protocolo de sintesis de la sulfanilamida

Licenciatura En Química Industrial

Semestre: Sexto

Síntesis Orgánica

Dr. Adriana Esparza

Práctica“Síntesis de sulfanilamida”

Alumna:

Candelaria Mayanin Pacheco Gómez

Fecha de entrega: viernes, 22 de marzo de 2013

Síntesis Orgánica 22 de marzo de 2013

Síntesis de la sulfanilamida

Antecedentes

En 1936, en el instituto de Pasteur de París, bajo la dirección de Fourneau, Daniel Bovet, médico fisiólogo de origen suizo, los esposos Jacques y Thérése Tréfouël, químicos y el bacteriólogo Federico Nitti obtuvieron por síntesis la p-aminobencenosulfonamida (sulfanilamida) y demostraron que este metabolito era el responsable de la actividad bacteriostática del prontosil. La sulfanilamida, amida del ácido sulfanilico, se forma in vivo por ruptura del grupo azoico del colorante. El protosil rubrum era, por consiguiente, un profarmaco. Enseguida se comunicaron resultados clínicos favorables del prontosil y sulfanilamida en fiebre puerperal y después en septicemias por estreptococos, meningitis meningocócicas y estreptocócicas, neumonía por estreptococos, etc.1

Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento sistémico de infecciones bacterianas en el ser humano.

Les caracteriza compartir una estructura química similar al ácido para-amino-benzoico (PABA).

La evolución en la investigación, con la aparición de nuevos agentes, limitó su uso. Actualmente el cotrimoxazol aumenta su interés clínico. Este es una combinación a

dosis fijas de sulfametoxazol (SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en: infección urinaria crónica, neumonía por Pneumocystis carinii, shigelosis y otitis media, posteriormente se le asignó otros usos.2

La quimioterapia moderna se inició con estos compuestos. La sulfanilamida, que es el miembro más sencillo de la clase es un agente antibacteriano debido a su competición con el ácido p-aminobenzoico requerido para el crecimiento bacteriano.

Las bacterias no pueden absorber el ácido fólico, una vitamina necesaria para el huésped, sino que han de sintetizarlo. Como la sulfanilamida es un análogo estructural del p-aminobenzoato, el enzima dihidropteroato sintetasa fabrica un intermedio que contiene sulfanilamida, el que no puede ser convertido en folato. Así la bacteria carece del folato requerido, con lo que no puede crecer o dividirse. Dado que el hombre requiere folato de fuentes externas, la sulfanilamida no es dañina en las mismas dosis que dañan a las bacterias.3

Introducción

1 Raviña Rubira E., Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolución del descubrimiento de fármacos, Universidad de Santiago de Compostela, 2008

2 Sulfonamidas y trimetoprim: http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/sulfo/sulfonamidas.htm, consultado el 16/03/13

3 Devlin T., Bioquímica: Libro de texto con aplicaciones clínicas, Ed. Reverté, 4ª edición, Nueva Jersey, 2004, págs. 435-436.

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La amida del ácido sulfanilico (sulfanilamida) y ciertas aminas sustituidas relacionadas con ella son de importancia medicinal considerable y se conocen como drogas sulfa. A pesar de haber sido reemplazadas en gran parte por los antibióticos, las drogas sulfa aún tienen usos medicinales y ocupan un lugar importante de la producción en la industria farmacéutica. La importancia de la sulfonamida está bien establecida en la química farmacéutica y diseño de fármacos. Un número considerable de las sulfonamidas son bien conocidas como agentes antibacterianos, anti-canceroso, inhibidores de anhidrasa carbónica, y también como agentes anti-inflamatorios. Sin embargo, ¿qué tan buen fármaco es la sulfonamida?, esto depende de la naturaleza del grupo unido al nitrógeno amido. Aunque muchos miles de derivados se han sintetizado sólo unos pocos tenían la adecuada combinación de una elevada actividad antibacteriana y baja toxicidad para los seres humanos que son necesarios para un tratamiento eficaz.

