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OUTRAS MEDIDAS

EANÁLISES

Uma medida atualmente muito utilizada, particularmente para relatar alcance dos resultados de ensaios clínicos- isolados ou quando reunidos numa meta-análise,é o chamado

NumberNeeded to beTreated

NúmeroNecessário a serTratado

ONúmero Necessário a ser Tratadoé o inverso daRedução Absoluta de Risco (RAR)

NNT =1

———RAR

mas o que é

Redução Absoluta de Risco ?

A redução absoluta de risco (RAR)

com dois diferentes tratamentos

indica a diferença absoluta entre o

risco de efeito com o tratamento 1e o

risco de efeito com o tratamento 2.

PÁGINA F

JAMA 1997;278:212-6

Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatmentin older persons with isolated systolic hypertension.

Kostis JB, Davis BR, Cutler J, Grimm RH Jr, Berge KG, Cohen JD, Lacy CR, Perry HM Jr, Blaufox MD,Wassertheil-Smoller S, Black HR, Schron E, Berkson DM, Curb JD, Smith WM, McDonald R, Applegate WB

JUSTIFICATIVA: A insuficiência cardíaca freqüen-temente é precedida por hipertensão sistólica isolada,mas não se conhece a efetividade do tratamento anti-hipertensivo na sua prevenção.OBJETIVO: Avaliar o efeito do tratamento anti-hipertensivo escalonado, começando com diurético,sobre a ocorrência de insuficiência cardíaca empessoas idosas com hipertensão sistólica isolada.DELINEAMENTO: Análise dos dados provenientesde ensaio clínico multicêntrico, casualizado, duplo-cego e controlado com placebo.PARTICIPANTES: Total de 4736 pessoas comidade 60 anos, com pressão arterial sistólica entre160 e 219 mmHg e pressão arterial diastólica abaixode 90 mmHg, que participaram do SystolicHypertension in the Elderly Program (SHEP).INTERVENÇÃO: Tratamento anti-hipertensivo far-macológico escalonado, em que a droga do primeiropasso foi a clortalidona (12,5-25 mg) ou indistin-guível placebo, e a droga do segundo passo foiatenolol (25-50 mg) ou indistinguível placebo.DESFECHO PRINCIPAL: Insuficiência cardíaca,fatal ou não fatal.

RESULTADOS: Durante o período médio deseguimento de 4,5 anos a insuficiência cardíaca (fatalou não) ocorreu em 55 de 2365 pacientes quereceberam as drogas ativas e em 105 de 2371pacientes que receberam placebo [risco relativo (RR):0,51; intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,37-0,71;p<0,001; número necessário a ser tratado paraprevenir 1 evento (NNT): 48]. Entre os pacientes comhistória ou evidência eletrocardiográfica de prévioinfarto do miocárdio (IM), o RR foi 0,19 (IC de 95%:0,06-0,53; p=0,002; NNT: 15). Os pacientes maisidosos, os do sexo masculino, e aqueles com pressãoarterial sistólica mais elevada ou com história ouevidência eletrocardiográfica de prévio IM no iníciodo estudo apresentaram maior risco de desenvolverinsuficiência cardíaca.CONCLUSÃO: Em pessoas idosas com hipertensãosistólica isolada o tratamento escalonado iniciado comclortalidona em baixa dose exerceu intenso efeitoprotetor contra a insuficiência cardíaca. Entrepacientes com IM pregresso observou-se 80% deredução de risco.

Grupos casualizados de

intervenção

Placebo

Droga ativa

Insuficiência cardíaca em 4,5 anos de

observação

Sim Não

Risco naqueles que receberam placebo = 105 / 2371 = 0,044

Risco naqueles que receberam droga ativa = 55 / 2365 = 0,023

Redução absoluta de risco com droga ativa = 0,044 — 0,023 = 0,021

Riscode IC

Placebo Droga ativa

Em porcentagens:2,1 casos

evitados em cada 100

tratados com a droga ativa

2,1 casos evitados em cada 100

tratados com a droga ativa

Se houve

2,1————

qual seria oNúmero Necessário a ser Tratado (NNT)

1————

para se evitar 1 caso ?

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

2,1————

1————

100————

NNT————

100————

2,1 48

100————

2,1 48

1————

0,021 48=

1————

48 pacientesnecessitam ser tratados

com a droga ativapara se evitar um caso

em 4,5 anos de acompanhamento.

O tempo tem que ser mencionado !

Esse cálculo do NNT

pelo período médio de acompanhamento

assume risco constante

durante todo o período

- o que pode não ser verdadeiro...

Tem também se tornado comum o uso do

NNT na unidade de tempo,

principalmente quando se comparam

resultados de estudos com diferentes

tempos de observação.

