INMUNOPATOLOGÍA

Armando Cortés, MD

Patológo Clínico

Profesor titular

INMUNOPATOLOGÍA

• Estudio de respuestas inmunes perjudiciales

• Lesión tisular resultante

RESPUESTA INMUNE

•Exagerada HIPERSENSIBILIDAD

•Escasa INMUNODEFICIENCIAS

•RI frente a Ags propios hospedero AUTOINMUNIDAD

Tipos de injuria inmune

"HIPERSENSIBILIDAD"

Tipo I.. Anafilaxia

Tipo II..Dependiente de anticuerpos/ citotóxica

Tipo III..Inicio por complejos inmune

Tipo IV.. Mediada por células/tardía

Enfermedad inmune mediada por una o mas tipos de reacciones de hipersensibilidad

Caso Clínico

Mujer de 35 años, peluquera desde los 20 años

Hace 6 meses tras un cuadro catarral con tos, expectoración

mucopurulenta y disnea, fue tratada por su médico con antibióticos

y broncodilatadores y el cuadro mejoró, desapareciendo la

expectoración y mejorando parcialmente de la disnea

Al mes presenta accesos de tos seca y disnea sibilante una o dos

veces al día y 3 veces a la semana con crisis de madrugada, estos

cuadros mejoran al inhalar broncodilatadores y raras veces los

fines de semana

Ultimámente no cede con brocodilatores y la disnea va

aumentando de intensidad, con sudoración intensa y respiración

muy rápida lo que le obliga a acudir a un servicio de urgencias

Antecedentes personales

No fumadora ni bebedora. No alergias medicamentosas

Gato, perro y periquito en casa

Obstrucción nasal, rinorrea acuosa y estornudos frecuentes

Amígdalectomizada y adenoidectomizada a los 15 años

Madre y abuela materna sufren de lo mismo

Exploración física

Consciente y orientada con taquipnea (40 resp/min), tonos cardiacos

rítmicos a 140 por min, sin soplos ni extratonos, auscultación pulmonar

con hipoventilación generalizada con sibilantes, sudoración intensa, y

uso de la musculatura accesoria. No edemas, no injurgitación yugular, no

visceromegalias

• Hemograma Hb 14.5, Hto 45, Leucocitos 7500 con 15% eosinófilos

• VSG: 5,

• Bioquímica normal.

• RX de tórax: Hiperinsuflación.

• ECG: Normal

TIPO I INMEDIATA

1. Fase Inicial:

Mediadores primarios:

Histamina, proteasas y quimiotácticos que producen dilatación vascular, espasmo músculo liso y secreción glandular

( 3 a 60 min)

fases bien definidas:

2. Fase Tardía: 2 - 8 horas a varios días. Infiltración por eosinófilos, neutrófilos,

basófilos, monocitos y Linf TCD4 TH2.

Mediadores secundarios: - Ac. Araquidónico: Fosfolipasa A Leucotrienos : C4, D4 (vasoact y espas) B4: quimiotáctico Prostaglandinas D2 Factor Activador plaquetas PAF _ Citoquinas: TNF, IL-1, IL-4, IL-5 e IL-6 (atraen cels inflam y eosinófilos)

SIGNOS CLÍNICOS

a.- Vasodilatación Caída Presión arterial.

b.- Permeabilidad vascular Edemas.

c.- Contracción brusca de fibras musculares lisas:

Broncoespasmo Dificultad respiratoria.

Contracción intestinal Cólicos, diarreas.

Contracción uterina Cólicos

Contracción vejiga Incontinencia urinaria.

Localizada: Asma Bronquial, Rinitis alérgica,

Conjuntivitis alérgica, Fiebre del Heno, Alergia cutánea, Gastroenteritis alérgica, etc.

