Tinjauan Pustaka

53

Multiple Myeloma

A. Pendahuluan

Multiple myeloma (myeloma atau myeloma sel plasma) merupakan kanker sel plasma yang ada di sumsum tulang, dimana sebuah klon dari sel plasma yang abnormal berkembang biak membentuk tumor di sumsum tulang dan menghasilkan sejumlah antibodi yang abnormal yang terkumpul di dalam darah atau air kemih.1, 2 Normalnya, sel plasma hanya mencapai 5% dari kadar sel darah dalam sumsum tulang. Karena suatu alasan yang belum jelas, sel plasma dapat tumbuh tidak terkontrol; ketika ini dilakukan, sel plasma ini sudah disamakan sebagai myeloma cells. Myeloma ini dapat memadati sumsum tulang dan merusak tulang. Hingga akhirnya, mereka berkumpul dan membentuktumor di sebuah multiple (kumpulan) daerah di tulang. Itulah mengapa kanker ini disebut

multiple myeloma.

Anatomi multipel mieloma dapat dicari pada lokasi predominan mencakup vertebrae, tulang iga, pelvis, femur, dan tengkorak. Awal dari pembentukan tulang terjadi di bagian tengah tulang (diafisis). Bagian ini disebut pusat-pusat penulangan primer. Setelah itu tampak satu atau kedua ujung-ujungnya yang disebut pusat-pusat penulangan sekunder.Pada kanker, sel-sel baru terbentuk ketika tubuh tidak memerlukan sel-sel baru, dan sel-sel yang tua atau rusak tidak mati ketika mereka harus mati. Sel-sel ekstra ini dapat membentuk masa dari jaringan yang disebut pertumbuhan atau tumor.(3)Multipel mieloma terbentuk ketika sel plasma menjadi abnormal. Sel yang abnormal membelah untuk membuat salinan-salinan dari dirinya sendiri. Sel-sel yang baru membelah berulang-ulang, membuat semakin banyak sel-sel abnormal. Sel-sel ini disebut sel mieloma multiple. Pada waktunya, mereka berkumpul dalam sumsum tulang. Ketika mereka berkumpul dalam beberapa tulang, penyakitnya disebut multipel mieloma. Sel sel mieloma membuat antibodi yang disebut protein M dan protein lainnya. Protein ini dapat berkumpul dalam darah, urin dan organ lainnya.(5)

B. Etiologi

Penyebab multipel mieloma tidak diketahui. Tapi yang kita ketahui ada beberapa faktor yang meningkatkan resiko seseorang terkena multipel mieloma, termasuk terlampau banyak dengan pestisida dan radiasi. Ilmuan sedang meneliti tentang kaitannya dengan gen pada multipel mieloma untuk menemukan penyebabnya.(4)Selain itu ada beberapa faktor lain, yakni: usia di atas 65 tahun memberikan kesempatan mengembangkan multipel mieloma; berdasarkan study epidemiologi orang- orang Amerika-Afrika lebih rendah dibandingkan Amerika-Asia; jenis kelamin pria lebih banyak dari wanita; riwayat seorang dari monoclonal gammophaty of undetermined significance (MGUS). MGUS adalah kondisi yang tidak membahayakan dimana sel-sel plasma abnormal membuat protein M. adakalanya orang-orang MGUS mengembangkan kanker-kanker tertentu, seperti multipel mieloma. Untuk itu orang dengan MGUS perlu dilakukan laborat tes rutin (tiap 1 atau 2 tahun) untuk menilai peningkatan lebih lanjut protein M. Riwayat penyakit keluarga juga berpotensi untuk terjadinya multipel mieloma.Banyak faktor resiko lain yang dicurigai sedang dipelajari. Para peneliti telah mempelajari apakah terpapar pada bakteri (terutama virus) atau bahan kimia, mempunyai perubahan gen tertentu, serta makanan tertentu, atau menjadi gemuk (obesitas) dapat meningkatkan resiko pengembangan multipel mieloma.(3)

