PENDAHULUAN

Multiple myeloma merupakan perkembangan sel plasma neoplastik yang ditandai

dengan terjadinya proliferasi sel plasma maligna di sumsum tulang, terdapatnya

monoclonal protein di dalam darah dan urin, dan disfungsi organ.1

Kasus multiple myelom terjadi sekitar 1% dari seluruh keganasan dan 13% dari

seluruh keganasan hematologi. Pada tahun 2012, lebih dari 114.000 kasus baru myeloma

didiagnosis di seluruh dunia. Angka ini merupakan 0,8% dari seluruh kasus keganasan.

Di Negara barat, insidensi terjadinya multiple myeloma sebanyak 5,6% kasus per

100.000 orang. Tingkat insiden teringgi berada di Australia dan terendah di afrika barat.

Di Eropa, didiagnosis sekitar 39.000 kasus baru myeloma pada tahun 2012 (1% dari total

kasus keganasan).1,2

Insiden multiple myeloma meningkat seiring dengan bertambah usia. Umur

median penderita saat diagnosis dilakukan adalah 60 tahun dan jarang ditemukan pada

individu di bawah 20 tahun. Pada penelitian tahun 2011, lebih dari enam puluh persen

pasien mieloma multipel di Indonesia berusia lebih dari 50 tahun (65,71%) dengan

perbadingan jenis kelamin yang kurang lebih sama antara pria (53%) dan wanita (47%).3

Untuk mendiagnosa multiple myeloma dengan cara melakukan anamnesis dan

pemeriksaan fisik , tes laboratorium rutin ( periksa darah lengkap, analisis kimia, serum

dan protein urin, elektroporesis dan imunofiksasi, dan protein monoclonal), pemeriksaan

sumsum tulang belakang (trephine biosi dan aspirasi sitogenetik).

Beberapa tahun terakhir, pengenalan pada inovasi terapi multiple myeloma

dengan transplantasi stem sel dan penggunaan obat seperti thalidomide, lenalidomide dan

bortezomib telah meningkatkan angka harapan hidup penderita multiple myeloma.

Sebanyak 30% pasien yang didiagnosa multiple myeloma di bawah usia 60 tahun

memiliki angka harapan hidup sebanyak 10 tahun. 1

1

TINJAUAN PUSTAKA

1. Definisi

Multiple myeloma adalah diskrasia sel plasma neoplastik yang berasal dari satu

klon (monoclonal) sel plasma yang bermanifestasi proliferasi sel plasma imatur dan

matur dalam sumsum tulang.4

2. Etiologi

Penyebab pasti dari multiple myeloma tidak diketahui. Kerentanan genetik dan

paparan radiasi dianggap sebagai penyebab penyakit multiple myeloma. Terdapat

bukti adanya kecenderungan genetik pada myeloma yang terdapat pada manusia.

Timbulnya neoplasma pada pasien myeloma melibatkan sel yang lebih muda pada

proses diferensiasi sel B dari pada yang terjadi pada sel plasma. Sel B yang beredar

membawa immunoglobulin permukaan yang mengandung idiotipe komponen M yang

terdapat dalam plasma pasien myeloma. Mungkin terjadi penggandaan keganasan

melampaui mekanisme kontrol pada tahap diferensial sel pra-plasma dan pajanan

kronik terhadap rangsangan antigen mendorong sel menuju diferensiasi akhir.4

Penelitian menunjukan bahwa terdapat beberapa faktor-faktor resiko yang dapat

meningkatkan terjadinya multiple myeloma, antara lain :

a) Usia

Resiko dari multiple myeloma bertambah sesuai umur. Kurang dari 1% kasus

didiagnosa pada orang yang lebih muda dari 35 tahun. kebanyakan kasus multiple

myeloma terjadi pada pasien berusia diatas 65 tahun.

b) Jenis Kelamin

Pria memiliki resiko lebih besar di bandingkan wanita untuk terjadinya multiple

myeloma.

c) Ras

Multiple myeloma hampir dua kali lebih sering terjadi pada orang Amerika kulit

hitam dibandingkan dengan orang amerika kulit putih.

