tp i dyabetl Çocuk ve adÖlesan hastalarda adponektn, … · t.c. Çukurova Ünverstes tip...
TRANSCRIPT
T.C.
ÇUKUROVA ÜN�VERS�TES�
TIP FAKÜLTES�
ÇOCUK SA�LI�I VE HASTALIKLARI
ANAB�L�M DALI
T�P I D�YABETL� ÇOCUK ve ADÖLESAN HASTALARDA
AD�PONEKT�N, LEPT�N ve �NFLAMATUVAR MARKIRLAR ile
METABOL�K KONTROL ARASINDAK� �L��K�
DR. ESER TA�ÇI
UZMANLIK TEZ�
TEZ YÖNET�C�S�
PROF. DR. B�LG�N YÜKSEL
ADANA - 2007
T.C.
ÇUKUROVA ÜN�VERS�TES�
TIP FAKÜLTES�
ÇOCUK SA�LI�I VE HASTALIKLARI
ANAB�L�M DALI
T�P I D�YABETL� ÇOCUK ve ADÖLESAN HASTALARDA
AD�PONEKT�N, LEPT�N ve �NFLAMATUVAR MARKIRLAR ile
METABOL�K KONTROL ARASINDAK� �L��K�
DR. ESER TA�ÇI
UZMANLIK TEZ�
Tez çalı�masının giderleri TF2005LTP9 numaralı proje ile Çukurova Üniversitesi Proje
Ara�tırma ve Destekleme Fonu ödene�inden sa�lanmı�tır.
TEZ YÖNET�C�S�
PROF. DR. B�LG�N YÜKSEL
ADANA - 2007
ii
��NDEK�LER Sayfa No
��NDEK�LER......................................................................................................................... ii
TE�EKKÜR............................................................................................................................. vi
TABLO L�STES� ..................................................................................................................... vii
�EK�L L�STES� ....................................................................................................................... ix
ÖZET ve ANAHTAR KEL�MELER...................................................................................... x
SUMMARY and KEY WORDS.............................................................................................. xi
KISALTMALAR L�STES�...................................................................................................... xii
1.G�R�� ve AMAÇ.................................................................................................................. 1
2. GENEL B�LG�LER.............................................................................................................. 3
2.1. ÇOCUKLUK ÇA�INDA T�P I D�ABETES MELL�TUS ........................................ 3
2.1.1. Tanım.................................................................................................................. 3
2.1.2. Diabetes Mellitusun etyolojik sınıflandırılması ................................................. 3
2.1.3. Epidemiyoloji ..................................................................................................... 5
2.1.4. Etyopatogenez .................................................................................................... 7
2.1.4.1. Genetik faktörler ................................................................................... 7
2.1.4.2. Otoimmünite ......................................................................................... 9
2.1.4.2.1. Antijen ile ilgili de�i�iklikler ............................................... 10
2.1.4.2.2. Antijen sunumundaki de�i�iklikler ...................................... 10
2.1.4.2.3. �mmün sistemin regülasyonundaki bozukluklar .................. 10
2.1.4.2.4. Otoimmün etki mekanizmaları............................................. 11
2.1.4.3. Çevresel faktörler .................................................................................. 12
2.1.4.3.1. Enfeksiyöz ajanlar ................................................................ 12
2.1.4.3.2. Beslenme özellikleri ............................................................. 13
2.1.4.3.3. Toksik ve kimyasal ajanlar................................................... 13
2.1.4.3.4. Vitamin ve eser element eksiklikleri .................................... 13
2.1.4.3.5. Emosyonel ve fiziksel stresler.............................................. 13
2.1.4.3.6. Kan grubu uyu�mazlı�ı ........................................................ 13
2.1.5. Patofizyoloji ....................................................................................................... 14
2.1.6. Tip I diabetes mellitusun geli�im evreleri ......................................................... 15
2.1.7. Tip I diyabette klinik belirti ve bulgular............................................................. 16
2.1.8. Tanı .................................................................................................................... 16
iii
Sayfa No
2.1.9.Tip I diyabetin komplikasyonları ........................................................................ 18
2.1.9.1. Tip 1 DM’un Akut Komplikasyonları .................................................. 19
2.1.9.1.1. Diyabetik Ketoasidoz (DKA)............................................... 19
2.1.9.1.2. Beyin Ödemi ........................................................................ 20
2.1.9.1.3. Serebral Tromboz................................................................. 20
2.1.9.1.4. Hipoglisemi .......................................................................... 21
2.1.9.1.5. Enfeksiyona E�ilim.............................................................. 21
2.1.9.1.6. �nsülin Alerjisi...................................................................... 21
2.1.9.2. Tip I Diyabetli Hastalarda Subakut Komplikasyonlar ......................... 21
2.1.9.2.1. Lipodistrofi........................................................................... 21
2.1.9.2.2. Büyüme Gerili�i ................................................................... 21
2.1.9.2.3. Pubertal Geli�im ve Mensruasyon Bozuklu�u ..................... 22
2.1.9.2.4. Hiperlipidemi ....................................................................... 22
2.1.9.2.5. Di�erleri ............................................................................... 22
2.1.9.3. Diyabetin Kronik Komplikasyonları..................................................... 23
2.1.9.3.1. Etyopatogenez ................................................................................... 23
2.1.9.3.1.1. Artmı� glikolizasyon son ürünleri (AGEs) ....................... 23
2.1.9.3.1.2. Poliol Yolun Aktive Olu�u ............................................... 24
2.1.9.3.1.3. Hemodinamik Hipotez ...................................................... 25
2.1.9.3. 2. Diyabetik Nefropati ......................................................................... 26
2.1.9.3. 3. Diyabetik Retinopati....................................................................... 28
2.1.9.3.3.1. Diyabetik Retinopatinin Sınıflandırması........................... 29
2.1.9.3.3.2. Diyabetik retinopatinin seyri ve takip protokolu............... 29
2.1.9.4. Diyabetik Nöropati................................................................................ 30
2.2. AD�POZ DOKU .......................................................................................................... 31
2.2.1. AD�PONEKT�N................................................................................................. 31
2.2.1.1. Adiponektinin Ekspresyonu, Salınımı ve Etki Mekanizması .............. 32
2.2.1.2. Obezite ve Adiponektin......................................................................... 34
2.2.1.3. Adiponektin ve Ateroskleroz ................................................................ 35
2.2.1.4. Adiponektin- Diyabet-insülin Direnci................................................... 36
2.2.2. LEPT�N .............................................................................................................. 37
2.2.2.1.Tarihçe ................................................................................................... 38
iv
Sayfa No
2.2.2.2. Leptinin Fizyolojik Fonksiyonları......................................................... 38
2.2.2.3. Fetüs ve Yenido�anda Leptin ............................................................... 39
2.2.2.4. Çocuklukta ve Pubertede Leptin ........................................................... 39
2.2.2.5. Leptin ve Obezitede Leptine Direnç ..................................................... 40
2.2.2.6. Leptinin yapısı....................................................................................... 41
2.2.2.7. Leptin reseptörleri, i�levi ...................................................................... 41
2.2.2.8. Leptin sekresyonu ................................................................................. 42
2.2.3. TÜMÖR NEKROZ�S FAKTÖR ALFA ............................................................ 42
2.2.3.1. Tümör Nekrozis Faktör Alfa ve Obezite ........................................................ 43
2.2.3.2. Tümör Nekrozis Faktör Alfa ve Ateroskleroz................................................. 44
2.2.3.3. Tümör Nekrozis Faktör Alfa ve Lipid Metabolizması .................................... 44
2.2.3.4. Tümör Nekrozis Faktör Alfa ve insülin Direnci.............................................. 44
2.2.4. �NTERLÖK�N-6................................................................................................. 45
3. GEREÇ VE YÖNTEM ....................................................................................................... 46
3.1. Çalı�ma gruplarının seçimi .......................................................................................... 46
3.2. Araç –Gereçler ve Laboratuar Yöntemleri .................................................................. 46
3.3. �statiksel Analiz ........................................................................................................... 47
4. BULGULAR ....................................................................................................................... 48
4.1. Tüm olguların özellikleri ............................................................................................. 48
4.2. Puberte durumuna göre olguların de�erlendirilmesi.................................................... 56
4.3. Hastaların diyabet sürelerine göre de�erlendirilmesi ................................................. 57
4.4. Mikrovasküler komplikasyonların de�erlendirilmesi .................................................. 59
4.5. Korelasyonlar.............................................................................................................. 62
4.5.1. Adiponektin ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirmesi ................... 62
4.5.2. Leptin ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirmesi.............................. 62
4.5.3. TNF� ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirmesi............................... 62
4.5.4. IL-6 ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirmesi ................................ 62
4.5.5. Üriner AAH ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirmesi ................... 63
4.5.6. Mikroalbuminüri varlı�ı ile di�er parametrelerin korelasyon
de�erlendirilmesi................................................................................................ 63
4.5.7. Retinopati varlı�ı ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirilmesi .......... 63
4.5.8. Metabolik kontrol ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirilmesi ......... 64
v
Sayfa No
4.5.9. Sistolik ve diyastolik tansiyon ile di�er parametrelerin korelasyon
de�erlendirilmesi................................................................................................. 64
4.6. Regreyon analizi ......................................................................................................... 65
5. TARTI�MA ........................................................................................................................ 66
6. SONUÇLAR ....................................................................................................................... 74
KAYNAKLAR......................................................................................................................... 79
EKLER..................................................................................................................................... 93
ÖZGEÇM�� ............................................................................................................................. 95
vi
TE�EKKÜR
Çocuk Sa�lı�ı ve Hastalıkları uzmanlık e�itiminde, e�itimime katkıda bulunan bütün
Çocuk Sa�lı�ı ve Hastalıkları Anabilim Dalı ö�retim görevlilerine, tezime verdi�i deste�i ve
eme�i için tez danı�manım Prof. Dr. Bilgin Yüksel’e, tezimin hazırlanmasında yardımları için
Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı ö�retim görevlileri, poliklinik ve laboratuvar
çalı�anlarına, laboratuar çalı�malarında yardımları için immünoloji laboratuar çalı�anlarına,
tezimin istatistiksel analizinde yardımları için Biyoistatistik Anabilim Dalına, küçük
dünyalarında emekleriyle büyütüp okuttukları, yeni ufuklar açtıkları o�ullarından deste�ini hiç
eksik etmeyen annem ve babama, her zaman yanımda olan, kahrımı çeken, iyi günü ve kötü
günü payla�tı�ım sevgili e�ime te�ekkür ederim.
vii
TABLO L�STES� Sayfa No Tablo 1: Diyabetik hasta ile yakınlık derecesine göre Tip I diyabet geli�me riski............ 8
Tablo 2: Otoimmün olayın ba�lamasında rol oynayan mekanizmalar .............................. 9
Tablo 3: Yabancı antijen ile pankreatik antijenlerin benzerli�ine örnekler ..................... 10
Tablo 4: Diabetes mellitus’un tanı kriterleri...................................................................... 17
Tablo 5: Bozulmu� açlık glisemisi ve glukoz tolerans bozuklu�u tanı kriterleri .............. 18
Tablo 6: Tip I diyabetin komplikasyonları ....................................................................... 19
Tablo 7: Üriner AAH ve patolojik sınırları ....................................................................... 27
Tablo 8: Adiponektin artı�ı ve dü�üklü�ü ile ili�kili durumlar.......................................... 37
Tablo 9: Hasta ile kotrol grubunun ya�, a�ırlık, boy ve VK� ortalamaları ve
kar�ıla�tırılması ................................................................................................... 49
Tablo 10: Hasta ile kotrol grupları arasında adiponektin, leptin, TNF-�, IL-6
düzeylerinin kar�ıla�tırılması ............................................................................. 49
Tablo 11: Cinsiyetlere göre adiponektin, leptin, TNF-�, IL-6 düzeylerinin
kar�ıla�tırılması ................................................................................................... 50
Tablo 12: Hasta grubunun bazı parametrelerin ortalamaları,minimum ve maksimum
de�erleri............................................................................................................... 50
Tablo 13: Tüm hastaların bütün parametreleri .................................................................... 51-54
Tablo 14: Kontrol grubunun bütün parametreleri................................................................ 55
Tablo 15: Prepubertal dönem ile pubertal dönem arasında adiponektin, leptin,
TNF-�, IL-6 düzeylerinin kar�ıla�tırılması ........................................................ 56
Tablo 16: Prepubertal dönem ile pubertal dönem arasında HbA1c, sistolik-diyastolik
tansiyon, trigliserid, HDL ve LDL düzeylerinin kar�ıla�tırılması ...................... 57
Tablo 17: Diyabet sürelerine göre ya�, a�ırlık, boy, VK� ortalamaları ve
kar�ıla�tırılması ................................................................................................... 57
Tablo 18: Diyabet sürelerine göre insülin ihtiyacı, sistolik-diyastolik tansiyon, HbA1c,
kan �ekeri, C-peptid ortalamaları ve kar�ıla�tırılması ........................................ 58
Tablo 19: Diyabet sürelerine göre trigliserid, total kolesterol, HDL ve LDL düzey
ortalamaları ve kar�ıla�tırılması .......................................................................... 59
Tablo 20: Diyabet süresi ile kontrol grubunun adiponektin, leptin, TNF-�, IL-6
viii
düzeylerinin kar�ıla�tırılması .............................................................................. 60
Tablo 21: Mikroalbuminüri olan ile olmayan hastalarda adiponektin, leptin,
TNF-� ve IL-6 düzeyleri düzeylerinin kar�ıla�tırılması..................................... 60
Tablo 22: Diyabetik retinopati olan ile olmayan hastalarda adiponektin, leptin,
TNF-� ve IL-6 düzeyleri düzeylerinin kar�ıla�tırılması..................................... 61
Tablo 23: Mikrovasküler komlikasyon olan ile olmayan hastalarda adiponektin,
leptin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri düzeylerinin kar�ıla�tırılması ......................... 61
ix
�EK�L L�STES� Sayfa No
�ekil 1: Çocukluk ça�ı tip I diyabetin dünyanın de�i�ik bölgelerindeki yıllık
insidansı..................................................................................................................... 6
�ekil 2: Diyabetin kronik komplikasyonlarını patofizyolojisi ............................................... 25
�ekil 3: Adipoz doku anıldı�ının aksine daha kompleks bir dokudur ve çe�itli
proteinler salgılayarak endokrin bir organ gibi davranır........................................... 32
x
ÖZET
T�P 1 D�YABET’L� ÇOCUK ve ADÖLESAN HASTALARDA AD�PONEKT�N,
LEPT�N ve �NFLAMATUAR MARKIRLAR ile METABOL�K KONTROL
ARASINDAK� �L��K�
Bu çalı�mada mikrovasküler komplikasyonlu hastalarda insülin direnci ile serum
adiponektin, leptin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri arasındaki ili�ki ara�tırıldı. Bu çalı�mada tip I
diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarının erken saptanması ve bu komplikasyonların erken
tanınmasında adiponektin, leptin, TNF-� ve IL-6’nın rolü ortaya çıkarılması amaçlanmı�tır.
Bu çalı�maya toplam 88 çocuk alınmı�tır. Bunların 60’ı tip I diyabet’li hasta, 28’i
sa�lıklı kontrol çocuktan olu�maktaydı. Hasta ile kontrol grubu arasında cinsiyet, ya�, a�ırlık,
boy, VK�, puberte durumları benzerdi(P>0.05). Hasta ile kontrol grubu arasında sadece serum
adiponektin düzeyinin hasta grubunda daha yüksek oldu�u saptanırken(P:0.042), hasta ile
kontrol grubu arasında serum leptin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri benzerdi(P>0.05).
Diyabet süreleri ile adiponektin, leptin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri arasında farklılık
saptanmadı(P>0.05). Puberte döneminde leptin yüksekli�i saptanırken(P:0.016), adiponektin,
TNF-� ve IL-6 düzeyleri prepubertal ve pubertal dönemde benzerdi(P>0.05).
Komplikasyonlara bakılacak olursa mikroalbuminürili(MA) hastalarda serum leptin
yüksekli�i saptanırken(P<0.041), serum adiponektin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri MA olan ve
olmayan hastalarda benzerdi(P>0.05). Diyabetik retinopatili hastalarda serum adiponektin düzeyi
daha dü�ük saptanırken(P:0.003), serum leptin düzeyi daha yüksek saptandı(P:0.003). TNF-� ve
IL-6 düzeyleri retinopati olan ve olmayan hastalarda benzerdi(P>0.05).
Hasta sayısı az olmakla beraber bu sonuç tip I diyabetik retinopatili hastalarda
hipoadiponektinemi oldu�unu gösteren ilk çalı�madır. Serum adiponektin dü�üklü�ü ve leptin
yüksekli�i olan hastalar kronik komplikasyonların geli�imi açısından daha yakın takip edilmeli
ve daha iyi bir metabolik kontrol sa�lanmalıdır.
ANAHTAR KEL�MELER: Tip I diyabet, diyabetin kronik komplikasyonları, adipoz
doku, adiponektin, leptin, inflamatuvar markırlar
xi
SUMMARY
THE RELATIONSHIP BETWEEN ADIPONECTIN, LEPTIN AND
INFLAMMATORY MARKERS WITH METABOLIC CONTROL IN TYPE I
DIABETES MELLITUS AT PEDIATRIC AND ADOLESAN PATIENTS
This review is aimed to identify the relation of insulin resistance with circulating
adiponectin, leptin, TNF-� and IL-6 levels. This study is based on to define early microvascular
complications of diabetes and to explain the role of adiponectin, leptin, TNF-� and IL-6 in
identification.
88 pediatric patients included to this study. 60 of patients were type I DM and the rest 28
were healthy control group. Patient and control group were similar for age, gender, weight,
height, BMI and pubertal conditions. Adiponectin level obtained higher in patient
group(P.0,042 ), althugh TNF-�, leptin and IL-6 levels were similar( P >0,05).
There was no difference between diabetic progression time and circulating adiponectin,
leptin, TNF-� and IL-6 levels. At pubertal period, leptin levels were high otherwise there was no
diffrence for TNF-� and IL-6 levels at pubertal and prepubertal period. There was no relation of
circulating adiponectin, leptin, TNF-� and IL-6 levels with metabolic control degree.
Among complications in patients who have microalbuminuria(MA) was higher leptin
levels(P>0.41). Although in circulating adiponectin, TNF-� and IL-6 levels were similar
patients with or without MA. At diabetic retinopathy patients adiponectin levels were
lower(P=0.003) and leptin levels were higher(P=0.003). Addionationally, TNF-� and IL-6 levels
similar in patients with or without diabetic retinopathy
Although the low number of patients, this is the first review presenting
hypoadiponectinemia among type I diabetic retinopathy patients. Patients presenting
hypoadiponectinemia and high leptin levels must be evaluated for close follow up for
development of chronic complications and a better metabolic control.
KEY WORDS: Type I DM, chronic complications of diabetes, adipose tissue,
adiponectin, leptin, inflammatory markers
xii
KISALTMALAR
AAH : Albumin Atılım Hızı
ACRP 30 : ‘Adipocyte Complement Related Protein 30’
AGEs : ‘Advanced gycosylation end substrate’(Glukolizasyon Son Ürünleri)
AMPK : AMP ile aktive edilmi� protein kinaz
APM1 : ‘Adipose Most Abundant Gene Transcript’
DKA : Diyabetik Ketoasidoz
DM : Diabetes Mellitus
EGF : Epidermal Büyüme Faktörü
HB-EGF : Heparin Ba�layan Epidermal Büyüme Faktörü
HLA : Human Lökosit Antijen
HNF : Hepatosit Nükleer Faktör
IL-6 : �nterlökin 6
IAA : ‘Insulin Antibodies’
IA2 : Islet Antijen Antikoru
ICA : ‘Islet Cell Antibodies’
IGF : ‘�nsülin-Like Growth Factor’
GAD : Glutamik Asit Dekarboksilaz
GFH : Glomerül Filtrasyon Hızı
KAH : Koroner Arter Hastalı�ı
MA : Mikroalbuminüri
MHC : Major Histokompatibilite Kompleksi
MODY : ‘Maturity-Onset Diabetes Of The Young’
OGTT : Oral Glukoz Tolerans Testi
NK : ‘Naturel Killer’
NO : Nitrik Oksit
SYA : Serbest Ya� Asitleri
QTL : ‘Quantatif Trait Locus’
TNF-� : Tümör Nekrozis Faktör Alfa
TZD : Tiazolidinedionlar
VK� : Vücut Kitle �ndeksi
VEGF : Vasküler endoteliyal büyüme faktörü
1
1. G�R�� ve AMAÇ
Diabetes Mellitus (DM), insülinin gerçek ya da fonksiyonel eksikli�i sonucu ortaya
çıkan, karbonhidrat, protein ve ya� metabolizmasının bozuklu�u ile karakterize bir hastalıktır.
Çocukluk ve adölesan dönemin en sık görülen endokrin-metabolik bozuklu�udur. Diyabetik
ketoasidoz ve hipoglisemi akut komplikasyonlardır. Mikrovasküler komplikasyonlar, genellikle
diyabetin ba�langıcından 10-20 yıl sonra ortaya çıkar. Kronik komplikasyonlar; anjiopati
temeline dayanır. Diyabetin kronik komplikasyonları olan nefropati, retinopati, nöropati,
makroanjiyopati ve mikroanjiyopati tip I diyabetli hastaların önemli bir sorunudur. Diyabetin bu
geç dönem komplikasyonlarının erken bulguları çocukluk döneminde ba�lar ve iyi bir metabolik
kontrol ile bu komplikasyonların olu�ması engellenir yada geciktirilir. Bu nedenle diyabetin geç
dönem komplikasyonların erken tanınması diyabet hastalarının ya�am sürelerinin uzatılması ve
ya�am kalitelerinin iyile�tirilmesi açısından oldukça önemlidir.1,2,3
Adipoz dokunun adiponektin, leptin, TNF-�, IL-6 gibi farklı sitokinleri sentez ve sekrete
edebildi�i açıkça gösterilmi�tir. Son yıllarda en çekici hipotez adipoz dokuda üretilen bu
sitokinlerin obezitedeki insülin direncini açıklayabilecekleridir. Gerçekte, bu sitokinlerin
ekspresyonu veya üretimi olgulardaki obezitenin derecesi ile direkt ili�kili gösterilmi�tir ve
obeziteye ba�lı insülin direncinin içeri�ini olu�turabilirler.4,5,6,7
Adiponektin hiperglisemide, dislipidemide ve inflamatuar mekanizmalarda oldukça
önemli rol aldı�ı görülen, adipoz dokudan sentezlenen bir hormondur. Adipoz doku tarafından
sentezlenen ve 30 kDa büyüklü�ünde olan adiponektin (GBP28, adipoQ ya da ACRP30 olarak
da bilinir.) kollagen benzeri bir plazma proteinidir. Tip II diyabet’te insülin direnci ile birlikte
dü�ük adiponektin düzeyleri gösterilmi� ve adiponektinin insüline cevabın düzenlenmesinde
önemli rol aldı�ı saptanmı�tır. Vücut kitle indeksi ile adiponektin arasında negatif korelasyon
mevcuttur ve obezlerde serum adiponektin konsantrasyonu sa�lıklı bireylere oranla daha
dü�üktür. Adiponektin ayrıca antiinflamatuar ve antiaterojenik özellik gösterir.7,8 Tip I diyabetli
hastalarda adiponektin düzeyi ile ilgili yapılan çalı�malar azdır.
Leptin, vücut ya� rezervini korumak için adaptasyon yapan bir hormondur. Ya�
hücresinden salgılanır ve negatif feed-back ile hipotalamusa etki ederek besin alımını baskılayıp
enerji harcanmasını artırır. Etkisini hipotalamusta bulunan reseptörü aracılı�ı ile gösterir ve
enerji harcanmasını artırırken besin alımını azaltır. Leptinin ya� hücresinden salgılanması vücut
ya� miktarıyla orantılıdır. Reproduktif sistem, anjiyogenez, hematopoyez, immün sistem,
sempatik aktivasyon, beyin geli�imi, kemik metabolizması fizyolojisinde etkilidir. Ba�lıca beyaz
2
ya� dokusundan salınmaktadır (plasenta, mide, over, meme dokusu). �nsülin, leptin
sekresyonunu stimule eder ve açlıkta leptin azalır.9,10
Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-�) ba�ta makrofajlar olmak üzere çe�itli hücrelerden ve
son yapılan çalı�malarda adipoz dokudan salgılandı�ı gösterilen bir sitokindir. TNF-�
adiponektinin etkisini antagonize ederek ve insülin reseptöründeki tirozin kinazı baskılayarak
insülin direncine neden olur.11,12,13
Dola�ımdaki interlökin-6’nın (IL-6) % 30’u adipoz dokudan orjin almı�tır. Obezite ile
yükselmekte, TNF-� ve IL-1 ile de stimüle olmaktadır. Artmı� seviyeleri artmı� koroner arter
hastalıkları, ateroskleroz ve anstabil anjina ile ili�kilidir.11,14
Son zamanlarda yapılan prospektif çalı�malar tip I diyabetli hastalarda insülin direncinin,
mikrovasküler komplikasyonların geli�me riskiyle anlamlı olarak ili�kili oldu�u
gösterilmi�tir.14,15 Bizim çalı�mada mikrovasküler komplikasyonlu hastalarda insülin direnci ile
adiponektin, leptin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri arasındaki ili�kisi ara�tırıldı. Ayrıca bu çalı�mada
tip I diyabetli hastaların ya�, a�ırlık, boy, VK�, diyabet süresi, puberte durumu, glisemik
kontrol, kullanılan insülin dozları, serum lipidleri ve diyabetin kronik komplikasyonlarının
adiponektin, leptin, TNF-�, IL-6 ile aralarındaki ili�kisi ara�tırıldı. Bu çalı�mada diyabetin
mikrovasküler komplikasyonlarının erken saptanması ve bu komplikasyonların erken
saptanmasında adiponektin, leptin, TNF-� ve IL-6’nın rolünün ortaya çıkarılması
amaçlanmı�tır.
3
2. GENEL B�LG�LER
2.1. ÇOCUKLUK ÇA�INDA T�P I D�ABETES MELL�TUS
2.1.1. Tanım
Diabetes Mellitus, insülin sekresyonunda, insülin etkisinde ya da her ikisindeki
yetersizlik nedeniyle olu�an, kronik hiperglisemi ile karakterize bir metabolik hastalık grubudur.
Diyabette mevcut olan karbonhidrat, ya� ve protein metabolizmasındaki bozukluklar, hedef
doku üzerinde insülin etkisinin yetersizli�ine ba�lı geli�ir. E�er ketonlar kanda ya da idrarda
görülürse tedavisi acildir. Çünkü ketoasidoz hızlı olarak de�erlendirilmelidir.2
Çocukluk ve adölesan dönemin en sık görülen endokrin-metabolik bozuklu�u olan
diabetes mellitus, tek bir hastalık olmayıp etyoloji, patogenez ve genetik yönden farklılık
gösteren hastalıklar grubudur. Çocuklarda ve gençlerde görülen diyabetin büyük bir kısmını tip I
diabetes mellitus (Tip I DM) olu�turmaktadır.1,2,3
2.1.2. Diabetes Mellitusun etyolojik sınıflandırılması2
I ) Tip I diyabet (tam insülin eksikli�ine yol açan beta hücre yıkımı)
-immün mekanizma aracılıklı
-idyopatik
II ) Tip II diyabet (daha a�ır insülin sekresyon defekti ile birlikte olan relatif insülin
rezistansı veya daha a�ır insülin rezistansı ile birlikte olan relatif insülin sekresyon defekti)
III ) Di�er spesifik tipler
A- Beta hücre fonksiyonunun genetik defektleri
- Kromozom 12, HNF*-1 � (MODY**-3)
- Kromozom 7, glukokinaz (MODY-2)
- Kromozom 20, HNF-4 � (MODY-1)
- Kromozom 13, insülin promoter faktör(IPF)-1 (MODY 4)
- Kromozom 17, HNF-1� (MODY-5)
- Kromozom 2, NeuroD1 (MODY-6)
- Mitokondrial DNA mutasyonu
- Kromozom11, KCNJ11 (Kir6.2),ABCC8 (sülfanilüre reseptör 1 (SUR1)
- Di�erleri
4
B- �nsülin fonksiyonundaki genetik defektler
- Tip A insülin rezistansı
- Leprechaunism
- Rabson Mendenhall sendromu
- Lipoatrofik diyabet
- Di�erleri
C- Ekzokrin pankreas hastalıkları
- Pankreatit
- Travma, pankreatektomi
- Neoplazi
- Kistik fibrozis
- Hemokromatozis
- Fibrokalküloz pankreatopati
- Di�erleri
D- Endokrinopatiler
- Akromegali
- Cushing hastalı�ı
- Glukagonoma
- Feokromositoma
- Hipertiroidizm
- Somatostatinoma
- Aldosteronoma
- Di�erleri
E- �laç veya toksik ajanlar
- Vacor
- Pentamidin
- Nikotin asit
- Glukokortikoidler
- Tiroid hormonları
- Diazoksid
- Beta adrenerjik agonistler
- Tiazinler
- Dilantin
5
- Alfa-interferon
- Di�erleri
F- �nfeksiyonlar
- Konjenital rubella
- Sitomegalovirus
- Koksaki B4
- Di�erleri
G- �mmün mekanizma ile olu�an diyabetin nadir formları
- ‘Stiff- man’ sendromu
- Anti-insulin reseptör antikorları
- Otoimmun poliglandüler sendrom eksiklikleri I ve II
- Di�erleri
H- Diyabetle birlikte görülen di�er genetik sendromlar
- Down sendromu
- Klinefelter sendromu
- Turner sendromu
- Wolfram sendromu
- Friedreich ataksisi
- Laurence-Moon-Biedll sendromu
- Huntington koresi
- Myotonik distrofi
- Porfiria
- Prader Willi sendromu
- Di�erleri
IV ) Gestasyonel diabetus mellitus
* Hepatik nükleer transkripsiyon faktörü
** Gençlerde görülen eri�kin tipi diabet
2.1.3.Epidemiyoloji
Tip I diyabet insidansı, ya�, ırk, co�rafi bölge ve mevsimlerle de�i�kenlik gösterir. Tip I
diyabet, tüm ya� gruplarında görülmekle birlikte esas olarak çocukluk ça�ının (1-18 ya�)
6
Finlandiya Sardanya Kanada �sveç UK(�skoçya) Yeni Zelenda
Kuveyt Avustralya
UK(Kuzey �rlanda) Norveç
Kanada(Calgary) UK(Oksford) USA(Beyaz)
USA(Afrikan-Amerikan) Puerto Riko (USA) Danimarka �spanya Malta Almanya
�zlanda Hollanda
�talya(Liguira) Belçika Esyonya USA(Hispanik) Luksemburg
Kıbrıs Bulgaristan Yunanistan Avusturya Çek Cumhuriyeti Slovakya Macaristan Portekiz Libya Slovenya Algeria Fransa
Sudan Litvanya Polonya Letonya Brezilya
Rusya Hırvatistan Arjantin
�srail Romanya
�ili Makedonya
Küba Japonya
Kore Çin(H..K.) Paraguay Pakistan Kolombiya Tayland Çin(Zunyi)
Fiji
�ekil 1: Çocukluk ça�ı tip I diyabetin dünyanın de�i�ik bölgelerindeki yıllık insidansı.2
(�nsidans, yıllık her 100.000 çocuk populasyonunudaki hasta sayısı)
7
hastalı�ıdır ve ya�amın ilk 6 ayında nadirdir. Ba�langıç ya�ı de�i�ken olmakla birlikte, ilki 5-7
ya�ında (okul çocuklu�u döneminin ba�laması ve enfeksiyöz ajanlarla temasın daha fazla
olması) ikincisi pubertal dönemde (10-14 ya�) (gonadal steroidlerin, büyüme hormonu ve
emosyonel streslerin artması) olmak üzere görülme sıklı�ı artar. 17,18,19
Tip I diyabet, beyaz ırkta, özellikle kuzey avrupa ülkelerinde daha sık olarak
görülmektedir. Ülkeler ve bölgeler arasında, hastalı�ın insidansı açısından 20-60 kata varan
farklılık bulunmaktadır. En yüksek insidans, Finlandiya’da 34.9/100.000 olarak bildirilmi�tir.