RAR em 4,5 anos = 0,044 - 0,023 = 0,021

RAR por ano = 0,021 / 4,5 = 0,00467

NNT por ano = 1 / 0,00467 214

NNT para se evitar um caso novo por ano:

aproximadamente 214.

Artigo original

Avaliação de benefícios e riscos da aspirina embaixa dose na prevenção secundária de eventoscardiovasculares e cerebrovasculares

Weisman SM, Graham DY Arch Intern Med 2002;162:2197-202

JUSTIFICATIVA: Embora existaclara evidência sobre o benefício daaspirina na prevenção secundária defenômenos trombóticos cerebrovas-culares e cardiovasculares, seu usoem pacientes considerados como dealto risco por já terem tido esseseventos está abaixo do desejável.Uma possível explicação para essesub-uso é a preocupação sobre obenefício relativo quanto ao riscopotencial de efeitos gastrointestinaismaiores.OBJETIVO: Comparar benefício erisco gastrointestinal com o uso deaspirina para a prevenção secundáriade eventos tromboembólicos.DELINEAMENTO: Realizou-semeta-análise com 6 estudos (6300pacientes) em que foi empregadabaixa dose de aspirina ( 350mg/dia) em indicações aprovadas deprevenção secundária.

RESULTADOS: A aspirina reduziua mortalidade por todas as causas em18%. Além disso, houve queda de20% no número de derrames, 30%no de infartos do miocárdio, e 30%no número de “outros eventosvasculares”. Por outro lado, o riscode sangramento do trato intestinal empacientes recebendo aspirina foi 2,5vezes aquele de pacientes recebendoplacebo. Para prevenir 1 morte porqualquer causa o número necessáriopara tratar com aspirina foi 67,enquanto que para detectar 1sangramento não fatal do tratogastrointestinal 100 necessitaram sertratados.CONCLUSÃO: Na prevençãosecundária de eventos trombo-embólicos o uso de aspirinaapresenta balanço favorável debenefício-risco e deve ser encorajadonos pacientes em alto risco.

Outra medida atualmente também muito utilizada, é a chamada

RelativeRiskReduction

ReduçãoRelativa deRisco

Relembrando,

RAR = redução absoluta de riscos.

Sendo uma medida absoluta,

o RAR não dá idéia da

magnitude relativa da diferença.

intervenção

Placebo

Droga ativa

observação

Sim Não

intervenção

Placebo

Droga ativa

observação

Sim Não

A redução relativa de risco (RRR)indica a fração

que a redução absoluta de risco (RAR)

representado risco basal.

0,044 - 0,023——————

0,021= ——— 0,044

RRR = 0,477 ou 47,7%

A redução absoluta de 0,021 representa redução em 47,7% no

risco basal de 0,044.

A redução absoluta de 0,021 representaria redução em 23,9% no

Se o risco basal fosse 0,088

A redução absoluta de 0,021 representaria redução em 15,9% no

Se o risco basal fosse 0,132

intervenção

Placebo

Droga ativa

Insuficiência cardíaca em 4,5 anos

de observação

Sim Não

ESTUDO 1

Risco(%)

Risco complacebo

Risco comdroga ativa

Redução absolutade risco

Estudo 1

intervenção

Placebo

Droga ativa

Insuficiência cardíaca em 4,5 anos

de observação

Sim Não

ESTUDO 2

Risco(%)

Risco complacebo

Estudo 2

Risco(%)

4,62,1

Risco complacebo

Estudo 1 Estudo 2

ANÁLISEDE UM

ENSAIOCLÍNICO

DE EFICÁCIA

DE EFETIVIDADE

Restrita àqueles que seguiram a prescrição

Aberta a todos que participaram do estudo

“INTENTION TO TREAT”ANALYSIS

A análise de intenção de tratamento é aquela em que os participantes de um ensaio clínico são analisados dentro do grupo de tratamento para o qual foram sorteados, não importa se o receberam ou não.

ANÁLISE DE EFETIVIDADE

Prefere-se realizar a intention-to-treat analysis quando

1) o que está sendo avaliado é se a intervenção propos-ta funciona na prática (efetividade), pois levam-se em conta também os participantes não-aderentes e aque-les que acabaram por mudar de tratamento,

e quando

2) há o risco de attrition bias* (viés resultante da saída de participantes do estudo, por desistências ou por exclusão no momento da análise).

* Por exemplo, pacientes podem se retirar do estudo por causa dos efeitos colaterais da intervenção: a exclusão desses pacientes da análise pode resultar na superestimação do benefício por ela proporcionado.

