thesis structure€¦ · web viewدر مورد عوامل موثر در ترومبوز می...

در کامل متن دانلودdownload-thesis.com

1

http://download-thesis.com/


2



3



اسالمی آزاد دانشگاه تحقیقات علوم واحد

شناسی زیست گروه پایه، علوم دانشکده رشته در ارشد کارشناسی درجه دریافت برای نامه پایان

(M.Sc) شناسی زیستژنتیک گرایش

عنوان G1691A لیدن Vفاکتور های مورفیسم پلی بین ارتباط بررسی

MTHFR C677T،1298A C، فاکتور IIپروترومبین G20210Aفاکتور و XIII G103Tایرانی بیماران در جنین مکرر سقط با

راهنما: استاداکبری تقی محمد دکتر

مشاور: استادکاریزی زارع شهره دکتر

:شنگار.............................

1391 زمستان

4



من به سرچشمه خورشید نه خود بردمذره ای بودم و مهر تو مرا باال برد راه

سپاس به پیشگاه حضرت دوست که هر چهداریم از اوست.

سپاس يگانه دادار فرمانروا را سزد كه معلم ازلي و ابدي بوده است چرا كه او آموخت به

بدون شک كه نمي دانست . مخلوقش آنچه را جایگاه و منزلت معلم، اّجل از آن است که در

مقام قدردانی از زحمات بی شائبه ی او، با زبان قاصر و دست ناتوان، چیزی بنگاریم. اما از آنجایی که تجلیل از معلم، سپاس از انسانی

است که هدف و غایت آفرینش را تامین می کند و سالمت امانت هایی را که به دستش سپرده

اند، تضمین؛ بر حسب وظیفه و از باب " من لم یشکر المنعم من المخلوقین لم یشکر اللَّه عّز و

جّل" : ازپدر و مادر عزیزم...این دو معلم بزرگوارم... که همواره بر کوتاهی و درشتی من،

قلم عفو کشیده و کریمانه از کنار غفلت هایم گذشته اند و در تمام عرصه های زندگی یار و یاوری بی چشم داشت برای من بوده اند؛ از

استاد فرزانه و شایسته؛ جناب آقای دکتر محمد تقی اکبری که در کمال سعه صدر، با حسن خلق

و فروتنی، از هیچ کمکی در این عرصه بر من

5



دریغ ننمودند و زحمت راهنمایی این پایان نامه را از استاد صبور و دلسوز ، بر عهده گرفتند؛

سرکار خانم دکتر شهره زارع که زحمت مشاوره این پایان نامه را در حالی متقبل شدند که بدون مساعدت ایشان، این پروژه به نتیجه مطلوب

نمی رسید؛ کمال تشکر وقدرانی را دارم.

باشد که این خردترین، بخشی از زحمات آنffان راسپاس گوید.

6



به پاس تعبیر عظیم و انسانی شان از کلمه ایثارو از خود گذشتگی

به پاس عاطفه سرشار و گرمای امید بخش وجودشان که در این سردترین روزگاران بهترین

به پاس قلب های بزرگشان که پشتیبان است فریاد رس است و سرگردانی و ترس در

و به پاس محبت پناهشان به شجاعت می گرایدهای بی دریغشان که هر گز فروکش نمی کند خدای را بسی شاکرم که از روی کرم خانواده

درخت پر فداکار نصیبم ساخته تا در سایه ای بیاسایم و از ریشه آنها شاخ و بار وجودشان

برگ گیرم و از سایه وجودشان در راه کسب خانواده ای که علم و دانش تالش نمایم

بودنشان تاج افتخاری است بر سرم و نامشان دلیلی است بر بودنم ،چرا که اینان پس از

دستم را پروردگار مایه هستی ام بوده اند گرفتند و راه رفتن را در این وادی زندگی پر از

آموزگارانی که برایم فراز و نشیب آموختندزندگی،بودن و انسان بودن را معنا کردند

حال این برگ سبزی است تحفه درویش تقدیمآنان...

7



مطالب فهرستصفحهعنوان

1.....................................................................................................دهیچک2.................................................................................................اول فصل

2......................................................................................................اتیکل3..............................................................................................:مقدمه 1-1

3.........................................................:نیجن مکرر سقط با مرتبط عوامل1-1-18............................................................................نیجن سقط و کیژنت 1-1-2

8.....................................نیجن مکرر سقط و یکروموزوم یها ییجا جابه 1-1-2-18.............................................مکرر سقط با مرتبط یکیژنت عوامل ریسا 1-1-2-2C:.........................................................................11 نیپروتئ کمبود 1-1-2-3 و ها ژن م،یآنز از یا خچهیتار(:MTHFR)ردوکتاز دروفوالتیتتراه لنیمت 10و5 1-1-2-4

13...........................................................................................ها ونیموتاس19..................................(:دنیل فاکتور جهش)فعال C نیپروتئ به مقاومت 1-1-2-5G20210A...........................................................22 نیپروترومب جهش 1-1-2-6XIII:...............................................................................24 فاکتور 1-1-2-7

26....................................................................................مسئله انیب 1-2-126...................................................................قیتحق ضرورت و تیاهم 1-2-226.........................................................................................:اهداف 1-2-327.....................................................................................:ها هیفرض 1-2-428...............................................................................................دوم فصل

28..................................................................قیتحق نهیشیپ و ادبیات بر مروری29.............................................................................................مقدمه 2-1

2-1-1 MTHFR(C677T ,1298A>C ):...........................................................3031..................................................................(:G1691A)دنیلV فاکتور 2-1-232.......................................................(:G20210A)نیپروترومب II فاکتور 2-1-3XIII(G103T ):......................................................................33 فاکتور 2-1-434..............................................................................................سوم فصل34...................................................................................قیتحق یاجرا روش35......................................................................................:یریگ نمونه 3-135.......................اشباع نمک روش از استفاده با یطیمح خون از DNA استخراج 3-236.........................................................(:PCR) مراز یپل ی رهیزنج واکنش 3-3

MTHFR(C677T) :..........................................36 سمیمورف یپل یبررس 3-3-1-1MTHFR(1298A>C):..................................................37 یبررس طیشرا 3-3-237............................................................دنیل V فاکتور یبررس طیشرا 3-3-3G20210A :...................................38 نیپروترومب II فاکتور یبررس طیشرا 3-3-4XIII (G103T) :.................................................38 فاکتور یبررس طیشرا 3-3-5

8



39........................................................................آگارز ژل در الکتروفورز 3-439...................آگارز ژل یرو بر الکتروفورز جهت ازین مورد یها محلول و مواد 3-4-139..........................................................................آگارز ژل هیته روش 3-4-2

RFLP.....................................................................................40 روش 3-5RFLP..........................................................40 انجام جهت الزم باتیترک 3-5-1RFLP:..........................................................................40 انجام روش 3-5-2

42...............................................................دیآم لیاکر یپل ژل الکتروفورز 3-642................دیآم لیاکر یپل ژل الکتروفورز جهت ازین مورد یها محلول و مواد 3-6-142.............................................................دیآم لیاکر یپل ژل هیته روش 3-6-242............................................دیآم لیاکر یپل ژل یرو ها نمونه یگذار بار 3-6-3

43...............................................................دیآم لیاکر یپل ژل یزیآم رنگ 3-743.........................دیآم لیاکر یپل ژل یزیآم رنگ جهت ازین مورد یها محلول 3-7-144............................................................................................چهارم فصل44......................................................................ها( )یافته ها داده لیتحل هیتجز45................................................................................................جینتا 4-1

56..............................................................................................پنجم فصل56.............................................................................شنهاداتیپ و یریگ جهینت76.............................................................................................:شنهاداتیپ

77..........................................................................................مآخذ و مراجع78...............................................................................:یفارس منابع فهرست79.............................................................................:یسیانگل منابع فهرستAbstract.................................................................................................86

9



جداول فهرستصفحهعنوان

9..........................................جنين مكرر سقط با مرتبط هاي ژن از برخي 1-1 جدولC ]23[..............................13نیپروتئ یانعقاد ریمس در لیدخ یاجزا یژگیو 2-1 جدولXIII...................25 فاکتور ژن در موجود ی شده شناخته یها سمیمورف یپل 3-1 جدول35............(قرمز گلبول ی کننده زیل محلول )DNA استخراج Iمحلول باتیترک1-3 جدول نیا یبرا PCR محصول طول و MTHFR(C677T) سمیمورف یپل یبرا مریپرا یتوال 2-3جدول37......................................................................................................قطعه نیا یبرا PCR محصول طول و MTHFR1298A>C سمیمورف یپل یبرا مریپرا یتوال 3-3 جدول37......................................................................................................قطعه38.فاکتور نیا یبرا pcr محصول طول و V-Leiden فاکتور یبرا مناسب مریپرا 4-3 جدول38............فاکتور نیا یبرا PCR محصول طول و نیپروترومب II فاکتور مریپرا 5-3 جدول یشکل چند یبررس جهت PCR محصوالت طول و استفاده مورد یها مریپرا یتوال 6-3 جدول

XIIIG103T...............................................................................................38MTHFR (C677T).......40 سمیمورف یپل یبرا یمیآنز هضم از حاصل قطعات 7-3 جدولMTHFR(1298A>C)....41 سمیمورف یپل یبرا یمیآنز هضم از حاصل قطعات 8-3 جدول41...........................دنیل V فاکتور یبرا یمیآنز هضم از حاصل قطعات 9-3 جدول41...............نیپروترومب II فاکتور یبرا یمیآنز هضم از حاصل قطعات 10-3 جدولXIII..............................41 فاکتور یبرا یمیآنز هضم از حاصل قطعات 11-3 جدول در C677T یشکل چند یبرا یدار یمعن سطح یبررس و یآلل ، یپیژنوت یفراوان 1-4 جدول48......................................................................................شاهد و مورد گروه در A1298C یشکل چند یبرا یدار یمعن سطح یبررس و یآلل ، یپیژنوت یفراوان 2-4 جدول49......................................................................................شاهد و مورد گروه(G1691A)دنیل V فاکتور یبرا یدار یمعن سطح یبررس و یپیژنوت ،یالل یفراوان 3-4 جدول

.............................................................................................................51)نیپروترومب II فاکتور یبرا یدار یمعن سطح یبررس و یپیژنوت ،یالل یفراوان 4-4 جدول

G20210A)................................................................................................53 در G103T یشکل چند یبرا یدار یمعن سطح یبررس و یپیژنوت و یالل یفراواان 5-4 جدول54......................................................................................شاهد و مورد گروهمکرر سقط سندرم با MTHFR(C677T) سمیمورف یپل یدار یمعن سطح یبررس 1-5 جدول

.............................................................................................................5962.........................مختلف یها تیجمع در 1298C سمیمورف یپل رخداد نرخ 2-5 جدول63.....مکرر سقط با C677T با MTHFR(1298A>C) یدار یمعن سطح یبررس 3-5 جدول65..........................مختلف یها تیجمع در A افتهی ونیموتاس الل بروز نرخ 4-5 جدول67..مکرر سقط سندرم با( G1691A)دنیل V فاکتور یدار یمعن سطح یبررس 5-5 جدول69....................نیپروترومب II فاکتور 20210A افتهی ونیموتاس الل بروز نرخ 6-5 جدول70.................نیجن مکرر سقط با نیپروترومب II فاکتور یمعن سطح یبررس 7-5 جدول71................................مختلف یها تیجمع در 103T الل فرکانس یبررس 8-5 جدولXIII......................72 فاکتور G103T سمیمورف یپل دار یمعن سطح یبررس 9-5 جدول72.........................رانیا در ماریب و شاهد گروه در T الل فرکانس یبررس 10-5 جدول

10



11



اشكال فهرستصفحهعنوان

4.................................آنها ریتاث زانیم و نیجن مکرر سقط در لیدخ عوامل 1-1 شكل12..........................................]24[انعقاد میتنظ در Cنیپروتئ ریمس نقش 2-1 شكل15.............................]78[کیفول دیاس سمیمتابول چرخه در MTHFR نقش 3-1 شكل15...........................................1 کروموزوم یرو بر MTHFR ژن گاهیجا 4-1 شكل16...........................................................]63[کیفول دیاس سنتز چرخه 5-1 شكل22................]88[افتهی ونیموتاس و نرمال دنیلV فاکتور بر APC متفاوت اثر 6-1 شكل24..................................................نیپروترومب ژن یکیتوژنتیس تیموقع 7-1 شكل24.......................................]33[ نیپروترومب ژن در G20210Aونیموتاس 8-1 شكلXIII.............................................................................26 فاکتور اثر 9-1 شكل46...............................نیجن مکرر سقط در لیدخ عوامل درصد 1-4 شكل :1-4شکلHinfI.............................................47 میآنز با C677T قطعه یمیآنز هضم 2-4 شكلMboII.........................................49 میآنز با A1298C قطعه یمیآنز هضم 3-4 شكلMnl1.........................................51 میآنز با G1691A قطعه یمیآنز هضم 4-4 شكلHind III..................................52 میآنز با G20210A ی قطعه یمیآنز هضم 5-4 شكلDdeI..........................................54 میآنز باG103T ی قطعه یمیآنز هضم 6-4 شكل

12


چکیده می محیطی و ژنffتیکی متعffدد عوامل شامل انسان در جنین مکرر سقط پاتوژنز

رخffداد در مهمی نقش بffارداری طffول در خون انعقادی های فاکتور در تغییر باشد. سffقط بffرای عffاملی عنوان به ارثی های ترومبوفیلیا دارد. اخیرا جنین مکرر سقط v فffاکتور ،MTHFR فاکتور بین ارتباط مطالعه این اند. در شده شناخته جنین مکرر ایffرانی بیمffاران در جffنین مکffرر سffقط باXIII فاکتور پروتورمبین،II فاکتور لیدن،

قffرار بررسی مffورد خffانم203 مطالعه این در کلی طffور اسffت. به شده بررسی 98 و بیمffار عنffوان به سffقط بیشffتری تعداد یا2 با خانم105 میان این گرفتند: از

هر ژنffومیDNAشffدند. گرفته نظر در شاهد عنوان به موفق تولد2 حداقل با نفر حضور عدم یا شد. حضور استخراج محیطی خون در موجود های لوکوسیت از فرد

