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日本薬物動態学会第27 回ワークショップ 東京、2013年5月9日
Pharmaceuticals & Medical Devices Agency
医薬品審査における バイオマーカー及びM&Sデータの利用
1
宇山佳明 (独)医薬品医療機器総合機構 (PMDA)
千葉大学大学院医学系研究科医療行政学講座客員教授 名古屋大学大学院医学系研究科客員教授
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バイオマーカーの利用
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3
Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013)
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癌領域でのターゲットバイオマーカー
4
15
12
10
9
654
4
37
EGFR
Bcr-Abl
VEGF
Her2
KRAS
Ph+ chromosome
β2-MG
c-Kit
Other
Ishiguro A et al, J Hum Genet. In press
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添付文書におけるPGx情報と日米での差異
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添付文書におけるPGx情報記載箇所の日米比較
6
1
5
1
3
14
23
2
7
17
16
19 Japan
US Level 1
Level 2
Level 3
Level 4
Level 5
Level 6
Otsubo Y et al, Drug Metab Pharmacokinet, 27: 144-151, 2012
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日米で記載箇所が異なった例とその要因
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JAPAN USA Possible reason
Warfarin CYP2C9 Information only (Clinical Pharmacology)
Indication and Usage
Clinical evidence in Japanese
Carbamazepine HLA-B*1502 Information only (Other precaution)
Boxed Warning Genetic difference
Capecitabine DPD Information only (Other precaution)
Contraindication
Genetic difference Availability of diagnostic agent
Otsubo Y et al, Drug Metab Pharmacokinet, 27: 144-151, 2012
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Number of contexts with grading difference
(%)
Number of contexts without grading difference (%)
P value
Biomarker type 0.0048 ME (n = 30) 24 (80%) 6 (20%) PT (n = 18) 6 (33%) 12 (67%) Others (n = 6) 3 (50%) 3 (50%)
Aim of biomarker use 0.0008 Efficacy (n = 21) 7 (33%) 14 (67%) Safety (n = 33) 26 (79%) 7 (21%)
Therapeutic area 0.0025 Oncology (n = 20) 7 (35%) 13 (65%) Others (n = 34) 26 (76%) 8 (24%)
Year of outcome in Japan 0.0104 Before 1993 (n = 18) 16 (89%) 2 (11%) 1994 - 2003 (n = 11) 6 (55%) 5 (45%) After 2004 (n = 25) 11 (44%) 14 (56%)
Company type 0.21
EU&US-based company (n = 33) 18 (55%) 15 (45%)
Japan-based company (n = 21) 15 (71%) 6 (29%)
PGx evidence for the Japanese in Japanese PIs 0.0002
Data on clinical endpoints (n = 13) 2 (15%) 11 (85%)
PK data only (n = 6) 3 (50%) 3 (50%) None (n = 35) 28 (80%) 7 (20%)
PGx情報記載箇所に差異が生じる要因
Otsubo Y et al, Drug Metab Pharmacokinet, 27: 144-151, 2012 8
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今後の課題
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DNA検査用サンプルの長期保存
バイオマーカーの適格性確認
民族的要因の考慮
検査用診断薬の同時開発
オフターゲット集団への医薬品開発
Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013)
国際的整合化の推進
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DNA検査用試料の長期保存
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Maliepaard M et al., Nature Review Drug Discovery, 12: 103-115 (2013)
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治験での遺伝子検査用サンプル収集率
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Warner AW et al, Clin Pharmacol Ther 89, 529-536 (2011)
全治験 国際共同治験
サンプル収集率には大きなばらつきがある。 後期の試験で収集率が低下
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サンプル収集のためのハードル
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Warner AW et al, Clin Pharmacol Ther 89, 529-536 (2011)
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DNA検査用試料長期保存における課題
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ゲノム薬理学を利用した検討についての正しい理解 何を実施するのか・しないのか、その方法は?
