multiple myeloma guideline 2553

1

แนวทางเวชปฏบตส าหรบการดแลรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา โดยชมรมโรคมยอโลมาแหงประเทศไทย

Thai Myeloma Working Group Clinical Practice Guidelines for the Management of Multiple Myeloma

จดท าโดย ชมรมโรคมยอโลมาแหงประเทศไทย

ปทจดท า พศ. 2553

2

ค าน า

โรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา(Multiple myeloma, MM) เปนโรคมะเรงทางโลหตวทยาทพบไดบอยในผสงอาย จากการศกษาของประเทศในทวปเอเชยพบวามอบตการณอยระหวาง 0.5 – 2 ตอประชากร 100,000 คน ในประเทศไทยถงแมวาจะไมทราบอบตการณทแนนอนกตาม แตคาดวานาจะมอบตการณทใกลเคยงกน ในชวงทศวรรษทผานมาไดมพฒนาการของการรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาเปนอยางมาก ทงการปลกถายเซลลตนก าเนด ยาทออกฤทธชนดมงเปา(targeted therapy) อาทเชน thalidomide lenalidomide และ bortezomib รวมถงการรกษาสนบสนน (supportive treatment)ดวยยากลมbisphosphonates ท าใหผ ปวยโรคนมผลการตอบสนองตอโรคดขน อตราการรอดชวตสงขน และมคณภาพชวตทดขนกวาเดมมาก ในปจจบนถงแมวาจะมบทความทบทวนและแนวทางการรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาของประเทศตางๆ[1] เชน สหรฐอเมรกา สหราชอาณาจกร กตาม แตกเปนแนวทางทสอดคลองกบระบบสาธารณสขของประเทศดงกลาว ดงนนชมรมโรคมยอโลมาแหงประเทศไทยจงไดจดตงคณะท างานขนซงประกอบไปดวยโลหตแพทยจากคณะแพทยศาสตรตางๆ รวมกบสถาบนทางการแพทยของกระทรวงสาธารณสข เพอสรปขอมลหลกฐานทมรายงานอยางเปนทางการและความเหนของแพทยผ เชยวชาญมาประมวลเปนแนวทางเบองตนในการรกษาโรคน เพอใหเหมาะสมสอดคลองกบสภาวะทางการแพทย บคลากร และความพรอมของระบบสาธารณสขของประเทศไทย

อนงแนวทางในการรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาน ไมไดเปนมาตรฐานหรอขอก าหนด ส าหรบ

แพทยในการดแลรกษาผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาแตอยางใด หากแตเปนแหลงขอมลอกแหลงหนงเพอชวยสนบสนนการดแลผ ปวยส าหรบแพทยและบคลากรสาธารณสข ทงนการดแลรกษาผ ปวยแตละรายควรขนอยกบสภาวะพนฐานของผ ปวยและครอบครว รวมถงความพรอมของสถาบนทางการแพทยและบคลากรในแตละท ซงจะตองมการประมวลและตดสนใจโดยแพทยผดแลและผ ปวยโดยยดถอผลประโยชนของผ ปวยเปนหลกส าคญทสด

3

เนอหาภายใน กลมเปาหมาย และ วตถประสงค

ประเดนส าคญ ของแนวทางนจะท าการมงเนนไปท แนวทางการวนจฉย แนวทางการประเมนผ ปวย แนวทางการรกษาผ ปวยแตละประเภทซงไดแก ผ ปวยทไดรบการวนจฉยใหมทสามารถท าการปลกถายเซลลตนก าเนดได ผ ปวยทไมสามารถเขารบการปลกถายเซลลตนก าเนดได ผ ปวยกลบเปนซ าหรอดอตอการรกษา รวมทงแนวทางในการจดการภาวะแทรกซอนตางๆทอาจเกดขนไดจากโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา

แผนกส าคญทเกยวของกบการใชแนวทางดงกลาว แผนกโลหตวทยา (Hematology) แผนกมะเรงวทยา (Oncology) แผนกอายรกรรม (Internal Medicine) แผนกเวชศาสตรครอบครว (Family Medicine) แผนกเวชศาสตรผสงอาย (Geriatrics) ฝายการพยาบาล (Nursing)

กลมเปาหมาย บคลากรดานสขภาพรวมถงเครอขายสขภาพตางๆ (Allied Health Personnel) แพทยหรอแพทยเฉพาะทาง (Physicians or specialists) ทนตแพทย (Dentists) พยาบาล (Nurses) เภสชกร (Pharmacists) นกกายภาพบ าบด (Physical Therapists) ผชวยแพทย (Physician Assistants)

วตถประสงคของการจดท าแนวทาง 1. เพอพฒนาแนวทางการดแลรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาในประเทศไทย 2. เพอเปนแหลงขอมลส าหรบบคลากรทางการแพทย ส าหรบการดแลผ ปวยอยางมระบบทงในดานการวนจฉย การ

ประเมนผ ปวย การรกษา การตดตามและการจดการภาวะแทรกซอน และการตดตามผลทไดจากการรกษา

กลมประชากรเปาหมาย ผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา

4

คณะกรรมการจดท าและผลประโยชนขดแยง 1. ผศ.นพ. นพดล ศรธนารตนกล : ไดรบทนวจยจากบรษท แจนเซน-ซแลก, บรษทโนวาตส, บรษทโรช

และไดรบคาตอบแทนการบรรยายจากบรษท แจนเซน-ซแลก, บรษทโนวาตส และ บรษทโรช 2. นพ. สมชาย วงศขนต : ไมม 3. อ.นพ. เอกพนธ ครพงษ : ไมม 4. อ.พญ. ลลตา นรเศรษฐธาดา :ไมม 5. นพ. ธวชชย สวรรณบรรณ : ไมม 6. อ.พญ. ปณสน ลวสต : ไมม 7. อ.พญ. ดาวลดา คงกบพนธ : ไมม

โดยการจดท าแนวทางการรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาดงกลาวไดรบการสนบสนนและผานการยอมรบจากชมรมโรคมยอโลมาแหงประเทศไทยและสมาคมโลหตวทยาแหงประเทศไทย

5

กตตกรรมประกาศ แนวทางการรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาเลมนจดท าขน โดยชมรมโรคมยอโลมาแหงประเทศไทย

ซงมคณะกรรมการดงตอไปน

ศ.นพ.ธานนทร อนทรก าธรชย ทปรกษาชมรม พ.อ.รศ.นพ.วชย ประยรววฒน ทปรกษาชมรม รศ.นพ.วระศกด นาวารวงศ ประธานชมรม ผศ.นพ.นพดล ศรธนารตนกล รองประธานชมรม ผศ.นพ.ธญญพงษ ณ นคร เลขาธการชมรม อ.พญ.ธรยา พววไล เหรญญก พ.อ.รศ.นพ.วเชยร มงคลศรตระกล กรรมการ นพ.ธวชชย สวรรณบรรณ กรรมการ รศ.นพ.อาทตย องกานนท กรรมการ นพ.สมชาย วงศขนต กรรมการ รศ.นพ.สภร จนทจารณ กรรมการ รศ.นพ.อานภาพ เลขะกล กรรมการ ผศ.พญ.กาญจนา จนทรสง กรรมการ พ.ท.อ.นพ.ตนตนย น าเบญจพล กรรมการ อ.นพ.ดร.อาจรบ คหาภนนทน กรรมการ อ.พญ.ลลตา นรเศรษฐธาดา กรรมการ อ.พญ.ดาวลดา คงกบพนธ กรรมการ พญ.สรขจร แตงแดน กรรมการ นพ.ชชวาล นาคะเกศ กรรมการ ผศ.พญ.จตตมา ศรจระชย กรรมการ อ.พญ.ปณสน ลวสต กรรมการ

6

สารบญ ค าน า 2 เนอหาภายใน กลมเปาหมายและวตถประสงค 3 คณะกรรมการจดท าและผลประโยชนขดแยง 4 กตตกรรมประกาศ 5 สารบญ 6 ค าชแจงน าหนกหลกฐานอางอง และ ค าแนะน า 7 บทท 1: บทน า 8 บทท 2: การตรวจวนจฉยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา 10 บทท 3: แนวทางการรกษาผปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา

ส าหรบผปวยทเปน Transplant candidate multiple myeloma 14 บทท 4: แนวทางการรกษาผปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา

ส าหรบผปวยทเปน Non-transplant candidate multiple myeloma 20 บทท 5: แนวทางการรกษาผปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา

ส าหรบผปวยทเปน Relapsed/refractory multiple myeloma 28 บทท 6: แนวทางการรกษาภาวะแทรกซอนดานกระดก, แคลเซยมในเลอดสง และไต 31 บทท 7: แนวทางการจดการภาวะแทรกซอนเกยวกบระบบเลอดและแนวทางการรกษาอาการปวด 40 เอกสารอางอง 44

7

ค าชแจงน าหนกหลกฐานอางอง และ ค าแนะน า ระดบน าหนกหลกฐานอางอง (Level of evidence) ระดบ 1: หลกฐานทไดจากงานวจยทเปน randomized controlled trials หรอ systemic review ทดอยางนอย 1 งานวจย ระดบ 2: หลกฐานทไดจากการศกษาทเปน non-randomized controlled trials หรอ before & after clinical trials หรอ cohort studies ระดบ 3:หลกฐานทไดจากการศกษาทเปน case-control studies ระดบ 4:หลกฐานทไดจากการศกษาทเปน descriptive, case report หรอ case series ระดบ 5:หลกฐานทเปน expert opinion หรอฉนทามต (consensus) ของคณะ ผ เชยวชาญ ระดบของค าแนะน าส าหรบแนวทางปฏบต (Grade of recommendation) ระดบ A แนวทางปฏบตนใหมการน าไปใช (Strongly recommended) ระดบ B แนวทางปฏบตนควรน าไปใช (Recommended) ระดบ C แนวทางปฏบตนเปนทางเลอกหนงในการน าไปใช (Optional) ระดบ D แนวทางปฏบตนไมแนะน าใหน าไปใชในกรณทวไป (Not recommended in normal situation) ระดบ E แนวทางปฏบตนไมแนะน าใหในไปใช (Not recommended in all situations)

8

บทท 1: บทน า โรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา(Multiple myeloma, MM) เปนมะเรงเมดโลหตขาวทเกดจากกระบวนการ

แบงตว ของ plasma cell (clonal proliferation) ทพฒนามาจาก B lymphocyte ในไขกระดก ซงมความผดปกตไป อบตการณของโรคดงกลาวพบไดประมาณรอยละ 8 ของมะเรงทางโลหตวทยาทงหมด โดยท plasma cell clone ทมความผดปกตเหลานจะท าใหผ ปวยเกดอาการซด มการท าลายกระดกมากขนจนเกดอาการปวดกระดก กระดกหกงาย นอกจากนยงท าใหเกดการสราง monoclonal protein (M-protein) มากขนอนน าไปสการเกดภาวะ hyperviscosity เนองจากมปรมาณM-proteinทสงมากในเลอด และภาวะไตวายจาก light chain โดยทวไป พบวา อายเฉลยของผ ปวยโรคดงกลาวจะอยระหวาง 62 – 66 ปและพบวามผ ปวยทอายนอยกวา 40 ปอยรอยละ 2-4 ของผ ปวยทงหมด

ขอมลพนฐานรวมถงอาการแสดงทางคลนกของผ ปวยมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาไดมการศกษาโดย Kyle ในป 2003[2] และมฐานขอมลของประเทศไทยโดยการรวบรวมของ ชมรมโรคมยอโลมาแหงประเทศไทย [3] ซงสามารถแสดงไดในตารางท 1

ตารางท 1 อาการทางคลนกและผลการตรวจทางหองปฏบตการทพบในผ ปวยมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา

Clinical/Laboratory features Kyle 2003[2] Siritanaratkul[3]

Median age (yr) 66 62

Age <40 yr. 2% 4%

Anemia (Hb<12 g/dl) 72% 95%

Bone lesions (lytic lesions, pathologic fractures or severe osteopenia)

80% 84%

Renal failure (serum creatinine >2 mg/dl) 19% 19%

Hypercalcemia (>11 mg/dl) 13% 31%

Monoclonal protein on serum protein electrophoresis

82% 97%

Type of immunoglobulin IgG IgA

52% 21%

71% 19%

>10% bone marrow plasma cells 98% 96%

9

ความผดปกต ของพลาสมาเซลล นอกจาก โรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาแลว ยงอาจพบความผดปกตรปแบบอนๆ ได โดยในป พ.ศ. 2546 International Myeloma Working Group (IMWG) ไดเผยแพรเกณฑในการวนจฉยกลมโรคความผดปกตของพลาสมาเซลล (plasma cell disorders)[4] ชนดตางๆเอาไวและท าใหชดเจนขนจากเอกสารอางองเพม[5]

ส าหรบการวนจฉย symptomatic MM นนจะตองพบความเสยหายของอวยวะเปาหมาย เปนส าคญ สวน smoldering หรอ asymptomatic multiple myeloma พบไดประมาณรอยละ 15 ของผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาทไดรบการวนจฉยใหม และมความเสยงทจะมการด าเนนของโรคไปเปนsymptomatic MM ไดสงถงรอยละ 73 ในระยะเวลา15ป[6]

ซงการกลาวถงเกณฑในการวนจฉยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมารปแบบตางๆนน จะแสดงรายละเอยดเพมเตมในบทท 2 ตอไป การรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาในอดตนน จะมงเนนไปทการรกษาดวยยาเคมบ าบด อยางไรกตามเนองจากการตอบสนองทไดคอนขางต าและผ ปวยมกจะตอบสนองตอยาไดเพยงระยะเวลาสนๆ ในปจจบนไดมการมงเนนพฒนายาใหมๆ ซงออกฤทธแบบพงเปามากยงขน เชน bortezomib, thalidomide และ lenalidomide รวมถงการใชการปลกถายเซลลตนก าเนด รวมดวยในการรกษา ท าใหผลลพธในการรกษาทงระยะสนและระยะยาวมการพฒนาขนมาก ซงการรกษารปแบบใหมทแนะน าในปจจบน จะประกอบดวยการผสมสตรยาหลายๆตว ซงการก าหนดแนวทางนาจะเปนขอแนะน าเบองตนส าหรบการรกษาผ ปวยเพอใหไดรบการรกษาทเหมาะสมทสดส าหรบผ ปวยแตละรายตอไป

10

บทท 2: การตรวจวนจฉยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา

แนวทางการวนจฉยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา การวนจฉยมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาในปจจบน มการก าหนดเกณฑโดยสมาคมตางๆหลายสมาคม ซงโดยหลกๆ แลว จะมอย 2 แนวทางทไดรบการยอมรบในปจจบนไดแก

1. การวนจฉยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาโดยอางองจากเกณฑของ World Health Organization Classification of Tumours 2008[7] ซงมรายละเอยดดงตอไปน

Symptomatic plasma cell myeloma จะวนจฉยจากเกณฑ 3 ขอดงน พบ M-protein ในซรมหรอในปสสาวะ โดยทในแนวทางดงกลาว ยงไมมการก าหนดระดบ

ของ M-protein ในซรมหรอในปสสาวะเอาไวอยางชดเจน แตโดยทวไปแลวพบวา ผ ปวยสวนใหญม ระดบ IgG มากกวา 30 g/l หรอ IgA มากกวา 25 g/l หรอพบ ระดบ light chain มากกวา 1 g/24hr ซงอาจใชตวเลขดงกลาวเปนเกณฑในการวนจฉยเบองตนได อยางไรกตาม อาจมผ ปวยบางสวนทมระดบของคาตางๆทกลาวมาขางตนต ากวาระดบทระบ

พบ clonal plasma cells ในไขกระดก หรอ พบภาวะ plasmacytoma ซงในปจจบนยงไมมการ ก าหนดคาต าสดของระดบ monoclonal plasma cells เอาไว ถงแมวาโดยทวไป ผ ปวยมกม monoclonal plasma cells เกนรอยละ 10 แตกพบผ ปวยบางสวนทมระดบของ marrow plasma cells ทต ากวารอยละ 10 เชนกน

พบ อวยวะทเกยวของหรอเนอเยอทเกยวของท างานผดปกต ซงจะตรวจพบอาการทแสดงถงความเสยหายทเกดกบอวยะวะตางๆซงไดแก ภาวะโลหตจาง ภาวะแคลเซยมในเลอดสง lytic bone lesions, renal insufficiency, hyperviscosity, amyloidosis หรอ recurrent infections (หรออาจวนจฉยไดงายๆโดยดจากอาการของ CRAB ไดแก hyperCalcemia, Renal insufficiency, Anemia, Bone lesion)

Asymptomatic (Smoldering) myeloma จะวนจฉยจากเกณฑ ดงน พบ M-protein ในซรมมากกวา 30 g/l และ/หรอ พบ Clonal plasma cells ในไขกระดก มากกวา หรอเทากบรอยละ 10 ไมพบวามเนอเยอหรออวยวะทเกยวของเสยหายหรอท างานผดปกต ไดแก ไมพบความ