II فffاکتور لیffدن،V فffاکتور ،MTHFR(C677T)، 1298A>C هffای ژن در موتاسffیون شffود. آنffزیم می بررسیRFLP وPCR تکنیک ی بوسffیلهXIII فffاکتور پروترومffبین،

میDde1 وHinf1، MboII، Mnl1،HindIII تffرتیب به اسffتفاده مffورد محffدوداالثر های می ارزیffابی کffای مربع آمffاری آزمffون از اسffتفاده با آمده بدست باشند. اطالعات

677TT ژنffوتیپ شffیوع میان داری معنی تفاوت داد نشان آمده بدستP-valueشود. چffنین (. همP=0.1نffداد.) وجود طبیعی های خانم و مکرر سقط با های خانم میان در

و20210AA، 1298CC پروترومffبینII فffاکتور هffای ژنffوتیپ میffان داری معنی ارتباط103TTفاکتور XIIIروه دو درfار گffاهد و بیمffده شffد) دیffنش P=1، P=0.2، P=0.111به

و اللی فرکffانس میffان داری معffنی تفffاوت لیffدنV فffاکتور مffورد در تffرتیب(. اما (. بنffابراینP=0.003، P=0.03شffد) دیffده شffاهد و بیمffار گffروه دو در1691AA ژنوتیپ ارتبffاطی مکffرر سقط سندرم باXIII فاکتور و پروترومبینMTHFR، II های فاکتور پلی رخffداد و است مرتبط جffنین مکffرر سffقط با لیffدنV فffاکتور درحالیکه ندارند

به توجه دهfد. با می افزایش حاملین در جنین مکرر سقط به ابتال ریسک مورفیسم مffورد ی نمونه تعffداد بعffدی مطالعffات در شffود، می پیشffنهاد آمffده بدست نتffایج

پffاتوژنز شffدن مشffخص منظffور به نیز دیگری های واریانت و یابد افزایش مطالعهگیرند. قرار بررسی مورد مکرر سقط

فاکتور لیدن،V فاکتور ،MTHFR(C677T,1298A>C) فاکتور کلیدی: ترومبوفیلیا، کلماتII،فاکتور پروترومبین XIII، جنین مکرر سقط

1

اول فصلکلیات

2

مقدمه:1-1 مکffرر رفتن دست از و مکffرر خffودی به خffود سffقط عنffاوین تحت مکffرر سffقط

گونه بffدین کالسffیک طffور به مکرر است. سقط شده خوانده نیز بارداری محصول یا کمfتر یا بfارداری20ی هفته در خfودی به خfود سfقط بار گردد: سه می تعریف

اوایل یا رویffانی دوره در سffقط مffوارد اغلب گرم. در500 از کمتر هایی جنین تولد اسffت.14 هفته از پس سقط وقوع معدودی، موارد دهد. در می روی جنینی دوره

بffار سه حداقل مستلزم مکرر سقط عبارت اطالق فوق، تعریف طبق آنکه علیرغم پس بایسffتی را ها ارزیffابی که دارند عقیده بسیاری اما است، هم سر پشت سقط

خطر که است خffاطر بffدین مسffاله داد. این قffرار نظر مد متffوالی سffقط بffار2 از سffقط بffار3 از پس سffقط خطر مشffابه متوالی، سقط بار دو از پس مجدد سقط

حffتی بffارداری مffوفقیت احتمال که آن توجه %(. قابل30 )تقریبا باشد می متوالی.]2[% است50 حدود خودی، به خود سقط بار6 از پس

اسffپورادیک سffقط داد. اصطالح افتراق اسپورادیک سقط از باید را مکرر سقط سffالم نffوزادان تولد به هffایی بffارداری ها سffقط فواصل در که رود می بکار زمانی وجffود )عffدم اولیه مکffرر خffودی به خود سقط بین محققین، از شوند. برخی منجر

نffوزاد تولد سffابقه ثانویه)وجffود مکرر خودی به خود سقط موفق(و بارداری سابقه سه به سffقط دفعffات تعداد که مادامی تا دوم گروه شوند. در می قائل زنده( تمیز

می تffرتیب رسffد. بffدین % نمی32 به بعدی بارداری در سقط خطر باشد، نرسیده باشد، نداده روی متوالی سقط سه که زمانی تا را ثانویه مکرر سقط ارزیابی توان

.]2[انداخت تعویق به گffروه دو بین آنها نسبت گرچه است، اسپورادیک سقط مشابه مکرر سقط علل سه در مکرر های سقط در ژنتیکی های ناهنجاری بروز مثال عنوان دارد. به تفاوت که شد مشffخص مطالعه یک اسffت. طی تر پایین توجهی قابل نحو به اول، ی ماهه

هffای سقط در میزان این باشد؛ می طبیعی مکرر، های سقط از نیمی در کاریوتیپ علت سffمت به را ما تواند می سffقط، وقffوع بود. زمان چهارم یک تنها اسپورادیک،

سffقط وقffوع باعث اغلب ژنتیکی های فاکتور مثال عنوان سازد. به رهنمون سقط آناتومیک یا خودایمffنی هffای ناهنجاری آنکه حال گردند، می رویانی ی دوره اویل در

.]2[شوند می دوم ی ماهه سه در سقط بروز موجب عموماجنین: مکرر سقط با مرتبط عوامل1-1-1 اینحffال اسffت. با تولد300 هر در یک جffنین، خffودی به خffود مکffرر سffقط شffیوع

مکffرر سffقط ی تجربه % زنffان2-1 که است داده نشffان اپیffدرمیولوژی مطالعات تست نیازمند بffالینی مشکل یک عنوان به جنین مکرر . سقط]2[اند داشته را جنین متعffاقب و بیماری این ریسک کاهش منظور به درمانی ی مداخله و تشخیصی های علل کنffون باشffد. تا می اختالل این بffرای درمffان قابل علت یک نمffودن پیffدا آن

این از یک هر تffاثیر مffیزان که است شffده شناخته جنین مکرر سقط برای متفاوتیاست. شده آورده1-1 شکل در عوامل

3

آنها تاثیر میزان و جنین مکرر سقط در دخیل عوامل1-1 شكل کرومffوزومی اختالالت توان می جنین مکرر سقط در دخیل شده شناخته عوامل از

هffای ناهنجاری نشده، کنترل ملیتوس دیابت نشده، درمان هیپوتیروئیدیسم والدین، عفونی، عوامل ریز، درون غدد اختالالت فسفولیپید، آنتی بادی آنتی سندرم رحمی،

را اکتسffابی و ارثی هffای ترومبوفیلیا و محیطی فاکتورهffای ایمونولوژیک، اختالالت تفسیر به ذیل است. در ناشناخته همچنان ها سقط از نیمی علل اینحال برد. با نام

شد. خواهد پرداخته جنین مکرر سقط در دخیل عواملآناتومیکی: مشکالت طریق از معمffوال و است بffوده ها % سffقط15%-10 علل آنffاتومیکی مشffکالت

می جffنین سffقط بffروز بffاعث ناکارامد جفت تشffکیل و انffدومتر عffروق در اختالل رحم، انffدومتر عffروق در نقص طریق از رحمی آنffاتومیکی اختالالت گردد. بنابراین

هffای شffامل: آنومffالی رحمی باشffد. اختالالت می جfنین مکffرر سffقط اصلی دلیل رحمی)پfffولیپ( می هfffای فیبروئید و رحمی درون هfffای چسfffبندگی ارثی، رحمی زایمfان و بfارداری دوم ی ماهه سه در سfقط با بیشfتر شfده، یاد اختالالت باشند.

ارثی هffای آنومffالی از مهمی بخش رحم در سffپتوم اسffت. حضffور همراه زودرس سffقط خطر اختالل دارد. این جنین مکرر سقط با تنگاتنگی ارتباط که است رحمی

تک مانند: رحم مولرین های آنومالی . سایر]4[دهد می % افزایش76 میزان به را بیمffاران در را سffقط خطر تffری کم مffیزان به شffاخ دو رحم و دلفffوس دی شffاخ،

به کنffون تا جfنین مکfرر سfقط با شکل قوسی رحم . نقش]5و4[دهد می افزایش سffندرم که است داده نشffان مطالعffات از است. برخی نشده مشخص دقیق طور

جffنین زودرس سffقط بffاعث نهffایت در و است گffذار تاثیر جفت فعالیت بر آشرمن سffاب هffای فیبروئید و مffتر سffانتی5 از بزرگffتر درونی هffای گffردد. فیبروئید می

. ]6[باشد جنین مکرر سقط دلیل تواند می سایزی هر در موکوزال یا هیستروسffffffffکوپی از اسffffffffتفاده با رحمی ناهنجاریهffffffffای تشffffffffخیص

تfوان می هیستروسfکوپ از استفاده با. است پذیر امکان هیستروسالپینگوگرافی این بر نمffود. عالوه حffذف را رحمی هffای دیffواره همچffنین و رحمی چسffبندگی 5 از بزرگfتر هfای فیبروئید یا و موکfوزال ساب های فیبروئید حذف به میومکتومی

4

یا و الپاروسfffکوپی الپfffاروتومی، از اسfffتفاده با که شfffود می گفته مfffتر سfffانتی.]6[است پذیر امکان هیستروسکوپی

ریز: درون غدد مشکالت ملیتffوس، دیابت (،PCOSکیستیک) پلی تخمدان سندرم (،LPDلوتئال) فاز نقصان هستند ریز درون غدد ناهنجاریهای خون، در پروالکتین افزایش تیروئید، های بیماری

.]8و2[باشند می مکرر های % سقط20%-17 دلیل که جسم توسط پروژسffترون ناکfافی تولید از ناشیLPD پیشین، مطالعات اساس بر

مسffاعد جفت تشffکیل برای زمینه نهایت در که است آندومتر نامناسب بلوغ و زرد رشد علت روز) به دو از بیش تffاخیر یک با لوتئال، فاز نقصان بود. تشخیص نخواهد

شffود. امffروزه، می مشffاهده گی قاعffده ی چرخه شffروع رحم( در آنffدومتر بافت بیوپسی و است برانگffیز بحث موضffوعی جffنین، مکرر سقط درLPD واقعی نقش

بffرخی اسffت. داشته اشاره آن تاثیر به ندرت بهLPD تشخیص برای رحم اندومتر با دو هر آنfدروژن) که یا زرد جسم هورمfون در طfبیعی غfیر افfزایش مطالعات از

مکffرر سffقط به مبتال افffرد میffان اسffت( در مرتبط کیسffتیک پلی تخمffدان سندرم اووسیت زودرس پیری نتیجه است، ممکن اختالالت این که اند داده نشان را جنین، مکffرر سقط به مبتال های % خانم40 که است داده نشان . مطالعات]10و9[باشد. ]11[داشتند کیستیک پلی تخمدان سندرم جنین

pcos افffراد در اغلب که خffون در انسولین افزایش نتیجه در و انسولین به مقاومت باشffد؛ داشfته جfنین مکfرر سfقط در اساسی نقش تواند می شfود، می دیfده نfیز

بffوده همffراه افffراد این در مکرر سقط خطر کاهش با متفورمین با درمان چراکه جffنین مکffرر سffقط خطر افffزایش با نffیز 1 نوع دیابت ضعیف . کنترل]12[است

RPL با مشخصی ارتبffاط نffیز نشffده درمffان . هیپوتیروئیدیسم]13[است مرتبط از یکی یوتیروئید بیمffاران درRPL و بffادی آنffتی تیروئید آنffتی میffان دارد. ارتبffاط

خانم دهد می نشان آمده بدست . مطالعات]16و15[است بحث مورد موضوعات بffاروری درمان تحت که کسانی ویژه به ها؛ تیروئید آنتی بادی آنتی با یوتیروئید های

می هیپوتیروئید به مبتال بffارداری، اولین شffروع از پس زیffاد احتمffال به هسffتند، در تیروئید هورمffون جffایگزینی با ها خffانم این در حffاملگی نتffایج . البته]17[گردند با ریز درون غffدد اختالالت باشد. ارزیابی بخش بهبود میتواند بارداری، دوران اوایل انسولین، مقاومت های تست (،TSHتیروئید) ی کننده تحریک هورمون گیری اندازه

آنffتی تیروئید آنffتی آزمایش سرمی، پروالکتین سنجش تخمدانی، ی ذخیره آزمایش حسffاس عوامل از لوتئال. اسffتفاده مرحله در اندومتریال بیوپسی ندرت به و بادی بدست محبوبیت تازگی بهPCOS از ناشی مکرر سقط درمان برای انسولین کنندهاست. آورده

عفونی: عوامل هرپس روبال، گوندی، توکسوپالسما مونوسیتوژنز، لیستریا مانند خاص های عفونت

نقش که ها ویروس کوکساکی و ویروس سیتومگالو سرخجه، ویروس، سیمپلکس عوامل نقش اینحffال اسffت. با شffده شffناخته اسffپورادیک مکرر های سقط در آنها

5

%-0.5 افffراد این در آن شffیوع نffرخ و است شده شناخته جنین سقط در ویروسی به جfنین سfقط ویروسی عوامل بfرای پیشfنهادی های . مکانیسم]8و2[% است5

باشد: می زیر شرح یا انfدومتر - عفffونت3 جفت نارسfایی-f 2 جفت جfنین، رحم، مسfتقیم -عفونت1

رحم. از درونی هffای بخش در - عفffونت5آمffنیون مffایع در - عفffونت4سffرویکس که رسد می نظر به بنffابراین انffد، شffده شffناخته تffازگی به عوامل این که آنجffایی

آ اوره مایکوپالسffما، هffای دارند. عفونت جنین مکرر سقط ایجاد در محدودی نقش نقش ویffروس سیمپلکس هرپس و ال-مونوسیتوژنز تراکوماتیس، کالمیدیا پالسما،. ]19[دارند جنین سقط در اساسیایمونولوژیک: عوامل

باشffد، نمی خffود مffادر شffبیه کffامال ژنffتیکی لحffاظ از جffنین دانیم می همانطورکه طffول در را جffنین بتواند مffادر تا شود حادث باید ایمونولوژیکی های رخداد بنابراین 10 حداقل موضوع این برای حقیقت، کند. در حمل زدن؛ پس بارداری؛بدون دوران