Kanada’da 20/100.000, Amerika Birle�ik Devletlerinde 10-16 /100.000’dır. Buna kar�ılık siyah
ırkta (1.3-5.7/100.000) ve Asya ırklarında (�srail’de 5.9/100.000, Rusya’da 4.5/100.000,
Japonya’da 1.3-2.1/100.000) daha seyrektir. Türkiye’de yapılan insidans çalı�masında 8-
10/100.000 bulunmu�tur. En dü�ük insidans Pakistan, Kore ve Meksika’dan (0.6-1/100.000)
bildirilmi�tir. Tip I diyabet insidansındaki bu co�rafi farklılık, toplumların etnik özellikleri, yıllık
ortalama sıcaklık ve bazı viral enfeksiyonların prevelansları ile ya�am tarzı gibi çevresel
faktörlerle açıklanmaktadır. Kız ve erkek çocuklar arasında belirgin bir fark olmamakla birlikte,
tip I diyabet insidansının yüksek oldu�u ülkelerde erkeklerde, dü�ük oldu�u ülkelerde ise
kızlarda daha çok görülmektedir. Sosyoekonomik düzey ile belirgin bir birliktelik
bulunamamı�tır, ancak göçmenlerin, göç ettikleri ülkelerin epidemiyolojik özelliklerini
kazandıkları gözlenmi�tir. Viral enfeksiyonlar ile hastalık insidansı arasında potansiyel bir ili�ki
oldu�u kabul edilmektedir. Viruslar, diyabet etyolojisinde tetik çekici mekanizmada, direkt ve
indirekt olarak rol oynarlar.18,20,21
2.1.4. Etyopatogenez
Tip I diyabet, genetik ve çevresel faktörlerin kar�ılıklı etkile�imi ile geli�en otoimmün bir
hastalık olup pankreasta geli�en inflamasyon sonucunda ilerleyici bir beta hücre harabiyeti ve
bunun sonucunda total insülin yetersizli�i ile karekterizedir.1 Hastalı�ın etyopatogenezinde rol
oynayan bu faktörler: genetik, otoimünite ve çevresel nedenler olmak üzere üç ana grupta
toplanır.18
2.1.4.1. Genetik faktörler
Beyaz ırkta diyabet geli�me riski yakla�ık %0.4 gibi oldukça dü�ük oranda olmasına
kar�ılık, ailede diyabet varlı�ında di�er bireylerde diyabet riskinin artmaktadır. Bir bireyde
diyabet geli�me riski, diyabetik hasta ile akrabalık ili�kisinin derecesine göre belirgin farklılık
göstermektedir (Tablo1).20,22
8
Diyabet etyopatogenezinde rol oynayan birden fazla gen tanımlanmı� olup, hastalı�a
yatkınlık ve direnç , 6 numaralı kromozomun kısa kolu üzerindeki “major histokompatibilite
kompleksinin” (MHC) polimorfik, HLA olarak bilinen kısmı ile yakın ili�kilidir. HLA klas-2
lokusu üzerinde bulunan DR ve DQ allellerinin, diyabet geli�mesinde rolü büyüktür. HLA- DR
antijenlerinden HLA-DR3 veya HLA-DR4’ün tek ba�ına bulunması, tip I diyabet geli�me riskini
2-3 kat artırmaktadır. Bu antijenlerin ikisinin aynı ki�ide bulunması, hastalık riskini 7-10 kat
artırmaktadır. Bunun yanında; normal ki�ilerin %30-35’inde DR3 veya DR4 varlı�ı saptanmakta,
ancak bu antijenik yapıya sahip olanların %20-30’unda diyabet geli�mektedir. HLA-DR3 ve
HLA-DR4 antijenlerinin birlikte pozitif oldu�u ki�ilerde, hastalık daha a�ır bir klinik seyir
göstermektedir. 1,23
HLA-DQ � zincirinin 57. posizyonunda aspartik asitin homozigot yoklu�u (non Asp/non
Asp), Tip I diyabet geli�imi için, rölatif riski yakla�ık 100 kat arttırır. Heterozigot yoklu�u ise
(non-Asp/Asp), homozigotlara göre daha az olmakla birlikte diyabet geli�me riski artmaktadır.
Çalı�malar bir toplumda tip I diyabet insidansının o toplumda non-Asp allellerinin gen frekansı
ile orantılı oldu�unu göstermi�tir. HLA-DQ alfa zincirinin 52. posizyonunda arjinin bulunması,
tip I diyabet geli�im riskini artırmaktadır. Beyazlarda DR4-DQ8 ve DR3-DQ2 haplotipleri
yüksek yatkınlık sa�larken, DR2-DQ6 ve DR5 koruyucudur. Ayrıca MHC’nin HLA-
DRB1*0301, HLA-DRB1*0401, HLA-DQB1*0302 ve HLA-DQA1*0301 allelleri insanlarda
tip I diyabet geli�imi için yüksek bir e�ilim olu�turur. Bununla birlikte HLA-DRB1*0403, HLA-
DQB1*0602 ve HLA-DQA1*0102 allelleri tip I diyabet ile negatif ili�kilidir ve tip I diyabet
geli�imi için direnç olu�turur.1,24,25
Tablo 1: Diyabetik hasta ile yakınlık derecesine göre tip I diyabet geli�me riski
Diyabetik hasta ile yakınlık derecesi Risk (%)
Normal bireyde diyabet risk 0.4
Diyabetli hastanın diyabetli olmayan yakını
Anne ve baba ise 3
Çocu�u ise 6
Baba diyabetli 8
Anne diyabetli 3
Karde� ise 5
Aynı yumurta ikizi 33
HLA- benzer karde� 15
9
HLA klas-2 genlerine ek olarak; tip I diyabete yatkınlık olu�turan yeni bir gen, 11.
kromozomun kısa kolunda, insülin ve IGF-II (insülin like growth factor-II) genlerine yakın
bölgede tanımlanmı�tır. Günümüzde insan genom analizleri, birbirinden farklı 20 kromozomal
bölgenin tip I diyabete yatkınlık ile ili�kisi oldu�unu göstermektedir. Hastaların %10-20’sinde
ise, tip I diyabet için duyarlılık yaratan bir gen veya gen kombinasyonu bulunmamaktadır.20,26
2.1.4.2. Otoimmünite
Diyabetli hastaların ikizlerinin veya birinci derece yakınlarının uzun dönem izleniminden
elde edilen veriler, diyabete ait klinik bulguların ortaya çıkmasından yıllar önce, hümoral yada
hücresel aktiviteye ait bulguların oldu�unu, dolayısıyla beta hücre hasarına giden sürecin, yıllar
önce ba�ladı�ını göstermektedir.27 Beta hücrelerine yönelik otoimmün saldırının ba�laması, �
hücrelerinin kendi antijenleri, antijen tanıma süresi veya T ve B hücreleri arasındaki etkile�imle
ilgili görülmektedir. Tip I diyabetin otoimmün bir hastalık oldu�u konusunda fikir birli�i
mevcuttur. Bununla birlikte idiyopatik vakalar tanımlanmı�tır.
Antikorlarla olu�an � hücre hasarında, üç farklı etki mekanizması mevcuttur. Birinci
mekanizmada; antikorlar, � hücre yüzeyindeki antijenlerle birle�ip, antikora ba�lı sitotoksisite
meydana getirir. �kinci mekanizmada ise; do�al öldürücü hücreler (natural killer) (NK),
antikorun Fc reseptörüne tutunarak � hücre hasarını ba�latmaktadır. Son mekanizmada ise;
komplemanın klasik yoldan aktivasyonu, � hücre yıkımı olu�turmaktadır ya da kompleman,
dola�ımdaki solubl antikorlarla immün kompleksler olu�turarak otoimmün olayı ba�latmaktadır.
Tablo 2: Otoimmün olayın ba�lamasında rol oynayan mekanizmalar
Antijen
- Daha önce uzakla�tırılmı� kendi antijenlerine maruz kalma
- Kendi antijenlerinde geli�en de�i�iklikler
- Moleküler benzerlik
Antijen Sunumu
- Klas-I veya Klas-II antijen ekspresyonunda artı�
- Antijenin MHC’ye ba�lanmasında de�i�iklikler
- Antijen sunucu hücrelere ait anormallikler
Regülasyon
- Süpresör/Helper T hücre oranındaki de�i�iklikler
- Süpresör antijenlere ba�lı genel aktivasyon
10
Sonuçta; olu�an hücre hasarı nedeniyle, adacık hücreleri insülin salgılayamaz hale gelir ve
böylece mutlak insülin eksikli�i ortaya çıkar. Sa�lam � hücre oranının %20’ye dü�mesi, klinik
dönemin ba�lamasına neden olur. Bu dönemlerde, C-peptid oranları çok dü�üktür. Ekzojen
insülin gereksinimi ortaya çıkar. �lerleyen dönmelerde, C-peptid düzeyleri sıfıra kadar dü�er.
Böylece hasta bireyde ekzojen insülin gereksinimi artar.
2.1.4.2.1. Antijen ile ilgili de�i�iklikler
Otoimmün olaylarda di�er bir mekanizma; ki�inin kendi antijenleri ile aynı antijenik
bölümleri ta�ıyan yabancı bir antijenin, moleküler benzerlik nedeniyle olayı ba�latmasıdır
(Tablo3).
Tablo 3: Yabancı antijen ile pankreatik antijenlerin benzerli�ine örnekler
Pankreatik antijen Yabancı antijen
GAD Koksaki virus PC-2 proteini
ICA 69 Sı�ır serum albuminin ABBOS proteini
38 K CMV
2.1.4.2.2. Antijen sunumundaki de�i�iklikler
�mmün sisteme antijenin normalden farklı �ekilde sunulması, otoimmün olayı
ba�latabilmektedir. T hücrelerinin antijeni tanıması için, antijen sunan hücrelerin yüzeyinde
ba�lanabilece�i MHC moleküllerine ihtiyaç vardır. Bu nedenle MHC ekspresyonundaki
anormallikler, MHC antijeninin ba�lanması, sitokin olu�umu ve antijen sunan hücrelerdeki
anormallikler otoimmün olayı ba�latabilir.
2.1.4.2.3. �mmün sistemin regülasyonundaki bozukluklar
Tip I diyabetli bireylerde yapılan çalı�malar, T hücre sayısı veya regülasyonundaki
de�i�iklikler ile hastalı�ın ili�kisine dikkat çekmi�lerdir. Buna ek olarak, hastalı�ın a�ikar hale
gelmedi�i yüksek riskli bireylerde, CD4, CD8, T hücre oranının azaldı�ı gösterilmi�tir. Bu
bulguların, sekonder de�i�iklikler olabilece�i dü�ünülmekle beraber; süpresyonun ortadan
kalkmasının olayı ba�latabilece�i de tartı�ılmaktadır. 20,21,22,27,28
11
2.1.4.2.4. Otoimmün etki mekanizmaları
Otoimmün olayın ba�lamasını takiben hümoral ve hücresel immün sistemin
komponentleri harekete geçer. Diyabetli hastalar ve diyabet geli�me riski ta�ıyan yakınlarında
saptanan, pankreas dokusuna kar�ı otoantikorlar, adacık antijenlerine ba�lanarak doku yıkımını
ba�latabilir. Adacık hücre antikorları (Islet Cell Antibodies; ICA), ilk defa 1974 yılında Bottazzo
ve arkada�ları tarafından, poliendokrin sendromlu hastaların serumlarında saptanmı�tır. Bu
antikorlar, normal ki�ilerin %0.2-4’inde pozitif iken, diyabetli hastaların diyabetli olmayan
yakınlarında %3-5, yeni tanı alan diyabetlilerde %80-90’da pozitif bulunmu�tur. Tanıdan hemen
sonra ICA, serumda azalmaya ba�lar. Bu durum � hücresinin kaybına ba�lıdır. Ya� küçüldükçe
ve antikor titresi artıkça risk artmaktadır. Bu antikorlar, özelliklerinden dolayı preklinik tanıda
kullanılabilirler. Hastaların az bir kısmında ise, hücre yıkımı tamamlandıktan sonra bile antikor
titresinin yüksekli�i devam etmektedir.28-31
Hastalı�ın seyri ile ili�kili olan bir di�er antikor grubu da; insülin otoantikoru (Insulin
Antibodies; IAA), glutamik asit dekarboksilaz antikoru (GAD) ve protein tirozin fosfataz benzeri
antikor (IA-2) olup, � hücresindeki otoimmün yıkımın göstergesidir.32
IAA, insülin tedavisi sırasında insüline kar�ı antikor geli�imini tayin etmek ve preklinik
dönemde, tip I diyabet tanısını koymak için kullanılır. Yeni tanı alan hastalarda %30-40 oranında
pozitiftir. Diyabet için duyarlılık ve spesifite açısından en önemli gösterge; ICA ve IAA’nın
ikisinin birden pozitif olmasıdır. Her iki antikorun bir arada pozitif olması hızlı klinik geçi�i
göstermektedir.33
GAD; beyinde inhibitör transmitter olan ve pankreas adacıklarında parakrin sinyal
ileticisi olan gamma aminobütirik asidi sentez eden nöronal bir enzimdir. Pankreas adacıkları,
embriyogenez sırasında nöronal krest’ten kaynaklanır. Bu antikorlar, ilk defa 1982 yılında
Baekkeskov ve arkada�ları tarafından bildirilmi�tir. Klinikte GAD, özellikle tip I diyabetin
takibinde, hastanın aile bireylerinde preklinik dönemin belirlenebilmesi için yapılan
ara�tırmalarda, tip I diyabete uygulanan immünoterapinin izlenmesinde ve etkinli�inin
belirlenmesinde kullanılmaktadır.29,33,34,35
IA-2, protein tirozin fosfataz benzeri moleküllere kar�ı özellikle nöroendokrin kökenli
(pankreas adacık, beyin) hücrelerde yapılır. IA-2 antikoru, yeni tanı almı� tip I diyabetli
hastaların yakla�ık %60-80’inde ve normal bireylerin %2’inde pozitif bulunur. IA-2 pozitifli�i,
hastalıktan yıllar sonra da saptanabilir. 29
Bu önemli antikorların dı�ında, diyabetli hastaların serumlarında ba�ka antikorlar da
saptanmı�tır. Bunlar karboksipeptidaz, adacık hücresi, insülin sekratuar granül, Beta- hücresi
12
glukoz transporter (ta�ıyıcı) protein (GLUT) ve adacık hücrelerindeki sulfatidlere kar�ı tesbit
edilen antikorlardır. 18,21,36
2.1.4.3. Çevresel faktörler
Genetik olarak tip I diyabete yatkın bir çok bireyde hastalık geli�meyebilir. Hastalık
tablosunun ortaya çıkması için, genetik yatkınlık ile beraber çevresel faktörlerin bir arada
bulunması gerekti�i bir gerçektir. Genetik olarak yatkın bir bireyde, çevresel faktörlerin
(enfeksiyöz nedenler, beslenme özellikleri ve diyet içerikleri, kimyasal maddeler ve toksik
ajanlar, emosyonel ve fiziksel stres) etkisiyle otoimmün süreç ba�lamakta, buna ba�lı olarak da
mutlak insülin eksikli�i ile giden tip I diyabet geli�mektedir.37,38
2.1.4.3.1. Enfeksiyöz ajanlar
Enfeksiyon hastalıklarının, tip I diyabet etyolojisinde iki mekanizma ile rol oynadı�ı
dü�ünülmektedir. Bunlardan birincisi; virüslerin, direkt olarak sitotoksik etkileri ile hücre
harabiyetine neden olup, mutlak insülin eksikli�ini ortaya çıkarması, di�eri de enfeksiyöz
ajanların, uzun yıllar içerisinde otoimmüniteyi tetikleyip, otoimmün saldırıyı ba�latmak suretiyle
yaptı�ı hasardır.34
Virüsler, suçlanan ajanların en ba�ında gelmektedir. Bu grupta yer alan virüsler içinde;
rubella, suçiçe�i, koksaki, kabakulak, Ebstein Barr (EBV) ve sitomegalovirüs (CMV),
sayılabilir.
Kabakulak virüsu, a�ı sonrası ya da enfeksiyon sırasında pankreasta � hücre hasarına
neden olabilecek antikorlar geli�tirmektedir.
Koksaki B3 ve B4 virüsleri insanlar için diyabetojeniktir. Koksaki virüsleri, direkt
sitotoksik etkiyle pankreas � hücrelerini hedef alıp hasar verebilir. Koksaki B4 viral antijeni olan
P2-C, özellikle duyarlı bireylerde, � hücre antijeni glutamik asit dekarboksilaz (GAD) ile çapraz
reaksiyon verebildi�i için, aynı zamanda otoimmüniteyi de uyarmaktadır. Ayrıca koksaki
virüsleri, � hücrelerinde interferon-� yapımını uyararak aktivasyonu ba�latabilirler.
CMV enfeksiyonu sonrası ölen ki�ilerde yapılan otopsilerde insülitis saptanmı�tır. Su
çiçe�i enfeksiyonları sonrasında ABD’de epidemiler bildirilmi�tir. HLA-DR3 ve HLA-DR4
pozitif olan bireylerde, konjenital kızamıkçıktan sonra 5-20 yıl içinde, diyabet geli�me riski
%12-20’dir.22,35,39-44
13
2.1.4.3.2. Beslenme özellikleri
Tip I diyabete neden olan otoimmün olayın ba�lamasında; teti�i çeken faktör olarak, 17
aminoasitten olu�an ABBOS isimli peptidin tanımlanması, konuya yeni bir boyut getirmi�tir.
ABBOS, sı�ır albuminin bir peptid sekansıdır. Sı�ır albumini neonatal bariyeri geçebilir ve
antikor geli�imine neden olabilir. Albuminin bu bölgesi, insan, sı�ır ve farede farklılık
göstermektedir. Bu konudaki temel hipotez, ABBOS proteinine kar�ı olu�an immün cevabın, �
hücre yüzeyindeki 64 kD protein ile çapraz reaksiyon verebilme özelli�ine dayanmaktadır. �nek
sütü ile erken beslenen bebeklerde, adezyon molekülleri daha yüksek saptanmı� olup, buna ba�lı
olarak tip I diyabet geli�me riskinin artabilece�i ileri sürülmektedir.22,45,46
2.1.4.3.3. Toksik ve kimyasal ajanlar
Çe�itli kimyasal ajanların, � hücrelerinde hasara neden olarak diyabet geli�imine neden
oldu�u bilinmektedir. Bunlar arasında; aloksan, pentamidin, streptozotocin, fare zehiri(vacor),
klorozotosin, siproheptadin, siklosporin sayılabilir. Bu ajanlar, DNA parçalanmasına sebep
olarak nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) azalmasına ve oksidatif hasara yol
açmaktadır.18,22,41,42,47,48
2.1.4.3.4. Vitamin ve eser element eksiklikleri
Özellikle, antioksidan olan C ve E vitamini eksikliklerinde diyabet geli�ti�i gözlenmi�tir.
Diyette antioksidan maddelerin eksikli�i sonucu olu�an serbest radikaller, adacık hücrelerini
tahrip etmektedir. Bunun yanısıra eser elementlerin eksikli�i, hem glukoz toleransında
bozulmaya, hem de diyabet komplikasyonlarının geli�mesine yol açmaktadır.18,22,50
2.1.4.3.5. Emosyonel ve fiziksel stresler
Ya�anan stres, steroid salgılanmasını ve insülin ihtiyacını artırmakta, böylece diyabet
a�ikar hale gelmektedir. Aynı zamanda, stres, immünolojik sistemde de�i�ikli�e yol
açmaktadır.18,21,49
2.1.4.3.6. Kan grubu uyu�mazlı�ı
Son yıllarda, anne-çocuk kan grubu uyu�mazlı�ının, özellikle be� ya�ın altındaki küçük
çocuklarda, tip I diyabet geli�me riskini artırdı�ına dikkat çekilmektedir. Sezeryan ile do�um,
respiratuar distres sendromu, erken do�um ve iri bebek gibi faktörlerin, zayıf da olsa, tip I
diyabet geli�me riskini artırdı�ını gösteren çalı�malar mevcuttur.17,36,42
14
2.1.5. Patofizyoloji
Tip I diyabette patofizyolojinin daha iyi anla�ılabilmesi için, özellikle insülin ve kar�ıt
düzenleyici hormon sisteminin metabolik etkilerinin iyi bilinmesi gerekir.
�nsülin: Hücresel glukoz alımı, glikoliz, glikojen sentezi, protein sentezi ve lipogenezi
artırır. Anabolik olayları hızlandırır.
Epinefrin: Kas ve ya� dokusunda glukozun hücre içine giri�ini inhibe eder, glikojenolizi,
glukoneogenezi uyarır. Lipolizi artırır.
Glukagon: Karaci�erde glikojenolizi, glukoneogenezi ve ketogenezi uyarır.
Kortizol: Glukoneogenezi uyarır, kas dokusunda glukoz kullanımını azaltır. Proteolizisi
stümüle eder.
Büyüme hormonu: Lipolizi uyarır ve kas dokusunda glukoz kullanımını azaltır.
Aminoasitlerin ütilizasyonu ve protein sentezinde insüline sinerjistik etki gösterir. �nsülin
eksikli�inde bu etki bozulur.
Tip I diyabette meydana gelen metabolik de�i�ikliklerin en önemli nedeni, insülin
eksikli�i veya yoklu�udur. �nsülin kar�ıtı hormonların aktivasyonlarının artması, metabolik
de�i�ikliklerin ortaya çıkması ve a�ırla�masına önemli ölçüde katkıda bulunur. �nsülin
eksikli�inde hiperglisemi; hücresel glukoz alımı, glikoliz ve glikojen sentezinin bozulması
sonucu olu�ur. Protein sentezi ve lipogenez azalır, anabolik olaylar bozulur. �nsüline kar�ıt etki
gösteren hormonların etkinli�inin artması ile katabolik olaylar artar.
Sonuç olarak; insülin yetmezli�i nedeniyle olu�an tip I diyabette, kar�ıt hormonların
etkisiyle katabolik proçes, abartılı bir �ekilde metabolizmaya hakim olur.
Asıl defekt insülin yetmezli�i olmasına ra�men, kar�ıt düzenleyici hormonların plazma
düzeylerinin artması ve etkilerini ortaya çıkarması ile birlikte artan hipergliseminin hakim
oldu�u metabolik bozulmalar; hiperozmolarite, osmotik diüreze yol açmakta, sıvı kaybı ile
birlikte elektrolit kaybı sonucu elektrolit imbalansı ve asidoz olu�maktadır. Olu�an hipovolemi
ile birlikte glomerüler filtrasyon hızının dü�mesi, glukoz ve elektrolit ekskresyonun azalmasına
neden olur; bu da, organizmanın glukoz yükünün daha da artmasına yol açarak, hiperozmolarite
ve hücresel dehidratasyonun artmasıyla sonuçlanır. Santral sinir sistemi ba�ta hiperozmolarite
olmak üzere hücresel dehidratasyon ve asidozdan etkilenir ve bilinç de�i�iklikleri komaya kadar
ilerler.36,51
Ya� metabolizmasında olu�an katabolik süreç sonucu, lipoliz hızlanıp, dola�ımdaki total
lipit, kolesterol, serbest ya� asitleri artmaktadır. Dola�ımda olu�an fazla miktardaki ya� asitleri;
glukagon/insulin oranının artmasıyla ba�latılan bir dizi metabolik olayla karaci�erde mitokondri
15
içine ta�ınarak keton cisimlerine dönü�ür ve ketoasidoz tablosunun olu�masına neden olur.
Keton cisimlerinin (asetoasetik asit ve betahidroksibütirik asit) üretiminin artması ile birlikte
periferik kullanımının azalması ve hipovolemi nedeniyle böbrekler yoluyla ekskresyonunun
azalması, keton artı�ına katkıda bulunur.
Sistemik asidozun primer sorumlusu; ba�langıçta ozmotik diürezle elektrolit kaybına ek
olarak asetoasetik asit ve betahidroksibütirik asit gibi keton cisimlerinin fazla üretilmesidir.
Diyabetik ketoasidozda (DKA), sistemik asidoza katkısı olan bir di�er faktör laktik asidin fazla
sentezidir. DKA’da hipovolemi ve 2,3 difosfogliserat düzeyinin dü�ük olması, doku perfüzyon
ve oksijenasyonunu bozar, laktik asidin birikimi ve böbrek fonksiyonunun bozulmasına yol açar.
Asidoz, dola�ım bozuklu�una yol açar ve miyokarda zarar verir.
Metabolik asidozda hücre dı�ına çıkan potasyum, osmotik diürez ve keton cisimleriyle
birlikte idrar yoluyla kaybedilir. Bunun sonucunda hipopotasemi geli�erek mide dilatasyonu ve
ileusa neden olabilir. Zaman ilerledikçe olu�an hipovolemi nedeniyle, böbrek perfüzyonunun
bozulması sonucunda, potasyum idrarla atılamayarak kanda yükselir. Ancak vücut total
potasyum düzeyi dü�üktür.17,18,22,36
2.1.6. Tip I diyabetin geli�im evreleri
Tip I diyabet geli�imi 3 evrede özetlenebilir.
1- Prediyabet evresi: Bu evrede hiçbir metabolik bozukluk mevcut olmayıp genetik
yatkınlık, HLA-DR, HLA-DQ antijenleri ve potansiyel diyabet genlerinin pozitifli�i ile
gösterilebilir. Bu evre teti�i çeken çevresel faktörlerin (viral enfeksiyonlar, kimyasal ajanlar,
bazı gıda maddeleri ve ilaçlar) araya girmesi ile ba�lar.
2- Aktif otoimmünite ve erken diyabet evresi: Bu evrede de bariz metabolik bir bozukluk
yoktur. Bu evre ikiye ayrılır.
�lki yeterli insülin sekresyonunun oldu�u evre olup otoimüniteye ait immünolojik
belirleyicilerin (�CA, �AA, GAD) pozitifli�i ile gösterilebilir.
�kinci evre ise insülin sekresyonunun azaldı�ı evredir. Bu evrede glukoz toleransı hala
bozulmamı�tır.
3- Glukoz intoleransı ve a�ikar diyabet evresi: �nsülin sekresyonu progresif olarak bu
evrede azalmaya ba�lar. Bu evrede 3’e ayrılır.
a- Glukoz tolerans bozuklu�u: Adacık hücre kitlesinin kaybı yakla�ık % 50-80,
pankreas insülin içeri�i % 20-50 mgr/dl arasındadır. Açlık kan �ekeri normal oldu�u halde
glukoz yüklemesinde tolerans bozulmu�tur. Klinik bulgu yoktur.
16
b- Klinik diyabet: Adacık hücre kitlesinde kaybın % 80 ve üzerinde oldu�u
dönemdir. Poliüri, polidipsi, polifaji veya araya giren bir stresle (travma, enfeksiyon,
operasyon,psikolojik depresyon) ketoasidoz görülebilir. Bu evrede C-peptit pozitif bulunur ve
remisyon beklenir.
c- �leri klinik diyabet: Adacık hücre kitlesindeki kaybın % 100
oldu�u dönemdir. Pankreas insülin içeri�i yoktur ve C-peptit bulunmaz. �nsülin ihtiyacı artar,
klinik seyir a�ırla�ır, remisyon beklenmez.18,21,22,36,48,52
2.1.7. Tip I diyabette klinik belirti ve bulgular
Çocuklarda klasik diyabet öyküsü; poliüri, polidipsi, polifaji veya i�tahsızlık ve a�ırlık
kaybı �eklindedir. Sözkonusu semptomların süresi de�i�ken olmakla beraber genelde bir aydan
azdır. Daha önce tuvalet terbiyesi kazanmı� çocu�un gece i�emesi ilk bulgu olabilir. Sık
rastlanan erken bulgular yorgunluk, halsizlik, huzursuzluk, küskünlük, letarji, ekstremite
krampları, karın a�rısı, kilo kaybı ve spontan hipoglisemilerdir. Bazen genç kızlarda monilyal
vajinit ve piyojenik cilt enfeksiyonu ilk bulgu olabilir. Ba�langıç belirtileri bazen hafif olup aile
tarafından fark edilmeyebilir. Hastaların % 25 kadarı ketoasidoz tablosunda ba�vurur.
Ketoasidoz belirtileri bulantı, kusma, karın a�rısı, genel halsizlik, ba� a�rısı, irritabilite,
uyuklama, poliüri, poidipsi ve noktürinin fazlala�ması yanında dehidratasyon, asidoz, uyku hali,
�uur bulanıklı�ı, ve komadır. Daha ileri dönemde nefeste aseton kokusu, Kussmaul solunumu
olu�ur. Abdominal a�rı ve rijidite, apandisiti ve pankreatiti taklit edebilir. Hiperosmolaritenin
derecesine ba�lı olarak beyin ödemi ve koma görülebilir.
Laboratuvar bulgusu olarak glukozüri, ketonüri, hiperglisemi, ketonemi ve metabolik
asidoz görülür. Lökositoz yaygındır. Nonspesifik serum amilazı yükselebilir. Serum lipazı
genelde de�i�mez.1,17,18,36,53
2.1.8. Tanı
Çocuk ve adölesanlarda tip I diyabetin tanısı, klasik klinik semptomlar ve biyokimyasal
parametrelerle konulur. Poliüri, polidipsi, polifaji veya i�tahsızlık, kilo kaybı, halsizlik,
dehidratasyon, bilinç de�i�iklikleri, koma gibi semptom ve bulgular tanıyı kuvvetle dü�ündürür.
Glukozüri ve ketonüriye sıklıkla hiperglisemi e�lik eder. Kan glukoz düzeyi 200 mgr/dl’nin
üzerindedir. Eri�kinlerde diyabet tanısı için yaygın olarak oral glukoz tolerans testi (OGTT)
kullanılırken çocuklarda nadiren yapılması gerekir. OGTT, açlık kan �ekeri bariz olarak
artmamı�, ancak normal de�erin üst sınırında bulunan asemptomatik çocuklarda gerekli olur.
17
Glukoz tolerans bozuklu�u ve bozulmu� açlık glisemisi , normal glukoz homeostazisi ile
diyabet arasında karbonhidrat metabolizmasının bozuklu�u ile geli�en ara dönemdir. Bozulmu�
açlık glisemisi bazal durumda karbonhidrat metabolizmasının bozuklu�u ölçülmesidir. Glukoz
tolerans bozuklu�u ise standardize glukoz yüklemesi sonrası karbonhidrat intoleransının dinamik
ölçümüdür.Bozulmu� açlık glisemisi ve/ veya glukoz tolerans bozuklu�u olan hastalar pre-
diyabet olarak de�erlendirilir. Çünkü bu hastalarda diyabet geli�im riskinin yüksek oldu�u
gösterilmi�tir. Bozulmu� açlık glisemisi ve glukoz tolerans obesite, dislipidemi, hipertansiyonu
kapsayan metabolik sendrom ile ili�kili olabilir.2 Diyabet, bozulmu� açlık glisemisi ve glukoz
tolerans bozuklu�u tanı kriterleri Tablo-4 ve Tablo-5 de verilmi�tir.
Tablo 4: Diabetes mellitus’un tanı kriterleri2
• Diyabet semptomlarına ek olarak rastgele bakılan plazma glukoz
konsantrasyonunun �11.1 mmol/L(200 mg/dl)* olması. Rastgele denilerek son
yemekten itibaren geçen süreye bakılmaksızın günün herhangi bir zamanında
kastedilmektedir.
Veya
• Açlık plazma glukozu �7.0mmol/L (126mg/dl)**. Açlık, son 8 saat içerisinde
hiçbir gıda alımının olmamasıdır.
Veya
• Oral glukoz tolerans testinde(OGTT) yüklemeden 2 saat sonra glukoz
konsantrasyonunun �11.1 mmol/L(200 mg/dl)* olması. Bu test WHO tarafından
tanımlanan kriterler göre yapılmalıdır. Suda erimi� olan, 75 gram veya
maksimum 75 gram olmak üzere vücut a�ırlı�ına göre 1.75g/kg kuru glukoz
içerikli glukoz yüklemesi yapılmalıdır.
*kar�ılık de�er venöz tam kan için �10 mmol/L, kapiller tam kan için �11.1 mmol/L’dir.
**kar�ılık de�er hem venöz hemde kapiller tam kan için � 6.3 mmol/L’dir.
Tip I diyabetli hastalarda, henüz hiperglisemi ile seyreden klinik dönem geli�meden, beta
hücresindeki otoimmün yıkımın göstergesi olan otoantikorların saptanması [adacık antikoru
(Islet Cell Antibodies; ICA), islet antijen antikoru(IA-2), �nsülin otoantikoru (�nsülin Antibodies;
IAA), Glutamik Asit Dekarboksilaz Antikoru (GAD)] ile preklinik dönemde tanı koyulabilmesi
mümkündür.1,2,17,18,26,36,52,53
18
Tablo 5: Bozulmu� açlık glisemisi ve glukoz tolerans bozuklu�u tanı kriterleri2
• Açlık plazma glukozu düzeyine göre kavramlar
o Açlık plazma glukozu <5.6 mmol/L (100 mg/dl) = normal açlık glukozu
o Açlık plazma glukozu 5.6-6.9 mmol/L (100-125 mg/dl) = bozulmu� açlık
glisemisi
o Açlık plazma glukozu �7.0 mmol/L (126 mg/dl) = diyabet tanısı ( tanı
mutlaka diagnostik kriterlerle do�rulanmalıdır.)
• OGTT yapıldı�ında kategorilere kar�ılık gelen kavramlar
o Yüklemeden 2 saat sonra glukoz <7.8 mmol/L (140 mg/dl) = normal
glukoz toleransı
o Yüklemeden 2 saat sonra glukoz 7.8-11.1 mmol/L (140-199 mg/dl) =
glukoz tolerans bozuklu�u
o Yüklemeden 2 saat sonra glukoz >11.1 mmol/L (200 mg/dl) = diyabet
tanısı ( tanı mutlaka diagnostik kriterlerle do�rulanmalıdır.)
Diyabetin renal tübuler bozukluklarla seyreden renal glukozürilerden ve bir takım akut
stres sonrası olu�an hiperglisemilerden, kusma, ishal ve yeterli besin alamamaktan dolayı olu�an
ketozis ve ketonüriden ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Asidoz ve komanın ayrıcı tanısında da diyabet
her zaman dü�ünülmelidir.
