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NORMAS DE BUENASPRCTICAS DEMANUFACTURA

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TABLA DE CONTENIDO

Introduccin 4Consideraciones generales 5Glosario 5

Primera Parte. Administracin de la calidad en la industria farmacutica:Filosofa y elementos esenciales 101. Garanta de la calidad 102. Buenas Prcticas de Manufactura de productos farmacuticos (BPM) 123. Control de calidad 134. Saneamiento e higiene 14

5. Validacin 14Validacin del procesado 14

6. Quejas 15 7. Retiro de un producto 168. Produccin y anlisis por contrato 16

Generalidades 17El contratante 17El contratista 17El contrato 18

9. Autoinspeccin y auditorias de calidad 18Puntos de la autoinspeccin 19Equipo para la autoinspeccin 19Frecuencia de la autoinspeccin 19Informe de la autoinspeccin 19Seguimiento 19

Auditoria de la calidad 19 Auditoria de los proveedores 2010. Personal 20

Generalidades 20Personal principal 21Capacitacin 22Higiene personal 23

11. Instalaciones 24Generalidades 24

reas accesorias 24 reas de almacenamiento 25 reas de pesaje 25 rea de produccin 26 rea de control de calidad 27

12. Equipos 27 13. Materiales 28

Generalidades 28Materias primas 28Materiales de envasado 30Productos intermedios y a granel 30

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Productos terminados 30Materiales rechazados y recuperados 30Productos retirados 31Productos devueltos 31Reactivos y medios de cultivo 31Patrones de referencia 32Materiales desechados 32Miscelneo 32

14. Documentacin 32 Generalidades 33

Documentos exigidos 34

Segunda Parte. Buenas Prcticas de Produccin y control de calidad 4215. Buenas Prcticas de Produccin 42

Generalidades 42Prevencin de la contaminacin cruzada y de la contaminacin bacterianaen la produccin 43Operaciones de procesado: productos intermedios y a granel 44Operaciones de envasado 44

16. Buenas Prcticas de control de calidad 46Control de materias primas y de productos intermedios, a granel,y terminados 46Requisitos exigidos en las pruebas 47Examen de los registros de produccin 48Estudios de estabilidad 48

Tercera Parte. Pautas complementarias y de apoyo 4917. Productos farmacuticos estriles 49

Explicacin 49Generalidades 49Fabricacin de preparaciones estriles 50Productos esterilizados en forma Terminal 50Productos estriles filtrados 51Personal 51Instalaciones 53Equipos 54Saneamiento 55Procesado 55Esterilizacin 57Filtracin de productos farmacuticos que nopueden ser esterilizados en su recipiente final 61Terminado de productos estriles 61Control de calidad 62

18. Buenas Prcticas de Manufactura para principios farmacuticos activos(sustancias farmacuticas a granel) 63Explicacin 63Generalidades 63Personal 64Instalaciones 64

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Equipos 65Saneamiento 65Documentacin 66Retencin de registros y muestras de referencia 67Produccin 67

Cuarta Parte. Pautas para la inspeccin de fabricantes de productosFarmacuticos 71

Calificacin de la Gua de Inspecciones 78

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NORMA NACIONAL DEBUENAS PRCTICAS DE MANUFACTURA

(Productos Farmacuticos)

INTRODUCCIN.

Todo sistema integral de garanta sobre la calidad de los productos farmacuticos debe basarseno solo en un sistema confiable de procedimientos para autorizar el registro y la comercializacin yen un anlisis independiente del producto acabado, sino tambin en la seguridad logradamediante una inspeccin independiente, de que todas las operaciones de fabricacin que serealizan sean de conformidad con normas aceptadas, comnmente conocidas como "BuenasPrcticas de Manufactura".

En 1969, la 22a. asamblea mundial de la Salud aprob las normas recomendadas para lafabricacin y la inspeccin de calidad de los medicamentos. Estas prcticas comprenden normasreconocidas y respetadas internacionalmente cuya opcin y aplicacin se recomienda a todos lospases miembros, las cuales sirven de base para el sistema OMS de certificacin de calidad de losproductos farmacuticos objeto del comercio internacional.

La Norma de Buenas Prcticas de Manufactura (BPM) es un instrumento administrativo en virtuddel cual el estado se compromete, a peticin de una parte interesada a certificar que:

- Esta autorizada la venta o distribucin del producto.- Las instalaciones industriales donde se fabrica el producto estn sometidas a

inspecciones regulares para comprobar si el fabricante se ajusta a las buenasprcticas de manufactura e inspeccin de la calidad.

Es as que se hace necesario que la Industria Farmacutica Nacional elabore medicamentos,sujetndose a normas de BPM, las que facilitarn el control y garanta de la calidad de lasmismas; dando seguridad y confiabilidad para su uso, administracin, expendio y dispensacin alpaciente y a los profesionales de salud.

El proyecto de requisitos revisados para las BPM se compone de tres partes. La Primera Parte,"Administracin de la calidad en la industria farmacutica: filosofa y elementos esenciales",esboza los conceptos generales de la garanta de la calidad, como tambin los principalescomponentes o subsistemas de las BPM, que son responsabilidades conjuntas de laadministracin principal y de la administracin de la produccin y del control de calidad. Entrestos se incluyen higiene, comprobacin, auto inspeccin, personal, instalaciones, equipos,materiales y documentacin.

La Segunda Parte, "Buenas Prcticas en la Produccin y el Control de Calidad", proveeasesoramiento con respecto a las acciones que debe efectuar separadamente el personal deproduccin y el de control de calidad, para la puesta en prctica de los principios generales degaranta de la calidad.

La Tercera Parte contiene dos pautas complementarias, pero no es una seccin taxativa, pues seprev la inclusin de otras pautas en el futuro, como por ejemplo las referentes a productosbiolgicos, materiales para ensayos clnicos, y comprobacin.

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Las estipulaciones incluidas en esta gua concuerdan totalmente con las normas antesmencionadas de la CEE y la CIF.

Consideraciones generales

Los productos farmacuticos autorizados deben ser producidos solamente por fabricantesregistrados (que posean autorizacin de fabricacin), cuyas actividades sean inspeccionadasregularmente por las autoridades nacionales. Esta gua de las BPM deber usarse como patrnindispensable en el cumplimiento de las condiciones exigidas por las BPM, lo cual constituye unode los elementos esenciales del Sistema de Certificacin de la Calidad de los ProductosFarmacuticos Objeto de Comercio Internacional, y como base para la evaluacin de lassolicitudes de autorizacin de fabricacin y para la inspeccin de las instalaciones de produccin.Dicha gua puede usarse tambin para la capacitacin de funcionarios encargados de lainspeccin de medicamentos, y la del personal de produccin y control de calidad en la industriafarmacutica.

La gua puede aplicarse a la produccin en gran escala de medicamentos en su formafarmacutica terminada, incluyendo los procesos en gran escala empleados en los hospitales, y lapreparacin de materiales para ensayos clnicos.

Las Buenas Prcticas de Manufactura detalladas ms adelante deben ser tenidas en cuenta comoguas generales 1, y pueden ser adaptadas a las necesidades individuales. No se pretende que laPrimera y Segunda Parte de esta gua cubran todos los aspectos referentes a la produccin deprincipios farmacuticos activos, para los cuales en la Seccin 18 se describen los requisitosespecficos. La gua tampoco cubre aspectos de seguridad para el personal involucrado en lafabricacin, ya que ello se rige por la legislacin de cada pas. No obstante, el fabricante esresponsable de garantizar la seguridad de los trabajadores. Siempre que sea posible, debenemplearse las denominaciones comunes para las sustancias farmacuticas designadas por laOMS, juntamente con los dems nombres designados.

GLOSARIO

Las definiciones dadas a continuacin se aplican a trminos empleados en esta gua. Es posibleque tengan significados diferentes en otros contextos.

rea limpiaUn rea que cuente con un control definido del medio ambiente con respecto a la contaminacincon partculas o microorganismos, con instalaciones construidas y usadas de tal manera que sereduzca la introduccin, generacin y retencin de contaminantes dentro del rea.

Autorizacin para comercializar (licencia del producto, certificado de registro)

Documento legal emitido por la autoridad competente en materia de reglamentacin farmacutica,que establece la composicin y formulacin detalladas del producto y las especificaciones de lafarmacopea u otras especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del producto final, y queincluye detalles sobre envasado etiquetado y tiempo de conservacin.

1 La palabra debe(n) empleada en este texto equivale a una recomendacin urgente.

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CalibracinEl conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones especficas, la relacin entre losvalores indicados por un instrumento o sistema de medicin (especialmente de pesaje), registro, ycontrol, o los valores representados por una medida material, y los correspondientes valoresconocidos de un patrn de referencia. Es preciso establecer los lmites de aceptacin de losresultados de las mediciones.

Comprobacin Accin documentada que demuestra que un procedimiento, proceso equipo, material, actividad, osistema conduce a los resultados previstos.

Consignacin (o envo)Cantidad de materia prima, o de producto farmacutico, preparada por un fabricante y que sesuministra de una sola vez en respuesta a una determinada demanda o pedido. Un envo puedecomprender uno o ms envases o contenedores y puede incluir material proveniente de ms deun lote.

Contaminacin cruzadaContaminacin de materia prima, producto intermedio, o producto terminado, con otro material departida o producto durante la produccin.

Control de calidadVase la Primera Parte.

Control durante el procesadoControles efectuados durante la produccin con el fin de vigilar y, si fuere necesario, ajustar elproceso para asegurar que el producto se conforme a las especificaciones. El control del medioambiente o del equipo puede tambin considerarse como parte del control durante el procesado.

CuarentenaEstado de las materias primas o de envasado, o materiales intermedios, o productos a granel oterminados, aislados por medios fsicos o por otros medios eficaces, mientras se espera unadecisin acerca de su aprobacin, rechazo, o reprocesamiento.

EnvasadoTodas las operaciones, incluyendo las de llenado y etiquetado, a las que tiene que ser sometidoun producto a granel para que se convierta en un producto terminado. El llenado estril no seraconsiderado normalmente como parte del envasado, ya que se entiende por producto a granel elcontenedor primario lleno, pero que an no haya sido sometido al envasado final.