เสยหายทเกดกบอวยวะสวนปลายตางๆ หรอรอยโรคทกระดก ไมพบ CRAB หรอ อาการตางๆทสมพนธกบโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา

จากหลกเกณฑดงกลาวอาจสรปถงลกษณะเฉพาะและการวนจฉยแยกโรค มะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ไดดงตารางท 2

11

ตารางท 2 การวนจฉยแยกโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา

MGUS SMM MM

1. Symptoms and signs (anemia, hypercalcemia, renal failure) - - + 2. Lytic bone lesion - - + 3. Bone marrow plasma cell (รอยละ) < 10 > 10 > 10 4. Monoclonical protein lgG concentration in the serum (g/L) < 30 > 30 > 30 5. Bence Jones protein (g/24h) < 1 > 1 > 1 6. Polyclonal immunoglobulin normal decrease decrease

2. การวนจฉยโรคตามเกณฑของ International Myeloma Working Group criteria[4,5] ซงจะมความแตกตาง

เลกนอยกบเกณฑของ WHO ซงมรายละเอยด ดงน

การวนจฉยผ ปวยโรคมยอโลมา ผ ปวยตองเขาตามเกณฑตางๆ ดงตอไปน

• มระดบ clonal bone marrow plasma cells มากวาหรอเทากบรอยละ 10 • ตรวจพบ monoclonal proteins ใน serum หรอ ในปสสาวะ (ยกเวนในผ ปวยทเปน multiple

myeloma ชนด non-secretory) • มหลกฐานบงชถงความเสยหายของอวยวะเปาหมาย (target organ damage) ซงอาจม

ความเกยวของกบภาวะความผดปกตของพลาสมาเซลล ซงอาจมลกษณะทเฉพาะเจาะจง ดงน

• ภาวะ hypercalcemia บงชจาก serum calcium สงกวา 11.5 mg/dl

• ภาวะ ไตบกพรอง renal insufficiency บงชจากระดบ serum creatinine สงกวา 1.73 mmol/l (1.96 mg/dL)

• ภาวะโลหตจาง anemia: โดยมลกษณะเมด เลอดเปน normochromic, normocytic โดยม ระดบ hemoglobin ต ากวาระดบปกต หรอมระดบ hemoglobin ต ากวา 10 g/dl

• และภาวะความผดปกตของกระดก(bone lesions): ซงอาจมภาวะ กระดกสลาย (lytic lesion) กระดกบาง (osteopenia) หรอ กระดกหกจากโรค (pathological fracture)

• ภาวะอนๆคอ พบอาการของ hyperviscosity, amyloidosis หรอการตดเชอแบคทเรยซ า (มากกวา 2 ครงใน 12 เดอน)

การตรวจทางหองปฏบตการ ซงสามารถแบงไดเปนสองแบบ ตามหลกฐานทแสดงรวมกบความเหนจากการประชมรวมกน คอ การตรวจท

แนะน าในผ ปวยทกราย และการตรวจทอาจจ าเปนส าหรบบางรายเทานน

12

การตรวจทจ าเปนในผปวยทกราย ไดแก 1. Complete blood count, differential count และ platelet count, peripheral blood smear 2. Serum blood urea nitrogen/creatinine, electrolytes 3. Serum calcium 4. Serum albumin, globulin 5. Liver function test (AST, ALT, alkaline phosphatase, total biirirubin, direct bilirubin) 6. Bone marrow aspiration/biopsy 7. Qualitative and quantitative M-proteins level (serum protein electropheresis and

immunoglobulin level) 8. Skeletal bone X-ray (lateral and antero-posterior cervical, thoracic, and lumbar spines,

skull, chest, pelvis, humerus, femur) 9. Serum 2-microglobulin 10. Serum lactate dehydrogenase(LDH)

การตรวจทอาจมประโยชนในผปวยบางราย 1. Urine light chain excretion, urine Bence Jones protein 2. Bone marrow flow cytometry 3. Bone marrow immunohistochemistry 4. Bone marrow cytogenetic study (for conventional cytogenetics) 5. Staining of marrow and fat pad for amyloid protein 6. การตดตรวจชนเนอเพอวนจฉย plasmacytoma ของกระดกหรอของเนอเยอนอกกระดก* 7. FISH[ del 13, del 17, t(4;14), t(11;14), t(14;16)] 8. Computed tomography scan(CT scan) (ไมใชสารทบรงส) 9. Magnetic resonance imaging(MRI) ในรายทสงสยการกดทบของประสาทไขสนหลง* 10. Positron emission tomography (PET)/CT scans 11. Bone densitometry 12. C-reactive protein 13. Serum free light chain (FLC) assay โดยเฉพาะผทม light chain disease)

*แนะน าใหท าในผ ปวยทกรายทมความเหมาะสมตามขอบงใชดงกลาว

ระยะของโรค การแบงผ ปวยเปนระยะตางๆอาจจ าแนกตาม Durie-Salmon Staging System[8] ดงแสดงในตารางท

3 โดยอาศยระดบฮโมโกลบน ระดบแคลเซยมในเลอด เอกซเรยกระดก และระดบ M-protein หรอ อาจจ าแนกตาม International Staging System (ISS)[9] ทมความซบซอนนอยกวาดงแสดงในตารางท 4 อาศยระดบ beta2 – microglobulin และระดบ albumin ในเลอด

13

ตารางท 3 Durie-Salmon Myeloma Staging System

Stage Criteria Measured Myeloma Cell Mass (x 1012 cells/m2)

I

All of the following : 1. Hemoglobin value >10 g/dL 2. Serum calcium value normal(< 12 mg/dL) 3. Bone x-ray, normal bone structure (scale 0)*,or solitary

bone plasmacytoma only 4. Low M-component production rates:

lgG value < 5 g/dL lgA value < 3 g/dL Urine light chain < 4 g/24 h

< 0.6 (Low)

II Not fitting stage l or stage lll 0.6-1.2

(Intermediate)

III

One or more of the following : 1. Hemoglobin value < 8.5 g/dL 2. Serum calcium value > 12 mg/dL 3. Advanced lytic bone lesions (scale 3)* 4. High M-component production rates : lgG value > 7 g/dL lgA Value > 5 g/dL Urine light chain > 12 g/24 h

>1.2 (High)

Subclassification : A – Normal renal function (serum creatinine value <2.0 mg/dL ) B – Abnormal renal function (serum creatinine value ≥ 2.0 mg/dL ) * Scale of bone lesions : normal bones (0) ; osteoporosis (1); lytic bone lesions (2); extensive skeletal destruction and major fractures (3).

ตารางท 4 International Staging System

Stage Criteria

Median survival(months)

Serum beta2-microglobulin(mg/L)

Serum albumin (g/dL)

l < 3.5 ≥ 3.5 62 II Not stage I or III* 44 lll ≥ 5.5 - 29

*There are two categories for stage II: serum beta2-microglobulin<3.5 mg/L but serum albumin<3.5 g/dL; or serum beta2-microglobulin 3.5 to <5.5 mg/L irrespective of the serum albumin level.

14

บทท 3: แนวทางการรกษาผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ส าหรบผ ปวยทเปน transplant-candidate

การรกษาโรคมะเรงเมดเลอดขาวชนดมยอโลมา ในปจจบนอาจแบงผ ปวยทวนจฉยใหมออกไดเปน 2 ประเภทคอ

ผ ปวยทสามารถใหการรกษาโดยการปลกถายเซลลตนก าเนดเมดเลอด (stem cell transplantation) ไดและผ ปวยทไมสามารถเขารบการปลกถายเซลลตนก าเนดได การรกษาดวยการปลกถายเซลลตนก าเนด ถอเปนการรกษาทเปนมาตรฐานในปจจบนเนองจากม การศกษา ทพบวาการรกษาวธนสามารถท าใหผ ปวยม response rate(RR), progression-free survival(PFS) และ overall survival(OS) เพมขน[10] แตอยางไรกตามพบวา มเพยงผ ปวยบางรายเทานนทจะสามารถใหการรกษาดวยวธดงกลาวได ซงขอบงชในการใหการปลกถายเซลลตนก าเนด มดงน

อายต ากวาหรอเทากบ 60 ป

ไมพบสมรรถภาพของไตเสอม(ระดบ creatinine ในซรมต ากวา 2 mg/dl หรอระดบ creatinine clearance

มากกวาหรอเทากบ 30 ml/mins

ไมพบโรคตบ(ระดบ bilirubin ในซรมต ากวา 35 uM(2.05 mg/dl) หรอระดบ ALT, AST เพมขนไมเกน 4 เทา)

ไมพบโรคหวใจ โรคตบ โรค สมอง หรอ โรคปอดทรนแรง

ม performance status ทด (ระดบ ECOG นอยกวา 2 )

ไมพบโรคมะเรงชนดอนๆ ไมตงครรภ ไมตดเชอไวรสภมคมกนบกพรอง, เชอไวรสเอดส. ไมเปนโรคจต

หากกลาวถงภาพรวมของการรกษาผ ปวยมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ในรายทสามารถท าการปลกถายเซลล

ตนก าเนดได สามารถแสดงไดดงรปภาพท 1

15

1:

PBSC: Peripheral blood stem cell; ASCT: Autologous stem cell transplantation; VGPR: very good partial

response: PR : partial response; IMWG: International Myeloma Working group

การรกษากอนการปลกถายเซลลตนก าเนด (induction regimen)

ขอมลการศกษาในปจจบนพบวาการใหการรกษากอนการปลกถายเซลลตนก าเนดมความส าคญ โดยผ ปวยท

ไดรบการตอบสนอง หลงจากการได induction regimen จะสามารถท าใหผ ปวยมโอกาสหายขาดและรอดชวตเพมขน[11-12]

โดย induction regimen ทมใชในปจจบนอาจแบงไดเปน

Bortezomib-based regimen ไดแก bortezomib ตวเดยว, bortezomib/dexamethasone, bortezomib/doxorubicin/dexamethasone(PAD), bortezomib/thalidomide/dexamethasone

IMiDs(Immunomodulatory drugs)-based regimen ไดแก thalidomide/dexamethasone, lenalidomide/dexamethasone

Steroid-based regimen ไดแก VAD regimen, liposomal doxorubicin/vincristine/dexamethasone, dexamethasone ตวเดยว

Newly diagnosed symptomatic plasma cell myeloma

Induction therapy x 4 รอบ

ร ร อบ อ (IMWG response criteria)

> VGPR > VGPR PR > VGPR < PR

PBSC collection แล ASCT

induction therapy X 2 รอบ

ร ล ย Induction therapy

ร ย ASCT

16

ในการเลอกใชยา induction regimen นนควรหลกเลยงยากลม alkylating agents เชน melphalan เนองจากจะ

มผลตอการเกบเซลลตนก าเนดในอนาคต และนอกจากนยงมยาใหมทมประสทธภาพสงขนเพมขน ทงนการเลอกใช

induction regimen ในปจจบนอาจจะขนอยกบประสบการณของผ เชยวชาญในการเลอกใชเปนหลก อยางไรกตามจะขอ

สรปถงขอมลเบองตนเกยวกบประสทธภาพของ

induction regimen ทส าคญดงน

1. Bortezomib-based regimen

จากการศกษาผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ทไดรบการวนจฉยใหมและไดรบการรกษาดวยสตร

ยาbortezomib-dexamethasone ใน การศกษาระยะท 2[13] พบวาสามารถท าใหได complete response(CR) รอยละ

21, very good partial response(VGPR) รอยละ 10, partial response(PR) รอยละ 35, minimal response รอยละ 8,

stable disease รอยละ 13, progressive disease รอยละ 10 และ เสยชวตรอยละ 2 โ สวนผลขางเคยงทพบบอยไดแก

อาการพษตอกระเพาะอาหารและล าไส (gastrointestinal toxicity) และ โรคเสนประสาทสวนปลาย (peripheral

neuropathy) เมอเปรยบเทยบกบการให induction regimen เดม คอ VAD regimenใน randomized controlled trial

(RCT)[14] พบวา bortezomib-dexamethasone ท าใหผ ปวยได CR และ near complete response(nCR,

immunofixation positive) มากกวา

2. Thalidomide-based regimen

สตรยาทนยมใชไดแก thalidomide-dexamethasone จากการศกษาแบบ retrospective matched case-

control analysis เปรยบเทยบระหวาง thal/dex และ VAD regimen พบวา การรกษาดวย thal-dex regimen มการ

ตอบสนองในระดบอยางนอย PR ทมากกวา (76% ตอ 52%)[15] นอกจากนนยงมการศกษาRCT เปรยบเทยบระหวาง thal-

dex และ dexamethasone ในผ ปวยทไดรบการวนจฉยใหม พบวาผ ปวยทไดรบการรกษาดวย thal-dex ม overall

response rate ทมากกวาอยางมนยส าคญทางสถต ( 63% ตอ 41%)[16] และยงพบวา time to progression นานกวา

ผ ปวยทได dexamethasone (คาเฉลย 22.6 ตอ 6.5 เดอน) แตอยางไรกตามจากการศกษาผลขางเคยงนนพบวาผ ปวยท

ไดรบ thal-dex พบอบตการณการเกด deep vein thrombosis มากกวา(79.5% เตอ 64.2%) ในปจจบนแนะน าใหใช

thromboprophylaxis รวมดวย ส าหรบผ ปวยทมความเสยงต า แนะน าใหใช aspirin gr I ปองกนภาวะ thrombosis

ส าหรบผ ทมความเสยงสงหรอเคยมภาวะหลอดเลอดด าอดตนมากอน ควรพจารณาใหยา warfarin และรกษาระดบ

international normalized ratio (INR) ใหอยระหวาง 2-3 หรอ low molecular weight heparin ระหวางรบการรกษา

3. Cyclophosphamide-Dexamethasone (Cy-Dex)

แม cyclophophadmide จะเปน alkylating agent เชนเดยวกบ melphalan หากแตไมพบวาผลเสยในการเกบ

peripheral blood stem cells (PBSC) มการศกษา RCT ขนาดเลกเปรยบเทยบผลการรกษาระหวาง Cy-Dex กบ VAD

พบวาใหอตราการตอบสนองไมแตกตางกน คออตราการตอบสนอง 80% กบ 81% ตามล าดบ (CR 7% vs 12%)[17]

หากแตการบรหารยาสะดวกเนองจากเปนยารบประทาน และ VAD มฤทธกดไขกระดกและผลเสยตอหวใจในระยะยาว จง

17

แนะน าใหใช Cy-Dex ในผ ปวยทไมสามารถไดรบ novel agent-based regimen และหลกเลยงการใช VAD ในการรกษา

ผ ปวย transplant candidate myeloma

4. Vincristin-Adriamycin- Dexamethasone (VAD) VAD regimen เปนสตรการรกษาทแพรหลายมากทสดในอดต โดยเฉพาะในผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนด

มยอโลมาทเหมาะสมทจะไดรบการรกษาดวยการปลกถายเซลลตนก าเนด เนองจากใหอตราการตอบสนองทดถงรอยละ 60-70 และตอบสนองไว โดยเฉพาะในผ ปวยทมรอยโรคหลายต าแหนงและมภาวะแทรกซอนจากโรครนแรง อกทงไมมผลตอ stem cell mobilization แตผ ปวยทได complete response (CR) มนอยกวารอยละ 10 [18-20] ไมสะดวกในการบรหารยาเนองจากตองใหทางหลอดเลอดด าตดตอกน 4 วนและมผลขางเคยงสงโดยเฉพาะการยบยงการท างานของไขกระดกและมพษตอหวใจในระยะยาว ปจจบนเมอม novel agents ทท าใหอตราการตอบสนองตอการรกษาและการบรหารยาทสะดวกกวา ท าให VAD regimens ถกเลอกใชลดลง ปจจบนจงควรหลกเลยงการใช VAD ในการรกษาผ ปวย (Grade D) หลงจากให induction regimen ไป 4 รอบการรกษา ควรประเมนการตอบสนอง หากผ ปวยเขาส VGPR หรอ CR (รปท1) สามารถเรมการเกบ PBSC และท า ASCT ได หากผ ปวยเขาส PR ควรให induction regimen เดมตออก 2 รอบการรกษา จงเรมการเกบ PBSC หากผ ปวยตอบสนองนอยกวา PR ควรเปลยน induction regimen เปนสตรการรกษาอน นอกจากนนปลกถายเซลลตนก าเนดอาจมบทบาทเพมเตมอกหลายรปแบบ ดงน

การใชเปน salvage therapy ในผ ปวยทมการกลบเปนซ าหลงจากการท า autologous stem cell

transplantation(ASCT)

การใชเปน consolidation therapy หลงจากท า ASCT (tandem ASCT) ครงแรกโดยพบวาไดประโยชนเฉพาะ