La actividad antibacteriana de las sulfonamidas pone en movimiento por otros productos químicos, relacionados con sulfonamidas que tienen incluso mejores efectos quimioterapéuticos. Literalmente, miles de variaciones químicas se jugaron en el tema sulfanilamida, la estructura de la sulfanilamida se varió en casi todas las formas imaginables. Varias bases de Mannich derivados de sulfonamidas resultaron ser suave activo contra patógenos y no tóxico.4

La sulfonamida se prepara por reacción de un cloruro de sulfonilo con amoniaco o una amina. Sin embargo, la presencia de un grupo amino en la molécula de ácido sulfónico presenta un problema especial: si se convirtiera el ácido sulfanílico en el cloruro correspondiente, el grupo sulfonilo de una molécula podría atacar el grupo amino de otra para generar una unión amídica. Este problema se resuelve al proteger el grupo amino por una acetilación, operación previa a la preparación del cloruro de sulfonilo. La sulfanilamida y sustancias similares se preparan generalmente de la siguiente manera: (Figura 1)

4 Bard E. E., Novel Sulfanilamide as Potent Surfactants and Antibacterial Agents, Journal of Dispersion Science and Technology, Vol. 29, págs 1143-1149, 2008

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Esquema 1. Pasos de la síntesis de la sulfanilamida a partir de la anilina

La eliminación selectiva del grupo acetilo en la etapa final concuerda con la observación general de que las amidas de ácidos carboxílicos se hidrolizan con mayor facilidad que las de ácidos sulfónicos5

En este experimento, se preparará la sulfanilamida que es una droga sulfa siguiendo el esquema sintético partiendo de la acetanilida (esquema 1). La síntesis implica la conversión a intermedio de cloruro de acetamidobencenosulfonilo p-acetanilida en el paso 1. Este producto intermedio se convierte a la sulfanilamida por medio de p-acetamidobenzenesulfonamida en el paso 2.

La acetanilida, que fácilmente se pueden preparar a partir de anilina, se deja reaccionar con ácido clorosulfónico para dar lugar al cloruro de p-acetamidobencenosulfonilo. El grupo acetamida tiende a sustituir en posición para. La reacción es un ejemplo de una reacción de sustitución electrofílica aromática. Dos problemas resultarían si la anilida fuera utilizada directamente en la reacción. En primer lugar, el grupo amino de anilina estaría protonado por ácido fuerte y se convertiría en un director meta, y, en segundo lugar, el ácido clorosulfónico podría reaccionar con el grupo

5 Thornton Morrison R., Boyd N., Química Orgánica, Ed. Pearson, 5ª edición, Massachusetts, E.U.A, 1987, págs. 953-954

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amino y dar lugar al anillo, C6H6-NHSO3H. Por estas razones, el grupo amino es "protegido" por acetilación.

El grupo acetilo se eliminara en el paso final, ya que no se necesitará, para generar el grupo amino libre presente en sulfanilamida.

El cloruro de p-acetamidobencenosulfonilo es aislado por la adición de la mezcla de reacción de hielo, que descompone el exceso de ácido clorosulfónico. Este intermedio es bastante estable en agua, sin embargo, se convierte lentamente en el correspondiente ácido sulfónico (Ar-SO3H). Así, que debe ser aislado tan pronto como sea posible a partir del medio acuoso por filtración.

El cloruro de sulfonilo intermedio se convierte en p-acetamidobenzenesulfonamida por una reacción con amoniaco acuoso. El exceso de amoníaco neutraliza el cloruro de hidrógeno producido. La protección del grupo acetilo se separa por hidrólisis catalizada por el ácido para generar la sal de hidrocloruro del producto, sulfanilamida. La sal del fármaco sulfa se convierte a sulfanilamida Cuando la base, bicarbonato de sodio, se añade6

Objetivos Sintetizar un intermediario de las drogas sulfa: Sulfanilamida Comparar dos métodos de síntesis Reconocer los pasos de la síntesis en el proceso Comprobar su rendimiento y pureza

6 Pavia Donald L., Introduction to Organic Laboratory Techniques: A Microscale Approach, 4a. Ed. Thomson Brooks/Cole, USA, 2007. Págs. 392-396

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Materiales

1 Matraz kitazato de 250 mL

1 Embudo Buchner con alargadera

1 vaso de ppt de 250 mL

Probeta de 25 mL Vidrio de reloj Vaso de ppt de 400 mL Espátula Matraz balón de 125

mL Refrigerante Embudo de vidrio Erlenmeyer de 250 mL

Parrilla de calentamiento

Agitador magnético Recipiente eléctrico Pinza de tres dedos Tubo doblado con

tapones Agitador magnético Erlenmeyer de 125

mL

Reactivos Acetanilida Hidroxido de amonio Bicarbonato de sodio Acetato de etilo

Ácido clorosulfónico Ácido clorhídrico 5% Solución de NaOH al

40%

Metodología

Nota 1: Secar un día antes los materiales en una estufaNota 2: Efectuar las reacciones que involucren desprendimiento de gases en la

campana y usar guantes y lentes de seguridad.