Lancet 1989; 1:1215-20

O Canadian American Ticlopidine Study (CATS)no derrame tromboembólicoGent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, Panak E, Roberts RS, Sicurelli J, Turpie AG

O Canadian American Ticlopidine Study (CATS) é um ensaio clínico randomizado,duplo mascarado, controlado com placebo para avaliar o efeito da ticlopidina (250 mgduas vezes por dia) na redução da incidência de derrame, infarto do miocárdio ou mortepor causa vascular em pacientes que recentemente tiveram um derrame tromboembólico.O total de 1.072 pessoas de 25 diferentes centros entrou no estudo de 1 semana a 4 mesesapós o derrame. Os pacientes foram tratados e acompanhados por até 3 anos (média de 24meses). Na análise de eficácia, o risco anual de eventos por derrame, infarto do miocárdioou morte por causa vascular, considerados em conjunto, foi 15,3% no grupo placebo e10,8% no grupo ticlopidina, correspondendo à redução relativa de risco de 29,4%(intervalo de confiança de 95%: 7,5 - 48,3%; p=0,006). A ticlopidina foi benéfica tantopara homens como para mulheres (redução relativa de risco: 28,1%; p=0,037, e 34,2%;p=0,045, respectivamente). A análise pela intenção de tratamento resultou em menorestimativa da redução relativa de risco (23,6%; p=0,020) para derrame, infarto domiocárdio ou morte por causa vascular. Incluem-se entre as experiências adversasassociadas com a ticlopidina a neutropenia (grave em cerca de 1%) e erupção cutânea ediarréia (grave em 2%, cada uma delas), todas reversíveis. Este estudo fornece evidênciade efeito benéfico da ticlopidina tanto em homens como em mulheres com derrametromboembólico recente.

Análise de eficáciaExcluídos* os eventos que ocorreram após 28 dias de interrupção contínua do tratamento (com placebo ou com ticlopidina).

Placebo Ticlopidina

Evento

Númerode

eventos

% anualde

eventos

Númerode

eventos

% anualde

eventos

Reduçãorelativa de

risco p

Derrame, infarto domiocárdio, mortepor causa vascular

118 15,3 74 10,8 29,4 0,006

* A exclusão foi feita de forma mascarada.

Alguém poderá perguntar...

QUAIS FORAM AS RAZÕES DE EXCLUSÃO?

AS EXCLUSÕES FORAM SEMELHANTES NOS DOIS GRUPOS?

No (%) por grupo de tratamento

Razões Placebo Ticlopidina

Evento de interesseOutras doençasTratamento contra-indicado / cirurgiaExperiências adversasOutras razões

45 12 59 15 78

(9) (2)(11) (3)(15)

34 16 35 62125

(6) (3) (7)(12)(24)

Total 209 (40) 272 (52)

Principais razões para pelo menos 28 dias de interrupção contínua do tratamento

Placebo Ticlopidina

Evento

Númerode

eventos

% anualde

eventos

Númerode

eventos

% anualde

eventos

risco p

134 14,8 106 11,3 23,6 0,020

Análise de efetividadeConsiderado apenas o grupo para o qual as pessoas foram sorteadas.

Análise de eficáciaPlacebo Ticlopidina

Evento

Númerode

eventos

% anualde

eventos

Númerode

eventos

% anualde

eventos

risco p

118 15,3 74 10,8 29,4 0,006

Análise de efetividadePlacebo Ticlopidina

Evento

Númerode

eventos

% anualde

eventos

Númerode

eventos

% anualde

eventos

risco p

134 14,8 106 11,3 23,6 0,020

Revisão sistemáticae

meta-análise

A revisão sistemática sintetiza qualitativamente

os resultados de múltiplos estudos originais;

a adjetivação “sistemática” significa o uso de estratégiasjá estabelecidas que tentam

eliminar ambos,o viés e o erro aleatório.

Quando osresultados desses estudos originaissão combinados

quantitativamentepor meio de técnicas estatísticas, a síntese

recebe o nome de meta-análise.

Revisão sistemática Meta-análise

A meta-análise tem a vantagemde combinar quantitativamente

os resultados de vários estudos pequenos,portanto de pouca precisão,

gerando conclusões mais precisas.

0,2 0,5 1 5 10

Risco relativo em escala logarítmica

http://www.centrocochranedobrasil.org

Protocolo de pesquisa

O protocolo de pesquisa será desenvolvido para responder à

pergunta do estudo.