ในผ ปวยทไมไดรบ VGPR/CR จากการท า ASCT ครงแรกเทานนโดยเพม event free survival (EFS), time to

progression (TTP) แตไมพบวามผลตอ OS

• การจะเพมอตราการรอดชวตโดยใชการท า tandem ASCT มขอแนะน าวาควรท ากอนทผ ปวยจะมการ

relapse และควรท าภายใน 6-12 เดอนหลงจากผ ปวยไดรบ ASCT ครงแรก จากการศกษาของ

European Group for Blood and Marrow transplantation (EBMT) พบวา median OS ในผ ปวยทม

การท า planned sequential transplants(tandems) มคามากกวากลมผ ปวยท unplanned

(salvage) transplant, 60 เดอน เทยบกบ 51 เดอน

การใชเปน salvage treatment เทยบกบการรกษาโดยใช salvage chemotherapy

• มแนวโนมวาจะเพมอตราการรอดชวต

• พบวาไมคอยมประโยชนในผ ปวยทมการ relapse ภายหลงจากการท า ASCT ครงแรกภายใน

ระยะเวลา นอยกวา 18 เดอน (median survival นอยกวา 6 เดอน)

ขนาดยาสตรตางๆ ทใชในปจจบนส าหรบการเปน induction therapy รวมถงระดบของค าแนะน าไดท าการรวบรวมไว ในตารางท 5

18

ตารางท 5: ตารางสรปขนาดยาใน regimen ทใชบอย Bortezomib/dexamethasone (Level I Grade A)

Intravenous bortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, and 11 Oral dexamethasone 40mg on days 1–4, 9–12 Reduce dexamethasone to days 1–4 only after first two cycles Repeated every 3 weeks for 2–4 cycles as pretransplant induction therapy

Thalidomide/dexamethasone (Level II Grade B)

Oral thalidomide 100–200mg on days 1–28 Oral dexamethasone 40mg on days 1, 8, 15, and 22, every 28 days Repeated every 4 weeks for four cycles as pretransplant induction therapy; or continued for up to 1 year if used as primary therapy

Cyclophosphamide/dexamethasone (Level II Grade B)

Oral cyclophosphadmide 300 mg/m2 on Day 1-4 Oral dexamethasone 40 mg/day on Days 1-4, 9-12, and 17-20 q 28 days

High dose dexamethasone (Level II Grade C) Dexamethasone 40 mg/d of D1-4, D9-12 D17-20 q 35 days

#หมายเหต วธการบรหารยา Dexamethasone มหลากหลายรปแบบ ซงสามารถปรบใชไดตามความเหมาะสมกบผปวยและความช านาญของแตละสถาบน

รปท 2 สรปแนวทางการตดามผ ปวยภายหลงการรกษาดวยการท า ASCT

ร ร อบ อ 3 อ ย ล ASCT

CR/VGPR < PR

ยแล ร ร อบ อ

3 อ

ร thalidomide 100 mg/

1

19

Maintenance therapy การศกษาเรอง การรกษาเพอการธ ารงสภาวะการตอบสนอง (maintenance therapy) ภายหลงจากการปลกถายเซลลตนก าเนด พบวาจาก RCT การให thalidomide 100 mg/d ตดตอกนนาน 1 ป ท าใหผ ปวยม progression-free (PFS) และ overall survival นานกวากลมทไมไดรบ thalidomide[21 และในการศกษาทให thalidomide รวมกบ prednisolone 60 mg วนเวนวน ท าให PFS สงกวากลมทไดรบแต prednisolone[22] และประโยชนของ การรกษาเพอการธ ารงสภาวะการตอบสนอง ดวย thalidomide จะมากกวาในผทมการตอบสนองแค PR ภายหลงการปลกถายเซลลตนก าเนด ดงนนควรประเมนการตอบสนองท 3 เดอนภายหลงการท า ASCT หากผ ปวยเขาส VGPR/CR ใหตดตามผ ปวยทก 3 เดอน หากผ ปวยตอบสนองนอยกวา VGPR พจารณาให maintenance treatment ดวย thalidomide 100 มก./วน นาน 1 ป (รปท 2) (level I, grade A)

การประเมนการตอบสนองตอการรกษา จะแนะน าใหอาศยเกณฑของ IMWG response criteria[23] ซงแสดงในตารางท 6

ตารางท 6: Intermational Myeloma Working Group Uniform Response Criteria Response subcategory Response criteriaa

sCR, stringent CR CR as defined below plus: Normal free light chain (FLC) ratio and absence of clonal cells in bone marrowb by immunohistochemistry or immunofluorescencec

CR, complete response Negative immunofixation on the serum and urine and disappearance of any soft tissue plasmacytomas and < 5% plasma cells in bone marrowb

VGPR, very good partial response

Serum and urine M-protein detected by immunofixation but not on electrophoresis or 90% or greater reduction in serum M-protein plus urine M-protein level < 100 mg per 24 hr

PR, partial response > 50% reduction of serum M-protein and reduction in 24 hr urinary M-protein by > 90% or to < 200 mg per 24 hr If the serum and urine M-protein are unmeasurabled, a > 50% decrease in the difference between involved and uninvolved FLC levels is required in place of the M-protein criteria If serum and urine M-protein are unmeasurable, and serum free light assay is also unmeasurable, > 50% reduction in plasma cells is required in place of M-protein, provided baseline bone marrow plasma cell percentage was > 30% In addition to the above listed criteria, if present at baseline, a > 50% reduction in the size of soft tissue plasmacytoma is also required

SD, stable disesee Not meeting criteria for CR, VGPR, PR or progressive disease a All response categories require two consecutive assessments made at anytime before the institution of any new therapy; all categories also require no known evidence of progressive or new bone lesions if radiographic studies were performed. Radiographic studies are not required to satisfy these response requirements. b Confirmation with repeat bone marrow biopsy not needed. c Presence/absence of clonal cells is based upon the ratio. An abnormal ratio by immunohistochemistry and/or immunofluorescence requires a minimum of 100 plasma cells for analysis. An abnormal ratio reflecting presence of an abnormal clone is of >4:1 or < 1:2. d Definitions of measurable disease Response criteria for all categories and subcategories of response except CR are applicable only to patients who have ‘measurable’ disease defined by at least one of the following three measurements:

Serum M-protein >1 g/dl (>10 gm/l)[10 g/l] Urine M-protein > 200 mg/24 h Serum FLC assay: Involved FLC level >10mg/dl (>100 mg/l) provided serum FLC ratio is abnormal

Response criteria for CR are applicable for patients who have abnormalities on one of the three measurements. Note that patients who do not meet any of the criteria for measurable disease as listed above can only be assessed for stringent CR, and cannot be assessed for any of the other response categories enot recommended for use as an indicator of response; stability of disease is best described by providing the time to progression estimates

20

บทท 4: แนวทางการรกษาผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ส าหรบผ ปวยทเปน non-transplant candidate

ในผ ปวยบางรายหากพจารณาตามขอบงชแลวพบวา ไมเหมาะสมทจะไดรบการรกษาดวยการปลกถายเซลลตน

ก าเนด เชน มอายมาก มสภาพรางกายหรอขอจ ากดบางประการ จะมแนวทางการรกษาคอ การพจารณาใหการรกษาดวยยาเคมบ าบดเพยงอยางเดยว ซงตองท าการเลอกสตรใหมความเหมาะสมส าหรบผ ปวยแตละราย โดยสตรยาเคมบ าบดบางสตรทใชในผ ปวยทเหมาะสมจะไดรบการรกษาดวยการปลกถายเซลลตนก าเนด สามารถน ามาใ ชในผ ปวยกลมนไดเชนกน อยางไรกตาม สตรยาเคมบ าบดทม melphalan รวมดวยจะใหไดเฉพาะใน ผ ปวยไมเหมาะสมทจะไดรบการรกษาดวยการปลกถายเซลลตนก าเนดเทานน

โดยทวไปแลว แนะน าใหมการประเมนการตอบสนองตอการรกษาภายหลงการรกษาใหยาเคมบ าบดประมาณ 3-4 รอบ (รปท 3)

- หากผ ปวยตอบสนองตอการรกษาโดยอยางนอยตองได partial response (PR) พจารณาใหสตรการรกษาเดมตอ หากใชสตรทเปน non-novel agent based regimensควรใหการรกษาตอจนกระทงเขาส plateau response หรอใหยาเพมอก 2 รอบการรกษาหลงจากไดรบการตอบสนองทดทสด เนองจากการใหยานานกวานไมชวยเพมระยะเวลาทโรคสงบ หากใชสตรทเปน novel agent based regimensnควรใหตามระยะเวลาทมการศกษาใน clinical trials (ตารางท 9)

- หากในผ ปวยทไดตอบสนองนอยกวา PR ควรเปลยนสตรการรกษาตามแนวทางการรกษาผ ปวย relapsed/refractory myeloma ซงจะกลาวถงในบทตอไป

เมอประเมนการตอบสนองภายหลงครบการรกษา หากผ ปวยได complete response (CR) หรอ very good partial response (VGPR) ควรตดตามสถานภาพของโรค และเฝาระวงการกลบเปนซ าของโรคทก 3 เดอน สวนในผ ปวยทตอบสนองนอยกวา VGPR

Induction therapy การรกษาเดมไดแก melphalan-prednisolone (MP) หรอ dexamethasone-based regimens ไดแก vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD) และ dexamethasone ตวเดยว ใหอตราการตอบสนองรอยละ 50 แตมเพยงรอยละ 5 เทานนทได CR และม median survival ประมาณ 3 ป อยางไรกตาม หลงจากทมการน า novel agents เขามาใหรวมกบการรกษาเดม ท าใหอตราการตอบสนองและ CR สงขนกวาเดมอยางชดเจน ซงผลการรกษาดวย induction regimen สตรตางๆ ไดแสดงไวในตารางท 7 8

21

รปภาพท 3 แนวทางการรกษาผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ทไมเหมาะสมทจะไดรบการรกษาดวยการปลกถายเซลลตนก าเนด

ยแร ย symptomatic myeloma

อ รร ย ASCT

induction therapy x 4 รอบ

> PR < PR

- Novel agents based Rx : รร อ ร 9 - Non-novel agents based Rx : รร treatment

plateau

ร ล ย Induction regimens

22

ตารางท 7 ผลการรกษาดวย induction regimens ในผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาทไมเหมาะสมทจะไดรบการรกษาดวยการปลกถายเซลลตนก าเนด

Author, year Regimens ORR (%) CR (%) EFS OS

Mellquist, et al. 2008[17] CyD vs VAD 80 vs 81 7 vs 12 29 mos (both) 75% at 3 yrs (both)

Rifkin, et al. 2006[18] DVD vs VAD 44 vs 41 3 vs 0 53 vs 56% at 2 yrs 88 vs 85% at 2 yrs

Harousseau et al. 2008[19] BD vs VAD 89 vs 71 15 vs 7 69 vs 60% at 2 yrs -

Sonneveld et al. 2008[20] PAD vs VAD 80 vs 64 5 vs 0 - -

San Miguel et al, 2008[24] MPB vs MP 71 vs 35 30 vs 4 24 vs 16 mos 83 vs 70% at 2 yrs

Palumbo et al, 2008[25] MPT vs MP 76 vs 47 15 vs 2 54 vs 27% at 2 yrs 80 vs 64% at 3 yrs

Rajkumar et al. 2008[26] TD vs Dex 63 vs 46 8 vs 3 23 vs 7 mos not reached vs 29 mos

Ludwig et al. 2009[27] TD vs MP 68 vs 50 14 vs 7 17 vs 21 mos 42 vs 49 mos

Cavo et al. 2008[28] BTD vs TD 92 vs 78 33 vs 12 93 vs 86 at 20 mos 93 vs 93 at 20 mos

Zonder et al, 2007[29] LD vs Dex 85 vs 79 22 vs 4 77 vs 55 at 1 yr 93 vs 91 at 1 yr

Rajkumar et al, 2007[30] LD vs Ld 79 vs 68 - - 87 vs 96 at 1 yr

MPB : melphalan-prednisolone-bortezomib; MPT: melphalan-prednisolone-thalidomide; MP : melphalan-prednisolone; TD : thalidomide-dexamethasone, Dex : dexamethasone; CyD : cyclophosphamide-dexamethasone; VAD : vincristin-adriamycin-dexamethasone; DVD : liposomal doxorubicin-vincristine-dexamethasone; BD : bortezomib-dexamethasone; PAD : bortezomib (proteosome inhibitor)-adriamycin-dexamethasone; BTD : bortezomib-thalidomide-dexamethasone; LD : lenalidomide-dexamethasone; Ld : lenalidomide-low dose dexamethasone

23

ตารางท 8 ขนาดยาในสตรยาทสามารถเลอกใชไดในผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาทไมเหมาะสมทจะไดรบการรกษาดวยการปลกถายเซลลตนก าเนด Melphalan-prednisolone-bortezomib(MPB) (Level I Grade A)

For first cycles: Intravenous bortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 and 32; Oral melphalan 9 mg/m2 on days 1-4; Oral prednisolone 60 mg/m2 on days 1-4 For next follwing 5-week cycles: Intravenous bortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 8, 15, 22; Oral melphalan 9 mg/m2 on days 1-4; Oral prednisolone 60 mg/m2 on days 1-4 For 6-9 cycles

Melphalan-prednisolone-thalidomide(MPT) (Level I Grade A)

4-week cycles : Oral thalidomide 100 mg/day continuously; Oral melphalan 9 mg/m2 on days 1-4; Oral prednisolone 60mg/m2 on days 1-4; For 12 cycles

Melphalan-prednisolone (MP) (Level I Grade B)

6-week cycles: Oral melphalan 9 mg/m2 on days 1-4; Oral prednisolone 60 mg/m2 on days 1-4

Lenalidomide-low dose dexamethasone (Ld) (Level I Grade C)

4-week cycles : Oral lenalidomide 25 mg/day on days 1-21 Oral dexamethasone 40 mg/day on days 1, 8, 15, 22

Bortezomib-dexamethasone (BD) (Level II Grade B), only in patients with renal impairment

3-week cycles: Intravenous bortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, and 11; Oral dexamethasone 20 mg/day on the day of and the day after bortezomib For 6-8 cycles

Melphalan-Prednisolone-Bortezomib (MPB) จาก VISTA (Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma) trial[24] ซงเปน international multi-center randomized controlled trial (RCT) ขนาดใหญซงเปรยบเทยบประสทธภาพการรกษาดวย MPB กบ MP ในผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาทไมเหมาะสมทจะไดรบการรกษาดวยการปลกถายไขกระดก และไมเคยไดรบการรกษาใดๆมากอน โดยผ ปวยทได MPB มทงอตราการตอบสนอง CR, PFS และ OS ทดกวา MP อยางชดเจน โดยเฉพาะในรายทมความเสยงสงไดแก กลมผ ปวยทมไตวายหรอ มความผดปกตของหนวยพนธกรรมทมความเสยงสง

24

(high risk cytogenetics) หากแตมผลขางเคยงสงกวา โดยเฉพาะปญหาตอระบบประสาทสวนปลาย ท าใหตองมการลดขนาดยาหรอหยดยา bortezomib มากกวากลมทได MP แตเนองจากการบรหารยา bortezomib 2 ครงตอสปดาห มผลขางเคยงสง เมอลดการให bortezomib เหลอ 1 ครงตอสปดาหท าใหผลขางเคยงลดลง และอตราการตอบสนองตอการรกษาคงเดม จงแนะน าใหใช bortezomib 2 ครงตอสปดาหในรอบการรกษาแรกเพอหวงลดรอยโรคเตมทเฉพาะในรอบการรกษาแรกเทานน โดยใหระหวาง 6-9 รอบการรกษา Melphalan-Prednisolone-Thalidomide (MPT) จาก RCT หลายการศกษา เปรยบเทยบผลการรกษาดวย MPT กบ MP ในผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาทไมเหมาะสมทจะไดรบการรกษาดวยการปลกถายเซลลตนก าเนด ทไมเคยไดรบการรกษาใดมากอน พบวา MPT ใหอตราการตอบสนอง CR และ PFS ทดกวา MP[25,31]และในการศกษาของ Intergroupe Francophone de Myelome(IFM)[32] ผ ปวยทได MPT regimen ยงม OS นานกวากลมทได MP และผลการรกษาดพอๆ กบในกลมทรบการท า reduced intensity tandem ASCT ทใชขนาดยา melphalan conditioning 100 mg/m2