به منجر ها مکانیسم این در ناهنجfاری . بنfابراین]20[است شده پیشنهاد مکانیسم ،RPL بffرای بffالقوه علت این به شدید عالقه وجود شود. با می مکرر یا و تک سقط هffای نffدارد. روش وجffود درمffان یا مناسب تشخیصی هffای بررسی در نظر اتفffاق

وریffدی، داخل هffای ایمونوگلوبولین پدری، های لکوسیت سازی ایمن مانند درمانی نشffان تروفوبالست غشا تزریق و ثالث شخص کننده کمک های سلول سازی ایمن مطالعffاتی تائیدیه تنها و ندارند موفق تولد نffرخ بهبود در مشخصی تاثیر که اند داده

. ]21و3[دارندAPSرخی در مهمی نقش که باشد می خاص ایمنی خود اختالل یکffای از بffبیماریه

و باشد می ترمبffوز بffرای خطر فffاکتور یک همچffنینAPS دارد. RPL مانند زنffان معیfffار یک حfffداقلAPS بیمfffاری % اسfffت. بfffرای5%-3 جمعیت در آن شfffیوع

دارد. وجود آزمایشگاهی و بالینی تشخیصیبالینی:

مویرگ( شریان، عروق) ورید، در ترومبوز رخداد هفته از قبل جffنین بیشتری تعداد یا2 رفتن دست از مانند بارداری مشکالت

10 هفته از بعد جfffنین بیشfffتری تعfffداد یا1 رفتن دست از بfffارداری،10 بffارداری( به34 هفته از موعffد) قبل از پیش زایمان یک حداقل یا و بارداری

جفت کارایی عدم یا و پره-اکالمپسی علت هفته(:12 فاصله به تکرار بار2 آزمایشگاهی) حداقل

Igکffاردیولیپین) آنffتی بادی آنتی باال( مثبت تا پالسمایی)متوسط سطح G,Ig M )

کواگوالنت آنتی لوپوس مثبت پالسمایی سطح کامل طور به هنوز شود جنین مکرر سقط باعث تواند میAPS چگونه اینکه

بffادی آنffتی ارزیffابی که است این است مسلم آنچه اما است، نشده شناخته راه تواند می بیمffاران این در کواگfوالنت آنffتی لوپffوس و لیffپین کfاردیو آنتی

6

-LDA-81آسffپرین) پffایین دوز افffراد این بffرای پیشffنهادی باشد. درمان گشا100mg/d22[هپارین همراه ( به[.

محیطی: عوامل هffای سffقط در توانند می محیطی عوامل که اند داده نشان زیادی مطالعات

حالل به تواند می محیطی عوامل میffان از.باشffند مffوثر مکffرر و اسپورادیک اند. استفاده شده پیشنهاد ها توکسین و یونیزان های پرتو ها، دارو آلی، های

باشffد. داشffته نقش سffقط بffروز در تواند می هم کffافئین و سffیگار الکل، از با قطعی طور الکل( به حد از زیاد و مکرر الکل) مصرف به مادر اعتیاد البته

به مffادر، توسط الکل محffدود مصffرف اما است مرتبط جffنین مکffرر سffقط سه در الکل مصffرف چffنین . هم]30[نیست مرتبط سffقط با قطعی طffور نffیز سffیگار . مصffرف]31[دارد بیشتری بار زیان تاثیرات بارداری، اول ماهه

تواند می عffروق ی کننffده تنگ عنوان به )نیکوتین نیکوتین بودن دارا علت به گffردد.(می جفت آنفffارکتوس نهffایت در و جنین و جفت به رسانی خون مانع با بیشffتر نیکffوتین و الکل دهffد. کffافئین، افffزایش را جنین سقط خطر تواند

جfنین مکfرر سfقط با آن ارتبffاط احتمfال و است همfراه اسfپورادیک سقطاست. ضعیف بسیار

جنین سقط و ژنتیک1-1-2

جنین مکرر سقط و کروموزومی های جایی جابه1-1-2-1 یک واجد شffدند، متffوالی سffقط3 یا2 متحمل که زوجیffنی % از5 % تا3 حدود

جffایی به باشffند. جا واژگffونی( می یا جffایی )جابه بffاالنس کرومffوزومی بffازآرایی بffدون کرومffوزوم دو قطعffات آن در که است کرومffوزومی بffازآرایی یک بffاالنس در ژنتیکی رخداد شوند. این می جا به جا باهم ژنتیک ی ماده در کاهشی یا افزایش می فffرد در بالینی عالئم گونه هر فاقد معموال افتد. اگرچه می اتفاق افراد500/1

به جا بffاعث تواند می و باشد نمی خطر بی بعد نسل بffرای هم چنffدان باشffد. اما جنین معمول غیر کاریوتیپ به منجر تواند می و گردد بعد نسل در نابرابر های جاییاست. متعدد مشکالت با نوزادی تولد یا جنین سقط آن ی نتیجه که که شود

کرومffوزوم از قطعه یک آن در که است کروموزومی بازآرایی نوع یک نیز واژگونی نffوع این گffردد. در می بffاز خffود اولیه محل به سffپس و واژگffون شffود، می جffدا

تظffاهرات با همffراه معمffوال و شffود نمی کم یا اضffافه ژنی کرومffوزومی بffازآرایی یا و جfنین سffقط احتمfال پیشین، مورد مانند مورد این در باشد. اما نمی نیز بالینی

یابد. می افزایش بالینی مشکالت با نوزادی تولدمکرر سقط با مرتبط ژنتیکی عوامل سایر1-1-2-2

مffتیلن دارند. مانند حیاتی متابولیکی های مسیر در تنظیمی نقش که هایی -آنزیم1ردوکتاز فوالت هیدرو تتراپروترومبین و لیدنV فاکتور مانند انعقادی های - فاکتور2پروژسترون ی گیرنده مانند ها هورمون ی گیرنده و ها -هورمون3است. شده آورده ذیل جدول در اختصار به که دیگر موارد - سایر4

7

جنين مكرر سقط با مرتبط ژن هاي از1-1 جدول های ژن

درگیرها ژن نقش احتمال

در رخدادجمعیت

سایر با ارتباط بیماریها

منابع

CCR5 NG_012637.1:g.5303A>G

CX3CRNG_016362.1:g.21065C>TThr280MetNG_016362.1:g.20971G>AVal249Ile

هسffتند. ها کیمffوکین ی خانواده زیر و رحم ی دیffواره در فراوان طور به بffاعث و شوند می بیان دسیدوال در

و ها مونوسffیت هffا، نوتروفیل جذب شود. می ها لوکوسیت

گیرنده در مورفیسم پلی که شده دیده حد روی بر تfffffاثیر طریق ازcxc3R ی

ایجfffاد بfffاعث ، التهfffابی هfffای واسط چfffنین هم شfffودو می آترواسfffکلروز

شود. می مکرر های سقط مورفیسم پلی در تنfffffوع این بر عالوه

بffاعثCCR5 در32BP ی ناحیه حffذف هffای خffانم میffان در جنین مکرر سقطشود. می هند شمال

12

APOE ها لیپوپروتئین متابولیسم در موثر در سقط با جمعیت

سفید بی پوست ارتباط. است

وسfffکوالر، کfffاردیو هfffای بیمfffاری با در چfffنین هم و پارکینسfffون آلزایمfffر،

نقش نffیز رنffال بیماری انتهایی مراحل.دارد مهمی

13

HLA-E 0101

0101/0103

0103

هم و جffنین و مffادر بین ارتبffاط در مffادر ایمنی سیستم تنظیم در چنین که است شffده . پیشffنهاددارد نقش

HLA-Eودffffffتروفوبالست در موج مfffادر ایمfffنی سیسfffتم ی بوسfffیله می جلوگfffیری آن رد از و شfffناخته

کند.

%45.4

%44.4

%10.2

HLA-E الل شیوع در مشخصی تفاوت ژاپن در ها کنترل در وRM بیماران در

چfffنین . هماسfffت شfffده مشfffاهده و الل این شfffیوع بین نfffیز ارتباطfffاتی

،I تیپ دیffابت بیمffاری کارسffینومای HIV و پیوند از پس مشffکالت حنجffره،. است شده مشاهده

14

HLA-G

Polymorphism in 14bp in exon8

HLA-G سلولهای اتصال باعث ها رسپتور به تروفوبالست

در سازی فعال های سیگنال مهار.شود می ها لوکوسیت

%31.1 هffایپر با MTHFR هffای موفیسم پلی یک که است همffراه سیسffتئینمیا همو

جنین، مکرر سقط برای فاکتور ریسک آترواسfffffffکلروز، داون، سfffffffندروم ناگهfffانی قطع میوکfffارد، آنفfffارکتوس

ی لوله نقص و عffروق ترومبffوز جفت،.است همراه عصبی

15

Androgen receptor CAG repeat polymorphism

واقعCAG های تکرار طول در تنوع بffاعث X کرومffوزوم1 اگffزون در

می آندروژن رسپتور فعالیت کاهش سfffطح افfffزایش با نهایتا و شfffود

با که شfffویم می روبfffرو آنfffدروژن.است مرتبط جنین مکرر سقط

افfزایش بین ارتباط قبلی مطالعات در جffنین سقط افزایش و آندروژن سطح مشfاهده و گfرفت قfرار بررسی مورد مستقیمی ارتباط دو این بین که کردند.دارد وجود

10

9

NADH dehydrogenaseT4216CtRNA mutation

آنffffزیم کهND ژن در موتاسffffیون می کد را میتوکنfffffدری1 کمپلکس

وجffود ژن این در تنffوع256 که کند.دارد

%9 رخffداد که است داده نشffان گزارشات در زیffادی بیماریهffای با موتاسffیون این

سfffffندرم جمله . ازاسfffffت ارتبfffffاط دیffابت، حسی-حرکffتی، ارثی نوروپاتی .دیگfر وبیماریهfای پارکینسون آلزایمر،

ارتبffاط بر مبffنی گزارشffاتی چffنین هم و میتوکنfffدری هfffای موتاسfffیون بین

.است شده داده جنین سقط

11

Annexin A5

یfffون بfffودن دارا دلیل به مfffاده این هffایی فسفولیپید چنین هم و کلسیم

هffایی پروتffئین به تواند می دارد که شffیو سی سن ی الیه سffطح در که

متصل کننffد، می بروز تروفوبالست ضد حیاتی عملکرد یک باعث و شود.شود جنین سازی لخته

که است داده نشffان پیشffین مطالعات پلی دارای هاپلوتffffایپ هffffای خffffانم

ANXA5 های ژن پروموتر در موفیسم 2 نیسffتند ناقل که کسffانی به نسffبت

می جنین سقط معرض در بیشتر برابرباشند.

18

Progestrone receptor polymorphism

فfffاز در مهمی نقش پروژسffffترون بلffوغ سffیکل گی، قاعffده لوتئffالی

بffاقی و جffنین گزیffنی النه اووسیت، ی اولیه مراحل در جفت مانfffffffدن

.دارد جنین

جانبی عوارض درPGR مورفیسم پلی هffای ناباروری مثل مثلی تولید دستگاه

و گزیfنی النه در ،نقص توجیح قابل غیرIVFنین هم و متعدد هایffچ RPLایffه

البته است شffده مشffاهده دلیل بffدون با موفیسم پلی این وهند اسffffترالیا در

RPLاست ارتباط بی.

19

MTHFRMTHFR 677C>TMTHFR

1298A>CMTHFR

2756A>GMTHFR 66A>G

CBS 844 ins68MTR

MTRR

متابولیسم ی چرخه در نقص داردکه مffffتیونین/ هموسیسffffتئین

سfffffffطح افfffffffزایش آن ی نتیجه SAM سffنتز کاهش و هموسیستئین

به منجر نfffffیز ها این که شد خواهد تکامل وDNA عادی غیر متیالسیون

.شد خواهد جنین رشد و

%31.1 هffایپر با MTHFR هffای موفیسم پلی یک که است همffراه سیسffتئینمیا همو

جنین، مکرر سقط برای فاکتور ریسک آترواسfffffffکلروز، داون، سfffffffندروم ناگهfffانی قطع میوکfffارد، آنفfffارکتوس

ی لوله نقص و عffروق ترومبffوز جفت،.است همراه عصبی

8

Prothrombin

G20210AFactor v

leiden

نشر منظffور به موفق بffارداری یک نیازمند ، جfffنین و مfffادر بین مfffواد سffازی لخته های فاکنور بین باالنس

نfffffواقص . ودارد فیfffffبرینوالیزیز و از خطر افfffffزایش با فیلیک ترومبو.است همراه جنین رفتن دست

%13.64 بیشfتر که است داده نشffان مطالعfات به آمریکا و اروپا هffffای ترومبffffوفیلی

. به اسffتFVL در موتاسffیون خffاطر که است شffده گffزارش دیگر عبffارت

ی ها ژن از یکی حfffffffffداقل در نقص هffffای % سffffقط66 در ترومبوفیلیک

.است شده شناسایی علت بدون

9

این از که است شffده آورده جffدول در مکffرر سffقط در دخیل هffای ژن از برخی مffوثر عوامل مورد شود. در می پرداخته ترومبوفیلیایی های ژن به تفضیل به میان

اشffاره را انعقffادی آبشffار در دخیل هffای فffاکتور بffرخی به تffوان می ترومبffوز در کننffده مهffار عنffوان به هستندکه مهمی تنظیمی های پروتئین ها فاکتور داشت. این

مجمffوع در مهffاری، هffای پروتffئین این اکتسffابی یا ارثی نماینffد. کمبffود می عمل

10

انعقffاد افffزایش بffاعث توانند می ها شffود. ترومبffوفیلی می خوانffده ترومبffوفیلی در مجموعا ها ترومبffوفیلی شوند. هرچند مکرر وریدی های ترومبوآمبولی و پذیری اختالالت این اما دارند، وجود اروپایی پوست سفید های جمعیت % از15 به نزدیک

می محسffوب بffارداری دوران در ترومبوآمبولیک وقffایع % از50 از بیش مسffئول که برسد ارث به والد دو هر یا یکی از تواند می ترومبوفیلیا اشکال از شوند. برخی