Esclusa de aire

Un lugar cerrado, con dos o ms puertas, que se interpone entre dos o ms habitaciones quesean, por ejemplo, de diferentes grados de limpieza, que tiene por objeto controlar el flujo de aireentre dichas habitaciones cuando se precisa ingresar a ellas. Una esclusa de aire est destinada aser utilizada por personas o cosas.

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EspecificacionesDocumento que describe detalladamente las condiciones que deben reunir los productos omateriales usados u obtenidos durante la fabricacin. Las especificaciones sirven de base para laevaluacin de la calidad.

FabricacinTodas las operaciones que incluyan la adquisicin de materiales y productos, produccin, controlde calidad, autorizacin de circulacin, almacenamiento, embarque de productos terminados y loscontroles relacionados con estas operaciones.

FabricanteCompaa que lleva a cabo las etapas de la fabricacin.

Frmula maestraDocumento (o conjunto de documentos) que especifique las materias primas con sus cantidades ymateriales de envasado, y que incluya una descripcin de los procedimientos y precauciones quedeben tomarse para producir una cantidad especfica de un producto terminado, como tambin lasinstrucciones para el procesado y el control durante el procesado.Garanta de la calidadVase la Primera Parte.

Principio farmacutico activo (ingrediente farmacutico activo)Una sustancia o compuesto a utilizarse en la fabricacin de un producto farmacutico comocompuesto farmacolgico activo (ingrediente).

Instrucciones de procesadoVase la frmula maestra.

LoteUna cantidad definida de materia prima, material de envasado, o producto procesado en un soloproceso o en una serie de procesos, de tal manera que puede esperarse que sea homogneo. Enel caso de un proceso continuo de fabricacin, el lote debe corresponder a una fraccin definidade la produccin, que se caracterice por la homogeneidad que se busca en el producto. A veceses preciso dividir un lote en una serie de sublotes, que ms tarde se juntan de nuevo para formarun lote final homogneo.

Materia primaToda sustancia de calidad definida empleada en la fabricacin de un producto farmacutico,excluyendo los materiales de envasado.

Material de envasadoCualquier material, incluyendo el material impreso, empleado en el envasado de un productofarmacutico, excluyendo todo envase exterior utilizado para el transporte o embarque. Losmateriales de envasado se consideran primarios cuando estn destinados a estar en contactodirecto con el producto y secundarios cuando no lo estn.

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Nmero de loteUna combinacin bien definida de nmeros y/o letras que identifique especficamente un lote enlas etiquetas, registros de lotes, certificados de anlisis, etc.

Parenterales de gran volumenSoluciones estriles destinadas a la administracin por va parenteral, que tengan un volumen de100 ml o ms, en un solo contenedor de la forma farmacutica terminada.

Persona autorizadaUna persona responsable de autorizar la circulacin de los lotes del producto terminado para suventa. La documentacin de un lote del producto terminado debe ser firmada por una personaautorizada del departamento de produccin y los resultados de la prueba del lote deben serfirmados por una persona autorizada del departamento de control de calidad para que puedaautorizarse la circulacin del lote.

Procedimiento operativo estandarizadoProcedimiento escrito autorizado que contiene instrucciones para realizar operaciones que nonecesariamente son especficas para un producto o material determinado, sino de naturaleza msgeneral (por ejemplo: manejo, mantenimiento, y limpieza de equipos; comprobacin; limpieza deinstalaciones, y control ambiental; muestreo, e inspeccin). Procedimientos de esta naturalezapueden utilizarse como complemento de la documentacin especfica para un producto, sea stauna documentacin maestra o referente a la produccin de lotes.

Proceso crticoProceso que puede causar variacin en la calidad del producto farmacutico.

ProduccinTodas las operaciones involucradas en la preparacin de un producto farmacutico, desde larecepcin de los materiales, a travs del procesado y el envasado, hasta llegar al productoterminado.Producto a granelTodo producto que ha completado todas las etapas del procesamiento; sin incluir el envasadofinal.

Producto terminadoProducto que ha sido sometido a todas las etapas de produccin, incluyendo el envasado en elcontenedor final y el etiquetado.

Producto devueltoProducto terminado enviado de vuelta al fabricante.

Producto farmacuticoTodo medicamento destinado al uso humano o veterinario, presentado en su forma farmacuticadefinitiva o como materia prima destinada a usarse en dicha forma farmacutica, cuando estlegalmente sujeto a inspeccin en el Estado Miembro exportador y en el Estado Miembroimportador.

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Producto intermedioMaterial parcialmente procesado que debe someterse a otras etapas de la fabricacin antes deque se convierta en producto a granel.

ConciliacinComparacin, con un margen de tolerancia por las variaciones normales, entre la cantidad delproducto o materiales tericamente producidos o empleados, y la cantidad realmente producida oempleada.

Recuperacin (o mezcla)Introduccin, en forma total o parcial, de lotes anteriores (o de solventes redestilados y productossimilares), que tengan la calidad exigida, en otro lote en una etapa definida del proceso defabricacin.

Registro maestroDocumento o conjunto de documentos que sirven como base para la documentacin del lote(registro de lote en blanco).

Registros de lotesTodos los documentos relacionados con la fabricacin de un lote de producto a granel o productoterminado. Estos documentos contienen una historia de cada lote del producto y las circunstanciaspertinentes a la calidad del producto final.

ReprocesadoReelaboracin de todo o parte de un lote de producto de calidad inaceptable en una etapa definidade la produccin, de tal forma que su calidad se eleve hasta ser aceptable, por medio de una omas operaciones adicionales.

SistemaPatrn regulado de actividades y tcnicas de accin recproca, que se unen para formar un todoorganizado.

Sistema de numeracin de lotesProcedimiento operativo estandarizado que describe los detalles de la numeracin de lotes.

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PRIMERA PARTE

ADMINISTRACIN DE LA CALIDAD EN LA INDUSTRIAFARMACUTICA: FILOSOFA Y ELEMENTOS ESENCIALES

En la industria farmacutica en general, la administracin de la calidad se define 1 como el aspectode la funcin administrativa que determina y pone en prctica la "poltica de la calidad", es decir laorientacin y las intenciones generales de un organismo en lo que respecta a la calidad, en laforma como lo expresan y lo autorizan las autoridades superiores de dicho organismo.

Los elementos bsicos de la administracin de la calidad son:

- infraestructura apropiada o "sistema de calidad" que abarque la estructura, procedimientos,procesos y recursos; y

- acciones sistemticas necesarias para asegurar la confianza suficiente en que el producto(o servicio) satisface determinadas condiciones de calidad. El conjunto de esas accionesse denomina "garanta de la calidad".

Dentro de una organizacin, la garanta de la calidad sirve como una herramienta administrativa.En situaciones contractuales, la garanta de la calidad tambin sirve para generar confianza en elproveedor.

En la fabricacin y provisin de productos farmacuticos, la terminologa puede variar. Enparticular, rara vez se emplea la expresin "sistema de calidad", siendo "garanta de la calidad" laque generalmente abarca elementos tales como estructura organizativa, procedimientos yprocesos.

Los conceptos de garanta de la calidad, BPM y control de calidad constituyen aspectos de laadministracin de la calidad que se relacionan entre s. Se los describe en este informe con el finde hacer resaltar su fundamental importancia y su relacin con la fabricacin y el control de losproductos farmacuticos.

1. Garanta de la calidad

1.1 Principio. "Garanta de la calidad" es un concepto muy amplio que abarca todos losaspectos que individual o colectivamente influyen en la calidad del producto. Es el conjunto demedidas adoptadas con el fin de asegurar que los productos farmacuticos sean de la calidadnecesaria para el uso al que estn destinados. Por tanto, la garanta de la calidad incorpora lasBPM y otros factores, incluyendo aquellos que van ms all del alcance de esta gua, tales comoel diseo y la elaboracin del producto.

1.2 El sistema de garanta de la calidad apropiado para la fabricacin de productosfarmacuticos debe asegurar:

a) que los productos farmacuticos estn diseados y elaborados de tal forma que setengan en cuenta los requisitos de las BPM y otros cdigos relacionados, tales como las

______________________________________________________________1Esta definicin se conforma con la contenida en el Patrn Internacional ISO 9000.

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Buenas Prcticas de Laboratorio (BPL)1 y la Prctica Clnica Adecuada (PCA);b) que las operaciones de produccin y control estn claramente especificadas por escritoy que se adopten los requisitos de las BPM;c) que las responsabilidades gerenciales estn claramente especificadas en lasinstrucciones de trabajo;d) que se tomen las medidas necesarias para la fabricacin, provisin, y uso de materiaprima y de envasado adecuados;e) que se efecten todos los controles necesarios de las materias primas, productosintermedios y productos a granel, y otros controles, calibraciones, y comprobacionesdurante el procesado;f) que el producto terminado sea procesado y controlado correctamente y de acuerdo conlos procedimientos definidos;g) que los productos farmacuticos no sean vendidos ni suministrados antes de que laspersonas autorizadas (vase tambin la seccin 10.6) hayan certificado que cada lote deproduccin ha sido fabricado y controlado en concordancia con los requisitos establecidospor las autoridades encargadas de la comercializacin y con otras reglamentacionespertinentes a la produccin, control y expedicin de los productos farmacuticos;h) que se hayan tomado medidas adecuadas para asegurar, en todo lo posible, que losproductos farmacuticos sean almacenados por el fabricante, distribuidos, ysubsiguientemente manejados de tal forma que la calidad se mantenga durante todo elperodo de actividad de dichos productos;i) que se establezca un procedimiento de autoinspeccin y/o de auditora de la calidad,mediante el cual se evale regularmente la eficacia y aplicabilidad del sistema de garantade la calidad.

1.3 El fabricante debe asumir la responsabilidad de la calidad de los productosfarmacuticos para asegurar que sean apropiados para el uso previsto, que renan losrequisitos necesarios para autorizar su comercializacin, y qu no sean riesgosos para elpaciente, debido a su inocuidad, calidad o eficacia inadecuadas. Las principalesautoridades administrativas son responsables del cumplimiento de este objetivo de calidad,con la participacin activa y el compromiso de numerosos departamentos a todos losniveles dentro de la compaa, de los proveedores y de los distribuidores.