ดงนนการรกษาทควรเลอกใชเปนอนดบแรกและม RCTสนบสนนชดเจนอาจสรปไดเปนการใชยาสตรใดสตรหนงระหวาง melphalan-prednisolone-bortezomib (MPB) และ melphalan-prednisolone-thalidomide (MPT) และยาสตรอนๆ อาจใชเปนทางเลอก ในกรณทผ ปวยไมสามารถใชยาสตรขางตนได รายละเอยดของวธการบรหารยาและระดบค าแนะน าของยาแตละสตร แสดงไวในตารางท 9 Melphalan-Prednisolone (MP) การศกษาทใหยา melphalan รวมกบ prednisolone เปนชวงในแตละรอบการรกษา ใหอตราการตอบสนองทดกวาการให melphalan อยางเดยวเปนชวงในแตละรอบการรกษา หรอใหยา melphalan ทกวน (รอยละ 70, 35 และ 19 ตามล าดบ)[33] ท าใหสตรยา MP เปนสตรมาตรฐานในการรกษา โรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา มานานกวา 30 ป จาก meta-analysis ของ 27 รายงานการศกษา รวบรวมผ ปวยกวา 6,633 ราย พบวาการใหยาเคมบ าบดหลายตวรวมกน มอตราการตอบสนองสงกวา MP (รอยละ 60 กบ 53, p < .0001) แต overall survival (OS) ประมาณ 29 เดอน เทาๆกน[34] อยางไรกด melphalan มพษตอเซลลตนก าเนด ท าใหมปญหาในการ stem cells mobilization จงควรเลอกใชสตรยาทม MP เปนฐานเฉพาะในผ ปวยโรคทไมเหมาะสมทจะไดรบการรกษาดวยการปลกถายเซลลตนก าเนด เทานน เนองจาก melphalan ขบออกทางปสสาวะ หากผ ปวยมปญหาไตวายจ าเปนตองลดขนาดยาลง (ในบทการรกษาภาวะแทรกซอนดานไต) Lenalidomide-Dexamethasone (LD)

Lenalidomide ซงไดรบการพฒนามาจาก thalidomide แตตางจาก thalidomide ในแงของผลขางเคยง โดยไมมผลขางเ คยงตอระบบประสาทสวนปลาย (neuropathy)แตมผลท าให เกด cytopenia ทง neutropenia และ thrombocytopenia ไดบอย แตยงท าใหมความเสยงตอการเกด thrombosis ไมแตกตางจาก thalidomide[29] มประสทธภาพดในการรกษา โรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ทงในผ ปวยทพงไดรบการวนจฉย และทเปนซ า การรกษาดวย LD มประสทธภาพมากกวา dexamethasone ตวเดยว[29] แต dexamethasone เมอใหในขนาดทต า ใหอตราการรอดชวตดกวาเมอใหรวมกบ pulse dexamethasone เนองจากมผลขางเคยงนอยกวา [30] จงแนะน าใหใช lenalidomide รวมกบ dexamethasone ขนาดต ามากกวาในผ ปวยกลมสงอาย เนองจาก lenalidomide ขบถายทางไต จงควรหลกเลยงการใชในผ ปวยทมภาวะไตวาย

25

Bortezomib-Dexamethasone (BD) การศกษาในผ ปวย relapsed MM พบวาผ ปวยทได BD มอตราการตอบสนอง (48% กบ 18%) และ OS (30 กบ

24 เดอน) ทดกวาในกลมผ ปวยทได dexamethasone เพยงอยางเดยว[35] ตอมาจงน ามาใชในผ ปวย MM ทยงไมเคยไดรบการรกษามากอน โดยกลมทไดรบ BD มอตราการตอบสนอง และ CR มากกวากลมทได VAD (CR 15% กบ 7%)[19] โดย bortezomib สามารถใหไดอยางปลอดภยในผ ปวยทมภาวะไตวายโดยไมจ าเปนตองปรบขนาดยา และท าใหผ ปวย 2 ใน 3 มการท างานของไตกลบมากเปนปกต ดงนนจงเปนสตรทควรเลอกใชในผ ปวยทมการท างานของไตบกพรอง ผลขางเคยงทส าคญคอ โรคเสนประสาทสวนปลาย ท าใหอาจจ าเปนตองลดหรอหยดยาตามความรนแรงของผลขางเคยงทเกดขน

แนวทางการเลอก Induction regimens การเลอกวาจะใช induction regimens ใด ควรขนกบผ ปวยแตละรายเปนส าคญโดยตองค านงถงปจจยของผ ปวย ไดแก อายของผ ปวย performance status โรครวมของผ ปวย เชน โรคหวใจ ไตวายและ โรคเสนประสาท รวมกบปจจยของโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ไดแกความรนแรงของโรค การพยากรณโรค รวมถงความเสยงอนเนองจากความผดปกตทางพนธกรรม(cytogenetic risk) ซงปจจยทคาดวานาจะมผล จะแสดงในตารางท 9 ตารางท 9 ปจจยทควรค านงถงในการเลอก induction regimens ปจจยทควรค านงถงในการเลอก induction regimens ปจจยทเกยวของกบผปวย อายมากกวา 75 ป

Performance status

โรคทเปนรวม - โรคหวใจและหลอดเลอด - ภาวะไตเสอมสมรรถภาพ - โรคเสนประสาท

ปจจยทเกยวของกบโรค • ความรนแรงของโรค - มอาการอนเนองมาจากมการเกยวพนของกระดกหลายๆต าแหนง

(multiple bony involvement) - มการเกยวพนนอกไขกระดก - พบความผดปกตทาง cytogenetic ทมความเสยง

t(4; 14), t (14; 16) 17p- Monosomy 13 Hypoploidy

26

Induction regimens เมอพจารณาตามสถานภาพของผปวย ในผ ปวยสงอายมากกวา 75 ป หรอ ECOG มากกวาหรอเทากบ 3 ซงเปนกลมทมโอกาสเกดภาวะแทรกซอนสงระหวางรกษา ควรเลอกใชสตรยาทมผลขางเคยง และการกดไขกระดกต า ไดแก melphalan-prednisolone (MP)

Induction regimens ทควรเลอกใชในผปวยทมโรคหวใจ ควรหลกเลยงสตรยาทม doxorubicin เนองจาก doxorubicin มพษสะสม ซงมผลตอการท างานของหวใจ และควรระมดระวงในการใช thalidomide เนองจากมรายงานงานการเกด cardiotoxicity โดยเฉพาะ bradyarrythmia ไดบอย[36-

37]

Induction regimens ทควรเลอกใชในผปวยทมภาวะไตวาย ควรหลกเลยงสตรยาทม melphalan เปนฐาน และสตรยาทม lenalidomideเปนฐาน เนองจากยาขบทางไตและตองลดขนาดยาตามการท างานของไต ท าใหอาจมผลตออตราการตอบสนอง แม thalidomide ขบออกทางไตนอยมาก แตพบผลขางเคยงจากยาพบมากขนในผ ปวยทมไตวาย[38] ดงนนจงควรเลอกใชสตรยาทม bortezomib เปนฐาน การเลอกใชยาสตร VAD หรอ DVD กเนองจากอตราการตอบสนองเรว และมการลดการสราง light chain อยางรวดเรว ท าใหไตกลบมาท างานไดดขน แมวาสตรยาทม dexamethasone เปนฐาน รวมถง VAD หรอ DVD จะท าใหอตราการท างานของไตฟนคนไดไวพอๆ กนแตในกลมทใหรวมกบ bortezomib หรอ thalidomide พบวาการท างานของไตจะฟนคนไดเรวกวาสตรอนๆ (0.8 เทยบกบ 2 เดอน)[39]

Induction regimens ทควรเลอกใชในผปวยทมโรคทางระบบประสาท ควรหลกเลยงสตรยา ทมผลขางเคยงตอระบบประสาทไดแก bortezomib, thalidomide และ vincristine ดงนน สตรยา ท ควร เลอกใช ไ ดแ ก melphalan-prednisone, cyclophosphamide-dexamethasone, lenalidomide-dexamethasone โดยให dexamethasone ขนาดต า หรอ dexamethasone เพยงอยางเดยว

Induction regimens ทควรเลอกใชในผปวยทมความเสยงตอการเกดลมเลอดอดตน ควรหลกเลยงการใชยาในกลม IMiDs เชน thalidomide หรอ lenalidomide โดยเฉพาะเมอใชรวมกบ

dexamethasone หรอยาเคมบ าบด (รายละเอยดในบทแนวทางการจดการภาวะแทรกซอนเกยวกบระบบเลอด)

Induction regimens เมอพจารณาตาม สถานภาพของโรค ในผ ปวยทมการด าเนนโรครนแรง ไดแกผ ปวยทมอาการจากรอยโรคทกระดกหลายต าแหนง หรอทมรอยโรคนอกไขกระดก (extramedullary) โดยเฉพาะทมการกดทบอวยวะทส าคญ ควรเลอก สตรยา ทตอบสนองไว เพอลดอาการและภาวะแทรกซอนทเกดจากรอยโรคใหเรวทสด โดยสตรยาทควรเลอกใชไดแก สตรยาทม bortezomib เปนฐาน และ สตรยาทม dexamethasone เปนฐาน

Induction regimens เมอพจารณาตาม cytogenetic risk ในผ ปวยทมความผดปกตของหนวยพนธกรรมทมความเสยงสง ไดแก t(4;14), t(14;16), monosomy 13, deletion 17p และ hypoploidy เมอไดรบ bortezomib รวมดวย ไดผลการรกษาทดพอกนกบกลมทไมมความผดปกตของหนวยพนธกรรมขางตน [24,31] (ยกเวนในผ ปวยทม deletion 17p ซงยงคงตองรอขอมลสนบสนนตอไป)ดงนนสตรยาทม bortezomib เปนฐาน จงควรเลอกใชในผ ปวยทมความผดปกตของหนวยพนธกรรมขางตน โดยขอมลการเลอกใชยาตามสถานภาพของผ ปวยและสภาวะโรคทเปนไดแสดงไวในตารางท 10

27

ตารางท 10 Induction regimens เมอพจารณาตามสถานภาพของผปวยและสภาวะการณของโรค สถานภาพของผปวย วยชรา (อายเกน 75 ป) หรอม poor performance status (ECOG มากกวาหรอเทากบ 3)

Melphalan-prednisolone (MP) สภาพไตเสอม

หลกเลยงยา melphalan, thalidomide (ถาระดบ creatinine ในซรมมากกวา 3 mg/dl) lenalidomides-based regimens (ถา creatinine clearance < 25 ml/min)

ควรใชสตรยาทม bortezomib เปนฐาน โรคทางระบบประสาท(Neuropathy)

หลกเลยงสตรยาทมยา bortezomib, thalidomide and vincristine เปนฐาน Melphalan-prednisolone (MP) Cyclophosphamide-dexamethasone (CyD) Lenalidomide-dexamethasone (Ld) Dexamethasone

สภาวะการณของโรค ภาวะโรคทลกลามอยางรวดเรว(aggressive disease)โดยมการเกยวพนของกระดกทมอาการและแผขยายอยางกวางขวาง(extensive symptomatic bone involvement)หรอมการกระจายของรอยโรคนอกไขกระดก

สตรยาทมยา bortezomib เปนฐาน สตรยาทมยา dexamethasone เปนฐาน

ความผดปกตของหนวยพนธกรรมทจดอยในกลมเสยงสง [t(4;14), t(14;16), monosomy 13, deletion(17p), hypoploidy]

สตรยาทมยา bortezomib เปนฐาน

28

บทท 5: แนวทางการรกษาผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ส าหรบผ ปวยทเปน Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

กอนจะเขาสการรกษาผ ปวยในกลมทเปน relapsed/refractory เพอความเขาใจทตรงกนของแพทยผ รกษาคนไข,

ญาตคนไข และเพอความเปนมาตรฐานของวชาชพ จงตองก าหนดความหมายของ relapsed และ refractory myeloma ใหชดเจน จากขอตกลงในการประชมของ myeloma working group ไดเลอกนยามจาก guidelines for the uniform reporting of clinical trials : report of the 2008 international myeloma workshop consensus panel I (IMWC) [40-42]

Refractory myeloma หมายถง ผ ปวยทไมพบวามการตอบสนองขณะทไดรบการรกษา หรอ มการด าเนนของโรคอยางตอเนอง (disease progression) ภายใน 60 วน หลงจากรบการรกษาครงหลงสด Refractory myeloma ยงสามารถแบงออกไดเปน 2 กลมดงนคอ

1. Relapsed–and–refractory myeloma 2. Primary refractory myeloma

Relapsed–and–refractory myeloma หมายถง ผ ปวยทไดรบการตอบสนองแบบ minor response เปนอยางนอยเกดภาวะโรคกลบเปนซ า และพบวาไมตอบสนองตอการรกษาดวย salvage therapy หรอมการด าเนนของโรคอยางตอเนองภายใน 60 วนหลงจากการรกษาครงหลงสด

ส าหรบ minor response หรอ minimal response หมายถงการตอบสนองทมการลดลงของ M protein ในซรม รอยละมากกวาหรอเทากบ 25 แตไมเกน รอยละ 49และมการลดลงของ M proteinในปสสาวะทเกบตลอด 24 ชวโมง รอยละ 50-89 ซงคาทไดยงคงมากกวา 200 mg ตอ 24 ชวโมงและนอกจากนถาม plasmacytomaรวมดวยขนาดของกอนจะตองลดลงรอยละ 25-49 และจ านวนและขนาดรอยโรคการสลายของกระดกตองไมเพมขน(การหกของกระดกแบบบบอดไมเปนการตดสทธการตอบสนองออกไป[1]

Primary refractory myeloma หมายถง ผ ปวยทไมพบวามการตอบสนองแมแต minor response* ตอการรกษาใดๆ หรอมการด าเนนของโรคอยางตอเนองภายใน 60 วนหลงจากการรกษาครงหลงสด ภาวะนสามารถแบงยอยเปน 2 กลมดงนคอ

1. ผ ปวยทไมพบวามการตอบสนองแมแต minor response หรอดกวา โดยทไมมการเปลยนแปลงของ M

protein อยางมนยยะส าคญและไมพบหลกฐานทางคลนกวามด าเนนโรคอยางตอเนอง 2. ผ ปวยทไมพบวามการตอบสนองแมแต minor response หรอดกวา และมการด าเนนโรคอยางตอเนอง

Relapsed myeloma หมายถงผ ปวยทไดรบการรกษามากอน ในระหวางหยดการรกษาไปไดระยะหนง ผ ปวยจ าเปนจะตองไดรบการรกษาแบบ salvage therapy แตผ ปวยไมเขาเกณฑการวนจฉย primary refractory

myeloma หรอ relapsed and refractory myeloma

อยางไรกตาม หากพจารณา relapsed myeloma โดยอางองตาม NCCN Guidelines V.1.2011[1] สามารถแบงยอย ๆ ไปไดอก 3 กลม ตาม Response Criteria for Multiple myeloma ของ International Myeloma Working Group ดงน

29

ตารางท 11 การจดแบงประเภทของการกลบเปนซ า Relapse subcategory Relapse criteria

Progressive disease1

Progressive disease:ผ ปวยจะตองมอยางนอยเกณฑ ขอใดขอหนงดงตอไปน: โดยมการเพมขนจาก baseline มากกวาหรอเทากบรอยละ 25 ของ 1.1 Serum M-component และ/หรอ (การเพมขนจรงตองมากกวาหรอเทากบ 0.5 g/dl)#2 1.2 Urine M-component และ/หรอ (การเพมขนจรงตองมากกวาหรอเทากบ 200 mg/24hr). 1.3 เฉพาะผปวยซงไมสามารถวดระดบ serum หรอ urine M-protein ได: ความแตกตางของระดบ involved และ uninvolved FLC: การเพมขนจรงตองมากกวา 10 mg/dl 1.4 มการเกดขนอยางชดเจนของรอยโรคทกระดก หรอ soft tissue plasmacytoma ทเกดขนใหม หรอมการเพมขนาดอยางชดเจนของรอยโรคทกระดก หรอ soft tissue plasmacytoma เดม 1.5 เกดภาวะแคลเซยมสงในซรม (corrected serum calcium มากกวา 11.5 mg/dl) ทมสาเหตจาก plasma cell proliferative disorder โดยล าพง 1.6 เปอรเซนตของ bone marrow plasma cell: เปอรเซนตคาจรงตองมากกวาหรอเทากบรอยละ 103

Clinical relapse1 Clinical relapse ผ ปวยจะตองมอยางนอยเกณฑขอใดขอหนงดงตอไปน: ขอบงชทางตรง(Direct indicators) ของโรคทเปนมากขน และ/หรอ การสญเสยหนาทของอวยวะสวนปลาย(CRAB) #2 ไมไดใชในการค านวณ time to progression or progression-free survival แตก าหนดไวสามารถเปนทางเลอกในการรายงานหรอใชในทางปฏบตดานคลนก 2.1 การเกด soft tissue plasmacytoma หรอ รอยโรคทกระดกขนใหม 2.2 การเพมขนอยางแนนอนในขนาดของ plasmacytoma หรอ รอยโรคของกระดกทมอย ส าหรบนยามของการเพมขนอยางแนนอนนนหมายถงการเพมขนรอยละ 50(และอยางนอย 1 ซม.)จากการวดอยางเปนล าดบตอกนไป(measured serially) โดยรวมคาผลคณของเสนผานศนยกลางตามขวาง(cross-diameters)ของรอยโรคทสามารถวดคาได 2.3 ระดบแคลเซยมสง (มากกวา 11.5 mg/dl) 2.4 ระดบ hemoglobin ลดลงมากกวาหรอเทากบ 2 g/dl 2.5 ระดบ creatinine ในซรมเพมขนมากกวาหรอเทากบ 2 mg/dl