: شامل گویند. که می ارثی ی ترومبوفیلیا ها، ترومبوفیلیا از نوع این بهفاکتور Vلیدن فاکتور موتاسیون IIپروترومبین ترومبین آنتی نقصپروتئین CپروتئینS

هffای ترومبوفیلیا آنها به که آیffد، می بوجود تولد از پس ترومبوفیلیا اشکال سایرگویند. مانند: می اکتسابی

فسفولیپید آنتی سندرمهموسیستئینمیا هایپر

می ها ترومبوفیلیا و خffون شffدن لخته بffاعث که دارند وجffود نffیز دیگری عوامل حffد، از بیش نشسffتن یا خوابیffدن سffکته، ترومffا، جffراحی، به تffوان می که شffوند

هffای مسffافرت و بffارداری اسffتروژن، از اسffتفاده درمffانی، شffیمی و ها سffرطان بffالینی عالئم گونه هیچ بffدون عffروق درون در خffون شدن لخته گاهی هوایی. البته

شد. خواهد بحث عوامل این از یک هر درمورد تقصیل افتاد. به خواهد اتفاق:C پروتئین کمبود1-1-2-3

ترومبوزیز،محffدود کنترل جهت اصلی سیستم یک ،Cپروتئین انعقادی ضد مسیر در اندوتلیال های سلول آپوپتوز کاهش توانایی چنین هم و التهابی های پاسخ سازی مسffیر: این ضروری اجزای باشد. از می ایسکمی و التهابی های سیتوکین به پاسخ

پروتئین ،C(EPCR)پروتئین ی گیرنده اندوتلیالی های سلول ترومبومدولین، ترومبین،Cپروتئین وSتقیما و شود می باند ترومبین با باشد. ترومبومدولین میffاعث مسffب

این، بر شffود. عالوه میCپروتffئین فعffالیت افزایش باعث و سازی لخته روند مهار پروتئffازی ی کننffده مهffار توسط ترومبومدولین، به متصل ترومبین سازی غیرفعال

پffاک افffزایش عمل این ی باشffد. نتیجه می آزاد ترومffبین از تر بیش برابر بیست از سfffرعت به شfffده مهfffار باشfffد. ترومfffبین می چرخه از ترومfffبین سfffازی

شfffد. خواهد تولید سfffطحی هfffای انعقfffاد ضد و شد خواهد جfffدا ترومبومfffدولین سfیتوکین گیری باشد. شکل می نیز التهابی ضد های فعالیت دارای ترومبومدولین

را ها لوکوسffیت- انffدوتلیال اتصffاالت و رسffاند می حffداقل به انffدوتلیوم در را ها افffزایش بffاعثC(EPCR) پروتffئین انffدوتلیالی ی گیرنffده دهد. افffزایش می کاهش خffود اندوتلیالی ی گیرنده به فعال Cپروتئین شد. اتصال خواهدCپروتئین فعالیت

گیری شکل کاهش آن ی نتیجه که شد خواهد سیگنالینگی های مکانیسم آغاز باعث انffدوتلیالی ی گیرنffده از شده جدا فعالCپروتئین است. یک التهابی های سیتوکین

این که شود می متصل دارد قرار سلول سطح در که مناسبSپروتئین یک به خود، بیش تولید مffانع این بنffابر و شود میVIIIa وVa فاکتور سازی فعال غیر باعث عمل

11

به منجرCپروتئین در نقص که است داده نشان شود. مطالعات می ترومبین حد از در و کبد باشffد. در میK ویتffامین به وابستهC پروتئینشد. خواهد عروق ترومبوز

وارد نffیز نهffایت شffود. در می پالسffما وارد و شffود می سffنتز اندوتلیال های سلول ضد مسffیر در را خffود کلیffدی نقش پروتئین شود. این میC4BP پروتئینی کمپلکس

کنffد. جهت می ایفا ترومffبین تولید وVa/VIIIa فffاکتور فعالیت مهار طریق از انعقاد این و باشد می اول کوفffاکتور عنffوان بهS پروتffئین حضffور نیازمند فعffالیت انجffام

به ترومffبین که زمانیشود. می فعال ترومبومدولین و ترومبین توسط نیز پروتئین می متصل کوچک عffروق انffدوتلیال هffای سffلول سffطح بر موجffود ترومبومffدولین فعffال پروترومffبین دیگر گffردد. نقش می خنffثی آن انعقffادی پیش گffردد،فعffالیت

حضffور در که است طffبیعی انعقffاد ضد نffوعی C است. پروتئینC پروتئین نمودن غffیر طریق ؛از کنffترل این از بخشی نمایffد؛ می کنترل را ترومبین تولید ،S پروتئین

سffنتز از فعffال،C گffیرد. پروتffئین می صورت VIIIa وVa های فاکتور ساختن فعال مختلف جهش160 از بیش کنون کند. تا می جلوگیری1 پالسمینوژن ی کننده مهار

به مورد3 تاC، 2 پروتئین کمبود شیوع اند. میزان شده شناساییC پروتئین ژن در رسffد. می ارث به غffالب آتffوزوم الگffوی با بیمffاری است. این نفر1000 هر ازای

اکffثر گffردد؛ می بffرآورد درصد60 تا50 فعffالیتی مffرز اسffاس بر شffیوع مffیزان بfffروز خطرC پروتfffئین نماینfffد.کمبfffود می اسfffتفاده مfffرز این از آزمایشfffگاهها]25 و24و23[دهد. می افزایش برابر12 تا6 را وریدی های ترومبوآمبولی

]24[انعقاد تنظیم درCپروتئین مسیر نقش2-1 شكل

12

]C ]23پروتئین انعقادی مسیر در دخیل اجزای ویژگی2-1 جدول وزنزیرواحدخاص های ویژگی

مولکولی

پروتئین)آمیناسید( و

ضد انعقSSSادی، ضد مسSSSیر اجSSSزای از یکی بSSSرش پروتئSSSاز، آپوپتوتیک التهSSSاب،آنSSSتی

V/Va/VIIIa/PAR-I فاکتور ی دهنده

سبک) زنجیره (،زنجیره155

(262سنگین)

C(417)پروتئین62

انSSSSSدوتلیوم، در غشSSSSSایی بین پروتSSSSSئینپروتSSئین سازی فعال در ترومبین کوفاکتور

Cو TAFI، التهاب ضد

75TM(554)زنجیره تک

پروتئین به غشایی،اتصال پروتئینیCبوسیله آن سازی فعال ،تحریک PARI،

APC توسط برش

50EPCR(221)زنجیره تک

سازی فعال از قبلFVa انعقادی فاکتور ی ماده پیشزنجیره تک

V(2196)فاکتور330

،FVIIIa انعقSSSSادی فSSSSاکتور ی مSSSSاده پیشtenasکمپلکس کوفاکتور

سنگین) ی زنجیره ی زنجیره (،1313

(684سبک)

VIII(23 فاکتور33032)

های سلولC4BP به اتصال ،APC کوفاکتورفاگوسیتوزیز تحریک آپوپتوتیک،

S(635) پروتئین75زنجیره تک

،آنSSSزیمIفSSSاکتور :کوفSSSاکتورα ی زنجSSSیره :βی کمپلمان. زنجSSیره سیستم در تنظیمی

Sپروتئین به اتصال

α(زنجیره-β(2 (،زنجیره549

35)

570C4BP(4078)

ای (:تاریخچهMTHFRردوکتاز) تتراهیدروفوالت متیلن10و5 1-1-2-4ها موتاسیون و ها ژن آنزیم، از

در سffیتوزولی کلیدی تنظیمی های آنزیم از یکی ردوکتاز هیدروفوالت تترا متیلن 10و5 تبffدیل طریق از را خود نقش باشد. و می هموسیستئین و فوالت متابولیسم

( اعمffالCH3-THFهیffدروفوالت) تffترا متیل5 ( بهCH2-THFهیffدروفوالت) تترا متیلن سfنتز بfرای فfوالت؛ هیدرو تترا ؛فرمیل آن مشتق وCH2-THF(f 1-1کند.)شکل می

CH3-THF حالیکه در باشffد، می ضffروری بسffیار پیریمیffدین و پffورین هffای نوکلئوتید به ( وابسffتهB12 )ویتffامین کوبfاالمین بfرای متیل گروه تولید و فوالت ی چرخه برای

منبع تنها اسfffت. مfffتیونین تر فfffراوان مfffتیونین به هوموسیسfffتئین متیالسfffیونً تواند می هم هوموسیستئین و باشد می هوموسیستئین تبffدیل و شffود متیله مجددا

ی دهنffده فعffال فرم ؛ متیونین -آدنوزیلS به تبدیل متیونین گردد. سپس متیونین به اسffید، نوکلئیک متیالسffیون مانند متیالسffیون تffرانس هffای فرایند در متیونین گروه

می ها؛ آمین پلی و کراتین،کرانیتین ها، نوروترانسمیتر فسفولیپید، و لیپید پروتئین، چffنین اسffت. هم هوموسیسffتئین و فffوالت متابولیسم میffان رابطMTHFRگffردد. MTHFRیون فرایند در حیاتی های آنزیم از یکیffازی همانند حین متیالسffنوکلیئک س

13

]78[باشد. می اسیدMTHFRای آنالیز و باشد می دایمر صورت به پستاندارانffترن هffان بالت وسffنش

نffوع به بسته واحد زیر و دارد را خود به مخصوص واحد زیر بافت هر که است داده کیلودالتffونی77 پپتید پلی تffرین دارد. فffراوان وزن کیلودالتffون77 تا70 از بافت کاتالیتیکی -ترمینالN بخش که دالتونی کیلو40 دمین باشد: یک می دمین2 دارای

نوکلئوتیffد) دی آدنین فالوین بffرای اتصال جایگاه حاوی و است داده جای خود در راFADوتین ( وfffفات نوکلئوتید دی آدنین نیکfffفس (NADPHو ) CH2-THFد. و میfffباش

است تنظیمی -ترمینالC بخش یک دارای و دارد وزن کیلودالتون37 که دیگر دمین آلوسffتریک ی کننffده مهffار و دارد مffتیونین -آدنوزیلS برای نیز اتصال جایگاه یک که

هوموتffترامری از کالی اشرشffیا در مسffئول باشffد. آنffزیم میMTHFR بffرای مهم دمین با آمینواسffffیدی % شffffباهت30 و کیلودالتffffونی33 هffffای دمین از است

هffای آنffزیم در موجffود تنظیمی دمین باکتریffایی آنffزیم دارد. این انسffان کاتالیتیکی باکتریffایی هffای آنffزیم این های ساختار کردن مشخص حال این ندارد. با را انسانی

می اتفffاق کاتffالیتیکی دمین در که انسffانی های موتاسیون مدلینگ و طراحی برای در انسffانی ژن این از شffده تهیهCDNA از باشدبخشی می اهمیت حائز بسیار افتد FISH مطالعffات و ژنffومی بffرداری نقشه شffد. و کلون بار اولین برای1994 سال

از گفت تffوان می تر دقیق طffور اسffت. به شffده واقع1P36.3 در ن ژ این داد نشان ژن اینCDNA ی ( مطالعه3-1 است. )شکل11866159 باز تا11845786 باز

ژن این کلی طور به دارد طول کیلوباز2.2 حدود آن کاتالیتیکی دمین که داد نشان غffیر باشffد. نffواحی می نffیز اگffزون11 دارای و دارد کیلوبffاز20 از بیش طffولی گفت تffوان می این بنffابر و است متفffاوت مختلف های بافت در′5 و′3 ای ترجمه

MTHFRان ی ویژه بافت هرffافت همffابر و باشد می بffرایش متحمل این بنffای ویffه های بافتMTHFR های رونوشت بالت نورترن های شود. آنالیز می نیز متفاوت

و2.8 ها بافت تمام در تقریبا ها رونوشت این سایز که است داده نشان مختلف باشد. می 9.5 معده و مغز،ماهیچه،جفت بافت در چنین هم و باشد می7.2-7.7

صffورت به کلیه و مغز بffافت در نffیز و بیضه بffافت در ژن این بیffان میزان بیشترین است داده نشffان باشffد. مطالعffات می پایین آن بیان میزان بافت سایر در و مالیم لحffاظ از % شffباهت35 انسffان با مخمر آنffزیم % و90 انسان با موش آنزیم میان

دارد. وجود آمینواسیدی

14

]78[فولیک اسید متابولیسم چرخه درMTHFR نقش3-1 شكل: MTHFR در موتاسیون

بیماران در و شد گزارش همکاران و ماد توسط آنزیم این نقص از مورد اولین سffال در این بر شffد. عالوه مشffاهده سیسffتئینوریا همو گرفته قffرار مطالعه مورد

شffد. اخffیرا مشffاهده قلبی-عروقی بیماران در آنزیم این از دیگری واریانت1988 9 نffیز و است شffده شناسffاییMTHFR ژن در آور زیffان اما نffادر موتاسffیون34

C677T اسffت.واریffانت شffده گffزارش ژن این مورفیسffم( از معمffول)پلی واریانت ها هوموسیسffتئینمیا هایپر از بسیاری در که است توجهی قابل های واریانت از یکی

ژن و ژن این میffان که است داده نشffان مطالعffات چffنین است. هم شده مشاهدهCLCN6وع34 کلی طور به شد گفته تر پیش که طور دارد. همان وجود پیوستگیffن

23 معffنی، بی موتاسffیون8 میان این از که است شده دیده ژن این در موتاسیون در تنffوع علت به موتاسffیون2 چنین هم و حذف موتاسیون یک معنی، بد موتاسیون

خfود سffایز به توجه با6 و5 هfای اسffت. اگfزون شffده ایجffاد اسپالیسfینگ جایگاه اگffزون دو این اینکه به توجه انffد. با داده جffای خffود در را ها موتاسffیون بیشffترین آنffزیم با سوبسffترا اتصffال در و هسffتند آنffزیم کاتffالیتیکی دمین ی دهنffده تشffکیلاست. آورتر زیان ها اگزون این در موتاسیون لذا دارند، شرکت