バイアスを除去したサンプル収集 組入れ患者の一部で実施したPGx検査では、バイアスが生じ、間違った解釈になる可能性がある
企業間でのサンプル収集方法や対応方法の統一 目的、収集プロセス、情報提供方法等の統一
国際ガイドライン 日米欧でのガイドライン作成 適切なPGx研究の推進
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バイオマーカー適格性確認
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Steps for biomarker qualification
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Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013)
より多くのバイオマーカーについて、適格性確認を推進 国際的連携の下、適格性確認を進めることが重要
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検査用診断薬の同時開発
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19
Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013)
必要な検査ツールを、医薬品と同時に提供することが重要
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オフターゲット集団への医薬品開発
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Trial design and available data
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Ishiguro A et al, J Hum Genet. In press Otsubo Y et al, Pharmacogenomics, 14: 195-203 (2013)
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Number (%)
Characteristics PGx/BM-guided trial (n=58)
Trial without PGx/BM use (n=50)
Randomized 35 (60.3) 30 (60.0) Blinding Double-blind 13 (22.4) 13 (26.0) Single-blind 0 2 (4.0) Open-label 45 (77.6) 35 (70.0) Comparator Active 21 (36.2) 19 (38.0) Supportive care 5 (8.6) 0 Placebo 9 (15.5) 11 (22.0) None 23 (39.7) 20 (40.0) Primary trial endpoint reported Disease response 30 (51.7) 24 (48.0) Time to event (Survival or disease progression) 28 (48.3) 26 (52.0)
Study design PGx/BM Cohort 39 (67.2)* - PGx/BM stratified 0 - Enriched 26 (44.8)* -
Location Japan 15 (25.9) 15 (30.0) Multi-region including Japan 7 (12.1) 6 (12.0) Without Japan 36 (62.1) 29 (58.0)
Orphan 21 (36.2) 18 (36.0) Non-orphan 37 (63.8) 32 (64.0)
Characteristics of key trials of anti-cancer drugs
*: Seven trials were classified as both of PGx/BM and enriched design. Ishiguro A et al, J Hum Genet. In press
エンリッチメントのみでは、新たな未開発領域を生む可能性 エビデンスを慎重に評価した上での開発戦略が必要
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M&Sの利用について
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Trends of PPK Approach in NDAs
NMEs approved between 2001 and 2011
24
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
10
20
30
40
50
60
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Approved year
PPK(JPN) PPK NME PPK/NME
Num
bers
of a
ppro
ved
NM
Es
% o
f NM
Es w
ith P
PK
PMDA臨床薬理・薬物動態グループの調査結果より
10~15% 20~30% 40~60%
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25
0 2 4 6 8
10 12 14 16 18 20
Disease areas were classified according to the review terms in PMDA.
PPK approach
Standard PK
Target Disease Areas for PPK Approach NMEs approved between 2009 and 2011
PMDA臨床薬理・薬物動態グループの調査結果より
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Pharmacometrics Review in US-FDA
26
2000-2004 2005-2006 2007-20080
20
40
60
80N
umbe
r of R
evie
w
Year
Total Approval Decision Labeling Decision
Lee JY et al, Clinical Pharmacokinetics. 50: 627-635 (2011)
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Pharmacometrics implementation in US-FDA
27
2000-2004 2005-2006 2007-20080
10
20
30
40
50
60
70
Num
ber
of R
evie
ws
Year
Total Clinical Pharmacology Warnings and precautions Dosage and administration
Labeling Decisions
2000-2004 2005-2006 2007-20080
10
20
30
40
50
60
70
Num
ber
of
Revi
ew
s
Year
Total efficacy safety Dosing regimen
Approval Decisions
Lee JY et al, Clinical Pharmacokinetics. 50: 627-635 (2011)
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医薬品開発におけるM&S活用方法
28
M&S 既存データ
Phase IV
治験データ
Phase II
Phase I Phase III
M&S
治験データ
M&S
治験データ
M&S
PK・PD予測 集団選択 用量選択
評価項目選択 特殊集団での効果予測 集団間での効果予測
既存データの有効活用/より適切な仮説構築
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小児治験における有効性評価指標
29
33
•
••
•• •
• ••
•
-1000 -500 0 500
-50
050
100
PVRI (dyne.sec/cm5 m2)
6MW
D (m
)
active and control, n = 1096
ΔPVRI IS A SIGNIFICANT PREDICTOR OF Δ6MWD
slope = -0.032 (-0.039, -0.024) p–value < 0.0001
FDA, Gobburu J 2011 講演スライドから
小児で実施困難な主要評価項目 成人データで構築したモデルから代替指標の有用性を探索 実行可能な治験デザインの提案
Derive dosing based on the desired benefit in exercise capacity
PEDIATRIC PAH DRUG DEVELOPMENT IMPLEMENTATION
Adults: Establish a relationship between PVRI and 6MWD to specify target for pediatrics.
