NEURODEGENERACJE

(Ważniejsze przykłady) • Choroba Alzheimera

• Choroba Parkinsona (PD)

• Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD)

• Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD)

• Stwardnienie boczne zanikowe (ALS)

• Choroba Huntigtona (HD)

• Zanik wieloukładowy (MSA)

Neurodegeneracje: Schorzenia sporadyczne i wrodzone. Wspólny mianownik neurodegeneracji : depozyty różnych białek (proteinopatie) Typu proteinopatii (amyloidozy, tauopatie, synukleinopatie, pomnożenia tripletów nukleotydów, pomnożenia hexanucleotydów (GGGGCC)n, w C9orf72) czy te agregacje są per se patologiczne?

Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i ciężkością choroby. Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek. Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji wzrasta wraz ze starzeniem się)

Najczęstsze przyczyny otępienia

• AD 38%

• AD+ naczyniopochodne 29%

• DLBD 13%

• FTD 9%

• Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%

OTĘPIENIE (DSM-IV) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

• Zaburzenia pamięci

– Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń:

• Afazja

• Apraksja

• Agnozja

• Zaburzenia funkcji egzekutywnych

• Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub funkcjonowanie społeczne

• Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNE

NEURODEGENERACJE

(Ważniejsze przykłady) • Choroba Alzheimera

• Choroba Parkinsona (PD)

• Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD)

• Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD)

• Stwardnienie boczne zanikowe (ALS)

• Choroba Huntigtona (HD)

• Zanik wieloukładowy (MSA)

Neurodegeneracje: Schorzenia sporadyczne i wrodzone. Wspólny mianownik neurodegeneracji : depozyty różnych białek (proteinopatie) Typu proteinopatii (amyloidozy, tauopatie, synukleinopatie, pomnożenia tripletów nukleotydów, pomnożenia hexanucleotydów (GGGGCC)n, w C9orf72) czy te agregacje są per se patologiczne?

Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i ciężkością choroby. Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek. Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji wzrasta wraz ze starzeniem się)

Najczęstsze przyczyny otępienia

• AD 38%

• AD+ naczyniopochodne 29%

• DLBD 13%

• FTD 9%

• Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%

OTĘPIENIE (DSM-IV) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

• Zaburzenia pamięci

– Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń:

• Afazja

• Apraksja

• Agnozja

• Zaburzenia funkcji egzekutywnych

• Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub funkcjonowanie społeczne

• Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNE

OTĘPIENIE TYPU ALZHEIMEROWSKIEGO

• Początek niecharakterystyczny, trudno zauważalny, przebieg postępujący

• Upośledzenie pamięci świeżej • Zaburzenia funkcji językowych (np. trudności z doborem słów) • Nieporadność w obsłudze urządzeń itp.. • Nierozpoznawanie nawet bliskich osób (forma agnozji) oraz

własnej choroby i związanych z nią poznawczych deficytów. • Objawy psychotyczne: halucynacje, podejrzenia o bycie

okradanym, urojenia obecności róznych osób w domu, urojenia, że dom jest w innym miejscu,

• Depresja (ale raczej nie w daleko zaawansowanej fazie) • Zanurzenia behawioralne: agresja, chęć wędrowania,

pobudzenie, nietrzymanie moczu

OTĘPIENIE CZOŁOWO-SKRONIOWE

• Podstępny początek i stopniowy powolny przebieg • Apatia („odrętwienie”), utrata dbałości o wygląd, utrata

empatii, zaburzenie „wglądu” (świadomości choroby) • Dyzinhibicja

- „niewłaściwe” słownictwo i/lub zachowania (np. zw. Z seksem lub kradzieże, )

• Nadmierna aktywność oralna (palenie, picie, jedzenie) • Zachowania stereotypowe i rytualne, „mental rigidity” • Stany depresyjne, lęk, labilność emocji i zaburzenia

rozpoznawania emocji u innych („serce z kamienia”). • Zaburzenia funkcji „egzekutywnych” (planowania czynności)

Zespół parkinsonowski (parkinsonizm)

• Hypo/akinezja

• Sztywność

• Ruchy mimowolne

Przyczyny otępienia

• Choroby neurodegeneracyjne (Ch Alzheimera)

• Choroby naczyniowe – Multi-infarct dementia, Binswanger’s disease – Angiopatie amyloidowe

