síndroma hemofagocitico en pediatría

Síndrome hemofagocítico en pediatría

HemofagocitosisHemofagocitosis

Se define como la proliferación de las células histiocíticas que conservan su morfología normal,

pero que despliegan una gran actividad fagocítica de células hematopoyeticas.

HemofagocitosisHemofagocitosis

Antiguamente fue considerada como dato morfológico característico de histiocitosis maligna.

Actualmente se interpreta como signo de activación funcional del histiocito, mas propio de proliferaciones reactivas que neoplásicas.

Antecedentes históricosAntecedentes históricos

El SHF fue descrito inicialmente en 1939 con el nombre de reticulosis medular histiocítica por Scott y Robb-Smith.


En 1953 Lichtenstein agrupa a las enfermedades de:

Letterer-Siwe.

Hand-Schüller-Christian.

Granuloma eosinófilo.

Bajo el nombre de “Histiocitosis X”


En 1966 se identificó la célula de Langerhans como característica en la Histiocitosis X, y estas entidades cambiaron su nombre a:

Histiocitosis de células de Langerhans.


También en 1966, Rappaport acuñó el término de Histiocitosis Maligna para la enfermedad neoplásica caracterizada por una proliferación sistémica, progresiva e invasiva de histiocitos atípicos y de sus precursores, usualmente fatal.


En 1979 Risdall y col. Presentan su artículo sobre síndrome hemofagocítico asociado a infección por virus.

En este artículo se enfatiza que la proliferación histiocítica puede imitar clínica y morfológicamente a la histiocitosis maligna.

En 1987 se propuso una clasificación en tres gandes grupos:

Histiocitosis de células de Langerhans (clase I).

Histiocitosisde células fagocíticas mononucleares

(clase II).

Histiocitosis maligna (clase III).


Clase I Histiocitosis de células de Langerhans (anteriormente conocida como

histiocitosis X: granuloma eosinófilo, enfermedad de Hand-Schuller-Christian y Letterer-Siwe)

Clase II Síndrome hemofagocítico asociado a infección

Linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar

Linfadenitis histiocítica necrotizante (enfermedad de Kikuchi)

Xantogranuloma juvenil

Histiocitosis de senos con linfoadenopatía masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman)

Reticulohistiocitosis autolimitada

Clase III Histiocitosis maligna

Leucemia monocítica

Sarcoma histiocítico (verdadero linfoma histiocítico)

En 1997 se ha propuesto una nueva clasificación basada, fundamentalmente, en la célula de origen y en el comportamiento biológico.


EtiologíaEtiología

Es desconocida.

Se relaciona con anormalidad en la inmunorregulación que contribuye al descontrol y respuesta exagerada del sistema inmune.

Etiología

El factor primario involucrado en la etiología del síndrome hemofagocítico es de tipo genético, autosómico recesivo, que es responsable de la linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar.


Secundariamente el síndrome hemofagocítico se produce por la presencia de:

Neoplasias.

Infecciones.

Parasitos.

Inmunodeficiencias primarias: Chediak-Higashi...

Colagenopatias: LES, ARJ, Kawasaki.

EtiologíaEtiología Síndrome hemofagocítico secundario a neoplasias.

Linfomas

Leucemias

Síndromes Mielodisplásicos

Carcinomas y tumores de células germinales


Otras causas:

Fenitoína

Tratamiento con inmunosupresores

Postvacunación

Sarcoidosis

Hiperalimentación con lípidos


El Síndrome hemofagocítico, cuando es secundario a infecciones, es producido por gérmenes de ciclo replicativo intracelular y bacterias sistémicas.


Infecciones bacterianas

Tuberculosis miliar

Brucelosis

Tifoidea

Haemophylus, serratia

Neumococo, Estafilococo

Legionella, Bacilos Entéricos Gramnegativos


Otros gérmenes:

Rickettsia

Coxiella

Chlamydia


Infecciones virales Epstein-Barr

Citomegalovirus

VIH

Varicela-zoster

Herpes simple, influenza, parainfluenza.