2.1.9. Tip I diyabetin komplikasyonları
Diyabette çocukluk ya�larında görülen komplikasyonların büyük bir bölümü, iyi bir izlem
ile önlenebilen metabolik bozukluklardır. Diyabetik ketoasidoz ve hipoglisemi akut
komplikasyonlardır. Mikrovasküler komplikasyonlar, genellikle diyabetin ba�langıcından 10-20
yıl sonra ortaya çıkar. Kronik komplikasyonlar; anjiopati temeline dayanır.
Diyabetik hastaların ya�am kalitesinin bozulmasına yol açan ve ya�am sürelerini kısaltan
bu komplikasyonların ba�langıcı, çocukluk ve adölesan ça�a kadar uzanmaktadır. Bunlar
retinopati, nöropati ve son dönem böbrek yetmezli�idir. Özellikle geli�mi� ülkelerde diyabetik
retinopati körlü�ün önemli bir nedenini olu�turmaktadır. Diyabetin komplikasyonlarının
önlenebilmesi, etkili bir metabolik kontrol ile mümkün olabilmektedir. Olu�an
komplikasyonların erken tanısı, noninvaziv yöntemler kullanılarak mümkün olmaktadır.1,26,52,53
Bunların dı�ında geli�me gerili�i, gecikmi� seksüel maturasyon, eklem mobilitesinde
kısıtlılık, psikolojik bozukluklar gibi komplikasyonlar yönünden de hastaların belirli aralıklarla
yakından izlenmesi gerekir.1
19
Diyabetin seyri sırasında ortaya çıkan komplikasyonlar, ortaya çıkı� zamanları esas
alınarak akut, subakut, ve kronik komplikasyonlar olarak üç gruba ayrılabilir.
Tablo 6: Tip I diyabet komplikasyonları
AKUT
KOMPL�KASYONLAR
SUBAKUT
KOMPL�KASYONLAR
KRON�K
KOMPL�KASYONLAR
Diyabetik ketoasidoz Lipodistrofi 1.Mikrovasküler komp.
Beyin ödemi Büyüme gerili�i - Retinopati
Hipoglisemi Hiperlipidemi - Nefropati
�nsülin alerjisi Pubertal ve menstrüel bozukluk - Nöropati
Enfeksiyonlara e�ilim Osteopeni, kısıtlı eklem hareketi 2. Makrovasküler komp.
Serebral tromboz Emosyonel bozukluk Kardiyopati, SSS nöropatisi
2.1.9.1. Tip 1 DM’un Akut Komplikasyonları
2.1.9.1.1. Diyabetik Ketoasidoz (DKA)
Diyabetik ketoasidoz, diyabetik çocukların hastaneye yatı�ının en sık nedeni olmasının
yanında, çocukluk ça�ında diyabete ba�lı ölümlerin de ba�lıca nedenidir. Yapılan çalı�malarda 1
yılda DKA nedeniyle hastaneye yatırma sıklı�ı %8.6 bulunurken ölüm oranı %1-2 düzeyinde
bulunmu�tur.54
DKA tanısı, klasik semptom ve bulguların yanında bir takım biyokimyasal kriterler
çerçevesinde konur.
l)Venöz tam kan glukozu 300 mg/dl'yi a�ar.
2)Ketonemi ve ketonüri görülür.
3)Kan pH'sı 7.30'un altında, bikarbonat 15 mEq/L'nin altında, baz açı�ı -7' nin üstünde ve
PCO2 30 mm/Hg'nın altındadır.1,27,62,
Diyabetik ketoasidozun, asidoz ve koma yapan di�er nedenlerle ayırıcı tanısı
yapılmalıdır. Bunlar hipoglisemi, üremi, metabolik asidozla giden gasrotroenterit, laktik asidoz,
salisilat intoksikasyonu, ensefalit ve di�er intrakraniyal olaylardır. DKA, ço�unlukla akut bir
stres sonrası ortaya çıkar. Bu travma, infekyon, kusma ve psikolojik bozukluklar �eklindedir.
DKA yukarda belirtilen nedenlerden birinin veya birkaçının gerçekle�mesinden sonra, insülin
yetmezli�inin yanında kar�ıt düzenleyici hormonların aktivasyonu sonucu ortaya çıkan a�ır
20
dekompanse katabolik bir süreçtir. DKA'da öncelikle karbonhidrat, ya� ve protein metabolizması
etkilenmektedir.23
�nsülin eksikli�i sonucu kas ve ya� hücrelerine glukoz giri�inin bozulması nedeniyle
glukozun periferal kullanımının azalması, glukozun kanda birikmesine (hiperglisemi) neden olur.
"Bolluk içinde açlık" olarak tanımlanan bu durumda hücrelere yakıt temini için stres
hormonlarının etkisiyle glukojenoliz ve glikoneogenez uyarılır. Bunun sonunda karaci�erden
kana glukoz mobilize edilir. Ancak bu da hücrelere giremeyece�inden sadece hipergliseminin
artmasına katkıda bulunur.
Lipolizin uyarılması sonucu ya� asidi ve gliserol üretimi %300'lere kadar artar.
Normalde lipoliz sonucu açı�a çıkan ya� asitleri gliserol-3-fosfat ile reesterifiye edilerek yeniden
triaçil gliserole dönü�ür. Gliserol-3-fosfat glukozdan sentezlenen bir subsrattır. Diyabette
glukozun hücre içine girememesi sonucu gliserol-3-fosfat sentezi yetersiz oldu�undan serbest
ya� asitleri artar. Bunların fazlası karaci�ere ta�ınarak oksidasyona u�ratılır ve asetil Co-A'ya
dönü�türülür. Olu�an asetil CoA'larda mitokondrilerde kullanılaca�ından birle�erek keton
cisimlerini olu�tururlar (aseto asetat, beta hidroksi bütirat ve aseton) Sonuçta keton
cisimcikleriyle birlikte olu�an asidoza laktik asidozun da katkısıyla hasta da dekompanse derin
metabolik asidoz olu�abilir. Klinikte aseton kokusu ve hiperventilasyonla kar�ımıza çıkar.
Kusma olu�abilir. Hiperglisemi, osmotik diürez, poliüri ve dehidratasyona, kusmayla birlikte
elektrolit kaybına yol açabilir. Hiperozmolarite bilinç bozukluklan ve komaya kadar giden a�ır
klinik tablolar olu�turabilir.1,23,54
2.1.9.1.2. Beyin Ödemi
Semptomatik beyin ödemi DKA tedavisinin bir komplikasyonu olarak kabul edilir.
Sıklı�ı %0.7- 1 civarındadır. Beyin ödeminin etyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte beyinde
idiojenik ozmollerin artı�ı nedeni ile kan beyin arasındaki ozmotik dengenin bozulması sorumlu
tutulmaktadır. Tedavi sırasında glukoz düzeyi dü�erken sodyum düzeyinin artmamasının temel
neden oldu�u dü�ünülmektedir. Bu nedenle DKA'un hiperozmolar, hiponatremik bir
dehidratasyon oldu�u gerçe�i göz önünde bulundurularak osmolaritenin ani dü�ürülmemesi
gerekmektedir. Bu ba�lamda kan �ekerinin yava� dü�ürülmesi, sıvı-elektrolit tedavisinde
hipotonik sıvı verilmemesi ve uzun sürede verilmesi önemli prensiplerdir.55,56
2.1.9.1.3. Serebral Tromboz
A�ır dehitratasyon ve asidoz sonucu perfüzyon bozulması, hemokonsantrasyon ve
21
koagulasyon bozuklukları beyinde tromboz ve hemorajik infarktlara yol açabilir.57
2.1.9.1.4. Hipoglisemi
�nsulin almakta olan tip I diyabetli hastalarda hipoglisemi diyabetin en sık görülen akut
komplikasyonudur. A�ır hipoglisemi sıklı�ı yılda % 17 olarak rapor edilmektedir. Hafif
hipoglisemilerde daha çok adrenerjik semptomlar (çarpıntı, terleme, açlık ve halsizlik hissi), a�ır
hipolisemilerde ise bunlara ek olarak nöroglukopeni (ba� dönmesi, konfüzyon, konvülsiyon,
koma) görülür. Hipogliseminin sebepleri arasında a�ır egzersiz, yetersiz kalori alımı, ishal ya da
fazla insülin alımı sayılabilir. Tedavi sebebe yöneliktir. A�ır hipoglisemide özellikle hastanın
bilinci kapalı ise alınacak di�er önlemlerin yanında glukagon verilebilir.58
2.1.9.1.5. Enfeksiyona E�ilim
Kronik hiperglisemi sonucunda hastaların immun sistemi baskılanmakta ve
enfeksiyonlara e�ilimli olmaktadır. Enfeksiyon sırasında insulin ihtiyacı artmaktadır. Kusma ve
ishalle giden enfeksiyonlarda ise insülin ihtiyacı azalmaktadır.59
2.1.9.1.6. �nsülin Allerjisi
�nsülin enjeksiyonlarına kar�ı olu�an immunolojik bir reaksiyondur. Bunun nedenleri
insülinlerin içinde bulunan yabancı maddeler, amino asit yapılarının farklı olması ve insülin
içeri�indeki protamin, çinko gibi maddelerdir.
2.1.9.2. Tip I Diyabetli Hastalarda Subakut Komplikasyonlar
2.1.9.2.1. Lipodistrofi
�nsülin enjeksiyon sahalarında önce lipohipertrofı daha sonra, lipoatrofı �eklinde kendini
gösteren, lokal immünolojik bir reaksiyondur. Bunun en sık sebebi insülin enjeksiyonlarının aynı
alana yapılmasıdır. Lipodistrofıyi önlemenin yolu allerjen özellikli insülin kullanımından
kaçınmanın yanında insülini dönü�ümlü bölgelere yapmaktır. Böylelikle estetik görünüm
bozuklu�u, insülin absorbsiyon farklılıkları ve bununla ilgili metabolik bozukluklar da önlenmi�
olur.60
2.1.9.2.2. Büyüme Gerili�i
Tip I diyabette insülinopeni sonucu geli�en intrasellüler enerji teminindeki yetersizli�in
22
büyümekte olan çocuk ve adölesan organizmasını olumsuz etkileyece�i beklenebilir. Modern
diyabet bakım ve tedavisiyle daha önceki dönemde görülen büyüme gerili�i, hepatomegali,
obesite ve gecikmi� puberte ile karakterize Mauriac sendromu gibi problemler artık
görülmemekte, bununla birlikte tip I diyabetin büyüme ve puberteyi hafif derecede olumsuz
etkiledi�i söylenebilir. Bunun nedeni, insülinle büyüme homonunun büyümede sinerjistik
etkisinin yanında büyüme hormonunun birçok basamakta etkisinin insüline ba�ımlı
olmasıdır.61,62
2.1.9.2.3. Pubertal Geli�im ve Mensruasyon Bozuklu�u
Puberteden önce tip I diyabet geli�en çocuklarda diyabetin metabolik kontrol dönemi çok
kötü de�ilse, puberteye giri� ve pubertal geli�im minimal olarak olumsuz etkilenmektedir. Ancak
kızlarda puberte ya�ına yakın bir dönemde diyabet geli�imi cinsel matürasyonu nisbeten geri
bırakmaktadır. Bu durumun metabolik kontrolü kötü olan çocuklarda GnRH salgılanmasındaki
bozukluktan kaynaklandı�ı dü�ünülmektedir. Bir çalı�mada kızlarda mensruasyon ya�ı 14,5 iken
kontrol grubunda 13,9 olarak saptanmı�tır. Puberteden sonra diyabet geli�en ve metabolik
kontrolü iyi olmayan kızlarda ise sekonder amenore geli�ebilmektedir.63,64
2.1.9.2.4. Hiperlipidemi
Lipid metabolizma bozuklukları diyabette sık rastlanır. �nsülin eksikli�i sonucu lipoliz ve
plazmada serbest ya� asitleri artar. Lipoprotein lipaz enziminin aktivitesinin azalması sonucu
VLDL ve �ilomikronların plazmadan temizlenmesi güçle�ir. Kötü metabolik kontrollü hastalarda
plazma LDL düzeyi artmakta, HDL düzeyi azalmaktadır. Yapılan çalı�malarda sözü edilen lipid
metabolizması bozukluklarının mikro ve makrovasküler komplikasyonlarda rolü olabilece�i
dü�ünülmektedir.65,66
2.1.9.2.5. Di�erleri
Tip I diyabetli hastalarda kısıtlı eklem hareketleriyle karakterize daha çok ba�
dokusunun nonenzimatik yolla glikozilasyonu sonucu fizyolojik elastikiyetin kaybolmasıyla
diyabetik artropati geli�ir. Emosyonel bozukluklar gibi, genelde kötü metabolik kontrollü
hastalarda görülen ve çözümü mültidisipliner çalı�maları gerektiren problemler de
olabilmektedir.
23
2.1.9.3. Diyabetin Kronik Komplikasyonları
Tip I diyabetin kronik komplikasyonları, anjiopati temeline dayanır. Mikrovasküler
komplikasyonları, diyabetik nefropati, retinopati ve nöropatidir. Makrovasküler
komplikasyonları ise aterosklerotik damar hastalıkları ve bunun yol açtı�ı inme, miyokard
infarktüsü ve extremite gangrenleri gibi problemlerdir.
Diyabetik hastaların ya�am kalitesinin bozulmasına yol açan ve ya�am sürelerini kısaltan
bu komplikasyonların ba�langıcı çocukluk ve adölesan ça�ına kadar uzanmaktadır.
Komplikasyonlar adölesan dönemde artmaktadır. Özellikle geli�mi� ülkelerde diyabet körlü�ün
önemli bir nedenini olu�turmaktadır. Ölüm nedenini ise aterosklerotik damar hastalı�ı ve onun
komplikasyonlarının yanında son dönem böbrek yetmezli�i olu�turmaktadır. Diyabetin
komplikasyonlarının önlenmesi etkili bir metabolik kontrolle mümkün olabilmektedir. Yapılan
çalı�malarda yo�un insülin tedavi modaliteleriyle kronik komplikasyonların büyük ölçüde
önlenebilece�i gösterilmi�tir. Olu�an komplikasyonların erken tanısı noninvaziv bir takım
yöntemler kullanılarak mümkün olmaktadır.67,68
Bunların dı�ında geli�me gerili�i, gecikmi� seksüel maturasyon, eklem mobilitesinde
kısıtlılık, piskolojik bozukluklar gibi sekonder komplikasyonlar yönünden de hastaların yakın
izlenmesi gerekmektedir.62,63,64,66
2.1.9.3. 1. Etyopatogenez
Tip I diyabetli hastalarda degi�ik komplikasyonlar farklı patogenetik süreç sonunda
ortaya çıkmaktadır. Genel anlamda dokularda de�i�ikliklere yol açan bu mekanizmalar;
a) Artmı� glukolizasyon son ürünleri (AGEs)
b) Poliol yolun artmı� aktivasyonu
c) Hemodinamik bozukluklardır.
a) Artmı� glikolizasyon son ürünleri (AGEs)
Vucuttaki proteinlerin ço�u, normal ko�ullarda yapı ve fonksiyonların korunması ve
yenilenmesinde enzimatik yolu kullanır. Bazal membranlar, proteinler, �-2 makroglobülin,
kollagen, bazı yüzey reseptörleri, HLA antijenleri immünglobülinler ve glukoprotein yapılı
hormonlar hariç, önemli proteinlerin ço�u, enzimatik yoldan glikolize olur. Hipergliseminin
kronik etkisi sonucu, glukoz bu yolun dı�ında proteinlerin içine girmekte kontrolsüz
glikolizasyon reaksiyonları sonunda temel yapısal de�i�iklikler olu�maktadır. Bunun en güzel
örne�ini HbA1c olu�umunda görmekteyiz. Burada HbA'daki valin ve lizin aminoasitlerin
24
glikolizasyonu sonunda önce geri dönü�ümlü, pre HbA1c daha sonra geri dönü�ümsüz bir
reaksiyonla HbA1c olu�maktadır. Bu bilgiler ı�ı�ında saptanan HbA1c metabolik kontrolün ve
100-120 günlük eritrosit ömürü süresince temel indeksini olu�turmaktadır. E�er daha kısa süreli
bir gösterge istenirse glukolize albümin düzeyi ölçülebilir. Bir haftalık iyi bir kan �ekeri kontrolü
sonrası, glukolize serum proteinleri %40 azalırken, HbA1c ancak %10 azalmaktadır.69,70
Proteinlerin çapraz ba�lanı�larında floresan görüntüleriyle tesbit edilen AGEs uzun süreli
hiperglisemi sonrası deri biyopsi örneklerinde gösterilebilir. Diyabetik nefropati ve retinopatili
hastaların ba� dokusundaki glikolize çapraz ba� floresansı normal kimselere göre 2 kat fazla
bulunmu�tur. AGEs'lerden biri olan pentozidin, proteinlerin pentozla olan reaksiyonu sonucu
olu�ur ve damar dokularında artmı� bir marker olarak bulunur. Diyabetik hastalarda ciddi
komplikasyonların göstergesidir.69,71
AGEs'ler dokuların hasarlanmasında rol oynar. Makrofajlarda, endotel hücrelerinde,
fibroblastlarda, menengial hücrelerde AGEs proteinleri için reseptörler bulunur. Sözü edilen
proteinlerle reseptörlerin etkile�imi sonrası, makrofaj-monosit hücre serisinden TNF-�, IL-1,
IGF-l, platelet büyüme faktörünün salınımına yol açar. Bu salınımın fizyolojik sınırların dı�ına
çıkması durumunda, doku hasarlanması ve trombotik olaylar meydana gelir. Benzer �ekilde
fıbroblast resöpterlerinin AGEs'le etkile�imi sonunda fibrotik proliferasyon olu�makta, aynı olay
endotelde meydana geldi�inde permeabilite bozulmakta ve sklerotik olaylar artmaktadır. Yine
endotel hücrelerinde oksidatif stres reaksiyonları sonucu olu�an serbest radikaller doku tahribine
yol açmaktadır.72
b) PolioI Yolun Aktive Olu�u
Diyabetik komplikasyonlarda ikinci potansiyel patogenez poliol yolun aktivasyonudur.
Bu yolda glukoz aldoz redüktaz enzimi ile sorbitole dönü�ür. Sorbitol, sorbitol dehidrogenazla
fruktoza oksidize olur. Aldoz redüktaz; retina, böbrek papillası,lens, schwan hücreleri ve aortta
bulunur. Poliollerin, katarakt, retinopati, nefropati, nöropati ve aort hastalıklarında rolü oldu�u
dü�ünülmektedir. Lenste sorbitol, osmotik �i�meye yol açmaktadır. Ba�langıçta reversibl olan bu
durum, Na-K ATP’az enziminin çalı�ması bozulunca geri dönü�ümsüz hale gelir. Na-KATPaz'ın
inhibisyonu, miyoinositol yetersizli�ine yol açtı�ı, hayvanlarda gösterilmesine ra�men
insanlarda gösterilememi�tir. Bilindi�i gibi, miyoinositol membranların yapı ta�ı olan
fosfolipitlerin önemli bir parçasıdır. Diyetle alımının ve böbreklerde glukoz 6 fosfattan
sentezlenmesinin yanısıra, inositol fosfatın hidroliziyle de olu�ur. Periferik sinir, retina, glomerul
ve barsakta miyoinositol transportu hiperglisemi ile bozulmaktadır. Miyoinisotolün azalması,
25
fosfoinositol metabolizmasını baskılayarak, Na-K ATPaz aktivitesinin azalmasına yol açıp
sinirde enerji kullanımını azaltarak yapısal de�i�ikliklere ve fonksiyon kaybına yol açmaktadır.
Na-K ATPaz pompasının çalı�madı�ı durumda hücre içinde Na birikir. Özellikle çabuk iletim
yapan sinirlerde Na'un birikimi total depolarizasyonu bloke eder ve sinir iletim hızı azalır.
Hayvanlarda yapılan çalı�malarda poliol yolun inhibisyonuyla katarakt, nefropati ve nöropatinin
önlenebildi�i gösterilmi�tir.73
Hiperglisemi
Artmı� aldoz Artmı� DAG(diaçil gliserol) Nonenzimatik
redüktaz aktivitesi Artmı� B2 PKC (protein kinaz c) glikolizasyon
Sorbitol birikimi Vasküler kasların hormon Makrofaj AGEs
duyarlılı�ının de�i�mesi reseptörlerinin
aktivasyonu
Nöral miyoinositol Endotel de�i�iklikleri,
azalması permeabilite azalması
Na-K ATP’az aktivitesinde
de�i�me Diabetik komplikasyon
�ekil 2: Diyabetin kronik komplikasyonlarını patofizyolojisi
c)Hemodinamik Hipotez
Doku hasarı ile ilgili ileri sürülen genel mekanizma, tip I diyabet tanısından kısa süre
sonra saptanan hiperfiltrasyon ve bunun yol açtı�ı patolojik olaylardır. Artan kan akımı, kapiller
vasküler yatakta de�i�ikliklere yol açmakta ve bazal membran proteinlerinin sentezini arttırdı�ı
dü�ünülmektedir. Artmı� glomeruler hiperfıltrasyon, nefromegaliye yol açmakta, intraglomeruler
26
basınç artı�ıyla da, glomeruloskleroz ba�lamaktadır.74
2.1.9.3. 2. Diyabetik Nefropati
Amerika Birle�ik Devletlerinde (ABD) dializ ihtiyacı olan hastaların yarısını diyabetik
nefropati sonrası geli�en son dönem böbrek yetmezli�i hastaları olu�turmaktadır. Çocukluk
döneminde ortaya çıkan hastaların %50'sinde diyabetik nefropati geli�mekte, bunların da
%30'unu 31 ya�ın altındaki insanlar olu�turmaktadır. Yapılan epidomiyolojik çalı�malarda iyi bir
metabolik kontrolle mikroalbuminüri’nin (MA) azaltıldı�ı, dolayısıyla diyabetik nefropatinin
azaltılabilece�i dü�ünülmü�tür. Proteinüri olu�madan son dönem böbrek yetmezli�i yanlızca %8
olguda geli�mektedir. Genetik faktörler diyabetik nefropati geli�iminde önemli bulunmu�tur.
Aile çalı�maları ilerlemi� nefropati geli�iminde bir majör gen etkisinin predispozan rol
oynadı�ını ortaya koymaktadır. Böyle etkiler, HLA-DR4 bölgesi için tanımlandı�ı gibi tip I
diyabetle ili�kili genlerden biri ile veya arteriyal hipertansiyonda oldu�u gibi, anjiyopati
geli�imini etkileyen majör faktörleri regüle eden genlerle ili�kili olabilir.75,76
�nsipient nefropatinin hiçbir bulgusu olmayan tip I diyabetli çocuk ve adölesanlarda ve
artmı� glomeruler filtrasyon hızı sıklıkla tesbit edilebilir. Diyabetin erken dönemde GFH’nın
140ml/dak/1.73m2 nin üzerinde olması glomerüler hiperfiltrasyon olarak tanımlanır ve renal
yetmezlik geli�iminin önceden tahmininde de�eri oldu�u, diyabetik çocuk ve adölesanlarda
persistan MA ve insipient nefropatinin geli�mesinde önemli bir risk faktörü oldu�u yapılan
çe�itli çalı�malarda gosterilmi�tir. Klinik olarak baktı�ımızda tip I diyabetli hastalardaki ilk renal
fonksiyonel de�i�iklikler glomeruler filtrasyon hızındaki artı� ve üriner albumin atılımındaki
artı�tır. Bu fonksiyonel de�i�iklikler diyabet tanısından çok kısa bir süre sonra ortaya çıkabilir,
fakat metabolik kontrolün düzeltilmesiyle renal fonksiyonlar normale dönebilir. Tip I diyabetin
ba�langıcında 5-10 yıl sonra bazı hastalarda üriner albumin atılım hızında (AAH) artı� olur ve
MA geli�ir. Diyabetin ba�langıcından renal hastalı�ın klinik olarak belirgin oldu�u döneme
kadar geçen uzun bir sessiz periyod vardır. Bu sessiz periyod süresince ilerleyici bir bazal
membran kalınla�ması ve mezengial matriks materyalinde artı� vardır. Diyabetin ba�langıcından
yakla�ık 15 yıl sonra proteinürinin saptanmasıyla klinik diyabetik nefropati dönemi ba�lar. Bu
dönemde belirgin bir proteinüri (>300-500mg/gün) vardır ve rutin albustik çubuklarla
saptanabilir. Proteinürinin ba�laması ile birlikte GFH genellikle normale döner ki bu, renal
fonksiyonlarda ilerleyici bir bozulmanın ba�langıcını gösterir. Proteinüri fazının ba�langıcından
GFH’nın normalin %50 sinin altına dü�mesine kadar geçen süre renal yetmezlik periyodu olarak
bilinir ki yakla�ık 5 yıl sürer. 3-4 yıl sonra son dönem böbrek hastalı�ı geli�ir.74,77,78,79
27
Üriner AAH günden güne %40-50 oranında de�i�iklik gösterebilir.Bu ki�inin
pozisyonuna, gün içindeki aktivitesine, egzersiz ve azalmı� idrar akım oranına ba�lıdır. Sa�lıklı
adölesanlarda üriner AAH düzeyinin 95.persentil de�erinin 7.5 gr/dak’nın altındadır.1
Üriner AAH yi artıran faktörler; kötü metabolik kontrol, stres, sistemik veya üriner enfeksiyon,
ate�,egzersiz, konjestif kalp yatmezli�i, hipertansiyondur.
Üriner AAH yi azaltan faktörler arasında malnütrisyon, ACE inhibitörlerinin ve nonsteroid anti-
inflamatuar ilaçlarının kullanılması sayılabilir.
Tablo 7: Üriner AAH ve patolojik sınırları
Üriner AAH Üriner AAH Üriner AAH/kreatinin
(mg/gün) (gr/dak.) (mg/mg)
Normoalbuminüri <30 <20 <0.02
Mikroalbuminüri 30-300 20-200 0.02-0,20
Makroalbuminüri >300 >200 >0,20
Bazı çalı�malarda MA taraması için sabah ilk idrar örne�inde albümin/kreatinin oranına
bakılmasının yeterli olaca�ı bildirilmektedir. Ancak, albumin ve kreatinin ekskresyonundaki
günlük de�i�iklikler bu yöntemi daha az kullanılır kullanılmaktadır. 24 saatlik idrar toplama
yöntemi albumin ve kreatininin birlikte ölçümüyle klinikte pratik bir standart sa�lar. Birçok
merkezde MA taramasında zamanlı gece boyu idrar toplanması yöntemi uygulanmaktadır.
Üriner AAH deki günlük de�i�ikliklerden ötürü 3 de�i�ik zamanda idrar toplanmalı ve ölçümler
yapılmalıdır. Üriner AAH 20-200 gr/dak ise MA pozitif olarak kabul edilir. 3 örnekten
birisinde üriner AAH nin 7.2-20 gr/dak arasında olması hali ise sınırda (borderline) MA olarak
tanımlanır. 3 de�i�ik zamanda toplanan gece boyu idrar örne�inden sadece birisinde 20-200
gr/dak üriner AAH saptanırsa buna intermittant MA denir 3 de�i�ik zamanda toplanan gece
boyu idrar örne�inden ikisinde 20 gr/dak üzerinde üriner AAH saptanması persistan MA olarak
tanımlanır. Persistan MA adölesanlarda %10 dan az görülür ve insipient nefropati olarak kabul
edilir.78,80,81
EURO DIAB prospektif komplikasyonlar ara�tırmasında 1134 tip 1 diyabetli hastada
yapılan çalı�mada mikroalbuminüri % 12.6 hastada geli�ti�i gösterilmi�tir. Berlin Retinopati
Çalı�ma Grubu’nun 249 hasta üzerindeki çalı�masında ilk MA saptanma ya�ı ortalaması 13
olarak bulunmu�.12 hastada persistan MA, 7 hastada intermittant MA görülmü�, 3-9 yıllık izlem
28
süresince 5 ki�ide MA düzelmi�tir. Gurubun raporunda persistan MA saptanan olgularda geçici
MA olanlara göre daha uzun hastalık süresi, daha kötü metabolik kontrol derecesi, daha yüksek
kan basıncı de�erleri ve daha sık retinopati saptandı�ı bildirilmektedir. Couper ve arkada�larının
çalı�masında tip I diyabetli adölesanlarda 3.5 yıllık izlem sonunda intermittant MA olan 29
hastanın 9’unda borderline MA'sı olan 30 hastanın 6’sında persistan MA geli�irken,
normoalbuminürik 142 hastanın sadece 2'sinde persistan MA saptanmı�tır. Bu çalı�malar ve
ba�kaları MA'nın pozitif olmasının mutlaka persistan MA geli�ece�i anlamına gelmedi�ini, bazı
hastalarda MA'nın geçici olabilece�ini veya iyi metabolik kontrol ile MA'nın düzelebilece�ini
göstermektedir. Öte yandan intermittant MA'lı ve sınırda MA'lı olguların persistan MA geli�imi
açısından daha yüksek risk ta�ıdıkları ve bu yüzden yakından izlenmesi gerekti�ine dikkat
çekilmektedir.68,80,82
Prepubertal dönemde mikroalbuminüri nadir görülür. Janner ve arkada�larının 16 çocuk
ve adölesan tip I diyabetli hastada 8 yıl süreyle izleyerek yaptı�ı çalı�mada persistan MA
sıklı�ını %20 olarak bulmu�lardır. Bunların %69'u erken puberte, %28'i mid-puberte %3'ü geç
pubertal dönemde geli�mi�tir. Prepubertal olguların hiçbirinde MA saptanmamı�tır. Di�er bir
çalı�mada 317 çocuk ve adölesan incelenmi� bunların %11’inde MA saptanmı�, prepubertal
olgularda hiç saptanmamı�tır. Ba�ka bir çalı�mada puberte öncesinde mikroalbuminürinin nadir
oldu�u, 10 ile 18 ya� arasında bir veya daha fazla mikroalbuminüri epizodu insidansı erkeklerde
%30.9, kızlarda %40.4’e çıktı�ı gösterilmi�tir Puberte süresince olu�an hormonal de�i�iklikler
ve metabolik kontrolun bu dönemde iyi olmaması puberte döneminde MA geli�me riskini
artırdı�ı öne sürülmektedir.83
Tip I diyabetin ba�langıcından itibaren ilk 5 yıl içerisinde MA oldukça nadirdir, varsa
di�er renal hastalıklar da ar�tırılmalıdır. Mathiensen ve arkada�ları 15 ya�ına kadar MA olmaz
derken, Dahligist ve arkada�ları daha genç ya�larda(11-13 ya�) MA'nın ortaya çıkabilece�ini
göstermi�lerdir. Danne ve arkada�larının yayınlarında ise tip I diyabetli çocuk ve adölesanlarda
11 ya�ından ba�layarak MA taramasının 6-12 aylık aralarla yapılması önerilmektedir. Aynı
yayında bir kez MA saptanan hastaların 6 ay arayla MA ölçümlerinin tekrarı, persistan MA
saptanan olguların da 6 ay arayla MA ölçümü ve kan basıncı takibi yapılması gerekti�i
bildirilmektedir.78,84,85
2.1.9.3. 3. Diyabetik Retinopati
Diyabetik retinopati, diyabetin spesifik vasküler komplikasyonlarından biridir. Prevalansı
belirgin bir biçimde hastalık süresine ba�lıdır.Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic
29
Retinopathy (WESDR) 30 ya�ın altında tanı almı� tip I diyabetli hastaların %3.6'sında, 30
ya�ından sonra tanı almı� tip 1 diyabetli hastalarında %1.6'sında körlük geli�ti�ini saptamı�tır.
Diyabetik retinopatiye ba�lı geli�en körlük1erin %86'sının genç dönemde ortaya çıkan diyabet
dolayısıyla olu�tu�u saptanmı�tır. Geç dönemde ba�layan diyabetlilerde di�er göz hastalıkları da
yaygın olup bunların ancak üçte birinde diyabetik retinopatiye ba�lı körlük geli�mektedir.86,87
Diyabetik retinopatide lezyonlar:
. Kapiller permeabilite artı�ı,
. Mikroanevrizmalar
. Kapiller tıkanıklıklar ve geni�lemeler
. Dilate venler
. Hemoraji
. Atılmı� pamuk alanı
. Yeni damar olu�umu
. Skar
. Retinal ayrılma
. Vitreal hemoraji
. Sert eksudalar
Bu lezyonların özellikleri ve düzeyine göre fundus foto�rafı ve floresein anjiografı
bulgularına dayanılarak diyabetik retinopati sınıflandırılır.
2.1.9.3.3.1. Diyabetik Retinopatinin Sınıflandırması87
�nsipient retinopati: Bir santral fotograf alanında 10 mikroanevrizma vardır. Ortalama 9 yıllık bir
diyabet süresi sonrasında gözlenir.
Background retinopati: Bir santral fotograf alanında >10 mikroanevrizma <25 sızıntı vardır ve
ortalama 14 yıllık bir diyabet süresinden sonra beklenir.
Nonproliferatif retinopati: Maküler ödem ve hemorajiye ilaveten, retinal kalınla�ma ve sert
eksudalar vardır.
Preproliferatif retinopati: Retinada iskemi, artmı� hemoraji ve mikroanevrizma, yumu�ak
eksudalar ve intraretinal mikrovasküler anormallikler vardır.
Proliferatif retinopati: Yeni damar olu�umu, vitreusta kanamalar, fıbroproliferatif de�i�iklikler
vardır ve bunun sonunda dekolman olu�ur.