Para que sea posible alcanzar el mencionado objetivo cualitativo, se debe contar con unsistema de garanta de la calidad de amplio alcance y correctamente aplicado, queincorpore las Buenas Prcticas de Manufactura y de control de calidad. Es preciso que seaplenamente documentado y que su eficacia sea controlada. Todas las partes del sistemade garanta de la calidad deben ser atendidas por personal competente, y es necesarioque se disponga de recintos, equipos e instalaciones adecuados.

______________________________________________________________

1Este es un cdigo que rige el ensayo de sustancias qumicas con el fin de obtener datos acerca de suspropiedades y asegurar su inocuidad para el ser humano y para el medio ambiente. Difiere de ladescripcin de las prcticas adecuadas de laboratorio en los laboratorios de control gubernamentales,contenida en el 30 Informe del Comit de Expertos de la OMS sobre Especificaciones para lasPreparaciones Farmacuticas (OMS, Serie de Informes Tcnicos, No 748, 1987, Anexo 11).

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2. Buenas Prcticas de Manufactura de productos farmacuticos (BPM)

2.1 Dentro del concepto de garanta de la calidad, las Buenas Prcticas de Manufacturaconstituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme ycontrolada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar alos productos, y conforme a las condiciones exigidas para su comercializacin. Lasreglamentaciones que rigen las BPM tienen por objeto principal disminuir los riesgosinherentes a toda produccin farmacutica que no pueden prevenirse completamentemediante el control definitivo de los productos. Esencialmente, tales riesgos son de dostipos: contaminacin cruzada (en particular, por contaminantes imprevistos) y confusin(causada por la colocacin de etiquetas equivocadas en los envases). El texto de las BPMexige:

a) que todos los procesos de fabricacin se definan claramente, se revisensistemticamente a la luz de la experiencia, y se compruebe que son el medio de fabricarproductos farmacuticos que tengan la calidad adecuada para cumplir con lasespecificaciones;b) que se comprueben las etapas crticas de los procesos de fabricacin y todo cambiosignificativo que se haya introducido en dichos procesos;c) que se disponga de todos los medios necesarios, incluyendo los siguientes:

i) personal adecuadamente calificado y capacitado;ii) infraestructura y espacio apropiados;iii) equipos y servicios adecuados;iv) materiales, envases y etiquetas correctos;v) procedimientos e instrucciones aprobados;vi) almacenamiento y transporte apropiados; yvii) personal, laboratorios y equipos adecuados para efectuar los controles

durante el proceso de produccin, bajo la responsabilidad de la gerencia deproduccin;d) que las instrucciones y procedimientos se redacten en un lenguaje claro e inequvoco,

que sea especficamente aplicable a los medios de produccin disponibles;e) que los operadores estn capacitados para efectuar correctamente los procedimientos;f) que se mantengan registros (en forma manual o por medio de aparatos de registro)durante la fabricacin, para demostrar que todas las operaciones exigidas por losprocedimientos e instrucciones definidas han sido en realidad efectuados y que la cantidady calidad del producto son las previstas; cualquier desviacin significativa debe registrarsee investigarse exhaustivamente;g) que los registros referentes a la fabricacin y distribucin, los cuales permiten averiguarla historia completa de un lote, se mantengan de tal forma que sean completos yaccesibles;h) que el almacenamiento y distribucin de los productos sean adecuados para reducir almnimo cualquier riesgo de disminucin de la calidad;i) que se establezca un sistema que haga posible el retiro de cualquier producto, sea en laetapa de suministro o de venta;

j) que se estudie toda queja contra un producto ya comercializado, como tambin que seinvestiguen las causas de los defectos de calidad, y se adopten medidas apropiadas conrespecto a los productos defectuosos para prevenir que los defectos se repitan.

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3. Control de calidad

3.1 El control de calidad es la parte de las BPM que se refiere al muestreo,especificaciones, y ensayo, como tambin a los procedimientos de organizacin,documentacin, y autorizacin que aseguren que los ensayos necesarios y pertinentesrealmente se efecten; y que no se permita la circulacin de los materiales, ni se autoricela venta o suministro de los productos, hasta que su calidad haya sido aprobada comosatisfactoria. El control de calidad no se limita a las operaciones de laboratorio, sino quedebe estar presente en todas las decisiones concernientes a la calidad del producto.

3.2 Todo poseedor de una autorizacin de fabricante debe contar con un departamento decontrol de calidad1. Se considera de importancia fundamental que el control de calidad seaindependiente de la produccin. El departamento de control de calidad debe ser de control.Debe contar con recursos suficientes para asegurar que los procedimientos de control decalidad puedan efectuarse con eficacia y confiabilidad. Los requisitos bsicos del controlde calidad son los siguientes:

a) Se debe contar con instalaciones adecuadas, personal capacitado, y procedimientosaprobados, a fin de llevar a cabo el muestreo, la inspeccin, y el ensayo de materiasprimas, materiales de envasado, y productos intermedios, a granel, y acabados y, en casoque sea apropiado, para efectuar el control de las condiciones ambientales en relacin conlas BPM.b) Deben obtenerse muestras de materias primas, materiales de envasado, y productosintermedios, valindose de mtodos y de personal aprobados por el departamento decontrol de calidad.c) Los mtodos de ensayo deben ser validados.d) Deben mantenerse registros (manualmente o mediante instrumentos registradores) quesirvan para demostrar que se han llevado a cabo todos los procedimientos de muestreo,inspeccin y ensayo, y que cualquier desviacin ha sido plenamente registrada einvestigada.e) Los productos terminados deben contener ingredientes que se adecuen a lacomposicin cualitativa y cuantitativa del producto, conforme a su descripcin en laautorizacin de comercializacin; los ingredientes deben tener la pureza exigida, losenvases apropiados y las etiquetas correspondientes.f) Deben registrarse los resultados de la inspeccin y ensayo de materiales y de productosintermedios, a granel y terminados, para verificar si cumplen con las especificaciones; elexamen de un producto debe incluir la revisin y evaluacin de la documentacin deproduccin pertinente y un estudio de las desviaciones de los procedimientosespecificados.g) No se debe autorizar la venta o suministro de ningn lote de productos antes de sucertificacin por la(s) persona(s) autorizada(s) en el sentido de que el lote est conformelos requisitos de la autorizacin de comercializacin. La legislacin exige que laautorizacin de circulacin del lote deber provenir conjuntamente de la personaautorizada del departamento de produccin y de la persona autorizada del departamentode control de calidad.

______________________________________________________________1Con excepcin del poseedor de slo una parte del proceso de fabricacin en virtud de un contrato (vasela seccin 8).

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h) Debe retenerse un nmero suficiente de producto para posibilitar un examen de ste enel futuro si fuere necesario; los productos retenidos deben guardarse en el paquete final, amenos que dicho paquete sea excepcionalmente voluminoso.i) Debe mantenerse la documentacin que respalde la calidad de la materia prima.

3.3 El departamento de control de calidad tendr tambin otras atribuciones, tales comoestablecer, comprobar y poner en prctica todos los procedimientos de control de calidad,evaluar, mantener y almacenar las sustancias de referencia estandarizadas, asegurar elcorrecto etiquetado de los envases de materiales y productos, asegurar que se controle laestabilidad de los principios farmacuticos activos, participar en la investigacin de lasquejas relacionadas con la calidad del producto, y participar en la vigilancia del medioambiente. Todas estas operaciones deben efectuarse conforme a los procedimientosescritos y, en los casos en que sea necesario, deben registrarse.

3.4 La evaluacin del producto terminado debe abarcar todos los factores pertinentes,incluyendo las condiciones de produccin, los resultados de los ensayos realizadosdurante el proceso de produccin, la fabricacin (incluyendo el envasado), ladocumentacin, el cumplimiento de las especificaciones del producto terminado, y elexamen del paquete final.

3.5 El personal encargado del control de calidad debe tener acceso a las reas deproduccin para llevar a cabo, como sea apropiado, los trabajos de muestreo einvestigacin.

4. Saneamiento e higiene

4.1 Cada uno de los aspectos de la fabricacin de productos farmacuticos debe iracompaado de un elevado nivel de saneamiento e higiene, el cual debe abarcar alpersonal, instalaciones, equipos y aparatos, materiales y recipientes para la produccin,productos de limpieza y desinfeccin, y todo aquello que puede ser fuente decontaminacin del producto. Todas las posibles fuentes de contaminacin deben sereliminadas mediante un programa amplio de saneamiento e higiene. (Con respecto a lahigiene, vase la seccin 10, "Personal", y al saneamiento, la seccin 11, "Instalaciones".)

5. Validacin

5.1 Los estudios de validacin constituyen una parte esencial de las BPM y debenefectuarse conforme a protocolos definidos de antemano. Debe prepararse y archivarse uninforme escrito que resuma los resultados y las conclusiones registrados. Debenestablecerse procesos y procedimientos sobre la base de un estudio de validacin, loscuales se sometan peridicamente a una revalidacin para asegurar que con ellos sepuedan seguir obteniendo los resultados deseados. Se debe prestar especial atencin a lavalidacin de los procedimientos de produccin, pruebas y limpieza.

Validacin de procesos

5.2 Los procesos de importancia crtica deben validarse prospectiva y retrospectivamente.

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5.3 Siempre que se adopte una frmula o mtodo de preparacin, se deben tomarmedidas para demostrar que son adecuados para el procesado empleado habitualmente.Debe demostrarse que el proceso definido, utilizando los materiales y equiposespecificados, da como resultado un producto que uniformemente posee la calidadexigida.

5.4 Se debe validar toda modificacin importante del proceso de fabricacin, incluyendocualquier cambio en equipos o materiales que puedan influir en la calidad del producto y/ola reproducibilidad del proceso.

6. Quejas

6.1 Principio. Todas las quejas y otras informaciones relacionadas con productospotencialmente defectuosos deben examinarse cuidadosamente de conformidad conprocedimientos establecidos por escrito.

6.2 Debe ser designada una persona que se responsabilice de atender todas las quejas yde decidir qu medidas deben adoptarse, juntamente con personal suficiente para asistirleen esa tarea. Si la designacin recae en una persona que no sea la misma "personaautorizada", entonces sta debe ser informada acerca de toda queja, averiguacin, o retirode productos.