Por isso, um ponto crucial no planejamento de um protocolo de pesquisa é formular claramente

A PERGUNTA DO ESTUDO

A PERGUNTA DO ESTUDOA PERGUNTA DO ESTUDOA PERGUNTA DO ESTUDOA PERGUNTA DO ESTUDOA PERGUNTA DO ESTUDOA PERGUNTA DO ESTUDOA PERGUNTA DO ESTUDOA PERGUNTA DO ESTUDOA PERGUNTA DO ESTUDOA PERGUNTA DO ESTUDOA PERGUNTA DO ESTUDO

A PERGUNTA DO ESTUDO

Refine a hipótese a ser testada ou a pergunta do estudo, de forma a preencher o seguinte:

- que seja uma sentença (não importa que fique longa);

- que a pergunta possa ser respondida com um número que exprima significação clínica ou importância administrativa;

- que mencione a casuística (isto é: se de clínica de atenção primária ou terciária);

- que descreva (brevemente) a intervenção (ou a exposição);

- que o evento final de interesse seja especificado em termos quantificáveis.- que o evento final de interesse seja especificado em termos quantificáveis.- que o evento final de interesse seja especificado em termos quantificáveis.

Exemplo de pergunta de estudo:

Pode a administração diária de 20 mgde triptofanodurante o 1o. trimestre da gestaçãoreduzir de 10% para 5%a incidência de doença hipertensiva específica da gravidezem primigestas de 15-24 anos de idade,com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

Pergunta de estudo melhorada:

Pode a administração diária de 20 mgde triptofanodurante o 1o. trimestre da gestaçãoreduzir de 10% para 5%a incidência de doença hipertensiva específica da gravidezem primigestas de 15-24 anos de idade,com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

Pergunta de estudo melhorada:

Pode a administração diária de 20 mgde triptofanodurante o 1o. trimestre da gestaçãoreduzir de 10% para 5%a incidência de doença hipertensiva específica da gravidezem primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

Pergunta ainda mais melhorada:

Pode a administração diária de 20 mgde triptofanodurante o 1o. trimestre da gestaçãoreduzir de 10% para 5%a incidência de doença hipertensiva específica da gravidezem primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. sérierecebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

Pergunta ainda mais melhorada:

Pode a administração diária de 20 mgde triptofanodurante o 1o. trimestre da gestaçãoreduzir de 15% para 7,5%a incidência de doença hipertensiva específica da gravidezem primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

Pergunta ainda muito mais melhorada:

Pode a administração diária de 20 mgde triptofanodurante o 1o. trimestre da gestaçãoreduzir de 15% para 7,5%a incidência de doença hipertensiva específica da gravidezem primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

Pergunta ainda muito mais melhorada:

Pode a administração diária de 20 mgde triptofanodurante o 1o. trimestre da gestaçãoreduzir de 15% para 7,5%a incidência de doença hipertensiva específica da gravidezem primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série, recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

Esboço do protocolo de pesquisa

2a) Introdução

EFICÁCIARefere-se ao resultado da intervenção em situação ideal

EFETIVIDADERefere-se ao resultado da intervenção em situação real

O tratamento inicial da tuberculose pelo esquema atualmente adotado é ~100% eficaz

O tratamento inicial da tuberculose pelo esquema atualmente adotado é ~100% eficaz, mas em Uganda sua efetividade beira os 70%

Efetividade =

Eficáciax

Aderência do provedorx

Aderência do paciente

2b) Delineamento do estudo

Transversal (prevalência)descritivo: magnitude do problemaanalítico: associação de atributos em casos existentes

Caso-controle(etiologia) em eventos de incidência muito baixa

De incidência(etiologia) grandes coortes e longo tempo de estudo

Ensaio clínico casualizado(tratamento e/ou prevenção)

2c) Especificação da amostra a ser estudada

Definição da população-alvo

Estudos clínicos geralmente são feitos em pessoas que procuram serviços de saúde

Estudos epidemiológicos são feitos em amostras aleatórias da população-alvo definida

Definição da população-alvo em estudos clínicos

“Primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série, que procuram o serviço de pré-natal de rotina da área de cobertura do Hospital-Maternidade Leonor Mendes de Barros, Zona Leste da Grande São Paulo”

Como a amostra será selecionadaTodas as consecutivas primigestas ?

Critérios de eligibilidadeCritérios de inclusão - habilitam a participar do estudo

Critérios de exclusão - desabilitam a continuar no estudo

Todas as consecutivas primigestas do período matutino ?

Inclusão

idade 15-24 anos

escolaridade < 4a. série

primigesta

primeiro trimestre da gravidez

fornecer endereço completo de residência

Exclusão

não concordar em participar do estudo

pseudociese

hipertensão arterial, insuficiência cardíaca

idade gestacional incorreta

2d) Descrição da manobra experimental (se houver)

Elegíveis

Grupoexperimental

Grupocontrole

Elegíveis

Grupoexperimental

Grupocontrole

MASCARAMENTO

O grupo-controle

só receberá placebo

se não houver impedimento ético

Como serão evitadas

co-intervençãointervenção externa ao estudo, que pode interferir na ocorrência do evento de interesse

contaminaçãopessoas do grupo-controle recebendo a intervenção experimental

Como será avaliada a aderência do participante ?