Primera parte: Obtención del cloruro de p-acetamidobencensulfonilo

En un matraz Erlenmeyer de 250 mL seco, colocar 2.5 g de acetanilida y calentar el matraz para fundir el producto y distribuir en el fondo del matraz. Después dejar enfriar a temperatura ambiente.

Colocar el matraz en un baño de hielo y agregar cuidadosamente 5 mL de ácido clorosulfónico (armar una trampa como se observa en la figura 1)

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Figura 1. Clorosulfonación. Aparato equipado con trampa de gas7

En un vaso de precipitados de 400 mL colocar 40 mL de la solución de NaOH al 40%, cuidar que el embudo de vidrio roce ligeramente la superficie de la solución.

Retirar el matraz del hielo y agitar para homogeneizar la masa obtenida. (Sumergir en hielo si la reacción no ha terminado)

Retirar del baño de hielo y calentar la mezcla de reacción en un baño de vapor, hasta ya no observar desprendimiento de HCl, la reacción termina después de 5 a 10 min.

Enfriar el matraz con agua, en un vaso de precipitados colocar 35 g de hielo y verter gota a gota agitando el contenido del matraz de la reacción. Continuar agitando

Separar el cloruro de p-aminobencensulfonil ya que este es insoluble en agua por filtración, lavar con agua helada.

Calcular el rendimiento, medir el punto de fusión y leer su espectro IR.

Método de síntesis 1

Parte dos: Obtención de la sulfanilamida a partir del cloruro de p-acetamidobencensulfonilo sintetizado

Adicionar 2.5 g de cloruro de p-acetaminobencensulfonilo, 7 mL de hidróxido de amonio concentrado y un agitador magnético a un matraz de 125 mL.

Poner a reflujo por 10 min sin llegar al punto de ebullición. Enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo, filtrar al vacío la diamida

formada, lavar con agua helada, secar y pesar.

7 Figuras tomadas de las referencias bibliográficas

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Colocar la diamida obtenida en un matraz de 125 mL y añadir poco a poco 15 mL de la solución de HCl al 15%.

Poner a reflujo por 25 min. Enfriar exteriormente el matraz, verter el contenido del matraz en un matraz

Erlenmeyer de 125 mL y agregar poco a poco con agitación constante bicarbonato de sodio sólido hasta un pH neutro.

Recristalizar si es necesario. Enfriar en baño de hielo y filtrar al vacío, dejar secar, determinar el

rendimiento, punto de fusión y espectro IR.

Método de síntesis 2

Adicionar 2.5 g de cloruro de p-acetaminobencensulfonilo, 2 mL n-butanol, 2 mL ácido acético, 1.5 g acetilamina, 7 mL hidróxido de amonio y poner a reflujo en etanol por 2 horas.

Hidrolizar el producto obtenido en un baño de hielo con 10 mL de HCl concentrado y diluir con 20 mL de agua.

Poner a reflujo una hora, después añadir 30 mL de agua y calentar la mezcla hasta ebullición, neutralizar con bicarbonato de sodio, la sulfanilamida cristaliza en agua caliente.8

Presentación de resultados Expresar los cálculos correspondientes para calcular el rendimiento y

discutir los resultados obtenidos para cada uno de los métodos. Comparación de los puntos de fusión obtenidos con los reportados en la

literatura y causas posibles de su buen o mal resultado. Comparación de los espectros IR obtenidos con los reportados en la

literatura.

8 Bard E. E., Novel Sulfanilamide as Potent Surfactants and Antibacterial Agents, Journal of Dispersion Science and Technology, Vol. 29, pág. 1143-1149, 2008

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Figura 2. Espectro IR de la anilina9

Figura 3. Espectro IR de la acetanilida

Figura 4. Espectro IR de la sulfanilamida

9 Figuras 2, 3 y 4 tomadas del libro: Williamson Kenneth, Macro and Microscale Organic Experiments, 4ª Ed., Houghton Mifflin Company, USA, 2003.