30
2.1.9.3.3.2. Diyabetik retinopatinin seyri ve takip protokolu
Görmeyi tehdit eden retinopati genellikle ilk 5 yıl içerisinde ve puberteden önce ortaya
çıkmaz. Bir çalı�mada 5-10 yıllık hastalık süresinden sonra tip I diyabetli hastaların %60'ında
background retinopati geli�ti�i saptanmı�tır. Proliferatif retinopati insidansı hastalık süresiyle
birlikte artar, 5-10 yıl sonra her yıl %0.3-0.4 oranında artı� gösterir. Daha sonraki yıllarda sabit
kalır. Proliferatif retinopati prepubertal diyabetiklerde nadirdir ve retinopatili adölesanların
sadece %10’unda görülmektedir. Bognetti’nin çalı�masında tip I diyabetli çocuk ve adölesanların
%22.7'sinde retinopati saptanmı�, prepubertal hastalarda (hastalık süresi 6.5±1.4 yıl) retinopati
görülme oranı %9.4, postpubertal hastalarda (hastalık süresi 6.8±1.6 yıl) ise % 10.6 retinopatiye
rastlanmı�. Prepubertal ve pubertal hastalar arasında retinopati açısından bir farklılık
bulunmamı�tır. Kernell'in diyabet süreleri 5.5-9.9 yıl arasındaki 780 tip I diyabetli çocuk ve
adölesan üzerindeki fundus foto�rafı ile yaptı�ı incelemede % 14.5 hastada retinopati saptanmı�,
pubertal evre-1 de %6, evre-5 de % 18 oranında retinopati bulundu�unu bildiren yazar
background ve preproliferatif retinopati prepubertal çocuklarda görüldü�ünü, bu nedenle
diyabetik retinopati taramalarının 10 ya�ından itibaren ba�lamasını önermektedir. Holl ve
arkada�larıda benzer bir çaJı�mada hem prepubertal hemde pubertal sürenin diyabetik retinopati
geli�imine katkıda bulunduklarını göstermi�tir.42,82,108 Zhang L.Y. ve arkada�larının yayınında
ise iyi metabolik kontrol ile (HbA1c<6.87) diyabetik retinopati sıklı�ını %10 olarak saptanmı�
bununla birlikte kötü metabolik kontrol ile (HbA1c>9.49) bu riskin %40’ın üstüne çıktı�ı
belirtilmi�tir. Ayrıca bu yayında yüksek VK�’nin diyabetik retinopati açısından önemli bir risk
faktörü oldu�u belirtilmi�tir. 87,89
Göz muayenesi prepubertal çocuklarda tip I diyabet tanısından 5 yıl sonra veya
pubertenin hemen ba�langıcında, diyabetik adölesanlarda tanı sırasında yapılmalıdır ve her yıl
tekrarlanmalıdır. Glokom, katarakt gibi di�er göz hastalıkları çocukluk ya� grubunda nadirdir.
Ancak, hastalar bu yönden de ara�tırılmalıdır. Pediatrik populasyonda diyabetik katarakt
prevalansının %1’i oldu�u bir çalı�mada bildirilmi�tir. Katarakt geli�tikten sonra iyi metabolik
kontrol, kataraktta düzelme sa�lamaz. Diyabetik katarakt modern cerrahi tekniklerle çok iyi
tedavi edilir ancak, operasyondan sonra retinopati geli�imi için çok yakın göz dibi takibi
yapılması gerekir, çünkü kısa sürede proliferatif retinopati geli�ebilir. 86,90,91
2.1.9.4. Diyabetik Nöropati
Eri�kin diyabetik hastaların yakla�ık %50'sinde görülen diyabetik nöropati çocukluk ve
adölesan döneminde nadir görülen bir komplikasyondur. Uzun hastalık süresi, kötü metabolik
31
kontrol diyabetik nöropati geli�imi için risk faktörleridir. Ya�, cins ve sigaranın etkileri
tartı�malıdır. Diyabetik nöropati geli�iminde geneti�in rolü çe�itli çalı�malarda ara�tırılmı�tır.
Na-K-ATPaz ve aldoz redüktaz ile ilgili gen polimorfizıninin diyabetik nöropati geli�iminde rol
oynadı�ı ileri sürülmektedir. Diyabetik nöropatinin patogenezinde otoimmünitenin rolü oldu�una
dair çalı�malar olsada elde edilen bilgiler henüz konunun aydınlatılması için yeterli düzeyde
de�ildir. Diyabetik nöropati periferal nöropati, otonomik nöropati ve santral sinir sistemi
bozuklukları �eklinde kar�ımıza çıkabilir. Diyabetik nöropatinin tanısını koyarken klinik
semptomlar, klinik muayene bulguları, elektrodiagnostik çalı�malar, kantitatif duyusal testler ve
otonomik fonksiyon testlerinden yararlanılır. Periferal nöropatinin klinik bulguları çocuk ve
adölesan döneminde çok nadir görülse de subklinik bozukluklar bir çok ara�tırmacı tarafından
tanımlanmı�tır. Erken periferal nöropati tanısında klinik semptom ve bulguların
de�erlendirilmesinin yanında, elektrofizyolojik çalı�malardan yararlanılır.92-94
2.2. AD�POZ DOKU
Adipoz doku glukoz ve lipid metabolizmasının merkez organıdır. Adipositler bol
miktarda glukoz ve ya� asitini alarak trigliseridleri sentezlerler. Günümüzde adipoz dokunun
sadece enerji metabolitlerini depolayan pasif bir doku olmadı�ı, çe�itli metabolik uyarıları
algılayan ve tüm vücudun enerji dengesini etkileyecek faktörler salgılayan bir doku oldu�u
bilinmektedir.115,116 Adipoz doku adipositokinler ya da adipokinler olarak adlandırılan biyolojik
yönden aktif çe�itli moleküller salgılar. Adipositokinler içerisinde tümör nekrozis faktör alfa
(TNF-�), adiponektin, leptin, resistin adipsin, kompleman faktör C3Q ve faktör B, interlökin-6,
plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), heparin ba�layan epidermal büyüme faktörü (HB-
EGF) ve epidermal büyüme faktörü (EGF) yer alır.97-100
2.2.1. AD�PONEKT�N
Adiponektin, 1990'lı yılların ortalarında ba�ımsız dört grup tarafından farklı deneysel
yakla�ımlar kullanılarak tanımlanmı�tır. Saito ve ark. tarafından klonlanan ve GBP 28 (gelatin
binding protein 28 gene) adı verilen adipoz doku spesifik genin daha önce Maeda ve
arkada�larınca tanımlanan "adipose most abundant gene transcript (APM1)" ile aynı gen oldu�u
ve adiponektin adı verilen protenin mRNA’sını kodladı�ı bildirilmi�tir. Bu yüzden litaratürde
adiponektin, GBP28, “adipocyte complement related protein 30 (ACRP30)", AdipoQ, APM1
geni gibi de�i�ik isimlendirmeler mevcuttur. En sık kullanılan isim adiponektin 'dir.102,103,104,105
32
APM1 geni 3q27 bölgesinde yer alır. APM1 3 ekzon ve 2 introndan olu�an 17 kb
uzunlu�unda bir gendir. APM1 içeren kromozom 3 bölgesi (3q27) aynı zamanda metabolik
sendrom fenotipinde kuvvetli bir �ekilde etkisi olan bir “Quantatif Trait Locus”(QTL)
içermektedir.
�ekil 3: Adipoz doku sanıldı�ının aksine daha kompleks bir dokudur ve çe�itli proteinler
salgılayarak endokrin bir organ gibi davranır.101
2.2.1.1. Adiponektinin Ekspresyonu, Salınımı ve Etki Mekanizması
Adiponektin adipositlerden salgılanan, enerji homeostazisini, glukoz ve lipit
metabolizmasını düzenleyen bir hormondur. Adiponektin, adipoz dokuya özgül salgısal bir
matriks proteinidir. Adiponektin üretimi adiposit öncül hücresinden olgun adiposite farklılanma
sırasında artar. En fazla miktarda bulunan adipoz doku proteini olup, insan plazma proteinlerinin
%0,01 'ini olu�turur. �nsan plazmasında konsantrasyonu 5-30 g/ml arasında de�i�ir. Bu de�er
Adipoz Doku
Kemik Morfojenik Proteini
ASP
Retinol
C3q
Bilinmeyen Faktörler
TNF-� �nterlökinler TGF� FGF EGF
IGF-1 IGFBP
Adiponektinn
Resistin
Adipsin
Ya� asitleri Lizofosfolipid Laktat Adozinin ProstaglandinlerGlutamin
PA� 1
Leptin Anjiotensin II
Östrojen
Anjiyotensin
33
plazmadaki di�er hormon konsantrasyonlarından 3 kat daha fazladır.110,112
�nsan DNA’sının yeni bir gen için ara�tırılması sürecinde Maeda ve arkada�ları
tarafından bir adipoz doku spesifik kollajene benzer (adiponektin ya da APM1 transkriptini
kodlayan DNA) izole edilmi�tir. DNA dizi analizi çalı�maları ile adiponektin 244 aminoasitten
olu�an bir salgı proteini oldu�u, bir sinyal peptidi içerdi�i, transmembran hidrofobik kısmının
bulunmadı�ı, N terminalinde ise, bir non-kollajen dizinin ve bunu G-X-Y tekrarlarından olu�an
kısa bir kollajen benzeri motifin takip etti�i, C terminalinin ise kollajen X, kollajen VIII ve
kompleman proteini C1q ile önemli oranda homoloji gösterdi�i belirlenmi�tir.102-106
5-ucu-AMP ile aktive edilmi� protein kinaz (AMPK)’ın fosforilasyon ve aktivasyonunun,
iskelet kasında adiponektin’in globüler kısmı yada tamamı, karaci�erde ise tamamı tarafından
stimüle edildi�i gösterilmi�tir. AMPK’ın aktivasyonuna paralel olarak adiponektin, asetil
koenzim A karboksilazın (ACC1) fosforilasyonunu stimüle etmekte, ya� asidi oksidasyonunu,
glukoz alımını ve miyositlerde laktat üretimini, ACC fosforilasyonu ve karaci�erde
glikoneogenezise dahil olan moleküllerin yıkımını ve glukoz seviyesinde azalmayı da in-vivo
olarak stimüle etmektedir. AMPK aktivasyonunun bir dominant-negatif mutant ile bloke
edilmesi yoluyla tüm bu etkilerin inhibe etmesi, glukoz kullanımı ve ya� asidi oksidasyonunun
stimulasyonunun adiponektin tarafından AMPK’yı aktivasyonu yoluyla oldu�unu i�aret
etmektedir. Bu veriler ile Yamauchi ve ark. (2002); adipositlerden farklıla�an antidiyabetik
hormon adiponektin’in, in-vivo ve in-vitro glukoz metabolizmasında, insülin duyarlılı�ını
do�rudan do�ruya düzenlemek yerine AMPK’ı aktive ederek rol oynadı�ı sonucuna
varmı�lardır.107,108
Adiponektin fare homologu ACRP 30’un globüler ba� bölgesi (gACRP 30), kaslarda akut
ya� asidi oksidasyonuna yol açmaktadır. Yüksek sukroz ve ya� dietine maruz bırakılan farelerde
besin alımı de�i�tirilmeksizin günlük çok dü�ük doz gACRP 30 verilmesinin kilo kaybına yol
açtı�ı bulunmu�tur. gACRP 30’un bir gC1q reseptörü olarak KC, düz kas, endotelyum, immün
hücre doku ve organlar gibi, obesite ve benzeri kompleks hastalıkların biyolojisinde yer alması
muhtemel pek çok dokuda görev aldı�ı dü�ünülmektedir.105
Adiponektin’in çözünülebilir kollajenler ailesinin yeni bir üyesi olarak, makrofaj
fonksiyonunun ve miyelomonositik progenitor hücre proliferasyonunun negatif regülatörü
oldu�u bildirilmi�tir. Adiponektin ile muamele edilmi� hücrelerde antiapoptik BCL 2 gen
ekspresyonunun azaldı�ı ve adiponektin’in regülatör etkisini apoptik mekanizmalarla sa�ladı�ı
gösterilmi�tir. Adiponektin endotelial NF-kappa� sinyal iletimini bir cAMP ba�ımlı yol ile
adenilat siklazı ya da protein kinaz A’yı bloke ederek inhibe etti�i ve aterogenezis ile ili�kili
34
olarak inflamatuar cevaba katıldı�ı dü�ünülmektedir. Tüm bu çalı�malar adiponektin’in
hemetopoezis ve inflamatuar cevapta önemli bir düzenleyici protein oldu�una i�aret
etmektedir.109,110,111
Adiponektin ekspresyonu ve salınımı hormonlar tarafından düzenlenir.112,113
a) �nsülin: 3T3-L 1 hücrelerinde yapılan çalı�mada kronik insülin tedavisinin doza ve zamana
ba�ımlı olarak adiponektin ekspresyonunu azalttı�ı in vitro olarak gösterilmi�tir.
b) TNF-� : TNF-�, adiponektin ekspresyonunu doza ve zamana ba�ımlı olarak baskılar.
c) Glukokortikoitler: In vivo olarak glukokortikoidler insülin direncine neden olur.
Deksametazon, adiponektin geninin potansiyel baskılayıcısıdır. Adiponektin geni üzerindeki
insülin, TNF-� ve deksametazonun negatif etkisi geri dönü�ümlüdür.
d) Androjenler: Testesteron ve 5 �-hidroksi-testesteron plazma adiponektin seviyesini azaltır.
Androjene ba�lı dü�ük plazmaa seviyesi erkeklerdeki yüksek ateroskleroz ve insülin direnci ile
ilgilidir.
e) �laçlar: Tiazolidinedionlar (TZD), adiponektin gen transkripsiyonunu ve salınımını doza ve
zamana ba�ımlı olarak artırır. TZD'ler insülin duyarlılı�ını PPAR- aracılı�ı ile düzeltirler.
Normal glukoz toleranslı ki�ilerde rosiglitazon ile 14 günlük tedavi sonucunda plazma
adiponektin seviyesi %30 artar.
f) Di�er: Adiponektin gen transkripsiyonu �-adrenerjik agonistler ve dibutiril-cAMP tarafından
azaltılırken, IGF-1 uyarısı ile arttırılmaktadır.
2.2.1.2. Obezite ve Adiponektin
Plazma adiponektin konsantrasyonu obezlerde dü�ük bulunmu�tur. EL�ZA
yöntemi kullanarak Arita ve ark. Japon kadınlarda ve erkeklerde plazma adiponektin
konsantrasyonu ve vücut kitle indeksi (VK�) arasındaki negatif ili�kiyi göstermi�lerdir. Bu
çalı�mada ortalama plazma konsantrasyonu obez olmayan ki�ilerde 8.9 g/ml iken obezlerde 3.7
g/ml olarak bulunmu�tur. Benzer çalı�malar beyaz ırkta, Pima yerlilerinde ve Asyalılarda
yapılmı� ve VK� ile adiponektin konsantrasyonu arasındaki negatif ili�ki gösterilmi�tir.
Obezitede azalmı� plazma adiponektin seviyesi, azalmı� mRNA seviyesi ile ili�kilidir. Obez ve
fazla kilolu Asyalılarda yapılan çalı�mada plazma adiponektin seviyesinin VK�, açlık plazma
glukozu, insülin, trigliserid, ürik asit seviyesi, hiperinsülinemi ve oral glukoz tolerans testindeki
glukoz intoleransı ile negatif, HDL ile pozitif ili�kili oldu�u gösterilmi�tir. Bu çalı�mada toplam
kolesterol ve kan basıncı ile adiponektin konsantrasyonu arasında bir ili�ki
bulunamamı�tır.100,112,114-117
35
Obezitenin tersine, adiponektin seviyesi; kilo kaybı, kalori kısıtlaması ve so�ukta artar.
Kilo kaybını takiben diyabetik ve diyabetik olmayan Japonlarda plazma adiponektin seviyesi
%42 ve %65 artmı�tır. Benzer �ekilde kalori alımı %60 kısıtlanarak zayıflatılan farelerde plazma
adiponektin seviyesi artmı�tır. Farelerde +4 °C'de plazma adiponektin seviyesinin 6-24 saatte
arttı�ı ve daha sonra normale döndü�ü görülmü�tür. Cerrahi olarak zayıflatılan ki�ilerde de
plazma adiponektin seviyesi artmı�tır.116,118
2.2.1.3. Adiponektin ve Ateroskleroz
Adipoz doku hem savunma (adiponektin gibi) hem de saldırı (PAI-1, HR-FGF)
molekülleri salgılamaktadır. Obezitede saldırı moleküllerinin artması ve savunma moleküllerinin
azalması damar hastalı�ını alevlendirmektedir. Adiponektin adipovasküler hastalı�ın
önlenmesinde önemli rol oynamaktadır.99
Adiponektin hücre dı�ı matriks molekülleri ile etkile�ir. Damar intimasında bol miktarda
bulunan kollajen I, III ve V'e ba�lanırken kollajen II, IV, laminin ve fibronektine ba�lanmaz.
Adiponektin kateterle hasar olu�turulan sıçan damar duvarında, erken evrede subendotelyal
alanda bulunmu� fakat sa�lam damar duvarında tespit edilememi�tir. Ayrıca insanda hasarlı
aortta da, makrofajların çevresinde bulunmustur. Bu bulgu adiponektin'in endotel bariyer
bozuklu�unda, damar duvarında hızla birikti�ini gösterir.96,119
Lipid yüklü köpük hücrelerinin birikimi ve makrofajla ilgili inflamasyon aterosklerotik
lezyonun anahtarıdır. Adiponektin; bu a�amada, sınıf A makrofaj çöpçü reseptörü (MSR)
ekspresyonunu transkripsiyon a�amasında baskılar. Böylece monosit kökenli makrofajlarda lipid
birikimi ve köpük hücre olu�umunu önler.119
Tümör nekrozis faktör alfa gibi çe�itli inflamatuvar uyarılarla endotel hücrelerinin
aktivasyonu, monositlerin damar duvarına yapı�masını artırır ve bu yapı�ma koroner arter
hastalı�ı (KAH) geli�iminde önemli bir basamaktır. TNF-� , nükleer transkripsiyonel faktör-k �
(NF-k�) aracılı�ı ile adezyon moleküllerinin transkripsiyonel düzenlenmesinde rol alır.
Adiponektin ise insan aorta endotel hücrelerinde TNF-� ba�ımlı NF-k� aktivasyonunu
baskılayarak adezyon moleküllerinin ekspresyonunu önler. Adiponektin endotelyal inflamatuar
yanıtta endojen bir düzenleyici olarak aterosklerozu önler. Adiponektin hasarlı damar duvarının
uyarılmı� endotel hücrelerinden; HB-EGF, EGF, trombosit kökenli büyüme faktörü, temel
fibroblast büyüme faktörü gibi çe�itli büyüme faktörlerinin ekspresyonunu, ayrıca düz kas hücre
proliferasyonunu ve göçünü baskılar. Bu �ekilde de aterosklerozu önleyici etki gösterir. Koroner
arter hastalı�ında plazma adiponektin seviyesinin, azaldı�ı görülmü�tür. Beyaz ırkta ve Pima
36
Yerlileri'nde benzer VK�'ne sahip obez ki�iler 3 gruba ayrılmı�tır. Diyabetik olmayan ki�iler,
KAH olmayan diyabetik olmayan ki�iler ve KAH olan diyabetik ki�iler. Obez diyabetiklerin
plazma adiponektin konsantrasyonu, obez diyabetik olmayan ki�ilerden daha dü�ük bulunmu�tur.
En dü�ük adiponektin seviyesi KAH olan diyabetik hastalarda tespit edilmi�tir.99,100,111
2.2.1.4. Adiponektin- Diyabet-�nsülin Direnci
Adiponektinin insülin duyarlılı�ını arttırıcı etkiye sahiptir. Bir çok çalı�ma bu etkinin
karaci�er ve kas dokusu üzerinden oldu�unu göstermi�tir. Adiponektin karaci�erde
glukoneogenetik enzim üretimini ve endojen glukoz üretimi hızını azaltır. Glukoz alım hızını,
glikoliz ya da glikojen sentezini ise etkilemez. Kısacası glukoz üretimini, periferik glukoz
alımını etkilemeden azaltır. Zayıf farelere globuler adiponektin uygulandı�ında ise fare iskelet
kasındaki insülin reseptöründeki tirozin fosforilasyonu artar ve plazma glukoz seviyesi azalır.
VK�'nden ba�ımsız olarak tip II diyabetiklerde, diyabetik olmayanlara göre plazma adiponektin
konsantrasyonu azalır. Kronik insülin direnci tip II diyabette azalmı� plazma adiponektin
seviyesi ile ilgilidir.97,105,112,123
Pima yerlileri ve beyaz ırkta Adiponektin konsantrasyonunun insülin sensitivitesi ile
pozitif ili�kili oldu�u ve kilo kaybı sonrası tekrar artmasına ra�men, bozulan glukoz toleransı ile
azaldı�ı gösterilmi�tir. Ayrıca insülin rezistansı tav�an modellerinde, rekombinant adiponektin’in
verilmesi ile insülin duyarlılı�ı normale dönmektedir. Bu durum adipositlerden salınan TNF-�,
resistin gibi peptid hormonların tersine adiponektinin insülin rezistansı ve tip II diyabetten
koruyucu oldu�unu dü�ündürmektedir. Dü�ük plazma adiponektin konsantrasyonunun Pima
yerlilerinde obesite geli�iminde etyolojik bir rol oynamadı�ı,ancak tip II diyabet geli�iminde,
obezlerde di�er faktörlerden daha çok görüldü�ü bildirilmi�tir.100,126-129
Son zamanlarda yapılan prospektif çalı�malarda, tip I diyabetli hastalarda da insülin
direnci varlı�ı ve insülin direncinin özellikle mikrovasküler komplikasyonlarla arasında ili�ki
oldu�u gösterilmi�tir. Fakat tüm bu çalı�malara ra�men tip I diyabetli hastalarda adiponektin
düzeyleri dü�ük bulunmamı� aksine sa�ırtıcı bir �ekilde yüksek bulunmu�tur. Imagawa ve
arkada�larının benzer VK�’ye sahip tip I diyabetli hasta ile kontrol grubu ile kar�ıla�tırılarak
yaptıkları çalı�mada adiponektin düzeyi tip I diyabetli hastalarda istatiksel olarak anlamlı yüksek
saptanmı�tır. Hadjadj ve arkada�larının 310 tip I diyabetli hasta ile yaptıkları çalı�mada kontrol
grubu ile kar�ıla�tırdıklarında adiponektin düzeyinin yüksek oldu�u saptanmı�tır. Frystyk ve
arkada�larının yaptı�ı çalı�mada da tip I diyabetli hasta ile sa�lıklı kontrol grubu ile
kar�ıla�tırdıklarında adiponektin düzeyinin yüksek oldu�u saptanmı�tır. Tip I diyabetli hastalarda
37
adiponektinin yüksekli�inin nedeni henüz tam aydınlatılamamı�tır.131,132,133
Tablo 8’de plazma adiponektin düzeylerinin fizyolojik ve patofizyolojik de�i�iklikleri ve
bazı tedavi modalitelerinin adiponektin düzeyine etkileri belirtilmi�tir.
Tablo 8: Adiponektin artı�ı ve dü�üklü�ü ile ili�kili durumlar8
Hipoadiponektinemi ili�kili olan durumlar8
• Adiponektin geninde genetik varyasyon
• Obezite
• �nsülin
• Tip II diyabet
• Metabolik sendrom
• Dislipidemi
• Kardiyovaskülar hastalıklar
• Hipertansiyon
• Seks hormonları (androgen, testosteron)
• Oksidatif stresler
• Karbohidrattan zengin diyet
Adiponektin artı�ı ile ili�kili durumlar8
• Tedavi ile:
o TZD
o Anjiyotensin II reseptör blokörleri (ARB)
o “Anjiyotensin-converting enzyme” inhibitörleri (ACE� )
• Kalp yetmezli�i
• Böbrek yetmezli�i
• Kilo kaybı
• Diyet faktörleri
o Soya proteini
o Ya�lar
2.2.2. LEPT�N
Leptin; yunanca ince, zayıf anlamına gelen leptos kelimesinden türetilmi�tir. �lk kez 1994
yılının sonunda adiposit kökenli sinyal faktörü olarak tanımlandı. Bu faktörün, reseptörleriyle
38
etkile�tikten sonra vücut a�ırlı�ı ve enerji tüketiminin kontrolü gibi karma�ık bir yanıtı uyardı�ı,
ayrıca üreme ve nöroendokrin sinyal olu�umunda da önemli fonksiyon gördü�ü
bildirildi.135,136,137
Leptin, ob geninin bir ürünüdür. Hipotalamik-pituiter eksenleri düzenleyen bir hormon
olarak kabul edilmektedir.
2.2.2.1.Tarihçe
1950’de Jackson laboratuarı, önce ob/ob olarak adlandırılan otozomal resesif bir
mutasyonu ke�fetti. Bu mutasyon; erken ya�larda cidi obesite, hiperfaji, diyabet ve enerji
tüketiminde azalmaya sebep oluyordu. Kennedy ve arkada�ları 1953 yılında, vücut ya� dokusu
depolarının durumunu beyine bildirerek enerji alımını ayarlayan, ya� dokusunda yapılan ve
dola�ıma verilen bir faktörün var oldu�unu ileri sürdüler. Hervey, 1958 yılında kobayların
dola�ımında doygunluk veren bir faktörün varlı�ını gösterdi. Daha sonra 1990 yıllarına kadar
genetik �i�man sıçanlarda, özellikle otozomal resesif ile kalıtılan ob (obese) ve db (diabetes)
genlerindeki mutasyonlar üzerinde çalı�malar yapıldı. Bu çalı�maların yapıldı�ı ob/ob ve db/db
sıçan modelleri tek gen (monogenik) kaynaklıdır. Söz konusu mutasyonlar birbirinden farklıdır.
Bu mutant genler otozomal resesif geçer. Bu iki hayvan soyunun fenotipleri birbirine çok benzer.
Erken ya�ta major obesite görülür ve polifaji vardır. Enerji tüketimi azalmı�tır. Hiperglisemi ve
hiperinsülinemi dikkat çekicidir. Fizyolojik deneylerden alına sonuçlar, ob/ob sıçanlarını doyma
sa�layan faktörlerden yoksun olduklarını göstermi�tir. Db/db sıçanlarında ise doyma sa�layan
faktör bol miktarda oldu�u halde bu faktörün etkisine direnç vardır. Bu doyma sinyali veren
faktör 1994 yılında leptin olarak adlandırılmı�tır.1994’de Rockefeller Üniversitesi’nden Jeffery
Friedman’ın ekibi ob genini ve ob geninin ürünü leptini kodlayan geni klonladılar.135,138
2.2.2.2. Leptinin Fizyolojik Fonksiyonları
Leptinin fizyolojik fonksiyonları, leptin kaybı olan ob/ob farede çok geni� bir �ekilde
çalı�ılmı�tır. Bu hayvanlarda eksojen leptin tedavisi vücut sıcaklı�ını, fiziksel aktiviteyi ve enerji
kaybını arttırırken hiperfajilerini azaltır ve kilo kaybına neden olur. Leptin tedavisi ayrıca ob/ob
farelerde pubertenin ba�langıcını ilerletir.
�nsan fizyolojisinde leptinin rolü gitikçe daha fazla açıklık kazanmaktadır. �nsanlarda
yiyecek alımı ve obesitede, enerji dengesinin düzenlenmesinde, pubertenin ba�langıcının
kontrölünde, hipotalamik-pituiter fonksiyonların regülasyonunda ve insülin direncinde önemli
roller oynamaktadır.135,136,137
39
2.2.2.3. Fetüs ve Yenido�anda Leptin
Fetüsteki leptin plasenta ve fötal dokular tarafından üretilir. Leptin fötal kord kanında
gestasyonun 18’inci haftasından itibaren saptanır. 34 haftaya kadar konsantrasyonu çok
dü�üktür. 34.üncü haftadan itibaren leptin konsantrasyonu dramatik olarak artmaya ba�lar (%500
veya daha fazla). Bu yükseli� ya� kitlesi ve vücut a�ırlı�ında aynı zaman peryodu içinde
meydana gelen büyük artı�la açıklanabilir. Kord kanındaki leptin konsantrasyonuyla vücut ya�
içeri�i arasında direkt bir ili�ki vardır. Dü�ük gestasyon ya�ı olan veya intrauterin büyüme
gerili�i olan bebekler gibi dü�ük ya� içeri�i olan yenido�an infantlarda da kord kanında leptin
konsantrasyonu daha dü�üktür. Miadında do�an, benzer vücut a�ırlı�ına sahip erkek ve kızlarda
kord kanı leptin konsantrasyonu birbirine yakındır. �nutero leptin düzeyi annenin sigara
içicili�ine cevap olarak azalır. Anne sütünün içinde salgılanabilen leptin, gastrointestinal
kanaldan kana geçebilir. Neonatal beslenmeyi ve büyümeyi düzenler. Enerji rezervlerini beyine
iletmenin dı�ında yenido�an infantlarda hematopoezi ve lenfopoezi yükseltir. 136,137
2.2.2.4. Çocuklukta ve Pubertede Leptin
Leptin, pubertenin ba�langıcı, menstrüel siklus ve üreme yetene�i için gerekli olan ya�
depolarının krıtik miktarlarını beyine iletir. Leptinin regüle etti�i LH sekresyonunun ve
hipotalamik pituiter gonadal aksın kesin mekanizması bilinmedi�i halde puberte öncesi farelere
ve primatlara leptin verildi�inde pubertenin hızlandı�ı görülmü�tür. Normal çocuklarda vücut
ya� kitlesinin artmasıyla puberteden önce leptin düzeyleri yükselir ve pubertenin ba�langıcında
pik yapar. Buna göre insanlarda puberteyi leptinin ba�latabilece�i öne sürülmü�tür. Bunun
tersine inaktive leptin reseptör mutasyonu olan ki�ilerde ise morbit obesite ve hipogonatropik
hipogonadizm vardır. 136,137
Eri�kin ve ergenlik dönemlerinde kadınlarda leptin düzeylerinin erkeklere kıyasla daha
yüksek oldu�u saptanmı�tır. Bu bulgu kadınların daha fazla ya� dokusuna sahip olmaları ile
açıklanmı�tır. Postmenopozal kadınlarda, premenopozal kadınlara göre daha dü�ük leptin
düzeyleri saptanması, leptin metabolizmasının östrojen ve progesteron ile ilgili oldu�unu akla
getirmi�tir. Ancak postmenopozal kadınlarda ya� dokusu kitleleri aynı olan erkeklerden daha
yüksek leptin düzeyleri saptanmı�tır. Hipogonadizmli erkeklerde benzer VK�’ne sahip erkeklere
göre 3 kat daha yüksek leptin düzeyleri ölçülmü�tür. Aynı erkeklere testeron verildi�inde leptin
düzeylerinin normale dönmesi androjenlerin leptin sentezi üzerine baskılayıcı etkileri akla
getirmi�tir.135
40
Pubertenin ba�laması için vücutta yeterli ya� dokusu depolarının bulunması
gerekmektedir. Orta derecede �i�man kızlarda puberte erken ba�lamaktadır. Patolojik �i�manlık
durumlarında, malnütrisyonlularda, kronik hastalı�ı olanlarda, anoreksia nevrozalı kızlarda
pubertenin ba�laması gecikmektedir. Puberte uyku sırasında hipotalamik-hipofizer
gonadotropinlerin ve büyüme hormonunun pulsatil olarak salınması ile ba�lamaktadır. Ayrıca
ya� dokusu ile ili�kisi bilinen leptinin, pubertenin ba�lamasını sa�layan metabolik sinyal rolü
oynadı�ı ileri sürülmü�tür. Genetik olarak leptin eksikli�i ve infertilitesi bulunan ob/ob farelerin
letin tedavisi sonucunda; di�i farelerde ovaryum a�ırlı�ı, erkek farelerde testis a�ırlı�ı artmı� ve
ayrıca histolojik incelemelerinde gonadal stimulasyon bulguları gözlenmi�tir. Bir ba�ka
çalı�mada ise normal di�i fareler leptin verilmesi, üreme fonksiyonlarını erken olgunla�masına
yol açmı�tır. Bu bulgular leptinin hipotalamik-hipofizer gonadal eksenin düzenlenmesinde rol
oynadı�ına i�aret etmektedir.135,137
Bir çalı�mada leptin düzeyinin erkeklerde on ya�ına kadar yükseldi�i, pubertenin
ba�laması ile FSH ve LH düzeyleri yükselirken leptin düzeyinin ani olarak azaldı�ı saptanmı�tır.