C. Epidemiologi

Laporan tahunan insiden mieloma di Inggris diperkirakan 60-70 juta jiwa. Secara keseluruhan prevalensinya sama seperti peningkatan berdasarkan data dari angka survival lebih dari dekade terakhir. Rata-rata usianya sekitar 70 tahun. Hanya 15% pasien yang berumur kurang dari 60 tahun. Mieloma memiliki insiden yang tinggi pada kelompok etnik Afro-Carribean dibandingkan Kaukasian tapi itu hanya sedikit dari epidemiologi khusus. Kasus terbanyak menunjukan de novo tapi baru-baru ini diketahui bahwa mieloma didahului tanpa gejala di fase monoclonal gammophaty of undetermined significance (MGUS) pada hampir semua pasien.(6)Diestimasikan sekitar 19.920 kasus baru dari multipel mieloma akan terjadi di Amerika Serikat pada tahun 2008. Terdiri dari 11.190 pria dan 8.730 wanita. Multipel mieloma lebih sering pada pria dibandingkan wanita, dan hampir dua kali lebih sering pada ras kulit hitam dibandingkan kulit putih. Rata-rata diagnosis umur 65 sampai 70 tahun. Sekitar 10.690 orang Amerika diramalkan akan meninggal karena multipel mieloma pada tahun 2008. Selama tahun 2006, rentan lima tahun masa bertahan hidup seorang multipel mieloma diperkirakan 34%. Kelangsungan hidup lebih tinggi pada kaum muda dan lebih rendah pada orang tua, menurut Americam Cancer Society.(1)D. Patogenesis

Secara normal sel plasma berkembang dari sel B di limfonodus akibat dari respons imun terhadap infeksi atau penyakit. Transformasi dari sel B menjadi sel plasma ganas melibatkan proses yang panjang termasuk abnormalitas genetik multipel, yang pada akhirnya sel plasma menjadi ganas, dengan proliferasi yang tidak terkendali.Limfosit B mulai disumsum tulang dan berpindah ke kelenjar getah bening. Saat limfosit B dewasa, dia akan menampilkan protein yang berbeda pada permukaan selnya. Ketika limfosit B diaktifkan untuk mengeluarkan antibodi, dikenal sebagai sel plasma.Multipel mieloma berkembang di limfosit B setelah meninggalkan kelenjar getah bening yang dikenal sebagai pusat germinal. Garis sel normal paling erat hubungannya dengan sel mieloma yang umumnya dianggap baik sebagai sel memori diaktifkan sel B atau para pendahulu untuk sel plasma, plasmablast.Sistem kekebalan menjaga proliferasi sel B dan sekresi antibodi di bawah kontrol ketat. Ketika kromosom dan gen yang rusak, sering kali melalui penataan ulang (repair DNA), kontrol ini hilang. Seringkali bergerak gen promoter untuk kromosom yang merangsang gen antibodi terhadap over produksi.Perkembangan multipel mieloma pada pusat post-germinal limfosit B. Translokasi kromosom antara gen immunoglobulin heavy chain pada kromosom 14, lokus 14q32 dan okogen (seringnya pada 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 dab 20q11) sering ditemui pada pasien dengan multipel mieloma. Hasil mutasi berupa disregulasi dari okogen yang berperan pada perkembangan awal pada pathogenesis dari mieloma.Kromosom 14 yang abnormal ditemukan pada 50% kasus mieloma. Delesi dari kromosom 13 juga ditemukan pada 50% kasus. Produksi sitokin oleh sel plasma terutama IL-6, reseptor yang mengaktivasi NF-B (RANK) ligand, dan tumor necrosis factor (TNF) menstimulasi pertumbuhan sel mieloma dan menghambat apoptosis sehingga terjadi proliferasi yang mengakibatkan kerusakan yang terlokalisir seperti osteoporosis, lesi litik tulang.Sel mieloma juga memproduksi faktor pertumbuhan untuk angiogenesis (vascular endothelial growth factor/ VEGH), sehingga dapat membentuk pembuluh darah baru. Pembuluh darah inilah yang memberikan oksigenasi dan nutrisi. Sel mieloma yang matur mungkin gagal dalam mengaktivasi sistem imun dan memproduksi substansi yang dapat menurunkan respons imun tubuh secara normal terhadap antigen. Sehingga sel berkembang tidak terkendali. Pertumbuhan tumor yang tidak terkendali inilah yang mengakibatkan manifestasi klinis.(3,7)E. Diagnosis