Sarampión, rubéola.

Arbovirus

Herpes virus 6

Adenovirus

Parvovirus

Dengue


Infecciones fúngicas:

Cándida

Histoplasma

Criptococo

Infecciones parasitarias:

Leishmaniasis

Toxoplasmosis

Babesia


En muchos casos frente al síndrome hemofagocítico se ha demostrado una inmunodeficiencia subyacente.

El déficit de inmunidad celular ocasionaría ante un estímulo antigénico intenso la proliferación y activación histiocítica como sistema compensador.

Clasificación del síndrome hemofagocítico

Síndrome hemofagocítico

Histiocitosis maligna/Reticulosis histiocítica

medular

Síndrome hemofagocítico

reactivo

Linfohistiocitosiseritrofágica familiar

Asociado a infecciones Asociado a tumor

Idiopático Otras causas

Bacterias Hongos

Virus Parásitos

Otras neoplasias Linfomas

Enfermedad de Hodgkin

Linfomas noHodgkin

EpidemiologíaEpidemiología

No se conoce la incidencia en la edad pediátrica.

También se presenta en adultos y viejos.

No hay predominio de sexo.


Algunos autores reportan una frecuencia en 1-2 por cada millón de niños.

Los casos familiares son mayor en judíos sefardíes.

Se reportaron 219 casos pediátricos entre 1979 y 1995, de los cuales mas del 50% se presentaron en Japón, China y Taiwan.


Solo en menos del 20% de los casos la causa del síndrome hemofagocítico es secundario a enfermedad maligna.

Algunos autores han considerado que la enfermedad se subdiagnostica, ya que el 30% de los casos se detecta antes de la muerte.

PatogénesisPatogénesis

La patogénesis es desconocida.

Esta se ha relacionado a la activación y proliferación descontrolada de células T.

Lo que causa una sobresecreción de citoquinas de Th1, así como interferón gamma e IL-2, activando así las células T y monocitos/macrófagos.

Cuando se asocia a enfermedades malignas, el síndrome aparece por:

Infecciones concomitantes

Inmunocompromiso por infecciones prolongadas

y activación linfohistiocítica, produciendo

citoquinas, interferón gamma e IL-2.

PatogénesisPatogénesis

Formas reactivas asociadas Formas reactivas asociadas a enfermedades malignas:a enfermedades malignas:

SHF que se desarrolla antes y/o durante el tratamiento de LLA, MM, Tumores de celulas germinales, timoma, carcinoma.

SHF que enmascara una neoplasia hematolinfoide; por ejemplo la leucemia de células T/NK y linfomas entre otros.

DefiniciónDefinición

Las histiocitosis reactivas son procesos de activación y proliferación no maligna e incontrolado de los macrófagos-histiocitos, que llevan a un estado de hipercitoquinemia.

FisiopatologíaFisiopatología

Cuando existe infección asociada, el macrófago reacciona ante un antígeno extraño, aunque también pueden inicialmente estimularse los linfocitos T con activación secundaria de las células histiocíticas.

Fisiopatología Fisiopatología

El factor genético junto a factores desencadenantes podrían ocasionar un defecto inmunitario secundario

Se produce activación incontrolada de macrófagos-histiocitos ocasionando hipercitoquinemia

Hallazgos anatomopatológicosHallazgos anatomopatológicos Aumento del número de linfocitos reactivos e

histiocitos ordinarios con fagocitosis en grado variable de células sanguíneas o precursoras.

Predomina la eritrofagocitosis

La formación de granulomas es rara

Al inicio es frecuente la proliferación linfoide que posteriormente desaparece

Hallazgos anatomopatológicosHallazgos anatomopatológicos

Aunque la hemofagocitosis con un mínimo del 2% es un signo principal en este síndrome, a veces puede no encontrarse, no excluyendo el diagnóstico si cumple con los criterios establecidos.