Kızlarda ise FSH, LH ve östradiol yükselmesine paralel serum leptin düzeyi artmı�tır. Di�er bir
çalı�mada ise leptin, erkeklerde pubertenin ba�lamasından hemen önce yükselmi�, daha sonra
testosteron yükselirken azalarak iki yıl boyunca sabit olarak kalmı�tır. Kızlarda ise pubertede
erum leptin düzeyindeki her 1 ng/ml artı�ın, menar�ın bir ay erken ba�lamasına neden oldu�u ve
ya� dokusu kitlesindeki artı� oranının, menar� ya�ı ile benzer biçimde ili�kili oldu�u
saptanmı�tır. Bu sonuçlar; leptinin pubertenin ba�laması, üreme fonksiyonlarını olgunla�ması ve
seks steroidleri ile ili�kili oldu�una i�aret etmektedir.135,136,140-143
2.2.2.5. Leptin ve Obezitede Leptine Direnç
Genetik olarak leptin eksikli�i bulunan ve �i�man olan ob/ob fareler leptin verildi�inde;
fizik aktivitelerinin arttı�ı, yiyecek alımlarını azalarak kilo kaybettikleri, glikoz intoleransının
kayboldu�u ve diyabetlerinin düzeldi�i saptanmı�tır. Bu çalı�malar, ya� dokusunda
sentezlenerek dola�ıma verilen leptinin beyindeki doygunluk merkezini etkiledi�ini, vücut ya�
dokusu kitlesini ve vücut a�ırlı�ını düzenledi�ini dü�ündürmü�tür. Ancak bazı �i�man
insanlarda, �i�man olan ob/ob farelerin tersine leptin düzeylerinin yüksek olarak saptanması
�i�manlarda leptinin etkisinin yetersiz oldu�unu ya da bir direncin var olabilece�ini akla
getirmi�tir. Böylece �i�man insanlarda ya� dokusu kitlesi arttıkça leptin sentezi artmakta ancak
doygunluk merkezi leptine duyarsız oldu�u için artmı� yiyecek alımı sürmekte ve yine ya�
dokusu kitlesi ve leptin sentezi artmaktadır. Nitekim genetik olarak �i�man ve diyabetik olan
41
db/db farelerde leptin reseptöründe mutasyon oldu�u ve bu farelerin leptin tedavisine yanıt
vermedikleri saptanmı�tır.135,138,144
2.2.2.6. Leptinin yapısı
Ob geni insanlarda 7’inci kromozomun uzun kolunda 31’inci (7q31) bölgesindedir. Bu
genin DNA’sı 15000 baz çifti içerir ve protein sentezini yöneten ana kodlama bölgelerini
kapsayan üç ekzon ve iki introna sahiptir. Leptini kodlayan baz dizisi 2’inci ve 3’üncü
ekzonlarda bulunur. Serbest halde veya leptin ba�layıcı proteine ba�lı olarak plazmada dola�ır.
Leptin mRNA ekspresyonu dokuya özeldir. Çünkü leptin mRNA ekspresyonu sadece beyaz
adipoz dokuda yüksek düzeyde bulunur. Leptinin kahverengi dokudaki dü�ük düzeyde bulunan
ekspresyonu muhtemelen beyaz ya� dokusu ile kontaminasyonuna ba�lıdır.137,138,144,145
2.2.2.7. Leptin reseptörleri, i�levi
Leptin ara�tırmasında önemli bir a�ama leptin (ob) geninin kolonlanmasından yakla�ık
bir yıl sonra (1995’te) leptin resepterünün tanımlanmasıdır. Leptin metobolik etkilerinin
ço�unun merkezi sinir sisteminde ve periferik dokularda (akci�er, böbrek, karaci�er, pankreas,
adrenal bezler, overler, hematopoietik hücreler) bulunan spesifik reseptörlerle etkile�erek
gösterir. Leptin reseptörü sınıf 1 sitokin reseptörüdür.
Leptin spesifik leptin reseptör izoformlarını aktive ederek etkisini gösterir. �ki ayrı
formda leptin reseptörü izole edilmi�tir. Uzun formdaki reseptörlerin yiyecek alımını ve enerji
metabolizmasının düzenleyen hipotalamusta yerle�ti�i ve bu reseptörün birincil olarak leptin
sinyalizasyonunda etkili oldu�u dü�ünülmektedir. Uzun reseptör izoformu büyük bir ekstra
sellüler kısım, kısa bir hidrofobik transmembran kısım ve oldukça kısa bir intra sellüler kısım
olmak üzere üç farklı yapıya sahiptir. Leptin reseptör geni, db.genine yakın bir yere yerle�mi�tir.
Db/db sıçanları, uzun reseptör formunun ekspresyonunu önleyen bir mutasyona sahiptir. Bu
mutasyon leptin reseptörünü intrasellüler kısmının sentezlenmemesine neden olur. Böylece
anormal yapısı olan reseptör sentezlenir. Uzun reseptör izoformu leptin sinyalizasyonu için
mutlaka gereklidir. Uzun reseptör formu insanlarda da vardır ve henüz önemi anla�ılamayan
polimorfizimlerine sahiptir.137,138,145
Kısa reseptör izoformunda reseptörün hidrofobik transmembran kısmı bulunmaz. Bu
izoform muhtemelen leptin reeptörünün çözülebilir bir formudur. Ekspresyonu beynin koroid
pleksus ve leptomeninks gibi alanlarında çok fazladır. Burada leptinin kan-beyin veya kan-beyin
omurilik sıvı bariyerinden alınmasına yardımcı olurlar.135,138,146
42
Leptin reseptörünün aktivasyonunun ve transkripsiyon faktörlerin enerji metabolizmasını
düzenleyici etkilerine aracılık eden genler bilinmemektedir. Etkili faktörlerden birisi besin
alımını potansiyel olarak uyaran ve sentezi leptin tarafından inhibe olan hipotalamik nöropeptit-
Y dir. (NPY) NPY nin beslenme davranı�ı üzerinde güçlü bir uyarıcı etkisi vardır. �i�man
hayvan modellerinin ço�unda NPY artmı�tır.146
Beyinde aktif olan ve aktivitesi leptin tarafından düzenlenen di�er faktörler melanosit
uyaran hormon ve reseptörü, glukagona benzeyen peptit-1, kortikotropin serbestle�tirici hormon
veya onunla ilgili olan ürokortin ve melanin konsantre edici hormondur.144
2.2.2.8. Leptin sekresyonu
Leptin pulsatil ve sirkadian ritimle salgılanır. Serum leptin konsantrasyonu ö�leden sonra
dü�ük olup gece yarısından sonra (24-02) pik yapmaktadır. Leptin adipositlerden salgılandı�ı
için adipositlerin sayı ve büyüklü�ündeki artı� serum leptin konsantrasyonunun artı�ı ile
birliktedir. Kızlar erkek çocuklardan daha fazla vücut ya� yüzdesine sahiptir. Leptin mRNA
üretimi vücut ya� yüzdesi ile direkt olarak ili�kilidir.136,137,138
Uzamı� açlık leptin düzeyini önemli ölçüde azaltır ama a�ırı beslenme bu düzeyi çok
fazla arttırır. Diyet kompozisyonu;özellikle makro veya mikronutrient alımı (çinko gibi) ve
hormonal faktörler leptin düzeyini düzenler. �nsanda total açlık halinde on ikinci saatte leptin
düzeyi dü�erek 36. saatte en dü�ük de�ere iner. Uzun süreli insülin infüzyonu veya
suprafizyolojik insülin düzeyleri dola�an leptin düzeyini artırır. Ancak akut insülin enjeksiyonu
leptin düzeyinde de�i�iklik yapmaz. 137,138
�soproterenol ve beta-anrenerjik reseptör agonistleri leptin mRNA sını ve dola�ımındaki
seviyeleri dü�ürür.137
�nvitro olarak glukokortikoidlerin, leptin üretimini arttırdıkları gözlenmi�tir. TNF-�, IL-
1ve IL-6 gibi sitokinler leptin mRNA sını ve dola�ımdaki leptin düzeylerini arttırdıkları
gözlenmi�tir.137
2.2.3. TÜMÖR NEKROZ�S FAKTÖR ALFA
Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-�) birçok fonksiyonu olan inflamatuar bir sitokindir. �lk
kez Carswell ve arkada�ları tarafından 1975'de, sarkomda nekrozdan sorumlu faktör olarak
tanımlanmı�tır. Birçok organ TNF-� 'dan etkilenir. Sitokinin henüz anla�ılamamı� pek çok
fonksiyonu vardır.147
TNF-� ba�ta makrofajlar olmak üzere çe�itli hücre türleri tarafından sentezlenir. Bunlar;
43
mononükleer hücreler, aktif T ve B lenfositleri, endotel hücreler ve düz kas hücreleridir. Son
yıllarda yapılan çalı�malarda adipoz dokudan da salgılandı�ı gösterilmi�tir.148
TNF-� trimerik bir proteindir. 26-kDa transmembran öncül hormonu �eklinde sentezlenir.
Proteolitik yıkımla 17-kDa'lık çözünebilir TNF-� molekülüne dönü�ür. Boyutlarında ve yerle�im
yerlerinde farklılık olmasına ra�men, TNF- �'nın her iki �ekili de biyolojik yanıt olu�turabilir.
�kisi birlikte sitokinin yerel ve sistemik etkilerinden sorumludur. TNF-� etkilerinin ço�unu iki
farklı reseptör aracılı�ı ile gösterir. TipI; TNFR1 (55 ya da 60 kDa'lık peptid) ve tip II; TNFR2
(75 ya da 80 kDa'lık peptid). Her iki reseptör de kinazları ve fosfoprotein fosfatazları aktif hale
getirir. TNFR1; farklıla�ma, ço�alma ve apopitozisle ilgili iken, TNFR2; doku nekrozu ve
lenfosit ço�alması ile ilgilidir. Hücre yüzeyinde bulunan bu reseptörler, proteolitik olarak
yıkılarak çözünebilir �ekle dönü�ürler. Dola�an reseptörlerin seviyesi sepsis, kanser, otoimmun
hastalıklar, ate�, kronik lenfositer lösemi ve obezite gibi çe�itli patolojik durumlarda artar.149,150
2.2.3.1. Tümör Nekrozis Faktör Alfa ve Obezite
Çe�itli çalı�malar TNF-� 'nın adipoz dokudan da salındı�ını göstermi�tir. Obezitede TNF-
� seviyesinin arttı�ı bilinmektedir. VK� ve adipoz doku TNF-� mRNA seviyesi arasında pozitif
bir ili�ki bulunmu�tur. Kilo kaybı adipoz dokuda azalmı� TNF-� mRNA ekspresyonu ile
ili�kilidir. Tümör nekrozis faktör alfa geninin promotor bölgesindeki genetik de�i�iklikler
dokuda TNF-� ekspresyonu ile ili�kilidir. 148,152
TNF-� geninin -308 pozisyonundaki (guanin yerine adenin) polimorfizmin ispanyollarda
insülin direnci, vücut ya� yüzdesi ve serum leptin seviyesi ile ili�kili oldu�u bulunmu�tur.
Hamann ve ark. ise 138 tip II diabetik ve 52 kontrol grubunda fark gösterememi�lerdir.
Karde�lerde yapılan çalı�malarda TNF-� gen noktası ile vücut ya� içeri�i arasında ili�ki
bulunmu�tur. Son çalı�malarda TNF-� -308 polmorfizminin obezite ilgili olabilece�i
gösterilmi�tir.148
Eri�kinlerde özellikle obezlerde artmı� TNF-� düzeylerinin, ateroskleroz ile ili�kisi
gösterilmi� olmakla birlikte aterosklerozun ba�ladı�ı bilinen çocukluk ça�ı obezitesinde TNF-�
düzeyleri ile ilgili kısıtlı sayıda çalı�ma bulunmaktadır. Eri�kinlerde oldu�u gibi çocuklarda da
obezitenin artmı� TNF-� düzeyleri ile ili�kisi oldu�u ve artmı� fiziksel aktivitenin, kas kütlesinin
büyümesine ve ya� miktarının azalmasına TNF-� seviyesini azaltabilece�i
dü�ünülmektedir.152,153
2.2.3.2. Tümör Nekrozis Faktör Alfa ve Ateroskleroz
Aterosklerotik damarlarda aterom plaklarında, makrofaj köpük hücreleri ve düz kas
44
hücrelerinde TNF-�’nın artmı� oranda bulunması ateroskleroz patogenezinde TNF-�’nın rolü
oldu�unu dü�ündürmektedir.154 �nsan ve hayvanlardaki ateroslerotik lezyon; makrofaj, düz kas
hücresi, T-lenfosit ve mast hücresi gibi çe�itli hücreler içerir. Bu hücrelerin hepsi TNF-� üretir
ve TNF-�’ya yanıt verir. Birçok çalı�ma TNF-�’nın aterosklerozun geli�imindeki her a�amaya
katıldı�ını göstermi�tir. Adipoz dokuda da üretilen ve obez bireylerde fazla miktarlarda
sentezlenen TNF-�;
- Düz kas hücre ço�almasını ve göçünü artırarak,
- Sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin arttırarak,
- Adezyon moleküllerinin ekspresyonunu arttırarak,
- Hücresel reseptör üretimini de�i�tirerek,
- Apoprotein üretimini azaltarak,
- Lipolizi uyarıp serbest ya� asiti düzeyini arttırarak,
- Plazminojen aktivatör inhibitör-1 içeri�ini adipositlerde artırarak ve
- �nsülin direncine neden olarak aterosklerotik lezyonun ilerlemesine neden
olur.150,152,155,156
2.2.3.3. Tümör Nekrozis Faktör Alfa ve Lipid Metabolizması
Adipositlerin anahtar görevi fizyolojik enerji ihtiyaçlarına göre lipid metabolizmasını
düzenlemektir. Ya� asiti alımı, lipoliz ve lipogenezin düzenlendi�i çe�itli basamaklar vardır. Bu
basamakların her biri insülin, kortizol, katekolaminler, büyüme hormonu, testesteron, serbest ya�
asitleri (SYA) ve sitokinler gibi çe�itli uyarılara farklı yanıtlar verirler. TNF-� 'nın lipid
metabolizmasında düzenleyici rolü oldu�unu gösteren çe�itli kanıtlar vardır. Adipositlerde ya�
asitleri, dola�ımdaki ya� asitlerinden, hücre içi lipolizden ve glukoz yıkımından elde edilir. Ya�
asiti alımı lipoprotein lipaz tarafından hızlandırılır. TNF-� 'nın lipoprotein lipaz aktivitesini ve
ekspresyonunu azaltı�ı gösterilmi�tir. Ayrıca TNF-�, SYA ta�ıyıcılarının adipoz dokuda
ekspresyonunu azaltır. Dola�ımdan SYA'nıin alımının azalması obezitedeki hiperlipideminin bir
nedenidir.150
2.2.3.4. Tümör Nekrozis Faktör Alfa ve insülin Direnci
Tip II diyabetik hastaların %80'inin obez oldu�u ve obezite hiperglisemi olsun ya da
olmasın insülin direnci ile ili�kili oldu�udan, obezite ve insülin direnci arasındaki ili�ki
ara�tırılmı�tır. Bu ili�kide en fazla tanımlanan faktör TNF-� 'dır . TNF-�, adiponektinin etkisini
45
antagonize ederek ve insülin reseptöründeki tirozin kinazı baskılayarak insülin direncine neden
olur.156
2.2.4. �NTERLÖK�N-6
Önceleri interferon-B2, B hücre stimüle edici faktör (BSF-2), hepatosit stimüle edici
faktör, hibridoma, plazmasitoma büyüme faktörü olarak bilinmekteydi. 19-21 kDa molekül
a�ırlı�ında bir proteindir.157,158
Ba�ta makrofajlar olmak üzere aktive olmu� T ve B lenfositleri, monositler, fibroblastlar,
ba� dokusu ve ya� dokusu hücrelerinden salınır.4 IL-6 üretimini çe�itli sinyaller arttırıp
azaltabilir. Antijenik stimülasyon ile T hücrelerinden üretimi indüklenir. Lipopolisakkaritler
monosit ve fibroblastlardan IL-6 üretimini stimüle ederler. IL-6 B lenfositlerinin olgunla�masını
sa�lar ve immünoglobulin M, G, A yapımını indükler. IL-6 T hücrelerinin differansiasyonunun
farklı a�amalarında stimülatör olarak fonksiyon görür.159
Dola�ımdaki IL-6 önemli ölçüde (%30) ya� dokusundan salınır. Visseral ya�
dokusundaki IL-6 konsantrasyonu subkutanoz ya� dokusundaki IL-6 konsantrasyonundan
yüksektir. Obezite ile IL-6 konsantrasyonu yükselmekte, TNF-� ve IL-1 ile de stimüle
olmaktadır.14,160
IL-6 hepatositleri etkileyerek fibrinojen ve CRP ba�ta olmak üzere akut faz reaktanlarının
üretimini sa�lar. Bu da hiperkoagülibiteye katkıda bulunmaktadır.157
Yüksek IL-6 seviyeleri koroner arter hastalıkları ve ateroskleroz ve anstabil anjina ile
ili�kilidir. Önemli bir nokta IL-6’nın endoteliyal adhezyon moleküllerinin salınımını
arttırmasıdır. Ayrıca GLUT-4’ü inhibe ederek insülin sensitivitesi, hepatik glikojenezis ve
lipoprotein lipaz üzerine zıt etki göstermektedir. Sonuç olarak görülen lipoliz non esterifiye ya�
asitlerini arttırmakta ve bu da nitrik oksite (NO) ba�lı endoteliyal vazodilatasyonu
engellemektedir.162,163
IL-6 reseptörlerinin hipotalamusta da bulundu�u ve ön hipofiz hormonlarının salınmasını
uyarıcı etki gösterdi�i bildirilmi�tir.164 IL-6’nın obesite ve tromboembolik komplikasyonlar
arasındaki ili�kide ba�lantısı olup olmadı�ı ara�tırılmaktadır.
46
3. GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. Çalı�ma gruplarının seçimi
Bu çalı�ma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma
poliklini�inde takip edilen 60 tip I diyabetli hastalarda yapıldı. Kontrol grubu tamamen sa�lıklı
olan 28 çocuktan olu�turuldu. Tip I diyabetli hastaların 29’u (%48.3) kız, 31’i (%51.7) erkekti.
Kontrol grubun 13’ü (%46.4) kız, 15’i (%53.6) erkekti. Toplam hasta ve kontrol 88 ki�inin 44’ü
(%50) kız, 44’ü (%50) erkek’ti. Hasta grubun ortalama ya� 12.7 ± 3.4 iken kontrol grubunun
ortalama ya�ı 11.8 ± 2.1 idi.
Tip I diyabetli hastalar kendi aralarında 5 yıl ve altında tanılı ve de 5 yıl üstünde tanılı
olarak, ayrıca prepubertal ve pubertal olarak gruplandırılarak kar�ıla�tırmalar yapıldı. Hastaların
29’u (%48.3) 5 yıl ve altında tanılı, 31’i de (%51.7) 5 yıl üstünde tanısı mevcuttu. Olguların
43’ü (%48.9) prepubertal, 45’i (%51.1) pubertal dönemde idi. Hasta grubunda 28 (%46.7) hasta
prepubertal, 32 (%53.3) hasta pubertal dönemde iken kontrol grubunda 15 (%53.6) hasta
prepubertal, 13 (%53.4) hasta pubertal dönemde idi.
3.2. Araç –Gereçler ve Laboratuar Yöntemleri
Hastalar temel olarak diyabet süreleri ve pubertal durumları göz önünde tutuldu.
Özellikle 5 yıldan fazla süreli tanılı hastalar, komplikasyon olabilecek pubertal hastalar ve bu
hastalarla daha az süreli tanılı hastalarla aynı zamanda kontrol hastaları ile kar�ıla�tırılması
planlandı. Ayrıca VK� fazla ve pubertedeki hastalarda mevcut olabilecek insülin direncinin
gösterilerek, adipoz dokudan salınan faktörlerin düzeyi ölçülmesi planlandı.
Çalı�maya alınan tüm olguların
- Cinsiyet, ya� (yıl), a�ırlık (kg), boy (cm) ölçüldü.
- Vücut kitle indeksi (VK�) = a�ırlık (kg) ÷ boy (m)² formülü ile hesaplandı.
- Puberte de�erlendirilmesi tanner evrelemesine göre yapıldı.
Çalı�maya alınan tüm hastaların
- Diyabet süreleri not edildi.
- Arteriyel tansiyonları civalı manometre ile ölçüldü.
- Açlık serum kan �ekeri serumda enzimatik/kolorimetrik glukoz oksidaz metodu ile
ölçüldü.
- C-peptid düzeyi serumda radyoimmunassay yöntemi ile ölçüldü.
47
- Trigliserid: Enzimatik-kolorimetrik gliserol 3 fosfat oksidaz-peroksidaz metodu ile
ölçüldü.
- T.Kolesterol: Enzimatik endpoint kolesterol oksidaz-peroksidaz metodu ile ölçüldü.
- HDL: Çöktürmesiz enzimatik kolorimetrik metod ile ölçüldü.
- LDL: Friedwald formülü ile hesaplandı.
- HbA1c: Kromatografik/fotometrik metod ile ölçüldü
- 24 saatlik idrar örnekleri toplanıp, Roche Diagnostic Moduler DPP otoanalizöründe
türbidimetrik yöntemle mikroalbumin düzeyleri ölçüldü. Hastaların bazılarının hipertansiyon
nedeniyle yada diyabetik nefropatili hastaların ACE inhibitörü (captopril) kullanması ve bu
hastalarda yalancı dü�ük mikroalbuminüriyi ayırtetmek açısından hastaların son bir yıldaki
üriner AAH göz önünde tutuldu. Buna göre hastalar toplam 3 kez alınan 24 saatlik idrarlarından
hiçbirisinde mikroalbuminüri olmayan grup, 3 örnekte sadece birisinin 20 /kg üstünde ölçülen
intermittant mikroalbuminürili grup ve 3 örnekte ikisinin 20/kg üstünde ölçülen persistan
mikroalbuminürili grup olarak gruplandırıldı.
- Retinopati açısından tüm hastaların göz muayeneleri deneyimli bir oftalmolog
tarafından 90 Dioptri Volk lensiyle indirekt fundus muayenesi yapıldı. Çalı�mamızda
retinopatinin varlı�ı veya yoklu�u esas alındı. Retinopatinin derecelendirilmesi yapılmadı.
Çalı�maya alınan bütün olguların serumları alınıp adiponektin, leptin, TNF-�, IL-6
ölçümleri yapılana kadar -70 oC saklandı.
Adiponektin , “Linco Research ” marka insan adiponektin EL�ZA kit ile EL�ZA yöntemi
ile -70 derecede saklanan serumların eritilmesiyle aynı anda ölçüldü.
Leptin, TNF-� ve IL-6, “Biosource” marka insan EL�ZA kit ile EL�ZA yöntemi ile -70
derecede saklanan serumların eritilmesiyle aynı anda ölçüldü.
3.3. �statiksel Analiz
�statiksel analizler için SPSS (version 11.5) paket programı kullanıldı. Kritik önemlilik
seviyesini 0.05 olarak alındı�ı analizlerde parametrik ve nonparametrik yöntemler uygulandı.
Grupların ba�ımsız ya da ba�ımlı olma kriterleri göz önünde bulundurularak Mann-Whitney U
testi, Wilcoxon testi, �ndependent Samples testi uygulandı. Ayrıca parametreler arasında
korelasyon ve regresyon analizleri yapıldı.
48
4. BULGULAR
4.1. Tüm olguların özellikleri
Bu çalı�ma 60 tip I diyabetli hastalar ile 28 sa�lıklı çocuklardan olu�an kontrol grubu
üzerinde yapıldı. Ayrıca tip I diyabetli hastalar kendi aralarında 5 yıl ve altında tanılı ve de 5 yıl
üstünde tanılı olarak gruplandırıldı.
Tüm gruplarda incelenen paramatreler:
Ya�: Tip I diyabetli hasta grubun ortalama ya�ı 12.7 ± 3.4 iken kontrol grubunun
ortalama ya�ı 11.8 ± 2.1 idi ve hastalar ile kontrol grubu arasında ya� açısından istatiksel olarak
anlamlı fark yoktu (p=0.16). (Tablo 9)
Cinsiyet: Çalı�maya alınan tip I diyabetli hasta ve kontrol 88 ki�inin 44’ü (%50) kız,
44’ü (%50) erkek’ti. Tip I diyabetli hastaların 29’u (%48.3) kız, 31’i (%51.7) erkekti. Kontrol
grubun 13’ü (%46.4) kız, 15’i (%53.6) erkekti. Hasta ve kontrol grubu arasında cinsiyet
açısından istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0.65).
A�ırlık: Hasta grubunda a�ırlık ortalaması 45.4 ± 15.2 kilogram (kg) iken kontrol
grubunun a�ırlık ortalaması 37.2 ± 11.9 kg idi ve grublar arasında a�ırlık açısından istatiksel
olarak anlamlı fark yoktu (p=0.27). (Tablo 9)
Boy: Hasta grubunda boy ortalaması 149.9 ± 17.1 santimetre (cm) iken kontrol grubunun
boy ortalaması 140.7 ± 11.2 cm idi ve grublar arasında boy açısından istatiksel olarak anlamlı
fark yoktu (p=0.48). (Tablo 9)
Vücut kitle indeksi (VK�): Hasta grubunda VK� ortalaması 19.6 ± 3.4 kg/m² iken kontrol
grubunun VK� ortalaması 18.2 ± 3.08 kg/m² idi ve grublar arasında VK� açısından istatiksel
olarak anlamlı fark yoktu (p =0.14). (Tablo 9)
Puberte: Olguların 43’ü (%48.9) prepubertal, 45’i (%51.1) pubertal dönemde idi. Hasta
grubunda 28 (%46.7) hasta prepubertal, 32 (%53.3) hasta pubertal dönemde iken kontrol
grubunda 15 (%53.6) hasta prepubertal, 13 (%53.4) hasta pubertal dönemde idi. Hasta ve kontrol
grubları arasında puberte açısından istatiksel olarak anlamlı fark yoktu ( p=0.55)
49
Tablo 9: Hasta ile kotrol grubunun ya�, a�ırlık, boy ve VK� ortalamaları ve
kar�ıla�tırılması
Hasta (n:60) Kontrol (n:28) p de�eri
YA�(yıl) 12.7 ± 3.4 11.8 ± 2.1 0.16
A�IRLIK(kg) 45.4 ± 15.2 37.2 ±11.9 0.27
BOY(cm) 149.9 ± 17.1 140.7 ±11.2 0.48
VK�(kg/m²) 19.6 ± 3.4 18.2 ± 3.08 0.14
Adiponektin : Tip I diyabetli hasta grubun ortalama adiponektin düzeyi 6.19 ± 3.51 ng/dl
iken kontrol grubunun ortalama adiponektin düzeyi 5.00 ± 1.82 ng/dl idi ve hastalar ile kontrol
grubu arasında adiponektin düzeyi açısından istatiksel olarak anlamlı fark vardı (p=0.042).
(Tablo 10)
Leptin: Tip I diyabetli hasta grubun ortalama leptin düzeyi 10.39 ± 15.53 ng/dl iken
kontrol grubunun ortalama leptin düzeyi 9.37 ± 12.51 ng/dl idi ve hastalar ile kontrol grubu
arasında leptin düzeyi açısından istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0.622). (Tablo 10)
TNF-� : Tip I diyabetli hasta grubun ortalama TNF-� düzeyi 3.48 ± 13.4 pg/dl iken
kontrol grubunun ortalama TNF-� düzeyi 1.53 ± 1.31 ng/dl idi ve hastalar ile kontrol grubu
arasında TNF-� düzeyi açısından istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0.27). (Tablo 10)
IL-6 : Tip diyabetli hasta grubun ortalama IL-6 düzeyi 12.39 ± 9.68 pg/dl iken kontrol
grubunun ortalama IL-6 düzeyi 11.67 ± 9.68 pg/dl idi ve hastalar ile kontrol grubu arasında IL-6
düzeyi açısından istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0.741). (Tablo 10)
Tablo 10: Hasta ile kotrol grupları arasında adiponektin, leptin, TNF-�, IL-6
düzeylerinin kar�ıla�tırılması
HASTA (n=60) K0NTROL p de�eri
Adiponektin (ng/dl) 6.19 ± 3.51 5.00 ± 1.82 0.042
Leptin (ng/dl) 10.39 ± 15.53 9.37 ± 12.51 0.622
TNF-� (pg/dl) 3.48 ± 13.40 1.53 ± 1.31 0.27 IL-6 (pg/dl) 12.39 ± 9.68 11.67 ± 9.68 0.741
50
Tüm olgular cinsiyetlerine göre gruplandırıldı�ında leptin düzeyinin kızlarda 15.5 ± 18.3
ng/dl iken erkeklerde 4.7 ± 5.9 ng/dl idi. Leptin düzeyi kızlarda istatiksel olarak anlamlı yüksek
saptanırken (p=0.001), cinsiyetler arasında adiponektin, TNF-�, IL-6 düzeyleri arasında
istatiksel olarak anlamlı fark yoktu. (Tablo 11)
Tablo11: Cinsiyetlere göre adiponektin, leptin, TNF-�, IL-6 düzeylerinin
kar�ıla�tırılması
Erkek(n:44) Kız(n:44) p de�eri
Adiponektin (ng/dl) 6.1 ± 3. 1 5.5 ± 3.2 0. 40
Leptin(ng/dl) 4.7 ± 5.9 15.5 ±18.3 0.001
TNF-� (pg/dl) 2.3 ± 6.4 3.3 ±1.4 0.66 IL-6 (pg/dl) 12.1 ± 10 12.2 ± 9.3 0.93
Hasta grubunun bazı parametrelerin ortalamaları, minimum ve maksimumu de�erleri
tablo 12’de belirtilmi�tir.
Tablo 12: Hasta grubunun bazı parametrelerin ortalamaları, minimum ve maksimumu de�erleri
Ortalama ± standart sapma Minimum Maximum
�nsülin �htiyacı (Ü/kg) 1.12 ± 0 .227 0.56 1.60
Sistolik Tansiyon (mmHg) 113.67 ± 16.36 90 150
Diastolik Tansiyon (mmHg) 73.08 ± 12.14 50 100
C-Peptid (ng/ml) 0.18 ± 0.4 0.01 2.15
Total Kolesterol (mg/dl) 168.05 ± 32.32 110 276
HDL (mg/dl) 64.70 ± 18.92 25 133
LDL (mg/dl) 81.35 ± 23.08 36 153
Trigiserid (mg/dl) 112.18 ± 64.17 34 292
HbA1c (%) 9.792 ± 2.18 5.5 16.0
Üriner AAH (g/dakika) 9.88 ± 28.31 0 198
51
Tüm hastaların bütün parametreleri Tablo 13’te gösterilmi�tir.
Tablo 13: Tüm hastaların bütün parametreleri Hasta no
Ad soyad Cinsiyet Ya�
DM Süresi (yıl)
A�ırlık (kg)
Boy (cm)
VK� (kg/m²)
�nsülin �htiyacı (ü/kg)
Puberte 0:Prepb. 1:Pub.
Sistolik TA
Diyasto-lik TA
K� (mg/dl)
C- Peptid (ng/ml)
1 M.Ö K 16 10 39 142 19.1 1.34 1 110 80 135 0.22
2 D.G K 15 10 84 161 32 0.94 1 150 100 99 0.19
3 H.B E 18 7 83 181 25.3 1.32 1 140 90 128 0.26
4 Y.K K 15 13 47 15 19 1.09 1 120 80 135 0.01
5 F.Ö.U K 11 3 40 148 18.2 1.07 0 120 80 68 0.01
6 H.� E 4.2 2 19 102 18.2 1.21 0 90 60 39 0.01
7 M.A E 14 4.5 62 179 19.2 1.17 1 120 80 146 0.01
8 K.S E 16 3 52 171 17.5 1.07 1 125 75 257 0.01
9 H.H K 16 12 60 159 23.9 1.24 1 140 80 138 0.02
10 D.C.U E 13 9 63 176 20 1.6 1 140 80 68 0.26
11 N.B E 11 7 48 151 21.1 0.79 0 110 75 242 0.69
12 M.S K 12 6 41 147 19 1.11 0 120 70 608 0.01
13 M.Z.K E 8.1 4 23 123 15.3 0.94 0 90 60 158 0.02
14 E.E E 15 5 39 151 17 1.53 1 125 80 582 0.01
15 E.S K 13 2 56 159 22.1 1.03 1 110 60 404 0.47
16 K.S E 12 8 29 131 19.2 1.33 0 110 75 217 0.01
17 A.H E 7 7 22 117 15.7 0.99 0 90 60 307 0.01
18 R.A K 11 3 38 137 20.4 1.07 0 100 60 132 0.03
19 H.K E 21 13 59 168 20.8 1.03 1 90 60 111 0.01
20 M.C E 12 10 42 150 18.7 1.15 0 100 60 78 0.01
21 Ç.Ö K 14 8 60 165 21.9 1.32 1 115 80 82 0.01
22 M.� K 17 7 65 152 28 0.56 1 140 90 144 2.15
23 M.D K 14 4 52 152 22.3 1.3 1 120 90 119 0.01
24 S.� K 18 5 70 160 27 1.48 1 130 90 146 0.26
25 �.D K 9.1 8 32 138 16.8 1 0 100 60 180 0.01
26 M.E.� E 12 3 49 148 22.5 1.07 0 90 50 91 0.26
27 �.Y E 13 3 59 164 21.9 1.25 1 100 70 211 0.16
28 M.A E 18 11 63 168 22.2 1.53 1 130 90 498 0.01
29 N.K K 8 5.5 37 131 21.8 1.47 0 110 70 422 1.44
30 M.�.S E 16 4 61 174 20 0.96 1 140 90 123 0.43
31 M.Ö E 11 8.5 29 126 17.9 1.58 0 110 70 102 0.01
32 E.Y E 15 13 29 149 13.1 0.99 1 130 90 401 0.01
52
Tablo 13’ün devamı Hasta no Ad
soyad Cinsiyet Ya�
DM Süresi (yıl)
A�ırlık (kg)
Boy (cm)
VK� (kg/m²)
�nsülin �htiyacı (ü/kg)
Puberte 0:Prepb. 1:Pub.
