SOBREANTICOAGULACION EN EL SERVICIO DE URGENCIAS

DOCUMENTO BORRADOR PARA LA ASOCIACION COLOMBIANA DE MEDICINA INTERNA.

JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.

Paciente de 60 años de edad a quien se diagnosticó extrainstitucionalmente hipertensión arterial aproximadamente 1 mes antes de su ingreso al Servicio de Urgencias, en tratamiento con losartán y amlodipino. En su siguiente control se encuentra fibrilación auricular por lo cual indican amiodarona 400 mg/día por 3 días y continuar a 200mg/día, warfarina 10mg/día por 3 días y continuar a 5mg día indefinidamente sin dosis previa de enoxaparina y sin seguimiento ambulatorio. Por consulta externa de medicina general en otra Institución, 12 días antes del ingreso a la Institución, le son ajustadas las dosis de los medicamentos: warfarina 5mg/día, amiodarona 200mg/día, losartán 50mg cada 12 horas, amlodipino 5mg cada 12 horas, y se le inicia hidroclorotiazida 25mg/día. Siete días después del ajuste, el paciente presenta hematuria macroscópica y equimosis generalizadas por lo cual consulta a un hospital regional en donde consideran que cursa con una infección de vías urinarias y dan tratamiento con ciprofloxacina 500mg cada 12 horas y bromuro de hioscina 10 mg cada 8 horas, y el resto de los medicamentos sin alteración. Por persistencia de la hematuria consulta nuevamente a la mismo hospital en donde le suspenden la warfarina y lo remiten a la Institución. A su ingreso se solicitan cuadro hemático, uroanálisis y tiempos de coagulación.

Tabla 1. Paraclínicos de ingreso

PARACLÍNICO RESULTADO

PT-INR >120 segundos – 13.6

PTT >157 segundos

Cuadro hemático

Leucocitos: 14.930, PMN: 80.9%, L: 12%, Hb: 14.6 g/dL, HTO: 42.9%, Plaquetas: 276.000 mm

3

Uroanálisis

Color: Rojo, sangre en orina: 250, leucocitos: 0-2 x campo, hematíes: incontables, proteinuria: 150 mg/dl.

Se inicia tratamiento con 4 unidades de plasma y al finalizar la cuarta unidad el paciente presenta reacción anafiláctica dada por disnea, taquipnea, desaturación, tirajes costales, erupción máculo-papular en piel y cavidad oral.

Los eventos adversos de medicamentos (EAM) inducen 100.000 hospitalizaciones de emergencia cada año para las personas adultas, especialmente mayores de 60 años, en Estados Unidos, sin embargo, dos tercios de las hospitalizaciones son generadas por dos grupos terapéuticos: anticoagulantes y medicamentos para la diabetes según el reporte reciente del grupo del Dr. Budnitz (1). El estudio, realizado por investigadores del Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), destaca a cuatro clases de fármacos warfarina, medicamentos antiplaquetarios orales, insulinas y euglicemiantes orales. Solos o en conjunto, representaron el 67% de las hospitalizaciones de emergencia de adultos mayores de 65 años de edad. La warfarina fue implicada en el 33%, mientras los medicamentos con bandera roja como de alto riesgo o inadecuados por las autoridades sanitarias generaron sólo el 1,2% y

6,6%, respectivamente, de los ingresos hospitalarios. En Estados Unidos es prioridad para el 2013 reducir el número de rehospitalizaciones prevenibles, para lo cual ha implementado desde Abril de 2012 la estrategia Partnership for Patients (2), donde mencionan que los médicos, enfermeras y otros profesionales de la atención de salud trabajan muy duro para ofrecer la mejor atención posible a sus pacientes, desafortunadamente, un número alarmante de pacientes se ven perjudicados por los errores médicos en el sistema de atención de la salud y demasiados mueren prematuramente como resultado. La estrategia Partnership for Patients es una nueva asociación público-privada que ayudará a mejorar la calidad, seguridad y accesibilidad de la atención sanitaria para todos los estadounidenses; El logro de los objetivos propuestos “contribuirá a salvar vidas y prevenir lesiones a millones de estadounidenses, y tiene el potencial de ahorrar hasta US$ 35 mil millones a través del sistema de salud, incluyendo hasta US$ 10 mil millones en ahorros de Medicare, en los próximos tres años. Durante los próximos diez años, podría reducir los costos de Medicare en aproximadamente US$ 50 millones de dólares y resultado en miles de millones más en ahorros de Medicaid”.(3)

Las reacciones adversas producidas por medicamentos constituyen un problema sanitario importante. El 41% de los pacientes tratados con medicamentos y del 1,5% al 35% de los pacientes hospitalizados presentan alguna reacción adversa. Las reacciones adversas son la causa del 1,1% al 8,4% de los ingresos hospitalarios y del 0,32% de las muertes hospitalarias (4-6). En un estudio de notificación voluntaria se detectaron reacciones adversas en el 12% de los pacientes hospitalizados y cada reacción adversa prolongó la estancia hospitalaria en 3,5 días (7). Los resultados de las investigaciones en EAM sugieren que las iniciativas de seguridad centrado en algunos medicamentos que comúnmente causan daños graves y medibles puede mejorar la atención de muchos pacientes. Muchas de las hospitalizaciones podrían evitarse si se ajustasen las dosis de manera preventiva teniendo resultados paraclínicos de uso rutinario. Las recomendaciones internacionales promueven lograr la interacción entre los médicos y los pacientes para manejar con seguridad los medicamentos especialmente de uso crónico

A nivel local un estudio realizado por Machado y Moncada en Pereira en 2006 reportan una prevalencia del 0.46 de RAM a la consulta en el servicio de urgencias de dos hospitales en la ciudad de Pereira (8). En la Clínica de la Universidad de La Sabana entre Febrero de 2010 y Enero de 2012 se reportaron 237 PRM, de los cuales se identificaron como reacciones adversas a medicamentos 66 casos (30%). Los PRM se evidenciaron en 30% en Antibióticos, 8% en Analgésicos no esteroideos, 7,2%% en Cristaloides, 6,3% para antihipertensivos y 3,8% para anticoagulantes (9). En la actualidad, la vigilancia y control de los pacientes se han convertido en pilar fundamental para la acreditación institucional y un punto relevante es el uso seguro de los medicamentos, no solo a nivel hospitalario sino adicionalmente ambulatorio.

