Śródmiąższowa choroba płucw przebiegu

układowych chorób tkanki łącznej

Otylia Kowal-Bielecka

Klinika Reumatologii i Chorób WewnętrznychUniwersytet Medyczny w Białymstoku

Powikłania płucne w u.ch.t.ł.

Pierwotne zajęcie układu oddechowego

• Śródmiąższowa choroba płuc (ś.ch.p.)

• Nadciśnienie płucne (NP)

Powikłania innych zmian narządowych:

• Zachłystowe zapalenie płuc

• Hipowentylacja

Powikłania jatrogenne

• Infekcje układu oddechowego

• Śródmiąższowa choroba płuc

Śródmiąższowa choroba płuc (włóknienie płuc, zwłókniające zapalenie pęcherzyków płucnych)

Śródmiąższowe choroby płuc to niejednorodna grupa chorób,

w których podstawowy proces patologiczny toczy się między

błoną podstawną nabłonka pęcherzyków płucnych a

śródbłonkiem kapilar płucnych

W efekcie dochodzi do:

• upośledzenia wymiany gazowej

• niewydolności oddechowej

Śródmiąższowa choroba płuc patogeneza

W tkance śródmiąższowej płuc i pęcherzykach płucnych:

- nacieki zapalne i/lub

- fibroblasty syntetyzujące tkankę łączną (włóknienie)

ZAPALENIEZAPALENIE

WŁÓKNIENIEWŁÓKNIENIE

DIPDIP RB-ILDRB-ILD UIPUIPAIPAIPCOPCOP LIPLIP NSIPNSIP

(Thannikal 2004)

Śródmiąższowa choroba płuc w u.ch.t.ł.

Układowa choroba tkanki łącznej Częstość występowania ś.ch.p.

Reumatoidalne zapalenie stawów 10 - 60 %

Toczeń rumieniowaty układowy 23%

Twardzina układowa 30 – 90%

Zapalenie wielo- i skórno-mięśniowe 38%

Mieszana choroba tkanki łącznej 67%

Zespół Sjoegrena 30%

Antoniou KM et al. Eur Respir J 2009;33:882-896

Highland K (Editor) Clinics in Chest Medicine 2010;32

Śródmiąższowa choroba płuc

Jest główną przyczyną zgonów chorych z twardziną układową

Steen VD and Medsger T. Ann Rheum Dis 2007;66:940-944

Jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów chorych z:

reumatoidalnym zapaleniem stawów,

zapaleniem skórno- i wielomięśniowym,

mieszaną chorobą tkanki łącznej

Young A et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46:350-357

Marie I et al. Arthritis Rheum 2002;47:614-622

Śródmiąższowa choroba płuc

Duszność

Ograniczenie wydolności fizycznej

Suchy kaszel

Trzeszczenia

Zaburzenia restrykcyjne (↓TLC i FVC) przy prawidłowym FEV1/FVC

Zaburzenia dyfuzji (DLCO)

FVC/DLCO < 1.4 – 1.6

Śródmiąższowa choroba płuc

RTG:

• cienie siateczkowte

• „mleczna szyba”

TKWR:

• „mleczna szyba”

• pogrubienie przegród m-zrazikowych

• „plaster miodu”

Biopsja: typowy obraz hist-pat (NSIP, UIP, inne)

Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe: rola w diagnostyce różnicowej

Leczenie

Należy rozważyć:

Jaka jest przyczyna?(Wykluczenie przyczyn jatrogennych, infekcji)

Kogo leczyć?(Ocena ryzyka progresji/zgonu)

Czym leczyć?(Wybór leku)

Należy pamiętać o:

zróżnicowaniu przebiegu klinicznego ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł.

celu leczenia jakim jest zahamowanie progresji choroby

toksyczności dostępnych leków

Diagnostyka różnicowa

Infekcja/zachłystowe zapalenie płuc:

epizod zachłyśnięcia

wynik badania mikrobiologicznego materiału uzyskanego drogą

płukania oskrzelowo-pęcherzykowego

Ś.ch.p. w wyniku reakcji jatrogennej

związek czasowy z wprowadzeniem nowego leku (tygodnie)

wzrost odsetka limfocytów lub eozynofili w badaniu

cytologicznym materiału uzyskanego drogą płukania oskrzelowo-

pęcherzykowego

Kowal-Bielecka O et al. Clinics in Chest Medicine 2010;32:423-432

Steen VD et al. A&R 1994; 37:1283

Istnieje znaczne zróżnicowanie przebiegu klinicznego ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł.

890 pacjentów z twardziną układową

FVC>75% (brak zmian lub min.): 60%

FVC: 50-75% (średnio zaawans.): 27%

FVC <50% (ciężkie zmiany): 13%

Ciężkie zmiany restrykcyjne były związane z: czarną rasą

płcią męską,

krótkim czasem trwania choroby,

zajęciem serca

Ocena prognozy (kogo leczyć?)