2

d) Radiasi

Paparan terhadap radiasi dapat meningkatkan resiko multiple myeloma.

e) Genetik

Multiple myeloma dapat menurun secara genetik. Seseorang yang memiliki

saudara kandung menderita multiple myeloma memiliki resiko empat kali lebih

besar untuk terkena multiple myeloma.5

3. Patofisiologi dan Manifestasi Klinis

Kelainan sel plasma adalah neoplasma monoclonal yang berkaitan satu sama

lain karena dalam perkembangannya mereka berasal dari progenitor yang sama dalam

turunan limfosit B. Limfosit B yang dipersiapkan untuk menghasilkan igG membawa

isotope rantai panjang molekul immunoglobulin permukaan M dan G yang mana

kedua isotope ini memiliki idiotipe yang sama (bagian yang berubah-ubah). Pada

keadaan normal, pematangan sel plasma penghasil antibodi dirangsang melalui

pemaparan terhadap antigen yang tertentu bagi immunoglobulin permukaan itu, tetapi

pada kelainan sel plasma pengendalian ini tidak ada.5

Perkembangan multiple myeloma pada pusat post-germinal limfosit-B.

Translokasi kromosom antara gen immunoglobulin heavy chain pada kromosom 14,

lokus 14q32 dan okogen (11q13, 4p16.3, 6p21, dan 20q11) sering ditemui pada

pasien dengan multiple myeloma. Hasil mutasi berupa disregulasi dari okogen yang

berperan pada perkembangan awal pada pathogenesis dari myeloma.

Kromosom 14 yang abnormal ditemukan pada 50% kasus myeloma. Delesi

dari kromosom 13 juga ditemukan pada 50% kasus. Produksi sitokin oleh sel plasma

terutama IL-6, reseptor yang mengaktivasi NF-eB (RANK) ligand, dan Tumor

Necrosis Factor (TNF) menstimulasi pertumbuhan sel myeloma dan menghambat

apoptosis sehingga terjadi proliferasi yang mengakibatkan kerusakan yang terlokalisir

seperti osteoporosis, lesi litik tulang.

Sel myeloma juga memproduksi faktor pertumbuhan untuk angiotesis

Vascular endothelial growth factor/VEGH), sehingga dapat membentuk pembuluh

darah baru. Pembuluh darah ini yang akan memberikan oksigenasi dan nutrisi. Sel

3

myeloma yang matur mungkin gagal dalam mengaktivasi system imun dan

memproduksi substansi yang dapat menurunkan respon imun tubuh secara normal

terhadap antigen. Sehingga sel berkembang biak tidak terkendali. Pertumbuhan tumor

yang tidak terkendali ini yang mengakibatkan terjadinya manifestasi klinis.1

Nyeri tulang merupakan gejala paling sering pada myeloma, menyerang

hampir 70 persen pasien. Nyeri biasanya terjadi pada daerah yang menanggung berat

badan seperti tulang vertebre dan tulang iga. Nyeri terus menerus pada myeloma

menandakan adanya fraktur patologis. Berbeda dengan nyeri pada metastasis

keganasan yang bertambah berat pada malam hari, nyeri pada myeloma ditimbulkan

oleh gerakan. Gerakan sederhana seperti membalikan badan di tempat tidur, batuk

atau bersin dapat mengakibatkan fraktur lengan dang tulang iga. Fraktur kompresi

pada vertebra thoracica dan lumbalis mengakibatkan tinggi badan berkurang. Lesi

tulang pada myeloma disebabkan karena perambahan sel tumor dan pengaktifan

osteoklas yang merusak tulang. Osteoklas bereaksi atas factor pengaktifan osteoklas

(OAF) yang dihasilkan oleh sel myeloma (OAF dapat diperantarai oleh beberapa

sitokin, termasuk IL-1, limfotoksin dan factor nekrosis tumor). Lisis tulang

mengakibatkan hilangnya substansi kalsium sehinggan menyebabkan hiperkalsemia.