El lugar de elección para la toma de muestra a analizar es la médula ósea.


Si se sospecha el diagnóstico y la médula ósea no muestra hemofagocitosis están justificadas adicionales tomas de biopsias (hígado, bazo, ganglios linfáticos, piel)

La rentabilidad de estas muestras es menor que la de la médula ósea


Puede no hallarse hemofagocitosis y las muestras pueden se normales:

Cuando estas se realizan precozmente en el curso de la enfermedad

Se ha administrado recientemente terapia inmunosupresora

O transfusiones sanguíneas

CitologíaCitología

Tanto los linfocitos como los histiocitos son células de apariencia benigna

Se han hallado linfocitos Tc y Th no encontrandose linfocitos B ni NK


Aunque este proceso no presenta datos histológicos y/o hematológicos de malignidad, Kaneko encontró en 6 de 9 pacientes anormalidades cromosómicas clonales asociadas a un curso fulminante.

Esto sugiere que la enfermedad puede ser heterogénea e incluir malignidad.


Se considera que ante la presencia de células clonales en MO con anormalidades en el cariotipo debe intensificarse la QT y considerarse candidato a transplante de MO.

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas

Síndrome febril

Hepatoesplenomegalia

Adenomegalias ocasionalmente

Alteraciones en la coagulación

Disfunción hepática

Edema

Eritema difuso

Ictericia

Trastornos neurológicos (somnolencia y crisis convulsivas)

Falla orgánica múltiple

Hallazgos clínicos mas frecuentesHallazgos clínicos mas frecuentes

En un 90%;

Fiebre, Hepatomegalia, Esplenomegalia

En un 30%

Linfoadenopatia, Ictericia y síntomas

neurológicos: (irritabilidad,disminución del

nivel de conciencia e hipotonia, convulsiones)

En un 9%

Rash maculopapuloso

Afectación pulmonar en menor frecuencia


Las características clínicas son resultado de la sobreproducción de citoquinas.

Incluyendo al interferón gamma, IL-2 y al FNT alfa producido por las células T activadas y macrófagos, lo cual desata una reacción en cadena.

Citocinas y efecto clinico patológicoCitocinas y efecto clinico patológico

IL-1 Proliferación de linfocitos

Transformación de linfocitos

Aumento de linfocinas

Fiebre

IL-2 Aumento del receptor soluble

IL-2

Activación de histiocitos

Hemofagocitosis

Citocinas y efecto clínico patológicoCitocinas y efecto clínico patológico

Receptor soluble IL-2 Hemofagocitosis.

Interferón gamma Aumento de receptor

soluble IL-2.

Activación de los

histiocitos.

Hemofagocitosis.


PGE2 Hemofagocitosis

Anormal respuesta

“in vitro” inmune

PGF2 alfa Fiebre

Hiperlipidemia


TXA2 Coagulopatía

FNT Fiebre

Trombocitopenia

Anemia. Leucopenia

Supresión NK

Activador plasminógeno Hipofibrinogenemia

Coagulopatía


Solo en caso de linfohistiocitosis eritrofágica familiar se encuentran antecedentes familiares:

Usualmente hermanos

Padres con antecedentes de consanguinidad

La evolución de esta enfermedad es mucho mas rápida y se presenta a edades tempranas

Criterios diagnósticos del síndrome hemofagocítico. Sociedad del Histiocito 1991.

1. Fiebre: Dos picos de 38.5 oC, mínimo de siete días

2. Esplenomegalia de 3 cm

3. Dos criterios de:

- Anemia < 9mg/dL de hemoglobina

- Trombocitopenia < 100,000

- Neutropenia < 1, 000

4. Hipertrigliceridemia > 2.0 mmol/L o > 3 DS

o hipofibrinogenemia < 1.5 gr/L o 3 DS (< de 150)

5. Hemofagocitosis sin evidencia de médula ósea hipoplásica o neoplasia maligna.

Hallazgos en médula óseaHallazgos en médula ósea

Histiocitosis hemofagocítica

Linfocitos reactivos e histiocitos ordinarios con fagocitosis en grado variable de células sanguíneas o precursoras ( 2 - 10%).