Manifestasi klinis multipel mieloma sangat bervariasi. Keluhan dan gejalanya berhubungan dengan masa tumor, kinetik pertumbuhan sel plasma dan efek fisikokimiai, imunologik, dan humoral produk yang dibuat dan disekresi oleh sel plasma ini.(7) Gejala tersebut meliputi :1. Nyeri tulang, biasanya di tulang belakang, tulang pinggang dan kepala. Sesuai dengan perjalanan multipel mieloma, hal ini dimulai dari pemakaian tulang terus-menerus. Kerusakan ini bisa menyebabkan rasa nyeri, kelemahan dan patah tulang.2. Anemia (jumlah darah merah menurun), selama sel mieloma terus bertambah banyak, mereka menekan jumlah sel darah merah, menyebabkan kelemahan dan fatik.(4)3. Merasa sangat haus, sering terkena infeksi dan demam, serta kehilangan berat badan.(2)4. Gangguan ginjal, akibat kerusakan dari kelebihan jumlah produksi protein oleh sel mieloma dan tingginya kadar kalsium dalam darah yang menyebabkan rusaknya tulang.(4)5. Venous thromboembolism (VTE), pasien dengan multipel mieloma adalah yang paling riskan terkena VTE. Resiko ini meningkat oleh karena beberapa penggunaan agen terapi seperti thalidomide dan lenalidomide. Profilaksis mungkin bisa menjadi tepat untuk menghindari VTE.6. Hyperviscosity, paling jarang ditemukan dibandingkan karakteristik di atas. Jika kadar immunoglobulin darah meningkat, viskositas darah juga bisa meningkat. Hal ini dapat merubah mental status disebabkan sumbatan pembuluh darah dan menurunnya aliran darah ke otak. Hemoragik retinal, perdarahan mukosa dan gejala kardiopulmonari, seperti napas pendek dan nyeri dada, dapat terjadi. Jika bertambah parah, hiperviskositas dapat menjadi kegawatdaruratan yang membutuhkan penanganan cepat.7. Gambaran lain adalah makroglosia, sindrom saluran karpal dan diare akibat penyakit amiloid. Pada sekitar 2% kasus terdapat sindrom hiperviskositas disertai dengan purpura, perdarahan, gangguan penglihatan, gejala sistem saraf pusat, neuropati serta gagal jantung.(1,7)Dokter terkadang menemukan diagnosis multipel mieloma setelah melakukan pemeriksaan darah rutin. Paling sering, dokter menduga diagnosis multipel mieloma setelah melakukan pemeriksaan rontgen (x-ray) untuk keadaan patah tulang. Biasanya pasien datang ke dokter karena mereka memiliki gejala lain. Untuk menentukan apakah itu multipel mieloma atau bukan, harus dilakukan anamnesis mengenai riwayat keluarga dan dilakukan pemeriksaan fisik. Untuk lebih menegakkan diagnosis, perlu dilakukan tes laboratorium, seperti :1. Tes darah : diperiksa jumlah sel darah dan substansi lainnya. Mieloma menyebabkan tingginya kadar plasma sel dan kalsium. Kebanyakan orang dengan mieloma terkena anemia. Mieloma juga meningkatkan kadar protein : M protein, beta-2-microglobulin dan protein lainnya.2. Tes urin : laboratorium memeriksa Bence Jones protein, tipe dari protein M dalam urin. Laboran menghitung jumlah protein Bence Jones dalam urin hingga 24 jam. Jika ditemukan dalam jumlah yang banyak, perlu dilakukan monitoring ginjal. Bence Jones dapat menyumbat dan merusak ginjal.3. Radiologi, untuk memeriksa adanya tulang yang patah atau menjadi jarang.