• Schorzenia infekcyjne-zapalne, immunologiczne • Neurosyfilis, AIDS, PML

– Choroby prionowe – Sclerosis multiplex

• Schorzenia metaboliczne i intoksykacje – Alkoholizm, przewlekłe zatrucia lekami – Deficyty B12, kwasu foliowego, pellagra, – Encefalopatia wątrobowa, niedoczynność tarczycy – Inne (nowotwory, pourazowe)

Choroba Alzheimera

• Głównie sporadyczna ale może być

rodzinna (wtedy wcześniejsze

wystąpienie, szybszy przebieg)

• Jest amyloidozą z uwagi na gromadzenie

białka Aβ w blaszkach starczych

(neurytycznych)

• Jest też tauopatią z uwagi na NFT

Brain amyloidoses: APP (Glenner and Wonga 1984) AD. HCHWA-D (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-D, Down s., amyloid angiopathy PrP (CJD, GSS, Kuru, FFI) Cystatin C (HCHWA-1 Island type) transthyretin (variant) Familial cerebral amyloidosis- Hungarian Type other mutations of transthyretin: inherited neuropathies (familial amyloid polineuropathies – HSAN hereditary sensory and autonomic neuropathy

Nośnicy 2 alleli 4 mają 10-30x większe ryzyko AD

Częstość genotypów ApoE u ludzi

Allele ε2 ε3 ε4

ε2 ~1–2% ~15% ~1–2%

ε3 ~55% ~25%

ε4 ~1–2%

Inne czynniki patogenetyczne i ryzyka w chorobie Alzheimera

• Zaburzenia naczyniowe/miażdżycowe – „otępienie

naczyniopochodne (wielozawałowe)” (niezależny

sprawca otępienia + dodatkowy w Ch.Alz)

• Przewlekły (wielokrotny) uraz mechaniczny – „dementia

pugilistica” (rola APP)

• Redukcja aktywności cholinergicznej (zanik neuronów

n.basalis) i innych neurotransmiterów (monoamin,

peptydów)

• Hypoestrogenizm u kobiet po menopauzie (HTZ ?)

• Czynniki zapalne (pozytywna rola NSAID ?)

• Czynnik „rezerwy kognitywnej” („nun study”)

Predyspozycja do ch.A czy efekt „rezerwy kognitywnej” (?)

• Badania nad „zawartością intelektualną” („idea density”,

„linguistic density”) (stopień złożoności, motoryka narracji,

płynność wypowiedzi) znamiennym statystycznie czynnikiem

predykcyjnym ch.A. w tzw. „nun study”

• David Snowdon Unw. Minnesota-Kentucky (80-te – obecnie):

porównanie analizy wypowiedzi pisemnych zakonnic w

okresie „nowicjatu” (w wieku ok. 22 r.ż.) z wystąpieniem

objawów ch.A w okresie starości

• Spośród 14/(93objętych badaniem) zakonnic które zmarły w

podeszłym wieku 7/14 wykazało cechy ch.A a jednocześnie

„niską zawartość intelektualną tekstu”. Żadna z grupy

„wysokiej zawartości intelektualnej” (pozostałe 7/14) nie

zapadła na ch.A

Therapeutic strategies for Alzheimer disease

Modulation of γ-secretase cleavage by non-steroidal anti-

inflammatory drugs. At high concentrations some NSAIDs

reduce amyloid-β42 production.

BACE1, β-site APP-cleaving enzyme I.

Choroba Parkinsona

• Głównie sporadyczna ale może być rodzinna

(wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)

• Osiowe objawy: hypokinezja, sztywność ruchy

mimowolne

• Jest synukleinopatią (gromadzenie w ciałkach

Lewiego)

• Zanik dopaminergicznych neuronów s.czarnej

(pars compacta) powoduje brak działania

dopaminy w prążkowiu

PRZYCZYNY PARKINSONIZMU

Częste

• Choroba Parkinsona (PD)

20-30% pacjentów z rozpoznaną klinicznie Ch.P mają inne

przyczyny parkinsonizmu

Rzadsze

• parkinsonizm polekowy

• Zanik wieloukładowy (MSA)

• Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP)

• Naczyniopochodny

Rzadkie

• zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD)

• Ch. Alzheimera

• Zwyrodnienie wieloukładowe

• Guzy (nie tylko nowotworowe)