Warfarina En la Universidad de Wisconsin el Dr. Link y sus colaboradores determinaron el compuesto que producia sangrado al ganado despues de la ingesta de plantas en mal estado, aislaron el agente hemorrágico presente en el trébol dulce (Melilotus officinalis) con el nombre de dicoumarol, posteriormente Stahmann y su equipo desarrollaron y patentaron la Warfarina a partir del dicoumarol (9). La Warfarina, 3(-α-acetonilben)-cil-4-hidroxicumarina, es el anticoagulante oral más utilizado en el mundo, sin embargo a pesar de su descubrimiento hace varias décadas solo recientemente se ha descrito su mecanismo molecular, encontrando la subunidad 1 del complejo vitamina K epoxido reductasa (VKORC1, por sus iniciales en ingles) como sitio de union intracelular de la warfarina (10). El epoxido es un cofactor de la gama carboxilación de los factores de la coagulación II, VII, IX, X y la proteinas anticoagulantes C y S (11). La activación de los factores de la coagulación requiere la gama carboxilación de los residuos de Glutamato sobre las regiones N-terminal, efecto inhibido por la warfarina al interferir el ciclo de interconversión de vitamina K y su 2,3 epoxido, vitamina conocida por permitir aumentar las reacciones de carboxilación (7). Paradójicamente las dosis iniciales de warfarina son procoagulantes debido a la inhibición de la síntesis hepática de las proteinas S, C y Z.(12) La Warfarina induce una disminución de 30 a 50% de las concentraciones de factores dependientes de la vitamina K (14), logrando su efecto anticoagulante 72 horas después de su inicio (15). Lo anterior depende de la vida media de las proteínas de dependientes de la vitamina K. El factor VII tiene una vida media de

aproximadamente 4 a 6 horas, la proteína S de 6 h, la proteína C de 8 h, el Factor IX de 24 h, el factor X de 48 a 72 h y el factor II de 60 a 72 h (15). Para optimizar el uso de la warfarina se han planteado diversas estrategias debido a la variabilidad inter e intra-individual y el estrecho margen terapéutico del fármaco (16): 1. Inicio de la Terapia: Escoja adecuadamente el paciente de acuerdo con la enfermedad, realice el balance riesgo beneficio en ese paciente. 2. Educar al paciente: La participación activa del paciente en el control de su antiocoagulación reduce la probabilidad de descompensación, sin embargo, el contacto del paciente con los profesionales de la salud es corto por lo cual se recomienda la creación de la clínicas de anticoagulación lideradas por un profesional médico entrenado en terapia anticoagulante y rodeado por un equipo interdisciplinario idoneo. 3. Inducción de la terapia: Existen diversos algoritmos para el inicio y seguimiento del efecto de la warfarina, modelos influenciados por recientes descubrimientos de la implicacion de la variabilidad genética de los pacientes, variantes del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) y de la VKORC1. Inicie con 5 mg de warfarina al día lejos de las comidas, puede ser a las 4 pm, y realice controles de INR cada 5 a 8 días. No olvidar indicarle al paciente que el inicio de algún otro medicamento involucra el control del INR. 4. Mantenimiento de la terapia: Estandarice procedimientos de segumiento para determinar las posibles interacciones medicamentosas o no y la adherencia del paciente a la terapia y evalue los signos y síntomas de sangrado o tromboembolias. La labilidad en obtener la anticoagulación en muchos pacientes depende de diversos factores como los farmacotécnicos, la farmacocinética y la farmacogenética. Para entender el primer aspecto debemos recordar que un medicamento se compone de un principio activo o fármaco, el cual realiza la acción terapéutica, auxiliares de formulación o excipientes, los cuales permiten obtener la forma farmacéutica, y la tecnología farmacéutica, los cuales comprenden los procesos industriales o farmacotécnicos para producir el medicamento. En este orden de ideas cualquier cambio en los auxiliares de formulación o en la tecnología farmacéutica, partiendo del mismo principio activo, puede variar el efecto terapéutico del medicamento (17). Para explicar la farmacocinética es necesario revisar el concepto de isómeros como dos sustancias que tienen el mismo número de átomos pero su distribución en el espacio es diferente lo que permite que una de ellas interactue con el receptor de manera más específica produciendo en un mayor efecto farmacológico. La warfarina es una mezcla racémica de dos isómeros ópticamente activo R-warfarina y S-warfarina. El enantiómero S es 2,7 a 3,8 veces más potente que el R, pero tiene una vida media menor de aproximadamente 29 h respecto al R de 45 h (18,19). Es rápidamente absorbida por vía oral con una concentración máxima a las 4 horas, se une el 99% del fármaco a las proteínas plasmáticas y es eliminada a través de un metabolismo estereoselectivo por el citocromo P450 CYP2C9 y en menor medida el CYP3A4 y un tiempo de vida media de 40 horas que depende de diversas variantes genéticas según el grupo étnico que codifican el citocromo p4502C9 y determinan resultados clínicos adversos Figura 1 (20-24).