6.3 Se debe contar con procedimientos escritos que describan las medidas que debanadoptarse, incluyendo la necesidad de que un producto sea retirado, en caso de quejareferente a posibles defectos del mismo.

6.4 Toda queja acerca de un defecto en un producto debe ser registrada, incluyendo todoslos detalles originales, e investigada cuidadosamente. La persona responsable del controlde calidad debe participar permanentemente en el estudio de estos problemas.

6.5 Si se descubre un defecto en un lote o si se sospecha que un defecto existe, se debetener en cuenta si otros lotes deben tambin controlarse para determinar si han sidoafectados por dicho defecto. En particular, deben someterse a control otros lotes quepodran contener sustancias reprocesadas provenientes del lote defectuoso.

6.6 Cuando sea necesario, debe efectuarse un seguimiento, que podra incluir el retiro delproducto, luego de la investigacin y evaluacin de la queja.

6.7 Se debe tomar nota de todas las decisiones y medidas adoptadas como resultado deuna queja y referirlas a los registros correspondientes al lote en cuestin.

6.8 Los registros de quejas deben ser revisados peridicamente para ver si existe algnindicio de que se repite algn problema especfico que deba recibir atencin especial, yque tal vez justifique que el producto sea retirado del mercado.

6.9 Se debe informar a las autoridades competentes si un fabricante tiene intenciones deadoptar alguna medida como resultado de un defecto del producto, su deterioro, ocualquier otro problema serio de calidad.

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7. Retiro de un producto

7.1 Principio. Debe existir un sistema para retirar del mercado en forma rpida y efectivaun producto cuando ste tenga un defecto o exista sospecha de ello.

7.2 Debe designarse una persona como responsable de la ejecucin y coordinacin de lasrdenes de retiro de un producto, que tenga a su disposicin el personal suficiente paramanejar todos los aspectos del retiro con la debida celeridad. Dicha persona debe serindependiente de los departamentos de venta y organizacin. Si esta persona es otra quela persona encargada de la autorizacin del producto, sta debe ser informada acerca detoda operacin de retiro.

7.3 Se debe determinar por escrito el procedimiento de la operacin de retiro, el cual debeser revisado y actualizado peridicamente. La operacin de retiro de un producto debeiniciarse con rapidez, al menos a nivel de hospitales y farmacias.

7.4 Se debe notificar inmediatamente a las autoridades competentes de todos los pasesen los que pudo haber sido distribuido un producto que ha sido retirado del mercado portener un defecto real o sospechado.

7.5 Para que el retiro del producto sea efectivo, la persona responsable del retiro debetener a su disposicin los registros de distribucin, los cuales deben contener informacinsuficiente sobre los clientes mayoristas y los destinatarios de la distribucin directa(incluyendo, en el caso de los productos exportados, los destinatarios que han recibidomuestras para ensayos clnicos y muestras mdicas).

7.6 Debe registrarse el desarrollo del proceso de retiro y redactarse un informe sobre elmismo, como tambin conciliarse los datos relacionados con las cantidades de productosdistribuidos y retirados.

7.7 Peridicamente debe efectuarse una revisin y evaluacin de la eficiencia del sistemade retiro.

7.8 Deben darse instrucciones en el sentido de que los productos sujetos a retiro sealmacenen en un lugar seguro y separado, hasta que se decida su destino final.

8. Produccin y anlisis por contrato

8.1 Principio. La produccin y el anlisis por contrato deben ser definidos, mutuamenteacordados, y controlados, con el fin de evitar malentendidos que puedan dar comoresultado que un producto, trabajo, o anlisis sean de calidad insuficiente. Debe existir uncontrato escrito entre el contratante y el contratista, el cual estipule claramente lasobligaciones de cada una de las partes. En el contrato debe establecerse claramente laforma en que la persona encargada de autorizar la circulacin de cada lote de productosdestinados a la venta, o de expedir el certificado de anlisis, debe cumplir plenamente consus responsabilidades.

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Generalidades

8.2 Todas las gestiones relacionadas con la fabricacin y anlisis contractuales, incluyendocualquier cambio propuesto en las disposiciones tcnicas o de otra ndole, debenconformarse a la autorizacin de comercializacin referente al producto en cuestin.

8.3 Se debe contar con un contrato escrito que abarque la fabricacin y/o anlisis deproductos, como tambin toda gestin tcnica relacionada con stos.

8.4 El contrato debe permitir que el contratante someta a auditora las instalaciones delcontratista.

8.5 En el caso del anlisis por contrato, la persona autorizada es la responsable de dar laaprobacin final antes de que se autorice la circulacin del producto.

El contratante

8.6 El contratante es responsable de evaluar si el contratista es suficientementecompetente para efectuar debidamente el trabajo o las pruebas requeridas, y de asegurar,por medio del contrato, que se cumplan las BPM descritas en esta gua.

8.7 El contratante habr de facilitar al contratista toda la informacin necesaria para llevar acabo correctamente todas las operaciones previstas en el contrato, conforme a laautorizacin de comercializacin y a cualesquiera otros requisitos legales. El contratantedebe asegurarse de que el contratista tiene pleno conocimiento de todos los problemasrelacionados con el producto, el trabajo, y las pruebas, que pudieren poner en peligro lasinstalaciones, equipos, personal, otros materiales, u otros productos.

8.8 El contratante debe asegurarse de que todos los productos procesados y losmateriales entregados por el contratista se conformen a todas las especificacionescorrespondientes o bien que la comercializacin del producto haya sido aprobada por la(s)persona(s) autorizada(s).

El contratista

8.9 El contratista debe contar con instalaciones, equipos, conocimientos, y experienciasuficientes para llevar a cabo satisfactoriamente el trabajo que le asigne el contratante.Para que un fabricante pueda llevar a cabo la fabricacin contractual de productos, debecontar con la autorizacin respectiva.

8.10 El contratista no podr ceder a un tercero en todo o en parte el trabajo que se le haasignado por contrato sin la previa evaluacin y aprobacin por el contratante. En todoacuerdo entre el contratista y un tercero se deber asegurar que ste tenga acceso a lamisma informacin que el contratante, en lo que respecta a la fabricacin o anlisis deproductos.

8.11 El contratista debe abstenerse de llevar a cabo cualquier actividad que puedadisminuir la calidad del producto fabricado y/o analizado para el contratante.

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El contrato

8.12 Debe prepararse un contrato que especifique las responsabilidades del contratante ydel contratista con relacin a la fabricacin y control del producto. Las partes del contratoque se refieran a aspectos tcnicos del mismo deben ser redactadas por personasprofesionales que tengan conocimientos suficientes en tecnologa y anlisisfarmacolgicos, y en las BPM. Las partes contratantes deben manifestar su mutuaconformidad con todas las disposiciones relacionadas con la produccin y el anlisis, lascuales deben conformarse a la autorizacin de comercializacin.

8.13 En el contrato se debe estipular la forma en que la persona responsable de autorizarla circulacin del producto asegurar que el lote ha sido fabricado conforme a lasexigencias de la autorizacin de comercializacin y que ello ha sido comprobado.

8.14 En el contrato se debe estipular claramente quines son la(s) persona(s)responsable(s) de la adquisicin, ensayo, y expedicin de los materiales; de la producciny control de calidad, incluyendo el control durante el procesado; y del muestreo y anlisis.En lo que respecta al anlisis, debe establecerse en el contrato si el contratista habr deobtener muestras del producto en instalaciones del fabricante.

8.15 Los registros relacionados con la fabricacin, anlisis y distribucin, como tambin lasmuestras de referencia, deben permanecer en manos del contratante o bien estar a sudisposicin. En caso que se reciban quejas o se alberguen sospechas de que existendefectos en el producto, todo registro que guarde relacin con la evaluacin de la calidaddel producto debe estar especificado en los procedimientos del contratante relacionadoscon el retiro del producto del mercado por defectos de fabricacin, y deber ser accesiblepara las partes contratantes.

8.16 En el contrato se debe describir el manejo de las materias primas y productos agranel, intermedios y terminados, en caso de que sean rechazados. Se debe describirasimismo el procesamiento de informacin, si por el anlisis efectuado segn contrato sedemuestra que el producto analizado debe ser rechazado.

9. Autoinspeccin y auditoras de calidad

9.1 Principio. La autoinspeccin tiene por objeto evaluar el cumplimiento por parte delfabricante de las BPM en todos los aspectos de la produccin y del control de calidad. Elprograma de autoinspeccin debe disearse de tal forma que sirva para detectar cualquierdeficiencia en el cumplimiento de las BPM y recomendar las medidas correctivasnecesarias. La autoinspeccin debe efectuarse en forma regular, pudiendo realizarsetambin en ocasiones especiales, como por ejemplo en caso de que un producto searetirado del mercado o sea rechazado repetidas veces, o bien cuando las autoridades,oficiales de salud han anunciado una inspeccin. En el grupo encargado de laautoinspeccin deben incluirse personas que puedan evaluar el cumplimiento de las BPMen forma objetiva. Todas las recomendaciones referentes a medidas correctivas debenponerse en prctica. El procedimiento de autoinspeccin debe documentarse, y debeinstituirse un programa efectivo de seguimiento.

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propsito especfico de mejorarlo. Por lo general, la auditora de la calidad se encarga aespecialistas independientes ajenos a la compaa o bien a un equipo designado por laadministracin especficamente con ese fin. Dicha auditora puede extenderse tambin alos proveedores y contratistas (vase la seccin 8, "Produccin y anlisis por contrato").

Auditora de los proveedores

9.8 En el departamento de control de calidad y en otros departamentos pertinentes recaerla responsabilidad de la aprobacin de los proveedores a quienes se pueda confiar laresponsabilidad de proveer materias primas y de envasado que renan lasespecificaciones establecidas.

9.9 Antes de que un proveedor sea aprobado e incluido en las especificaciones, debe serevaluado. En esta evaluacin se deben tener en cuenta los antecedentes del proveedor yla naturaleza de los materiales requeridos. Si es necesaria una auditora, en ella debedeterminarse la capacidad del proveedor de cumplir con las normas de las BPM conrespecto a los principios farmacuticos activos (vase la seccin 18).