2.6 Hyperviscosity Relapse from CR1 (ใชในกรณทจดสนสดทศกษาคอ Disease free survival)4

ใชเกณฑขอใดขอหนงดงตอไปน 3.1 การปรากฏขนมาใหมของ serum หรอ urine M-component โดย immunofixation หรอ electrophoresis 3.2 การตรวจพบ plasma cell ใน marrow มากกวารอยละ 5#3 มการเกดขนของ plasma cell ในไขกระดกมากกวาหรอเทากบรอยละ 5 ปรากฏอาการตางๆทบงถงภาวะทโรคมการด าเนนอยางตอเนอง เชน plasmacytoma ทเกดใหม รอยโรคกระดกทเกดการสลาย หรอ ระดบแคลเซยมสงในเลอด เปนตน

1ทกกลมของโรคทกลบเปนซ าจ าเปนจะตองประเมนสองครงทตอเนองตามล าดบ (consecutive)กอนการจดแบงประเภทของโรความโรคกลบเปนซ า หรอมการด าเนนของโรคอยางตอเนองและหรอ /การทจะรเรม(institution)การรกษาใหม 2ในกรณของ serum M-component นน ส าหรบภาวะทโรคมการด าเนนอยางตอเนอง ระดบ M-component ในซรมเพมขนมากกวาหรอเทากบ 1gm/dl กเพยงพอทจะบอกวามโรคกลบเปนซ าถาระดบ M-component ในซรมตงตนมากกวาหรอเทากบ 5gm/dl 3ภาวะทโรคกลบเปนซ าหลงจากทได complete response นนจะใชคามากกวารอยละ 5 แทนทจะเปนรอยละ 10ทใชส าหรบกลมอนๆส าหรบการค านวณ time to progression และ progression-free survival ควรประเมนผปวยทได complete response โดยใชเกณฑส าหรบภาวะทโรคมการด าเนนอยางตอเนอง 4ส าหรบการค านวณ time to progression และ progression-free survival ควรประเมนผปวยทได complete response โดยใชเกณฑส าหรบภาวะทโรคมการด าเนนอยางตอเนอง Reference:Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20:1467–1473

30

อยางไรกตาม progressive disease ไมใช เกณฑในการทจะ reinduction หรอให salvage therapy แตจะใชในการค านวณคาทางสถต เพอใชเปน end points ในการศกษาวจยไดแก time to progression และ progression-free survival สวน clinical relapse จะเปน criteria ทจะใชในการตดสนใจทจะใหการรกษาซ า โดยจะเหนไดวาการตดสนใจรกษาซ าจะใชขอมลจากหลกฐานทแสดงใหเหนวา M-protein ไดท าลายอวยวะเปาหมาย(target organ) ดวย ยกเวนเพยงกรณเดยวซงใชขอมลจาก M-protein เทานนในการตดสนใจใหการรกษาซ า คอ significant paraprotein relapse ซงหมายความวา มการเพมขนของ paraprotein มากกวา 2 เทา ในการวดตดตอกน ภายใน 2 เดอน และจะตองมการเพมขนของ M-protein มากกวา 1 g/dl หรอ urine M-protein มากกวา 500 mg/24hr หรอ involved FLC มากกวา 20 mg/dl (และจะตองม อตราสวนของ FLC ทผดปกตดวย)

ขอบงชในการรกษาซ า ดงทไดกลาวขางตน ผ ปวยทควรไดรบการรกษาซ าควรจะตองเปนผ ปวยทมสภาวะของการกลบเปนซ าแบบ

clinical relapse (biological relapse) หรอ significant paraprotein relapse เมอพจารณาแลววาตองการรกษาซ า ควรจะรกษาดวยสตรเคมบ าบดใดหรอวธใดขนอยกบระยะเวลาทโรคเปน

ซ า การรกษาทผ ปวยเคยไดรบ ประสบการณของแพทยผ รกษา งบประมาณทมอย และสภาพของผ ปวยรวมทง โรคประจ าตวของผ ปวย

เนองจากการเลอกสตรเคมบ าบดใหเหมาะกบ โรคประจ าตวของผ ปวยแตละชนดนนไดมรายละเอยดในบางสวนของ induction therapy ซงน าเสนอไวในบทท 3-4 ซงสามารถน ามาปรบใชกบผ ปวยในกลมนไดเชนกน ถาผ ปวยไดรบ สตรยาใดๆ แลว เกดโรคเกดเปนซ า ในเวลาทเกน 6 เดอนหลงจากได induction therapy ครบ ยงสามารถใชสตรยาเดมซ าอกได ซงขอแนะน าสามารถน ามาปรบใชไดอยางเหมาะสมในโรงพยาบาลซงมขอจ ากดในดานเศรษฐฐานะ

ตวอยาง salvage therapy ทสามารถพจารณาน าไปใชไดแก - Bortezomib/Dexamethasone(Level I Grade A)

- Lenalidomide/low dose Dexamethasone (Level I Grade B) - Thalidomide/Dexamethasone(Level I Grade B) - Bortezomib/Lipsomal Doxorubicin(Level I Grade B) - High dose dexamethasone (Level I Grade C) - C-VAD (Cyclophosphamide-VAD) (Level II Grade C) - DCEP (Dexamethasone, Cyclophosphamide, Etoposide, Cisplatinum) (Level II Grade C) - Dexamethasone, Thalidomide, Cisplatinum, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Etoposide (DT-Pace)

(Level II Grade C) ในการใหการรกษาซ านนโดยทวไปมกพจารณาจาก หลายๆปจจย เชน สตรยาทผ ปวยไดรบกอนหนา

ประสทธภาพและความปลอดภยจากการรกษากอนหนา ระยะเวลาทผ ปวยมการเจรญของโรคหรอกลบเปนซ าหลงจากหยดยาสตรเดม ปจจยดานผ ปวย ซงอาจจะสรปเปนแผนภาพซงอางองมาจากทประชมของสมาคมแพทยยโรป [43] ไดดงรปภาพ ท 4

31

รปภาพท 4 แผนภาพแสดงการรกษาผ ปวยมยอโลมาทกลบเปนซ าหรอดอตอการรกษา [43]

32

บทท 6: แนวทางการจดการภาวะแทรกซอนดานกระดก, แคลเซยมในเลอดสง และไต

การรกษาภาวะแทรกซอนดานกระดก ผ ปวย multiple myeloma จะพบอาการทางกระดกไดรอยละ 80-90[1,44] เกดจาก myeloma cells และ

microenvironment กระตนใหมการสญสลายของกระดกโดยเซลลสลายกระดก (osteoclastic bone resorption) มากขนและยงยบยงกจกรรมของเซลลสรางกระดก(osteoblastic activity) ท าใหการสรางกระดกใหมเกดขนได นอยมากแมวาจะมภาวะโรคสงบไปหลายป[45,46] โรคกระดกจดวาเปนสาเหตส าคญของการสญเสยคณภาพชวตหรอลด performance status ในผ ปวย multiple myeloma

อาการ[44] มกพบอาการปวดบรเวณหลงหรอหนาอก มอาการมากขนเมอเคลอนไหว อาการทเลาลงในชวงกลางคน และจะพบการกดทบเสนประสาทไขสนหลงไดประมาณรอยละ 2-3 ซงถอเปนภาวะฉกเฉน สวนโรคเสนประสาทสวนปลาย (peripheral neuropathy) ถาพบมกสมพนธกบ amyloidosis หรอสวนใหญแลวเปนจากผลขางเคยงในการรกษาไมใชจากโรคกระดก (bone disease)

การวนจฉย ลกษณะทางรงสวนจฉยทพบบอยทสด คอ กระดกสลาย (osteolysis), กระดกบาง (osteopenia) กระดกหกจากโรค (pathologic fractures) หรอพบรวมกนทงหมด การท า plain X-ray bone survey เปนการสบคนมาตรฐานในการวนจฉยและประเมนความกาวหนาของโรค (disease progression) ซงปกตมกแนะน าใหท า bone survey เพอดถงความผดปกตของการสรางกระดกหลายๆต าแหนง เชน กระโหลกศรษะ กระดกสนหลง กระดกเชงกราน และกระดกแขนและขา เปนตน การเอกซเรยเพอตดตามความผดปกตของกระดกจะแนะน าใหท าเฉพาะในรายทยงคงมอาการทไมสามารถอธบายได มความเสยงตอการเกดกระดกหกมาก หรอในรายทไมตอบสนองตอการรกษา นอกจากนน

การเอกซเรยเพอตดตามปละ 1 ครงในผ ปวยทยงไมมขอบงชในการรกษาตงแตแรกวนจฉย ไดแก ไมพบภาวะแทรกซอนดานกระดก หรอ smoldering multiple myeloma แตการใช plain X-ray ตดตามผลการรกษาในรายทตอบสนองไมได

ประโยชนเนองจากมการเปลยนแปลงชามากและมขอจ ากดในการท าซ า ผ ปวยทตอบสนองกลมนอาจพจารณาใช CT scan, MRI หรอ PET-CT scan ในการตดตามโรคหรอตรวจหารอยโรคขนาดเลกทสงสยได การตรวจ MRI เปน ทางเลอกหนง ในผ ปวยทมการกดทบเสนประสาทไขสนหลง และยงมบางค าแนะน าใหท า MRI ของ ศรษะ กระดกสนหลงและกระดกเชงกราน ในผ ปวย solitary plasmacytoma เพอยนยนวาไมมรอยโรคอนในกระดก สวน technicium-99m bone scan ไมเหมาะสมทจะใชในการประเมนผ ปวย multiple myeloma เนองจากการตรวจนจะแสดงกจกรรมของเซลลสรางกระดก(osteoblastic activity) ท าใหประเมนปรมาณรอยโรคในกระดกไดต ากวาความเปนจรง[1,44]

การรกษา 1. Bisphosphonate

แนะน าใหยาในกลม bisphosphonates แกผ ปวย multiple myeloma ทกรายทมรอยโรคในกระดก(category 1)[1,47] เนองจากสามารถชวยลดอาการปวดกระดก ชะลอการท าลายกระดก ปองกนการเกดกระดกหกซ า ท าใหผ ปวยมคณภาพชวตและ performance status ดขนกวาผ ปวยกลมทไดรบยาหลอกอยางมนยส าคญทางสถต [44, 48-49]

ยาในกลมน ไดแก การใชยา pamidronate ขนาด 90 mg ฉดเขาเสนเลอดเดอนละครง และ zoledronate ขนาด 4 mg ฉดเขาเสนเลอดเดอนละครง เมอเปรยบเทยบการใชยาสองตวโดยจะพบวา zoledronate มฤทธแรงกวา pamidronate และสามารถบรหารยาไดเรวกวา แตผลทไดอนๆไมแตกตางกน [50,51] สวนผ ปวยทมภาวะไตเสอมสภาพ (renal impairment) ควรเลอกให pamidronate มากกวา[52] พบวาการใหยา zoledronic acid มความเสยงตอการเกดการตายของกระดก (osteonecrosis) ทกระดกขากรรไกรมากกวา pamidronate 9.5 เทา[53] จากผลการศกษาของ MRD

33

myeloma IX[54] พบวา zoledronate เพมอตราการรอดชวตในผ ปวย myelomaเมอเปรยบเทยบกบการใหยา clodronate และ RCT ทใชขนาดของ pamidronate ลดเหลอ 30 mg เปรยบเทยบกบขนาดมาตรฐาน 90 mg ไมพบความแตกตางของการเกด skeletal events หากแตอบตการณของการเกด osteonecrosis ลดลงชดเจน[55] จากขอมลดงกลาวจงอาจมการเลอกรบยา pamidronate มากกวายา zoledronate จนกวาจะมขอมลท เ กยวกบผลขางเคยงจากการรบยา bisphosphonate เพมขน (category 2B)[1,56-57] และพจารณาใหในขนาด 30 mg แทนขนาดยาเดม สวนการใชยา zoledronateแตส าหรบในประเทศไทยยงใหขนกบดลพนจของแพทย

ระยะเวลาและความถในการใหยงไมมการศกษาแนชด ในแนวทางปฏบตในทางคลนกทเกยวของกบบทบาทของยา bisphosphonate ใน multiple myeloma ของ American Society of Clinical Oncology ป พ.ศ.2550 แนะน าใหยาทกเดอนเปนเวลา 2 ปและจากนนพจารณาหยดเมอผ ปวยอยในระยะ remission หรอ plateau phase[48] หรอใหตออก 1 ปหลงจากผ ปวยได CR หรอ VGPR ตามค าแนะน าของ International Myeloma Working Group[58] ผ ปวยทไดรบยาbisphosphonate เปนระยะเวลานาน ควรตดตามดผลการท างานของไตและการเกดการตายของกระดกทกระดกขากรรไกร สวนผ ปวยประมาณรอยละ 10-20 ในระยะตนของโรคมกไมมรอยโรคในกระดก ยงไมมขอบงชในการให bisphosphonate ใหใชการตดตาม bone survey ปละ 1 ครงแทน

ภาวะการตายของกระดกขากรรไกร เปนภาวะแทรกซอนทส าคญจากการใชยากลม bisphosphonate ซงจากการศกษาพบวา มปจจยเสยงหลายประการทอาจเกยวของกบภาวะดงกลาว ไดแก [59-61]

ปจจยทสมพนธกบยา o ความแรงของยา bisphosphonate [zoledronate มากกวา pamidronate มากกวา oral

bisphosphonates] o การรกษาดวยยา bisphosphonate แบบรบประทานเปนเวลานาน (เกน 3 ป)

ปจจยเฉพาะท o Dentoalveolar surgery (extractions, dental implant placement, periapical surgery,

periodontal surgery involving osseous injury) o กายวภาคเฉพาะท

พบอบตการณบรเวณกระดก mandible บอยมากกวากระดก maxilla ในอตราสวน 2:1 บรเวณทมเยอบบางๆคลมป มกระดก เชนทกระดก tori, bony exostoses, และ mylohyoid ridge

o โรคทางชองปากทเกดรวม o ปจจยอนๆทเปนไปไดคอ ภาวะสขภาพปากทไมด การสบบหรจด

ปจจยดานประชากรศาสตร (demographic) และโรคตามระบบ (systemic) o อายมากขน o เชอชาต ชาวผวขาว (caucasian) มโอกาสมากกวาชาวผวด า (black) o การวนจฉยภาวะกระดกบาง (osteopenia) / ภาวะกระดกพรน (osteoporosis) ทเกดขนพรอมกนกบ

การวนจฉยโรคมะเรง o โรคเบาหวาน

จากขอค านงดงกลาวจงไดมการก าหนดขอแนะน าส าหรบการปองกนการเกดสภาวะดงกลาวรวมถงวธการรกษาผ ปวย ดงแสดงไวในรปภาพท 5 และตารางท 12

34

รปภาพท 5 ขอแนะน าในการดแลเอาใจใสฟนผปวยทไดรบการรกษาดวยยา bisphosphonate

กอนทไดรบการรกษาดวยยา bisphosphonate o การตรวจชองปากอยางครอบคลม (comprehensive) o การใหการศกษาแกผปวย

อธบายใหผ ปวยทราบวามโอกาสเกดการตายของกระดกขากรรไกรได แตพบนอยมากเมอเทยบประโยชนของการให bisphosphonate

เนนความส าคญของการรกษาอนามยชองปากและการตรวจฟนอยางสม าเสมอ อาการทตองเฝาระวงและแจงใหแพทยทราบ ไดแก อาการปวด บวม หรอมแผลเหนกระดกใน

ชองปาก o การดแลเอาใจใสฟน

ถาสภาวะตามระบบ (systemic conditions) ยนยอมได ควรชลอการรกษาดวยยา bisphosphonate จนกวาสขภาพฟนจะอยในสภาพทเหมาะสม

ควรถอนฟนซทไมสามารถซอมแซมไดหรอพจารณาแลววามการพยากรณโรคทไมด ควรจะชลอการรกษาดวยยา bisphosphonate จนกวาต าแหนงทฟนถกถอนจะมเยอบมาคลมระยะเวลาอยระหวาง14 ถง 21วน หรอจนกวาจะมการสมานแผลทกระดกอยางเพยงพอ

การท าผาตด elective dentoalveolar surgery หรอ invasive dental procedures ทจ าเปน ควรท าใหเสรจกอน

ผปวยทใสฟนปลอมควรไดรบการตรวจบรเวณทอาจจะมการบาดเจบของเยอบ การดแลสขภาพฟนอยางสม าเสมอ รวมถงการอดฟน หรอท าหตถการอนทไมกระทบตอเยอบ

ชองปาก มความส าคญอยางมากและตองท าอยางตอเนองตลอดไป

ระหวางทไดรบการรกษาดวยยา bisphosphonate o Elective dentoalveolar surgical procedure

