제 3 회 바이오 의약품의 상품화...

제 3 회 바이오 의약품의 상품화 과정

주요 수업 내용 수업자료 및 방법

○ 바이오 의약품 산업화를 위한 임상시험○ 안전성 평가 기준 및 방법○ 임상시험기관○ 산업 경쟁력 현황

강의, 토론, 유인물, ppt 자료

▪ 단원의 개관 이 단원에서는 현재 개발되고 있는 바이오 의약품들이 산업화하기 위해 가장 중요한 요소인 약효검증 및 안전성을 입증하기 위해 시행하는 임상시험의 중요성과 방법에 대해 살펴봄으로써 향후 바이오소재로서 의약품 개발을 위한 방향을 설정하고 이해하는데 도움이 되도록 한다. 임상시험은 4단계(1상, 2상, 3상, 4상)로 나눠지며 각 단계별 고유한 영역을 반드시 수행하고 기준을 만족해야 하며 생략하거나 무시될 수 없는 중요한 기준과 과정으로 구성되어 있다. 따라서 바이오 의약품 개발에 있어서 산업화의 과정으로 진행될 수 있도록 사전에 연구개발 단계에서 좀 더 구체적으로 산업화의 영역을 고려함으로써 결과물이 상품화로 개발 될 수 있도록 한다.

▪ 단원의 목표 1. 바이오 의약품 상품화를 위한 임상시험 기술 동향 파악 2. 의약품에 대한 안전성을 평가하기 위한 기준 및 방법 파악 3. 여러 임상시험기관에 대한 사전조사를 통해 상품화 과정 이해 4. 국내외 개발현황과 경제성 파악을 통한 산업화의 과정 이해

▪ 교재 연구 ▣ 바이오 의약품 임상시험 기술 동향 [자료인용 출처 : 바이오 의약품 임상시험 관련 기술개발 동향, 한국보건산업진흥원, 2005)]

○ 임상시험의 정의 : 임상시험 또는 임상연구는 사람을 직접 대상으로 하거나 사람에게서 추출(또는 적출)된 검체나 사람에 대한 정보를 이용하여 이루어지는 모든 시험이나 연구를 말한다. 과거, 임상실험이라는 용어와 혼용되었던 적이 있으나, 현재는 임상시험으로 통일하여 사용하며 임상실험이라는 용어는 사용하지 않는다 [출처 : 위키백과]. 개발 중인 신약 또는 새로운 치료법의 안전성, 효능 등을 건강한 자원자 또는 대상 환자에서 평가하는 과정으로 신약 개발과정 또는 치료개발 과정에서 약품을 상품화하기 위한 필수적인 단계이다 [출처 : 바이오 의약품 임상시험 관련 기술개발 동

향, 한국보건산업진흥원, 2005)].

○ 신약개발 과정 [자료인용 출처 : 국가임상시험사업단 (www.konect.or.kr)]

○ 국내 식약처 승인 임상시험 건수 [자료인용 출처 : 국가임상시험사업단 (www.konect.or.kr)]

- 임상시험 식약처 승인현황 ·2007년부터 다국가 임상시험이 국내임상시험 건수를 넘어섬 ·2010년부터 다시 국내임상이 많아짐 ·2012년에는 총 670건으로 전년대비 33.2%의 증가 ·국내임상시험 18%, 다국가 임상시험은 56%가 증가하는 등 폭발적인 증가세 ·국내 임상시험 수행능력을 글로벌 시장에서 인정받고 있음 - 이는 2008년 말 전 세계적인 경기불황의 여파와 국내 제약산업 분야의 불투명한 전

망으로 다국적 제약회사의 투자 감소가 2011년도에 영향을 받아 감소 ·불확실성의 해소 ·국내 임상시험 인프라의 글로벌 수준 접근 ·결과적으로 한국임상시험 위상이 세계에 알려지면서 증가세로 변화

○ 국내 신약 임상시험의 분포 [자료인용 출처 : 국가임상시험사업단]

- 2007년 기준 ·2012년까지 다국가 임상시험은 15.4% ·국내 임상시험은 22.3%의 연평균 증가율 ·특히, 국내 임상시험의 증가세에는 연구자임상의 증가가 돋보임 ·4상 임상시험이 최근 3년간 연평균 80% 이상 증가 - 다국가 임상시험 ·최근 3년간 1, 2상에 비해 3상 임상시험의 증가세가 뚜렷 ·국내임상시험에서는 1상의 증가세(25.6%) 보다 4상 임상이 폭발적인 증가세(83.8%)