Pediatrics: Placebo controlled, dose ranging studies to be performed to achieve different degrees of hemodynamic benefit.
小児肺高血圧症患者でのPVRIは、6分間歩行の代替指標となり得るか?
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国際共同治験における集団間での差異の要因探索
30
Lee JY et al, Clinical Pharmacokinetics. 50: 627-635 (2011)
US (n=19 or 20)
Non-US (n=119 or 120)
Escalation 7.6 28.6 Maintenance 33.3 39.4 Last 8 weeks of Maintenance
27.3 42.1
Entire treatment 22.2 34.5 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022509Orig1s000MedR.pdf
ベースラインからの発作頻度減少率
てんかん発作を対象とするラモトリギンの国際共同治験
有効性での集団間での差異は、臨床的意義があるか? 国際共同治験での民族差
より適切なデータ解釈のための検討
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今後の取り組み
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PMDA横断的プロジェクト
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オミックスプロジェクト 医薬品等の開発に用いられるバイオマーカーに関する考え方の整
理、オミックス関連情報の共有、ファーマコゲノミクス・バイオマーカー相談への対応等
コンパニオン診断薬プロジェクト
コンパニオン診断薬に関わる問題点の整理、ガイドライン等の作成
新統計プロジェクト モデリング&シミュレーションやアダプティブ・デザイン等の新規ツー
ルの利用に関する検討 指定研究課題の実行
精神・神経疾患領域における自然経過、プラセボ投与時等のデータに関する品目横断的な検討
小児用法・用量設定のためのPK-PD及びModeling & Simulationの活用に関する検討
国際共同治験データに基づく民族的要因の差異が有効性及び副作用発現等に及ぼす影響の評価
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大学等研究機関 病院等
○基準、ガイドライン等の早期作成 ○革新的な技術の実用化促進
研究等の成果 革新的技術の習得
↓ 審査等の迅速化・
質の向上
人事交流による人材育成の推進
医薬品医療機器総合機構 審査員の出向(派遣)
研究者の受入
革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化促進事業 (平成24年度厚生労働省予算事業)
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レギュラトリーサイエンティストの育成
↓ 適切な研究開発の
促進
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病院長(門脇) 臨床研究支援センター
米国アルツハイマー病
Cooperative Studyセンター(ADCS)
バイオマーカー/ 臨床評価研究グループ
早期・探索開発推進室
Modeling & Simulation グループ
薬剤部
米国Maryland大学
ADNI(アルツハイマー病 脳画像診断先導的研究)
日本:第I期進行中
米国:第I期終了 ADNI2開始
新薬審査第二部
オミックス プロジェクトグループ
新統計 プロジェクトグループ
レギュラトリーサイエンス推進部
②モデルの構築
①AD治療薬の臨床評価とモデルの適用
東大病院 ③AD治療薬臨床評価基準の策定
データ活用
人材 交流・ 育成
連携
連携・人材育成
AD治療薬臨床評価基準策定プロジェクトチーム ・最先端の研究動向の収集
・最先端研究を行うアカデミック臨床施設におけるレギュラトリーサイエンスの実践
・PMDAとの対話による安全かつ効率的な開発戦略策定
解析協力
データ活用 解析協力
東大でのプロジェクト
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Population Fr
eque
ncy
Inter-individual difference
ft(τ)
Progress of Disease State
Synaptic Dysfunction
Tau-mediated Neuronal Injury