Figura 1. Mecanismo de acción y ruta metabólica de la Warfarina. Tomado de ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES (20). Para iniciar la terapia con warfarina debe existir una clara indicación de anticoagulación en el paciente. Paciente con fibrilación auricular con bajo riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) no se deben anticoagular porque el riesgo de efectos secundarios por parte del medicamento supera los beneficios netos en el paciente (20). La terapia se debe iniciar una vez el paciente, los familiares y cuidadores comprendan y acepten en términos sencillos la necesidad y responsabilidad de la anticoagulación, la interacción con más de 200 medicamentos muchos de ellos de venta libre, con alimentos que pueden sumar cerca de 450, la necesidad de un seguimiento rutinario y cambios en el estilo de vida y laboral (18, 20). Siempre se debe evaluar el riesgo de trombosis comparado con el riesgo de sangrado utilizando diversas reglas validadas como CHA2DS2-VASc y HAS-BLED (19-23). El paciente puede tener mayor adherencia y mejor control del nivel de anticoagulación al comprometerlo con una adecuada educación con el seguimiento de su terapia respecto a los controles médicos rutinarios principalmente por el acceso a este último recurso (20,21). El efecto secundario no deseado más común, relacionado con la terapia anticoagulante oral, es el sangrado por sobre anticoagulación. El riesgo de sangrado aumenta con la intensidad y la duración de la terapia anticoagulante, uso de medicamentos que aumentan el efecto de la Warfarina y la presencia de factores desencadenantes anatómicos o moleculares del paciente (25). Entre los efectos secundarios encontramos hipersensibilidad a la Warfarina, manifestándose por dermatitis, síndrome del dedo púrpura, síndrome embólico por colesterol, alopecia, urticaria, fiebre, nauseas, diarrea, dolor abdominal, anorexia y necrosis cutánea por Warfarina (26-28). La necrosis cutánea inducida por Warfarina es una complicación rara, tiene incidencia de 0,01% a 0,1%; presentándose más frecuentemente en mujeres (29-31). Se caracteriza por aparición de lesiones cutáneas que aparecen 3 a 10 días después del inicio de Warfarina (26,28). Se forman lesiones eritematosas bien delimitadas que posteriormente se edematizan e induran, progresando rápidamente a nódulos, flictenas y bullas hemorrágicas de aspecto necrótico eventualmente formando escaras en muslos, glúteos, mamas y pene (25,26,28,29). Figura 2. Necrosis de espalda por warfarina. Cortesía Dr. Kock-Sierra Joshua

Figura 3. Necrosis del glande por warfarina. Cortesía Dr. Kock-Sierra Joshua La inducción de la terapia con warfarina ha generado diversos algoritmos respecto a la dosis, el seguimiento y el ajuste en la dosificación e intervalo de dosificación de acuerdo con los resultados en el control del INR (16, 22, 23). Actualmente se recomienda iniciar con 5 mg o menos al día en el caso de pacientes ancianos, desnutridos, insuficiencia hepática, falla cardiaca, y alto riesgo de sangrado (16). Cerca del 65% de la variabilidad de la dosis depende de los genotipos CYP2C9 y VKORC1, la edad y el peso corporal (30) Limdt y col han reportado hasta el 30% de variabilidad en la dosis por por polimorfismo CYP2C9 y VKORC1 en Americanos Europeos y solo en el 10% de los Afroamericanos (31) No hay estudios de polimorfismo en nuestra población haciendo inaplazable la determinación de los distintos genotipos y validar los algoritmos de inicio realizados en otros países. Existe controversia respecto a la dosis de inicio de la warfarina en pacientes joven y sin riesgo de sangrado con estudios que muestran beneficios al iniciar con dosis 5 mg (32, 33) y otros que demuestran alcanzar rangos terapéuticos más tempranos con el inicio de 10 mg. ([34, 35). Las recomendaciones del noveno consenso de terapia antitrombótica y prevencion de la trombosis para pacientes saludables y tratamiento ambulatorio son iniciar con 10 mg día por 2 días seguidos por una dosis guiada por el resultado del INR con grado de recomendación 2C (36) Otras recomendaciones del nuevo consenso, en pacientes a quienes se les prescriba warfarina con trombosis venosa profunda, incluyen:

1. Inicio de la warfarina 24 horas posteriores a la primera dosis de la Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM) o la Heparina No Fraccionada (HNF).(Grado 2C) 2. Pacientes con INR estable en rango terapéutico pueden ser monitorizados cada 12 semanas en lugar de cada 4 semanas. (Grado 2B). 3. Pacientes deben evitar suplementos o multivitaminicos que tengan vitamina K (Grado 2 C) 4. Los pacientes deben ingresar a una Clinica de Anticoagulación. 5. Propender por el automonitoreo en los pacientes que demuestren competencia para el mismo (Grado 2 B) 6. Evitar el uso de Analgésicos no Esteroidoes (AINES) incluyendo los selectivos Cox-2 y ciertos antibióticos. (Grado 2C). De igual forma evitar el uso concomitante con acetaminofen. 7. Evitar el uso simultaneo con antiplaquetarios, excepto enfermedades donde el beneficio supere el riesgo de sangrado (Grado 2C) 8. El rango terapéutico de INR debe estar entre 2,0 y 3,0, incluso en paciente de alto riesgo de trombosis. (Grado 1B y Grado 2B respectivamente)

9. Cuando se desee suspender la terapia se debe realizar de forma abrupta y no progresivamente (Grado 2C). 10. Utilizar nomogramas, tablas y software validados para realizar ajustes en las dosis. (Grado 2C).