Histiocitosis maligna

Célula atípicas, con citoplasma basófilo y claro, vacuolización fina y gruesa, núcleos grandes e irregulares, nucleolos prominentes y la membrana nuclear es gruesa y hay mínima eritrofagocitosis.

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial

El SHF reactivo secundario a infección es una condición benigna y autolimitada, usualmente confundida con la histiocitosis maligna, la cual es extremadamente rara.

La característica principal que las distingue es la identificación de células malignas que usulmente no presentan hemofagocitosis.

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial

Se deben realizar estudios genotípicos e inmunohistoquímicos

En la histiocitosis maligna se presentan marcadores positivos CD30, CD25 (receptor IL-2) y antígeno de membrana epitelial

EvoluciónEvolución

La histiocitosis maligna es rápidamente progresiva y por lo común fatal, requiere tratamiento con QT sistémica

En hiperplasia histiocítica reactiva a infección, la evolución puede ser intermitente y hasta resolverse en forma espontánea

EvoluciónEvolución

Algunos pacientes con SHF reactivo a infección pueden desarrollar un cuadro tan agresivo que se confunde con la histiocitosis maligna.

Otros pueden desarrollar una forma leve que solo presente fiebre y citopenia sin causa aparente.

PronósticoPronóstico

Dependerá del tipo de SHF del que se trate

En los reactivos a infección, el 52% fallecen por infección en la fase de pancitopenia, CID o falla orgánica múltiple

PronósticoPronóstico Grupos de edad

En niños > 3 años mortalidad del 38%

En niños < 3 años mortalidad del 60%

En lactantes < 1 año el pronóstico es pobre con una mortalidad > del 60%


En relación agentes causales

El pronóstico es mejor en pacientes infectados por bacterias

En los infectados por virus de Epstein-Bar el pronóstico es malo debido a una mortalidad del 73%


En relación agentes causales

En los SHF asociados a enfermedades malignas, el pronóstico dependerá de la variedad histológica del tumor

En los pacientes con histiocitosis maligna o histiocitosis eritrofágica familiar, la enfermedad es altamente agresiva, de evolución muy rápida y con poca respuesta al tratamiento.

Protocolo terapéutico

LHP Iniciar 8 semanas de QT

Enfermedad familiar

Evolución persistente no familiar

Resolución no

familiar

Detener el tratamiento Reactivación

Continuar

tratamiento y

TMO si

existe donante

Caso clínico 1Caso clínico 1

Masculino de 1 año 8 meses de edad

Originario de Can Cun

Ingresa por fiebre de 20 dias de evolución

Laboratorio con Hb de 7 gr Leucocitos de 1 300 linfocitos 28% segmentados 65% bandas 7% plaquetas de 64 000

TGO 680 TGP 440 BT 2.37 albúmina de 2.4 gr

Cuadro clínicoCuadro clínico

Hay pequeños ganglios cervicales

Hígado 2 cm DRC

No esplenomegalia

Irritabilidad

Fiebre

Rinorrea hialina

Evacuaciones disminuidas en consistencia con moco sin sangre

LaboratorioLaboratorio

DHL 1529

TGO 483 TGP 703

TP 14.9 seg/12.6 seg

TTP 34 seg/ 33 seg

Fibrinógeno 66

Trigliceridos 324 mg/dl (30-200)