10. Personal

10.1 Principio. El establecimiento y mantenimiento de un sistema de garanta de la calidadadecuado, como tambin la apropiada fabricacin y control de los medicamentosdependen de los recursos humanos. De ah que se debe contar con suficiente personalcalificado para que el fabricante pueda realizar las tareas de las cuales es responsable.Todas las personas involucradas deben comprender claramente sus responsabilidades,las cuales deben determinarse por escrito. Adems deben conocer los principios de lasBPM que les incumben.

Generalidades

10.2 El fabricante debe contar con un nmero suficiente de empleados que posean laexperiencia y las calificaciones adecuadas. Las responsabilidades encargadas a cadapersona no deben ser tan numerosas como para constituir un riesgo para la calidad.

10.3 El fabricante debe preparar un organigrama, y las tareas especficas de cadaindividuo deben definirse por escrito. Adems, cada uno debe poseer la suficienteautoridad para cumplir con sus responsabilidades. Las respectivas tareas pueden serdelegadas, siempre que lo sean, a personas idneas. No debe haber vacos nisuperposiciones en las responsabilidades del personal en lo que respecta al cumplimientode las BPM.

10.4 Todo el personal debe conocer los principios que rigen las BPM con relacin a sutrabajo, y debe recibir adiestramiento inicial y continuado para satisfacer sus necesidadeslaborales, incluyendo capacitacin en cuestiones relacionadas con la higiene. Se debemotivar al personal para que se esfuerce en establecer y mantener normas de calidadadecuadas.

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10.5 Deben adoptarse las medidas necesarias para impedir el ingreso de personas noautorizadas a las reas de produccin, almacenamiento, y control de calidad. El personalque no trabaja en dichas reas no debe utilizarlas como pasillos para ir a otras reas.

Personal principal

10.6 El personal principal incluye al jefe de produccin, al jefe de control de calidad, y la(s)persona(s) autorizada(s). Normalmente, los cargos ms importantes deben llenarse conpersonal a tiempo completo. El jefe de produccin debe ser independiente del de controlde calidad. En compaas muy grandes, tal vez sea necesario delegar algunas de lasfunciones, pero la responsabilidad no puede ser delegada.

10.7 El personal principal encargado de supervisar la fabricacin y de los productosfarmacuticos y el control de su calidad debe poseer una educacin cientfica yexperiencia prctica adecuadas y acordes con las exigencias de la legislacin nacional. Sueducacin debe incluir el estudio de una combinacin adecuada de las siguientes ciencias:a) qumica (analtica u orgnica) o bioqumica, b) ingeniera qumica, c) microbiologa, d)ciencias y tecnologa farmacutica, e) farmacologa y toxicologa, f) fisiologa, u g) otrasciencias afines. Debe poseer tambin experiencia prctica en la fabricacin y garanta dela calidad de los productos farmacuticos. A fin de obtener esa experiencia, puede sernecesario un perodo preparatorio, durante el cual ejerzan sus responsabilidades bajo laorientacin de un profesional. Un experto debe poseer educacin cientfica y experienciaprctica que le permitan tener criterio profesional independiente, basado en la aplicacinde principios cientficos a los problemas prcticos que se planteen en la fabricacin ycontrol de calidad de los productos farmacuticos.

10.8 Los jefes de los departamentos de produccin y control de calidad comparten algunasresponsabilidades relacionadas con la calidad, incluyendo:

a) autorizacin de procedimientos escritos u otros documentos, incluyendo modificaciones;b) vigilancia y control del lugar de fabricacin;c) higiene de la planta;d) validacin del proceso y calibracin de los instrumentos de anlisis;e) capacitacin, abarcando los principios de la garanta de calidad y su aplicacin;f) aprobacin y vigilancia de proveedores de materiales;g) aprobacin y vigilancia de los fabricantes contractuales;h) establecimiento y vigilancia de las condiciones de almacenamiento de materiales yproductos;i) retencin de registros;

j) vigilancia del cumplimiento de las exigencias de las BPM;k) inspeccin, investigacin y obtencin de muestras con el fin de controlar los factores quepudiesen influir en la calidad de los productos.10.9 El jefe del departamento de produccin tiene generalmente las siguientesresponsabilidades:

a) asegurar que los productos se fabriquen y almacenen en concordancia con ladocumentacin apropiada, a fin de obtener la calidad exigida;

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b) aprobar las instrucciones relacionadas con las operaciones de fabricacin, incluyendolos controles durante el procesado, y asegurar su estricto cumplimiento;c) asegurar que los registros de produccin sean evaluados y firmados por la personadesignada, antes de que se pongan a disposicin del departamento de control de calidad;d) vigilar el mantenimiento del departamento en general, instalaciones y, equipos;e) asegurar que se lleven a cabo las debidas comprobaciones del procesado y lascalibraciones de los equipos de control, como tambin que esas comprobaciones seregistren y que los informes estn disponibles;f) asegurar que se lleve a cabo la capacitacin inicial y continua del personal deproduccin, y que dicha capacitacin se adapte a las necesidades.

10.10 El jefe del departamento de control de calidad por lo general tiene las siguientesresponsabilidades:

a) aprobar o rechazar las materias primas, de envasado, intermedios, a granel, y productosterminados;b) evaluar los registros de los lotes;c) asegurar que se lleven a cabo todas las pruebas necesarias;d) aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestreo, los mtodos de pruebas, yotros procedimientos de control de calidad;e) aprobar y controlar los anlisis llevados a cabo por contrato;f) vigilar el mantenimiento del departamento, las instalaciones y los equipos;g) asegurar que se efecten las validaciones apropiadas, incluyendo las correspondientesa los procedimientos analticos, y de los equipos de control;h) asegurar que se realice la capacitacin inicial y continua del personal, y que dichacapacitacin se adapte a las necesidades.

Otras funciones del departamento de control de calidad se describen en la seccin 3.2.

Capacitacin10.11 El fabricante debe llevar a cabo la capacitacin del personal sobre la base de unprograma escrito preparado para todos los empleados cuyas responsabilidades incluyen elingreso a las reas de produccin o los laboratorios de control (incluyendo el personaltcnico, de mantenimiento y de limpieza), y tambin para todos aquellos cuyas actividadespuedan influir en la calidad del producto.

10.12 Adems de la capacitacin bsica acerca de la teora y prctica de las BPM, elpersonal nuevo debe recibir capacitacin adecuada a las responsabilidades que se leasignan. La capacitacin debe ser continua y peridicamente debe evaluarse suefectividad. Los programas de capacitacin deben estar al alcance de todo el personal, ydeben ser aprobados por el jefe de produccin o el de control de calidad, segncorresponda. Asimismo, se debe llevar un registro de dichos programas.

10.13 Deben ofrecerse programas especiales de capacitacin para el personal que trabajaen reas donde existe peligro de contaminacin, como por ejemplo, las reas que debenpermanecer limpias, y aquellas donde se manipulan materiales altamente activos, txicos,y sensibles.

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10.14 Durante las sesiones de capacitacin deben discutirse cuidadosamente el conceptode garanta de la calidad y todas aquellas medidas que puedan elevar la comprensin yaplicacin de dicho concepto.

10.15 Es preferible que a los visitantes y al personal no especficamente capacitado no seles permita el ingreso a las reas de produccin y de control de calidad. Si ello esinevitable, esas personas deben ser bien informadas de antemano, especialmente acercade las exigencias de higiene y de uso de ropas adecuadas. Adems, dicho ingreso debesupervisarse cuidadosamente.

Higiene personal

10.16 Todo el personal, antes de ser contratado y durante el tiempo de empleo, debesometerse a exmenes mdicos. Adems, el personal que realice inspecciones visualesdebe someterse a exmenes oculares.

10.17 Todo el personal debe recibir adiestramiento en las prcticas de la higiene personal.Todas las personas involucradas en el proceso de fabricacin deben observar un alto nivelde higiene personal. En especial, se debe instruir al personal a que se laven las manosantes de ingresar a las reas de produccin. Se deben colocar carteles alusivos a esaobligacin y se deben cumplir las instrucciones.

10.18 Si una persona muestra signos de estar enferma o sufre lesiones abiertas, de talforma que pueda verse afectada la calidad de los productos, no debe permitrselemanipular materias primas, de envasado, o de procesado, o bien productos farmacuticos,hasta que se considere que la condicin ha desaparecido.

10.19 Se debe comprometer a todos los empleados a que informen a su supervisorinmediato acerca de condiciones (relativas a las instalaciones, equipos, o personal) queconsideren que puedan influir negativamente en los productos.10.20 Se debe evitar el contacto de las manos del operario con materias primas,materiales primarios de envasado, y productos intermedios o a granel.

10.21 Para asegurar la proteccin del producto contra la contaminacin, el personal debevestir ropas adecuadas a las labores que realiza, incluyendo cobertores para la cabeza.Una vez usadas, las ropas que volvern a usarse deben colocarse en contenedoresseparados y cerrados hasta que sean lavadas y, si fuere necesario, desinfectadas oesterilizadas.

10.22 Debe prohibirse el fumar, comer, beber, o masticar, como tambin el mantenerplantas, alimentos, bebidas o elementos de fumar, o bien medicamentos personales, enlas reas de produccin, laboratorio y almacenamiento, o en cualquier otra rea dondeesas actividades puedan influir negativamente en la calidad de los productos.

10.23 Los procedimientos relacionados con la higiene personal, incluyendo el uso de ropasprotectoras, se aplican a todas las personas que ingresan a las reas de produccin, ya setrate de empleados temporales o permanentes, o no empleados, como por ejemploempleados de contratistas, visitantes, administradores o inspectores.

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11. Instalaciones

11.1 Principio. Las instalaciones deben ser ubicadas, designadas, construidas, adaptadas,y mantenidas de tal forma que sean apropiadas para las operaciones que se realizarn enellas. Es necesario que en su planificacin y diseo se trate de reducir al mnimo el riesgode error, y de permitir una adecuada limpieza y mantenimiento del orden, a fin de evitar lacontaminacin cruzada, el polvo y la suciedad, y en general toda condicin que puedainfluir negativamente en la calidad de los productos.