La principal reacción adversa de la warfarina es el sangrado por lo cual existe una estrategia bien definida para su prevención y tratamiento (16):

1. Suspender la administración de warfarina en todo paciente sobreanticoagulado. 2. Pacientes con INR entre 3,0 y 4,5 sin sangrado debe suspender una dosis de warfarina y se debe realizar seguimiento del INR en 72 horas. 3. Pacientes con INR entre 4,5 y 10 sin evidencia se sangrado no requieren uso de vitamina K, se debe ajustar la dosis de warfarina 25% menos de la dosis semanal total. 4. Pacientes sobreanticoagulados con INR mayor de 10 sin sangrado activo, pueden ser tratados con fitonadiona (vitamina K1). 5 mg VO ejercen un efectos similar a 1 mg IV de fitonadiona con reducción del INR en 24 horas en presencia de un paciente con función hepática normal. Sin embargo siempre recordar que la administración IV pueden generar reacciones anafilácticas evitables al disolver la dosis en 50 ml de solución salina normal y administrar en 20 minutos. 5. Pacientes quienes requieren revertir de manera urgente el efecto de la warfarina puede utilizar plasma fresco congelado o concentrado complejo de protrombina no activados. El plasma puede tardar en la administración por la necesidad de realizar pruebas de compatibilidad, requiere el proceso de descongelación, pueden generar sobrecarga hídrica, requiere suplementarlo con vitamina K1 por la corta vida media del plasma, puede generar efecto anafiláctico, como fue el caso del paciente presentado al inicio de la revisión, la predisposición a desarrollar daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión (TRALY por sus siglas en ingles). El concentrado complejo de protrombina no activados ha reemplazado la utilización del plasma por diversas ventajas entre las que se destacan: Rapidez en su administración, mayor efectividad que el plasma en corregir el INR. Puede adicionarse 5 a 10 mg de Vitamina K1 administrado en forma lenta.(Grado 2C). 6. Pacientes que requieren un procedimiento electivo e invasivo y bajo riesgo de sangrado deben ser evaluados con INR 72 horas posteriores a la suspensión del medicamento. INR seguro para cirugía es de 1,5). 7. El uso de warfarina en pacientes con fibrilación auricular (FA), incluyendo la FA paroxisitica, debe establecerse de acuerdo con un mayor o menor riesgo de presentar eventos tromboembólicos por sus antecedentes o enfermedades de base y su edad mediante el CHADS score de la siguiente manera: (37) Tabla 3. CHADS Score

Adaptado de 38

a. Paciente con bajo riesgo CHADS2 de 0 se sugiere no anticoagular (Grado 2B) y en ciertos pacientes se debe utilizar ácido acetil salicílico (ASA) 75 mg a 325 mg o la combinaciónb de ASA con Clopidogrel 75 mg día (Grado 2B) b. Paciente con riesgo intermedio CHADS2 de 1se recomienda anticoagulación oral (Grado 1B). Pacientes que no toleren o se contraindique la anticoagulación oral se recomienda la combinación de ASA (75 mg a 325 mg) más clopidogrel 75 mg día (Grado 2B).

c. Paciente con riesgo intermedio CHADS2 de 2 se recomienda anticoagulación oral (Grado 1A). Pacientes que no toleren o se contraindique la anticoagulación oral se recomienda la combinación de ASA (75 mg a 325 mg) más clopidogrel 75 mg día (Grado 1B).

8. Pacientes con fibrilación auricular (FA), incluyendo FA paroxisitica, quienes tengan CHADS2 9. El noveno consenso de terapia antitrombotica no recomienda la utilización de reglas predictoras de sandrado como único criterio para suspender la terapia con warfarina (Grado 2C). La más difundida es HASBLED score, que con un puntaje mayor o igual a tres requiere un control estricto para equilibrar los riesgos y los beneficios del uso de warfarina en pacientes con FA. Tabla 1. HASBLED Score

Adaptado de 39

La Warfarina tiene varias interacciones con diversos alimentos y fármacos que obliga a la monitorización continua del efecto del medicamento para disminuir el riesgo de sobreanticoagulación y sangrado (40). Tabla 1. Interacción de alimentos y medicamentos. Adaptado de (41) El metabolismo difiere entre pacientes obligando a regímenes terapéuticos disimiles y ajustados a cada condición (42) Una de las principales interacciones presentadas en la práctica clínica ocurre con el uso concomitante con acetaminofen, aumentando el sangrado fatal 4,6 veces cuando se combina warfarina

