Slide 1

PENYALAHGUNAAN OBAT DAN ZAT KIMIA

BENZODIAZEPINDesi Puji Lestari0904015054 Hafilia Haznawati0904015115Rachmawidia Falahardhi0904015218Fanny Nur Mustika R0904015093Muhammad Ngafuwan N0904015184

DISUSUN OLEH : Kelompok 8

Penggolongan benzodiazepin, berdasarkan lama kerjanya:

Struktur kimia benzodiazepin

Benzodiazepin adalah obat hipnotik-sedatif terpenting. Semua struktur yang ada pada benzodiazepin menunjukkan 1,4-benzodiazepin. Kebanyakan mengandung gugusan karboksamid dalam dalam struktur cincin heterosiklik beranggota 7. Substituen pada posisi 7 ini sangat penting dalam aktivitas hipnotik-sedatif.

Derivat-derivat benzodiazepin:

Mekanisme Kerja

Efek farmakologi benzodiazepin merupakan akibat dari aksi GABA (gamma-aminobutyric acid) sebagai neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. Hal ini menghasilkan efek ansiolisis, sedasi, amnesia retrograde, potensiasi alkohol, antikonvulsi dan relaksasi otot skeletal.Efek sedatif timbul dari aktivasi reseptor GABAA sub unit alpha-1 yang merupakan 60% dari reseptor GABA di otak (korteks serebral, korteks sereblum, thalamus). Sementara efek ansiolitik timbul dari aktifasi GABA sub unit alpha 2 (Hipokampus dan amigdala).Perbedaan onset dan durasi kerja diantara benzodiazepin menunjukkan perbedaan potensi (afinitas terhadap reseptor), kelarutan lemak (kemampuan menembus sawar darah otak dan redistribusi jaringan perifer) dan farmakokinetik (penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi). Hampir semua benzodiazepin larut dalam lemak dan terikat kuat dengan protein plasma. Sehingga keadaan hipoalbumin pada sirosis hati dan penyakit ginjal yang kronik akan meningkatkan efek obat ini.Benzodiazepin menurunkan degradasi adenosine dengan menghambat transportasi nukleosida. Adenosin penting dalam regulasi fungsi jantung (penurunan kebutuhan oksigen jantung melalui penurunan detak jantung dan meningkatkan oksigenase melalui vasodilatasi arteri koroner) dan semua fungsi fisiologi proteksi jantung.