를 보임 - 치료 영역별 분포 ·특히, 다국가 임상시험에서 종양학 분야가 전체의 1/3을 차지 (글로벌 분포는 약

15%) ·순환기 및 내분비 계통도 글로벌 분포에 비해 약 두 배를 차지하는 독특한 양상을

보임 - 의뢰자별 현상 ·다국가 임상시험의 경우 국제적으로 CRO가 차지하는 비중이 전체 임상시험의 약

30%에 가까운 추세를 고려할 때, 한국의 CRO 비중은 20%에 머물고 있지만, 이는 최근 수년 동안 크게 증가한 수치로 그간 국내 활동이 모니터링 수준에 머물고 있었던 것에 비해 많이 발전된 양상을 보임

·이는 국내 및 다국가 CRO들의 약진으로 해석 가능 - 수행병원별 분포 ·다국가 임상시험의 40%가 서울의 5개 병원에서 월등하게 집중현상

·다국가 초기임상의 53%가 상위 5개병원에 집중 ·다국가 초기임상의 전년도 대비 증가율이 41%에서 37%로 낮아지는 현상 ·국내 임상시험의 경우에는 1상 임상시험이 특정 병원들에 집중 ·지역별로 서울 및 경기 지방이 전체의 약 3/4을 차지하는 편중현상 ·그러나 부산지역이 전년대비 두 배(다국가 임상시험 4%에서 8%로 증가)로 증가하는

등 지역의 임상시험 수행 노력이 돋보임

▣ 바이오 의약품 임상시험 단계의 분류 [자료인용 출처 : 임상시험단계의 이해 (www.pharmxpert.net)]

○ 임상시험 단계의 정의적 문제 - 일부 사람들은 임상시험의 단계를 연대순적인 개념(chronological manner)으로 생

각 - 이는 많은 약물들의 임상시험이 PhaseⅠ에서 PhaseⅡ, PhaseⅢ, Phase Ⅳ로 진행

되기 때문에 모든 임상시험이 시간흐름에 의한 순서로 진행된다고 믿는 경우가 많기 때문

- 그러나 임상시험의 단계를 인식하기 위한 올바른 접근방법은 시간흐름적인 연대순에 의한 진행이 아니라 시험의 “기능(function)"에 근거해야 함

- 기능이라 함은 임상시험의 목적(purpose)과 형태(type) 두 가지에 관련된 것을 말함

○ 임상시험(Clinical trial)과 의약품 개발(Drug Development)은 4상으로 이루어짐 - 각각은 시간 흐름에 의한 개념에 근거한 정의가 아닌 기능적인 정의 - 임상시험 중인 약물은 동시에 다른 임상시험에서 2, 3개의 상(phase)으로 평가 될

수 있음 - 또한 어떤 임상시험에서는 두 개의 다른 상(phase)들이 겹치게 되는 경우도 있음 - 즉, 여러 형태의 임상시험이 각각 다른 개발단계에서 시행될 수 있음 ○ PhaseⅠ - 신약의 초기 안전성 시험으로 주로 정상적인 남자 자원자를 대상으로 시행 - 목적은 자원자에게 1회 용량과 반복투여용량에 대해 내성 용량(tolerance dose)의

범위를 확립하기 위함 - 반면 암과 같은 질환일 경우는 대상 중증 암환자에게, 또한 약물동력학적인 문제가

있을 경우에는 경증 환자에게 시행 - 일례로 다른 간질치료제에 의해 간대사 효소계가 유도된 간질환자에서 새로운

간질치료제의 대사 상태를 평가하는 것

- 특히 약물동력학적 시험은 약물개발 동안에 언제 시행되는 지에 관계없이 주로 임상Ⅰ상으로 간주

․ 정상자원자에게 신약의 단회용량투여시 안전성 시험 (Initial single-does safety trial)

․ 정상자원자에게 반복 투여시의 안전성 시험(Multiple-dose safety trial) ․ 정상자원자에게 인정기준에 맞지 않는 약물을 사용 할 때의 안전성 시험 (예: 항암제, 향부정맥제, 항HIV 약물) ․ 행해지는 시간에 관계없이 일차적인 목적에 따라 시행하는 약물동력학 시험

(Pharmacokinetic trial)

○ Phase Ⅱa - 치료되어야 할 환자나 진단 및 예방해야 할 질환상태를 가진 한자들을 대상으로

효과와 안전성을 평가하기 위한 pilot 임상시험이 시행 - 이 시험의 목적은 용량-반응, 환자의 형태, 투여의 빈도, 안전성과 효과 평가 등의

다른 많은 특징에 중점을 두고 있음 - 이는 예비시험 (Pilot or feasibility trial)으로 임상적인 효과가 평가되는 단계 - 안전성은 비록 그것이 시험의 목적으로 서술되지 않았더라도 모든 임상시험에서