Aderência do participantecumprimento de, pelo menos, 80% da prescrição

Recomenda-se casualização em blocos aleatórios

Como será evitada a quebra do código ?

Casualização

mascaramento

Por que a casualização (sorteio)?

Primeiro (e este é o principal motivo) porque o sorteio tende a formar grupos de intervenção comparáveis (equilibrados) no que se refere a características (variáveis) que possam influenciar na ocorrência do efeito em estudo. Pela teoria das probabilidades, isto é tão mais verdadeiro quanto maior for o tamanho da amostra. Os grupos assim formados são teoricamente "iguais", só diferindo portanto pela intervenção em estudo.

Uma simulação com 400 pessoas e sete variáveis, feita

com sorteio simples:

dois grupos de estudo de tamanhos iguais

Nas 400 pessoas Grupo A Grupo B

Variável Categoria Número % Número % Número %

Feminino 160 40,0 80 40,0 80 40,0SexoMasculino 240 60,0 120 60,0 120 60,0

< 35 anos 152 38,0 75 37,5 77 38,5Idade 35 anos 248 62,0 125 62,5 123 61,5

Branca 272 68,0 138 69,0 134 67,0CorNão-branca 128 32,0 62 31,0 66 33,0

Sem 64 16,0 38 19,0 26 13,0Vida conjugalCom 336 84,0 162 81,0 174 87,0

Não 256 64,0 130 65,0 126 63,0TabagismoSim 144 36,0 70 35,0 74 37,0

Hipertensão arterial Não 332 83,0 159 79,5 173 86,5sistêmica Sim 68 17,0 41 20,5 27 13,5

Não 372 93,0 182 91,0 190 95,0Diabetes melitoSim 28 7,0 18 9,0 10 5,0

< 35 anos 152 38,0 75 37,5 77 38,5Idade 35 anos 248 62,0 125 62,5 123 61,5

Um ensaio clínico real,feito com 9297 pessoas e

considerando como de importância 19 variáveis

Fonte: The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342:145-53.

PÁGINA D

Características iniciais dos participantes Ramipril (n=4645) Placebo (n=4652)

Idade (anos) 66 7 66 7Pressão arterial (mm Hg) 139 20 / 79 11 139 20 / 79 11Freqüência cardíaca (batimentos/minuto) 69 11 69 11Índice de massa corpórea (kg/m2) 28 4 28 4História de doença arterial coronária (%) 79,5 81,4História de isquemia cerebral (%) 10,8 11,0Doença vascular periférica (%) 42,3 44,8Hipertensão arterial sistêmica (%) 47,6 46,1Diabetes melito (%) 38,9 38,0Colesterol total aumentado (%) 65,4 66,4HDL-colesterol diminuído (%) 18,1 18,9Tabagismo atual (%) 13,9 14,5Uso de beta-bloqueadores (%) 39,2 39,8Uso de aspirina / antiplaquetários (%) 75,3 76,9Uso de anti-lipídicos (%) 28,4 28,8Uso de diuréticos (%) 15,3 15,2Uso de bloqueador de canal de cálcio (%) 46,3 47,9Hipertrofia de ventrículo esquerdo (%) 8,2 8,7Microalbuminúria (%) 20,5 21,6

Fonte: N Engl J Med 2000; 342:145-53. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril,on cardiovascular events in high-risk patients.

Por que a casualização (sorteio)?

Um segundo motivo para o uso do sorteio é que este elimina a possibilidade de o pesquisador influenciar na formação dos grupos (e.g.: pôr os casos mais leves no tratamento habitual, pôr os participantes mais afetivamente a ele ligados no tratamento que julga melhor, e assim por diante).

Para que serve o mascaramento?

O objetivo do mascaramento é evitar tendenciosidade na avaliação do efeito,

tanto da parte do participante (que não sabe para que grupo foi alocado) no relato de melhora,

como da parte do observador (que não sabe para que grupo o examinado foi alocado) na observação de melhora.

Para que serve o mascaramento?

Em geral,os participantes estão loucospara descobrir a que grupo foram alocados,

o mesmo ocorrendo com os pesquisadores.

Como prevenir a quebra do protocolo?

(1) Tornar as intervenções o mais indistinguíveis possível.

(2) Se a primeira for satisfeita, criar um sistema de códigos que seja muito improvável de ser decifrado.

Criando um sistema de códigos muito difícil de ser decifrado,

usando o seguinte exemplo fictício.

A progressão da insuficiência cardíaca leve para refratária é habitualmente contida com o medicamento Natriumless,

que previne aproximadamente 80% dos casos.

Uma droga recém-descoberta, temporariamente chamada de DRY44ER, foi produzida para ser testada num ensaio

clínico casualizado contra o Natriumless.