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Presentación y explicación del mecanismo completo de la síntesis de la sulfanilamida a partir de las reacciones teóricas empleadas en los métodos

El nitrobenceno es reducido para dar el ion anilidium, el cual se convierte a anilina por la acción de una base, después ocurre una acetilación de la anilina para dar lugar a la acetanilida que protegerá el grupo amino, para no ser protonado en dirección meta, ya que el producto generado en la posición meta no posee la actividad antibacterial que se obtiene cuando se protona la acetanilida en posición para. La acetilación ocurre cuando la anilina reacciona con el anhídrido acético para dar la acetanilida, la acetanilida reacciona con el ácido clorosulfónico en una sustitución electrofílica aromática, el grupo amida protegido es removido del p-acetamidobencenosulfonamida por una hidrolisis ácida. El grupo amida es más fácil de hidrolizar que el grupo sulfonamida.

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Cuestionario

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1. Presentación y explicación de la retrosíntesis de la sulfanilamida.La desconexión se inicia por la ruptura del grupo sulfamida para la formación de dos equivalentes sintéticos a los sintones formados, los cuales son el hidróxido de amonio y el cloruro 4-aminobencensulfonico, el otro es el 2-aminopirimidina y el ácido clorosulfónico y finalmente la anilina y el anhídrido acético.

2. ¿Cuál es la estructura general de los derivados de las sulfonamidas?Un anillo bencénico con solo dos sustituyentes en posición para, un grupo amino en

posición 4, (o un grupo azo, nitro, o amino sustituido in vivo puede dar lugar al grupo 4-amino) y un grupo 1-sulfonamido monosustituido, excepto en las sulfonas y algunos derivados especiales

3. ¿Por qué se le añade un grupo acetilo a la anilina y después se le extrae para formar la sulfanilamida?Para proteger al grupo amino con una acetilación y obtener un sustitución para qué

es más estable que una meta que se obtendría si se usara la anilina sin acetilar, y el grupo protector es retirado al final por una hidrolisis catalizada por ácidos para la formación de la sal que dará lugar a la formación de la sulfanilamida después que se le añada el bicarbonato de sodio.

4. ¿Qué pasaría si el ácido clorosulfónico se pone en contacto con el agua?El ácido clorosulfónico es un compuesto altamente reactivo que contiene cantidades

equimolares de HCl y SO3, por lo tanto reacciona explosivamente con el agua, genera calor y grandes cantidades de humos blancos de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.

Bibliografía

Raviña Rubira E., Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolución del descubrimiento de fármacos, Universidad de Santiago de Compostela, 2008

Sulfonamidas y trimetoprim: http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/sulfo/sulfonamidas.htm, consultado el 16/03/13

Devlin T., Bioquímica: Libro de texto con aplicaciones clínicas, 4ª edición, Ed. Reverté, Nueva Jersey, 2004, págs. 435-436.

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Bard E. E., Novel Sulfanilamide as Potent Surfactants and Antibacterial Agents, Journal of Dispersion Science and Technology, Vol. 29, págs 1143-1149, 2008

Thornton Morrison R., Boyd N., Química Orgánica, 5ª edición, Ed. Pearson, Massachusetts, E.U.A, 1987, págs. 953-954

Pavia Donald L., Introduction to Organic Laboratory Techniques: A Microscale Approach, 4a. Ed. Thomson Brooks/Cole, USA, 2007. Págs. 392-396

Williamson Kenneth, Macro and Microscale Organic Experiments, 4ª Ed., Houghton Mifflin Company, USA, 2003, págs. 544-560

Síntesis de sulfanilamida: http://organica1.org/1545/1545_6.pdf consultado el 16/03/13

SYNTHESIS OF A SULFANILAMIDE DERIVATIVE: http://old.iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry/Practica-V-2.pdf Consultado el 16/03/13

Síntesis de sulfamidas: http://www.quimicaorganica.org/sintesis-organica/637-sintesis-de-sulfamidas.html Consultado el 16/03/13

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protocolo de sintesis de la sulfanilamida

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