기본적으로 계속 평가되어 짐 - 비록 안전성이 시험의 일차적인 목적임에도 불구하고 만약 이 예비시험에서 약물의

효과가 평가되었다면 PhaseⅡa 시험이며, 또한 약물동력학이 PhaseⅡa 시험에 부수적으로 첨가되었어도 전반적인 시험은 PhaseⅡa 시험에 속함

- 그러나 만약 두 가지 목적이 동등하게 중요하다면 Phase Ⅰ/Ⅱa 시험으로 간주

○ Phase Ⅱb - 치료, 진단 및 예방해야 할 질환상태를 가진 환자들을 대상으로 효과와 안전성을

평가하기 위해 잘 계획된 임상연구로(well-controlled trial) 진행 - 이 시험은 약물의 효과를 가장 엄격하게 증명하는 것으로 임상시험의 중추적인

시험으로 간주 - 가장 엄격하게 관리되고 통제되는 시험 - 어떤 경우에 있어서는 하나의 임상시험이 예비시험과 본시험 (pivotal trial)시험 둘

다의 구실을 할 수도 있게 되며 - 예비시험으로 의도했던 시험이 성공적으로 수행되었을 경우 중추적인 시험이 될

수도 있음 - 이와 같이 시험이 중추적인 시험으로 간주될 수 있는 가를 정하는 것은 제약회사가

아니라 제도당국에서 주로 결정 ○ Phase Ⅲa - 약물의 효과가 증명된 후, 당국의 신약승인신청 제출 전에 행해지는 시험 - 이 임상시험은 최종적으로 의도되는 약물용량에 대해 환자군에게 시행 - Phase Ⅲa 임상시험에서는 비교적 많은 수의 환자들을 대상으로 함 - 약물의 안전상과 효과 면에서 부가적인 자료를 얻을 수 있음 - 또한 특별한 환자군(예를 들어, 신부전 환자)이나 약물이나 질환의 성격상 꼭 해야만

하는 특별한 상황 하에서도 임상실험이 행해지게 됨 - 시험들은 약물의 라벨이나 사용설명서에 필요로 하는 대부분을 제공 - 이 단계에서는 광범위한 종류의 시험들이 진행 - 가장 큰 규모로 좀 더 이질적인 환자군에게 약물의 안전성과 효과를 확증하기 위해

시행되는 시험이 주로 PhaseⅢa 시험임

○ Phase Ⅲb - 당국에 NDA(신약허가)를 신청한 후나 서류 등을 제출한 후, 약물의 승인과 시판 전

단계에 행해지는 임상시험 - 초기단계의 시험을 부가적으로 하거나 완벽하게 하는 것이 될 수도 있고 새로운

형태의 시험(삶의 질 평가 등)의 방향을 설정할 수도 있음 - 이 기간은 의약품으로서 관매에 대해 당국에 서류 제출 후와 승인까지의 기간 - 만약 제도적 서류가 제출된 후라면 그 후의 어떤 PhaseⅢa 시험뿐만 아니라 모든

새로운 시험들도 PhaseⅢb 으로 간주 - 즉, 어떤 시험들은 PhaseⅢa에서 시작하여 PhaseⅢb로 끝나게 될 수도 있다.

○ Phase Ⅳ - 약품이 판매된 후에 약물의 효과와 안전성 프로파일에 대한 부가적인 세부사항을 제

공하기 위해 여러 연구와 시험들이 시행 - 다른 제형(formulation), 용량(dosage), 치료 기간(duration of treatment), 약물 상

호작용(drug interaction)과 다른 약물과의 비교 등에 관해서 평가 - 새로운 연령군, 다른 인종 및 다른 형태의 환자군에서도 연구되어질 수 있음 - 이전에 알지 못했거나 부적절하게 간주되었던 부작용과 관련되는 위험요인을 알아내

거나 정리하는 것은 많은 PhaseⅣ 연구 중에서 중요한 측면 - 하지만 만약 판매된 약품이 다른 새로운 적응증에 대해 평가하고자 한다면 그 시험

은 PhaseⅡ임상시험으로 간주

- Post-marketing surveillance(PMS)란 용어가 PhaseⅣ(즉, 판매 후)동안에 임상시험을 기술하는데 주로 쓰이는데 이는 원래 계획된 PhaseⅣ 임상시험과 구별하기 위함