con acetaminofen (43) Los diferentes inconvenientes con este medicamento ha generado la investigación de nuevos medicamentos anticoagulants como alternativas más seguras, costoefectivas pero que requieren mayores investigaciones las patologías que requieren anticoagulación terapéutica y en la práctica habitual (44) Heparina La Heparina es un glicosaminoglican con carga negative constituida por unidades de disacáridos sulfatados (Figura 4.). Su utilización como anticoagulante se remonta casi 100 años (45-47) Firura 4. Unidades de Heparina. Adaptado de (48) Heparina no Fraccionada (HNF) La HNF es derivado de tejidos de porcinos o bovinos con un peso molecular entre 3000 y 30000 en promedio 15000 Kilodaltons. Su farmacocinética es impredecible por la unión a proteínas inespecífica, el metabolismo en el sistema retículo endotelial y células endoteliales, y porque cerca del 70% de las cadenas son inactivas y se unen a otras proteínas plasmáticas, células enbdoteliales y factor plaquetario 4. (49, 50, 51) El mecanismo de acciòn ocurre a travès de la activación de la antitrombina III que inactiva los factores de la coagulación serinproteasas IIa y Xa y se une al cofactor II de la heparina que sirve posteriormente para reducir la actividad y disponibilidad de la trombina y al factor IXa. (52, 53) La vida media de la HNF es de 1 hora variable de acuerdo con la dosis y el tiempo de uso por dos mecanismos de eliminación identificados, el primero es saturable pero rápido a través internalización y despolimerización de la molécula en las células endoteliales y macrófagos y el segundo no saturable pero lento a través de la eliminación renal (54-56) La HNF requiere una monitorización continua a través del tiempo parcial de tromboplastina activado (PTTa) debido a su biodisponibilidad variable. La administración subcutánea requiere 10 veces la dosis de la via intravenosa (57,58) La dosis en profilaxis es de 5000 UI cada 8 h subcutanea (59) Las recomendaciones segun el noveno consenso de anticoagulación para el uso y seguimiento de la HNF son: 1. Para la enfermedad tromboembolica la dosis inicial debe ser 80 UI/Kg en bolo y luego a 18 UI/kg por hora en infusión continua, mientras que para enfermedad cardiovascular la dosis inicial es de 70 UI/Kg en bolo seguida de 15 UI/Kg por hora en infusión continua. Un régimen alternativo son dosis fijas de 5000 UI en bolo seguida de 1000 UI/h (Grado 2C) 2. Para el tratamiento ambulatorio de la enfermedad tromboembolica se recomienda 333 UI/Kg dosis inicial subcautanea seguida de 250 UI/kg subcutánea sin monitorización (Grado 2C) 3. LA monitorización se debe realizar con niveles de PPTa con rango terapéutico con PTTa 1,5 a 2,5 veces el control 3. Sugieren un Nomograma para ajustar la dosis de HNF de acuerdo con el valor de PTTa:

PTTa Ajuste de la dosis

≤35 s 80 UI/Kg en bolo; incrementar la infusión en 4 UI/Kg/h

35-50 s 40 UI/Kg en bolo; incrementar la infusión en 2 UI/Kg/h

51-70 s Sin cambios

71-90 s Reducir la infusión en 2 UI/Kg/h

≥90 Detener la infusión de heparina por 1 h; reducir la infusión en 3 UI/Kg/h.

4. En caso de sangrado se debe realizar terapia tranfusional, posterior a la suspensión de la HNF. La HNF puede ser revertida con la administración endovenosa de sulfato de protamina, la cual inactiva a la heparina al formar una sal estable con esta. Un miligramo desulfato de protamina puede inactivar 100 mg de heparina, entonces en un paciente que presente sangrado después de la administración de 5000 UI de heparina debe ser revertido con 50 mg de sulfao de protamina. En el caso de sangrado en presencia de infusión continua de HNF se debe calcular la dosis de sulfato de protamina determinando la dosis administrada de HNF en las últimas 2 a 2,5 horas. Por ejemplo en el caso de una infusión de 1000 UI/h de HNF debe revertirse con 20 mg de sulfato de protamina endovenosa. 5. El sulfato de protamina puede desencadenar reacciones adversas severas como hipotensión y bradicardia que pueden minimizarse con la administración lenta del fármaco. Anafilaxis ha sido reportada en pacientes con antecedentes de uso ded insulina que contenga protamina, antecedente de vasectomía, alergia a los peces porque aumenta la probabilidad de generar anticuerpos contra el sulfato de protamina, por lo cual estos pacientes deben premedicarse con corticoides y antihistamínicos. 6. Algunas limitaciones adicionales al uso de la HNF incluyen la trombocitopenia inducida por heparina que aparece entre los 5 y 100 días del uso de la HNF, necrosis de piel, alopecia, reacciones de hipersensibilidad y osteoporosis. Heparinas de Bajo Peso Molecular Las Heparina de bajo peso molecular (HBPM) son glicosaminoglicanes con un tercio del peso molecular de la HNF obtenidas a través de procesos de despolimerización. Al igual que la HNF las HBPM inhiben a los factores Xa y IIa por medio de la antitrombina III, sin embargo por el menor número de cadenas la inhibición ocurre en forma predominante sobre le factor Xa (60). Las HBPM se han conocido tradicionalmente por la relación de la inhibición del factor Xa respecto a la inhibición del factor IIa, pero desde el punto de vista clínico no hay evidencia que dicha relación influya en los resultados esperados ni en los indeseables (60). La biodisponibilidad de las HBP es cercana del 90%, tiempo de vida media entre 3 y 6 horas, el pico de niveles de antiXa es de 3 a 5 horas después de las dosis, la unión a las proteínas plasmnáticas es menor,se elimina por via renal y tiene una respuesta más predecible que la HNF. En la mayoría de los pacientes no es necesario monitorizar el efecto de las HBPM por su perfil farmacocinético, sin embargo en algunos pacientes con insuficiencia renal, obesidad severa, embarazo e índice de masa corporal muy bajo debe monitorizarse los niveles de antiXa. (61) Las HBPM no son recomendadas con una depuración de creatinina calculada menores a 30 ml/min, en estos casos se debe utilizar HNF. Se recomienda disminuir la dosis de las HBPM en en ancianos en un 25 %. Otras recomendaciones en el uso de la HBPM son:

1. El sulfato de protamina se debe administrar a una dosis de 1 mg por cada 100 unidades antiXa (1 mg de enoxaparina es igual a 100 unidades antiXa) si la HBPM ha sido administrada en las últimas 8 horas. Una segunda dosis de 0.5 mg de sulfato de protamina se debe administrar por cada 100 unidades de antiXa si continua el sangrado La dosis máxima de sulfato de protamina es de 50 mg. Se pueden administrar pequeñas dosis de sulfato de protamina si la HBPM se ha administrado por más de 8 horas. 2. Se deben vigilar las complicaciones no hemorrágicas como la trombocitopenia inducida por heparinas, aunque es tres veces menor su incidencia respecto a la HNF, puede presentarse e incluso tener reacción cruzada (62, 63). Adicionalmente se reporta la asociación de las HBPM con osteoporosis, pero en menor proporción a los reportes con HNF.