Pasien dengan myeloma lebih mudah terserang infeksi bakteri. Infeksi yang

paling sering terjadi adalah pneumonia dan pielonefritis, serta bakteri pathogen yang

paling sering adalah streptococcus pneumonia, staphylococcus aureus, dan klabsiela

pneumonia di paru serta Escherichia coli dan organisme gram negatif di traktus

urinarius. Kemudahan terserang infeksi disebabkan oleh beberapa hal. Pertama,

pasien dengan myeloma mengalami hipogamaglobulinemia yang dihubungkan

dengan penurunan produksi serta peningkatan penghancuran antibodi normal.

Terlebih lagi, beberapa pasien menghasilkan kelompok sel yang beredar secara

teratur atas responnya terhadap myeloma yang dapat menekan sintesis antibody

normal. Dalam hal ini myeloma IgG, antibody IgG normal dirusak lebih cepat dari

biasanya karena laju katabolisme berubah-ubah tergantung pada konsentrasi dalam

serum. Komponen besar M menghasilkan pecahan laju katabolisme yang berkisar

antara 8-16 % dibandingkan dengan normalnya yaitu 2%. Pasien ini memiliki respon

4

antibody yang buruk, terutama terhadapa antigen polisakarida seperti yang terdapat

pada dinding sel bakteri. Respon ini biasanya tergantung pada sel T. banyak

pengukuran terhadap sel T pada pasien myeloma menghasilkan angka normal, tetapi

bagian dari sel CD4 + menurun.

Gagal ginjal timbul pada hampir 25% pasien dengan myeloma dan lebih dari

setengah mengalami beberapa kelainan ginjal. Hiperkalsemia merupakan penyebab

tersering gagal ginjal. Timbunan granuler berupa amyloid, hiperurisemia, infeksi

berulang dan kadang-kadang penyebaran sel myeloma ke ginjal semuanya

menyebabkan kegagalan fungsi ginjal. Gagal ginjal juga dapat diakibatkan oleh

protein myeloma (Protein Bence Jones) merusak tubulus ginjal. Protein myeloma

terdiri dari rantai pendek. Biasanya rantai pendek difiltrasi, direabsorbsi di tubulus,

dan di katabolisme. Dengan penambahan jumlah rantai pendek yang terdapat pada

tubuli, sel tubuli menjadi sangat penuh dengan protein myeloma ini dan kerusakan

tubuli terjadi secara langsung karena toksin rantai pendek maupun secara tidak

langsung karena pelepasan enzim lisosom intraseluler. Gejala yang paling sering

terjadi pada keadaan ini adalah sindroma Fanconi pada orang dewasa (asidosis

tubulus ginjal bagian proksimal tipe 2).

Anemia terjadi pada 80% pasien myeloma. Biasanya normositik normokrom

dan dihubungan oleh penggantian sumsum tulang normal dengan penyebaran sel

tumor maupun oleh penekanan proses pembentukan sel darah merah oleh factor yang

dihasilkan sel tumor. Kelainan pembekuan dapat terlihat karena kegagalan trombosit

yang membungkus antibody untuk bekerja sebagaimana mestinya atau karena

penggabungan komponen M dengan factor pembekuan I, II, V atau VII. Fenomena

Raynaud membentuk krioglobulin, dan sindrom hiperviskositas dapat terjadi

tergantung kepada sifat fisis komponen M (paling sering dengan paraprotein IgM,

IgG3 dan IgA). Hiperviskositas dikatakan terjadi berdasarkan viskositas relatif serum

dibandingkan dengan air. Viskositas relative serum normal adalah 8,1 ( 2 kali lebih

kental dari pada air). Gejala hiperviskositas timbul bila mencapai 5 atau 6, satu

tahapan yang dicapai bilamana konsentrasi paraprotein sekitar 40 g/L (4g/dL) untuk

IgM, 50 g/L (5g/dL) untuk IgG3, dan 70 g/L (7g/dL) untuk IgA.

5

Hiperkalsemia menimbulkan kelelahan, kelemahan, depresi dan kebingungan.

Hiperviskositas menyebabkan nyeri kepala, lesu, gangguan penglihatan dan

retinopati. Kerusakan dan kolapsnya tulang dapat mengakibatkan penekanan sumsum

tulang, nyeri radikuler, dan hilangnya kendali pembuangan tinja serta kandung kemih.