Esperava-se que o DRY44ER prevenisse 90% dos casos.

O tamanho da amostra, com poder estatístico de 80% (z=0,84) e 5% de risco de cometer erro do tipo I

(z/2=1,96), foi calculado da maneira habitual,para duas proporções independentes:

n/grupo = [ (z/2 + z)2 p* (1- p*) 2 ] / 2

ondep* = ( p0 + p1 ) / 2 , e = ( p0 - p1 ) ,sendo p0 = proporção esperada de eventos no grupo Natriumless, e

p1 = proporção esperada de eventos no grupo DRY44ER,

resultando em 200 pacientes/grupo (400 pacientes no total).

Optou-se por casualização simples em blocos (com permutação aleatória) de tamanho 6.

Para blocos de tamanho 6,

com 3 pessoas em cada tratamento, há 20 possibilidades

(combinação de 6, tomadas 3 a 3) =

= n! / x! (n-x)! = 6! / 3! (6-3)! = 20,

a saber:

A A A B B B B B B A A AA A B A B B B B A B A AA A B B A B B B A A B AA A B B B A B B A A A BA B A A B B B A B B A AA B A B A B B A B A B AA B B B A A B A B A A BA B A B B A B A A A B BA B B A B A B A A B A BA B B A A B B A A B B A

1 - A B B A B A 11 - B A B A A B 2 - A B A A B B 12 - A B B B A A 3 - A A B B A B 13 - B B A A A B 4 - B A A B B A 14 - A A B A B B 5 - A A A B B B 15 - A B B A A B 6 - B A B B A A 16 - B A A B A B 7 - A A B B B A 17 - A B A B A B 8 - B B A B A A 18 - B B B A A A 9 - A B A B B A 19 - B B A A B A10 - B A A A B B 20 - B A B A B A

Atribuindo, por sorteio, números para essas possibilidades, tem-se:

Com o auxílio de uma tábua de números casuais, procede-se ao sorteio do número inicial.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20A 12 20 16 6 10 1 7 14 8 3 17 2 13 19 5 18 11 9 4 15B 15 13 1 2 20 9 8 18 12 19 3 16 6 10 5 17 11 7 14 4C 6 18 3 5 17 20 11 12 15 8 13 16 2 19 7 10 1 4 14 9D 9 14 4 13 11 6 18 3 7 8 17 20 1 2 5 12 15 16 19 10E 12 7 9 1 2 11 14 19 13 15 18 8 5 6 4 10 20 17 3 16F 18 19 4 7 10 16 15 6 5 20 3 2 1 9 12 14 8 13 11 17G 15 20 14 17 2 10 19 1 6 16 5 13 11 12 3 4 9 7 8 18H 1 4 3 14 8 9 20 13 6 10 17 7 5 18 16 15 2 12 19 11I 12 20 3 7 13 16 18 1 11 4 5 15 8 6 17 14 2 9 10 19J 14 19 10 7 6 18 20 1 9 11 16 8 12 4 13 5 17 2 3 15K 10 4 5 18 19 3 14 15 16 12 1 9 2 8 7 20 17 13 11 6L 3 10 18 13 7 20 15 5 2 8 6 4 11 14 1 19 9 16 12 17M 15 9 12 3 14 7 6 1 11 13 20 5 17 16 10 18 8 19 2 4N 6 10 12 4 8 15 20 16 1 18 3 13 19 5 14 17 11 2 7 9O 4 20 12 18 19 11 7 5 15 3 2 17 10 6 8 9 13 14 1 16P 14 4 10 12 3 8 1 16 20 5 15 11 13 7 6 2 18 17 19 9Q 1 6 19 13 4 12 9 16 7 17 10 5 8 3 20 18 15 11 2 14R 11 16 1 17 8 6 5 14 13 2 18 4 10 15 12 9 7 19 3 20S 3 17 14 20 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 8 19T 19 16 6 12 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 5 17U 2 20 4 15 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3 10 18V 13 15 18 1 17 8 2 19 11 20 12 9 4 14 10 6 16 7 5 3W 16 13 4 2 11 14 5 15 3 17 1 9 12 19 20 7 18 6 8 10X 9 1 7 2 19 20 5 6 15 14 18 11 3 8 17 13 4 10 16 12Y 18 19 11 9 3 13 8 1 12 7 17 10 6 16 5 15 2 20 14 4Z 15 12 9 7 19 3 20 18 4 10 11 16 1 17 8 6 5 14 13 2

Com o auxílio de uma tábua de números casuais, procede-se ao sorteio do número inicial.