Pentasacaridos El Fondaparinox se obtiene sintéticamente a partir de los estudios de Choay y col quienes aislaron el pentasacarido que se une de forma equimolar con la antitrombina III y por su gran afinidad aumenta la inhibición del factor Xa (64). La estructura del Fondaparinox impide la inhibición de la trombina por lo cual es considerado como un inhibidor indirecto específico del factor Xa. La farmacocinética es predecible, tiene una biodisponibilidad cercana al 100% por no unirse a las proteínas plasmáticas, el pico de concentración plasmática ocurre 2 horas posteriores a la administración subcutánea y el tiempo de vida media es de 17 horas. No es necesario monitorizar el efecto anticoagulante, sin embargo por su eliminación renal, debe evitarse su utilización en depuraciones de creatinina menores a 30 ml/min y puede monitorizarse utilizando niveles de antifactor Xa con calibración para fondaparinox (65) La dosis recomendada para el tratamiento de la ETE es de 7,5 mg sc día y 2,5 mg para profilaxis de ETE y tratamiento del síndrome coronario agudo, reportando varios estudios la mejor costoeficacia respecto a las HBPM (66.) La dosis debe disminuirse a la mitad o utilizarse HBPM cuando la depuración de creatinina se encuentre entre 30 y 50 ml/min. Debido a su alta especificidad se reportan pocos casos de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) por lo cual se recomienda su uso en esto casos, sin embargo en nuestro medio hemos tenido casos de TIH por lo cual es necesario realizar más estudios en nuestra población (63). En caso de sangrado por Fondaparinox debe transfundirse el paciente con factor VIIa recombinante y no debe utilizarse sulfato de protamina. (67) No debe utilizarse en embarazo por falta de estudios clínicos. Nuevos Anticoagulantes El tratamiento con inhibidores d ela vitamina k presenta varias limitaciones que han dificultado su utilización en diversos pacientes, entre los que se destacan: respuesta impredecible, gran variabilidad interindividual con gran influencia de la farmacogenómica, intervalo terapéutico limitado (INR 2,0 a 3,0), monitorización rutinaria de la coagulación, lentitud en el inicio y lentitud en la finalización de la acción, ajustes frecuentes de las dosis, diversas interacciones entre el fármaco-fármaco y fármaco-alimentos, resistencia al medicamento. La investigación de nuevos anticoagulantes buscan inhibir la iniciación o propagación de la coagulación, o inhibir los diversos factores de la coagulación Figura 5. Figura 5. Sitio de acción de los nuevos anticoagulantes.

Adaptado de (68) Rivaroxaban Rivaroxaban (BAY 59-7939) es un potente y selectivo inhibidor del factor Xa. Su estructura permite una rápida absorción con biodisponibilidad cercna al 80% con una farmacocinética y farmacodinamia proporcional a la dosis (69). Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan 3 a 4 horas, con una vida media promedio en jóvenes de 5 a 9 horas y de 11 a 13 horas en ancianos (70). La eliminación del fármaco es renal y hepática a través de las heces sin metabolismo en un 30% por medio del sistema P-glicoproteina y el metabolismo a través del citocromo P450 CYP3A4, por lo tanto los antimicóticos azoles y los antivirales inhibidores de las proteasas pueden incrementar sus concentraciones séricas (71). La dosis son fijas y no depende del género ni del peso del paciente. (72, 73). El Rivaroxaban ha sido aprobado en Estados Unidos, Europa y Canada para la prevención del tromboembolismo venoso en reemplazo de rodilla y cadera y para la prevención del accidente cerebrovascular isquémico en pacientes con fibrilación auricular. En un informe reciente de la Comisión de Regulación en Salud indica que Rivaroxabán comparado con Enoxaparina, es una opción costo ahorrativa para tromboprofilaxis en posoperatorio de rodilla (14 días) y de cadera (30 días), en la fase aguda; así como en la fase crónica posterior al procedimiento quirúrgico y una alternativa atractiva frente a la Enoxaparina para ésta indicación con incio de la terapia 6 a 10 horas luego de la intervención quirúrgica con una dosis de 10 mg, siempre que se haya establecido la hemostasia. A partir de entonces, continuar el tratamiento el tratamiento con una dosis estándar de 10 mg una vez al día durante 14 días después de reemplazo de rodilla y durante 35 días después de reemplazo de cadera. (74) De igual forma se hace énfasis en mantener la farmacovigilancia de los anticoagulantes respecto al sangrado como efecto secundario principal y por la falta de uniformidad en los criterios de sangrado mayor en los diferentes estudios clínicos que conduce a una incorrecta correlación entre las conclusiones de los mismos y pueden producir una subestimación de dichos eventos adversos. El rivaroxaban ha sido comparado con warfarina para el tratamiento del tromboembolismo pulmonar en un estudio de no inferioridad en 4832 pacientes con dosis de inicio de 15 mg cada 12 horas por 3 semanas seguidas por 20 mg cada dia, demostrando menor incidencia de sangrado. (75). En el estudio ATLAS ACS 2-TIMI 51 estudio doble ciego, controlado con placebo, se asignó aleatoriamente a 15526 pacientes con síndrome coronario agudo reciente para recibir dos dosis diarias de 2,5 mg o 5 mg de rivaroxaban o placebo durante una media de 13 meses y hasta 31 meses. El objetivo primario de eficacia fue la combinación de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Rivaroxaban redujo significativamente el objetivo primario de eficacia, en