1 کروموزوم روی برMTHFR ژن جایگاه4-1 شكلمعنی: بی های موتاسیون

، 28A/T،559C/T ، 1084C/T ، 1134C/T ، 1274G/A ، 1420 G/Tمعنی) بی موتاسیون81711C/T ، 1762A/T پپتید پلی ( در MTHFR559 موتاسیون هستند. سه پخشC/T در

تنظیمی دمین در A/T 1762و رابط ی ناحیه در 1084C/T آنزیم، کاتالیتیکی دمین شffود. مffیزان می ها فیبروبالست در آنffزیمی کارکرد نقص باعث و دارد قرار آنزیم

باشد، می 1711A/C چهارم باشد. موتاسیون % می1-0 افراد این در آنزیم فعالیت % می32 آنffزیم فعffالیت مffیزان افراد این در و افتد می اتفاق تنظیمی ی ناحیه در

بر شffدیدی تffاثیر و افتد می اتفffاقC-Terminal ی ناحیه در موتاسffیون باشffد. این آنزیم فعالیت شدید کاهش با1762 موتاسیون چنین گذارد. هم نمی آنزیم فعالیتاست همراه

15

http://ghr.nlm.nih.gov/dynamicImages/chromomap/MTHFR.jpeg

]63[فولیک اسید سنتز چرخه5-1 شكلمعنی: بد های موتاسیون

آنffزیم کاتffالیتیکی دمینN-Terminal بخش در معffنی بد هffای موتاسffیون بیشffترMTHFR 1141 های باشد. موتاسیون میC/T، 1172G/A ، 1274G/C در SAMبایدینگ اسfت. گfذار تfاثیر نfیز اتصfاالت این روند روی بر قاعfدتا و شfده مشfاهده سfایت

آنزیم رابط بخش دست پایین در1765G/A و 1615C/T، 1727C/T،1755 G/A موتاسیون از غfffیر دارد. به قfffرار آن ی پایانه در1081C/T موتاسfffیون حالیکه در دارد قfffرار

گذارد. نمی آنزیم فعالیت بر چندانی تاثیراتی ها موتاسیون سایر1727 موتاسیونIn مطالعات طرفی از vitro1081 موتاسیون داده نشانC/Tاثیرffاهده قابل تffای مش روی بر موتاسfffیون این رود می گمfffان رو این گfffذارد. از نمی آنfffزیم فعfffالیت بر

باشد. گذار اثر آنزیم پایداری

ها: موتاسیون سایر افتد. این می اتفاق اسپالیسنگ جایگاه در که است شده شناسایی موتاسیون دو

اسffت. و شffده واقع1 اینترون درAG بخش در که1G/T-249 شامل ها موتاسیون نتیجه و افتد می اتفffاق′5 بخش در دهنffده جایگffاه در که است1G/A+792 دیگری

می نوکلئوتید57 حffذف نffیز نهffایت در و اسپالیسینگ جایگاه یک سازی فعال آن یباشد.:MTHFR ژن های مورفیسم پلی

تیمیffدین با سیتوزین جایی به جا ،MTHFR مورف پلی بسیار های واریانت از تا2 و باشد می1298 نوکلوتید در سffیتوزین با آدنوزین جایی جابه و677 نوکلئوتید در روی بر شود. مطالعه می تبدیل آالنین به اسید گلوتامیک و والین به آالنین نتیجه در

مورفیسم پلی شناسffایی به هوموسیستئینوریا و هوموسیستئینمیا هایپر با بیمارانی قلبی- بیماریهای با مورفیسم پلی این ارتباط چنین شد. هم منجرC677T مالیم های

است. شده مشخص عروقی هیچ آزمایشگاهی مطالعات است. اما شده شناسایی دیگرSNP 3 ها این بر عالوه

به سffیتوزین ( تبffدیل1اسffت. نffداده نشان آنزیم عملکرد در تداخلی گونه هیچ گونه (3 1317 نوکلئوتید در سیتوزین به تیمیدین ( تبدیل2 1068 نوکلئوتید در تیمیدین

و اول مورد در رخداد فرکانس1178+31 نوکلئوتید در سیتوزین به تیمیدین تبدیل

16

باشد. % می29 تقریبا سوم مورد در % و10 از تر پایین دوم

:677 نوکلئوتید در مورفیسم پلی رخداد و هوموسیسffتئینمیا هffایپر با بیماران های لنفوسیت روی بر آنزیمی های بررسی

جهش داد. این نشان را گرما بهMTHFR آنزیم مقاومت قلبی-عروقی، های بیماری افffزایش با نهffایت در که شffود می آنffزیم فعffالیت کاهش باعث حرارت به حساس جffایی جابه ، رخffداد این اسffت. علت همffراه هوموسیسffتئین پالسffمایی سffطح

در والین به آالنین تبfffدیل وMTHFR ژن4 اگfffزون در تیمین به سfffیتوزین نوکلئوتید بیشتری افزایشT الل برای هوموزیگوت شد. افراد ،عنوان آنزیم کاتالیتیکی دمین

نشffان پالسمایی فوالت سطح در را مشخصی کاهش و هوموسیستئین سطح در را با آسffیایی هffای جمعیت و آمریکffا،اروپا شffمال در معمffوال واریffانت دهنffد. این می

این شffیوع مffیزان کند. بیشترین می % بروز30 از بیش هوموزیگوسیتی فرکانس شffمال سffاکن اسffپانیایی هffای جمعیت در و مدیترانه جنffوب هffای جمعیت در الل

هffای جمعیت میffان در الل این رخffداد مffیزان تریم کم چنین دارد. هم وجود آمریکااست. شده % برآورد1 از تر کم میزان این و است پوست سیاه

:1298نوکلئوتید در مورفیسم پلی رخداد و باشد می7 اگffزون در واقعMTHFR ، 1298A>C ژن در شایع موتاسیون دومین

تنظیمی دمین ترمینfffffالC بخش در آالنین به اسfffffید گلوتامیک تبfffffدیل آن پیامد سffفید جمعیت درC677T واریffانت مشffابه مورفیسم پلی این رخffداد اسffت.مffیزان

هوموسیسffتئین مجدد متیالسیون فعالیت تخریب باعث آنزیم باشد. این می پوست کنffترل افffراد به نسffبت هوموزیگffوت افffراد در آنزیم فعالیت میزان شود. اما نمی در حffرارتی مقffاومت گونه هیچ1298C هوموزیگوت افراد یابد. در می % کاهش32

افffزایش و موتاسffیون این میffان ارتباطی هیچ چنین هم و شود نمی مشاهده آنزیم به مورفیسم پلی این رخداد گفت توان می ندارد. درواقع وجود هوموسیتئین سطح افffرادی باشffد. اما نمی گffذار هوموسیسffتئین سطح و فوالت سطح روی بر تنهایی

برای بیشتری ریسک است ممکن باشند هتروزیگوت ها واریانت این دو هر برای کهباشند. داشته فوالت پالسمایی سطح کاهش و هوموسیستئینمیا هایپر

:MTHFR نقص از حاصل بیوشمیایی و بالینی های ویژگی ارثی نffادر اختالالت از یکی ،MTHFR آنffزیم نقص از حاصل هوموسffیتئینوریای

بffالینی و بیوشیمیایی عالئم بروز با آنزیم کارکرد عدم دلیل به اختالل این ولی استشود. می بارز

10 از هایپرهوموسیسffتئنمیا)بیش شffدید افffزایش با مهم بیوشمیایی اختالالل این CH3متیونین، -آدنوزیلS سطح کاهش ، فوالت سطح کاهش و برابر(،هایپومتیونینمیا

-THFکاهش چنین هم و مغزی-نخاعی مایع در ها نوروترانسمیتر کاهش و CH3-THF -1شffود: می بffارز بffالینی ویffژگی دو با شffدیدMTHFR اسffت. نقص همراه مغز در

و نوروپffاتی دلیل به روانشffناختی بیماریهffای و عصffبی دسffتگاه با مرتبط بیماریهای - تغیfffیرات2میلین. رفتن دست از دلیل به ها نfffورون فقfffدان و ها آنسfffفالوپاتی فیبروزه دلیل به عروق ی دیواره قطر تغییر پالزیا، هایپر مانند عروق مورفولوژیکی

ها شریان ی دیواره ارتجاعی خاصیت رفتن دست از و شدن

17

مالیم:MTHFR نقص باشffد. می ژنffتیکی غیر و ژنتیکی عوامل تاثیر تحت پالسما هوموسیستئین سطح

هایپر و لیتر بر ماکرومول30-16 پالسمایی سطح با مالیم هایپرهوموسیستئینمیای لیffتر بر مffاکرومول100 تا31 پالسffمایی سffطح با واسط حد هوموسیسffتئینمیای

ژنffتیکی عوامل تffرین مهم یکی677T الل بffرای شffود. هوموزیگوسffیتی می شناخته به بسffتگی واریانت این تاثیر است. اما واسط حد هوموسیستئینمیای هایپر مسبب هوموسیسffتئین سffطح مffیزان ژنوتیپ این با افراد در دارد. گاهی نیز فوالت میزان این در هوموسیسffتئین طffبیعی سffطح نتیجه در یابffد. که می کffاهش فوالت توسطشود. می مشاهده افراد

بیماری: باMTHFR مورفیسم پلی ارتباط این در که هffایی بیمffاری اسffت. البته همffراه مختلفی اختالالت با677 واریffانت

نیستند. جامع و کامل شوند می مطرح بخشعروقی: بیماریهای بیماریهfffای با هوموسیسfffتئین پالسfffمایی سfffطح در حدواسfffطی افfffزایش سایر به نسبت ژنوتیپ این با افرادی و است مرتبط آتروترومبوتیک و آترواسکلروز

میffان مستقیمی هستند. ارتباط وریدی ترومبوآمبولی خطر معرض در بیشتر افراد است. شیوع داده نشان دارد. مطالعات وجود هوموسیستئین سطح و اختالالت این

قلffبی- هffای بیمffاری به مبتال والffدین با فرزنffدان میffان در677T هوموزیگوسffیتی هوموسیسffتئین سffطح مffیزان کلیه نقص با بیمffاران یابffد. در می افffزایش عروقی یابffد. اگرچه می افffزایش عffروقی –قلffبی هffای بیمffاری شffیوع و یابد می افزایش

باشد. می ناشناخته چناان هم عوامل این پاتوفیزیولوژیعصبی: ی لوله نقص

کننffد، نمی مصرف بارداری دوران طول در را اسید فولیک که هایی خانم تمامی با فرزنffدانی صffاحب که شوند. مادرانی می عصبی ی لوله نقص با فرزندانی دچار و فffوالت متابولیسم ی چرخه در تغیffیراتی دارای اغلب هسffتند عصffبی لوله نقص

که فرزانffدانی یا و مffادران دادند نشان زیادی باشند. مطالعات می هوموسیستئین افffراد چffنین هسffتند.همNTD مستعد بیشتر دارندC677T ژن برای هوموزیگوسیتی

اختالالت این مستعد بیشتر ،1298 و677 ژن برای گانه دو هتروزیگوسیتی واجدباشند. می

ارثی: های آنومالی سایر کffاهش در ها ویتffامین مولffتی فولیffک، اسید مصرف است داده نشان مطالعات

پلی میffان ارتباطffاتی چffنین باشffد.هم مffوثر تواند می ارثی هffای آنومffالی رخffداداست. شده دیده21 تریزومی یا و دار شکاف کام وC677T مورفیسم

بارداری: مشکالت از یا و جffنین زودرس سffقط ی سffابقه که هffایی خffانم در هوموسیستئنمیا هایپر

ارتبffاط متعffددی شffود. مطالعffات می مشاهده دارند را جفت ناگهانی رفتن دست اسffت. داده نشffان راC677T هوموزیگوسffیتی شیوع و بارداری حین مشکالت میان

تحffرک نffیز و اسffپرم تعfداد بر فffوالت میزان که است داده نشان دیگری مطالعات

18

مffردان میffان درC677T هوموزیگوسffیتی شffیوع چffنین هم اسffتو گffذار تffاثیر اسپرمباشد. می بیشتر نابارور

لیدن(: فاکتور فعال)جهشC پروتئین به مقاومت1-1-2-5 مقffاومت با اسffت، شffده شناخته ترومبوفیلیک سندرم ترین شایع که اختالل این تشfریح از گfردد. پیش می مشfخص فعfال پروتfئین انعقfادی ضد اثرات به پالسما

است ( الزمF V leiden) آن ی یافته موتاسیون فرم وV فاکتور ی زمینه در مطالب هffای مسffیر مffورد گffردد. در روشنAPC نقش و انعقادی ضد مولکولی های مسیر

فاکتور ی تجزیه طریق از ها مسیر این که گفت توان می کواگوالنت آنتی مولکولی روند مffانع نتیجه در و شffوند می فیffبرینوژن از فیffبرین تشکیل مانع کواگوالنت های

پالکت و فیffبرین به فیffبرینوژن تبffدیل ( بffاعثIIa شوند. ترومبین)فاکتور می انعقاد می فیبرین مهاری های فعالیت برای مسئول آغازگر پروتئین این شود. و می فعال

شود.زمffانی می متصل ترومبومدولین به ترومبین خونی عروق ی دیواره باشد. در شffود، می متصل اندوتلیال سلولهای درسطح موجود ترومبومدولین به ترومبین که

تنهاC کنffد. پروتffئین تبffدیل فعffال فffرم به راC پروتffئین تواند می و شود می فعال S باشffد. پروتffئین ؛متصلSپروتffئین یعffنی خffود؛ کوفاکتور به که است فعال زمانی

% پروتffئین40 حffدودا پایه حالت نباشد. در متصلC4b به که است فعال زمانی نیزSپروتئینی باشد.کمپلکس می متصل غیر صورت به C/Sاکتور تجزیه باعث فعالffف

Vaو VIIIaبرین گیری شکل کاهش و شود میffایت در و فیffاعث نهffاهش بffاد کffانعق می اهمیت حffائز بسffیار بffارداری دوران در ها فffاکتور این شffود. نقش می خffون باشffد. می جفت خfون گردش مناسب نمو و رشد نیازمند موفق بارداری یک باشد،