O sorteio do número 4 significa que a combinação numerada como 4 iniciará a lista de casualização

Assim, os primeiros 6 pacientes receberão os tratamentos na seguinte ordem:

Voltando à tábua de número casuais, e andando na mesma linha para a direita, o próximo número é o 10

R 11 16 1 17 8 6 5 14 13 2 18 4 10 15 12 9 7 19 3 20S 3 17 14 20 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 8 19T 19 16 6 12 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 5 17U 2 20 4 15 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3 10 18

Voltando à tábua de número casuais, e andando na mesma linha para a direita, o próximo número é o 10

R 11 16 1 17 8 6 5 14 13 2 18 4 10 15 12 9 7 19 3 20S 3 17 14 20 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 8 19T 19 16 6 12 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 5 17U 2 20 4 15 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3 10 18

que corresponde à combinação

e à seqüência dos tratamentospara os pacientes 7 a 12.

6 AORDEM

R 15 12 9 7 19 3 20S 3 17 14 20 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 8 19T 19 16 6 12 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 5 17U 2 20 4 15 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3

Voltando à tábua de números casuais, e continuando a andar para a direita, os números seguintes serão

R 15 12 9 7 19 3 20S 3 17 14 20 9 7 18 10 15 5 13 4 2 12 6 16 1 11 8 19T 19 16 6 12 7 4 15 14 8 1 10 18 3 2 9 11 13 20 5 17U 2 20 4 15 7 16 4 14 18 17 19 8 13 5 11 19 6 3

e assim por diante...

que correspondem à seguinte lista completa de casualização:

1 B 41 B 81 A 121 B 161 A 201 B 241 B 281 B 321 B 361 B2 A 42 A 82 B 122 A 162 B 202 B 242 B 282 A 322 B 362 B3 A 43 A 83 B 123 A 163 B 203 B 243 B 283 A 323 B 363 A4 B 44 A 84 A 124 B 164 B 204 A 244 A 284 A 324 A 364 B5 B 45 B 85 A 125 B 165 A 205 B 245 A 285 A 325 B 365 A6 A 46 B 86 A 126 A 166 B 206 A 246 A 286 B 326 A 366 A7 B 47 A 87 B 127 A 167 A 207 A 247 A 287 B 327 A 367 B8 A 48 B 88 B 128 B 168 A 208 B 248 A 288 B 328 B 368 B9 A 49 B 89 B 129 A 169 B 209 B 249 B 289 A 329 A 369 A

10 A 50 A 90 A 130 A 170 B 210 A 250 B 290 B 330 B 370 A11 B 51 B 91 B 131 B 171 A 211 A 251 A 291 A 331 B 371 A12 B 52 A 92 B 132 B 172 A 212 B 252 B 292 B 332 A 372 B13 A 53 B 93 B 133 A 173 B 213 B 253 A 293 A 333 A 373 A14 B 54 A 94 A 134 B 174 A 214 A 254 B 294 B 334 B 374 A15 B 55 A 95 A 135 B 175 B 215 A 255 A 295 A 335 B 375 A16 A 56 A 96 A 136 B 176 B 216 B 256 A 296 B 336 A 376 B17 A 57 B 97 B 137 A 177 A 217 A 257 B 297 A 337 A 377 B18 B 58 B 98 A 138 A 178 A 218 A 258 B 298 A 338 A 378 B19 A 59 A 99 A 139 B 179 B 219 B 259 A 299 B 339 B 379 B20 B 60 B 100 A 140 A 180 A 220 A 260 B 300 B 340 A 380 A21 B 61 A 101 B 141 B 181 B 221 B 261 A 301 B 341 B 381 B22 B 62 B 102 B 142 B 182 A 222 B 262 B 302 A 342 B 382 A23 A 63 A 103 A 143 A 183 A 223 B 263 B 303 B 343 B 383 A24 A 64 B 104 B 144 A 184 B 224 B 264 A 304 A 344 B 384 B25 A 65 A 105 B 145 B 185 A 225 A 265 B 305 B 345 B 385 B26 B 66 B 106 A 146 A 186 B 226 B 266 A 306 A 346 A 386 B27 A 67 A 107 A 147 A 187 B 227 A 267 B 307 B 347 A 387 A28 B 68 A 108 B 148 B 188 A 228 A 268 A 308 A 348 A 388 A29 B 69 B 109 A 149 A 189 B 229 A 269 A 309 A 349 A 389 B30 A 70 A 110 A 150 B 190 B 230 B 270 B 310 B 350 B 390 A31 A 71 B 111 A 151 A 191 A 231 B 271 B 311 B 351 A 391 B32 A 72 B 112 B 152 B 192 A 232 A 272 B 312 A 352 B 392 A33 B 73 B 113 B 153 B 193 A 233 B 273 A 313 A 353 A 393 B34 B 74 A 114 B 154 A 194 B 234 A 274 A 314 B 354 B 394 B35 B 75 B 115 B 155 B 195 B 235 B 275 A 315 B 355 B 395 A36 A 76 A 116 B 156 A 196 B 236 A 276 B 316 A 356 B 396 A37 B 77 B 117 A 157 B 197 A 237 A 277 B 317 A 357 A 397 A38 B 78 A 118 A 158 A 198 A 238 A 278 A 318 B 358 A 398 A39 A 79 A 119 A 159 B 199 A 239 B 279 B 319 A 359 B 399 B40 A 80 B 120 B 160 A 200 A 240 B 280 A 320 A 360 A 400 B

O código de sorteio é considerado

e, muitas vezes, nem revelado sob tortura.