FARMAKODINAMIKFarmakokinetik

Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepine sangat mempengaruhi penggunaannya dalam klinik karena menentukan lama kerjanya. Semua benzodiazepine dalam bentuk nonionic memiliki koefesien distribusi lemak : air yang tinggi; namun sifat lipofiliknya dapat bervariasi lebih dari 50 kali, bergantung kepada polaritas dan elektronegativitas berbagai senyawa benzodiazepine.Semua benzodiazepin pada dasarnya diabsorpsi sempurna, kecualiklorazepat; obat ini cepat mengalami dekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-desmetil-diazepam (nordazepam), yang kemudian diabsorpsi sempurna. Setelah pemberian per oral, kadar puncak benzodiazepin plasma dapat dicapai dalam waktu 0,5-8 jam. Kecuali lorazepam, absorbsi benzodiazepin melalui suntikan IM tidak tratur.Secara umum penggunaan terapi benzodiazepin bergantung kepada waktu paruhnya, dan tidak selalu sesuai dengan indikasi yang dipasarkan. Benzodiazepin yang bermanfaat sebagai antikonvulsi harus memiliki waktu paruh yang panjang, dan dibutuhkan cepat masuk ke dalam otak agar dapat mengatasi status epilepsi secara cepat. Benzodiazepin dengan waktu paruh yang pendek diperlukan sebagai hipnotik, walaupun memiliki kelemahan yaitu peningkatan penyalahgunaan dan dan berat gejala putus obat setelah penggunaannya secara kronik. Sebagai ansietas, benzodiazepine harus memiliki waktu paruh yang panjang, meskipun disertai risiko neuropsikologik disebabkan akumulasi obat.Benzodiazepin merupakan basa lemah yang sangat efektif diarbsorbsi pada pH tinggi yang ditemukan dalam duodenum. Rearbsorbsi di usus berlangsung dengan baik karena sifat lipofil dari benzodiazepin dengan kadar maksimal dicapai pada sampai 2 jam. Pengecualian adalah pada penggunaan klordiazepoksida, oksazepam dan lorazepam. Karena sifatnya yang kurang lipofilik, maka kadar maksimumnya baru tercapai pada 1-4 jam. Distribusi terutama di otak, hati dan jantung. Beberapa diantara zat benzodiazepin mengalami siklus enterohepatik. Jika diberikan dalam bentuk suppositoria, rearbsorbsinya agak lambat. Tetapi bila diberikan dalam bentuk larutan rektal khusus, rearbsorbsinya sangat cepat. Oleh karena itu bentuk ini sangat sering diberikan pada keadaan darurat seperti pada kejang demam. Karena zat-zat ini bersifat lipofilik, maka sawar plasenta mampu ditembus dan zat-zat ini dapat mencapai janin. Namun karena aliran darah ke palsenta relatif lambat, maka kecepatan dicapainya darah janin relatif lebih lambat dibandingkan ke sistem saraf pusat. Akan tetapi, jika zat ini diberikan saat sebelum lahir, maka akan menimbulkan penekanan fungsi vital neonatus. Metabolisme di hati sangat bertanggung jawab terhadap pembersihan dan eliminasidari semua benzodiazepin. Kebanyakan benzodiazepin mengalami fase oksidasi, demetilasi, dan hidroksilasi menjadi bentuk aktif. Kemudian dikonjugasi mendai glukoronida oleh enzim glukoronil transferase. Kebanyakan hasil metabolit benzodiazepin golongan long acting adalah dalam bentuk aktif yang mempunyai waktu paruh yang lebih lama dari induknya. Sehingga lebih dapat menyebabkan efek hang over dari pada golongan short acting pada penggunaan dosis ganda. Yang perlu diwaspadai adalah pada penggunaan golongan short acting lebih dapat menyebabkan efek abstinens. Efek ini timbul karena penggunaannya dapat menekan zat endogen. Sehingga pada penghentian mendadak, zat endogen tidak dapat mencapai maksimal dalam waktu cepat. Sehingga terjadilah gejala abstinens yang lebih parah daripada sebelum penggunaan zat tersebut. Ketergantungan Benzodiazepin

Pada dasarnya, benzodiazepin dapat menekan produksi endogen zat yang mirip dengan benzodiazepin. Produksi endogen ini diperlukan guna menekan efek eksitasi dari zat-zat eksitator dalam otak. Jika zat ini tidak ada, maka eksitasi fisiologis tidak dapat dihambat oleh inhibisi fisiologis. Pada penggunaan benzodiazepin dalam dosis tinggi (yang terutama digunakan untuk mendapatkan daya sedasi), benzodiazepin akan sangat menekan produksi inhibitor endogen yang ada dalam tubuh. Jika penggunaannya dihentikan secara mendadak, zat endogen tersebut tidak dapat kembali ke tingkat semula sebelum ditekan oleh konsumsi benzodiazepin. Akibatnya akan terjadi efek penarikan atau yang biasa dikenal dengan withdrawal effects. Kadar endogen yang tidak dapat kembali ke tingkat semula ini akan memperparah keadaan. Hal ini dikarenakan tertekannya efek inhibisi sistem saraf pusat, sedangkan efek zat eksogen (benzodiazepin sudah tidak ada). Akibatnya terjadi eksitasi tanpa terhambat pada sistem saraf pusat. Keadaan ini menyebabkan efek abstinens yaitu efek yang mirip sebelum obat diberikan. Pada penggunaan yang salah efek tersebut akan terjadi. Akan tetapi penderita akan kembali merasa nyaman saat kembali menggunakan obat tersebut. Karena merasa nyaman setelah penggunaan kembali obat inilah yang menyebabkan ketergantungan psikologis dan fisik terhadap benzodiazepin. Hal inilah yang menjadi awal ketergantungan. Semakin lama dipakai, maka akan terjadi efek kompulsif pada pengguna. Yang lama kelamaan akan menjadi ketergantungan fisik akibat produksi endogen tubuh yang sangat berkurang karena tertekan oleh penggunaan benzodiazepin.Hal lain yang harus diperhatikan saat pemberian benzodiazepin adalah bahwa obat ini mempunyai dosis letal yang sangat tinggi dan dapat menyebabkan toleransi pada penggunaan lebih dari 1-2 minggu. Seperti yang telah dibicarakan sebelumnya, bahwa obat ini akan menekan produksi endogen zat inhibitor mirip benzodiazepin. Semakin tinggi dosis yang dipakai karena adanya toleransi, semakin tertekan pula produksi endogen zat inhibitor mirip benzodiazepin dalam sistem saraf pusat. Sehingga efekpun akan berlanjut seperti yang telah dijelasskan di atas. Golongan yang biasanya menyebabkan gejala abstinens adalah golongan short acting. Efek ini timbul dikarenakan tidak adanya perpanjangan waktu kerja akibat tidak terbentuknya metabolit aktif dari hasil metabolisme zat benzodiazepin tersebut. Akibatnya ketika penghentian mendadak, tertekannya zat endogen mirip benzodiazepin tidak dapat diimbangi oleh perpanjangan waktu kerja hasil metabolitnya.