• Wodogłowie

• Zwyrodnienia czołowo-skroniowe

• Huntington`s disaese

• dementia pugilistica

• toxin-induced parkinsonism

• Wilson`s disaese

• Herrditary ceruloplasmin deficiency

Choroba Parkinsona - genetyka • Mutacje łączące się z rodzinną PD – geny (niektóre):

– Locus PARK1: kodujący -synuclein (autosomalna dominująca early-onset PD)

– Locus PARK2: kodujący parkin (=E3 ubiquitin ligase, bierze udział w „ubiquitin-proteasome pathway” UPP; autosom reces, juvenile-onset PD)

– Locus PARK5: kodujący UCHL1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1, odpwiedzialna za recycling molekuł ubiquitin w UPP; autosom.dom. z niepełną penetracją)

– Gen białka DJ1 (białko DJ1 - locus PARK7 – (autosomalnie recesywna PD)

Otępienie z ciałkami Lewy’ego

DLB

• Obecnie uważane za częste – druga po AD neurodegeneracyjna przyczyna otępienia

• Klinicznie: otępienie (na początku) + parkinsonizm (później)

• Jest to także synukleinopatia

• Ciałka Lewy’ego w neuronach kory zwykle nie mają charakterystycznego „halo”

• W większości przypadków DLBD towarzyszą neuropatologiczne zmiany alzheimerowskie, podczas gdy „czysta” DLBD czyli bez zmian alzheimerowskich jest prawdopodobnie rzadsza.

• Kryteria Newcastle dla neuropatologicznego rozpoznania

• McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al (2005) Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 65:1863–1872

Otępienia czołowo-skroniowe

(FTD) bvFTD - Behawioralne warianty otępienia typu FTD

- w późniejszym okresie obj.pozapiramidowe

- Przebieg powolny

(FTD z zaburzeniami ruchowymi (przebieg szybszy)

PPA primary progressive aphasia (część patologia Alzh.D)

- Otępienie semantyczne (semantic variant SV-PPA) (utrata rozumienia znaczenia słów, zachowana płynność-tempo mowy, choć jest trudna do zrozumienia)

- Postępująca afazja (nonfluent aggramatical variant NFAV-PPA = primary progressive aphasia) wybitne spowolnienie mowy

Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) – podział neuropatologiczny

FTLD-U

FTLD-TDP

z mutacją białka progranuliny,

z mutacją tzw. białka zawierającego walozynę (valosine-containing protein gene)

FTLD-FUS (fused in sarcoma =TLS translocated in liposarcoma) dawniej FTLD z inkluzjami bazofilnymi

FTLD-Tau

Choroba Picka FTDP-17, CBD, PSP

FTLD-ni dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)

FTLD z zaburzeniami motorycznymi (przebieg szybszy niż w „czystym” FTLD)

Frontotemporal degeneration and parkinsonism linked to

chromosome 17 (FTDP-17) (tauopatia)

Zwyrodnienie korowo-podstawne – corticobasal ganglionic

degeneration (tauopatia)

Otępienie z ALS (TDP-43)

Postępujące porażenie nadjądrowe (Ch. Steele’a-

Richardsona-Olszewskiego) – tauopatia

Postępujące porażenie nadjądrowe

(PSP)

• Osiowe objawy: objawy parkinsonizmu

oraz zaburzenia ruchów gałek ocznych,

otępienie.

• Jest tauopatią (tau protein H1 haplotype)

• Globoidalne NFT tangle w różnych jądrach

pnia mózgu w tym nn. III

Postępujące porażenie nadjądrowe Ch. Steele’a-Richardsona-Olszewskiego (1964)

Zwykle sporadyczna (przypadki rodzinne raczej uważa się za warianty tzw. FTDP-

17). Chorobę rozpoznaje się posługując się kryteriami NINDS

(PSP możliwe, prawdopodobne, definitywne). Typowo: Wiek powyżej 40 r.ż., powolny narastający przebieg, Zesp. Parkinsonowski (akinetyczny ze sztywnością) nie

reagujący na leczenie L-dopą; Porażenie pionowych ruchów gałek ocznych*, Porażenie rzekomoopuszkowe Zaburzenia ruchów sakkadowych Częste upadki w pierwszym roku choroby, Wczesne otępienie, wczesna dysartria,. * Rostral interstitial nucleus (vertical gaze center)

Amyotrophic lateral sclerosis

(ALS)