ناکارامffدی خطر افffزایش باعث است ممکن ها ترومبوفیلیا که است شده پیشنهاد روند و نمو و رشد روی بر جفت هffای مffویرگ در ترومبffوز رخداد شوند. زیرا جفت سffقط و ژن این میffان قffوی بسffیار ارتبffاط اسffت. و گذار تاثیر تروفوبالست تمایزاست. شده دیده جنین مکرر

تffرین شffایع اما انffد، شffده شناسایی متعددی های جهشV فاکتور ژن مورد در اما این بffار اولین که است شffهری نffام لیffدن اسffت؛ لیدنV فاکتور موتاسیون جهش، میV فffاکتور برAPC تffاثیرات مffانع موتاسffیون اینگردیffد. تشffریح آنجا در جهش بffاعث معffنی بد جهش اینرسffد. می ارث به غffالب آتffوزوم صffورت به و شffود

پپتید پلی506 مfوقعیت در(CGAآرژنین) جfای به(CAA)گلوتfامین شfدن جایگزین یکی حffذف سبب امر این گردد؛ می F5 ژن10 اگزون1691 موقعیت وV فاکتور

درV فffاکتور نهffایت شffود. در می APC توسطV فاکتور شناسایی جایگاههای از ترومبffوز وقffوع بffرای را زمینه و شffود مقffاوم فعالC پروتئین توسط تجزیه مقابل

بلند بffازوی روی بر سffیتوژنتیکی لحffاظ از ژن . این9-1 شffکل سffازد می مسffاعد بffاز جفت از مولکffولی لحffاظ از و دارد قffرار24-23 مffوقعیت در و1کرومffوزوم

5 فffاکتور ژن باشد می ژن این مشمول169555768 باز جفت تا169481191 .باشد می کیلوبffاز75 قطعه این سffایز و باشد می اینffترون24 و اگزون25 واجد رود. می شffمار به ارثی ترومبffوفیلی تffرین شffایع فعالV فاکتور هتروزیگوت فرم

هffای آمریکffایی در و درصد5 تا3 اروپffایی جمعیت بffرخی در اختالل این شffیوع پوسffتان سffیاه و ها آسffیایی در تقریبا بیمffاری این اسffت؛ درصد3 تبffار آفریقffایی

19

نیمی به نزدیک در تffوان می را لیدنV فاکتور شود. جهش نمی مشاهده آمریکایی هffتروزیگوت نمود. فرم یافت ترومبوفیلیک های بیماری به مبتال باردار غیر افراد از

بffارداری دوران در ترومبوز بروز خطر زیگوت، هترو فرم در است؛ نادر اختالل این می صfورت طریق دو به اختالل این یابfد. تشfخیص می افfزایش برابر10 از بیش

گffیری انffدازه فعffالC پروتffئین به مقffاومت میزان 1سنجی زیست روش در پذیرد. نffیز بffادی آنffتی فسفولیپید آنتی سندرم که شود توجه نکته این به شود.بایستی می اوایل در آنکه تر مهم ی شffود. نکته فعffالC پروتffئین به مقffاومت بffاعث تواند می

مffیزان دهffد، می روی انعقffادی هffای پرتffئین سایر در که تغییراتی علت به بارداری جهت بffارداری دوران در خاطر همین یابد. به می افزایش طبیعی طور به مقاومت

اسffتفادهV فffاکتور ژن در جهش وقffوع بررسی برایDNA آنالیز از تشخیص، تایید اپیزود نخستین خطر لیدنV فاکتور جهش که است داده نشان مطالعات شود. می

دهffد. می افffزایش برابر8 تا4 میزان به بارداری دوران در را وریدی ترومبوآبولی ژن در دیگffری نوکلئوتیffدی تک هffای مورفیسم پلی الذکر، فوق موتاسیون بر عالوه

اشffاره ذیل مffوارد به تffوان می جمله آن از که است شffده گffزارش نffیزV فffاکتورنمود:

SNPودffffوتری ناحیه در موجffffپروم (99930G>A،) زونffffد)16 اگffffنوکلوتی 42855A>G،) 19 اینترون(37833T>G) لیدن:V فاکتور موتاسیون واجد افراد در ترومبوزیز درمان رژیم حfذف به تffوان می زنffدگی. که شرایط اصالح همراه به هپارین از استفاده

اشاره دیگر موارد سایر و سیگار ترک بدنی، تحرکات افزایش چرب، پر غذایی هاینمود.

11 Bioassay

20

.]88[یافته موتاسیون و نرمال لیدنV فاکتور برAPC متفاوت اثر6-1 شكل

G20210A پروترومبین جهش1-1-2-6

نرمال انسان پالسمای در پروترومبین غلظت شود. می تولید کبد در پروترومبین که است گلیکوپروتffئین یک باشffد.پروترومffبین می لیffتر گffرم/دسی میلی5-10

هffایی بffرش ایجاد باعث شده فعالX باشد. فاکتور % می12 آن گلیکانی محتوای حffاوی _ترومffبینα و شffده فعffال هffای پپتید نهffایت در که شffود می پروترومبین در

یک توسط سffنگین و سffبک ی زنجffیره کند. این می ایجاد را سنگین و سبک زنجیره شامل انسانی -ترومبینβ ی شوند. زنجیره می متصل یکدیگر به سولفیدی دی باند دارای ترومffبین این بر باشffد.عالوه می کربوهیffدراتی بخش یک و پپتیدی بخش یک

توسط گلوتامیل هffای پایانه باشffد. این می گلوتامffات کربوکسی گاما هffای پایانه K ویتامین به وابسته ها کربوکسیالز و شود می کربوکسیله میکروزومال های آنزیم

فسffفولیپید با گلوتامیل گامffا-کربوکسffیل های پایانه میانکنش برای هستند. کلسیم تبffدیل منظffور به میffانکنش این و هسffتند ضffروری غشا سffطح منفی بffار هffای

شffده فعfال پروترومبین های باشد. آمینواسید می ضروری ترومبین به پروترومبین شffود. این می متصلXa وVa فffاکتور با فسffفولیپیدی غشffای سffطح در موجود ی

21

تاV فffاکتور خffود سffازی فعffال زیffرا شود می آغاز آهستگی به سازی فعال فرایند.دارد ترومبین اولیه میزان به وابسته حدودی

ممکن را ترومffبین تشffکیلArg320 ،Arg271 ناحیه در پروترومffبین برش با پروترومبیناز حفظ بfffاالنس در حیfffاتی نقش ترومfffبین فعfffالیت تنظیم بنfffابراین.سfffازد می

افffراد در خffون پروترومffبین افffزایش مولکffولی اسffاس دارد. البته هموسffتاتیک تffوان می اما است نشده شناخته دقیق طور بهGA هتروزیگوت وAA هوموزیگوت

بffاعث ژن این در موتاسffیون - رخffداد1کffرد: بررسی منظر دو از را موضffوع این معمffول چنffدان نظریه این که شffود، می پروترومffبین ژن حد از بیش بیان افزایش

ترجمه غffیر′3 ناحیه در موتاسffیون این دوم:رخffداد نظریه مffورد در باشffد.اما نمی و باشد گffذار تffاثیر رونویسی روی بر اینکه اسffت،بffدون مffوثر ژن بیان روی بر ای،

داده نشffان اسffت. مشffاهدات گذار اثر بیانی های فاکتور سایر بیان روی بر ظاهرا آن از نشffان این و است برابر هتروزیگوت افراد کبد در پروترومبینmRNA 2 است پایffداری روی بر تffاثیری موتاسffیون رخداد و است یکیmRNA دو پایداری که است

mRNAذارد. عالوه نمیffات این بر گffان دیگر مطالعffداد که است داده نشffپلی رخ و است گffذار تffاثیر آدنیالسffیون پلی فرایند روی بر′3 بffرش موقعیت در مورفیسم

ی گسffتره پروترومffبین .ژن]102[شffود میmRNA طffبیعی غffیر عملکffرد به منجر می مولکffولی لحffاظ از و11p11-q12 آن سffیتوژنتیکی مffوقعیت و دارد کیلوبffازی21

اسffت. هم بffاز، جفت46761055 تا46740742 بffاز جفت از ژن این گفت توان شffده یابی توالی % آن90 و باشد می اینترون13 و اگزون14 واجد ژن این چنین

آدنین به گfوانین تبffدیل که داد نشان شد انجام1996 سال در که است. مطالعاتی وقffوع بffرای فffاکتوری ریسک′3 ای ترجمه غffیر ی ناحیه در20210 نوکلئوتید در

پالسffمایی سffطح موتاسffیون این برای هتروزیگوت افراد باشد. در می ترومبوزیز باعث معنی بد جهش این. باشد می نرمال افراد از %بیشتر30 پروترومبین فاکتور به نهffایت در است ممکن پروترومffبین شffود؛ می پروترومffبین حد از بیش بیffان

از درصد2 به نزدیک درA 20210 پروترومfffبین شfffود. جهش تبfffدیل ترومfffبین بی پوست سffفید غffیر افffراد در جهش این شffود؛ می یffافت پوست سffفید جمعیت

خطر ، جهش این رخffداد دنبffال به که است داده نشان است. مطالعات نادر نهایت یابffد. خطر می افffزایش برابر5 تا سه بffارداری، دوران در ترومبوآمبffولی نسffبی

راA 20210 جهش که کسffانی در نffیز و هوموزیگffوت بیمffاران در ترومبوآمبffولی پیش از بیش برنffد، می ارث به را لیffدن V فffاکتور جهش که کسffانی با همffراه ورید ترومبfوز عfود خطر است داده نشfان مطالعfات چfنین یابffد. هم می افزایش

2.6 هسffتند، هffتروزیگوت فffوق جهش دو هر نظر از که کسffانی در عمقی هffای باشfffند. می هوموزیگfffوت لیfffدنV فfffاکتور جهش نظر از تنها که است افfffرادی نخسffتین از پس جهش، دو هر ناقل افffراد که رسffیدند نتیجه این به مذکور محققان

هستند. خود عمر طول تمام در انعقاد ضد درمان دریافت کاندید ، ترومبوز اپیزود

22

پروترومبین ژن سیتوژنتیکی موقعیت7-1 شكل

]33[ پروترومبین ژن درG20210A موتاسیون8-1 شكل

:XIII فاکتور1-1-2-7 نقش که است گلوتامینffاز تffرانس فیffبرین( یک ی کننffده پایffدار )فاکتورXIII فاکتور

کواالنسی هfای باند تشfکیل شfده فعfالXIII دارد.فfاکتور انعقاد فرایند در محوری هم و کند می کاتffالیز فیffبرین های مونومر میان را دلتا-لیزین و گاما-گلوتامیل میان و پالسمین فیبرونکتین،آلفا-آنتی مانند ها پروتئین سایر با پیوند گیری شکل در چنین تجزیه به فیffبرین مقffاومت افffزایش بffاعث تffاثیرات این دارد. تمffامی نقش کالژن خfون ی لخته به فیfبرین مانند تور ی شبکه تبدیل باعث و شود می پالسمین توسط

( وA-subunitکاتffالیتیکی) زیرواحد2 ( شاملA2B2تترامریک) پروآنزیم شود. این می هffا/پالکت مگاکاریوسffیت درA( است. زیرواحدB-subunitپروتئین) حامل زیرواحد2 دردوز دایمر این چffنین شffود. هم می سنتز دایمر صورت به مونوسیت/ماکروفاژ و

میشffود. ژن دیده گیرد؛ می نشات بافت ماکروفاژهای از رحم؛ و جفت در باال های جffای6p24-25 کرومffوزوم روی برAزیرواحد در موجود آمینواسید731 ی کننده کد

است اگffزون15 شffامل و است کیلوباز160 از بیش ژن این ی اند. گستره گرفته نقص مffورد در کمی بسffیار کند. اطالعات می رونویسی را کیلوبازیmRNA4 یک که

در را موتاسffیون3 حضffور پیشffین اسffت. مطالعffات دست درXIII فاکتور ژنتیکی 1q31-32.1 کروموزوم در که ؛XIII فاکتورB واحد زیر در موتاسیون2 وA زیرواحد

ی شffده شffناخته هffای مورفیسم پلی کلدهffد. می نشffان را اسffت؛ گرفته جffای بffالینی مffوارد درFXIII فffاکتور پایین سطح است. آمده1-1 جدول درXIII فاکتور چfنین شود. هم می دیده ها بدخیمی مختلف اشکال کرون( و )بیماری روده التهاب

XIII شود. فffاکتور می دیده آلزایمری بیماران در گلوتامیناز ترانس فعالیت افزایش دارد. اهمیت بسffیار زخم ترمیم و التهاب فرایند همبند، بافت های سلول تحریک در

در نقص خffونی، هffای بیمffاری به مسffتعد را فffردXIII فffاکتور هوموزیگffوت نقص فffاکتور گفت تffوان شود. می می سقط خطر افزایش باعث همچنین و زخم ترمیم

XIIIدارد. فاکتور حضور جا همه در تقریبا XIIIاز هومودایمری شامل سلولی درون خffون( تffترامر در چرخشی)موجودXIII فاکتور درحالیکه باشد، میA زیرواحدهای

A2B2 فاکتور ژن در معمول موتاسیون یک شد ذکر تر پیش که طور همانباشد. می XIII، زون در که است تیمین به گوانین نوکلئوتید تغییرffزیرواحد ژن2 اگ Aاقffاتف

23

فرایند درXIII فffاکتور شffود. نقش می لوسffین به والین تبffدیل بffاعث و افتد می]101[است. شده آورده9-1 شکل در انعقاد

XIII فاکتور ژن در موجود ی شده شناخته های مورفیسم پلی3-1 جدول

XIII فاکتور اثر9-1 شكل

همسئل بیان1-2-1

تحقیق ضرورت و اهمیت1-2-2 جسffمی، ضffربات تواند می که است هffایی بیمffاری از یکی جffنین مکffرر سffقط

24

ریسک شffناخت رو این سffازد. از وارد جامعه بر و زوجین بر را اقتصffادی و روحی به اهمیت درمffانی، راهکارهffای یffافتن چffنین هم و بیماری این در دخیل فاکتورهای

جffنین، مکرر سقط با ترومبوفیلیاها عمیق ارتباط به توجه با این دارد. بنابر سزایی ایffرانی و ایffرانی غffیر مختلف هffای جمعیت در ها مورفیسم پلی این که سالهاست