Cara kerja benzodiazepin sampai ketergantungannya.Benzodiazepin yang sering disalahgunakan adalah nitrazepam, bromazepam, flunitrazepam dan klonazepam. Benzodiazepin pada umumnya disalahgunakan secara oral. Benzodiazepin dapat dikonsumsi dengan cara oral (ditelan) melalui suntikan intravena atau melalui lubang dubur (rektal) dengan bioavailabilitas yang tinggi. Benzodiazepin dimetabolisme oleh enzim mikrosoma pada hati (hepar) menjadi metabolit aktif (misalnya desmetildiazepam dan oksazepam) dan metabolit inaktif (misalnya glukoronida). Dari mekanisme metabolisme ini, dapat dilihat benzodiazepin mana yang mengalami akumulasi di darah dan tidak. Diazepam misalnya akan tinggal lebih lama di dalam darah daripada oksazepam (lihat gambar 1). Flurazepam mempunyai waktu paruh hanya 2-3 jam tetapi metabolit utamanya yaitu N-desalkiflurazepam tetap aktif sampai 50 jam. Hal tersebut meningkatkan lamanya masa kerja kebanyakan benzodiazepin lain dan memperbesar potensi terjadinya ketergantungan. Sebelum diekskresi melalui ginjal, benzodiazepin dan metabolitnya di metabolisasi lebih lanjut oleh enzim di hepar melalui proses konjugasi. Pada pasien dengan gangguan fungsi hati oksazepam yang utama dimetabolisasi di ginjal merupakan obat pilihan utama bila diperlukan sedatif-hipnotik. Karena sifat lipofiliknya, benzodiazepin terikat pada plasma protein bervariasi antara 70% (alprazolam) sampai 99% (diazepam).Klordiazepoksid (Librium)

Diazepamdesmetildiazepamoksazepam(Valium)(aktif)( serax )

Klorazepatlorazepamglukoronoid(Tranzene, azene) (ativan)(inaktiv)

Prazepamekskresi(Centrax)(air seni)

Jalur metabolisme beberapa jenis benzodiazepin

Besarnya potensi berbagai jenis benzodiazepin untuk menimbulkan ketergantungan tampaknya lebih bergantung pada potensi setiap jenis benzodiazepin daripada paruh waktunya. Masalh ini belum jelas sebabnya tetapi menurut Nutt dkk. menduga karena adanya perubahan yang cukup mendasar pada reseptor benzodiazepin yaitu terjadi receptor shift dari agonis menjadi antagonis bila benzodiazepin digunakan untuk waktu yang cukup lama. Karena benzodiazepin dimetabolisme di hepar, adanya penyakit hepar seperti pada alkoholisme, benzodiazepin akan terakumulasi di dalam darah. Akan tetapi sering terjadi bahwa kadar benzodiazepin dalam darah tidak tinggi. Hal tersebut disebabkan adanya pengerasan (indurasi) dinding usus akibat konsumsi alkohol yang telah berlangsung lama sehingga absorbsi benzodiazepin (dan juga makanan) tidak sempurna.

Intoksikasi Sedatif-Hipnotik(Benzodiazepin)

... THANKS FOR YOUR ATTENTION ...