Penyebaran amyloid ke saraf tepi dapat menyebabkan sindroma carpal tunnel dan

mono serta polineuropati sensorik-motorik lainnya.

Walaupun terjadi penyebaran luas sel plasma ke seluruh tubuh, perluasan

tumor terutama menyerang tulang, sumsum tulang, dengan alasan yang tidak

diketahui, dan jarang menyerang limpa, nodus limfatikus atau jaringan limfa usus. 5

4. Pemeriksaan

Tes Darah

Hemoglobin menurun

Laju Endap Darah meningkat

Kalsium serum meningkat

Ureum dan kreatinin meningkat

Albumin rendah pada penyakit lanjut

Hiperviskositas serum pasien dengan paraprotein IgM

Serum kuantitatif imunoglobulin

Serum Protein Electrophoresis (SPEP)

Serum Imunofixation electrophoresis (SIFE)

β2-microglobulin meningkat

Tes Urin

Tes urin dilakukan untuk mengukur jumlah dan jenis protein dalam urin.

Untuk tes ini, urine dikumpulkan selama 24 jam pada periode. Pemeriksaan urin

24 jam untuk rantai ringan (Bence Protein Jones) membantu untuk mengukur

petanda tumor pada pasien dengan sel myeloma.

6

Pemeriksaan sumsum tulang

Bone marrow Aspirasi

Proses aspirasi bone marrow bertujuan mengambil sampel bone

marrow yang bersifat semi-liquid dan kemudian diperiksa. Sampel ini

digunakan untuk pemeriksaan sitologis dengan analisa lainnya yang

ditujukan khusus terhadap morfologi serta hitung jenis. Selanjutnya sampel

dapat digunakan untuk pemeriksaan sitogenetik, studi molekuler, kultur

mikrobiologis, immunohistokimia, dan flow cytometry.

Bone marrow biopsy (Trephine biopsy)

Biopsi bone marrow dilakukan dengan mengambil jaringan lunak

yang disebut marrow dari dalam tulang. Jaringan bone marrow yang didapat

melalui proses biopsi digunakan dalam studi mengenai selularitas

keseluruhan dari marrow, deteksi lesi-lesi fokal, dan peningkatan infiltrasi

oleh berbagai sumber patologi lainnya. . Jarum yang digunakan untuk

pemeriksaan ini disebut dengan trephine needle.

7

Gambar 4.1 memperlihatkan sel-sle plasma multiple myeloma pada pemeriksaan aspirasi sumsum tulang. Tampak sitoplasma berwarna biru, nucleus ekstrik, zona pucat perinucklear (halo)

Gambar 4.2 gambaran multiple myeloma pada pemeriksaan biopsi sumsum tulang, tampak lembaran sel-sel ganas pada multiple myeloma.

Tes Pencitraan

a) Bone X-Ray

Pemeriksaan ini dilakukan untuk melihat kerusakan tulang yang

disebabkan oleh sel-sel myeloma. Pemeriksaan pada vertebrae, cranium,

pelvis, humerus dan femur merupakan standar pemeriksaan untuk

mengidentifikasi lesi pada tulang. Seringkali digunakan X-ray serial yang

mencakup sebagian besar tulang, yang disebut bone survey atau skeletal

survey.

b)

CT-

Scan

CT-scan mengambil gambar dari sudut yang berbeda dengan X-ray.

CT scan juga memberikan gambaran lebih jelas di bandingkan dengan X-

ray. CT scan digunakan apabila pemeriksaan bone X-ray tidak menunjukan

adanya kelainan.

c) MRI-Scan

MRI-Scan menggunakan gelombang radio dan magnet kuat untuk

menggambil gambar dari dalam tubuh. Gambar yang dihasilkan MRI-scan

lebih detail dibandingkan bone X-ray maupun CT scan.

d) PET Scan ( Positron Emission Tomography Scan)

8

Gambar 4.3 Pada X-ray gambaran khas dari multiple myeloma berupa

“punch out”

Pada meriksaan ini digunakan glukosa radioaktif yang disuntikan

dalam pembuluh darah vena untuk mencari sel-sel kanker. Karena sel

kanker menggunakan glukosa lebih cepat dari jaringan normal, maka

diharapkan zat radioaktif tersebut terkonsentrasi pada kanker.