ไมแนะน าใหท า o การถอนฟนซทมอาการ

ควรใชวธ non-surgical endodontic / periodontal surgery จะท าการถอนตอเมอฟนโยกมากและมความเสยงตอการหลดลงคอ (aspiration)

o Periapical or periodontal surgery ไมแนะน าใหท า

การหยดรกษาดวยยา bisphosphonate o เมอมการตายของกระดก

อาจไมไดประโยชนในการหายของโรค แตการให bisphosphonate อกอาจเกดการตายของกระดกซ าหรอเปนมากขน

o การหยดการรกษาเพอการผาตดชองปาก แนะน าใหหยดยาทงกอนและหลงผาตด 3 เดอน

จาก American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons[60], American Dental Association[61] Mineral Research[59

35

ตารางท 12 การรกษาการตายของกระดกทกระดกขากรรไกร

ขนของโรค นยาม(Defintion) การรกษา

1 มกระดกเผยออก(exposed bone) – ไมมอาการ กลวคอดวยยาฆาเชอ

2 มกระดกเผยออกรวมกบอาการปวด/การตดเชอ เพมยาแกปวด ท าการเพาะเชอและตรวจหาความไวของยา ใหยาปฏชวนะ

3 มกระดกเผยออกรวมกบกระดกแตก มรทะลออกนอกชองปาก

หรอมการกรอนทสวนลางของกระดก เพมการผาตด

ไมวาโรคจะอยในขนไหน ชนสวนของเศษกระดกผ (sequestrum) ทเคลอนไปมาควรจะขจดออกโดยไมเผย

กระดกทไมผ ควรพจารณาถอนฟนทมอาการปวดภายในกระดกทตายและเผยออก เพราะการถอนฟนจะไมท าใหกระบวนการการตายของกระดกทเกดขนแลวมเพมมากขน

2. การรกษาทางรงส(Radiotherapy)

ในผ ปวยทมอาการปวดรนแรง มกระดกทก าลงจะหกจากตวโรค (impending pathological fracture) หรอ มความเสยงตอการเกดการกดทบประสาทไขสนหลง(impending cord compression) สามารถใหฉายแสงรงสในขนาดต าๆ(10-30 Gy) เพอบรรเทาอาการ รวมกบยาแกปวดและใหยารกษาโรค multiple myeloma ควบคกน การฉายแสงรงสควรใหเปน การฉายแสงรงสทจ ากดเฉพาะท(limited involved fields radiation) เพอไมใหมผลตอการเกบเซลลตนก าเนด หรอการฉายแสงซ าในอนาคต

3. การปรกษาแพทยศลยกรรมกระดก ควรปรกษาแพทยศลยกรรมกระดกในกรณทมหรอเสยงทจะมการหกของกระดกทมขนาดยาว (long bone

fracture) กระดกยบกดทบเสนประสาทไขสนหลง การไมมเสถยรภาพของล ากระดกสนหลง (vertebral column instability) พจารณาท า vertebroplasty หรอ kyphoplasty ในกรณทม อาการอนเกดเนองมาจากกระดกสนหลงหกแบบบบอด(symptomatic vertebral compression fracture) สามารถลดอาการปวดและท าใหกระดกไขสนหลงเกดเสถยรภาพไดทนท

การรกษาภาวะแคลเซยมในเลอดสง ภาวะแคลเซยมในเลอดสง เปนภาวะแทรกซอนทาง metabolic ทพบบอยทสด พบไดประมาณรอยละ 15[62] เกด

จากมการสลายกระดกเพมขน ลดการสรางกระดก และการท างานของไตลดลง การรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาเองเปนการรกษาทไดผลทสด อยางไรกตามภาวะแคลเซยมใน

เลอดสงทผ ปวยเกดอาการ หรอ ภาวะแคลเซยมในเลอดสงอยางรนแรง จ าเปนตองไดรบการรกษาประคบประคองกอน เรมดวยการใหสารน า โดยใหน าเกลอทางหลอดเลอดในปรมาณ 3-6 ลตรตอวน[62] ซงการใหสารน าจะปรบตามระดบของภาวะการขาดน าทมอยเดม ตามสมรรถภาพของไต สถานภาพการท างานของหวใจและหลอดเลอด ระดบความรสกตวทลดลง และความรนแรงของภาวะแคลเซยมในเลอดสง [63] โดยใหมเปาหมายใหผ ปวยมปรมาณของการขบปสสาวะมากกวา 100 ml/hr เพอชดเชย extracellular fluid และกระตนใหเกดภาวะการขบแคลเซยมออกทางปสสาวะ ดวย

36

วธการนอยางเดยวระดบแคลเซยมในซรมอาจลดลงไป 1.2-2.0 mg/dl ภายใน 48 ชวโมง หลงจากไดสารน าจนเพยงพอแลว การขบโซเดยมออกทางปสสาวะอยางมาก ดวยการให loop diuretics เชน furosemide [62] รวมดวย อาจชวยใหเกด ภาวะการขบแคลเซยมออกทางปสสาวะทเพมขนทสมพนธกบการขบโซเดยม และสามารถใหสารน าไดมากขน แตจ าเปนตองตดตามปรมาณน าในรางกายและสารแรในเลอดอยางใกลชด ไมควรใชยาขบปสสาวะชนด thiazide เนองจากจะกระตนใหเกดการดดซมแคลเซยมกลบทไตมากขน ก

การใหยา Bisphosphonate เปนการรกษาหลกของภาวะแคลเซยมในเลอดสง ทเกดจากโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา (category 1) [62-63] ยาทสามารถใชไดแก pamidronate ขนาด 30 - 90 mg หยดเขาหลอดเลอดด าภายในเวลา 1-4 ชวโมงขนกบขนาดยาทใหในครงเดยว หรอยา zoledronate ขนาด 4 mg หยดเขาหลอดเลอดด าภายในเวลา 15 นาทใหครงเดยว แนะน าใหยาทางหลอดเลอด เนองจากการใหทางปากยาดดซมนอยเกนไปส าหรบการใชในขอบงชน ควรใหการรกษาดวยยา bisphosphonate ทนททพบวามภาวะแคลเซยมในเลอดสงถาไมมขอหาม เนองจากตองใชเวลา 2-4 วนในการตอบสนองและชวงทระดบแคลเซยมในซรมต าสดจะอยในชวง 4-7 วนหลงใหยา ส าหรบยา zoledronate มขอดคอออกฤทธเรวกวาและบรหารยาไดงายกวา ในขณะทยา pamidronate ราคาถกกวาและมผลขางเคยงตอไตนอยกวา จาก randomized clinical trial เปรยบเทยบระหวางยาสองตวน พบวายา zoledronate มประสทธภาพสงกวา pamidronate [51] แตผลตางของแคลเซยมตางกนนอยมากจนอาจไมมความส าคญทางคลนก

ยา corticosteroids สามารถรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาได และยงชวยควบคมการดดซมแคลเซยมจากล าไสเลก ยบยงการสลายของกระดกไดในระดบหนง ส าหรบภาวะแคลเซยมในเลอดสง ทสงสยเกดจากโรค มะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา หรอ lymphoproliferative disorders แตยงไมไดยนยนการวนจฉย ขนาดทแนะน าใหใช คอ corticosteroids ในขนาดเทยบเทากบ prednisolone 50-100 mg/d ในกรณททราบการวนจฉยวามสาเหตจากโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาอยแลว แนะน าใหเปน dexamethasone ขนาดสง โดยใหขนาด 40 mg/d เพอเปนการรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาดวย ขอดของการให dexamethasone ขนาดสงคอ ท าใหการท างานของไตดขน จนสามารถใหยา bisphosphonate ไดปลอดภยมากขนและขบแคลเซยมออกทางไตไดมากขน

การใหยา calcitonin เสรม ควรพจารณาเฉพาะในรายทมภาวะแคลเซยมในเลอดสงในสภาวะวกฤต คอ มอาการอนเกดจากการทมภาวะแคลเซยมในเลอดสง หรอ ระดบแคลเซยมในเลอดสงอยางรนแรง คอมากกวา 14 mg/dl เนองจากสามารถลดระดบแคลเซยมในซรมลงไดอยางรวดเรวเมอเทยบกบยาอน โดยมกจะตอบสนองสงสดใน 12 - 24 ชวโมง แตขอเสยคอ ลดระดบแคลเซยมไดนอย(ประมาณ 1.0 mg/dl) อกทงตอบสนองเพยงชวคราวและระยะสน [62] โดยขนาดของ calcitonin ทแนะน าคอ 4-8 unit/kg ฉดเขาชนใตผวหนงทกๆ 12 ชวโมงรวมทงสน 4 ครง

ในกรณทมการเสอมสภาพของใต จะท าใหมขอจ ากดในการใหการใหสารน าทดแทน หรอ bisphosphonate การท า dialysis ดวย dialysate ทมแคลเซยมปรมาณนอยหรอไมม กเปนทางเลอกในการรกษาทเหมาะสม แตยงไมมค าแนะน าชดเจนถงขอบงชในการตดสนใจเรมท า การรกษาภาวะแทรกซอนทางไต

ภาวะแทรกซอนทางไต พบไดประมาณรอยละ 20-50 ในผ ปวยทไดรบการวนจฉยใหม พบวารอยละ 20 ของผ ปวยจะมระดบ creatinine ในซรมสงเกน 2.0 mg/dl และจ าเปนตองไดรบการ dialysis ประมาณรอยละ 2-10[64-66]

ภาวะแทรกซอนทางไตมความส าคญเนองจากท าใหเกด morbidity ขน รวมถงเปนประเดนทมผลตอการตดสนใจใหการรกษาหลายอยาง จงควรรบใหการวนจฉยและใหการรกษาอยางทนทวงททสด

37

โอกาสทสมรรถภาพของไตจะฟนกลบ อยระหวางรอยละ 20–60[65] อตราการท างานของไตทดขน จะขนกบระดบของ light-chain nephropathy ประมาณรอยละ 50 ของผ ปวยทมระดบ creatinine ในซรมต ากวา 4 mg/dl การท างานของไตสามารถกลบมาเปนปกต แตถาผ ปวยทมระดบ creatinine ในซรมสงเกนกวา 4 mg/dl โอกาสทไตจะกลบมาท างานไดนอยกวา รอยละ 10[67] จากการศกษาของ Blade และคณะ[68] พบวาปจจยทมผลตอการฟนหนาทการท างานของใต ไดแก

ระดบ creatinine ในซรมต ากวา 4 mg/dl

การวดระดบโปรตนทขบออกทางปสสาวะทเกบตลอด 24 ชวโมงต ากวา 1 g/24 hr

ระดบแคลเซยมในซรมสงเกนกวา 11.5 mg/dl สาเหต ทส าคญทสด คอการเกด cast nephropathy[64] โดย immunoglobulin light chains ทถกกรองออกมา

จะจบกบTamm–Horsfall protein เกดเปน casts อดตนทอหนวยไตท าใหเกดภาวะไตวาย ผ ปวยทมการขบของ monoclonal immunoglobulin light chain ในปสสาวะสงมกเกดภาวะใตวายบอยกวา การลด light chain ทกรองผานไตไดเรวกจะสามารถรกษาการท างานของไตได ซงหมายถงจะเพมระยะเวลาการมชวตรอดดวย[64,69] สาเหตอนทกระตนใหอาการไตวายเปนมากขนไดแกการขาดปรมาณน าในรางกาย ระดบแคลเซยมในเลอดสง การไดรบ contrast material, non-steroidal anti-inflammatory drugs และ angiotensin converting enzyme inhibitors จงควรเฝาระวงและใหการรกษาถามขอบงชใหเรวทสด

การตดชนเนอไต ในกรณทผ ปวยมอาการของโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาชดเจนและปรมาณโปรตนรวทางปสสาวะสามารถอธบายไดจาก light chain เปนหลก ไมมความจ าเปนในการตดชนเนอไตเพอการวนจฉย ไมวาผ ปวยจะมการเสอมสภาพของไตหรอไม

ในรายทอาการหลกเปนโรค nephrotic syndrome ไมวาจะมการเสอมสภาพของไตหรอไม การวนจฉยอนทเปนไปไดอนดบแรกไดแก ภาวะ systemic amyloidosis และรองลงมา คอ light chain deposition disease(LCDD) ในผ ปวยเหลานควรหาหลกฐานอนของ amyloidosis โดยการดดไขมนชนใตผวหนงมาตรวจ และถาไมพบอาจท าการตดชนเนอจาก ชองทวารหนก (rectum) ตอ ในกรณทไมพบ amyloid ในทง 2 ต าแหนง จงควรท าการตดชนเนอไต เพอหาภาวะ amyloidosis, LCDD หรอ unrelated glomerulopathy เชน glomerulonephritis[64] การรกษาภาวะไตวาย การรกษาแบบประคบประคอง (64,65,70]

ไดแก การใหสารน าทเพยงพอ เปนหวใจทส าคญทสดของการรกษา ควรท าในผ ปวยทกรายทสามารถท าได รวมกบการใหการรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาดวยยาทไมขบผานทางไต

การรกษาภาวะแคลเซยมในเลอดสง (ดรายละเอยดในหวขอภาวะแคลเซยมในเลอดสง) ขอควรระวงเพมเตม คอ ควรเลยงยา bisphosphonates ไวกอนจนกวาการท างานของไตดขน และถาหลกเลยงไดใหเลยงการใช furosemide ในการรกษาภาวะแคลเซยมในเลอดสง เนองจากจะเพมความเปนกรดใน tubule สงเสรมการเกด casts การฟอกเลอด

การท า plasma exchange สามารถก าจด light chains ทมพษตอไตออกไดประมาณรอยละ 30 อยางรวดเรวจงเปนการรกษาหลกในสมยกอน [71-72] ผลการศกษาตอมาไมพบประโยชนชดเจน [73] แตมความไมสมบรณของการศกษาหลายจดท าใหยงไมเปนทสรปในปจจบน การเพมความสามารถในการก าจด free light chain ดวย protein-leaking dialyzer ไดรบการศกษาอยางมากและอาจสามารถกรอง free light chain ออกไดถงรอยละ 90 ในชวง 3 สปดาห มผลเบองตนทางคลนคนาพอใจ[74-75] ควรรอผลการศกษาทใหญขน

38

การรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาในผ ปวยทมการท างานของไตบกพรอง Conventional chemotherapy ในผ ปวยมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาทมไตวาย ผ เชยวชาญบางรายแนะน าวาควรหลกเลยงการใชยาสตร

melphalan รวมกบ prednisolone ไวกอน เนองจากการปรบลดขนาดยา melphalan อาจท าใหผลการตอบสนองลดลง[65] ควรใชสตรทใหการตอบสนองเรวกวา คอ สตรยาทมยา dexamethasone ขนาดสงเปนฐาน อาจพจารณาใหเปน VAD หรอ VAMP (methyprednisolone ในขนาดสง)[76] ในกรณทไมสามารถรบ VAD ได อาจพจารณาใช pulse cyclophosphamide-dexamethasone (cyclophosphamide ขนาด 800–1000 mg ทก 3 สปดาห)[65] ซงอาจท าใหเกด granulocytopenia ชวคราวไดบาง ทงหมดนสามารถท าใหการท างานของไตกลบมาไดปานกลาง คามธยฐานของเวลาทหนาทของไตจะฟนเทากบ 1–2 เดอน[68-69]

Novel agents - Thalidomide

Thalidomide เปนยารบประทานทขบทางไตนอยมาก ในผ ปวยทมภาวะไตวาย เภสชจลศาสตรไมแตกตางจากผ ปวยทมการท างานของไตปกต[77]แตมขอมลจ ากดในแงประสทธภาพ จากขอมลทน ามาแนะน าวา thalidomide เปนยาทเหมาะสมในการน ามาใช[78]พบวาผลขางเคยงไมตางจากในผ ปวยทมการท างานของไตปกต แตเรวๆนมรายงานวาพบโรคเสนประสาทสวนปลายอยางรนแรง ทองผก ภาวะงวงงน(lethargy) และหวใจเตนชากวาปกต ไดบอยกวาในผ ปวยทระดบ creatinine ในซรมมากกวาหรอเทากบ 3 mg/dl[79] และอาจมความสมพนธกบระดบโปตสเซยมในซรมสงอยางรนแรงในผ ปวยทมไตวาย(80] หรออาจท าใหภาวะพษตอไตทเกดจากยา aminoglycoside มมากขนในผ ปวยมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา[81] จงไมแนะน าใหใชในผ ปวยกลมน

-Bortezomib เภสชจลนศาสตรของยา bortezomib ไมมความเกยวของกบ renal clearance และการท างานของไตทลดลงไม

มผลตอ bortezomib ดงนนไมจ าเปนตองมการปรบขนาดยา ยกเวนในผ ปวยทท า hemodialysis จ าเปนตองใหซ า จงควรให bortezomib หลงจากท า dialysis แลว[82-83]