comparación con el placebo, con tasas respectivas del 8,9% y 10,7% (razón de riesgo en el grupo de rivaroxaban, 0,84, 95% intervalo de confianza [IC]: 0,74 a 0,96, p = 0,008), con una mejora significativa tanto para la dosis de 2,5 mg (9,1% vs 10,7%, P = 0,02) como de 5 mg (8,8% vs 10,7%, P = 0,03). En comparación con el placebo, rivaroxaban aumentó la incidencia de hemorragias graves(2,1% vs 0,6%, P <0,001) y hemorragia intracraneal (0,6% vs 0,2%, P = 0,009), sin aumento significativo de las hemorragias mortales (0,3% frente a 0,2%, P = 0,66) u otros eventos adversos. (76).

La dosis recomendada es de 10 mg de RIV, tomado una vez al día. La dosis inicial debe tomarse entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia. En los pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera, se recomienda una duración de tratamiento de 5 semanas. En los pacientes sometidos a cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración de tratamiento de 2 semanas. Insuficiencia renal No se recomienda su uso en los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) ya que aumentan significativamente las concentraciones plasmáticas. No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Insuficiencia hepática Está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo importante de hemorragia. Puede utilizarse con precaución en los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a coagulopatía. No es necesario ajuste de dosis en función del sexo, peso corporal, ni en pacientes ancianos. No se ha estudiado en menores de 18 años por lo que no se recomienda su empleo.

La seguridad se evaluó en 3 ensayos fase III Se incluyeron 4571 pacientes tratados con rivaroxaban durante un periodo de hasta 39 días. La variable principal de seguridad estudiada fue el sangrado mayor definido como: sangrado mortal, que ocurra en una localización crítica (p.ej. retroperitoneal, intracraneal, intraocular o intraespinal), que requiera reintervención. S}angrado con disminución de hemoglobina de 2g/dl o que requiera transfusión de al menos 2 unidades de sangre. La incidencia de sangrado mayor con rivaroxaban fue baja (<0,1 a 0,6%) y sin diferencia significativa con enoxaparina (<0,1 a 0.5%). En la definición de sangrado mayor no se incluyó el sangrado del sitio quirúrgico a menos que desembocara en reintervención o muerte, lo que podría ser el motivo de esta baja incidencia. La incidencia de sangrado de cualquier tipo durante el tratamiento fue también baja y similar en ambos grupos de pacientes: 4,9% a 6,6% con rivaroxaban vs 4,8% a 5,9% con enoxaparina. Aunque sin diferencia estadísticamente significativa la incidencia de sangrado es algo mayor para rivaroxaban. No hubo diferencias significativas en la suspensión del tratamiento por cualquier causa (12,1% rivaroxaban vs 10,9% enoxaparina), ni por efectos adversos (3,8% vs 4,5% en el tratamiento de 5 semanas). En total, un 14% de los pacientes tratados presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas aparecidas con el tratamiento y calificadas como frecuentes (entre 1-10%) fueron: aumento de la GGT y de transaminasas, anemia, náuseas y hemorragia después de la intervención. No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxaban. En caso de sobredosis puede considerarse el uso de carbón activado para disminuir la absorción. En caso de producirse hemorragia el laboratorio recomienda: retrasar la siguiente administración o interrumpir el tratamiento (semivida de 7-11h) y plantear tratamiento sintomático adecuado (compresión mecánica, intervención quirúrgica, reemplazo hídrico y apoyo hemodinámico, transfusión de hemoderivados o componentes hemáticos). Si la hemorragia pone en peligro la vida del paciente y no se controla con las medidas anteriores, puede considerarse la administración de Factor VIIa recombinante. La protamina ni la vitamina K afectan a la actividad anticoagulante de rivaroxaban. No hay justificación científica sobre la ventaja o experiencia con otros hemostáticos sistémicos (desmopresina, aprotinina etc). El rivaroxaban o es dializable. (77)

Apixaban

Apixaban es un inhibidor selectivo y reversible del factor Xa derivado del razaxaban (78). Tiene una biodisponibilidad superior al 50%, alcanza el pico máximo de concentración a las 3 horas y vida media de 12 h. (79). Los alimentos no interfieren con su absorción y presenta pocas interacciones farmacológicas (80). Los estudios ADVANCE 1 y 2 compararon el uso de apixaban 2,5 mg cada 12 horas con enoxaparina de 30 mg y 40 mg subcutánea, respectivamente para la prevención del tromboembolismo venoso en el reemplazo total de rodilla. Se encontró no inferioridad en el ADVANCE 1 y superioridad en

el ADVANCE 2 con similar frecuencia de sangrado mayor. (81,82) El estudio ARISTOTLE realizado en los pacientes con fibrilación auricular, ensayo multinacional y multicéntrico doble ciego, doble simulación, los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con apixaban o warfarina con ajuste de dosis, se encontró que el apixaban fue superior a la warfarina en la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico, causó menos sangrado, y resultó en una menor mortalidad (83)., Al igual que para Rivaroxaban no existe antidoto en caso de sobreanticoagulación.