PAT Scan ini sangat baik untuk menunjukan myeloma yang aktif

dan seberapa luas penyebarannya. PET Scan dapat digunakan apabila pada

pemeriksaan bone X-ray tidak menunjukan kelainan.5,6,7

5. Diagnosis

Penegakan diagnosis bergantung pada tiga hasil pemeriksaan utama yaitu :.

a) Protein monoclonal dalam serum atau urine (atau keduanya). Paraprotein serum

adalah IgG pada dua pertiga kasus, dan jarang terjadi kasus IgM atau IgD atau

campuran. Kadar immunoglobulin serum yang normal (IgG, IgA dan IgM)

berkurang, dan hal ini merupakan ciri khas yang disebut sebagai imunparesis.

Urin mengandung protein bence jones pada dua pertiga kasus. Protein ini

memiliki terdiri atas rantai ringan bebas (κ maupun λ) dengan jenis yang sama

dengan paraprotein serum.

b) Jumlah sel plasma dalam sumsum tulang meningkat (biasanya >20%), sering

berbentuk abnormal.

c) Lesi tulang. Pemeriksaan tulang rangka menunjukan daerah osteolitik tanpa

adanya reaksi osteoblastik atau sclerosis di sekitarnya, osteoporosis generalisata,

atau tidak ada lesi tulang. Selain itu sering ditemukan fraktur patologis atau

kolaps vertebra.4

Dua dari tiga gambaran diagnostik tersebut harus ada untuk menegakan diagnosis.

Pada multiple myeloma juga sudah terdapat disfungsi organ yang terkait disebut

CRAB, yaitu:

a) Hipercalcemia (serum kalsium> 11,5 mg / dl )

b) Renal insufiency (kreatinin serum> 2 mg / dl)

c) Anemia (hemoglobin <10 g/dl atau > 2 g/dl dari batas bawah hemoglobin

normal)

9

d) Bone disease (lesi litik, osteopenia berat, atau fraktur patologis).8

6. Klasifikasi

Multiple myeloma di klasifikasikan berdasarkan multiple myeloma

asimtomatik yang disebut smoldering dan multiple myeloma simtomatik (aktif).6

10

Saat ini ada dua derajat multiple myeloma yang digunakan, yaitu Salmon And

Durie system dan The International Staging System.8

7. Penatalaksanaan

Pengobatan ditujukan untuk mengurangi berat tumor (sel plasma ganas dan

immunoglobulin), mencegah dan mengontrol komplikasi, serta menangani nyeri.

Tujuan pengobatan mempertahankan mobilitas sebanyak mungkin.6

Pasien dengan multiple myeloma tingkat 1 atau asimtomatik tidak diperlukan

penatalaksanaan segera. Mereka hanya perlu dimonitoring setiap 3-6 bulan secara

teratur. Jika pasien berlanjut ke tingkat II atau lebih, maka penatalaksanaan sistemik

diindikasikan.1

Terapi multiple myeloma di bagi menjadi 2 bagian, yaitu :

a) Terapi Spesifik

Kemoterapi

11

Pengobatan diberikan kepada semua pasien dengan multiple myeloma

aktif yang memenuhi kriteria CRAB dan gejala yang ditimbulkan. Bertujuan

untuk mencapai respon stabil (plateu), namun tanpa mengeradikasi penyakit.

Pada penelitian kemampuan obat imunomodulatori dapat menghambat

progresifitas dari multiple myeloma yang asimtomatik menjadi simtomatik

multiple myeloma. Pengobatan dilakukan berdasarkan usia pasien. Data

terbaru mendukung inisiasi dari terapi induksi dengan thalidomide,

lenalidomide, atau bertozomib di tambah dengan transplantasi stem sel

hematopoietik untuk pasien di bawah 65 tahun yang tidak memiliki disfungsi

hati, paru, ginjal dan hepar.