Bortezomib เปนยาทมการใชและศกษาในผ ปวยมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาทมภาวะไตวายมากทสด พบวามอตราการตอบสนองรอยละ 25-30 เทากบผ ปวยทมการท างานของไตปกต โดยทผลขางเคยงไมแตกตางกน [84-85] การท างานของไตกลบมาเปนปกตอยางรวดเรวใน 1-2 รอบแรก[84-88] การใชยา bortezomib รวมกบยา dexamethasone ในผ ปวยทมภาวะไตวายท าใหการท างานของไตกลบมาเปนปกตถงรอยละ 40 โดยใชระยะเวลาในการตอบสนองเพยง 17 วน[89] ผ ปวยรอยละ 50 มระดบ creatinine ในซรมลดลงมารอยละ 50 ท าให bortezomib เปนยาทมขอมลวามความปลอดภยและประสทธภาพอยางชดเจนในผ ปวยทมการท างานของไตบกพรอง แตพบวาผ ปวยทม glomerular filtration rate ต ากวา 10 ml/mins มแนวโนมวาการท างานของไตจะไมกลบคน[90] ดงนนการรกษาจงควรเรมตนยาใหเรวทสดกอนทการท างานของไตจะแยลง อาจพจารณาใชในผ ปวยทมระดบ creatinine ในซรมมากกวา 2 mg/dl ทกรายเมอแรกวนจฉย[64]แตยงไมสามารถสรปเปนขอแนะน าไดเนองจากยงไมมขอมลขนาดใหญรองรบ

-Lenalidomide Lenalidomide เปนยาทมประสทธภาพแตถกก าจดทางไตเปนหลก[91] ดงนนจงมขอมลจ ากดในการใชในผ ปวยท

ม ระดบ creatinine ในซรมสงเกนกวา 2.5 mg/dl มขอมลจากบางการศกษาสามารถใช lenalidomide ไดในผ ปวยทมการท างานของไตผดปกตไมมากเชนระดบ creatinine ซรมต ากวา 2.5 mg/dl แตพบวาถาการท างานของไตผดปกตมากขนจะพบมการยบยงการสรางเมดเลอดในระดบ 3-4 มากขน[92-93] มค าแนะน าในการปรบลดขนาดยาไวแลว[94] แตยงไมม

39

ขอมลทางคลนกรองรบจงยงไมแนะน าใหใชในผ ปวยทมระดบ creatinine clearance ต ากวา 50 ml/mins หรอ ระดบ creatinine ในซรมสงกวา 2.5 mg/dl

High-dose therapy with autologous stem cell transplantation ในผ ปวยทมการเสอมสภาพของไต มการปลกถายเซลลตนก าเนดคอนขางจ ากด เนองจากพบผลขางเคยงเพมขน

ตามความรนแรงของภาวะไตวายทมากขน [95-96] พบวาอตราตายหลงการปลกถายเซลลตนก าเนดเพมขนและ overall survival สนกวาในผ ปวยทมระดบ creatinine ในซรมสงกวา 2 mg/dl[97] นอกจากนน platelet engraftment ชากวาอยางมนยส าคญ รายงานการปลกถายเซลลตนก าเนดดวย melphalan ขนาด 200 หรอ 140 mg/m2 [98] พบการเสยชวตรอยละ 6 จาก nonhematologic toxicity โดยเฉพาะในผ ปวยทตองท า dialysis สม าเสมอทไดรบ melphalan ขนาด 200 mg/m2 สาเหตสวนใหญเกดจากการตดเชอแบคทเรยอยางรนแรง atrial arrhythmias และ encephalopathy ดงนนในผ ปวยทมการท างานของของไตบกพรองจงแนะน าใหใชเพยง melphalan ขนาด 140 mg/m2 และเนองจากปจจบนเรามทางเลอกในการรกษามากขน การปลกถายเซลลตนก า เนดในผ ปวยทมภาวะไตวาย จงควรจ ากดไวเฉพาะในผ ปวยทจ าเปน มสภาพรางกายแขงแรงและโรคตอบสนองตอการรกษาเทานน การปรบขนาดยาในผ ปวยโรคมยอโลมาทมสภาวะไตบกพรอง[99]ไดสรปไวใน รปภาพท 6

รปภาพท 6 การปรบขนาดยารกษาโรคมยอโลมาในผ ปวยภาวะไตบกพรอง (Renal insufficiency)

Melphalan

Bortezomib: ไมจ าเปนตองปรบขนาดยา ยกเวนกรณผ ปวยทท า hemodialysis ควรไดรบยาเพมขน

หรอใหยา bortezomib หลงจากการท า dialysis

Thalidomide: ไมจ าเปนตองปรบขนาดยา ถาระดบ creatinine ในซรมนอยกวา 3 mg/dl

Lenalidomide: ไมจ าเปนตองปรบขนาดยา ถาระดบ creatinine ในซรมนอยกวา 2.5 mg/dl หรอ creatinine clearance มากกวา 50 ml/min

Bisphosphonate: Zoledronic acid

Pamidronate :ทางผผลตแนะน าใหยา pamidronate 90 mg หยอดเขาหลอดเลอดด าใน 4 ชวโมง

ส าหรบผ ปวยมยอโลมาทกราย ไมมขอมลสนบสนนส าหรบผ ปวยทมระดบ creatinine ในซรมเกน 3.0 mg/dl งดยาเมอ creatinine clearance ต ากวา 30 ml/min

Glomerular filtration rate ขนาดยา

> 60 ml/min 4.0 mg (5.0 ml)

50-60 ml/min 3.5 mg (4.4 ml) 40-49 ml/min 3.3 mg (4.1 ml) 30-39 ml/min 3.0 mg (3.8 ml)

< 30 ml/min งดให

Glomerular filtration rate ขนาดยา

≥ 50 ml/min 100%

10-50 ml/min 75%

<10 ml/min 50%

40

บทท 7: แนวทางการจดการภาวะแทรกซอนเกยวกบระดบเลอด และ แนวทางการรกษาอาการปวด

การรกษาภาวะโลหตจาง[100]

Erythropoietin ผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมามากกวา 2 ใน 3 จะมภาวะโลหตจางมากขนระหวางการรกษา ซงสาเหต

อาจเกดจากโรคเอง จากภาวะไตวาย จากผลของยาเคมบ าบดทไดรบ หรอจากภาวะทโภชนาการของผ ปวย จงมการน ายา erythropoietin มาใชรกษาผ ปวยโดยเฉพาะผทมไตวาย พบวาผ ปวยทมคาฮโมโกลบนต ากวา 10 g/dl โรคอยในระยะคงตว (stable disease) การให erythropoietin นาน 4-6 สปดาห สามารถเพมคาฮโมโกลบนไดมากกวา 2 g/dl ประมาณรอยละ 70 ของผ ปวย

ผ ปวยทมปจจยเหลานมกตอบสนองตอการรกษาไมดตอการรกษาดวย erythropoietin ไดแก ระดบ erythropoietin ในซรมมากกวา 200 units/ml การไดรบเลอดมากกวา 3 units ภายในเวลา 3 เดอน และ มเกลดเลอดต า

การใหยา erythropoietin ใน ผ ปวย โรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ทไดรบการวนจฉยใหม ควรเรมหลงประเมนแลววาผ ปวยมการตอบสนองตอการรกษาดวยยาเคมบ าบดและมอาการเนองจากภาวะโลหตจางขณะไดรบการรกษาและควรวดระดบ serum erythropoietin กอนเรมการรกษา

ขนาดยา erythropoietin ทใชคอ 30,000 หรอ 40,000 units ฉดใตผวหนง สปดาหละครง หรอ 10,000 units ฉดใตผวหนง 3 ครง ตอ สปดาห

ประเมนผลการรกษาหลงจากเรมยา 4 สปดาห ควรมการเพมของคาฮโมโกลบน 1 g/dl ในกรณทไมตอบสนองตอการรกษาใหปรบเพมขนาดยา erythropoietin เปน 60,000 units สปดาหละครงหรอ 300 unit/kg 3ครงตอสปดาห

หยดยา erythropoietin เมอคาฮโมโกลบนสงเกน 12 g/dl หรอไมสามารถเพมคาฮโมโกลบนไดเกน 1 g/dl ภายในเวลา 8-9 สปดาหหลงเรมยา

ควรประเมนสถานภาพของธาตเหลก และใหการรกษาภาวะการขาดธาตเหลก ในผ ปวยทกรายทไดรบการรกษาดวย erythropoietin

ยา erythropoietin เพมความเสยงตอการเกดลมเลอดอดตน ควรประเมนความเสยงของการเกดลมเลอดอดตนในผ ปวยแตละรายกอนเรมใหยา การปองกนการตดเชอ[101]

พจารณาใหยา intravenous immunoglobulin ในผ ปวยทมการตดเชอซ าอยางรนแรงจนอาจเสยชวต โดยเฉพาะผ ปวย โรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ทอยในระยะ plateau phaseการให intravenous immunoglobulin ในขนาด 0.4 g/kg สามารถลดอตราการตดเชอได

ควรพจารณาฉดวคซนปองกนการตดเชอ pneumococcus และเชอไขหวดใหญ (influenza) แตประสทธภาพในการปองกนการตดเชอจากการไดรบวคซนอาจจะต า เนองจากระดบแอนตบอดเพมขนไมเพยงพอในผ ปวยสวนใหญ โดยพจารณาใหวคซนไขหวดใหญ ปละครงและ pneumococcal vaccineใหซ าอกครง ท 5ป หลงจากไดวคซนครงแรก

ในกรณทผ ปวยไดรบการรกษาดวย dexamethasone ในขนาดสง ควรใหยาปองกนการตดเชอ Pneumocystis jirovecii และ herpes virus

ควรใหยาปองกนการตดเชอ herpes zoster ในผ ปวยทไดรบการรกษาดวยยา bortezomib

41

ขนาดยา trimethoprim/sulfamethoxazole ( TMP-SMX ) ทใหเพอปองกนการตดเชอ Pneumocystis jirovecii คอ single หรอ double strength dose วนละครงหรอ double strength dose 3 วน ตอสปดาห

ขนาดยา acyclovir เพอปองกนการตดเชอ herpes ใหยา acyclovir ขนาด 800 mg รบประทานวนละ 2 เวลา หรอ valcyclovir ขนาด 500 mg รบประทานวนละ 2 เวลาหรอ 3 เวลา กได การระงบอาการปวด อาการปวดจากภาวะแทรกซอนทางกระดกเปนอาการน าทพบไดบอยในผ ปวย โรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา การรกษาดวยยาเคมบ าบดเปนสวนส าคญในการควบคมอาการปวด สวนการพจารณาใหยาระงบปวดจะยดตาม “analgesic ladder” ซงเปนหลกปฏบตขององคการอนามยโลก ซงแสดงในรปภาพท 7 รปภาพท 7 แผนภาพการเลอกใชยาแกปวดตามหลกปฏบตขององคการอนามยโลก

Reference www.ganfyd.org/index.php?title=Analgesic_ladder

ควรหลกเลยงการใชยาแกปวดในกลมNSAID เนองจากผลขางเคยงตอการท างานของไต อาจพจารณาการฉายแสงเฉพาะทในขนาดต า (10-30Gy) เพอควบคมอาการปวดรวมกบการใหยา

และปรกษา แพทยศลยกรรมกระดก เพอใหการรกษารวมกนในการควบคมอาการปวดทเกดจากกระดกทอนยาวหก การไมมเสถยรภาพของล ากระดกสนหลง หรอ กระดกสนหลงหก[102]

การปองกนภาวะลมเลอดอดตนรวมกบการใชยา Thalidomide และ Lenalidomide (ขอมลเปรยบเทยบการปองกนภาวะลมเลอดอดตนในผ ปวยทไดรบยา thalidomide ดวยยา aspirin, warfarin, และ low molecular weight heparin (LMWH) ยงอยในระหวางการศกษา ขอมลปจจบนเปนเพยงความเหนของผ เชยวชาญซงรวบรวมจากการศกษาทมการใชยา thalidomide เทานน) ผ ปวยทไดรบยา thalidomide หรอ lenalidomide เพยงอยางเดยวไมแนะน าใหเรมการรกษาเพอปองกนการเกดลมเลอดอดตน (thromboprophylaxis) เนองจากโอกาสเกดนอยกวารอยละ 5

http://www.ganfyd.org/index.php?title=Analgesic_ladder

42

ผ ปวย โรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ซงไมเคยไดรบการรกษาและไดรบการยา thalidomide รวมกบ dexamethasone หรอdoxorubicin หรอ ยาเคมบ าบดหลายตวรวมกน ควรพจารณาให การปองกนการเกดลมเลอดอดตน (venous thromboembolism) โดยใหยา warfarin เตมขนาดเพอใหไดระดบ international normalized ratio(INR) 2-3 หรอ ฉดยา LMWH (enoxaparin 40 mg ฉดเขาใตผวหนง วนละครง)

การใหยา warfarin ขนาดต าๆหรอยา aspirin อาจไมมประสทธภาพเพยงพอในการลดโอกาสเกดลมเลอดอดตน พจารณาใหยา aspirin เพอปองกนการเกดลมเลอดอดตนในผ ปวยทไดรบการวนจฉยใหม ท ไดรบยา

lenalidomide รวมกบ dexamethasone ขนาดต าหรอ melphalan หรอ doxorubicin โดยให aspirinในขนาด 60-160 mgตอเดอนและอาจพจารณาให LMWH หรอใหยา warfarin เตมขนาด ในผ ปวยทไดยา lenalidomide รวมกบยา dexamethasone ขนาดสง

ผ ปวย โรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา กลม relapsed/refractory มความเสยงตอการเกดลมเลอดอดตนรอยละ 2-15 ซงนอยกวากลมผ ปวยทไดรบการวนจฉยใหม ดงนนการใชยาตานการแขงตวของเลอด จงควรพจารณาเฉพาะผทมความเสยงสงเทานน (ตารางท 13)

ระยะเวลาการให ยาปองกนการเกดลมเลอดอดตน พจารณาจากระยะเวลาในการรกษา โรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา เนองจากมผ ปวยสวนมาก เกดภาวะลมเลอดอดตน ภายใน 6เดอนแรกของการรกษาและเกอบทกรายจะเกดภายใน 12 เดอนหลงเรมการรกษา ดงนนอาจพจารณาใหยาปองกนการเกดลมเลอดอดตนเปนเวลา4-6เดอน การใหยานานกวาน พจารณาจากความเสยงของผ ปวยและการรกษานนตอเนองการเกดลมเลอดอดตน

ผ ปวยทเกดลมเลอดอดตนไมวาจะเปนชนด deep vein thrombosis หรอ pulmonary embolism ควรหยดยาthalidomide ชวคราว ทานยากนเลอดแขงตวจนไดระดบการตานการแขงตวของเลอด และใหยากนเลอดแขงตวชนดwarfarin หรอ LMWH ตลอดระยะเวลาของการไดรบยา thalidomide โดยการพจารณาใหยาปองกน [103] สามารถสรปไดดงตารางท 13

43

ตารางท 13 การประเมนความเสยงการเกดลมเลอดอดตนในผ ปวยโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมาทไดรบการรกษาดวยยา thalidomide หรอ lenalidomide

ปจจยเสยง การรกษา

ปจจยเสยงสวนตว โรคอวน*

เคยเปน venous thromboembolism มากอน ใส central venous catheter หรอ pacemaker

ถาไมมปจจยเสยง หรอมปจจยเสยงเพยงหนงปจจย ใหยา aspirin ขนาด 81–325 mg วนละครง

โรคทเกดรวม โรคหวใจ โรคไตเรอรง โรคเบาหวาน การตดเชอเฉยบพลน การไมเคลอนไหว

ถามปจจยเสยงสองปจจยหรอมากกวา ให LMWH (หรอททดเทยมกบยา enoxaparin 40 mg วนละครง) ใหยา warfarin เตมขนาด (เปาหมายของ INR ท 2–3)

การผาตด การผาตดทวไป การไดรบยาระงบความรสกชนดใดชนดหนง การไดรบบาดเจบ ยาทไดรบ ยา erythropoietin ยากนเลอดแขงตว ปจจยเสยงทสมพนธกบโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา การวนจฉย ภาวะ hyperviscosity การรกษาโรคมะเรงเมดโลหตขาวชนดมยอโลมา ยา dexamethasone ขนาดสง ** ยา doxorubicin ยาเคมบ าบดหลายขนาน

ให LMWH (หรอททดเทยมกบยา enoxaparin 40 mg วนละครง) ใหยา warfarin เตมขนาด (เปาหมายของ INR ท 2–3)

INR=international normalised ratio; LMWH=low-molecular-weight heparin. *โรคอวนหมายถงการทม body mass index มากกวาหรอเทากบ 30 kg/m2 ** มากกวา 480 mgตอเดอน

44

เอกสารอางอง 1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Multiple Myeloma v.1.2011. Jul 27, 2010 [cited

Aug 5, 2010]; Available from: www.nccn.org 2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003;78:21-33. 3. Siritanaratkul N, Mongkonsritrakul W, Ungkanon A, Na Nakorn T and Thai myeloma working group. The Observational Study of 1,438

Multiple Myeloma Patients in Thailand. [Data in file] 4. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a

report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121:749-57. 5. Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009;23:3-

9. 6. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med

2007;356:2582-90. 7. McKenna RW, Kyle RA, Kuehl WM, Grogan TM, Harris NL, Coupland RW. Plasma cell neoplasms In:Swerdlow SH, Campo E, Harris NL,

Jaffe ES, Pileri SA,Stein H, et al. editor WHO classification of tumours of hematopoietic and lymphoid tissues 4th ed. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2008

8. Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer 1975;36:842–854

9. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23:3412-20. 10. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in

multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335:91-97. 11. Lahuerta JJ, Mateos MV, Martinez-Lopez J, et al. Influence of pre and posttransplantation responses on outcome of patients with multiple

myeloma: sequential improvement of response and achievement of complete response are associated with longer survival. J Clin Oncol 2008;26:5775–5782.