Como serão reduzidas as perdas de participantes durante o seguimento ?

Cartas de reconvocação ?

Visitas domiciliárias ?

Prêmios para assíduas ?

Elegíveis

Grupoexperimental

Grupocontrole

MASCARAMENTO

Avaliação do efeito

MASCARAMENTO

2e) Descrição da medida do evento de interesse

Hipertensão arterial sistêmica,definida como manutenção de pressão arterial sistólica 140 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica 90 mm Hgem duas ocasiões separadas por duas horas ou mais

Esfigmomanômetro de coluna de mercúrio

Observador(es) treinado(s) com o padrão daLondon School of Hygiene and Tropical Medicine

Durante as consultas de pré-natal

Hipertensão arterial sistêmica,definida como anteriormente, e/ou

Observador(es) treinado(s) para identificar“anotação explícita no prontuário”, e/ou“prescrição nitidamente anti-hipertensiva”

Durante a internação hospitalar

anotação explícita no prontuário, e/ouprescrição nitidamente anti-hipertensiva

2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra

Recomenda-se o cálculo do tamanho da amostra

logo após a formulação da pergunta do estudo

LEITURA DA PARTE 1DA SEÇÃO 15

CONSULTA À PARTE 2DA SEÇÃO 15

Neste exemplo, usar fórmula da página 122

COMPARAÇÃO ENTRE DUAS PROPORÇÕES

AMOSTRAS INDEPENDENTES (de tamanhos iguais)

n/grupo = [ (z/2 + z)2 p* (1-p*) 2 ] / 2

ondep* = ( p0 + p1 ) / 2 , e = ( p0 - p1 ) ,sendop0 = proporção esperada de eventos no grupo de controle, ep1 = proporção esperada de eventos no grupo de intervenção.

n/grupo = [ (z/2 + z)2 p* (1-p*) 2 ] / 2

Constante obtida na tábua

normal bicaudal de

probabilidades

Constante obtida na tábua

normal unicaudal de

probabilidades

Para o risco de 5% de cometer erro do tipo I,z/2 = 1,96

Para o risco de 20% de cometer erro do tipo II,z = 0,84

p* = ( p0 + p1 ) / 2 = (0,15+0,075) / 2 = 0,1125

2 = ( p0 - p1 ) 2 = (0,15-0,075)2 = (0,075)2

n/grupo = [ (z/2 + z)2 p* (1-p*) 2 ] / 2

n/grupo =

= [(1,96 + 0,84)2 x 0,1125 x (1-0,1125) x 2 ] / (0,075)2

n/grupo = 279

N para dois grupos = 279 x 2 = 558

Por isso é que se recomenda o cálculo do tamanho da amostra

logo após a formulação da pergunta do estudo

2g) Análise estatística

Análise de eficáciaExplanatory approach

Análise de efetividadeManagement approach

Eliminar da análise as contaminações e só considerar os aderentes

Analisar apenas conforme o grupo de alocação original (intention to treat)

2h) Estudo piloto

Se houver necessidade, para testarprocedimentos, instrumentos e aceitabilidade

2003JAN FEV MAR ABR MAI JUN JUL AGO SET OUT NOV DEZ

Impressão dos formuláriosTreinamento dos observadoresEstudo pilotoEstudo propriamente ditoDigitaçãoAnáliseRelatórios parciais

2004JAN FEV MAR ABR MAI JUN JUL AGO SET OUT NOV DEZ

Estudo propriamente ditoDigitaçãoAnáliseRelatórios parciaisRelatório finalConfecção do manuscrito

2i) Cronograma

Quanto tempo vai durar o estudo ?

2j) Ética

Você aceitaria que sua filha participasse do estudo ?

Questão moral:

Projeto tem que ser aprovado por um Conselho de Ética em Pesquisa, de acordo com a Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde

Questão legal:

2k) Orçamento

2l) Apêndices

Questionários

Cartas de concordância

Considerar pessoal, equipamentos, viagens... ...

Fazer um orçamento realístico

outras medidas e anÁlises pÁgina 93. uma medida atualmente muito utilizada, particularmente para...

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