- 즉, PhaseⅣ 시험들은 동일한 제형과 적응증에 대해 판매가 되기 시작한 후에 시행되는 모든 임상시험

▣ 의약품 안전성 평가 기준 [자료인용 출처 : 국가법령정보센터 (www.law.go.kr)]○ 의약품 등의 안전에 관한 규칙 참조 - 총리령 제1022호의약품 등의 안전에 관한 규칙 - 2013년 3월 23일 국무총리령 의약품 등의 안전에 관한 규칙 - 시행일자 : 2013년 3월 23일 - 소관부처 : 식품의약품안전처

▣ 의약품 임상시험기관 [자료인용 출처 : 식품의약품안전처 (www.mfds.go.kr)]○ 의약품등 임상시험 실시기관 지정현황 (2012년 5월 기준) - 총 153개 국내기관 지정 됨

▣ 국내기업현황 및 개발 동향 분석 [자료인용 출처 : Korea Equity Research (Sector Report, 바이오 시 러/베터, 배기달, 2011)]

○ 셀트리온 - 글로벌 바이오 시 러 선도 기업 - 확보된 수익으로 R&D 투자 ·유전자 재조합 기술과 세포 배양 기술 등 첨단 바이오 기술을 활용 ·단백질 의약품을 개발, 생산, 공급 ·2002년 설립 ·현재 세계에서 가장 역량 있는 바이오 기업 중 하나 ·설립 당시부터 ‘기반 기술 및 인프라 확보 → 자체 제품(바이오 시 러) 개발 → 신

약 개발’이라는 단계적인 발전 전략을 추진 ·다른 바이오업체와는 달리 초기에 계약주문생산(CRO)방식으로 회사를 운영 ·확보한 수익으로 R&D 투자

[자료인용 출처 : Korea Equity Research (Sector Report, 바이오 시 러/베 터, 배기달, 2011), 신한금융투자]

- 유방암 치료제 ‘허셉틴’, 류마티스관절염 치료제 ‘레미케이드’ 임상 막바지 [자료인용 출처 : Korea Equity Research (Sector Report, 바이오 시 러/베 터, 배기달, 2011), 신한금융투자]

·바이오 시 러 유방암 치료제 ‘허셉틴’과 류마티스관절염 치료제 ‘레미케이드’의 임상 3상이 완료될 예정

·두 제품은 먼저 한국을 비롯한 아시아, 중남미 등 특허가 불필요한 국가에 먼저 출시 후 특허가 만료되는 미국, 유럽 등 선진 시장에 진출할 예정


- 생산 시설 보유와 글로벌 유통망 확보는 큰 장점 ·바이오 시 러 시장에서 성공하기 위해서는 가격 경쟁력을 뒷받침해주는 대량 생산

시설과 글로벌 판매가 가능한 유통 채널 확보가 중요 ·생산 규모면에서는 글로벌 선두권에 위치 ·각 권역별로 판매업체도 선정하여 바이오 시 러 시장 공략


○ LG 생명과학 - 적극적인 신약 개발 의지 가진 바이오 업체

·수출 비중이 매출의 45% 이상을 차지 ·바이오 의약품 개발 초기부터 미국 등 선진 시장 진출이 전제된 개발 계획을 수립 ·글로벌 업체로 성장하기 위해 매출액 대비 약 20%를 R&D비용으로 투자 ·국내 최초 FDA 승인 품목인 ‘팩티브’를 보유 ·인성장 호르몬의 바이오 시 러가 세계 2번째로 유럽 판매 허가를 획득


- 서방형 인성장 호르몬 등 바이오 신약 파이프라인 보유 ·SR-hGH가 현재 임상 3상을 마치고 미국 FDA의 품목 승인을 기다리고 있음 ·주 1회 제형으로 1일 제형인 기존 오리지널 의약품에 비해 환자의 편의성을 증대시

킨 바이오 베터 ·판매 파트너만 확보되면 상업적 성공 가능성이 높은 상황

- 당뇨병 치료제 합성 신약, 혼합 백신 등 임상 막바지 단계 ·꾸준히 신약 개발에 역량을 집중 ·당뇨병 치료제 DPP-4가 2012년 임상 3상이 끝나고 2013년에는 판매가 가능 ·임상 3상이 진행 중인 혼합 백신 ‘DTP-HepB/Hib’도 2013년에는 출시가 예상됨 ·‘세계적 신약을 보유한 초우량 생명과학 회사’를 모토 ·합성 신약에 있어 대사성질환, 심혈관계질환, 감염성질환 등 3개 질환 영역을 주력으