Sistémica:

Shock Anafiláctico Urticaria, eritema cutáneo, bronco-

constricción, hipersecreción de moco, edema laringeo, cólico abdominal, vomito y diarrea, vaso dilatación sistémica y shock

TIPO I INMEDIATA

ASMA

Pruebas cutáneas

Alergia

Modos y Sitios de Acción de Fármacos

Mast cell

B cell

T cell

(mast cell) Eosinophil

IL-4

IL-3, -5

GM-CSF

VCAM-1

IgE

Immediate rhinitis symptoms

• Itch, sneezing

• Watery discharge

• Nasal congestion

Chronic rhinitis symptoms

• Nasal blockage

• Loss of smell

• Nasal hyperreactivity

Histamine

Leukotrienes

Prostaglandins

Bradykinins, PAF

Allergen

Allergen

avoidance

Immuno-

therapy

Antihistamines

Sodium cromoglycate

Steroids

Anti-IgE

Caso clínico 2

Mujer de 24 años con hinchazón en el cuello Informa que se siente cansada y es “friolenta” todo el tiempo, desde hace 4 o 5 años, pero últimamente está peor

EF: agrandamiento difuso de la glándula tiroides

Laboratorio: Hipofunción tiroidea y altos títulos séricos de anticuerpos antitiroideos (antimicrosomal y antitiroglobulina)

Hashimoto

Caso clínico 3

Mujer de 43 años con 3 meses de nerviosismo, sudoración, intolerancia al calor, palpitaciones, fatiga y pérdida de peso con aumento del apetito, e incremento de los movimientos intestinales

Nota que sus ojos han “brotado” y ha tenido episodios de visión doble

No toma medicamentos y trabaja intensamente

Agrandamiento difuso de la glándula tiroides (bocio de 70-80 g).

Pulso regular de 105 /min

Niveles séricos de :

Triiodotironina: 354 ng/dL (ref. 52-160)

Tiroxina: 13.9 µg/dL (ref. 5.5-12.3) TSH: <0.05 µU/mL (ref. 0.05-5.0) Tiroxina libre: 2.0 ng/mL (ref. 0.7-1.8)

E Graves hipertiroidismo

TIPO II: Dependiente de

anticuerpos/ citotóxica

Anticuerpos atacan antígenos en superficie de células, dañando o lisando

Si anticuerpo fija complemento daña en min

Ocasion/ actua lento respuesta anamnesica

C9, complemento citólisis. Opsonización C3 polis y mononucleares

NK-cells, causa apoptosis de células cubiertas con IgG “citotoxicidad mediada por Acs"

Citotoxicidad mediada-T-ayudadoras; Ej, Enf Hashimoto

Cuatro mecanismos de acción:

TIPO II MEDIADAS POR ANTICUERPOS

(A) Opsonización y Fagocitosis dependiente de complemento o receptor Fc

Lisis o fagocitosis de célula blanco

Reacción transfuncional

Anemia hemolítica autoinmune

Eritroblastosis Fetal, Síndrome de Good Pasture

Eritroblastosis fetal

Enfermedad por anticuerpos anti- Membrana Basal

Glomerular ( Sindrome de Goodpasture)

(B) Citotoxicidad celular dependiente de Ac Unión con receptor Fc de células no sensibilizadas Monocitos, Neutrófilos, Eosinófilos y cels NK. Involucra IgG

TIPO II MEDIADAS POR ANTICUERPOS

TIPO II MEDIADAS POR ANTICUERPOS

(C) Inflamación mediada por complemento o por receptor Fc Ag de las membranas basales Lesión por inflamación

(anaphylotoxins)

Hipersensibilidad

tipo II

Activación de la vía

clásica del

complemento

Complejo C1qrs

TIPO II MEDIADAS POR ANTICUERPOS

(D) Disfunción celular mediada por anticuerpos (Anticuerpos anti-receptor) Miastenia Gravis Enfermedad de Graves

Reaccciones inducidas por drogas:

unión a componentes sanguíneos

complemento

antígeno

Ac anti droga

lisis

Adsorción sobre

células sanguíneas

droga

Caso clínico 4

Mujer de 20 años, consulta por fiebre desde hace 2 sem, dolor pleurítico y dolor intermitente en manos, pies y rodillas

EF: no hay lesiones en piel, se ausculta fricción pleural e hinchazón dolorosa del pie derecho y adenopatía axilar, cervical e inguinal.

RX de tórax: ligera efusión pleural derecha.