Sistolik TA
Diastolik TA
K� (mg/dl)
C- Peptid (ng/ml)
33 Ö.K K 15 3 58 153 24.6 0.99 1 130 80 491 0.01
34 �.A E 13 4 34 138 17.8 1.2 0 90 60 47 0.01
35 B.Ö K 8.2 3 26 125 16.4 1.09 0 100 60 243 0.1
36 �.E.D K 13 2 61 166 22.1 1.11 1 110 75 91 0.01
37 S.� K 11 6 36 144 17.2 1.2 0 130 90 158 0.01
38 A.O.B E 18 9 54 162 20.4 1.2 1 130 90 346 0.09
39 �.U E 14 4 49 170 16 0.96 1 120 75 428 0.01
40 M.T E 10 4 33 141 16.2 0.89 0 110 60 38 0.01
41 M.Ç E 11 2 35 148 15.7 0.75 1 110 70 390 0.22
42 M.T E 16 13 59 165 21.5 1.6 1 130 85 49 1.41
43 E.K K 16 12 53 154 22.3 0.96 1 105 50 111 0.01
44 �.Y K 14 3 48 165 17.6 0.89 1 100 60 314 1.05
45 B.� E 10 4 42 144 20.3 1.13 0 110 70 267 0.02
46 M.A K 17 10 67 163 25.2 1 1 120 80 151 0.19
47 M.A K 16 12 49 157 19.6 1.46 1 120 80 612 0.12
48 M.E.� K 13 10 45 153 19 0.78 0 110 70 89 0.02
49 K.E K 14 4 47 161 18.1 1.02 1 110 80 253 0.06
50 S.B.Y E 6 4 25 114 19.1 1.2 0 110 85 148 0.05
51 M.A E 10 9 28 133 15.7 1.21 0 110 70 168 0.01
52 A.E E 10 5.5 42 148 19 1.2 0 110 70 47 0.19
53 �.A E 16 8 61 171 20.5 1.39 1 150 80 277 0.03
54 H.D.Ç K 7.2 2 23 122 15.3 1.14 0 90 60 126 0.01
55 T.A K 11 2 37 158 15.5 0.92 0 110 70 61 0.01
56 Ö.A K 13 4 54 162 20 1.13 1 120 80 278 0.01
57 S.E K 7.4 5 28 129 17 0.77 0 90 50 252 0.01
58 Ö.A E 9.9 5 32 139 16.3 1.14 0 90 60 75 0.01
59 B.A K 10 7 30 138 15.5 0.8 0 100 60 308 0.02
60 E.C.T E 7.5 4 29 132 16.4 1.01 0 90 60 81 0.02
53
Tablo 13’ün devamı Hasta no Ad-
Soyad
Trigliserit (mg/dl)
TotalKolesterol (mg/dl)
HDL mg/dl
LDL mg/dl
Hb A1c (%)
Üriner AAH (g/dk)
Mikroalbuminüri 0:yok 1:insipient 2:persistan
Retinopati 0:yok 1:var
Adiponektin (ng/dl)
IL6 (pg/ml)
Leptin (ng/dl)
TNF pg/ml
1 M.Ö 110 136 51 61 10.7 7 0 1 3.02 21.01 18.83 0
2 D.G 71 189 88 87 9.26 1.9 0 1 2.2 14.55 95.94 2.71
3 H.B 105 128 49 58 7.4 2.9 0 0 12 6.19 1.91 0
4 Y.K 180 162 47 79 9.76 3.9 0 0 9.56 5.03 9.19 0.85
5 F.Ö.U 102 182 56 106 9.8 1.2 0 0 3.65 9.52 13.81 2.71
6 H.� 54 189 93 85 5.5 1.5 0 0 8.02 5.8 1.09 6.63
7 M.A 47 162 77 76 8.9 1.5 0 0 4.68 15.17 3.66 5.62
8 K.S 73 126 53 58 9.52 0.1 0 0 4.21 12.31 0 0
9 H.H 110 167 56 81 9.6 4.3 1 0 9.14 11.91 29.19 0
10 D.C.U 105 151 61 72 8.57 1.4 0 0 8.89 9.52 2.12 0
11 N.B 109 276 133 121 8.17 7.6 0 1 1.7 8.14 14.22 0
12 M.S 286 162 39 65 9.1 0.4 0 0 2.34 10.11 13.19 0
13 M.Z.K 69 182 73 95 6.9 0.8 0 0 2.38 7.16 0.48 2.71
14 E.E 222 171 44 83 15.9 0.8 0 0 5.74 7.16 2.94 0
15 E.S 129 193 60 107 11.1 1.5 0 0 16.7 13.53 1.71 0.85
16 K.S 56 146 56 79 8.66 1.2 0 0 6.76 13.73 0.58 0
17 A.H 74 159 103 41 8.6 2.3 0 0 5.23 4.64 1.19 0
18 R.A 177 208 68 105 7.8 3.4 0 0 5.61 24.71 8.78 0.4
19 H.K 183 191 50 104 10.4 63 2 0 12.8 5.8 1.4 2.71
20 M.C 63 164 63 88 9.46 4.5 0 0 5.36 19.67 0.37 0
21 Ç.Ö 115 196 60 113 10.4 12 0 1 2.87 8.14 12.88 0
22 M.� 187 125 32 56 7.57 27 1 1 4.38 11.3 38.21 0
23 M.D 166 211 25 153 10.2 3.8 0 0 9.64 37.08 6.73 5.12
24 S.� 292 267 92 117 10.7 79 2 0 2.97 2.89 48.36 0
25 �.D 51 145 63 72 9.46 11 0 0 9.22 4.83 11.76 2.24
26 M.E.� 158 221 81 108 9.13 1.8 0 0 2.58 5.61 12.78 0
27 �.Y 254 215 61 103 8.7 1.9 0 0 8.1 5.8 6.83 0
28 M.A 241 181 39 94 12.2 3.1 0 1 0.79 13.53 10.12 4.14
29 N.K 76 165 69 81 7.52 4.5 0 0 3.87 6 13.29 0
30 M.�.S 45 116 54 53 8.73 3.2 0 0 3.76 1.53 4.37 0
31 M.Ö 110 190 48 114 9.36 0.1 0 1 7.79 15.38 3.25 2.71
32 E.Y 126 158 50 83 14.1 11 1 1 3.93 18.14 1.5 0
33 Ö.K 244 205 56 100 11.4 17 0 0 4.92 7.75 11.35 1.77
54
Tablo 13’ün devamı Hasta no Ad-
Soyad
Trigliserit (mg/dl)
TotalKolesterol (mg/dl)
HDL mg/dl
LDL mg/dl
Hb A1c (%)
Üriner AAH (g/dk)
Mikroalbuminüri 0:yok 1:insipient 2:persistan
Retinopati 0:yok 1:var
Adiponektin (ng/dl)
IL6 (pg/ml)
Leptin (ng/dl)
TNF pg/ml
34 �.A 110 139 60 57 9.66 2.9 0 0 5.48 9.91 0.07 0
35 B.Ö 62 145 57 76 7.22 0.8 0 0 2.43 5.8 2.94 0
36 �.E.D 59 175 70 93 8.6 5.9 0 0 2.92 16.01 25.5 0
37 S.� 130 139 57 56 9.3 4.9 0 0 11.6 9.91 8.58 1.77
38 A.O.B 177 162 51 76 11.5 198 2 0 11.7 3.04 40.91
39 �.U 166 149 51 65 13 1.6 0 0 8.81 16.01 1.09 0
40 M.T 34 110 67 36 7.1 1.5 0 0 3.13 20.56 0.78 0
41 M.Ç 44 164 104 51 12.9 0.5 0 0 12.6 67.66 0.17 11.89
42 M.T 80 149 55 78 7.65 6.2 0 0 6.83 11.3 0.99 0
43 E.K 101 162 54 88 6.72 42 2 1 3.28 8.14 47.65 0
44 �.Y 82 153 84 53 11.1 0.8 0 0 3.93 6.97 3.76 96.25
45 B.� 65 160 67 80 11 1.8 0 0 10.5 9.91 8.06 1.31
46 M.A 117 167 73 71 9.7 6.8 1 0 3.99 21.91 27.86 0
47 M.A 88 189 51 120 16 1.7 0 0 4.56 8.14 1.3 0.4
48 M.E.� 123 193 76 92 14.3 0.9 2 0 13 19.67 5.4 0
49 K.E 47 161 83 69 8.46 2.3 0 0 9.06 10.31 8.58 0
50 S.B.Y 51 179 92 68 7.2 0.3 0 0 9.14 9.32 7.04 0
51 M.A 148 144 59 60 8.26 6.8 0 0 9.31 18.14 2.73 0
52 A.E 61 134 69 53 11.4 1 1 0 4.56 24.24 10.42 1.31
53 �.A 71 173 77 82 12.4 0.1 0 0 3.71 11.3 2.73 4.63
54 H.D.Ç 152 212 95 87 8.76 1.5 0 0 3.33 6.97 6.32 0.4
55 T.A 85 124 61 43 7.96 1.6 0 0 3.23 8.14 9.91 7.65
56 Ö.A 58 146 60 74 9.33 7.1 0 0 3.02 11.1 19.14 0
57 S.E 40 144 62 74 11.4 3.9 0 0 7.27 12.51 7.45 1.31
58 Ö.A 61 181 50 119 11.7 1.7 0 0 3.93 9.32 3.45 0
59 B.A 69 149 63 72 12.3 2.9 0 0 6.01 7.95 2.42 0
60 E.C.T 60 141 84 90 8.16 0.4 0 0 9.14 6.19 4.27 0
55
Kontrol grubunun bütün parametreleri Tablo 14’te gösterilmi�tir.
Tablo 14: Kontrol grubunun bütün parametreleri No Ad-Soyad Cinsiyet Ya� A�ırlık Boy VK� Puberte
Adiponektin(ng/ml)
IL6 (pg/ml)
Leptin (ng/ml)
TNF� (pg/ml)
1 �.B. E 14 40 155 16.6 1 9.39 15.38 4.07 2.24
2 S.T. K 11 35 142 17.3 0 6.14 9.71 0.07 3.66
3 S.Y E 14 50 159 19.5 1 8.65 9.12 4.68 1.77
4 Y.Y E 12 36 146 16.8 0 4.5 5.8 1.19 0
5 E.A K 9.4 26 129 15.6 0 6.83 15.8 3.35 4.14
6 M.K E 11 42 143 20.5 0 1.88 8.34 6.83 0.4
7 S.T. E 16 76 173 25.2 1 3.33 14.14 7.65 0
8 Ö.K K 11 26 132 14.9 0 4.33 56.55 1.09 1.77
9 Z.E.A E 12 39 146 17.4 0 6.28 10.51 0.89 2.24
10 Z.M.� E 11 28 136 15.1 0 3.55 3.28 0.07 2.71
11 M.B E 15 50 165 17.7 1 4.8 11.71 0.17 2.24
12 A.K E 11 40 141 20.1 0 3.99 6.58 16.78 0.4
13 B.A K 14 57 165 20.5 1 5.87 5.03 23.96 0.85
14 H.A K 12 34 140 17.2 1 4.68 9.71 1.91 3.18
15 �.Y K 14 62 165 21.9 1 6.48 12.92 17.4 2.24
16 E.Ö K 11 46 144 22.2 1 3.87 15.8 54.52 0
17 S.T. K 15 58 159 22.9 1 2.2 12.51 25.19 1.31
18 E.D K 11 27 131 15.2 0 5.11 4.83 0 2.71
19 F.E E 9.6 25 128 15.3 0 4.74 14.14 1.5 2.24
20 T.Y K 11 40 154 16.8 1 2.92 6.78 5.19 1.31
21 B.S K 11 42 151 18.4 0 6.48 8.34 3.14 0.85
22 A.P K 9.5 27 128 16.7 0 3.49 5.22 2.83 0.4
23 S.Ö K 12 42 158 16.5 1 6.48 7.95 21.4 1.77
24 B.A E 15 56 164 20.5 1 4.1 11.1 9.5 0
25 Ö.E.T E 11 36 137 19.1 0 3.71 13.53 6.94 0
26 R.A E 15 70 174 24.1 1 6.21 6.19 32.78 4.14
27 �..� K 7.3 30 130 17.7 0 . 17.92 5.91 0.4
28 A.G K 11 29 133 16.3 0 . 7.95 3.55 0
56
4.2. Puberte durumuna göre olguların de�erlendirilmesi
Tüm olgular kendi aralarında prepubertal dönem ile pubertal dönem olarak
gruplandırıldı. Adiponektin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri pubertal dönem ile prepubertal dönem
arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla p=0.681, p=0.809, p=0.650). Leptin
düzeyi ise, pubertal dönemde prepubertal döneme oranla istatiksel olarak anlamlı yüksek
saptandı (p=0.016). (Tablo 15)
Tablo 15: Prepubertal dönem ile pubertal dönem arasında adiponektin, leptin, TNF-�, IL-
6 düzeylerinin kar�ıla�tırılması
Prepubertal
dönem
Pubertal
dönem
p de�eri
Adiponektin (ng/dl) 5.55 ± 2.74 6.08 ± 3.47 0.681 Leptin (ng/dl) 5.32 ± 4.75 14.61 ± 18.85 0.016
TNF-� (pg/dl) 1.23 ± 1.77 4.42 ± 15.35 0.809
IL-6 (pg/dl) 11.68 ± 8.87 12.62 ± 10.37 0.650
Bütün hastalar prepubertal ile pubertal dönem olarak gruplandırıldıklarında prepubertal
dönemde hastaların ortalama HbA1c düzeyi % 9.1 ± 1.8 iken, pubertal dönemdeki hastaların
ortalama HbA1c düzeyi % 10.3 ± 2.2 idi ve HbA1c düzeyi pubertal dönemde prepubertal
döneme oranla istatistiksel olarak anlamlı yüksekti (p=0.02). Pubertal dönemde prepubertal
döneme oranla trigliserid düzeyi anlamlı olarak daha yüksek (p=0.041), pubertal dönemde
prepubertal döneme oranla HDL düzeyi anlamlı olarak daha dü�ük (p=0.038), pubertal dönemde
prepubertal döneme oranla sistolik tansiyon düzeyi anlamlı olarak daha yüksek (p=0.001)
pubertal dönemde prepubertal döneme oranla diyastolik tansiyon düzeyi anlamlı olarak daha
yüksek saptandı (p=0.001). (Tablo 16)
57
Tablo 16: Prepubertal dönem ile pubertal dönem arasında HbA1c, sistolik-diyastolik
tansiyon, trigliserid, HDL ve LDL düzeylerinin kar�ıla�tırılması
Prepubertal
dönem Pubertal dönem
p de�eri
HbA1c (%) 9.1 ± 1.8 10.3 ± 2.2 0.02
Sistolik Tansiyon (mmHg) 103 ± 11 122 ± 14 0.001
Diastolik Tansiyon (mmHg) 65 ± 9.4 79 ± 10.7 0.001
Trigliserid (mg/dl) 94.1 ± 53 127 ± 68 0.041
HDL (mg/dl) 70.1 ± 19 59 ± 17 0.038
LDL (mg/dl) 79 ± 23 83 ± 23 0.54
4.3. Hastaların diyabet sürelerine göre de�erlendirilmesi
Bütün tip I diyabetli hastalar kendi aralarında 5 yıl ve altında tanılı ve de 5 yıl üstünde
tanılı olarak gruplandırıldı. 5 yıl ve daha az tanılı hasta grubu 29 hastadan, 5 yıldan fazla tanılı
hasta grubu 31 hastadan olu�maktaydı. �ki hasta grubu arasında cinsiyet, a�ırlık, boy, VK� ve
puberte açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu(sırasıyla p=0.993, p=0.177, p=0.327
p=0.135, p=0.979). 5 yıldan daha fazla tanılı hastaların ya� ortalaması , 5 yıl ve daha az tanılı
hastalara oranla istatiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p=0.007). (Tablo 17)
Tablo 17: Diyabet sürelerine göre ya�, a�ırlık, boy, VK� ortalamaları ve kar�ıla�tırılması
5 yıl ve daha az tanılı (n:29)
5 yıldan fazla tanılı (n:31)
p de�eri
YA� (yıl) 11.4 ± 3.2 13.8 ± 3.3 0.007
A�IRLIK (kg) 42.7 ± 14.2 48.1 ± 16.1 0.177
BOY (cm) 147.6 ± 19.2 152.1 ± 15.3 0.327
VK� (kg/m²) 18.9 ± 3.0 20.2 ± 3.83 0.135
58
Bütün hastalarda çalı�ılan parametreler:
�nsülin ihtiyacı: Hastaların almakta oldu�u toplam insülin dozları kilograma dü�en insülin
miktarı olarak hesaplandı. 5 yıldan daha fazla tanılı hastaların insülin ihtiyacı , 5 yıl ve daha az
tanılı hastalara oranla istatiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p=0.044). (Tablo 18)
Sistolik Tansiyon: 5 yıldan daha fazla tanılı hastaların sistolik tansiyonu, 5 yıl ve daha az
tanılı hastalara oranla istatiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p=0.006). (Tablo 18)
Diyastolik Tansiyon: 5 yıldan daha fazla tanılı hastaların diyastolik tansiyonu, 5 yıl ve
daha az tanılı hastalara oranla istatiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p=0.033). (Tablo 18)
Kan �ekeri: 5 yıldan daha fazla tanılı hastalar ile 5 yıl ve daha az tanılı hastaların kan
�ekerleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.34). (Tablo 18)
C-peptid: 5 yıldan daha fazla tanılı hastalar ile 5 yıl ve daha az tanılı hastaların C-peptid
düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.22). (Tablo 18)
HbA1c: 5 yıldan daha fazla tanılı hastalar ile 5 yıl ve daha az tanılı hastaların metabolik
kontrol düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.15). (Tablo 18)
Tablo 18: Diyabet sürelerine göre insülin ihtiyacı, sistolik-diyastolik tansiyon, HbA1c,
kan �ekeri, C-peptid ortalamaları ve kar�ıla�tırılması
5 yıl ve daha az tanılı (n:29)
5 yıldan fazla tanılı (n:31)
p de�eri
�nsülin �htiyacı (Ü/kg)
1.06 ± 0.15 1.18 ± 0.27 0.044
Sistolik Tansiyon (mmHg) 107.7 ± 14.5 119.2 ±16.3
0.006 Diastolik Tansiyon (mmHg) 69.6 ± 11.8 76.3 ± 11.7
0.033 Kan �ekeri (mg/dl) 188 ±125 225 ±169
0.34 C-Peptid (ng/ml) 0.11 ± .22 0.24 ± 0.5
0.22 HbA1c (%) 9.37 ± 1.83 10.18 ± 2.42
0.15
Trigliserid: 5 yıldan daha fazla tanılı hastalar ile 5 yıl ve daha az tanılı hastaların
trigliserid düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.28). (Tablo 19)
Total Kolesterol: 5 yıldan daha fazla tanılı hastalar ile 5 yıl ve daha az tanılı hastaların
total kolesterol düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.49). (Tablo 19)
59
HDL: 5 yıldan daha fazla tanılı hastalar ile 5 yıl ve daha az tanılı hastaların HDL
düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.10). (Tablo19)
LDL: 5 yıldan daha fazla tanılı hastalar ile 5 yıl ve daha az tanılı hastaların LDL
düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.64). (Tablo 19)
Tablo 19: Diyabet sürelerine göre trigliserid, total kolesterol, HDL ve LDL düzey
ortalamaları ve kar�ıla�tırılması
5 yıl ve daha az tanılı (n:29)
5 yıldan fazla tanılı (n:31)
p de�eri
Trigiserid (mg/dl) 102.9 ± 70.3 120.8 ± 57.6 0.28
Total Kolesterol (mg/dl) 171.1 ± 36.2 165.2 ± 28.4 0.49
HDL (mg/dl) 68.8 ± 17.3 60.8 ±19.7 0.10
LDL (mg/dl) 82.7 ± 26.4 80 ± 19.8 0.64
5 yıl ve daha az süredir diyabet tanılı hastalar ile 5 yıldan fazla süredir tanılı hastaların
kendi aralarında ve tek tek kontrol grubu arasında adiponektin, leptin, TNF-�, IL-6 düzeyleri
arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. (Tablo 20)
Tablo 20: Diyabet süresi ile kontrol grubunun adiponektin, leptin, TNF-�, IL-6
düzeylerinin kar�ıla�tırılması
5 yıl ve az tanılı 5 yıldan fazla tanılı Kontrol p de�eri
Adiponektin (ng/dl) 6.03±3.49 6.34±3.59 5.0±1.81 0.624 Leptin (ng/dl) 7.71±9.65 13.07±19.56 9.37±12.51 0.472
TNF-� (pg/dl) 4.82±7.44 2.14±17.51 1.53±1.31 0.060
IL-6 (pg/dl) 12.56±9.65 12.11±9.18 11.67±9.62 0.379
4.4. Mikrovasküler komplikasyonların de�erlendirilmesi
Üriner AAH: 5 yıldan daha fazla tanılı hastalarda üriner AAH 14.2 ± 36.6 g/m² iken
5 yıl ve daha az tanılı hastaların üriner AAH düzeyleri 5.2 ± 14.5 g/m² idi. 5 yıldan daha fazla
tanılı hastalarda üriner AAH ortalaması yüksek olmakla beraber bu fark istatiksel olarak anlamlı
bulunmadı.(p=0.21).
60
Mikroalbuminüri: 5 yıldan daha fazla tanılı hastaların mikroalbuminüri varlı�ı, 5 yıl ve
daha az tanılı hastalara oranla istatiksel olarak anlamlı yüksek saptandı(p=0.022).
Retinopati: 5 yıldan daha fazla tanılı hastaların retinopati varlı�ı, 5 yıl ve daha az tanılı
hastalara oranla istatiksel olarak anlamlı yüksek saptandı(p=0.001).
Prepubertal dönemde üriner AAH 2.6 ± 2.5 g/dk iken pubertal dönemde 16.2 ± 36.8
g/dk idi ve üriner AAH pubertal dönemde sınırda anlamlı yüksek bulundu (p=0.051).
Mikroalbuminüri varlı�ı açısından bakıldı�ında pubertal dönemde daha fazla olmasına ra�men
istatistiksel olarak fark yoktu (p=0.07). Retinopati varlı�ı açısından bakıldı�ında pubertal
dönemde daha fazla olmasına ra�men istatistiksel olarak fark yoktu (p=0.10)
Mikroalbuminüri 60 hastanın toplam 10’unda (%16.6) olarak görüldü. Bu hastaların 5’i
(% 8.3) intermittant, 5’i % 8.3) persistan miroalbüminürili hastalardı. Mikroalbüminürili
hastaların 8’i (%80) pubertal dönemde iken 2’si (%20) prepubertal dönemde idi. Bu hastaların
ortamla diabet süreleri 9.65 yıl idi. (Minimum 5.5, maksimumum 13 yıl). Mikroalbüminürili
hastaların sadece 3’ünde retinopati birlikteli�i mevcuttu ve bunların hepsi pubertal dönemde idi.
Retinopati toplam 60 hastanın 9’unda (%15) saptandı. Retinopatili hastaların ortalama
diabet süreleri 9.61 yıl idi.(Minimum 7, maksimumum 13 yıl). Bu hastaların 7’si(%77.8)
pubertal dönemde iken 2’si (12.2) prepubertal dönemde idi. Bu iki hastada glisemik kontrolleri
bozuktu ve retinopati düzeyleri hafifti. (Göz muayenelerinde venöz tortiosite artı�ı saptanmı�tı.)
Persistan ve intermittant mikroalbuminürili tüm mikroalbüminürisi olan hastalar,
mikroalbuminüri olmayan hastalarla kar�ıla�tırıldı�ında, mikroalbüminüri olan hastaların leptin
düzeyinde olmayan hastalara göre anlamlı bir yükseklik saptanırken (p=0.041), adiponektin,
TNF-� ve IL-6 düzeyleri arasında anlamlı fark saptanmadı. (Tablo 21)
Tablo 21: Mikroalbuminüri olan ile olmayan hastalarda adiponektin, leptin, TNF-� ve
IL-6 düzeyleri düzeylerinin kar�ıla�tırılması
Mikroalbüminüri olan hastalar (n=10)
Mikroalbüminüri olmayan hastalar (n=50)
p de�eri
Adiponektin (ng/dl) 6.98 ± 4.188 6.03 ± 3.39 0.445
Leptin (ng/dl) 21.30 ± 19.18 8.21 ± 13.92 0.041
TNF-� (pg/dl) 4.49 ± 12.82 3.28 ± 13.63 0.520
IL-6 (pg/dl) 11.89 ± 8.95 12.14 ± 10.07 0.306
61
Diyabetik retinopati olan hastalar, diabetik retinopati olmayan hastalar ile
kar�ıla�tırıldı�ında, adiponektin düzeyinin diyabetik retinopatili hastalarda istatiksel olarak
anlamlı dü�ük saptandı. (p=0.003). Ayrıca leptin düzeyi diabetik retinopatili hastalarda istatiksel
olarak anlamlı yüksek saptandı. (p=0.007). TNF-� ve IL-6 düzeyleri arasında ise anlamlı fark
saptanmadı. (Tablo 22)
Tablo 22: Diyabetik retinopati olan ile olmayan hastalarda adiponektin, leptin, TNF-� ve
IL-6 düzeyleri düzeylerinin kar�ıla�tırılması
Retinopati olan Hastalar (n=9)
Retinopati olmayan Hastalar (n=51)
p de�eri
Adiponektin (ng/dl) 3.33 ± 2.01 6.70 ± 3.49 0.003
Leptin (ng/dl) 26.95 ± 30.07 7.47 ± 9.05 0.007
TNF-� (pg/dl) 1.06 ± 1.64 3.91 ± 14.50 0.73
IL-6 (pg/dl) 13.15 ± 4.64 12.25 ± 10.36 0.158
Diyabetik retinopatili ve mikroalbuminürili tüm hastalar komplikasyonlu hastalar
grubunda toplanıp, komplikasyonsuz hastalarla kar�ıla�tırıldıklarında leptinin komplikasyonlu
hastalarda istatiksel olarak anlamlı (p=0.001) yüksek saptanırken, Adiponektin, TNF-� ve IL-6
düzeyleri arasında ise anlamlı fark saptanmadı. (Tablo 23)
Tablo 23: Mikrovasküler komplikasyon olan ile olmayan hastalarda adiponektin, leptin,
TNF-� ve IL-6 düzeyleri düzeylerinin kar�ıla�tırılması
Komlikasyon olan Hastalar(n=16)
Koplikasyon olmayan Hastalar(n=44)
p de�eri
Adiponektin (ng/dl) 5.51 ± 4.04 6.43 ± 3.31 0.187
Leptin (ng/dl) 23.02 ± 25.05 5.80 ± 5.61 0.001
TNF-� (pg/dl) 3.41 ± 10.04 3.51 ± 14.52 0.881
IL-6 (pg/dl) 13.65 ± 6.3 11.96 ± 10.61 0.564
62
4.5. Korelasyonlar
4.5.1. Adiponektin ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirmesi:
Adiponektin düzeyi ile leptin düzeyi arasında negatif korelasyon (r =-0.272, p=0.011)
saptandı. Ayrıca adiponektin düzeyi ile retinopati varlı�ı arasında negatif korelasyon (r = -0.345,
p=0.007) saptandı. Ancak; adiponektin ile ya�, cinsiyet, diyabet süresi, a�ırlık, boy, VK�, insülin
ihtiyacı, puberte durumu, sistolik ve diyastolik tansiyon, C-peptid, trigliserid, total kolesterol,
HDL, LDL, HbA1c, üriner AAH, TNF-�, IL-6 düzeyleri ve mikroalbuminüri varlı�ı arasında
herhangi bir korelasyon saptanmadı.
4.5.2. Leptin ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirmesi:
Leptin düzeyi ile kız cinsiyet arasında pozitif korelasyon (r =0.371, p=0.001), leptin ile
ya� arasında pozitif korelasyon (r =0.263, p=0.014), leptin ile a�ırlık arasında pozitif korelasyon
(r =0.503, p=0.001), leptin ile boy arasında pozitif korelasyon (r =0.219, p=0.041), leptin ile
VK� arasında pozitif korelasyon (r =0.697, p=0.001), leptin ile puberte arasında pozitif
korelasyon (r =0.320, P=0.002), leptin ile sistolik tansiyon arasında pozitif korelasyon (r =0.544,
p=0.006), leptin ile diyastolik tansiyon arasında pozitif korelasyon (r =0.315, p=0.014), leptin ile
mikroalbuminüri varlı�ı arasında pozitif korelasyon (r =0.296, p=0.022) ve leptin ile retinopati
varlı�ı arasında pozitif korelasyon (r =0.452, p=0.001) saptandı. Leptin düzeyi ile diyabet süresi,
insülin ihtiyacı, C-peptid, trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL, HbA1c, üriner AAH, TNF-�,
IL-6 düzeyleri arasında herhangi bir korelasyon saptanmadı.
4.5.3. TNF-� ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirmesi:
TNF-� düzeyi ile üriner AAH arasında pozitif korelasyon (r =0.288, p=0.026)
saptanırken, ya�, cinsiyet, diyabet süresi, a�ırlık, boy, VK�, insülin ihtiyacı, puberte durumu,
sistolik ve diyastolik tansiyon, C-peptid, trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL, HbA1c,
adiponektin, leptin, IL-6 düzeyleri, mikroalbuminüri ve retinopati varlı�ı arasında herhangi bir
korelasyon saptanmadı. Fakat test ölçümü sırasında tüm olguların hemen hemen yarısının sıfır
de�er alması nedeniyle istatiksel olarak yanıltıcı sonuç veriyor olabilir.
4.5.4. IL-6 ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirmesi:
IL-6 düzeyi ile ya�, cinsiyet, diyabet süresi, a�ırlık, boy, VK�, insülin ihtiyacı, puberte
durumu, sistolik ve diyastolik tansiyon, C-peptid, trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL,
63
HbA1c, üriner AAH, adiponektin, leptin, TNF-� düzeyleri, mikroalbuminüri ve retinopati varlı�ı
arasında herhangi bir korelasyon saptanmadı.
4.5.5. Üriner AAH ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirmesi:
Üriner AAH ile ya� arasında pozitif korelasyon (r =0.379, p=0.003), üriner AAH ile
trigliserid düzeyi arasında pozitif korelasyon (r =0.315, p=0.014) saptanırken, üriner AAH
düzeyi ile cinsiyet, diyabet süresi, a�ırlık, boy, VK�, insülin ihtiyacı, puberte durumu, sistolik ve
diyastolik tansiyon, C-peptid, total kolesterol, HDL, LDL, HbA1c, adiponektin, leptin, IL-6
düzeyleri, mikroalbuminüri ve retinopati varlı�ı arasında herhangi bir korelasyon saptanmadı.
4.5.6. Mikroalbuminüri varlı�ı ile di�er parametrelerin korelasyon
de�erlendirilmesi:
Mikroalbuminüri varlı�ı ile leptin düzeyi arasında pozitif korelasyon (r =0.296, p=0.022),
mikroalbuminüri varlı�ı ile ya� arasında pozitif korelasyon (r =0.453, p=0.001), mikroalbuminüri
varlı�ı ile diyabet süresi arasında pozitif korelasyon (r =0.423, p=0.001), mikroalbuminüri
varlı�ı ile a�ırlık arasında pozitif korelasyon (r =0.261, p=0.044), mikroalbuminüri varlı�ı ile
VK� arasında pozitif korelasyon (r =0.274, p=0.034), mikroalbuminüri varlı�ı ile trigliserid
düzeyi arasında pozitif korelasyon (r =0.295, p=0.022) saptandı. Mikroalbuminüri varlı�ı ile
cinsiyet, boy, insülin ihtiyacı, puberte durumu, sistolik ve diyastolik tansiyon, C-peptid, total
kolesterol, HDL, LDL, HbA1c, adiponektin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri arasında herhangi bir
korelasyon saptanmadı.
4.5.7. Retinopati varlı�ı ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirilmesi:
Retinopati varlı�ı ile adiponektin düzeyi arasında negatif korelasyon (r = -0.345,
P=0.007), retinopati varlı�ı ile leptin düzeyi arasında pozitif korelasyon (r =0.452, p=0.001),
retinopati varlı�ı ile ya� arasında pozitif korelasyon (r =0.273, p=0.035), retinopati varlı�ı ile
diyabet süresi arasında pozitif korelasyon (r =0.412, p=0.001), retinopati varlı�ı ile VK� arasında
pozitif korelasyon (r =0.4283, p=0.028), retinopati varlı�ı ile diyastolik tansiyon arasında pozitif
korelasyon (r =0.261, p=0.044) saptandı. Retinopati varlı�ı ile cinsiyet, a�ırlık, boy, insülin
ihtiyacı, puberte durumu, sistolik tansiyon, C-peptid, total kolesterol, HDL, LDL, HbA1c, TNF-
� ve IL-6 düzeyleri arasında herhangi bir korelasyon saptanmadı.
64
4.5.8. Metabolik kontrol ile di�er parametrelerin korelasyon de�erlendirilmesi:
Hastalarda metabolik kontrol için 1 yıllık izlemlerindeki HbA1c ortalamları alındı.