LaboratorioLaboratorio

VHBs Ag Negativo

Anti VHC Negativo

VIH Negativo

Toxoplasma Anticuerpos negativos

Reacciones febriles negativas

Hemocultivo negativo

Urocultivo negativo

Biometria hemáticaBiometria hemática

Hb 12.5* 12.7*

Leucocitos 1 200 750

Linfocitos 20 19

Monocitos 4 0

Eosinófilos 0 0

Basófilos 0 0

Segmentados 64 74

Banda 10 4

Metamielocitos 2 1

Mielocitos 0 1

Promielocitos 0 0

Blastos 0 1

Plaquetas 53 000 32 000

*post transfusión

Aspirado médula óseaAspirado médula óseaCelularidad: Normal

Megacariocitos: Aumentados ++

Normoblastos: 28

G.adultos: 45

G. Jóvenes: 4

Linfocitos: 8

Eosinófilos: 6

Histiocitos: 7

Blastos: 2

Se observaron histiocitos fagocitando las tres series celulares

Inmunoglobulinas Inmunoglobulinas

IgG 1 881 mg/dl ( 800-1 700)

IgA 170.9 mg/dl (100-490)

IgM 61.2 mg/dl (50-320)

Citometria de flujo linfocitosCitometria de flujo linfocitos

%Cuenta absoluta células

Referencia

LT % (CD3+/CD45+) 58 55%-----84%

LT (CD3+) Abs Cnt 196 690-----2540

LT supresor%

(CD3+CD8+/CD45+)38 13%-----41%

Citometria de flujo linfocitosCitometria de flujo linfocitos% Cuenta absoluta

célulasReferencia

LT Supresor

(CD3+CD8+) Abs Cnt 129 190-----1140

TH % (CD3+CD4+/CD45+) 40 31%-----60%

(CD3+CD4+CD8+/CD 45+)

454 410-----1590TH % (CD3+CD4+) Abs Cnt

20

L (CD45+) Abs Cnt 336

Datos que concluyen el Dx de SHFDatos que concluyen el Dx de SHF

Clínicos

Fiebre (mas de 7 dias)

Irritabilidad

Ganglios cervicales

Hepatomegalia


Laboratorio

Anemia

Trombocitopenia

Neutropenia

Hipofibrinogenemia

Hipertrigliceridemia

Hemofagocitosis

Caso clínico 2 Caso clínico 2 Masculino de 11 años de edad

Originario de Yaxcucul

Ingresa por fiebre, dolor abdominal, vómito evacuaciones líquidas.

Laboratorio: Hb 14.3 leucocitos 6 800 (linfocitos 14% monocitos 1% segmentados 81% bandas 4%) TP 24.7 seg. TTP 36,6 seg. Plaquetas 207 000

Por mejoria egresa a los 3 dias.

Evolución Evolución Después de su egreso remite la fiebre por tres días

Reingresa por fiebre,

Vómitos, tinte ictérico.

Marcha cerebelosa, convulsiones tonico-clónicas

de aprox. 30 minutos de duración,

Se encuentra soporoso,

Hiperrreflexico, tono muscular disminuido,

Pérdida de la conciencia

Examen físicoExamen físico

Hepatomegalia

Esplenomegalia

No crecimientos ganglionares

Petequias escasas

Tinte ictérico

Estertores crepitantes aislados

Estudios de gabineteEstudios de gabinete

Tomografia de cráneo normal

Electroencefalograma ritmo delta generalizado de alto voltaje sin actividad paroxistica

Rx torax infiltrado micronodular bilateral con cisuritis

Laboratorio Laboratorio

BH: Hb 11.9 gr, leucocitos 6 400, Na 3450 plaquetas 68 000

PFH: prot 6.8, AST 197, ALT 171, LDH 870, BT 0.72, BI 0.68

LCR: proteinas 180, glucosa 63, leucocitos 8 x mm3


Hemocultivo negativo

Urocultivo negativo

Factor reumatoide 21.9 IU/ml (0-10)

ASL 104 IU/ml (0-200)

PCR 40.5 mg/l (0-5)

VSG 11

Células LE negativas

C3c 88.5 mg/dl (50-90)

C4 24,7 mg/dl (10-40)


Glucosa 90, BUN 12, Creatinina 0.6

Proteinas totales 5 (6.4-8.2)