Generalidades

11.2 Las instalaciones deben estar ubicadas en un ambiente tal que, consideradas enconjunto con las medidas destinadas a proteger las operaciones de fabricacin, ofrezcan elmnimo riesgo de contaminar materiales o productos.

11.3 Las instalaciones usadas para la fabricacin de productos farmacuticos deben estardiseadas y construidas para facilitar el saneamiento adecuado.

11.4 Las instalaciones deben mantenerse en buen estado de conservacin, y se debeasegurar que las operaciones de mantenimiento y reparacin no pongan en peligro lacalidad de los productos. Las instalaciones deben limpiarse adecuadamente y, en casonecesario, desinfectarse de acuerdo a procedimientos detallados por escrito.

11.5 La provisin de electricidad y las condiciones de iluminacin, temperatura, humedad yventilacin deben ser tales que no influyan negativamente, ya sea directa o indirectamente,en los productos farmacuticos durante su elaboracin y almacenamiento, o en elfuncionamiento apropiado de los equipos.

11.6 Las instalaciones deben ser diseadas y equipadas de tal forma que ofrezcan lamxima proteccin contra el ingreso de insectos y animales.reas accesorias

11.7 Las reas destinadas a descanso y refrigerio deben estar separadas de las dems.

11.8 Las instalaciones destinadas al cambio de ropa y su guarda, como tambin las delimpieza y arreglo personal, deben ser fcilmente accesibles y adecuadas al nmero deusuarios. Los baos no deben comunicarse directamente con las reas de produccin oalmacenamiento.

11.9 Si fuere posible, los talleres deben estar separados de las reas de produccin. Si lasherramientas y repuestos se guardan en el rea de produccin, deben guardarse encuartos separados o en armarios destinados exclusivamente para el efecto.

11.10 Los lugares destinados a los animales deben permanecer aislados de las demsreas con entradas separadas (accesos para animales exclusivamente,) y contar conaparatos de control del aire.

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reas de almacenamiento

11.11 Las reas de almacenamiento deben poseer la capacidad suficiente para elalmacenamiento ordenado de materiales y productos de diversas categoras, es decir,materiales de partida y de envasado, materiales intermedios y a granel; productosterminados, en cuarentena, autorizados para expedicin, devueltos, o retirados delmercado.

11.12 Las reas de almacenamiento deben disearse o adaptarse para asegurar lasbuenas condiciones de almacenamiento. En particular, deben estar limpias y secas, ymantenidas a temperaturas aceptables. En los casos en que se requieren condiciones dealmacenamiento especiales (determinada temperatura y humedad, por ejemplo), stasdeben establecerse, controlarse, y vigilarse.

11.13 En los lugares de recepcin y despacho, los productos y materiales deben estarprotegidos de las condiciones del tiempo. Las reas de recepcin deben disearse yequiparse de tal forma que los contenedores de materiales puedan limpiarse si fuerenecesario antes de su almacenamiento.

11.14 Las reas separadas donde se almacenan los productos sometidos a cuarentenadeben estar claramente marcadas y el acceso a las mismas debe limitarse al personalautorizado. Todo sistema destinado a sustituir a la cuarentena debe ofrecer condicionesequivalentes de seguridad.

11.15 Normalmente debe existir un rea de muestreo para las materias primas que estseparada de las dems. Si el muestreo se efecta en el rea de almacenamiento, debehacerse de tal forma que se impida la contaminacin y la contaminacin cruzada.

11.16 El almacenamiento de materiales o productos rechazados, retirados del mercado, odevueltos debe efectuarse por separado.11.17 Los materiales sumamente activos, narcticos, otros frmacos peligrosos, y lassustancias que presentan riesgos especiales de uso indebido, incendio, o explosin debenalmacenarse en lugares seguros y bien protegidos.

11.18 Los materiales de envasado impresos son considerados sumamente importantescon respecto a la concordancia de los medicamentos con sus respectivas etiquetas, ydebe prestarse especial atencin al almacenamiento seguro y resguardado de dichosmateriales.

reas de pesaje

(pueden ser parte del rea de almacenamiento o del rea de produccin)11.19 El pesaje de las materias primas y la estimacin de su rendimiento mediante esaoperacin generalmente se realizan en reas separadas destinadas al pesaje, condispositivos especiales para controlar el polvo, por ejemplo.

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rea de produccin

11.20a Con el objeto de reducir al mnimo el riesgo de peligro mdico serio causado por lacontaminacin cruzada, se debe contar con instalaciones independientes y autnomaspara la fabricacin de ciertos productos farmacuticos, tales como los materiales altamentesensibilizantes: penicilnicos y cefalosporinas, preparaciones biolgicas, hormonas,sustancias citotxicas, productos farmacuticos sumamente activos.

11.20b La fabricacin de venenos, pesticidas y herbicidas, no debe efectuarse eninstalaciones empleadas en la fabricacin de productos farmacuticos.

11.21 Es preferible que las instalaciones estn ubicadas de tal forma que la produccinpueda llevarse a cabo en un orden lgico y concordante con la secuencia de lasoperaciones de produccin. Asimismo, deben reunir las condiciones exigidas de limpieza.

11.22 Las reas de trabajo y de almacenamiento durante el procesado deben permitir lalgica ubicacin de los equipos y materiales, de tal forma que se reduzca al mnimo elriesgo de confusin entre los distintos productos y sus componentes, se evite lacontaminacin cruzada, y se reduzca el riesgo de omisin y aplicacin errnea decualquiera de las operaciones de fabricacin o control.

11.23 Los materiales primarios de envasado y los productos a granel intermedios queestn expuestos al ambiente, las superficies interiores (paredes, pisos, y cielorrasos)deben tener un terminado suave y estar libres de grietas y aberturas, y no despedirpartculas. Adems, deben ser fciles de limpiar adecuadamente y, si es necesario, dedesinfectar.

11.24 Las caeras, artefactos lumnicos, puntos de ventilacin y otros servicios deben serdiseados y ubicados de tal forma que no causen dificultades en la limpieza. Siempre quesea posible, por razones de mantenimiento, se debe tener acceso a los mismos desdefuera de las reas de produccin.

11.25 Los drenajes deben ser de tamao adecuado y no deben permitir la contracorriente.En lo posible se debe tratar de evitar la instalacin de canales abiertos, pero si esto esinevitable deben ser de poca profundidad para facilitar la limpieza y la desinfeccin.

11.26 Las reas de produccin deben tener una ventilacin efectiva, con instalaciones decontrol de aire (incluyendo el control de la temperatura y, donde sea necesario, de lahumedad y de las filtraciones) adecuadas a los productos que en ellas se manipulan, a lasoperaciones realizadas, y al ambiente exterior. Dichas reas deben ser vigiladasregularmente durante el proceso de produccin y fuera de l, con el fin de asegurar elcumplimiento de sus especificaciones de diseo.11.27 Las instalaciones de envasado de productos farmacuticos deben estar diseadas yplanificadas de tal forma que se eviten confusiones y contaminaciones cruzadas.

11.28 Las reas de produccin deben estar bien iluminadas, especialmente donde seefectan los controles en lnea de produccin.

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rea de control de calidad

11.29 Los laboratorios de control de calidad deben estar separados de las reas deproduccin. A su vez, las reas donde se emplean mtodos de prueba biolgicos,microbiolgicos o por radioistopos, deben estar separadas entre s.

11.30 Los laboratorios de control deben estar diseados de conformidad con lasoperacones que en ellos se habrn de efectuar. Se debe contar con espacio adecuado dealmacenamiento para muestras, patrones de referencia (si fuere necesario, conrefrigeracin), y registros.

11.31 En el diseo del laboratorio debe contemplarse el empleo de materiales deconstruccin adecuados. Adems, se debe prever una adecuada ventilacin y prevenir laformacin de vapores nocivos. Los laboratorios biolgicos, microbiolgicos, y deradioistopos deben contar con instalaciones independientes, entre ellas las de control deaire.

11.32 Podra ser necesario contar con un cuarto separado para los instrumentos, a fin deprotegerlos de las interferencias elctricas, las vibraciones, la humedad excesiva, y otrosfactores externos, o bien para el caso de que sea necesario aislarlos.

12. Equipos

12.1 Principio. Los equipos se deben disear, construir, adaptar, ubicar, y mantener deconformidad a las operaciones que se habrn de realizar. El diseo y ubicacin de losequipos deben ser tales que se reduzca al mnimo el riesgo de que se cometan errores, yque se pueda efectuar eficientemente la limpieza y mantenimiento de los mismos, con elfin de evitar la contaminacin cruzada, el polvo y la suciedad, y en general todo aquelloque pueda influir negativamente en la calidad de los productos.

12.2 La instalacin de los equipos se debe hacer de tal manera que el riesgo de error ycontaminacin sea mnimo.

12.3 La caera fija debe tener carteles que indiquen su contenido y, si es posible, ladireccin del flujo.

12.4 Todas las caeras y otros artefactos de servicios deben marcarse debidamente y,cuando se trata de gases y lquidos, debe prestarse especial atencin a que se empleenconexiones o adaptadores que no sean intercambiables entre s.

12.5 Para llevar a cabo las operaciones de produccin y control se debe contar conbalanzas y otros equipos de medicin, dotados del alcance y precisin adecuados, loscuales deben ser calibrados conforme a un cronograma fijo.

12.6 Los equipos de produccin deben ser diseados, mantenidos y ubicados de tal formaque puedan usarse para los fines previstos.

12.7 El diseo de los equipos de produccin debe ser tal que permita la limpieza fcil ycompleta sobre la base de un cronograma fijo.

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12.8 Los equipos e instrumentos del laboratorio de control deben ser adecuados a losprocedimientos de anlisis previstos.

12.9 Deben seleccionarse instrumentos de limpieza y lavado que no constituyan fuente decontaminacin.

12.10 Los equipos de produccin no deben presentar riesgos para los productos. Laspartes de los equipos de produccin que entran en contacto con el producto no deben serreactivos, aditivos, ni absorbentes, hasta tal punto que puedan influir en la calidad delproducto.

12.11 Siempre que sea posible, los equipos defectuosos deben ser eliminados de lasreas de control de calidad, o al menos identificados claramente como tales.