12. Kumar SK, Dingli D, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, et al. Impact of pretransplant therapy in patients with newly diagnosed myeloma undergoing autologous SCT. Bone Marrow Transplant 2008; 41:1013–1019.

13. Harousseau JL, Attal M, Leleu X, Troncy J, Pegourie B, Stoppa AM, et al. Bortezomib plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of an IFM phase II study. Haematologica. 2006;91:1498-505.

14. Harousseau JL, Mathiot C, Attal M, Marit G, Caillot D, Mohty MMM et al. VELCADE/Dexamethasone (Vel/D) versus VAD as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (MM): updated results of the IFM 2005/01 trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:450.

15. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, Tacchetti P, Cellini C, Cangini D, et al. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood 2005;106:35–39.

16. Rajkumar SV, Blood E, Vesole DH, Fonseca R, Greipp PR. Eastern Cooperative Oncology Group. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006;24:431–436.

17. Mellquist UH, Lenhoff S, Johnsen H, et al. Cyclophosphamide plus dexamethasone is an efficient initial treatment before high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of a randomized comparison with vincristine, doxorubicin, and dexamethasone. Cancer 2008;112;129

18. Rifkin RM, Gregory SA, Mohrbacher A, et al. Pegylated liposomal doxorubicin, vincristine and dexamethasone provide significant reduction in toxicity compared with doxorubicine, vincristine and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a phase III multicenter randomized trial. Cancer. 2006;106:848

19. Haroussea J, Mathiot C, Attal M, et al. VELCADE/Dexamethasone (vel/D) versus VAD as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (MM): updated result of the IFM 2005/01 trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2008;26:8505.

20. Sonneveld P, van der Holt B, Schmidt-Wolf IGH, et al. First analysis of HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, adriamycin, dexamethasone (PAD) vs VAD as induction treatment prior to high dose melphalan (HDM) in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MM). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112:653

21. Attal M, Harousseau J, Leyvraz S, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood. 2006;108:3289

http://www.nccn.org/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Harousseau%20JL%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Attal%20M%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Leleu%20X%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Troncy%20J%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Pegourie%20B%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Stoppa%20AM%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

45

22. Spencer a, Prince HM, Roberts AW, et al. Consolidation therapy with low-dose thalidomide and prednisolone prolongs the survival of multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure. J Clin Oncol. 2009;27:1788

23. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, Bladé J, Barlogie B, Anderson K, et al. International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20:1467-73. Epub 2006 Jul 20.

24. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multip le myeloma. N Engl J Med. 2008;359:906

25. Palumbo A, Bringhen S, Liberati AM, et al. Oral melphalan, prednisone and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood 2008;112:3107

26. Rajkumar SV, Rosinol L, Hussein M, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone versus dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol. 2008;26:2171

27. Ludwig H, Hajek R, To´thova´ E , et al. Thalidomide-dexamethasone compared with melphalan-prednisolone in elderly patients with multiple myeloma. Blood. 2009;113:3435

28. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Superior complete response rate and progression-free survival after autologous transplantation with up-front velcade-thalidomide-dexamethasone compared with thalidomide-dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112:158

29. Zonder AJ, Crowley J, Hussein M, et al. Superiority of lenalidomide (Len) plus high-dose dexamethasone (HD) compared to HD alone as treatment of newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): result of the randomized, double-blinded, placebo-controlled SWOG trial S0232 Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:77

30. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander N, et al. Randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone (RD) versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone (Rd) in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03) : A trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:74

31. Hulin C, Facon T, Rodon P, et al. Melphalan-prednisone-thalidomide (MP-T) demonstrates a significant survival advantage in elderly patients > 75 years with multiple myeloma compared with melphalan-prednisone (MP) in a randomized double, placebo-controlled trial, IFM 01/01. Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:75

32. Facon T, Mary JY, Huline C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06) : a randomised trail. Lancet 2007;370:1209

33. Alexanian R, Haut A, Khan AU, et al. Treatment for multiple myeloma: Combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. J Amer Med Assoc. 1969;208:1680-1685

34. Myeloma Trialists’ Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol. 1998;16:3832-3842

35. Richardson P, Sonneveld P, Schuster M, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapse multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352:2487-2498

36. Fahdi IE, Gaddam V, Saucedo JF, Kishan CV, Vyas K, Deneke MG, et al. Bradycardia during therapy for multiple myeloma with thalidomide. Am J Cardiol 2004;93:1052-5.

37. Arboscello E, Bellodi A, Passalia C, Spallarossa P, Balleari E, Ponassi I, et al. Thalidomide-induced cardiotoxicity in multiple myeloma patients: An underestimated but clinically relevant issue. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2010;28:e18544.

38. Dimopoulos M, Kastritis E, Rosinol L, et al. Pathogenesis and treatment of renal failure in multiple myeloma. Leukemia 2008;22:1485 39. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M, et al. Reversibility of renal failure in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with

high dose dexamethasone-containing regimens and the impact of novel agents. Haematologica 2007;92:546–549 40. Guidelines for the uniform reporting of clinical trials: report of the 2008 international myeloma workshop consensus panel I 41. Guideline for risk stratification in multiple myeloma: report of the 2008 international myeloma workshop consensus panel II 42. Guideline for standard investigative workup: report of the international myeloma workshop consensus panel III 43. Ludwig H, Beksac M, Blade J, Boccadoro M, Cavenagh J, Cavo M et al. Current multiple myeloma treatment strategy with novel agent: The

European perspective. The Oncologist. 2010;15:6-25. 44. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonate in

multiple myeloma. J Clin Oncol. 2002; 20:3719-36. 45. Roodman GD. Skeletal imaging and management of bone disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008;313-9. 46. Taube T, Beneton MN, McCloskey EV, Rogers S, Greaves M, Kanis JA. Abnormal bone remodelling in patients with myelomatosis and

normal biochemical indices of bone resorption. Eur J Haematol. 1992; 49:192-8. 47. Terpos E, Sezer O, Croucher P, Dimopoulos MA. Myeloma bone disease and proteasome inhibition therapies. Blood. 2007;110:1098-104.

46

48. Kyle RA, Yee GC, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2007:2464-72.

49. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeleta l events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med 1996;334:488-93.

50. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, et al. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. Myeloma Aredia Study Group. J Clin Oncol. 1998;16:593-602.

51. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma : a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer. 2003;98:1735-44.

52. Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol. 2001;19:558-67.

53. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Aredia® pamidronate disodium for intravenous injection: Prescribing Information. 2008. 54. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma

(MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet. 2010 ; 376 :1989-99 55. Gimsing P, Carlson K, Turesson I, et al. Effect of pamidronate 30 mg versus 90 mg on physical function in patients with newly diagnosed

multiple myeloma (Nordic Myeloma Study Group): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010; 11 :973-82 56. Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, et al. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple

myeloma: a single centre experience in 303 patients. Br J Haematol. 2006;134:620-3 57. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, Greipp PR, Gollbach KL, Hayman SR, et al. Mayo clinic consensus statement for the use of

bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2006;81:1047-53. 58. Durie BG. Use of bisphosphonates in multiple myeloma: IMWG response to Mayo clinic consensus statement. Mayo Clin Proc 2007;82:516-

7; author reply 7-8. 59. Novince CM, Ward BB, McCauley LK. Osteonecrosis of the jaw: an update and review of recommendations. Cells, tissues, organs.

2009;189:275-83. 60. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position

paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws--2009 update. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67(Suppl):2-12. 61. American Dental Association Council on Scientific Affairs. Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy: expert

panel recommendations. J Am Dent Assoc 2006;137:1144-50 62. Terpos E, Cibeira MT, Blade J, Ludwig H. Management of complications in multiple myeloma. Semin Hematol 2009;46:176-89. 63. Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005;352:373-9. 64. Dimopoulos MA, Kastritis E, Rosinol L, Blade J, Ludwig H. Pathogenesis and treatment of renal failure in multiple myeloma. Leukemia.

2008;22:1485-93. 65. Gertz MA. Current therapy of myeloma induced renal failure. Leuk Lymphoma. 2008;49:833-4. 66. Blade J, Rosinol L. Renal, hematologic and infectious complications in multiple myeloma. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:635-52. 67. Alexanian R, Barlogie B, Dixon D. Renal failure in multiple myeloma. Pathogenesis and prognostic implications. Arch Intern Med

1990;150:1693-5. 68. Blade J, Fernandez-Llama P, Bosch F, Montoliu J, Lens XM, Montoto S, et al. Renal failure in multiple myeloma: presenting features and

predictors of outcome in 94 patients from a single institution. Arch Intern Med 1998;158:1889-93. 69. Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E. Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group.

Eur J Haematol. 2000;65:175-81. 70. Blade J, Rosinol L. Complications of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21:1231-46 71. Pozzi C, Pasquali S, Donini U, Casanova S, Banfi G, Tiraboschi G, et al. Prognostic factors and effectiveness of treatment in acute renal

failure due to multiple myeloma: a review of 50 cases. Report of the Italien Renal Immunopathology Group. Clin Nephrol 1987;28:1-9. 72. Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA, O'Brien PC, Holley KE. Treatment of renal failure associated with multiple myeloma. Plasmapheresis,

hemodialysis, and chemotherapy. Arch Intern Med 1990;150:863-9. 73. Clark WF, Stewart AK, Rock GA, Sternbach M, Sutton DM, Barrett BJ, et al. Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure:

a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2005;143:777-84. 74. Hutchison CA, Cockwell P, Reid S, Chandler K, Mead GP, Harrison J, et al. Efficient removal of immunoglobulin free light chains by

hemodialysis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studies. J Am Soc Nephrol 2007;18:886-95. 75. Hutchison CA, Harding S, Mead G, Goehl H, Storr M, Bradwell A, et al. Serum free-light chain removal by high cutoff hemodialysis:

optimizing removal and supportive care. Artif Organs 2008;32:910-7.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Morgan%20GJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Morgan%20GJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Davies%20FE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Davies%20FE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gregory%20WM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gregory%20WM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gimsing%20P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Carlson%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Turesson%20I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Fayers%20P%22%5BAuthor%5D

47

76. Aitchison RG, Reilly IAG, Morgan AG, Rusell NH. Vincristine, adriamycin and high-dose steroids in myeloma complicated by renal failure. Br J Cancer 1990;61:765-6.

77. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M, Gika D, Matsouka C, Barmparousi D, et al. Reversibility of renal failure in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with high dose dexamethasone-containing regimens and the impact of novel agents. Haematologica. 2007;92:546-9.

78. Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Cangini D, Tacchetti P, Tura S, et al. Thalidomide alone or in combination with dexamethasone in patients with advanced, relapsed or refractory multiple myeloma and renal failure. Eur J Haematol. 2004;73:98-103.

79. Pineda-Roman M, Tricot G. High-dose therapy in patients with plasma cell dyscrasias and renal dysfunction. Contrib Nephrol 2007;153:182-94.

80. Harris E, Behrens J, Samson D, Rahemtulla A, Russell NH, Byrne JL. Use of thalidomide in patients with myeloma and renal failure may be associated with unexplained hyperkalaemia. Br J Haematol. 2003;122:160-1.

81. Montagut C, Bosch F, Villela L, Rosinol L, Blade J. Aminoglycoside-associated severe renal failure in patients with multiple myeloma treated with thalidomide. Leuk Lymphoma 2004;45:1711-2.

82. Mulkerin D, Remick S, Takimoto C, Ivy P, Karol M, Eton O. Safety, tolerability, and pharmacology of bortezomib in cancer patients with renal failure requiring dialysis: results from a prospective phase 1 study. Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:3477

83. Mulkerin D, Remick S, Ramanathan R, Hamilton A, Takimoto C, A D, et al. A dose-escalating and pharmacologic study of bortezomib in adult cancer patients with impaired renal function. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006;24:2032

84. Jagannath S, Barlogie B, Berenson JR, Singhal S, Alexanian R, Srkalovic G, et al. Bortezomib in recurrent and/or refractory multiple myeloma: initial clinical experience in patients with impared renal function. Cancer 2005;103:1195-200.

85. San-Miguel JF, Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, et al. Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment: results from the APEX phase 3 study. Leukemia. 2008;22:842-9.

86. Malani AK, Gupta V, Rangineni R. Bortezomib and dexamethasone in previously untreated multiple myeloma associated with renal failure and reversal of renal failure. Acta Haematol 2006;116:255-8.

87. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, Irwin D, Stadtmauer E, Facon T, et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood. 2007;110:3557-60.

88. Rosinol L, Oriol A, Mateos MV, Sureda A, Garcia-Sanchez P, Gutierrez N, et al. Phase II PETHEMA trial of alternating bortezomib and dexamethasone as induction regimen before autologous stem-cell transplantation in younger patients with multiple myeloma: efficacy and clinical implications of tumor response kinetics. J Clin Oncol. 2007;25:4452-8.

89. Roussou M, Kastritis E, Migkou M, Psimenou E, Grapsa I, Matsouka C, et al. Treatment of patients with multiple myeloma complicated by renal failure with bortezomib-based regimens. Leuk Lymphoma. 2008;49:890-5.

90. Ludwig H, Adam Z, Hajek R, Greil R, Keil F, Zojer N, et al. Recovery of renal Impairment by bortezomib-doxorubicin-dexamethasone (BDD) in multiple myeloma (MM) patients with acute renal failure : results from an ongoing phase II study. Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:3603

91. Kastritis E, Dimopoulos MA. The evolving role of lenalidomide in the treatment of hematologic malignancies. Expert opin pharmacother 2007;8:497-509.

92. Niesvizky R, Naib T, Christos PJ, Jayabalan D, Furst JR, Jalbrzikowski J, et al. Lenalidomide-induced myelosuppression is associated with renal dysfunction: adverse events evaluation of treatment-naive patients undergoing front-line lenalidomide and dexamethasone therapy. Br J Haematol. 2007;138:640-3.

93. Niesvizky R, Jayabalan DS, Christos PJ, Furst JR, Naib T, Ely S, et al. BiRD (Biaxin [clarithromycin]/Revlimid [lenalidomide] /dexamethasone) combination therapy results in high complete- and overall-response rates in treatment-naive symptomatic multiple myeloma. Blood. 2008;111:1101-9.

94. Chen N, Lau H, Kong L, Kumar G, Zeldis JB, Knight R, et al. Pharmacokinetics of lenalidomide in subjects with various degrees of renal impairment and in subjects on hemodialysis. J Clin Pharmacol 2007;47:1466-75.

95. Carlson K. Melphalan 200 mg/m2 with blood stem cell support as first-line myeloma therapy: impact of glomerular filtration rate on engraftment, transplantation-related toxicity and survival. Bone marrow transplant 2005;35:985-90.

96. Tricot G, Alberts DS, Johnson C, Roe DJ, Dorr RT, Bracy D, et al. Safety of autotransplants with high-dose melphalan in renal failure: a pharmacokinetic and toxicity study. Clin Cancer Res. 1996;2:947-52.

97. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Hayman SR, Kumar S, Leung N, et al. Impact of age and serum creatinine value on outcome after autologous blood stem cell transplantation for patients with multiple myeloma. Bone marrow transplant 2007;39:605-11.

98. Badros A, Barlogie B, Siegel E, Roberts J, Langmaid C, Zangari M, et al. Results of autologous stem cell transplant in multip le myeloma patients with renal failure. Br J Haematol. 2001;114:822-9.

48

99. Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug prescribing in renal failure. In: Dosing Guidelines for Adults 4th ed. Philadelphia: American College of Physicians.1999

100. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Cancer-and-chemotherapy-induced anemia v.2.2010. [cited Aug 5, 2010]; Available from: www.nccn.org

101. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Prevention and treatment of cancer-related infection v.2.2009. [cited Aug 5, 2010]; Available from: www.nccn.org

102. Francessca P, Maria TP, Sara B et al. Considerations in the treatment of multiple myeloma :A concensus statement from Italian experts. Eur J Haematol.2008;82:93-105.

103. Palumbo A. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia. 2008;22:414–423



multiple myeloma guideline 2553

Documents