Dabigatran

El dabigatrán etexilato (DA) es un profármaco que tras su absorción oral se transforma mediante hidrólisis en dabigatrán, un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible. Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión del fibrinógeno en fibrina en la cascada de la coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. DA también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina (16). El Dabigatran se autorizó en noviembre de 2008 para la prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla y desde noviembre de 2011 está disponible en la indicación de prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular (FA) no valvular. La dosis recomendada de Dabigatran en esta nueva indicación es de 150 mg 2 veces/día, pudiendo considerarse individualmente la dosis de 110 mg 2 veces al día en pacientes con riesgo tromboembólico bajo y riesgo de hemorragia alto. Se recomienda la dosificación de 110 mg 2 veces al día en pacientes de >80 años (por su mayor riesgo de hemorragia), así como en los que padecen gastritis, esofagitis o reflujo gastrointestinal (por su mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave). No es necesario ajustar la dosis de DA en pacientes con insuficiencia renal leve (Aclaramiento de creatinina (ClCr) 50 a ≤80 ml/min) o moderada (ClCr 30 a ≤50 ml/min) por lo que se pueden utilizar 150 mg 2 veces al día; si bien, en pacientes con alto riesgo de sangrado, se debe considerar una reducción de la dosis de Dabigatran a 110 mg 2 veces al día, recomendándose realizar vigilancia clínica. En pacientes con insuficiencia renal grave (<30 ml/min) el Dabigatran está contraindicado. (84) La seguridad del medicamento se puede identificar que en el estudio RE-LY, no hubo diferencias significativas en hemorragia mayor entre DA 150 mg 2 veces al día y warfarina; por el contrario, dabigatrán 110 mg 2 veces al día produjo menos hemorragias mayores; RR 0,80 (0,69-0,93) p=0,003. Dabigatran 150 mg 2 veces al día produjo menos hemorragias intracraneales que warfarina y más hemorragias gastrointestinales. En los tratados con DA 110 mg 2 veces al día las incidencias de hemorragia mayor, menor e intracraneal fueron significativamente inferiores que con warfarina. La mortalidad global (4%) no mostró diferencias significativas (P=0.051) entre DA 150 mg 2 veces al día y warfarina; si bien, la tasa de muertes por causa vascular fue significativamente inferior en el grupo tratado con dabigatrán 150 mg 2 veces al día (P=0.04). Sin embargo los estudios de farmacovigilancia a nivel mundial han mostrado que en Japón se han notificado 81 casos de efectos adversos graves, incluyendo hemorragias gastrointestinales graves (85). La compañía Boehringer ha comunicado la notificación de 260 casos de muerte por hemorragia en pacientes tratados con dabigatrán (86.) Todo esto ha llevado a la publicación de Notas de Seguridad por parte de las Agencias Evaluadoras de medicamentos a nivel mundial alertando del riesgo de hemorragia en pacientes con insuficiencia renal y dar recomendaciones de vigilancia de la función renal antes de iniciar tratamiento con dabigatrán y durante el mismo (87) y riesgo de hemorragia: nuevas recomendaciones de vigilancia de la función renal.) Otro de los inconvenientes en cuanto a la seguridad de DA es que no tiene un antídoto específico, lo cual dificultaría la resolución de las urgencias hemorrágicas por éste fármaco (88, 89, 90). La terapia de soporte para hemorragias graves tendría que incluir transfusiones de plasma congelado fresco, concentrados de factores de coagulación, concentrados de glóbulos rojos, o intervención quirúrgica (91).

Un estudio dobleciego, aleatroizado controlado con placebo comparó la reversión de la anticoagulación de Rivarixaban y Dabigatran con Concentrado Complejo de Protrombina (CCP). 12 voluntarios sanos recibieron 20 mg dos veces al dia de rivaroxaban (6 voluntarios) o 150 mg dos veces al dia de dabigatran (6 voluntarios) encontrando que 50 UI/Kg de CCP en bolo revirtió el efecto anticoagulante del rivaroxaban pero no el del dabigatran. (92). Se requieren más estudios para evaluar posibilidades terapéuticas que hagan más seguro el uso clínico de los nuevos anticoagulantes.

CONCLUSIÓN

La sobreanticoagulación por warfarina es uno de los errores terapéuticos más frecuentes y que más se presenta con diferentes manifestaciones, en gran parte de la población y además con múltiples comorbilidades por lo cual es fundamental hacer una historia clínica completa teniendo especial cuidado de indagar sobre los antecedentes patológicos y farmacológicos de los pacientes, además de realizar una completa anamnesis teniendo en cuenta la diversidad de signos y tipos de hemorragias que se pueden producir por esta causa. Los resultados, publicados online el 03 de abril 2012 en Trombosis y Hemostasia, mostraron que la puntuación CHA2DS2-VASc dio una predicción mucho más precisa de los riesgos que la puntuación CHADS2, riesgo que aumenta con cada punto en la escala de CHA2DS2-VASc. (93) Igualmente importante resulta tener claridad sobre el riesgo de sangrado al instaurar manejo anticoagulante dado que la warfarina es el medicamento de elección para dicha terapia y tiene numerosas interacciones farmacológicas y repercusiones dadas las patologías de base de los pacientes. Adicionalmente, es importante conocer los nuevos medicamentos que están siendo utilizados como alternativas para anticoagulación en casos de contraindicación de heparinas y warfarina como lo son los inhibidores directos de la trombina y del Factor Xa, aprobados ya por la FDA. Finalmente, otro punto importante consiste en evaluar los costos de hospitalización y tratamiento de los pacientes que presentan reacciones adversas en los pacientes con uso concomitante de medicamentos que interactúen con los diversos medicamentos para así reducirlos y la frecuencia de consulta al servicio de urgencias.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

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