Stwardnienie boczne

zanikowe

• Objawy uszkodzenia górnego i dolnego motoneuronu

• Czas trwania ok.. 2 lat

• W 5-10% rodzinna (FALS)

• ALS-plus (z demencją lub parkinsonizmem)

• Rola nieprawidłowego EAAT2 i ekscytotoksyczności

• A hexanucleotide repeat expansion (HRE), (GGGGCC)n, w genie C9orf72 jest najczęstszą genetyczną przyczyną ALS (części SALS i nawet 40% FALS) i frontotemporal dementia (FTD) (Nature 2014)

• Zanik motoneuronów rdzenia i pnia mózgu (DMN)

• Zanik neuronów w korze ruchowej (GMN)

• Degeneracja dróg korowo-opuszkowo-rdzeniowych

• Zanik neurogenny mięśni (z odnerwienia) (z zaoszczędzeniem zwieraczy)

• Degeneracja mieliny w drogach piramidowych

• Sferoidy aksonalne, chromatoliza, glioza,

Stwardnienie zanikowe boczne

(ALS, MND=motor neuron disease, ch.Lou-Gehrig’a)

Stwardnienie boczne zanikowe

• Wtręty (ciałka Buniny –cystatin-C, wtręty „skeinowe”-nitkowate z ubikwityną, wtręty szkliste, ubikwityno-pozytywne)

• agregacje białka TDP-43 (TAP DNA-binding-43) w sporadycznym SBZ i części rodzinnych niezależnych od mutacji SOD1

• depozyty TDP-43 nie są amyloidowe

• Delecja homozygotyczna genów SMN2 dodatkowo pogarsza rokowanie (czynnik modyfikujący)

Stwardnienie boczne zanikowe – postac rodzinna

• FALS 5-10% –zwykle początek objawów 10 wcześniej niż w sporadycznym SBZ – (zarówno postacie AD jak i AR)

– mutacja genu Cu/Zn SOD1 - 25% wszystkich FALS

– A hexanucleotide repeat expansion (HRE), (GGGGCC)n, w genie C9orf72 jest najczęstszą genetyczną przyczyną ALS

– Mutacje białka TDP-43 (dominant form of ALS)

– kilkanaście typów: alsin (ALS2 – długi przebieg), FUS (ALS6)

– http://neuromuscular.wustl.edu/synmot.html#als18q

TDP-43 PROTEINOPATHY

TDP-43 also in some percentage of AD, DLBD, PD, Guam ALS/PDC (100%)

Mutation of C9orf72 - hexanucleotide repeat expansion of nucleotides GGGGCC (>30)

MND FTD-MND TYPE

MND

with

dementia

Choroby wywołane

niestabilnością powtarzalnych

tripletów nukleotydowych

w większości ekspansja CAG

(kodon glutaminy)

(CTG leu) Dystrofia miotoniczna

(GAA glu) Ataksja Friedreicha

Choroby wywołanych niestabilnością powtarzalnych tripletów nukleotydowych (w 100% genetyczne) Choroba Huntingtona (ekspansja CAG w genie huntingtyny, chr.4) Choroby z niestabilnością TN w obrębie sekwencji podlegającej translacji Ch. Kennedy’ego Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa dentatorubropallidoluysial atrophy Choroby j.w. w obrębie sekwencji niekodującej (zab. reg. transkrypcji) Dystrofia miotoniczna (CTG leu)

Ataksja Friedreicha (GAA glu)

Ch.Huntingtona: - AD, 4-7/100 000. (gen huntingtin, 4p16.3, kr.)

- ekspansja CAG (glutamina);

nawet ponad 100 norma 9-37

- Początek w III & IV dek. (im bardziej liczne triplety tym wcześniejszy

początek)

Objawy: hyperkinezje (ruchy mimowolne, chorea, atetoza), otępienie;

Typ hyperkinetyczny (częstszy), Typ akinetyczny-ze sztywnością (rzadki, zwykle z młodzieńczym początkiem, dziedziczony od ojca, szczególnie agresywny)

Ch.Huntingtona:

PATOLOGIA

Ubytek neuronów

głównie medium spiny cells (GABA neurons), (póżniej

także „aspiny”),

Astroglioza

Inkluzje (huntingtin) wewnątrzjądrowe

szczeg w neuronach kory (w przypadkach o późnym

początku, a zatem z krótszą ekspansją tripletów, wtręty są

nieliczne)

Patologiczne neuryty w korze (ubiq+)