로 연구를 진행


·최근에는 당뇨 및 비만에서 가시적 성과 ·국내의 대부분 제약사들이 수출 비중이 10%에도 미치지 못하는 것과 달리 사의 수

출 비중은 40%를 넘고 있어 제품 경쟁력을 있음 ·성인용 서방형 인성장 호르몬 SR-hGH 외 소아용 임상 3상도 마무리 되어 성인용보

다 1년 늦게 출시될 예정 ·SR-hGH의 현재가치를 1,071억원으로 평가 ·비만치료분야에서는 일본 최대 제약사인 Takeda사와의 공동연구를 통해 비만치료제

를 개발 중 ·최근 개발 후보 물질을 도출하는 등 성과를 얻음 ·심혈관계 질환에서는 심근경색, 협심증 등을 초래하는 혈전증 치료를 위해 P2Y12,

Par-1 저해제와 같은 부작용이 적고 효과가 뛰어난 신개념의 항응혈제를 개발 중 ·B형 간염 치료제 ‘LB80380’은 임상 2상을 진행 ·간염 환자에 대하여 기존의 약제보다 우수한 치료 효과를 나타내는 것으로 확인


○ 한미약품 - 국내 최대의 제약 R&D 선도기업 ·‘제네릭 → 개량신약 → 신약’으로 이어지는 한국형 R&D 전략 ·시장성 있는 제네릭 개발을 통해 마련된 재원을 신약 개발에 투입 ·합성 의약품의 제네릭 및 개량신약의 성공 경험을 바탕으로 현재는 바이오 의약품

개발에 투자 ·장기적으로는 전체 R&D 비용의 80%를 항암 신약 및 바이오 신약 개발에 투자할 계

획


- LAPSCOVERY라는 차별화된 바이오 베터 기술 플랫폼 보유 ·LAPSCOVERY와 ORASCOVERY라는 바이오 의약품 기반 기술을 보유 ·LAPSCOVERY는 바이오 의약품의 약효 시간을 늘릴 수 있는 기술 ·소량으로도 약효 지속 가능 ·이 기술을 이용한 당뇨병 치료제, 왜소증 치료제 등이 임상 진행 중


- 표적 항암제 파이프라인 보유 ·바이오 베터 이외에도 표적 항암제 등의 항암 신약 파이프라인을 보유 ·내성암 환자에게 유효한 표적항암제 pan-Her Inhibitor는 국내 1상에서 좋은 결과로

주목받고 있음 ·이 기술은 단백질, 펩타이드, 항체, 효소, 호르몬 등 다양한 바이오 의약품에 적용 가

능 ·향후 다양한 차세대 지속형 바이오 의약품을 만드는데 이용될 전망


○ 한올바이오파마 - 차별화된 기반 기술 보유 ·차세대 바이오 베터와 기능성 복합 신약 개발에 주력 ·최근 그 연구 성과를 하나 둘씩 가시화 ·특히, 바이오 시 러가 아닌 바이오 베터에만 주력한 차별화된 연구 개발 ·‘Resistein technology’라는 단백질 개량 기반 기술을 보유


·1세대 단백질을 2세대 개량 단백질로 개발시켜 지속성을 늘리고 비 주사형제품으로 개발 가능하게 해 향후 1세대 단백질 제품들의 효능과 편의성을 개선시킬 수 있을 것으로 기대

- C형 간염 치료제 및 인성장 호르몬 바이오베터 임상 진행 중 ·가장 주목할 만한 품목은 C형 간염 치료제 ‘한페론’ ·경구 투여 성장호르몬 ‘H-032’ ·바이오 베터 기술을 사용하여 투여 용량을 감소 ·치료 기간을 단축 ·‘한페론’은 2009년 지식경제부 스마트 프로젝트에 선정 ·현재 미국에서 임상 2상을 진행 ·‘HL-032’는 세계 최초의 경구용 성장 호르몬으로 2011년 5월 한국 식약청 IND 승인

을 받아 10월부터 임상 1상을 진행


- 아토피 치료제 등 경쟁력 있는 신약 ·아토피 치료제 ‘HL-009’가 국내 임상 2상을 완료 ·임상 3상도 순조롭게 진행 될 경우 2013년에는 국내 출시가 가능할 전망

- C형 간염 치료제 ‘한페론’ 미국 임상 2상 진행 중

-‘HL-032’는 세계 최초의 경구용 성장 호르몬으로 한국 1상 진행

- 다발성경화증, 빈혈 등 다양한 적응증의 바이오 베터를 연구 개발 중

- 아토피 치료제 ‘HL-009’ 국내 임상 2상 완료

- ‘HL-007’ 등 기능성 복합 신약에도 관심 필요

- 아토피 치료제, 기능성 복합 신약 캐시 카우

제 3 회 바이오 의약품의 상품화...

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