BD 2.15, BI 0.73

LDH 795, AST 175, ALT 186

Colesterol 147

Trigliceridos 169


HBs Ag Negativo

Anti VHC Negativo

VIH Negativo

Monotest Negativo

Toxoplasma Anticuerpos negativos

Citomegalovirus IgG 2.045 positivo >0.200,

IgM negativa


%Cuenta absoluta células

Referencia

LT % (CD3+/CD45+) 56 55%-----84%

LT (CD3+) Abs Cnt 656 690-----2540

LT supresor%

(CD3+CD8+/CD45+)17 13%-----41%


% Cuenta absoluta células

Referencia

LT Supresor

(CD3+CD8+) Abs Cnt 198 190-----1140

TH % (CD3+CD4+/CD45+) 39 31%-----60%

(CD3+CD4+CD8+) Abs Cnt

454 410-----1590TH % (CD3+CD4+) Abs Cnt

3 0.8-----3.5

L (CD45+) Abs Cnt 1164

Evolución biometría hemáticaEvolución biometría hemática

HB 9.6 10.5 12.4 10 11.3 8.0

Leucocitos 6 300 2 900 5 800 2 310 4 210 5 000

Linfocitos 43 24 21 42 26 24

Monocitos 0 1 6 6 8 4

Eosinófilos 0 1 0 0 1 0

Basófilos 0 0 0 0 1 0

Segmentados 55 74 73 52 64 72

Banda 0 0 0 0 0 0

Metamielocitos 2 0 0 0 0 0

Plaquetas 58 000 61 000 19 000 34 000 276 000 421 000

Evolución pruebas de coagulaciónEvolución pruebas de coagulación

TP Testigo TTP Testigo Fibrinógeno

* 14.9 seg 12 seg 40.6 seg 31 seg 141.4

* 34.2 seg 12.6 seg no coagula 62

* 16.4 seg 12.6 seg 59 seg 32 seg 111

11.4 seg 12.6 seg 42 seg 32 seg 80

* Aplicación de plasma

Aspirado de médula óseaAspirado de médula ósea

Muestra diluida sin poderse valorar la celularidad ni megacariocitos, pero con material suficiente para ver un 6% de histiocitos fagocitando células de las tres líneas, no encontrandose datos de leucemia ni mieloptisis.

HB 12.7

Leucocitos 11 740

Linfocitos 11

Monocitos 10

Eosinófilos 1

Basófilos 1

Segmentados 62

Banda 2

Metamielocitos 8

Mielocitos 5

Plaquetas 329 00

Retis 3.2

TP 12 seg Testigo 12.7 seg

TTP 32.1 seg Testigo 29 seg

Fibrinogeno 278 mg/dl

Triglicéridos 98

DHL 224

AST 50

ALT 191

Laboratorio después de tres semanas con esteroides

Datos que concluyen el Dx de SHFDatos que concluyen el Dx de SHF

Clínicos

Fiebre

Síntomas neurológicos

Hepatomegalia


Esplenomegalia

Rash cutáneo

Afección pulmonar

Laboratorio

Anemia

Plaquetopenia

Hipofibrinogenemia

Hemofagocitosis

ConclusionesConclusiones

El síndrome se relaciona con una respuesta exagerada del sistema inmune.

Se considera que el síndrome es subdiagnosticado

Puede no hallarse hemofagocitosis y las muestras pueden se normales.

Tiene una elevada mortalidad.


Los pacientes pueden presentarse con falla orgánica múltiple pudiendo ser manejados en la UCI como sepsis.

Pacientes hematológicos con pancitopenias severas y hepato-esplenomegalia podrían estar cursando con el sindrome e interpretarse como actividad tumoral.


Debido a que el lugar de elección para la toma de muestra a analizar es la médula ósea. Los hematólogos debemos tener presente lo siguiente:

Tratar de detectar la presencia del síndrome en nuestros pacientes hematológicos

Difundir las características y la presencia del síndrome en nuestros colegas, sobre todo a los que manejan pacientes en estado crítico para apoyarlos en el diagnóstico.

síndroma hemofagocitico en pediatría

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