HbA1c düzeyleri ya� ile pozitif (p=0.009, r =0.33), puberte derecesi ile ile pozitif (p=0.022, r
=0.295), kan �ekeri ile pozitif (p<0.001, r =0.55), boy ile pozitif (p=0.031, r =0.28) korelasyon
saptandı. HbA1c ile cinsiyet, diyabet süresi, a�ırlık, VK�, insülin ihtiyacı, sistolik ve diyastolik
tansiyon, C-peptid, trigliserit, total kolesterol, HDL, LDL, HbA1c, üriner AAH, adiponektin,
leptin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri, mikroalbuminüri ve retinopati varlı�ı arasında herhangi bir
korelasyon saptanmadı.
Diyabet sürelerine göre bakıldı�ında 5 yıl ve daha az süre diyabetli hasta ile 5 yıldan
fazla diyabetli hastaların HbA1c düzeyleri arasında anlamlı fark yoktu. (p=0.48) Pubertal
dönemde ise HbA1c düzeyleri prepubertal döneme göre istatiksel olarak anlamlı yüksek saptandı
(p=0.022). Mikroalbuminürili hastalar, normoalbuminürik hastalar ile kar�ıla�tırıldıklarında
HbA1c düzeyleri arasında anlamlı fark yoktu (p=0.156). Diyabetik retinopatili hastalar ile
retinopatisi olmayan hastalar kar�ıla�tırıldıklarında HbA1c düzeyleri arasında anlamlı fark yoktu
(p=0.98).
4.5.9. Sistolik ve diyastolik tansiyon ile di�er parametrelerin korelasyon
de�erlendirilmesi:
Sistolik tansiyon düzeyi ya� ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.62), a�ırlık ile pozitif
korelasyon (p<0.001, r =0.67), boy ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.77), diyabet süresi ile
pozitif korelasyon (p=0.035, r =0.27), puberte ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.60), VK� ile
pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.51), insülin ihtiyacı ile pozitif korelasyon (p=0.045, r =0.25),
HDL ile pozitif korelasyon (p=0.022, r =0.29), leptin ile pozitif korelasyon (p=0.002, r =0.32)
saptandı. Sistolik tansiyon düzeyi ile cinsiyet, C-peptid, trigliserit, total kolesterol, LDL, HbA1c,
üriner AAH, adiponektin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri, mikroalbuminüri ve retinopati varlı�ı
arasında herhangi bir korelasyon saptanmadı.
Diyastolik tansiyon düzeyi ya� ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.54), a�ırlık ile pozitif
korelasyon (p<0.001, r =0.56), boy ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.48), diyabet süresi ile
pozitif korelasyon (p=0.032, r =0.27), puberte ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.85), VK� ile
pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.46), insülin ihtiyacı ile pozitif korelasyon (p=0.016, r =0.31),
leptin ile pozitif korelasyon (p=0.002, r =0.32), retinopati varlı�ı ile pozitif korelasyon (p=0.044,
r =0.26) saptandı. Diyastolik tansiyon düzeyi ile cinsiyet, C-peptid, trigliserit, total kolesterol,
65
HDL, LDL, HbA1c, üriner AAH, adiponektin, leptin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri, mikroalbuminüri
varlı�ı arasında herhangi bir korelasyon saptanmadı.
Sistolik ve/veya diastolik tansiyonun yüksek oldu�u hipertansif hastalar, normal
tansiyona sahip hastalarla kar�ıla�tırıldıklarında diyabetik retinopati açısından fark olmadı�ı
saptandı. Hipertansif hastaların, normal tansiyona sahip hastalarla kar�ıla�tırıldıklarında
mikroalbuminüri varlı�ı anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0.029). Di�er bir de�i�le
hipertansiyonu olan hastaların mikroalbuminüri riski 5.25 kat arttı�ı saptanmı�tır.
4.6. Regreyon analizi
Adiponektin için yapılan lineer regresyon analizinde adiponektinin sadece retinopati
varlı�ı ile arasında regresyon saptandı. (p=0.008 r=0.34).
Leptin için yapılan lineer regresyon analizinde leptinin VK� ile arasında regresyon
(p<0.001, r =0.72), leptinin cinsiyet ile arasında regresyon (p=0.004, r =0.76), leptinin retinopati
varlı�ı ile arasında regresyon (p=0.02, r =0.81), leptinin adiponektin ile arasında regresyon
(p=0.029, r =0.82) ve leptinin insülin ihtiyacı ile arasında regresyon saptandı. (p=0.047, r
=0.83).
66
5. TARTI�MA
Bu çalı�mada tip I diyabetli hastalarda serum adiponektin düzeyi sa�lıklı kontrollere göre
istatiksel olarak anlamlı yüksek bulunurken (p=0.042), serum leptin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri
istatiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermedi.
Diyabetli hastalarda adiponektin düzeyini ara�tıran çalı�malarda farklı sonuçlar rapor
edilmi�tir. Tip II diyabetli hastalarda yapılan çalı�malarda serum adiponektin düzeyi dü�ük
saptanırken,8,123,129,166 tip I diyabetli hastalarda yapılan çalı�malarda ise serum adiponektin
düzeyi yüksek saptanmı�tır.131,132,133 Imagawa ve arkada�larının tip I diyabetli hasta ile kontrol
grubu ile kar�ıla�tırılarak yaptıkları çalı�mada serum adiponektin düzeyi tip I diyabetli hastalarda
istatiksel olarak anlamlı yüksek saptanmı�tır.131 Bu çalı�mada tip II diyabette görülenin aksine
serum adiponektin düzeyindeki bu artı�ın insülin eksikli�ine ba�lı olabilece�i ve tip I diyabetli
hastaların serum adiponektin düzeyinde dola�ımdaki glukoz ve insülin düzeylerinin önemli rol
aldı�ı dü�ünülmü�tür.113,131 Fakat Berg ve arkada�larının çalı�masında farelerde diyabetin
ba�langıcından sonra dramatik olarak dü�en insülin düzeylerinin olmasına ra�men, diyabetin
ba�lamasından önce veya sonra serum adiponektin düzeylerinde de�i�iklik saptanmamı�tır.172
Perseghin ve arkada�larının çalı�masında da insülin direnci olan tip I diyabetli hastalarda
beklenenin aksine serum adiponektin düzeyi yüksek saptanmı�tır.173 Benzer olarak Hadjadj ve
arkada�larının tip I diyabetli hastalarda yaptıkları çalı�mada kontrol grubu ile
kar�ıla�tırdıklarında tip I diyabetli hastalarda serum adiponektin düzeyinin yüksek oldu�u
saptanmı�tır.132 Bu bulgular periferal insülin duyarlılı�ı ve regülasyonunda adiponektinin
rolünün hala belirsiz oldu�unu göstermektedir.
Nishizawa ve arkada�larının çalı�masında erkeklerde serum adiponektin düzeyi kadınlara
göre dü�ük saptanmı� ve erkeklerde insülin direnci ile ateroskleroz riskinin daha yüksek oldu�u
belirtilmi�tir.124 Saraheimo M. ve arkada�larının 189 tip I diyabetli hastada yaptıkları çalı�mada
kadınlarda erkeklere oranla daha yüksek serum adiponektin düzeyi saptanmı�tır.139 Fakat bizim
çalı�mamızda iki cinsiyet arasında adiponektin düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı
fark saptanmadı (p>0.05). Bunun nedeni çalı�madaki prepubertal ve erken pubertal dönemdeki
erkek çocukların androjen düzeyleri yüksek olmadı�ı için adiponektin düzeylerinde beklenen
dü�üklük saptanamamı� olabilir. Testesteron ve 5 �-hidroksi-testesteron gibi androjenler plazma
adiponektin seviyesini azaltır.Yapılan çalı�malarda adiponektin düzeyi ile androjen düzeyleri
arasında negatif korelasyon saptanmı�tır.112,113
67
Çalı�mamızda prepubertal dönem ile pubertal dönem arasında serum adiponektin düzeyi
açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Adiponektin, erkek ve kızlarda
puberte döneminde dü�mektedir. Puberte dönemindeki adiponektindeki bu dü�ü� obezite ve
insülin direnci ile daha da artmaktadır.8,120,124 Çalı�mamızda fark saptanmamasının nedeni hasta
sayısının az olması sonucu pubertal evrelemeye göre kar�ıla�tırılamaların yapılmaması ile ili�kili
olabilir. Pubertenin tanner evrelemesine göre yapılıp, pubertal evreleri tek tek prepubertal hasta
ve benzer pubertal evredeki sa�lıklı kontrol grubu ile kar�ıla�tırılaca�ı geni� kapsamlı bir
çalı�ma daha sa�lıklı bir sonuç verecektir.
Çalı�mamızda diyabet sürelerine bakıldı�ında 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan
hastalarla 5 yıl ve daha az süreli diyabet tanısı olan hastalar arasında serum adiponektin
düzeyleri açısından istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05). Buna paralel olarak insülin
ihtiyacı ile serum adiponektin düzeyi arasında herhangi bir korelasyon saptanamadı. Diyabet
süresi ile ilgili yapılan bazı çalı�malarda tip I diyabetin süresi ile serum adiponektin arasında bir
ili�ki saptanmamı�ken,120,131 Lindström ve arkada�larının 2006 yılında tip I diyabetli hastalarda
yaptıkları çalı�mada 10 yıldan fazla diyabet tanılı hastalarda serum adiponektin düzeyi daha
yüksek bulunmu�tur.174 Bu yüksek adiponektin düzeyinin diyabetin süresi ile birlikte bozulmu�
böbrek fonksiyonları nedeniyle olu�tu�u ileri sürülmü�tür.174 Bir yıllık HbA1c düzeyleri
ortalaması alınarak ölçülen metabolik kontrol ile adiponektin düzeyi arasında herhangi bir ili�ki
saptanmadı. Benzer olarak Perseghin ve arkada�larının çalı�masında tip I diyabetli hastalar iyi
(HbA1c<7.5) ve kötü (HbA1c>7.6) metabolik kontrol olarak kar�ıla�tırılmı� ve serum
adiponektin düzeylerinde farklılık saptanmamı�tır.173 Ayrıca adiponektin ile ya�, cinsiyet, VK�,
sistolik ve diyastolik tansiyon, TNF-� ve IL-6 düzeyleri herhangi bir korelasyon saptanmadı.
Fakat adiponektin ile leptin arasında güçlü negatif korelasyon saptandı (r:-0.272, p:0.011).
Son zamanlarda yapılan prospektif çalı�malarda, tip I diyabetli hastalarda insülin direnci
ile mikrovasküler komplikasyonlar arasında ili�ki oldu�u gösterilmi�tir.15,16 Hadjadj ve
arkada�larının tip I diyabetli hastalarda yaptıkları çalı�mada, mikroalbuminüri olan hastalarda,
olmayanlara oranla adiponektin düzeyi daha yüksek saptanmı�tır.132 Adiponektin ile
mikroalbuminüri arasında ili�ki tam bilinmemektedir. Son dönemlerde sa�lıklı insanlarda CD146
ile adiponektin düzeyi arasında ili�ki gösterilmi� olup, artmı� adiponektin düzeyi endoteliyal
bile�kede de�i�imlere neden olmakta ve idrar ile albumin kaybı olmaktadır. Di�er bir mekanizma
in-vitro ortamda adiponektinin endoteliyal nitrik oksit (NO) üretimini indüklemesi ile ilgili
olabilir ancak bu ili�ki tam gösterilememi�tir.132 Schalkwijk ve arkada�larının tip I diyabetli
hastalarda yaptıkları çalı�mada adiponektin düzeyi renal fonksiyon bozuklu�unun derecesiyle
68
ili�kili olarak yüksek oldu�u saptanmı�. Bununda adiponektinin tip I diyabetli hastalarda
endotelyal ve vasküler hasarı azaltmak için fizyolojik kontraregülatuar mekanizmaya ba�lı
olarak artmı� olabilece�i dü�ünülmü�tür.130 Bu çalı�mada GFH ile adiponektin arasında negatif
ili�ki saptanmı� ve mikroalbuminürili hastalarda serum adiponektin yüksek bulunmu�tur.
Saraheimo M. ve arkada�larının 189 tip I diyabetli hastada yaptıkları çalı�mada da hastalar 3
gruba ayrılmı�. Birinci grup makroalbüminüri olan hastalar, ikinci grup mikroalbuminüri olan
hastalar ve üçüncü grup hiç albuminüri olmayan hastalar birbirleriyle kar�ıla�tırılmı�.
Makroalbuminürisi olan hastalarda mikroalbuminüri olan hastalara oranla daha yüksek serum
adiponektin düzeyi saptanmı�, mikroalbuminürisi olan hastalarda da hiç albuminüri olmayan
hastalara oranla daha yüksek serum adiponektin düzeyi saptanmı�tır.139 Fakat bizim çalı�mada
mikroalbüminürisi olan hastalarda adiponektin düzeyi 6.98 ± 4.1 ng/dl, mikroalbuminüri
olmayan hastalarda serum adiponektin düzeyi 6.03 ± 3.3 ng/dl idi. Mikroalbüminürisi olan
hastalarda serum adiponektin düzeyi hafif yüksek olmasına ra�men bu fark istatistiksel olarak
anlamlı de�ildi.(p>0.05)
Tip II diyabetli hastalarda dü�ük serum adiponektin düzeyi, artmı� retinopati ile ili�kili
oldu�u belirtilmektedir.123,168,171 Tip I diyabetlerde diyabetik retinopati ile adiponektin arasındaki
ili�ki tam bilinmemektedir. Yılmaz M.�. ve arkada�larının tip II diyabetli hastalarda yaptıkları
çalı�mada, diyabetik retinopatili hastalarda serum adiponektin düzeyinin daha dü�ük oldu�u ve
retinopatinin �iddeti ile serum adiponektin düzeyindeki dü�menin korele oldu�u gösterilmi�tir.168
Bu sonuç diyabetik retinopatide adiponektinin rol aldı�ını dü�ündürmektedir. Fakat Hadjadj ve
arkada�larının tip I diyabetli hastalarda yaptıkları çalı�mada, diyabetik retinopati olan hastalarda,
retinopati olmayanlara oranla serum adiponektin düzeyi daha yüksek saptanmı�tır.132
Çalı�mamızda ise diyabetik retinopati olan hastalar, diyabetik retinopati olmayan hastalar ile
kar�ıla�tırıldı�ında, serum adiponektin düzeyi diyabetik retinopatili hastalarda istatistiksel olarak
anlamlı dü�ük saptandı (p:0.003). Bu sonuç tip I diyabetik retinopatili hastalarda daha dü�ük
serum adiponektin düzeyi oldu�unu gösteren ilk çalı�madır.
Adiponektin fagositoz aktivitesini, makrofajlardan TNF-� salınımını ve makrofajların
köpük hücrelerine transformasyonunu suprese ederek antiinflamatuar etkisini gösterir. Son
zamanlarda yapılan çalı�malarda diyabetik mikroanjiyopatide dü�ük dereceli inflamasyonun rol
oynadı�ı gösterilmi�tir. Bu inflamasyonda IL-6 önemli bir rolü vardır.125,134 Adiponektin ile IL-6
arasında korelasyon vardır. Fakat Hadjadj ve arkada�larının yaptıkları çalı�mada, adiponektin ile
IL-6 arasında ili�ki gösterilememi�tir.132 Bizim çalı�mamızda inflamatuar markır olarak TNF-�
69
ve IL 6 seviyeleri ölçüldü. Adiponektin ile antiinflamatuvar etki açısından ölçülen TNF-� ve IL-
6 seviyeleri arasında herhangi bir korelasyon saptanamadı.
Morales A. ve arkada�larının yaptıkları çalı�mada tip I diyabetli hastalar ile sa�lıklı
kontroller arasında serum leptin düzeyleri arasında farklılık saptanmamı�tır. Leptin bu çalı�mada
VK� ile direkt korele bulunmu� ve çocukluk dönemindeki tip II diyabet olan hastalarda yüksek
VK�’ye ba�lı olarak serum leptin seviyeleri tip I diyabetli ve sa�lıklı ki�ilere oranla yüksek
bulunmu�tur.120 Bizim çalı�mamızda da benzer VK�’ye sahip tip I diyabetli hastalar ile kontrol
grubu arasında serum leptin düzeyleri açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı
(p>0.05).
Eri�kin ve ergenlik dönemlerinde kadınlarda serum leptin düzeylerinin erkeklere kıyasla
daha yüksek oldu�u saptanmı�tır.135,137 Bu bulgu kadınların daha fazla ya� dokusuna sahip
olmaları ile açıklanmı�tır. Hipogonadizmli erkeklerde benzer VK�’ne sahip erkeklere göre 3 kat
daha yüksek serum leptin düzeyleri ölçülmü�tür. Aynı erkeklere testosteron verildi�inde serum
leptin düzeylerinin normale dönmesi androjenlerin leptin sentezi üzerine baskılayıcı etkileri akla
getirmi�tir.135 Bizim çalı�mamızda literatür ile uyumlu olarak kızlarda erkeklere oranla serum
leptin düzeyi anlamlı yüksek saptandı (p=0.001).
Bizim çalı�mamızda prepubertal dönemde leptin düzeyi 5.32 ± 4.75 ng/dl iken pubertal
dönemde leptin düzeyi 14.61 ± 18.85 ng/dl idi ve literatür ile uyumlu olarak pubertal dönemde
leptin düzeyi istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p=0.016). Çocuklarda vücut ya�
kitlesinin artmasıyla puberteden önce leptin düzeyleri yükselir ve pubertenin ba�langıcında pik
yapar.136,137
Çalı�mamızda diyabet sürelerine bakıldı�ında 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan
hastalar ile 5 yıl ve daha az süreli diyabet tanısı olan hastaların serum leptin düzeyleri açısından
istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05). Çalı�mamızda serum leptin düzeyi ile VK� arasında
pozitif korelasyon (r =0.697, p=0.001), leptin ile sistolik tansiyon arasında pozitif korelasyon
(r =0.544, p=0.006), serum leptin düzeyi ile diyastolik tansiyon arasında pozitif korelasyon
(r =0.315, p=0.014) saptandı. Serum leptin düzeyi ile trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL,
TNF�, IL-6 düzeyleri arasında herhangi bir korelasyon saptanmadı.
Fruehwald ve arkada�ları tarafından tip I diyabetli hastalarda yapılan bir çalı�mada
mikroalbuminürili hastalarda, normoalbuminürik hastalara ve kontrollere oranla daha yüksek
serum leptin düzeyi saptanmı�tır.151 Ayrıca Chan W.B. ve arkada�larının tip II diyabetli
hastalarda yaptıkları çalı�mada diyabetik nefropatili hastalar, normoalbuminürik hastalar ve
sa�lıklı grup ile kar�ıla�tırıldıklarında diyabetik nefropatili hastalarda daha yüksek serum leptin
70
düzeyi saptanmı�tır.161 Bu sonuçlar nedeniyle leptinin diyabetik nefropatideki rolü ara�tırılmı�tır.
Birinci bulgu leptin eksikli�i olan ob/ob farelerde diyabetik glomerülopati geli�imine relatif
dirençli oldu�unun görülmesi leptinin bu süreçte rol oynadı�ını desteklemi�tir. Serum leptin
düzeyinin tip II diyabette artı�ı, bu hastalardaki insülin direncine katkıda bulunur ve leptin
reseptörünün aktivasyonu ile ‘insülin-like reseptör substrat’ın fosforilasyonunu stimüle eder.
Aynı zamanda leptin, IGF-1’e benzer mekanizma ile glomerüler remodeling stimulasyonuna yol
açtı�ı dü�ünülmektedir. Fakat Wolfe ve arkada�larının ara�tımalarında leptin aracılı mezengiyal
proliferasyona dair herhangi bir kanıt bulanamamı�tır.165 Bazı ara�tırmacılar ise leptinin
diyabetik nefropatide rol aldı�ı dü�üncesine ku�kuludurlar. Bizim çalı�mamızda ise literatür ile
uyumlu olarak mikroalbüminürisi olan hastalar, mikroalbuminüri olmayan hastalarla
kar�ıla�tırıldı�ında, mikroalbüminüri olan hastaların serum leptin düzeyinde istatistiksel olarak
anlamlı bir yükseklik saptandı (p=0.041). Bu sonuç leptinin diyabetik nefropatide rol aldı�ı
dü�üncesini desteklemektedir.
Leptin endotelyal proliferasyon ve anjiyogenezi stimüle eden adiposit kaynaklı bir
hormondur. Sugonami ve arkada�larının yaptıkları çalı�mada diyabetik retinopatili hastalarda
serum leptin düzeyinin daha yüksek oldu�u saptanmı� ve leptinin diyabetik retinopatide rolü
oldu�unu gösterilmeye çalı�ılmı�tır. 169 Leptinin bu anjiyogenik etkisini endotelyal VEGF
düzenlenmesi aracılı�ıyla yapıyor olabilece�i gösterilmi�tir.169 Uçkaya ve arkada�larının tip II
diyabetli hastalarda yaptıkları çalı�mada proliferatif retinopatili hastalarda serum leptin düzeyi
daha yüksek saptanmı�tır.170 Ayrıca Er H. ve arkada�larının yaptıkları çalı�mada diyabetik
retinopatili hastaların humor vitreus leptin düzeylerinin arttı�ı saptanmı� ve leptinin diyabetik
retinopatide önemli rol aldı�ı gösterilmi�tir.171 Bizim çalı�mamızda da literatür ile uyumlu olarak
diabetik retinopatili hastalarda diabetik retinopati olmayan hastalar ile kar�ıla�tırıldı�ında, serum
leptin düzeyi istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p=0.007).
�nsülin direnci ile ili�kide en fazla tanımlanan inflamatuar markır TNF-� 'dır . TNF-�,
adiponektinin etkisini antagonize ederek ve insülin reseptöründeki tirozin kinazı baskılayarak
insülin direncine neden olur.156 Gonzalez ve arkada�larının çalı�masında tip I diyabetli hastalarda
serum TNF-� düzeyinin artmı� oldu�u saptanmı�tır.122 Bizim çalı�mamızda ise tip I diyabetli
hastalar ile kontrol grubu arasında serum TNF-� düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı
fark saptanmadı (p>0.05). �ki cinsiyet arasında serum TNF-� düzeyleri açısından istatistiksel
olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05). Ayrıca çalı�mamızda 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan
hastalar ile 5 yıl ve daha az süreli diyabet tanısı olan hastalarla kar�ıla�tırıldıklarında serum
TNF-� düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05).
71
TNF-�, adipositokinezde ve diyabetik mikroanjiyopati sürecinde düzenleyici rol alır.
Gonzalez ve arkada�ları mikroanjiyopatili tip I diyabet hastalarda daha yüksek TNF-� düzeyleri
saptanmı� ve TNF-�’nın mikroanjiyopati geli�iminde rol oynadı�ı dü�ünülmü�tür.167 Matsuda M.
ve arkada�larının çalı�masında tip II diyabetli hastalarda nefropati olan hastalarda olmayan
hastalara göre daha yüksek serum TNF-� düzeyleri saptanmı�tır.166 Fakat bizim çalı�mamızda
mikroalbüminürisi olan hastalarda, mikroalbuminüri olmayan hastalarla kar�ıla�tırıldı�ında,
serum TNF-� düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Benzer �ekilde
çalı�mamızda diyabetik retinopati olan hastalar olmayan hastalar ile kar�ıla�tırıldı�ında, TNF-�
düzeyleri arasında ise anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
Son yapılan çalı�malarda IL-6’nın obezitedeki insülin direncinde, bozulmu� glukoz
toleransında ve diyabette önemli bir rol oynadı�ı gösterilmi�tir. Bununla birlikte diyabetik
mikroanjiyopatide dü�ük dereceli inflamasyonun rolü olu�u üzerinde durulmakta ve bundan
ba�lıca IL-6 sorumlu tutulmaktadır.125,134 Fakat bizim çalı�mamızda Tip 1 diyabetli hastalarda
kontrol grubu ile kar�ıla�tırıldıklarında serum IL-6 seviyeleri arasında anlamlı fark yoktu.
Ayrıca bizim çalı�mamızda mikroalbüminürisi olan hastalar, mikroalbuminüri olmayan
hastalarla ve diabetik retinopati olan hastalar olmayan hastalar ile kar�ıla�tırıldı�ında, serum IL-6
düzeyleri arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05).
Çalı�mamızda 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan hastaların sistolik tansiyon
ortalaması 119.2 ± 16.3 mmHg iken, 5 yıl ve daha az süreli diyabet tanısı olan hastaların sistolik
tansiyon ortalaması 107.7 ± 14.5 mmHg idi. 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan hastaların
sistolik tansiyonu istatiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p=0.006). Bu sonuç 5 yıldan fazla
diyabet tanılı hastalarda diyabetik nefropatinin erken dönem bulgusu olan tansiyon
yükseklili�inin iyi monitörize edilmesi gerekti�ini ve daha iyi bir glisemik kontrol ile daha yakın
takip gerekti�ini telkin etmektedir. Fakat çalı�mamızda 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan
hastalar ile 5 yıl ve daha az süreli diyabet tanısı olan hastalarla kar�ıla�tırıldıklarında diyastolik
tansiyon açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
Çalı�mamızda 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan hastalar ile 5 yıl ve daha az süreli
diyabet tanısı olan hastalarla kar�ıla�tırıldıklarında metabolik kontrol (HbA1c) düzeyleri
açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Fakat puberte durumuna göre
kar�ıla�tırıldıklarında pubertal dönemde % 10.3 ± 2.2 iken prepubertal dönemde % 9.1 ± 1.8 idi
ve pubertal dönemde HbA1c düzeyleri anlamlı olarak yüksekti (p=0.002). Bunun nedeni pubertal
dönemdeki hormonal etkile�imler, glukoz intoleransı ve obesite ile birlikte olan insülin direnci
oldu�u dü�ünülmektedir. 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan hastalar ile 5 yıl ve daha az
72
süreli diyabet tanısı olan hastalarla kar�ıla�tırıldıklarında kan �ekeri, C-peptid, total kolesterol,
HDL, LDL, trigliserid düzeyleri açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
Çalı�mamızda 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan hastalar 5 yıl ve daha az süreli
diyabet tanısı olan hastalarla kar�ıla�tırıldıklarında üriner AAH açısından istatiksel olarak
anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Fakat hastaların son bir yılda alınan üç 24 saatlik idrar
örneklerinden en az birisinde mikroalbuminüri (>20g/dk) saptanması ile kabul edilen
mikroalbuminüri varlı�ı, 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan hastalarda 5 yıl ve daha az
süreli diyabet tanısı olan hastalara göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0.022). Beklendi�i
gibi bu sonuç literatür ile uyumludur. Diyabetik nefropati diyabetin ilk 5 yılında nadir görülür ve
5’inci yıldan sonra, puberteninde geli�mesiyle diyabetik nefropati geli�me riski artar.
EURO DIAB prospektif komplikasyonlar çalı�masında 1134 tip 1 diyabetli hatada
yapılan çalı�mada mikroalbuminüri % 12.6 hastada geli�ti�i gösterilmi�tir.101 Ba�ka bir
çalı�mada 101 normoalbuminürik hasta 8 yıl izlenmi� ve mikroalbuminüri geli�imi %11
saptanmı�tır.88 Ba�ka bir çalı�mada puberte öncesinde mikroalbuminürinin nadir oldu�u, 10 ile
18 ya� arasında bir veya daha fazla mikroalbuminüri epizodu insidansı erkeklerde %30.9,
kızlarda %40.4’e çıktı�ı gösterilmi�tir. Bizim çalı�mamızda literatürdeki oranlara benzer olarak
60 hastanın toplam 10’unda (%16.6) mikroalbuminüri saptandı. Bu hastaların 5’i(% 8.3)
intermittant, 5’i (% 8.3) persistan miroalbüminürili hastalardı. Mikroalbüminürili hastaların 8’i
(%80) pubertal dönemde iken 2’si (%20) prepubertal dönemde idi. Bu hastaların ortalama diabet
süreleri 9.65 yıl idi.( Minimum 5.5, maksimumum 13 yıl). Mikroalbüminürili hastaların sadece
3’ ünde retinopati birlikteli�i mevcuttu ve bunların hepsi pubertal dönemde idi.
Literatür ile uyumlu olarak, beklendi�i gibi çalı�mamızda 5 yıldan fazla süreli diyabet
tanısı olan hastalarda diyabetik retinopati varlı�ı 5 yıl ve daha az fazla süreli diyabet tanısı olan
hastalara göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0.001). Diyabetik nefropati diyabetin ilk 5
yılında nadir görülür ve 5’inci yıldan sonra, puberteninde geli�mesiyle diyabetik retinopati
geli�me riski artar.
Diyabetik retinopati, tip 1 diyabetin en sık rastlanan mikrovasküler komplikasyonudur. 5-
10 ya�larında pek saptanmaz. 10-15 yıllık diyabet süresince %20-30, 15 yıldan sonra % 70-80
background retinopati geli�ir. EURO DIAB prospektif komplikasyonlar çalı�masında ya�ları
15’ten büyük 764 hastanın 7 yıllık takibi sonrasında retinopati sıklı�ı %56 olarak saptanmı�tır.
Zhang L.Y. ve arkada�larının89 yayınında ise iyi bir metabolik kontrol ile diyabetik retinopati
sıklı�ını %10 olarak saptanmı� bununla birlikte kötü metabolik kontrolle bu riskin %40’ın üstüne
çıktı�ı belirtilmi�tir. Çalı�mamızda toplam 60 hastanın 9’unda (%15) retinopati saptandı.
73
Retinopatili hastaların ortalama diyabet süreleri 9.61 yıl idi.(Minimum 7, maksimumum 13 yıl).
Bu hastaların 7’si (%77.8) pubertal dönemde iken 2’si (12.2) prepubertal dönemde idi. Bu iki
hastada glisemik kontrolleri bozuktu ve retinopati düzeyleri hafifti( Göz muayenelerinde venöz
tortiosite artı�ı saptanmı�tı.).
Sonuç olarak tip I diyabetli hastalarda kontrollere oranla serum adiponektin düzeyi
yüksek bulunurken, serum leptin, TNF-� ve IL-6 düzeylerinde farklılık saptanmadı. Serum
adiponektin düzeyinin tip II diyabet ve obesite’nin aksine neden tip I diyabetli hastalarda yüksek
oldu�u halen tam bilinmemektedir. Çalı�mamızda serum adiponektin düzeyinin cinsiyet,
pubertal durum ve VK� ile ili�kisi saptanamadı. Mikroalbuminürili hastalarda serum adiponektin
düzeyi arasında bir ili�ki saptanamazken, diyabetik retinopatili hastalarda serum adiponektin
düzeyi dü�ük saptandı. Bu sonuç adiponektinin diyabetik retinopatide rol oynadı�ı dü�üncesini
desteklemektedir. Bu sonuç tip I diyabetik retinopatili hastalarda dü�ük serum adiponektin
düzeyini gösteren ilk çalı�madır. Serum leptin düzeyinde tip I diyabetli hastalar ile kontroller
arasında farklılık saptanmazken, serum leptin düzeyi kızlarda ve pubertal dönemde yüksek
saptandı. Serum leptin düzeyi ile VK�, sistolik ve diyastolik tansiyon arasında pozitif korelasyon
mevcuttu. Tip I diyabetik retinopatili ve mikroalbuminürili hastalarda serum leptin düzeyi
yüksek saptandı. Tip I diyabetik retinopati ve mikroalbuminürili hastalarda serum TNF-� ve IL-6
düzeylerinde fark saptanmadı. Bu sonuçlar serum adiponektin düzeyi dü�ük olan tip I diyabetli
hastalarda diyabetik retinopati geli�me riski yönünden daha yakın takip edilmesi gerekti�ini ve
yüksek serum leptin düzeyi olan tip I diyabetli hastalarda da mikroalbuminüri ve retinopati
geli�me riski yönünden daha yakın takip edilmesi gerekti�ini göstermektedir.
74
6. SONUÇLAR
1. Çalı�mamızda diyabetli hasta grup ile kontrol grubu arasında cinsiyet, ya�, a�ırlık, boy,
VK�, puberte durumu açısından istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05).
2. Çalı�mamızda tip I diyabetli hastalarda adiponektin düzeyi 6.19±3.51 ng/dl kontrol
grubunda ise adiponektin düzeyi 5.00±1.82 ng/dl idi ve diyabetli hastalarda adiponektin düzeyi
istatiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p:0.042).
3. Çalı�mamızda tip I diyabetli hastalar ile kontrol grubu arasında leptin, TNF-�, IL-6
düzeyleri açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.(p>0.05).
4. Çalı�mamızda kız cinsiyette leptin düzeyi anlamlı yüksek saptanırken (p:0.001) iki
cinsiyet arasında adiponektin, TNF-�, IL-6 düzeyleri açısından istatiksel olarak anlamlı fark
saptanmadı (p>0.05).
5. Prepubertal dönemde leptin düzeyi 5.32±4.75 ng/dl iken pubertal dönemde leptin
düzeyi 14.61±18.85 ng/dl idi ve pubertal dönemde leptin düzeyi istatiksel olarak anlamlı yüksek
bulundu (p:0.016). Prepubertal dönem ile pubertal dönem arasında adiponektin, TNF-�, IL-6
düzeyleri açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
6. Prepubertal dönemde ortalama HbA1c düzeyi % 9.1 ± 1.8 iken, pubertal dönemdeki
hastaların ortalama HbA1c düzeyi % 10.3 ± 2.2 idi ve HbA1c düzeyi pubertal dönemde
prepubertal döneme oranla anlamlı olarak yüksekti (p:0.02).