Hemoglobina: 10 g/dL

Urinalisis: proteinuria 4+

leucocitos y eritrocitos

cilindros hemáticos

VDRL: positivo

Anticuerpos antitreponema: negativo

BUN y creatinina: ligeramente elevadas

Hipoalbuminemia: moderada

Hipergamaglobulinemia

Prueba de ANA: positiva

Anti-DNA (Crithidia luciliae): positivo

C4: <10 mg/dL (ref: 12-45 mg/dL)

C3: <40 mg/dL (ref: 88-192 mg/dL)

Tratado con 60 mg/dia de prednisona

Después de 4 semanas

Proteinuria: 2+, sedimento limpio

BUN y creatinina normal

Inmunofluorescencia

glómerulos anti-IgG

TIPO III, Complejos Inmunes

“Antígenos solubles" precipitados con anticuerpos daño tisular mediada por complejos antigen-anticuerpo

Complejos depositados en pared de vasos, glomérulos, piel y sinovial

Fija complemento y lisis

Toma varias horas o aun años

Algunos pacientes tienen capacidad disminuida de macrófagos para devorar complejos. Ligado a HLA-B8, DR3, etc.

Vasculitis LES;

membrana

basal

vacuolizada y

púrpura

unión

dermoepidérmica

depósito complejos

inmunes

Fibrosis

periarteriolar

bazo (LES)

Nefritis lúpica Nefritis lúpica, asa

de alambre

patrón granular,

complejo inmune

membrana capilar

complejo

inmune

subendotelial

Lupus discoide en dedos

Fenómeno de Raynaud-

Endocarditis de Libman-

Sacks vegetaciones

blandas y rojas sobre

valvas mitrales y

cordones LES

a.- Infec. persistentes Ag microbianos Órg. Infectados, riñón.

b.- Enf. autoinmunes Autoantígenos Riñón, articulaciones,

(Durante mucho tº y arterias, piel.

no se eliminan)

c.- Inhalación de Ag Ag mohos, vege- Pulmón

tales, animales.

Causa Antígeno Depósito de IC

Tipos de enfermedades por inmunocomplejos (IC).

Caso clínico 5

Hombre de 24 años con enfermedad poliquistica bilateral renal desarrolla hipertensión y falla renal crónica

Ambos riñones fueron extirpados y tratado con diálisis hasta que se encuentre un donador

No tiene hermanos

Su tipo HLA-A 1/2, -B 5/8, y -DR 3/4.

A los 3 años, esta disponible un cadáver donador tipo HLA-A 1/2, -B 5/8, y -DR 3/4

Permanece bien por 6 sem; pero se eleva la creatinina

Biopsia renal revela numerosos linfocitos activados

Es tratado con OKT3 (anti-CD3 mAb), y se aumenta la dosis de prednisona y ciclosporina

La función renal retorna a normal y sigue bien, excepto por ocasionales infecciones incluyendo meningitis por Criptococo

Caso clínico 6

Hombre de 24 años con LMC en fase crónica recibe altas dosis de ciclofosfamida e irradiación corporal total seguida de infusión de MO alogénica de donante HLA cruzado no familiar

El donante es una mujer G3 P3

Post-transplante recibe ciclosporina por infusión continua y metrotrexate IV en días 1, 3, 6, y 11

Se complica con severa pancitopenia, moderada mucositis, y fiebre, requiriendo antibióticos de amplio espectro

El día 15, presenta signos tempranos de rechazo de médula con neutrofilia

El día 17 desarrolla hiperbilirubinemia, profusa diarrea, y un rash maculopapular en cara, tronco, y extremidades proximales, palmas y plantas comprometiendo el 70% de la superficie corporal

Biopsias de piel y mucosa rectal

Tratado con metilprednisolona, 2 mg/kg/día IV.

En una semana la hiperbilirubinemia, rash, y la diarrea han mejorado; se baja dosis de metilprednisolona (1 mg/kg/día), y continua con ciclosporina, por varias semanas, recae con rash y diarrea

El día 20, recibe 2- semanas de ganciclovir para profilaxis de citomegalovirus (CMV)

El día 40, presenta fiebre y escalofríos. Se trata empiricamente con antibióticos de amplio espectro y el hemocultivo revela Pseudomonas aeruginosa

Aldia 100, esta estable y continua con metilprednisolona (1 mg/kg interdiario)

EIVH

TIPO IV: Mediada por

células/tardía

Celulas T-ayudadoras reconocen y destruyen antígenos "alterados"

Coordinado por linfocitos, macrófagos

Células infectadas por virus, parasitos intracelulares (TB, hongos), y células tumorales

Rechazo agudo de órganos transplantados asociado con antígenos clase II (MHC-II, HLA-D, DR; "I") de macrofagos dendríticos

TIPO IV Mediada por Linfocitos T

Hay dos tipos: 1. Hipersensibilidad Retardada (Linf. T CD4+TH1): Respuesta a microorganismos intracelulares (TBC) y extracelulares (hongos, parásitos) Prueba Tuberculina, Inflamaciones Granulomatosas

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA Reacción de la Tuberculina

Acúmulo de L.T. perivasculares con edema y fibrina en el intersticio.