13. Materiales

13.1 Principio. El principal objetivo de una fbrica de productos farmacuticos es fabricarproductos terminados para uso de los pacientes mediante una combinacin de materiales(activos, auxiliares y de envasado). Se debe prestar especial atencin a los materialesempleados.

Generalidades

13.2 Todos los materiales que ingresan a la fbrica deben ser sometidos a cuarentenainmediatamente despus de su recepcin o procesamiento, hasta que sea autorizado suuso o distribucin.

13.3 Todos los materiales y productos deben almacenarse en condiciones apropiadasestablecidas por el fabricante, y en un orden tal que pueda efectuarse la segregacin delos lotes y la rotacin de las existencias, segn la regla de que los primeros que llegan sonlos primeros que salen (FIFO).

Materias primas 1

13.4 La adquisicin de las materias primas es una operacin importante que debeinvolucrar a personal que posea conocimientos profundos acerca de los productos y susproveedores.

13.5 Las materias primas deben adquirirse solamente de los proveedores que figuran enla especificacin respectiva y, siempre que sea posible, directamente del productor. Serecomienda que el tema de las especificaciones establecidas por el fabricante para losmateriales de partida sea discutido por ste con los proveedores. Es conveniente que elfabricante y los proveedores deliberen acerca de todos los aspectos de la produccin y decontrol de materias primas, incluyendo la manipulacin, etiquetado, requisitos de envasado

______________________________________________________________ 1Vase tambin la seccin 18 de la Tercera Parte.

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como tambin los procedimientos que deben observarse en caso de queja o rechazo.

13.6 En cada envo se deben revisar los contenedores para comprobar que el envase y elsello no hayan sido alterados, y que haya concordancia entre el pedido, la nota de envo, ylas etiquetas del proveedor.

13.7 Se deben revisar todos los materiales recibidos, para asegurar que el envocorresponda al pedido. Los contenedores deben limpiarse si fuere necesario, y debenincluirse los datos correspondientes en las etiquetas.

13.8 Cualquier dao en los contenedores u otro problema que pueda influir negativamenteen la calidad de un producto debe registrarse y comunicarse al departamento de control decalidad para su debida investigacin.

13.9 Si un envo de materiales est compuesto de diversos lotes, cada lote debeconsiderarse independientemente para el muestreo, ensayo, y autorizacin.

13.10 Las materias primas del rea de almacenamiento deben ser etiquetadasadecuadamente. Las etiquetas deben contener la siguiente informacin, como mnimo:

a) el nombre con que ha sido designado el producto y, cuando fuere aplicable, el cdigo dereferencia;b) el(los) nmero(s) de lote(s) asignado(s) por el proveedor y, si lo(s) hubiere, el (los)nmero(s) de lote(s) asignado(s) por el fabricante al recibirlo(s);c) siempre que sea apropiado, la condicin de los contenidos (en cuarentena, en prueba,autorizados, rechazados, devueltos, o retirados, por ejemplo);d) cuando corresponda, la fecha de caducidad, o la fecha despus de la cual se hacenecesaria una nueva prueba.

En caso de que los sistemas de almacenamiento hayan sido totalmente computarizados,no es necesario que toda la informacin mencionada figure en la etiqueta en forma legible.

13.11 Deben adoptarse procedimientos o medidas adecuados para asegurar la identidaddel contenido de cada recipiente de materia prima. Asimismo, se deben identificar losrecipientes de material a granel de los cuales se han retirado muestras.

13.12 Se deben utilizar exclusivamente materias primas autorizadas por el departamentode control de calidad, y que estn dentro de su tiempo de conservacin.

13.13 Las materias primas deben ser expedidas solamente por las personas designadas,de conformidad con un procedimiento escrito, a fin de asegurar que los materialesrespectivos sean correctamente pesados y medidos, y colocados en envases limpios yadecuadamente etiquetados.

13.14 El peso y volumen de cada material expedido deben ser controlados y estaoperacin debe registrarse.

13.15 Los materiales expedidos para cada lote del producto final deben mantenerse juntos,y deben ser visiblemente etiquetados como tales.

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Materiales de envasado

13.16 La adquisicin, manipulacin, y control de los materiales primarios y de losmateriales de envasado impresos debe efectuarse de la misma manera que en el caso delas materias primas.

13.17 Se debe prestar especial atencin a los materiales de envasado impresos. Debenmantenerse almacenados en condiciones seguras, a fin de impedir que personas noautorizadas tengan acceso a ellos. Para evitar confusin, las etiquetas sueltas y otrosmateriales sueltos deben almacenarse y transportarse en contenedores cerradosindependientes. Los materiales de envasado deben expedirse solamente a las personasdesignadas, conforme a un procedimiento aprobado y documentado.

13.18 A cada envo o lote de material impreso o de material primario de envasado se ledebe asignar un nmero especial de referencia o marca de identificacin.

13.19 Todo material de envasado primario o material de envasado impreso desactualizadou obsoleto debe ser destruido, y debe registrarse el destino que se le asigna.

13.20 Antes de ser utilizados, todos los productos y materiales de envasado deben serexaminados en ocasin de su envo al departamento de envasado, en lo que respecta a sucantidad, identidad, y conformidad con las respectivas instrucciones de envasado.

Productos intermedios y a granel

13.21 Los productos intermedios y a granel deben ser mantenidos en condicionesapropiadas.

13.22 Al ser recibidos, los productos intermedios y a granel adquiridos como tales debenser manejados como si fueran materias primas.Productos terminados

13.23 Los productos terminados deben mantenerse en cuarentena hasta su expedicinfinal, despus de lo cual deben almacenarse como existencia utilizable, en las condicionesestablecidas por el fabricante.

13.24 La evaluacin de los productos terminados y la documentacin necesaria para quela venta de dichos productos sea autorizada se describen en la seccin 16, "BuenasPrcticas de Control de Calidad" (BPL).

Materiales rechazados y recuperados

13.25 Los materiales y productos deben ser identificados como tales y almacenadosseparadamente en reas restringidas. Deben ser devueltos a los proveedores o, cuandosea apropiado, reprocesados o eliminados. Cualquiera sea la determinacin adoptada,sta debe ser aprobada por la persona autorizada y debidamente registrada.

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13.26 Slo en casos excepcionales habrn de reprocesarse los productos rechazados. Elreprocesado ser permitido solamente si no se ve afectada la calidad del producto, si serenen todas las especificaciones, y si se efecta de conformidad con un proceso biendefinido y autorizado, una vez hecha la evaluacin de los riesgos existentes. Se deberegistrar el reprocesado, y asignarse un nuevo nmero al lote reprocesado.

13.27 Para poder introducir total o parcialmente lotes, que renan las condiciones decalidad exigidas, en otro lote del mismo producto, en una etapa determinada de lafabricacin, se necesita una autorizacin previa de control de calidad. Asimismo, pararecuperar un lote por ese medio debe hacerse de conformidad con un procedimientodeterminado, una vez que se hayan evaluados los riesgos, inclusive la posibilidad de quela operacin influya en el tiempo de conservacin del producto. La recuperacin del lotedebe registrarse.

13.28 El departamento de control de calidad debe tener presente la necesidad de llevar acabo pruebas adicionales de cualquier producto que haya sido reprocesado, o bien de unproducto en el cual se haya incorporado un producto reprocesado.

Productos retirados

13.29 Los productos retirados deben ser identificados y almacenados separadamente enun rea segura, hasta que se decida su destino. Esta decisin debe adoptarse lo mspronto posible.

Productos devueltos

13.30 Los productos provenientes del mercado que hayan sido devueltos deben sereliminados, a menos que se tenga la certeza de que su calidad es satisfactoria; podrconsiderarse su reventa, su reetiquetado o su inclusin en un lote subsiguiente, una vezque haya sido evaluado por el departamento de control de calidad, de conformidad con unprocedimiento escrito. En esa evaluacin deber tenerse en cuenta la naturaleza delproducto, cualquier condicin especial de almacenamiento que requiera, la condicin enque se encuentra y su historia, y el tiempo transcurrido desde su expedicin. En caso deexistir alguna duda con respecto a la calidad del producto, no podr considerarse aptopara un nuevo despacho o uso, aun cuando pueda ser posible un reprocesado qumicobsico para recuperar el principio activo. Todas las acciones efectuadas deben registrarsedebidamente.

Reactivos y medios de cultivo

13.31 Todos los reactivos y medios de cultivo deben registrarse al recibirse o alprepararse.13.32 Los reactivos hechos en el laboratorio deben prepararse de conformidad conprocedimientos escritos y deben etiquetarse debidamente. En la etiqueta se debe indicar laconcentracin, el factor de estandarizacin, el tiempo de conservacin, la fecha en quedebe efectuarse la reestandarizacin, y las condiciones de almacenamiento. La etiquetadebe estar firmada y fechada por la persona que haya preparado el reactivo.

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13.33 Se deben aplicar tanto controles positivos como negativos, a fin de verificar si losmedios de cultivos son apropiados. El tamao del inculo utilizado en los controlespositivos debe ser apropiado para la sensibilidad requerida.

Patrones de referencia

13.34 Los patrones de referencia pueden estar disponibles en forma de patrones dereferencia oficiales. Los patrones de referencia preparados por el fabricante deben seranalizados, autorizados, y almacenados como patrones de referencia oficiales. Asimismo,deben mantenerse en un rea segura bajo la responsabilidad de una persona designada alefecto.

13.35 Los patrones de referencia oficiales deben utilizarse slo para el propsito descritoen la monografa correspondiente.

13.36 Pueden establecerse patrones secundarios o de trabajo mediante el empleo depruebas y controles adecuados a intervalos regulares, para garantizar la estandarizacin.Todo patrn de referencia preparado en la fbrica misma debe basarse en los patrones dereferencia oficiales, cuando stos estn disponibles.

13.37 Todo patrn de referencia debe almacenarse y emplearse de tal forma que no sevea afectada su calidad.

Materiales desechados

13.38 Deben adoptarse las medidas necesarias para el almacenamiento apropiado yseguro de los materiales desechados hasta ser eliminados. Las sustancias txicas y losmateriales inflamables deben almacenarse en contenedores de adecuado diseo,separados, y cerrados, de conformidad a la legislacin existente al respecto.