Gambar 1. Foto skull lateral yang menggambarkan sejumlah lesi litik yang khas pada myeloma.

Gambar 2. Foto lumbal lateral menggambarkan deformitas pada CV lumbal 4 akibat plasmacytoma

Gambar 3. Gambaran radiologi pada os femur dekstra.Tampak gambaran khas suatu lesi myeloma tunggal berupa gambaran lusen berbatas tegas pada regio interocanter. Lesi-lesi lebih kecil tampak pada trocanter mayor.

CT-ScanCT Scan menggambarkan keterlibatan tulang pada myeloma. Namun, kegunaan modalitas ini belum banyak diteliti, dan umumnya CT Scan tidak dibutuhkan lagi karena gambaran pada foto tulang konvensional menggambarkan kebanyakan lesi yang CT scan dapat deteksi.

Gambar 4. CT Scan axial pada plenoid yang menggambarkan lesi berbatas tegas , gambaran khas myeloma pada CT scan. Korteks tampak intak.

MRIMRI potensial digunakan pada multiple myeloma karena modalitas ini baik untuk resolusi jaringan lunak. Secara khusus, gambaran MRI pada deposit myeloma berupa suatu intensitas bulat , sinyal rendah yang fokus di gambaran T1, yang menjadi intensitas sinyal tinggi pada sekuensi T2. Sayangnya, hampir setiap tumor muskuloskeletal memiliki intensitas dan pola menyerupai myeloma. MRI meskipun sensitif terhadap adanya penyakit namun tidak spesifik.Pemeriksaan tambahan untuk diagnosis multiple myeloma seperti pengukuran nilai gamma globulin dan aspirasi langsung sumsum tulang untuk menilai plasmasitosis.Pada pasien dengan lesi ekstraosseus, MRI dapat berguna untuk menentukan tingkat keterlibatan dan untuk mengevaluasi kompresi tulang.

Gambar 5.Foto potongan koronal T1 weighted-MRI pada suatu lesi myeloma di humerus.Gambaran ini menunjukkan lesi dengan intensitas rendah. Batas korteks luar terkikis tetapi intak ; namun, lesi telah melewati korteks bagian dalam.

4. Biopsi, adalah satu-satunya cara untuk mengetahui sel mieloma ada di sumsum tulang. Dokter kemudian akan memindahkan beberapa dari sumsum tulang itu untuk dijadikan sample menggunakan local anesthesia. Ada 2 cara untuk mengambil sumsum tulang ; (a) bone marrow aspiration : menggunakan jarum yang tipis untuk mengambil sample dan (b) bone marrow biopsy : menggunakan jarum yang padat/rapat untuk mengambil potongan tulang dan sumsum tulang.(2,4,5,6)

Gambaran positif untuk menegakkan diagnosis mencakup hal berikut ini :

1. Lebih dari 10% sel plasma dalam sumsum tulang.

2. Ditemukannya sel mieloma dalam tulang atau bone marrow biopsy.

3. Adanya protein mieloma (komponen M) pada imunoelektroforesis urine atau plasma

4. Adanya lesi tulang litik punched-out radiogram rangka

5. Apusan perifer yang mengandung sel mieloma.(2,8) Kriteria Diagnosis dan Klasifikasi dari Gangguan Sel Plasma :MGUS : jika protein monoklonal telah ditemukan dan pasien memiliki