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

Si el Ag persiste 2 a 3 semanas, hay sustitución por macrofagos y formación de granulomas con células gigantes REACCION GRANULOMTOSA

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

Mecanismos de Acción: Reconocimiento de Ag por LT CD4+TH1 que quedan en memoria . Activación de LT por nuevo reconoci- miento del ag: síntesis de INF-y Otras citoquinas: IL-12: induce respuesta TH1 INF-g: activador de macrófagos IL-2: proliferación de cels T TNF y linfotoxina: sobre cel. endotelial Vasodilatación local Expresión de selectinas P y E Secreción de quimiocinas Célula epitelioide Célula gigante

Enfermedades causadas por hipersensibilidad retardada

Parásitos intracelulares

Virus intracelulares: viruela

Bactrias intracelulares: lepra

La lepra presenta una rango de

síntomas que van desde cuadros

leves a muy severos.

La gravedad parece depender de la

incapacidad del sistema inmune

para responder a Mycobacterium

leprae con una respuesta TH1 – Las

formas graves presentan una

respuesta TH2

Hipersensibilidad tipo IV – Reacción a

hiedra venenosa (Toxicodendron radicans)

2. Citotoxicidad mediada por linfocitos (Linf. T CD8(+)): Rechazo a Transplantes Control de Infecciones virales Destrucción de células tumorales

TIPO IV Mediada por Linfocitos T

Linf.T CD8(+) destruyen células diana portadoras de antígeno Asociación de ag viral con molec CMH clase I en la superficie reconocidas por LTCD8+ citotóxicos

Dos mecanismos de acción:

1. Por perforinas y granzimas (gránulos) perforan la membrana y hay lisis osmótica y estimula la apoptosis 2. Unión Fas-ligando Fas (estimula apoptosis)

Citotoxicidad mediada por Linf T

RECHAZO TRANSPLANTE

Rechazo hiperagudo paciente con anticuerpos contra el

injerto. Patrón de injuria inmune tipo III y a veces tipo II

Rechazo agudo Injuria mediada por células T; a veces,

por complejos inmunes. Súbito años después del

transplante. Edema de intima y engrosamiento bulbo

cebolla (vasculitis)

Rechazo crónico usualmente contra un injerto antiguo

Fibrosis del órgano y densa fibrosis perivascular

Rechazo A Transplantes Mecanismos de Rechazo : 1. Humorales: Reac. Hipersens. Tipo II y III Vasculitis Necrotizante Aguda Fibrosis Crónica de la íntima

2. Celulares : Linfocitos T - Citotoxicidad directa LT CD8+ - Secreción de linfocinas LT CD4+ (Necrosis aguda y crónica de células parenquimatosas, infiltrado linfoide y fibrosis)

Mecanismos de Destrucción de Injertos

Rechazo Hiperagudo

Inmediato

Arteritis aguda, arteriolitis, Trombosis e isquemia, Lesión tipo Arthus en vasos Alta concentración de Ac

Rechazo Agudo

Días o meses Mecanismo Humoral : deposito de C.I. (vasculitis de rechazo) Celulares Linf. T CD4 y CD8 (necrosis cels parenquimatosas con infiltrado linfoide)

Rechazo Crónico

Meses o años: Reacción tipo IV (Deterioro lento de la función) Cambios vasculares, fibrosis intersticial y atrofia parénquima

Enfermedad

injerto vs huésped

Cuando la médula ósea o algún otro órgano que contienen célula T

se trasplanta en un paciente inmune-deprimido, célula T del

injerto ataca en el receptor los antígenos de histocompatibilidad

Células Asesinas naturales son responsables y linfocitos atacan

Agudo 20-100 días post-transplante, aun cuando los antígenos

HLA parezcan idénticos

Involucra piel, intestino (diarrea y malabsorción), e hígado

(ictericia, FA elevada, fibrosis portal).

Apoptosis de células epiteliales, linfocitos y fibrosis

Crónico > 100 días, mayor compromiso de superficies epiteliales y

más denso infiltrado crónico. Puede desarrollar escleroderma

Reacciones de hipersensibilidad