13.39 No se debe permitir la acumulacin de materiales desechados. Deben serrecolectados en receptculos adecuados para su traslado a los puntos de retiro fuera delos edificios, y deben ser eliminados en forma inocua y sanitaria, a intervalos regulares yfrecuentes.

Miscelneo

13.40 No se debe permitir que insecticidas, agentes de fumigacin, y materiales desaneamiento contaminen equipos, materias primas, materiales de envasado, materiales deprocesado, o productos terminados.

14. Documentacin

14.1 Principio. La buena documentacin es una parte esencial del sistema de garanta dela calidad y, por tanto, debe estar relacionada con todos los aspectos de las BPM. Tienepor objeto definir las especificaciones de todos los materiales y mtodos de fabricacin einspeccin; asegurar que todo el personal involucrado en la fabricacin sepa lo que tieneque hacer y cundo hacerlo; asegurar que todas las personas autorizadas posean toda la

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informacin necesaria para decidir acerca de la autorizacin de la venta de un lote demedicamentos; y proporcionar a la auditora los medios necesarios para investigar lahistoria de un lote sospechoso de tener algn defecto. El diseo y la utilizacin de undocumento dependen del fabricante. En algunos casos todos o algunos de los documentosmencionados a continuacin podrn integrar un conjunto de documentos, pero por logeneral permanecern separados.

Generalidades

14.2 Todos los documentos deben ser diseados, revisados, y distribuidoscuidadosamente. Deben cumplir con las exigencias pertinentes enunciadas con lasautorizaciones de fabricacin y comercializacin.

14.3 Los documentos deben ser aprobados, firmados, y fechados por las personasautorizadas. Ningn documento debe modificarse sin autorizacin.

14.4 El contenido de los documentos debe estar libre de expresiones ambiguas: debenexpresarse claramente el ttulo, la naturaleza y el propsito. Deben redactarse en formaordenada y deben ser fciles de verificar. Las copias de los mismos deben ser claras ylegibles. Los documentos de trabajo reproducidos a partir de los originales no debencontener errores originados en el proceso de reproduccin.

14.5 Los documentos deben revisarse regularmente y mantenerse actualizados. Si semodifica un documento, se debe establecer un sistema por el cual se impida el usoaccidental de documentos que ya hayan sido modificados.

14.6 Cuando en un documento deben ingresarse datos, stos deben ser claros, legibles, eindelebles. Debe haber suficiente espacio para el ingreso de todos los datos solicitados.

14.7 Si se modifica un documento, la modificacin debe ser firmada y fechada, y se debepoder leer la informacin original que ha sido modificada. En caso que sea apropiado,debe expresarse el motivo de la modificacin.

14.8 Debe mantenerse un registro de todas las acciones efectuadas o completadas, de talforma que se pueda tomar conocimiento de todas las actividades importantes relacionadascon la fabricacin de productos farmacuticos. Todos los registros, incluyendo losreferentes a los procedimientos normalizados de operacin, se deben mantener por unao, como mnimo, despus de la fecha de caducidad del producto terminado.

14.9 Est permitido registrar datos por medio de sistemas electrnicos de procesamientode datos, o bien por sistemas fotogrficos u otros medios confiables. Las frmulasmaestras y los procedimientos estandarizados de operacin detallados que se refieran alsistema en uso deben estar disponibles, y debe verificarse la exactitud de los registros. Sila documentacin se maneja a travs de mtodos de procesamiento de datos, slo laspersonas autorizadas podrn ingresar nuevos datos en la computadora o modificar losexistentes, y se debe mantener un registro de las modificaciones y supresiones; para elacceso al sistema debe establecerse un cdigo u otro medio de restringirlo, y el ingreso dedatos importantes debe verificarse independientemente. Los registros de lotes archivadoselectrnicamente deben ser protegidos mediante una grabacin de reserva en cinta

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magntica, microfilm, impresos, u otros medios. Es especialmente importante que, duranteel perodo de retencin, pueda disponerse fcilmente de los datos pertinentes, dentro deun periodo razonable de tiempo.

Documentos exigidos

Etiquetas

14.10 Las etiquetas colocadas en los recipientes, equipos, o instalaciones deben ser clarase inequvocas, y preparadas de conformidad con el formato establecido por la compaa. Amenudo resulta conveniente que en las etiquetas se usen colores, adems de palabras,para indicar la condicin en que se encuentra el producto (en cuarentena, aprobado,rechazado, o estril, por ejemplo).

14.11 Todos los productos farmacuticos terminados deben ser identificados mediante laetiqueta, de la forma exigida por la legislacin vigente respectiva, y conteniendo lossiguientes datos, como mnimo:

a) el nombre del producto farmacutico;b) una lista de los ingredientes activos (con sus respectivas denominaciones comunesinternacionales, cuando corresponda) con indicacin de la cantidad de cada uno y unadeclaracin de los contenidos netos, como, por ejemplo, el nmero de unidadesfarmacuticas, peso o volumen;c) nmero de lote asignado por el fabricante;d) fecha de caducidad en forma no codificada;e) condiciones especiales de almacenamiento o manipulacin que pudieran sernecesarias;f) indicaciones de uso, y advertencias o precauciones que pudieran ser necesarias;g) nombre y direccin del fabricante o de la compaa o la persona responsable de colocarel producto en el mercado.h) Nmero del Registro Sanitario;i) Nombre del Director Tcnico; y

j) Tipo de venta.

14.12 Para los patrones de referencia, la etiqueta o documento adjunto debe indicar laconcentracin, fecha de fabricacin, fecha de caducidad, fecha en que el cierre se abre porprimera vez, y condiciones de almacenamiento, en los casos apropiados.

Especificaciones y procedimientos de pruebas

14.13 Los procedimientos de prueba descritos en los documentos deben ser comprobadosen el contexto de las instalaciones disponibles antes de que sean adoptados para laspruebas correspondientes.

14.14 Deben establecerse especificaciones adecuadamente autorizadas y fechadas,incluyendo pruebas de identidad, contenido, pureza, y calidad, tanto para las materiasprimas y de envasado como para los productos terminados; cuando sea apropiado, seestablecern tambin especificaciones para los productos intermedios o a granel. Deben

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incluirse tambin especificaciones para agua, disolventes, y reactivos (cidos y bases, porejemplo) usados en la produccin.

14.15 Cada especificacin debe ser aprobada y mantenida por la unidad de control decalidad. En las secciones 14.18-14.21 se hace referencia a las especificaciones para lasmaterias primas; productos intermedios, y productos a granel y terminados.

14.16 Es necesario efectuar revisiones peridicas de las especificaciones para estar deacuerdo con nuevas ediciones de las farmacopeas u otros compendios adoptados por Ley.

14.17 En el laboratorio de control de calidad deben estar a disposicin farmacopeas,patrones de referencia, espectros de referencia, y otros materiales de referencia.

Especificaciones para los materiales de partida y de envasado

14.18 Las especificaciones para los materiales de partida y primarios, o para los materialesde envasado impresos, deben contener, cuando sea pertinente, una descripcin de losmateriales, incluyendo:

a) el nombre (la denominacin comn internacional, cuando corresponda) y el cdigo dereferencia interna;b) la referencia, si la hubiere, a una monografa de la farmacopea;c) normas de calidad y cantidad, con los lmites de aceptacin; yd) certificado de anlisis de control de calidad del fabricante.

Segn las prcticas de la compaa, pueden agregarse otros datos a las especificaciones,tales como:

a) datos referentes al proveedor y al productor original de los materiales;b) una muestra de los materiales impresos;c) instrucciones para el muestreo y las pruebas, o una referencia a los procedimientos;d) condiciones de almacenamiento y precauciones que deben tomarse;e) el tiempo mximo de almacenamiento permitido antes de un nuevo examen.

Los materiales de envasado deben conformarse a las especificaciones, destacando laimportancia de que dichos materiales sean compatibles con el producto farmacutico quecontienen. Los materiales deben examinarse para verificar si no tienen defectosimportantes, como tambin si las marcas que los identifican son correctas.

14.19 En los documentos que describen los procedimientos de prueba se debe indicar lafrecuencia exigida para la revaloracin de cada una de las materias primas, segn lodetermine su estabilidad.

Especificaciones para productos intermedios y a granel

14.20 Se debe contar con especificaciones para los productos intermedios y a granel encaso de que stos sean adquiridos o expedidos, o si los datos obtenidos de los productosintermedios se utilizan en la evaluacin del producto final.

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Dichas especificaciones deben ser similares a las especificaciones para las materiasprimas o para los productos terminados, como corresponda.

Especificaciones para productos terminados

14.21 Las especificaciones para productos terminados deben incluir:

a) el nombre del producto y el cdigo de referencia, si corresponde;b) el (los) nombre(s) del (los) principio(s) activo(s) (y si corresponde, la(s)denominacin(es) comn(es) internacional(es));c) la frmula o una referencia a la frmula;d) una descripcin de la forma farmacutica y detalles del envase;e) instrucciones para efectuar el muestreo y las pruebas, o una referencia a estosprocedimientos;f) las normas de calidad y de cantidad, con los lmites de aceptabilidad;g) las condiciones de almacenamiento y las precauciones que deban tomarse, cuandocorresponda; yh) el perodo de conservacin.Frmulas maestras

14.22 Se debe contar con una frmula maestra profesionalmente autorizada por laDireccin Tcnica, para cada producto y tamao de lote a fabricarse, y a disposicin de lasautoridades de la Direccin de Medicamentos y Tecnologa en Salud, cuando la requiera.

14.23 La frmula maestra debe incluir:

a) el nombre del producto, con un cdigo de referencia del producto, que se refiera a suespecificacin;b) una descripcin de la forma farmacutica, potencia del producto y tamao del lote;c) una lista de materias primas a emplearse (y si corresponde, con sus respectivasdenominaciones comunes internacionales), indicando la cantidad de cada una, usando elnombre y referencia que son exclusivos para cada material (se debe hacer mencin decualquier sustancia que pueda desaparecer durante el procesado);d) una indicacin del rendimiento esperado con los lmites de aceptabilidad y de losrendimientos intermedios pertinentes, en los casos que corresponda;e) indicacin del lugar del procesado y de los