این از نffیز متناقضی نتffایج و است قرارگرفته مطالعه مffورد محffدود(، طffور )به دیگر بffار ها مورفیسم پلی این بررسی دلیل همین است. به شده حاصل مطالعات عنffوان به آن از منطقffه، این در آن بffاالی شffیوع صffورت در تا شffود، می پیشffنهاد

اسffتفاده باشffند می جffنین مکffرر سffقط دارای که هffایی خانم در تشخیصی مارکر تحت بffارداری دوران طffول در مورفیسم پلی این واجد افراد صورت این در و شود اسffتفاده و انعقاد ضد داروهای هپارین، با درمان و قرارگیرند متخصص پزشک نظر

بعffدی هffای سقط از وسیله بدین تا کنند آغاز پزشک مشورت با را تازه پالسمای از(.10و9و8آید) عمل به ممانعت افراد این در

اهداف:1-2-3مکرر سقط سندرم با مرتبط ترومبوفیلیایی مارکرهای شناسایی مناسب درمانی ی شیوه انتخاب در احتمالی کاربردها: فرضیه1-2-4

مآخذ و مراجع

25

فارسی: منابع فهرست .نابffاروری و زنffان بffالینی انffدوکرینولوژیلئffون. اسffپیروف مffارک، -فریffتز1

.1390 فردا، ،نسل الرضا. تهران عبد راد اول. منصوری جلد هشتم ویراست نابffاروری. و زنffان بffالینی انffدوکرینولوژیلئffون. اسffپیروف مffارک، فریffتز-2

.1390 فردا، ،نسل الرضا. تهران عبد راد جلددوم. منصوری هشتم ویراست اول. ولffدان جلد دوم ویراستویلیامز. زایمان و بارداریگری. اف -کانینگهام3

.1390ارجمند، کتاب انتشارات تهران مهرناز، جلددوم. ولffدان دوم ویراستویلیامز. زایمان و بارداریگری. اف - کانینگهام4

.1390ارجمند، کتاب انتشارات تهران مهرناز، یffازدهم. ویراستالنگمن. پزشffکی شناسی جffنیندبلیffو. تومffاس -سffادلر5

انتشffارات حسffین.تهffران محمد قربffانی غالمرضffا، زاده فریffد،حسن ابولحسffنی.1388 ارجمند

و سfffلولی ایمونولfffوژیپیالی. اچ. لیچمن،شfffیو ک. عبfffاس،انfffدرو -ابfffول6.1387 دانشگاهی، جهاد رضا. مشهد، حسینی فرید ششم، ویراستمولکولی.

ارتباط (. بررسی1389زهرا.) نورمحمدی سعید، مروتی امین، پرست -خالق7 مکffرر. مجله سقط سندرم باMTHFR ژن درA1298C وC677T مورفیسم پلی دو-369(:4)28ایffران. دوره اسffالمی جمهffوری پزشffکی نظام سازمان علمی ی

376 .

26

انگلیسی: منابع فهرست

8-Kim Y.S etal.(2011).assocation between MTHFR 1298A>C polymorphism and spontaneous abortion with fetal chromosomal aneuploidy.American Journal of Reproductive Immunology. Vol66 , p:252-2589- Sehirali S etal.(2005).prothrombin G20210A mutation in cases with recurrent miscarriage: a study of the mediterranean population. Genecol obstet.vol273 p:170-17310- Aruna M etal.(2011). Role of androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-inactivation in the manifestation of recurrent spontaneous abortions in indian women.plos one.vol6(3)11-Vanniarajan A etal.(2011). Mitochondrial DNA variations associated with recurrent pregnancy loss among Indian women. Mitochonrion. Vol11 , p:450-4512- Parveen F , Faridi R.M , Singh B , Agrawal S .(2011). Analysis of CCR5 and CX 3CR1 gene polymorphism in association with unexplained recurrent miscarriages among north indian women.Cytokine. vol 56, p:239-244.13-Rynekrova J .(2011). Analysis of the potential role of apolipoprotein E polymorphism in genetic predisposition to spontaneous abortion. American journal of reproductive immunology.14-Mosaad Y.M , Abdel-Dayem Y , El-Deek B.S , Sherbini S.M.(2011). Association between HLA-E0101 homozygosity and recurrent miscarriage in Egyption women.clinical immunology.vol74 p:205-20915-Moreau P, etal .(2008). HLA-G gene polymorphism in human placentas: possible association of G0106 allele with preeclampsia and miscarriage.biology of reproduction.vol79, p:459-46716-Hunt S.J .(2005). HLA-G and immune tolerance in prgnancy.the faseb journal.vol1917-Vargas R.G etal.(2011). Association of HLA-G alleles and 3/ UTR 14 bp haplotypes with recurrent miscarriage in Brazilian couples.human immunology. Vol72 ,p:479-48518-Miyamura H etal.(2011).polymorphism in the annexin A5 gene promoter in japanese women with recurrent pregnancy loss. Molecular human reproduction.vol17(7)p: 447-452.19-Tsz Su M etal.(2011). Association of progestrone receptor polymorphism with idiopathic recurrent pregnancy loss in Taiwanese Han population.journsl Assisted reproductive genet. Vol28 ,p:239-24320-Rodger A.M et al. (2010). The association of factor v leiden and prothrombin gene mutation and plancenta-mediated pregnancy complications: A systematic review and meta- analysis of prospective cohort studies.plos medicine.vol 7(6) 21-11-Al-Fozan H, Tulandi T.(2004). Incidence and etiology of recurrent pregnancy loss.accessed at up todate online v13.1;updated 1-23-0422-Lipe B,Ornstein D.L.(2011).Deficiencies of natural anticoagulants, protein C, protein S, and antithrombin.American heart association.vol1(366)23-Dahlback B, Villoutreix BO.(2005). Regulation of blood coagulation by protein c anticuagulant pathway:novel insights into structure-function relationships and molecular recognition.arterioscler thromb vasc biol; vol25:1311-132024-Esmon T.C.(2003). The proteinC pathway.thrombin:physiology and pathophysiology.chest.vol124:265-32525-Hacheng T.M,Rosing J.(2009).protein S as cofactor for TFPI. American heart association.26-Patnailk M,Moll S.(2008).Inherited antithrombin deficiency:a review.Hemophilia.vol 14:1229-1239

27

27-Demers C et al.(1992).thrombosis in antithrombinIII-deficient persons.Ann Intern Med.vol116:754-76128-Preston FE et al. (1996).increased fetal loss in women with hertiable thrombophilia.lancet.vol 384:913-91629- Coulam C.B et al. (2008). Comparison of thrombophilic gene mutation among patients experience recurrent miscarriage and deep vein thrombosis.american journal of reproductive immunology.vol 60 p:426-43130- Rosa M. Moreno. Clotting disorders: what should the vascular surgeon know about hypercoagulation states in venous disease? In:C.D.Liapis Chief (eds). Vascular surgery.part 1. Springer berlin;2006.p:41-49

31- Bagheri M, Rad A.I , Nanbakhsh F.(2011).factor V leiden G1691A and factor II G20210A point mutation and pregnancy in north-west of iran.gyncol obstetric .vol284p:1311-131532- Bogdanova N , Markoff A.(2010).Hereditary thrombophilic risk factors for recurrent pregnancy loss. Community Genet. Vol1 p:47-5333- Silver R.M,Zhao Y,Spong C.Y,Sibai B,Wendel G,Samuels P,Caritis S.N.(2010).prothrombin gene G20210A mutation and obstetric complication. Obstetric gynecol.vol 115(1) p: 14-2034-Tehrani J.M et al. (2010).investigation assosiation of three polymorphisms of coagulation factor XIII and recurrent pregnancy loss.American Journal Of Reproductive Immunology.vol64 p:212-21735-Stirling Y, Woolf L, North WR, Seghatchian MJ , Meade T.W.(1984).Haemostasis in normal pregnancy.Thromb haem.. vol52 p:176-18236-Comp PC, Thurnau GR, Welsh J, Esmon CT.(1986). Functional and immunologic protein s levels are decreased during pregnancy. Blood. Vol86 p:881-885.37-Walker ID.(2000)thrombophilia in pregnancy. Clinical pathology. Vol 53 p:573-58038-Sanson BJ, et al.(1999). Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Thromb Haemost.vol 82(2) p: 634-640.39-Preston FE.(1996). Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet. Vol 384 p:913-91640-Gris JC, Quere I, Sanmarco M.(2000). Antiphospholipid and antiprotein syndromes in non-thrombotic, non-autoimmune women with unexplained recurrent primary early foetal loss. The nimes obstetricians and haematologists study-NOHA. Thromb haemost. Vol 84(2) p:228-23641-Triplett DA,Harris EN.(1989). Antiphospholipid antibody and reproduction. Am J Reprod Immunol. Vol 21p:123-13142-Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P. (1996). The risk of abortion and stillbirth in antithrombin, protein c , and protein s deficient women. Thromb haemost. Vol 75p:387-38843-Regan L,Rai R.(2002). Thrombophilia and pregnancy loss. J Reprod Immunol. Vol 55 p:163-18044-Dizon Townson D, Meline L, Nelson L, Narner M, Ward K.(1997). Fetal carriers of factor V leiden mutation are prone to miscarriage and placental infarction. AM J Obstet Gyncol. Vol 177 p:402-40545- Rai R, Regan L,Chitolie A, Donald J, Cohen H.(1996). Placental thrombosis and second trimester miscarriage in association with activated protein c resistance. Br J Obstet Gyncol. Vol103p:842-844.

28

46-Roberts JM,Taylor RN, Music TJ, Rodgers GM, Hubel CA, Mc Laughlin MK.(1989). Preeclampsia an endothelial cell disorder. Am J Obstet Gynecol. Vol 161p:1200-120447-Salafia CM,Pezzulo JC, Lopez-Zeno JA, Minior VK, Vintzileos AM.(1995). Placental pathologic features of preterm preeclampsia. Am J Obstet Gyncol. Vol 173 p:1079-110548-Shanklin DR, Sibai BM.(1989). Ultrastructural aspects of preeclampsia. Am J Obstet Gyncol. Vol161 p:735-74149-Khong TY, Pearce JM, Robertson WB.(1987). Acute atherosis in preeclampsia:maternal determination and fetal outcome in the presence of the lesion. Am J Obstet Gyncol. Vol 157p:360-36350-Dekker GA,de Vries JIP, Doelitzsch PM, Huijgens PC, Blomberg von BME, Jakobs C, Geijn van HP.(1995).Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol.vol 173 p:1042-104851-Dizon-Townson DS, Nelson LM, Easton K, Ward K.(1996). The factor V Leiden mutation may predispose women to severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol.vol175 p:902-905.52-Nagy B, Toth T, Rigo JJR, Karadi I, Romics L, Papp Z.(1998). Detection of factor v Leiden in severe preeclamptic Hungarian women. Clin genet. Vol 53 p:478-481.53-Rigo J Jr, Nagy B, Fintor L,Tanyi J, Beke A, Karadi I, Papp Z.(2000).Maternal and neonatal outcome of preeclamptic pregnancies: the potential roles of factor V Leiden mutation and 5,10 methylenetetrahydropholate reductase.Hypertens pregnancy. Vol 19p:163-172.54-Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Gordon D, Eldor A, Lessing JB.(2000). Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutation. Obstet Gynecol. Vol96p:45-49

55-Morrison ER,Miedzybrodzka ZH,Campbell DM, Haites NE, Wilson BJ,Watson MS, Greaves M, Vickers MA.( 2002). Prothrombotic genotypes are not associated with pre-

eclampsia and gestational hypertension:results from a large population –based study and systematic review. Thromb Haemost. Vol87 p:779-785.Review

56-Boto LD, Yang Q.[2000].5,10 methylenetetrahydropholate reductase gene variants and congenital anomalies:a HuGe review.AM J Epidermiol.vol 9p:862-877

57-Stevenson RE, Schwartz CE, Du YZ,et al.[1997]. Differences in methylene tetrahydropholate reductase genotype frequencies between whites and blacks.Am J Hum

Genet. Vol60 p:230-23358-Schneider JA, Rees DC, Liu YT, et al.(1998).wordwide distribuation of a common

methylenetetrahydropholate reductase mutation[letter]. Am J Hum Genet.vol 62p:1258-126059-Pepe G, Comacho Vanegas O, Giusti B, et al.(1998). Heterogeneity in word distribution of the thermolabile C677T mutation in 5,10-methylenetetrahydropholate reductase[letter]. Am J

Hum Genet.vol63 p:917-92060-Weisberg I, Tran P, Christensen B et al.(1998). A second genetic polymorphism in

methylene tetrahydropholate reductase(MTHFR)associated with decreased enzyme activity. Mol Genet Met. Vol 64p:169-172

61-Van der put NMY, Gabreels F, Stevense EMB, et al.(1998). A second common mutation in the methylenetetrahydropholate reductase gene: an additionsl risk factor for neural-tube

defects? Am J Hum Genet. Vol62 p:1044-105162-Meisel C,Cascorbi I, Gerloff T et al.(2001). Identification of six methylenetetra-

hydropholate reductase(MTHFR) genotypes resulting from common polymorphisms: impact on plasma homocysteine levels and development of coronary artery disease atherosclerosis.

Vol 154 p:651-65863- Zonouzi P.A,Chaparzadeh N, Asghari E.M, Mehrzad S.M, Farzadi L, Ghasemzadeh A,

29

Sakhinia M, Sakhinia E.(2012).Methylentetrahydropholate reductase C677T and A1298C mutation in women with recurrent spontaneous abortions in the northwest of Iran.ISRN

Obstetrics and Gyncology.vol 2012 p1-664- Zetterberg H, Regland B, Palmer M, Rymo L, Zafiropoulos A, Arvanitis DA, Spandidos DA, Blennow K.(2002). The transcobalamin codon259 polymorphism influences the risk of human spontaneousabortion. Hum Reprod .vol 17:3033-3036.65-Zetterberg H, Zafiropoulos A, Spandidos DA, Rymo L, Blennow K.(2003).Gene-gene interaction between fetal MTHFR 677C>T andtranscobalamin 776C>G polymorphisms in human spontaneous abortion. Hum Reprod .vol 18:1948-1950.66- Ramsbottom D, Scott JM, Molloy A, Weir DG, Kirke PN, Mills JL, Gallagher PM, Whitehead AS: Are common mutations of cystathionine beta-synthase involved in the aetiology of neural tubedefects? Clin Genet 1997, 51:39-42.67-Behjati R, Modarressi MH, Jeddi-Tehrani M, Dokoohaki P, Ghasemi J,Zarnani AH, Aarabi M, Memariani T, Ghaffari M, Akhondi MA:Thrombophilic mutations in Iranian patients with infertility\and recurrent spontaneous abortion. Ann Hematol 2006,85:268-271.