Decrease of Brain Volume
Cognition Score
Clinical Function
Amyloid-β
Sig
nific
ance
Expected Biomarker
Change
S(τ)
(expected years) 0 5 10
Clinical Stage
τ
Normal Preclinical MCI Dementia
東大プロジェクトの成果:新たなモデルの提案
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国立衛研 • バイオマーカーの適格性を確保す
るために必要な試料品質要件の検討
• バイオマーカーの探索・検証に関する方法論・基準等の検討
• バイオマーカーに関する実験科学的レギュラトリーサイエンスに関する総合的検討
薬学研究科 分子標的薬による免疫性副作用等のバイオマーカーの同定 1. 国際共同研究による、各民族で
の関連性と多型頻度の調査
名古屋市立大学
人材交流
医学研究科 腫瘍治療のための分子標的薬(抗体薬、プロテオソーム阻害薬等)の臨床研究でのバイオマーカーを活用した有効性と安全性の評価
市販後症例 収集グループ • モガムリズマ
ブ
抗がん剤臨床研究グループ • モガムリズマ
ブ • ボルテゾミブ
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名古屋市立大学でのプロジェクト
人材交流
• 分子標的薬の開発試験におけるバイオマーカー利用に関するガイドライン案の策定
• 国際共同治験におけるゲノムバイオマーカーの民族差に関するガイドライン案の策定
PMDA (オミックスプロジェクトチーム)
PMDA
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分子標的薬の開発試験におけるバイオマーカー利用に関するガイドライン案の策定。
有効性・安全性を予測するための新規バイオマーカーの同定と評価
測定項目 • 遺伝子多型 • miRNA • メタボロミクス
• 有効性 • 免疫性副作用 • 末梢神経障害 等 多民族患者検体
• 日本人 • 欧米系民族 • 東アジア系民族
世界に先駆けた分子標的薬のバイオマーカーを用いる開発戦略の構築に寄与する。
治験(メーカー主導)5~10年後の間に実施
安全性における民族差評価を効率的に行う
方法の確立
臨床研究検体(有効性・安全性) • Responder • Non-Responder
モガムリズマブの医師主導臨床研究 (ATLLおよび固形がん)
国際共同治験での安全性における民族差の評価方法およびガイドライン案を策定する。
国際共同治験での日本人での安全性の正確な評価が可能になり、ドラッグ・ラグの解消に繋がる。
測定条件の検討
GWASを用い
る関連解析手法の修得
モガムリズマブ市販後調査による副作用発症症例
臨床試験開始の準備完了
市販後調査症例集積準備
既存試料の測定 開始
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ロードマップ ・進捗状況
プロジェクト期間(5年間)
バイオマーカーを活用する個別化医療技術を用いて、臨床研究(治験)での被験者を層別化することにより、分子標的薬の開発を迅速化させる。
バイオマーカーとしての適格性を確保するための品質要件及び探索・検証基準について検討する。
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まとめ
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医薬品開発及び審査におけるバイオマーカーやM&Sの利用は着実に進んできている。
具体的な事例を共有し、限界も踏まえた上で、正しい理解を広めることが重要
今後、さらにバイオマーカーやM&Sの適切な利用を推進するためには、 アカデミアとの連携を含む日本
での体制強化及びレギュラトリーサイエンス研究の推進が必要
知識と経験の共有から、効率的開発戦略の提言へ
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Information
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PMDA 情報提供ホームページhttp://www.info.pmda.go.jp/
PMDAレギュラトリーサイエンスホームページ http://www.pmda.go.jp/regulatory/index.html
E-mail: [email protected]
Thank you for your attention
謝辞 永井尚美博士他、 PMDA臨床薬理・薬物動態グループメンバー PMDA横断的プロジェクトメンバー
オミックス、コンパニオン、新統計