Pada pasien yang tidak dianjurkan untuk melakukan transplantasi

pengobatan dengan melphalan dan prednisone ditambah dengan bortezomib

merupakan pengobatan standar yang diberikan. Pada usia kurang dari 60

tahun, digunakan kemoterapi yang lebih intensif pada awalnya, Ada dua

pilihan yang direkomendasikan berdasarkan data dari 3 fase percobaan acak,

yaitu : Melphalan/ prednisone/ thalidomide (MPT) atau Bortezomid/

melphalan/ prednisone (VMP). Keduanya telah disetujui oleh Europian

Medicine Agency (EMA). Bendamustine dan prednisone juga regimen yang

disetujui oleh EMA pada pasien yang memiliki gejala neuropati, pada keadaan

ini tidak disarankan penggunaan thalidomide pada regimen MPT dan

bartozomid pada regimen VMP. Setelah beberapa siklus sebagian besar pasien

berlanjut dengan transplantasi sel induk (SCT) autolog.7

12Gambar 7.1 penatalaksanaan pada pasien yang baru didiagnosa multiple

Transplantasi stem sel

Pada pasien yang berusia di bawah 65 tahun dengan kondisi klinis yang baik

dapat dilakukan transplantasi stem sel. Jenis transplantasi yang digunakan

adalah autologous transplantasi stem sel. Transplantasi ini merupakan standar

untuk penderita multiple myeloma. Autologous stem sel transplantasi di ambil

dari sumsum tulang pasien itu sendiri. Namun terapi ini tidak dapat

menyembuhkan penyakit, dan dapat kambuh dalam beberapa waktu.

b) Terapi Suportif

Bertujuan untuk memlihara kualitas hidup pasien multiple myeloma:

Radioterapi

Radio terapi sangat efektif untuk mengurangi gejala myeloma. Radioterapi

dapat digunakan untuk daerah nyeri tulang atau penekanan medulla spinalis.

13

Tabel 7.1 Anjuran dosis obat yang digunakan pada pasien multiple myeloma menurut usia

Anemia

Pemberian transfusi atau eritropoetin.

Gagal ginjal

Retriksi cairan dan obati penyebab yang mendasari (hiperkalsemia,

hiperurisemia). Dialisi dapat ditoleransi dengan baik.

Hyperkalsemia

Keadaan ini seharusnya diterapi dengan melakukan hidrasi dan furosemide,

bifosfonat, steroid dan atau kalsitonin.

Hiperviskositas

Dilakukan plasmapheresis

Infeksi

- Terapi Immunoglobulin intravena

- Vaksin pneumococcus dan influenza juga dapat dipertimbangkan

- Pemberian profilaxis jika regimen dexamatason dosis tinggi sudah

digunakan.

8. Prognosis

Rata-rata angka harapan hidup pasien multiple myeloma berkisar antar 3-4

tahun, dan dapat diperbaiki dengan melakukan transplantasi autologous stem sel.

Berdasarkan derajat stadium menurut Salmon And Durie system, stadium I memiliki

angka harapan hidup lebih baik dibangdingkan stadium II dan III, dan stadium B juga

memiliki dampak lebih buruk. Peningkatan kadar β- mikroglobulin adalah suatu

gambaran prognosis yang buruk.

14

KESIMPULAN

Multiple myeloma adalah ploriferasi neoplastik sel plasma sumsum tulang, yang

ditandai dengan lesi litik pada tulang, penimbunan sel plasma pada sumsum tulang dan

adanya protein monoclonal dalam serum dan urin. Penyebab pasti dari multiple myeloma

masih belum diketahui, namun ada beberapa faktor yang dapat mempengaruhi terjadinya

multiple myeloma. Manifestasi klinis dari multiple myeloma bervariasi, bahkan dapat

merusak organ-organ vital. Pemeriksaan penunjang yang dilakukan adalah pemeriksaan

darah lengkap, protein urin, biopsi sumsum tulang dan pemeriksaan radiologi. Diagnosis

multiple myeloma ditegakkan berdasarkan temuan dari protein monoclonal dalam urin,

jumlah sel plasma dalam sumsum tulang, lesi tulang dan kriteria CRAB. Penatalksanaan

penyakit ini secara umum terdiri dari terapi definitif dan terapi suportif. Terapi definitif

seperti kemoterapi dan transplantasi sumsum tulang, sedangkan terapi suportif dilakukan

berdasarkan kelainan yang ditemukan.

15