Chorzy z zaawansowaną ś.ch.p. mają większe ryzyko zgonu i większe ryzyko progresji choroby

Goh N. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1248-1254

Rozległość zmian w TKWR

< 20% pośrednia > 20%

Choroba ciężkaChoroba łagodna

FVC < 70%FVC > 70%

System oceny zaawansowania zmian w ś.ch.p. w przebiegu TU

Złe rokowanie związane jest z:

Współistnieniem nadciśnienia płucnego:Przeżycie w NP w przebiegu ś.ch.p. w twardzinie układowej:

3 lata = 28% (Condliffe et al. AJRCCM 2009)

3 lata = 39% (Mathai et al. Arthritis Rheum 2009)

NP jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu u chorych ze ś.ch.p. w przebiegu twardziny układowej

Współistnieniem rozedmy płuc:(Combined Pulmonary Fibrosis Emphysema CPFE syndrome):

- duszność

- obniżenie DLCO

- względnie zachowane TLC

- TKWR: cechy ś.ch.p. i rozedmy

Kogo leczyć?

Chorych z zaawansowaną ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł. (ocena

w oparciu o testy czynnościowe i HRCT)

Chorych z aktualną progresją ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł.

Chorych we wczesnym okresie u.ch.t.ł.

(siła rekomendacji: C)

U wielu chorych ryzyko działań ubocznych może przeważać potencjalne korzyści

Wells et al. Interstitial lung disease guideline:Thorax 2008;63;v1-v58

W podjęciu decyzji pomocna jest ocena aktywności procesu układowego

Czym leczyć?

Glikokortykosteroidy (prednisolon p.o. 0.5-1.0 mg/kg/d, stopniowo ↓)

Leki immunosupresyjne (azatiopryna, cyklofosfamid)

Wyjątek:

Twardzina układowa (ryzyko twardzinowego przełomu nerkowego)

Cyklofosfamid (i.v. lub p.o., ewentualnie z prednisolonem < 10md/d)

(siła rekomendacji: C)

Wells et al. Interstitial lung disease guideline:Thorax 2008;63;v1-v58

Cyklofosfamid (CFX) vs placebo podwójnie ślepe randomizowane badania kliniczne

Badanie SLS(Tashkin, NEJM 2006)

FAST(Hoyles, A&R 2006)

Pacjenci (No) 162 (158) * 45

Kryteria włączenia

TU wg kryteriow ACR

7 TU

FVC 45-85%

Duszność

Alveolitis w BAL i/lub TKWR

TU wg kryteriów ACR

ś.ch.p. wg TKWR i/lub biopsji

Lek CFX p.o.1-2 mg/kg/d

CFX i.v.600 mg/m2 /miesiac x 6 miesiecy

+ prednisolon 20 mg/d co drugi dzień, zmniejszany

następnie AZA 2.5 mg/kg/d przez 6 m-cy

Czas trwania12 m-cy

Follow-up: 12 m-cy

12 m-cy

*zrandomizowani (rotrzymali co najmniej jedna dawkęCFX)

Cyklofosfamid vs placebo podwójnie ślepe randomizowane badania kliniczne

Badanie SLS(Tashkin, NEJM 2006)

FAST(Hoyles, A&R 2006)

Pacjenci (No) 162 (158) * 45

FVC 2.5% at 12 mo P<0.05

4.0% at 18 mo P<0.054.2% (P=0.08)

DLCONS NS

Leukopenia Częściej na CYC

(p<0.05)

NS

Kumulatywna dawka CYC

↑↑↑ ↑

*zrandomizowani (rotrzymali co najmniej jedna dawkęCFX)

EULAR recommendationsfor the treatment of systemic sclerosis

a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR)

Kowal-Bielecka O et al. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:620-628

Śródmiąższowa choroba płuc w przebiegu twardziny układowej

Ze względu na wyniki 2 wysokiej jakości badań z randomizacją i pomimo

znanej toksyczności cyklofosfamidu, należy brać ten lek pod uwagę w

leczeniu śródmiąższowej choroby płuc w przebiegu twardziny układowej.

„….dawka oraz czas trwania kuracji powinny być dostosowane indywidualnie w zależności od warunków klinicznych i odpowiedzi na leczenie. W każdym przypadku należy brać pod uwagę potencjalne ryzyko supresji szpiku, działania teratogennego, niewydolności gonad oraz krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.”