68-Rodriguez R.M,Gueant J.L,Debard R, Thirion S, Hong l.x, Bronowichi J.P,Namour F.(2006).Prevalence of methylenetetrahydropholate reductase 677T and 1298C alleles and

folate status:a comparative study in Mexican,West African, and European populations.Am J Clin Nutr. Vol83p:701-707

69- Matsuo K, Suzuki R, Hamajima N, Ogura M, Kagami Y, Taji H,et al. (2001).Association between polymorphisms of folate-and methionine-metabolizing enzymes-and susceptibility to

malignant lymphoma.Blood.vol:97:3205-9.70- Isotalo PA, Wells GA, Donnelly JG.(2000).Neonatal and fetal methyle netetrahydrofolate

reductase genetic polymorphisms: an examination of C677T and A1298C mutations. Am J Hum Genet.vol:67:986-90.

71- Hohlagschwandtner M, Unfried G, Heinze G, Huber JC, Nagele F, Tempfer C. (2003).Combined thrombophilic polymorphisms in women with idiopathic re-current

miscarriage. Fertil Steril.;79(5):1141-8.72- Sotiriadis A, Vartholomatos G, Pavlou M, Kolaitis N, Dova L, Stefos T, et al.

Combined thrombophilic mutations in women with unexplained recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol. 2007;57 (2):133-41

73- Brenner B, Sarig G, Weiner Z, Younis J, Blumenfeld Z, Lanir N. Thrombophilic polymorphisms are common in women with fetal loss without apparent cause. Thromb

Haemost. 1999;82(1):6-9.74- Sarig G, Younis JS, Hoffman R, Lanir N, Blumenfeld Z, Brenner B. Thrombophilia is

common in women with idiopathic pregnancy loss and is associated with late pregnancy wastage. Fertil Steril. 2002;77(2):342-7.

75-Torabi R,Zarei S,Zeraati H,Zarnani A.H,Akhondi M.M,Hadavi R,Shiraz S.E,Tehrani J.M.(2012). Combination of Thrombophilic Gene Polymorphisms as a Cause of Increased the

Risk of Recurrent Pregnancy Loss.J Reorod Infertil.vol:13(2)p:89-9476-Sheikhha MH,Kalantar SM,Ghasemi N,Soleimanian S.(2012). Association between

MTHFR1298A>C polymorphism with RSA and IVF Failure.Iranian Journal of pediatic Hemstology oncology.vol2(3)p:109-113

77-Wan Z.A,Kumaraguru S,Ghazali S,Yusoff N.M.(2010).Factor V Leiden and Prothrombin G20210A mutations among healthy indians in malaysia.science. vol41(5)p:284-287

78- Weisberg IS, Jacques PF, Selhub J, et al.(2001) The 1298A→C polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR): in vitro expression and association with

30

homocysteine. Atherosclerosis vol; 156: 409-1579-Gueant R.M, Guent J.L, Debard R, Thirion S, Hong L.X, Bronowicki J.P, Namour F,

Sanni A, Guido A, Bosco P, Guilland J.C, Mutchinick O.(2006). Prevalence of methylenetetrahydropholate reductase 677T and 1298C alleles and folate status: a

comparative study in mexican, west african, and european population. AM J Clin Nutr. Vol83 p:701-7

80-Eloualid A, Abidi O, Charif M, Houate B, Benrahma H, Lounanjili N, Chadli E, Ajjemami M, Barakat A, Bashamboo A, Mcelreavey K, Rhaissi H, Rouba H.(2012).Association of the

MTHFR A1298C Variant with Unexplained severe male infertility. Plosone.vol 7(3) p:1-881-Beauchamp NJ, Daly ME, Hampton KK, et al.(1994). High prevalence of a mutation in the factor V gene within the UK population: Relationship to activated protein C resistance and familial thrombosis. Hypertension. vol;88:219–222

82-Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, et al.(1997). Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening.

JAMA. vol;277:1305–1307.83-Abdullah W.Z, Kumaraguru S, Ghazali S, Yusoff N.M.(2010). Factor V Leiden and Prothrombin G20210A Mutations Among Healthy Indians in Malaysia . labmedicine . vol41(5)p:284-28784-Rees D.C, Cox M, Clegg J.B.(1995). World distribution of factor V Leiden. Lancet.vol 346 p:1133-113485-lambropoulos A.F, Foka Z, Makris M et al.(1997).factor V Leiden in Greek thrombophilic patients:relationship with activated protein c resistance tets and levels of thrombin-antithrombin complex and prothrombin fragment 1+2. Blood Coagul Fibrinolysis.vol8p:485-48986- Rosendaal FR (1999) Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 353:1167−117387-Rahimi Z, Vaisi-Raygani A, Mozafari H, Rezaei M, Nagel RL.(2012). Prevalence of factor V leiden(G1691A)and prothrombin(G20210A) among Kurdish population from Western Iran.Genet Test Mol Biomarkers.vol16(7)p:806-811

88- Mahjoub T, Mtiraoui N, Tamim H, et al.(2005). Association between adverse pregnancy outcomes and maternal factor V G1691A (Leiden) and prothrombin G20210A genotypes in

women with a history of recurrent idiopathic miscarriages. Am J Hematol vol;80:12-9.89-Finan RR, Tamim H, Ameen G, et al.(2002) Prevalence of factor V G1691A (factor V

Leiden) and prothrombin G20210A gene mutations in a recurrent miscarriage population. Am J Hematol vol; 71:300-5.

90-Wramsby ML, Sten-Linder M, Bremme K.(2000). Primary habitual abortions are associated with high frequency of factor V Leiden mutation. Fertil Steril vol; 74: 987-

91- Altintas A, Pasa S, Akdeniz N, et al.(2007). Factor V Leiden and G20210A prothrombin mutations in patients with recurrent pregnancy loss: data from the southeast of Turkey. Ann

Hematol vol; 86: 727-31.92- Irdem A, Devecioglu C, Batun S, et al.(2005). Prevalence of factor V Leiden

andprothrombin G20210A gene mutation. Saudi Med Jvol; 26:580-3.93–Ayyildiz O, Kalkanli S, Batun S, et al. (2004). Prothrombin G20210A gene mutation with

LightCycler polymerase chain reaction in venous thrombosis and healthy population in the southeast of Turkey. Heart Vessels vol; 19:164-6.

94- McColl MD, Ellison J, Reid F, et al. (2000).Prothrombin 20210 GA, MTHFR C677T mutations in women with venous thromboembolism associated with pregnancy. BJOG

vol;107:565–569.95- Martinelli I, Bucciarelli P, Margaglione M, et al.(2000) The risk of venous

31

thromboembolism in family members with mutations in the genes of factor V or prothrombin or both. Br J Haematol vol; 111:1223–1229.

96-Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, et al.(1998). Genetic susceptibility to pregnancy related venous thromboembolism: roles of factor V Leiden, prothrombin G20210A, and

methylene-tetrahydrofolate reductase C677T mutations. Am J Obstet Gynecol vol;179:1324–1328

97-Sottilotta G, Oriana V, Latella C, et al.(2006).Genetic prothrombotic risk factors in women with unexplained pregnancy loss. Thromb Res 2006;117:681-4.

98- Souza SS, Ferriani RA, Pontes AG, et al.(1999). Factor V leiden and factor II G20210A mutations in patients withrecurrent abortion. Hum Reprod vol;14:2448-50.

99- Reznikoff-Etiévan MF, Cayol V, Carbonne B, et al.(2001). Factor V Leiden and G20210A prothrombin mutations are risk factors for very early recurrent miscarriage. BJOG

vol;108:1251-4.100-Karimi M, Panahandeh Shahraki GR, Yavarian M, et al.(2009). Frequency of factor v

leiden and prothrombin polymorphism in south of Iran. Iran J Med Sci .vol; 34:137-140.101-Lugo M.V, Rodriguez L.A , Guerrero B.(2008). Ethnic/geographic variation of the val34

leu polymorphism of coagulation factor XIII and its distribution in american admixed populations. The internet journal of biological anthropology. Vol2(1)1-12

102-eleanor S,Pollak H, Eric R.(2002). The G20210A mutation does not affect the stability of prothrombin mRNA I vivo. The american society of hematology. Vol 100 p:359-362

103-Sadwa A, Sutomo R, Hayashi C, Jin lee M, Ayaki H, Sofro A.S, Matsuo M, Nishio H. (2002). The C677T mutation in the methylenetetrahydropholate reductase gene among

Indonesian Javanese Population. Kobe J Med Sci. vol48(4)p:137-144.104-Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M, Krugluger W, Dossenbach MR, Oberkanins C, Huber J, Hopmeier P. Elevated coagulation factor VIII and the risk for recurrent early pregnancy loss. Thromb Haemost. 2004 ;91(4):694-9.

105-Couto E, Barini R, Zaccaria R, Annicchino-Bizzacchi JM, Passini Junior R, Pereira BG, et al. Association of anticardiolipin antibody and C677T in methylenetetrahydrofolate reductase mutation in women with recurrent spontaneous abortions: a new path to thrombophilia? Sao Paulo Med J. 2005 Jan 2;123(1):15-20

106-Guan LX, Du XY, Wang JX, Gao L, Wang RL, Li HB, et al. [Association of genetic polymorphisms in plasminogen activator inhibitor-1 gene and 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene with recurrent early spontaneous abortion]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2005;22(3):330-3.

107-Mukhopadhyay R, Saraswathy KN, Ghosh PK. MTHFR C677T and factor V Leiden in recurrent pregnancy loss: a study among an endogamous group in North India. Genet Test Mol Biomarkers. 2009 ;13(6):861-5

108- Vettriselvi V, Vijayalakshmi K, Paul SF, Venkatachalam P. ACE and MTHFR gene polymorphisms in unexplained recurrent pregnancy loss. J Obstet Gynaecol Res. 2008;34(3):301-6109- Makino A, Nakanishi T, Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Suzumori N, Suzumori K. No association of C677T methylenetetrahydrofolate reductase and an endothelial nitric oxide synthase polymorphism with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol. 2004;52(1):60-6

32

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=makino+mthfr

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Suzumori%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15214944

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Suzumori%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15214944

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ozaki%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15214944

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sugiura-Ogasawara%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15214944

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Nakanishi%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15214944

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Makino%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15214944

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=vettriselvi+2008+mthfr

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Venkatachalam%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18588608

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Paul%20SF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18588608

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Vijayalakshmi%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18588608

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Vettriselvi%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18588608

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=mukhopadhyay+2009+mthfr

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=mukhopadhyay+2009+mthfr

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ghosh%20PK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19839754

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Saraswathy%20KN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19839754

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mukhopadhyay%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19839754

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15952129








110-Wiwanitkit V. Roles of methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in repeated pregnancy loss. Clin Appl Thromb Hemost. 2005;11(3):343-5

33

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wiwanitkit+mthfr

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wiwanitkit%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16015422

Abstract Investigation association between polymorphisms of factor V LEIDEN

( G1691A), MTHFR (C677T ,1298A>C), factor II Prothrombin (G20210A) and factor XIII (G103T) with recurrent miscarriage in Iranian patients

The pathogenesis of human spontaneous abortion involves a complex interaction of several genetic and environmental factors. Changes in blood coagulation factors during pregnancy may play an important role in the occurrence of recurrent abortions (RA). Recently, inherited thrombophilia has been considerate as a possible cause. In this study we have investigated association of factor V Leiden, factor II prothrombin,methylenetetrahydrofolat reductase (MTHFR) (1298A>C , C677T) and factor XIII mutations in women with recurrent abortions in the Iranian patients. A total of 203 women were included in this study:105 women with two or more consecutive unexplained miscarriage and 98 women as controls with at least two healthy children. Total genomic DNA was isolated from bood leukocytes. The presence or absence of the MTHFRC677T,A1298C, prothrombinG20210A, FV-Leiden, F XIII mutation was assessed by PCR and RFLP analysis,using Hinf1,MboII, HindIII,Mnl1,Dde1 digestion,respectively. The data were statistically analysed using q squer test. There is no significant difference in the prevalence of 677T/T genotype among women with RSA and healthy control(p=0.1). also no statistically significant difference in th frequency of 1298CC, factor II prothrombin 20120AA, factor XIII 103TT genotype was detected between the two groups(p=0.281,p=1,p=0.111). but significant differences in both FV-Leiden G1691A alleles and FV-Leiden 1691AA genotype frequencies were observed in the cases versus the controls. In conclusion,the result show no significant difference in MTHFR(C677T,1298A>C),FII prothrombin, FXIII distribution among the two group, while FV-Leiden mutation is significantly associated with recurrent abortion; therefore, further sudies on longer population and other genetic variants to better determined the pathobiology of recurrent abortion are needed.

Key words:Thrombophilia; MTHFR(C677T/1298A>C); FV-leiden(G1691A); factor II

prothrombin(G20210A);factor XIII(G103T); recurrent abortion;recurrent pregnancy loss

34

ISLAMIC AZAD UNIVERSITY

SCIENCE AND RESEARCH BRANCH

Faculty of Basic science-Department of Biology

Thesis for receiving «M.Sc» degree on Genetic

Subject: Investigation association between polymorphisms of factor V LEIDEN

( G1691A) , MTHFR (C677T ,1298A>C), factor II Prothrombin (G20210A) and factor XIII (G103T) with recurrent miscarriage in Iranian patients

Thesis Advisor: MT.Akbari Ph.D.

Consulting Advisor: S.zarei Ph.D.

By: Fatemeh Eskandari

Winter 2013

35

thesis structure€¦ · web viewدر مورد عوامل موثر در ترومبوز می...

Documents