Change in %FVC over 1 year

Months

* p = 0.03, Huber covariance

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

CYCPLAC

Cha

nge

in F

VC

(%

pre

dict

ed)

Study medication

0 3 21 249 12 15 186

*2.5 %

Dzięki uprzejmości prof. D Fursta

Change in %FVC over 2 years

Months

* p = 0.02, combined model

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

CYCPLAC

Cha

nge

in F

VC

(%

pre

dict

ed)

Study medication

0 3 21 249 12 15 186

*2.5 %

4.0 %

Dzięki uprzejmości prof. D Fursta

Scleroderma Lung StudyPODSUMOWANIE

• CYC wykazał statystycznie znamienną (ale klinicznie niewielką) skuteczność w odniesieniu do FVC/TLC oraz duszności

• Ten efekt zanikł 12 miesięcy po zakończeniu kuracji cyklofosfamidem

Konieczne jest dłuższe leczenie immunosupresyjne

Reference Treatment Number and main inclusion criteria of SSc

patients

Study duration

Clinical effect

Furst 1989 Chlorambucil vs placebo 65 SSc 3 years NS effect

O’Dell 1989 Total lymphoid irradiation vs untreated controls

6 SSc with internal organ involvement

FU of 1-4 years

NS effect

Casas 1990 5-fluorouracil vs placebo 70 SScwith visceral involvement

6 months Improvement in skin score, Raynaud’s score and patient’s general assessment scores

Sharada 1994 Dexamethasone vs placebo

35 diffuse SSc 6 months Improvement in skin score

van den Hoogen 1996

Methotrexate vs placebo 29 SSc with <3 years of skin involvement or with disease progression

24 weeks NS effect(trend towards improvement in skin score, p=0.06 vs placebo)

Clements 1999

D-penicillamine high vs low dose

134 early diffuse SSc 2 years NS effect

Pope 2001 Methotrexate vs placebo 71 early diffuse SSc 1 year Improvement in skin score

Nadashkevich2006

Cyclophosphamide vs azathioprine

60 early diffuse SSc(< 12 months duration)

18 months Improvement in skin score, lung function tests and frequency of attacks of Raynud’s phenomenon

Dotychczas żaden lek, poza cyklofosfamidem, nie wykazał istotnej poprawy funkcji płuc u chorych z TU w warunkach randomizowanego badania klinicznego

Kowal-Bielecka O and Veale D. DMARDs in systemic sclerosis: Do they exist? Uni-MedVerlag AG 2009: 89-95

It should be recognized that

“absence of evidence for efficacy”

does not imply that

“efficacy is absent”

EULAR recommendationsfor the treatment of systemic sclerosis:a report from the EULAR Scleroderma Trials and

Research group (EUSTAR)

Kowal-Bielecka et al. Ann Rheum Dis 2009;68:620-628

Leczenie

Azatiopryna

Mykofenolan mofetylu

N-acetylocysteina + azatiopryna + małe dawki GKS

Silna immunosupresja z przeszczepem komórek macierzystych

• Imatininib (Gleevec)

• Pirfenidon

• ATG (globulina antytymocytarna)

• Agoniści PPAR (thiazolidinediones)

• Przeciwciała p-ko cząstecze CD20

• Blokery TNF

• Antagoniści Il-6

Leczenie

Pacjenci z NP w przebiegu chorób płuc (np. ś.ch.p.) (..) powinni otrzymać optymalne leczenie choroby płuc (włączając tlenoterapię u chorych z hipoksemią) lub leczenie choroby serca.

Pacjenci z nieproporcjonalnym (out of proportion) NP w przebiegu chorób płuc (..) powinni być włączani do randomizowanych badań klinicznych oceniających leki specyficzne dla TNP (PAH-specific drug therapy)

U chorych z NP w przebiegu chorób płuc lub chorób (lewego) serca nie zaleca się stosowania leków specyficznych dla TNP

Poziom ewidencji: C

ESC/ERS Guidelines.Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009

Podsumowanie

Śródmiąższowa choroba płuc występuje często i stanowi groźne powikłanie u.ch.t.ł.

Wczesne rozpoznanie ś.ch.p. u chorych z u.ch.t.ł. ma istotne znaczenie dla wdrożenia właściwego postępowania/leczenia

Pacjenci z u.ch.t.ł. powinni być systematycznie oceniani pod kątem ś.ch.p.

Quality Indicator Set for Systemic Sclerosis:what every doctor should know

  If the patient has systemic sclerosis, THEN a spirometry and

diffusion capacity should be offered* within 12 months of diagnosis

BECAUSE this can identify and define the patient’s degree of

pulmonary involvement. This can also be used to define treatment.

If the patient has systemic sclerosis and FVC % predicted <80 or

DLCO <80%, THEN a high-resolution CT scan of the lung should be

offered within 12 months of diagnosis BECAUSE this can define the

presence of pulmonary fibrosis and inflammation. This, in turn, can

help decide and define therapy.

Khanna D, Kowal-Bielecka O. Khanna P. et al. EULAR 2010

Podsumowanie

Z uwagi na znaczne zróżnicowanie kliniczne oraz

niewielką ilość wysokiej jakości badań klinicznych z

randomizacją, doświadczenie kliniczne oraz

multidisciplinarna opieka odgrywają kluczową rolę w

zapewnieniu prawidłowego leczenia chorych ze ś.ch.p.

w przebiegu u.ch.t.ł.