7. Pubertal dönemde prepubertal döneme oranla trigliserid düzeyi anlamlı olarak daha
yüksek(P:0.045), pubertal dönemde prepubertal döneme oranla HDL düzeyi anlamlı olarak daha
dü�ük (p:0.045), pubertal dönemde prepubertal döneme oranla sistolik tansiyon düzeyi anlamlı
olarak daha yüksek (p:0.045) pubertal dönemde prepubertal döneme oranla diyastolik tansiyon
düzeyi anlamlı olarak daha yüksek (p:0.045) saptandı.
8. 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan hastaların insülin ihtiyacı 1.18 ±0.27 Ü/kg iken
5 yıl ve daha az süreli diyabet tanısı olan hastaların insülin ihtiyacı 1.06 ±0.15 Ü/kg idi. 5 yıldan
fazla süreli diyabet tanısı olan hastaların insülin ihtiyacı istatiksel olarak anlamlı yüksek
saptandı(p:0.044)
9. 5 yıldan fazla diyabet tanısı olan hastalar ile 5 yıl ve daha az süreli diyabet tanısı olan
hastalarla kar�ıla�tırıldıklarında adiponektin, leptin, TNF-�, IL-6 düzeyleri açısından istatiksel
olarak anlamlı fark saptanmadı.(p>0.05).
10. 5 yıldan fazla diyabet tanısı olan hastaların sistolik tansiyon ortalaması 119.2±16.3
mmHg iken 5 yıl ve daha az süreli diyabet tanısı olan hastaların sistolik tansiyon ortalaması
75
107.7 ± 14.5 mmHg idi. 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan hastaların sistolik tansiyonu
istatiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p:0.006).
11. 5 yıldan fazla diyabet tanısı olan hastalar ile 5 yıl ve daha az süreli diyabet tanısı olan
hastalarla kar�ıla�tırıldıklarında diyastolik tansiyon, kan �ekeri, C-peptid, HbA1c, total
kolesterol, HDL, LDL, trigliserid düzeyleri açısından istatiksel olarak anlamlı fak saptanmadı
(p>0.05).
12. 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan hastalar ile 5 yıl ve daha az süreli diyabet
tanısı olan hastalarla kar�ıla�tırıldıklarında üriner AAH açısından istatiksel olarak anlamlı fark
saptanmadı (P>0.05).
13. Hastaların son bir yılda alınan üç 24 saatlik idrarlarından en az birisinde
mikroalbuminüri (20g/dk) saptanması ile kabul edilen mikroalbuminüri varlı�ı, 5 yıldan fazla
süreli diyabet tanısı olan hastalarda 5 yıl ve daha az süreli diyabet tanısı olan hastalara göre
anlamlı olarak yüksek saptandı (p:0.022).
14. 5 yıldan fazla süreli diyabet tanısı olan hastalarda diyabetik retinopati varlı�ı 5 yıl ve
daha az süreli diyabet tanısı olan hastalara göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p:0.001).
15. 60 hastanın toplam 10’unda (%16.6) mikroalbuminüri saptandı. Bu hastaların 5’i (%
8.3) intermittant, 5’i (% 8.3) persistan miroalbüminürili hastalardı.
16. Mikroalbüminürili hastaların 8’i (%80) pubertal dönemde iken 2’si (%20) prepubertal
dönemde idi. Bu hastaların ortamla diabet süreleri 9.65 yıl idi.( Minimum 5.5, maksimumum 13
yıl).
17. Çalı�mamızda toplam 60 tip I diyabetli hastanın 9’unda (%15) retinopati saptandı.
18. Retinopatili hastaların ortalama diyabet süreleri 9.61 yıl idi. (Minimum 7,
maksimumum 13 yıl). Bu hastaların 7’si (%77.8) pubertal dönemde iken 2’si (12.2) prepubertal
dönemde idi.
19. �ntermittant ve persistan mikroalbuminürili tüm mikroalbüminürisi olan hastalar,
mikroalbuminüri olmayan hastalarla kar�ıla�tırıldı�ında, mikroalbüminüri olan hastaların leptin
düzeyinde anlamlı bir yükseklik saptanırken (p=0.041), adiponektin, TNF-� ve IL-6 düzeyleri
arasında anlamlı fark saptanmadı.
20. Diyabetik retinopati olan hastalar, diyabetik retinopati olmayan hastalar ile
kar�ıla�tırıldı�ında, adiponektin düzeyinin diyabetik retinopatili hastalarda istatiksel olarak
anlamlı dü�ük saptandı (p:0.003).
21. Diyabetik retinopati olan hastalarda leptin düzeyi diyabetik retinopati olmayan
hastalar ile kar�ıla�tırıldı�ında, istatiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p:0.007).
76
22. Diyabetik retinopati olan hastalar olmayan hastalar ile kar�ıla�tırıldı�ında, TNF-� ve
IL-6 düzeyleri arasında ise anlamlı fark saptanmadı (p:>0.05).
23. Adiponektin düzeyi ile leptin düzeyi arasında negatif korelasyon (r = -0.272,
p=0.011) saptandı. Ayrıca adiponektin düzeyi ile retinopati varlı�ı arasında negatif korelasyon
(r =-0.345, p=0.007) saptandı.
24. Adiponektin düzeyi ile ya�, cinsiyet, diyabet süresi, a�ırlık, boy, VK�, insülin ihtiyacı,
puberte durumu, sistolik ve diyastolik tansiyon, C-peptid, trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL,
HbA1c, üriner AAH, TNF-�, IL-6 düzeyleri ve mikroalbuminüri varlı�ı arasında herhangi bir
korelasyon saptanmadı.
25. Leptin düzeyi ile kız cinsiyet arasında pozitif korelasyon (r =0.371, p=0.001), leptin
ile ya� arasında pozitif korelasyon (r =0.263, p=0.014), leptin ile a�ırlık arasında pozitif
korelasyon (r =0.503, p=0.001), leptin ile boy arasında pozitif korelasyon (r =0.219, p=0.041),
leptin ile VK� arasında pozitif korelasyon (r =0.697, p=0.001), leptin ile puberte arasında pozitif
korelasyon (r =0.320, p=0.002), leptin ile sistolik tansiyon arasında pozitif korelasyon (r =0.544,
p=0.006), leptin ile diyastolik tansiyon arasında pozitif korelasyon (r =0.315, P=0.014), leptin ile
mikroalbuminüri varlı�ı arasında pozitif korelasyon (r =0.296, p=0.022) ve leptin ile retinopati
varlı�ı arasında pozitif korelasyon (r =0.452, p=0.001) saptandı.
26. Leptin düzeyi ile diyabet süresi, insülin ihtiyacı, C-peptid, trigliserid, total kolesterol,
HDL, LDL, HbA1c, üriner AAH, TNF-�, IL-6 düzeyleri arasında herhangi bir korelasyon
saptanmadı.
27. TNF-� düzeyi ile üriner AAH arasında pozitif korelasyon (r =0.288, p=0.026)
saptanırken, ya�, cinsiyet, diyabet süresi, a�ırlık, boy, VK�, insülin ihtiyacı, puberte durumu,
sistolik ve diyastolik tansiyon, C-peptid, trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL, HbA1c,
adiponektin, leptin, IL-6 düzeyleri, mikroalbuminüri ve retinopati varlı�ı arasında herhangi bir
korelasyon saptanmadı.
28. IL-6 düzeyi ile ya�, cinsiyet, diyabet süresi, a�ırlık, boy, VK�, insülin ihtiyacı,
puberte durumu, sistolik ve diyastolik tansiyon, C-peptid, trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL,
HbA1c, üriner AAH, adiponektin, leptin, TNF� düzeyleri, mikroalbuminüri ve retinopati varlı�ı
arasında herhangi bir korelasyon saptanmadı.
29. Üriner AAH ile ya� arasında pozitif korelasyon (r =0.379, p=0.003), üriner AAH ile
trigliserid düzeyi arasında pozitif korelasyon (r =0.315, p=0.014) saptanırken, üriner AAH
düzeyi ile cinsiyet, diyabet süresi, a�ırlık, boy, VK�, insülin ihtiyacı, puberte durumu, sistolik ve
77
diyastolik tansiyon, C-peptid, total kolesterol, HDL, LDL, HbA1c, adiponektin, leptin, IL-6
düzeyleri, mikroalbuminüri ve retinopati varlı�ı arasında herhangi bir korelasyon saptanmadı.
30. Sistolik tansiyon düzeyi ya� ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.62), a�ırlık ile
pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.67), boy ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.77), diyabet
süresi ile pozitif korelasyon (P=0.035, r =0.27), puberte ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.60),
VK� ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.51), insülin ihtiyacı ile pozitif korelasyon (p=0.045,
r =0.25), HDL ile pozitif korelasyon (p=0.022, r =0.29), leptin ile pozitif korelasyon (p=0.002,
r =0.32) saptandı. Sistolik tansiyon düzeyi ile cinsiyet, C-peptid, trigliserit, total kolesterol, LDL,
HbA1c, üriner AAH, adiponektin, leptin, IL-6 düzeyleri, mikroalbuminüri ve retinopati varlı�ı
arasında herhangi bir korelasyon saptanmadı.
31. Diyastolik tansiyon düzeyi ya� ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.54), a�ırlık ile
pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.56), boy ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.48), diyabet
süresi ile pozitif korelasyon (p=0.032, r =0.27), puberte ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.85),
VK� ile pozitif korelasyon (p<0.001, r =0.46), insülin ihtiyacı ile pozitif korelasyon (p=0.016,
r =0.31), leptin ile pozitif korelasyon (p=0.002, r =0.32), retinopati varlı�ı ile pozitif korelasyon
(p=0.044, r =0.26) saptandı. Diyastolik tansiyon düzeyi ile cinsiyet, C-peptid, trigliserit, total
kolesterol, HDL, LDL, HbA1c, üriner AAH, adiponektin, leptin, IL-6 düzeyleri,
mikroalbuminüri varlı�ı arasında herhangi bir korelasyon saptanmadı.
32. HbA1c düzeyleri ya� ile pozitif (p=0.009, r =0.33), puberte derecesi ile ile pozitif
(p=0.022, r =0.295), kan �ekeri ile pozitif (p<0.001, r =0.55), boy ile pozitif (p=0.031, r =0.28)
korelasyon saptandı. HbA1c ile cinsiyet, diyabet süresi, a�ırlık, VK�, insülin ihtiyacı, sistolik ve
diyastolik tansiyon, C-peptid, trigliserit, total kolesterol, HDL, LDL, HbA1c, üriner AAH,
adiponektin, leptin, IL-6 düzeyleri, mikroalbuminüri ve retinopati varlı�ı arasında herhangi bir
korelasyon saptanmadı.
33. Diyabet sürelerine göre bakıldı�ında 5 yıl ve daha az süre diyabetli hasta ile 5 yıldan
fazla diyabetli hastaların HbA1c düzeyleri arasında anlamlı fark yoktu (p=0.48).
34. Pubertal dönemde ise HbA1c düzeyleri prepubertal döneme göre istatiksel olarak
anlamlı yüksek saptandı (p=0.022).
35. Mikroalbuminürili hastalar, normoalbuminürik hastalar ile kar�ıla�tırıldıklarında
HbA1c düzeyleri arasında anlamlı fark yoktu (p=0.156).
36. Diyabetik retinopatili hastalar ile retinopatisi olmayan hastalar kar�ıla�tırıldıklarında
HbA1c düzeyleri arasında anlamlı fark yoktu (p=0.98).
78
37. Adiponektin için yapılan lineer regresyon analizinde adiponektinin sadece retinopati
varlı�ı ile arasında regresyon saptandı.p=0.008, r=0.34).
38. Leptin için yapılan lineer regresyon analizinde leptinin VK� ile arasında regresyon
(p<0.001, r =0.72), leptinin cinsiyet ile arasında regresyon (p=0.004, r =0.76), leptinin retinopati
varlı�ı ile arasında regresyon (p=0.02, r =0.81), leptinin adiponektin ile arasında regresyon
(p=0.029, r =0.82) ve leptinin insülin ihtiyacı ile arasında regresyon saptandı (p=0.047, r =0.83).
79
KAYNAKLAR
1. Sperling MA. Diabetes Mellitus in children. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson Textbook of Pediatrics. 17th Ed, Philadelphia. WB Saunders Company, 2004: 1947-1972
2. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-2007. Pediatric Diabetes, 2006; 7:
343-351 3. Unger RH, Foster DW, Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR. 16th Ed,
Williams Textbook of Endocrinology, Philedelphia: WB Saunders Company, 1998: 973-1059 4. Caro JF, Sinha MK, Kolacyzbski JW, Zhang PL, Considine RV. Leptin: Diabetes, 1996;
45: 1455-62 5. Hotamı�lıgil GS, Shargiu NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumour necrosis-
alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science, 1993; 259: 87-91 6. Mohammed Ali V, Pinkney JH, Coppack SW. Adipose tissue an endocrine and paracrine
organ. Int J Obes, 1998; 22: 1145-58 7. Matthias B. Schulze, Eric B. Rimm , Iris Shai, Frank B. Hu. Relationship Between
adiponectin and glycemic control, blood lipids, and inflammatory markers in men with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2004;27:1680-1687
8. Takashi K,Toshimasa Y,Naoto K, Kazuo H, Kohjiro U and Kazuyuki T. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. The Journal of Clinical Investigation, 2006;116: 1784-1792
9. Dagogo-Jack S, Fanelli C, Paramore D, Brothers C, Landt M. Plasma leptin and insulin
relationships in obese and nonobese humans. Diabetes, 1996; 45: 695–8. 10. Smith FJ, Rivera I, Tanenbaum R, Smith W, Campfield LA. Weight loss reverses
decreased sensitivity to exogenous ob protein (leptin) in diet-induced obese mice. Int J Obesity, 1998;22 (Suppl 3): 41.
11. Fasshauer M. ve Paschke R. (2003) Regulation of adipocytokines and insulin resistance
Diabetologia, 2003;125: 1228-1232 12. Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, Ellis R, White MF, Spiegelman BM (IRS-1-
mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance. Science 1996; 271:665–668
13. Xu H, Uysal KT, Becherer JD, Arner P, Hotamisligil GS Altered tumor necrosis factor-
alpha (TNF-alpha) processing in adipocytes and increased expression of transmembrane TNF-alpha in obesity. Diabetes 2002; 51:1876–1883
80
14. Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4196–4200
15. Yip J, Mattock M, Sehti M, Morocuttti A, Vigerti G. Insulin resistance in family members
of insülin –dependent diabetic patients with microalbuminuria. Lancet 1993; 341:369-370 16. De Cosmo S, Bacci S, Piras GP et al. High prevalence of risk factors for cardiovascular
disease in parents of IDDM patients with albuminuria. Diabetologia 1997; 40:1191-1196 17. Becker DJ. Complications of insulin dependent diabetes mellitus in childhood and
adolescence. Pediatric Endocrinology . 3th Ed, New York and Basel: Lifshitz F(ed) Marcel Decker inc, 1996: 583-598.
18. Özalp �, Tuncer M, Diabetes Mellitus. Katkı Pediatri Dergisi, 1997; 18: 1-48 19. Arslanian S, Drash AL. Insulin dependent diabetes Mellitus in the child and adolecent. Cur
Ther Endocrinol Metab., 1994; 5: 380-384. 20. Warram JH, Rich SS, Krolevski AS, et al. Epidemiology and genetics of diabetes mellitus.
13th Ed, Baltimore: 1994: 201-215. 21. Bilginturan N. Tip I diyabet Etyopatogenezi. III. Ulusal Pediatrik Endokrinoloji Kongresi.
Adana-Türkiye, 1998; 24-32. 22. Teziç T. Ulusal Diyabet Programı Çocuk ve adölesan ça�ı diyabet grubu. Çocukluk ve
adolesan ça�ı tip I diyabet mellit, 1997: 1-89. 23. Makita Z, Wassara H, Rayfield E. Hemoglobin AGE: a circulation marker of advanced
glycosylation. Science 1992; 258:651-653. 24. Dorman J, La Porte R, Stane R, Trucco M: Worlwide differences in incidence of type I
diabetes are associated with amino acid variation at position 57 of the HLA. DQ beta chain Proc. Nattl Acad Sci: USA 1990;87:7370
25. Khalil I, d’Auriol L; Gobet M et al. A Combiation of HLA-DQ beta Asp 57-negative and
HKLA-DQ alpha ARG 52 confers susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus . J Clin Invest 1990; 85: 1315
26. Geptz W, Lecompte PM. The pancreatic islets in diabetes. Am. J. Med., 1981; 70: 105-110. 27. Tun RYN, Peakman M, Alviggi L, Lo SS, Shattock M, Pyke DA, Jhonson C, Hearton
D, Botazzo GF, Vergani D, Leslie D. Importance of persistent cellular and humoral immune changes before diabetes develops: prospective study of identical twins. BMJ. 1994; 308: 1063-1068.
28. Usitupa MIJ, Kumpulainen JT, Voutilainen E, Hersio K, Sarlaund H, Pyorola KP. Etioological aspect of tip I diabetes. Am. J. Clin. Nutr., 1983; 38: 404-410.
81
29. Borg H, Marcus C, Sjoblad S, Frenlund P and Sunkvist G. Islet cell antibody frequency differs from that of glutamic acid decarboxylase antibodies/IA2 antibodies after diagnosis of diabetes. Acta Pediatr., 2000; 89: 46-51.
30. Colman PG, Steele C, Couper JJ, Bresford SJ, Powel T, Kewming K, Polard A, Gellert
S, Tait B, Honeyman M, Harrison LC. Islet autoimmunity in infants with a type 1 diabetic relative is common but is freguently restricted to one autoantibody. Diabetologia, 2000: 43:203-209.
31. Karjalainen JK. Islet cell antibody as predictive markers for IDDM in children with high
background incidence of disease. Diabetes, 1990;39:1144-1150 32. Palmer JP, Mc Cullah DK. Prediction and prevention of IDDM. Diabetes, 1991; 40:943-
947. 33. Castano L, Ziegler A, Ziegler R, Shoelsen S, Eisenbarth GS. Characterization of insulin
autoantibodies in relatives of patients with Type 1 diabetes. Diabetes, 1993; 42: 1202-1209. 34. Daw K, Powers AC. Two distinct glutamic asid decarboxylase autoantibody specificities in
IDDM target different episode. Diabetes, 1995; 44: 216-220. 35. Ujihara N, DawK, Gianani R, Boel E, Yu L, Powers AC. Identificatons of glutamic acid
decarboxylase autoantibody heterogeneity and epitope regions in type 1 diabetes. Diabetes, 1994; 43: 975- 986.
36. Güler Ö, Teker Z. Tıp-I diyabetli hastalarda ve diyabetik olmayan karde�lerinde serum
leptin düzeyinin kan glukozu, HbA1c, C-peptid, ve di�er parametrelerle ili�kisi. Ç.Ü.T.F. Uzmanlık tezi, Adana, 2001.
37. Atkinson MA, Macleren NK. The pathogenesis of insulin dependent diabetes mellitus. N.
Eng. J. Med., 1994; 331: 1428-1433. 38. Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes New perspectives on disease pathogenesis
and treatment. Lancet, 2001; 358:221-229. 39. Szopa TM, Titchener PA, Partwood ND, Taylor KW. Diabetes mellitus dueto viruses
some recent development of insulitis and diabetes in NOD mice. Diabetes, 1988; 37: 1722-1726.
40. Hatemi H. Nöropeptid Y Merkezsel ve Çevresel Anlamı. Endokrinolojide Yöneli�ler, 1997;
6:167. 41. Telmke K, Otten A, Williams W. Islet cell antibodies in children with mumps infection.
Lancet, 1980; 2: 211-215. 42. Dahlquist G. The etiology of the type 1 diabetes. An. Epidemiological perspective. Acta
Pediatr suppl., 1998; 425: 5-10
82
43. Pak CY, Eun HM, Mc Arthur RG, Yoon JW. Association of cytomegalovirus infection with autoimmune type 1 diabetes. Lancet,. 1988; 2: 1-4.
44. Yu L, Eisenbarth GS. Quantitation of glutamic acid decarboxylase autoantibody levels in
prospectively evaluated relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetes, 1994; 43: 1229-1233.
45. Kostraba JN. What can epidemiology tell USA about the role of infant diet in the etiology
of IDDM? Diabetes Care, 1994; 7: 87-93. 46. Paronen J, Vaarala O, Savilahti E, Saukkonen Tand Akerblom HK. Soluble adhesion
molecules and oral antigen feeding in infants. Pediatric Research, 1996; 40: 276-279. 47. Rossini AA, Appel MC, Williams RM. Genetic influence of the streptozotocin induced
insulitis and hyperglisemia. Diabetes, 1980; 29: 271-275. 48. Karann C, Levitt P, Young C. Insulinopenic diabetes after rodenticide (vacor) ingestion.
Diabetes, 1980; 29: 271-275. 49. Surmit RS, Scneider MS. Role of stress in the etiology and treatment of diabetes mellitus.
Psychosom Med., 1993; 55: 380-389. 50. Moordian AD, Morley JE. Micronutrient status in diabetes mellitus Am. J. Clin Nutr.,
1987; 45: 887-995. 51. Menon RK, Sperling MA. Child Diabetes. Med. Clin. North Am., 1988; 15: 65-70. 52. Hagopian WA, Michelsen B, Karlsen AE. Autoantibodies in IDDM Primarily recognize
the 65000 rather than 67000 isoform of glutamic acid decarboxylase. Diabetes, 1993; 42: 631-636.
53. Foster DW, McGarry JD. The metabolic derangements and treatment of diabetic
ketoacidosis. N. Eng. J. Med, 1993; 309: 159-164 54. Euro diab IDDM Complications Study. Diabetologia, 1994; 37: 278-285 55. Bello FA, Sotos JF: Cerabral edema in diabetic ketoacidosis in children. Lancet,
1990; 336:64. 56. Rogers B, Sills I, Cohen M, et al. Diabetic ketoacidosis, neurologic collapse during
treatment followed by severe developmental morbidity. Clin Pediatr, 1990; 29:241-256. 57. Genuth SM: Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar coma. Current
Therapy Endocrinol Metab, 1994; 5:400. 58. Bhatia V, Wolsdorf J: Severe hypoglycemia in young with IDDM: Frequency and
causative factors. Pediatrics, 1991; 88. 1187-1193.
83
59. Bagdade JD: Phagocytic and microbicidal function in diabetes mellitus. Acta Endocrinol, 1976; 83:27-34.
60. Gilgor RS, Lazarus GS: Skin manifestations of diabetes mellitus. Medical
Examination Publishing, 1983: 879-893. 61. Bereket A, Lang CH, Gelata MC, et al. Effect of insulin on the IGF system in
children with new onset insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 1995; 80:1312-1317.
62. Bereket A: �nsüline Ba�ımlı Diyabetes Mellitusta Büyüme ve Puberte. III.Ulusal
Pediatrik Endokrinoloji Kongresi, 21-24 Ekim 1998, Balcalı-Adana. 63. Kjaere K, Hagen C, Sando SH.: Epidemiology of menarche and menstrual
disturbance in an unselected group of women with IDDM compared to controls. J Clin Endocrinol Metab, 1992; 75:524-529.
64. Saterno M, Argenziano A, Di Maio S, et al. Pubertal growth, sexuel maturation and final
height in children with IDDM. Diabetes Care, 1997; 20:721-724. 65. Greenfield M, Kolterman O, Olefsky J et al. Mechanism of hypertriglyceridemia in
diabetic patients with fasting hyperglycemia. Diabetology, 1980; 18: 441-446. 66. JD et al. Williams Textbook of Endocrinology, 9 th ed. 1998; Philadelphia. USA. 67. Thomas F, Roe, Gertrude C et al. Blood glucose control and albuminuria in type-1
diabetes mellitus. Journal of Pediatrics, 1991; 8: 178-182. 68. Yüksel B: �nsüline ba�ımlı diyabetes mellituslu çocuk ve adölesanlarda kronik
komplikasyonların erken göstergeleri. III. Ulusal Pediatrik Endokrinoloji Kongresi 21-24 Ekim 1998, BaIcalı-Adana.
69. Higgins PT, Garlick RL, Bunn HF: Glycosylated hemoglobin in human and animal red cells ;
role of glucose permeability. Diabetes, 1982; 31:743-748. 70. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of
intensive treatment of diabetes on the developmental progression of long term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 1993; 329: 977-986.
71. Monnier VM, Vish W, Frank KE, et al. Relation between complications of type I
diabetes mellitus and collagen-linked fluorescence. N Engl J Med, 1986;314:403-408. 72. Schmidt AM, Hori O, Chen JX, et al. Advanced glycation end product interacting with
their endothelial receptor induced expression of vasculer cell, adhesion molecule-1 in cultured human endothelial cells and mice: a potential mechanism for the accelerated vasculopathy of diabetes. J Clin �nvest, 1995; 96: 1395-1403.
84
73. Sima AF, Bril X, Nathaniel V, et al. Regeneration and repair of myelinated fibers in sural nerve biopsy specimens from patients with diabetic neuropathy treated with sorbial. N Eng J Med, 1988; 319: 548-555.
74. Andersan S, Brenner B: Pathogenesis of diabetic glomerulopathy: Hemodynamic
considerations. Diabetes, 1988; 4: 163-177. 75. Wirta O, Pasternack A, Lasppala P et al. Glomerular filtration rate and kidney size after
six years disease duration in non insulin dependent diabetic subjects. Clin Nephrology, 1996; 1: 10-17.
76. Trevar J, Janices, Raelene F et al. Pittsburgh Epidemiology of diabetes
complications study II: Prevalence of complications in ÎDDM by sex and duration. Diabetes, 1990; 39: 1116-24.
77. Chiarelli F, Verrotti A, Morgesel G: Glomeruler hyperfiltration increases the risk of
developing microalbüminuria in diabetic children. Pediatr Nephrol, 1995; 9: 154-158. 78. Danne I, Kordonouri O, Hövener G et al. Diabetic angiopathy in children. Diabet
Med, 1997; 14: 1012-1025. 79. Karavanaki K, Davies AC, Morfen WH et al. Autonomic function in a cohort of
children with diabetes. J Pediatr Endocrinol Metab, 1997; 110: 599-602. 80. Couper JJ, Larbe CF, Byrne GC et al. Progression of borderline increases in
albuminuria in adolescents with �DDM. Diabet Med, 1997; 149: 766-771. 81. Shield JP, Hunt LP, Baum JO: Screening for diabetic microalbuminuria in routine
clinical care: Which method? Arch Dis Child, 1995; 72: 524-526. 82. Chaturvedi N, Bandinelli S, Mangill R, Penno G,Rottiers RE, Fuller JH.
Microalbuminuria in type I diabetes: rates, risk factors and glycemic threshold. Kidney Int, 2001; 60: 219-227
83. Janner Eberhard Knill S, Diem P, et al. Persistent microalburminuria in adolescents with
type-1 diabetes mellitus is associated to early rather than late puberty, results of a propective longutinal study. Eur J Pediatr, 1994; 153: 403-408.
84. Dahliquist G, Rudberg S: The prevalence microalbuminuria in diabetic children and
adolescents and its relationship to puberty. Acta Pediatr, 1987; 76:795-800. 85. Mathiensen ER, Ronn B, Storm B, et al. The natural course of microalbuminuria in
insulin dependent diabetes; A 10 year prospective study. Diabetic Med, 1995; 12:482-487. 86. Charles M, Clanck JR: Diabetic Retinopathy. Diabetes Care, 1999; 22:570-3. 87. ISPAD-IDG/WHO (EUROPEAN REGION) Policy Group. Consensus guidelines for
the manegement of type-1 diabetes mellitus in childhood and adolescence. Freund Publishing House, Ldt. 1995:1-40.
85
88. Santili F, Spagnoli a, MohnA, Tumini S, Verotti A, Cipollone F, Mezzetti A, Chiarlli F. Increased vascular endothelial growth factor serum concentrations may hep to identify patients with onset of type I diabetes during childhood at risk for developing persistent microalbuminuria. J Clin Endocrinol Metab, 2001; 86: 3871-76
89. Zhang L, Krzentowski G, Albert A and J. Lefebvre P. Risk of Developing Retinopathy in
Diabetes Control and Complications Trial Type 1 Diabetic Patients With Good or Poor Metabolic Control. Diabetes Care, 2001; 24: 1275-1279
90. A. Han L, Drash MD: Screening for Diabetic Retinopathy. Diabetes Care, 1996; 19:
20-22. 91. Falck A, Laatikainen L: Diabetic cataract in children. Acta Ophthalmol Scand,
1998; 76: 278-240. 92. Heesom AE, Mill Ward A, Dermalive AG: Susceptibility to diabetic neuropathy in
patients with insulin dependent diabetes mellitus is associated with polymorfism at the 5' end of the aldose reductase gen. J Neural psychiatry, 1998; 64: 213-216(88).
93. Arthur K, Asfury MD, Danieli F: Standardized measure in diabetic neuropathy
Diabetes Care, 1996:19: 572-592. 94. Bognetti E, Calori G, Meschi F et al. Microvascular complications in young type I
diabetic patients: role of puberty. J of Pediatr Endocrinol and Metab, 1997; 10: 587- 592.
95. Mallamaci F, Zoccali C, Guzzria F, Tripepi G, Cutrupi S, Parlongo S, Tanaka S, Ouchi
N, Kihara S, Funarsshi T, Matsuzawa Y: Adiponectin in essential hypertension. J Nephrol, 2002; 15: 517-511
96. 0kamoto Y, Arita Y, Nishida M, Muraguchi M, Ouchi N, Takahashi M, Igura T, Inui Y,
Kihara S, Nakamura T, Yamashita S, Miyagawa J, Funahashi T, Matsuzawa Y. An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls. Horm Metab Res, 2000; 32: 47-50
97. Combs TP, Berg AH, Obici S, Scherer PE, Bossetti L: Endogenous glucose
production is inhibited by the adipose-derived protein Acrp30. J Clin Invest,2001; 108: 1875-1881
98. Ahima RS: Adipose tissue as an endocrine organ. Obesity, 2006 Aug;14 Suppl 5: 242 -
249 99. Matsuda M, Shimomura l, Sata M, Arita Y, Nishida M, Maeda N, Kumadato Y,
Nagaretani H, Nisrizawa H, Kishida K, Komuro R, Ouchi N, Kihara S,Nagai R, Funahashi T, Matsizawa Y: Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipo-vascular axis. J Biol Chem, 2002; 277: 37487-91
86
100. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, Tataranni PA. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab, 2001; 86: 1930-1935
101. Ravussin E: Adiponectin enhances insulin action by decreasing ectopic fat
deposition. Pharmacogenomics J, 2002; 2: 4-7 102. Maeda K, Nishida M, Kihara S, Sakai N, Nakajima T, Hasegawa K, Muraguchi M,
Ohmoto Y, Nakamura T, Yamashita S, Hanafusa T, Matsuzawa Y: cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor APM1 (Adipose Most abundant Gene transcript 1). Biochem Biophys Res Commun, 1996; 221:286-289
103. Saito K, Tobe T, Minoshima S, Asakawa S, Sumi'ya J, Yoda M, Nakano Y, Shimizu
N. Tomita M. Organization of the gene for gelatin-binding protein (GBP28). Gene, 1999; 229:67-73
104. Hu E, Liang P, Spiegelman BM: AdipoQ is a novel adipose-specific gene
dysregulated in obesity. J Biol Chem, 1996; 271:10697-10703
105. Fruebis J, Tsao TS, Javorschi S, Reed DE, Erickson MR, Yen FT, Bihain BE, Lodish HF: Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2001; 98:2005-2010
106. Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, Lodish HF: A novel serum protein similar to Clq produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem, 1995; 270:26746-26749,
107. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, Yamashita S. Noda M, Kita S, Ueki K, Eto K, Akanuma Y, Froguel P, Foufelle F, Ferre P, Carling D, Nagai R, Kimura S, Kahn B, Kadowaki T. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature Med , 2002; 8: 1288-1295
108. Stefan N. Vozarova B. Funahashi T, Matsuzawa Y, Weyer C, Lindsay RS, Youngren JF, Havel PJ, Pratley RE, Bogardus C. Tataranni PA. Plasma adiponectin concentration is associated with skeletal muscle insulin receptor tyrosine phosphorylation. and low plasma concentration precedes a decrease in whole-body insulin sensitivity in humans. Diabetes, 2002; 51 :1884 -1888
109. Yokota T, Meka C S R, Medina K L, Igarashi H, Comp P C, Takahashi M, Nishida M, Oritani K, Miyagawa J, Funahashi T, Tomiyama Y, Matsuzawa Y, Kincade P. W. Paracrine regulation of fat cell formation in bone marrow cultures via adiponectin and prostaglandins. J. Clin. Invest, 2002; 109: 1303-1310
110. Yokota T, Oritani K, Takahashi I, Ishikawa J, Matsuyama A, Ouchi N, Kibara S, Funahashi T. Tenner A J. Tomiyama Y, Matsuzawa Y. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages. Blood, 2000; 96: 1723-1732
87
111. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Okamoto Y, Maeda K. Kuriyama H, Hotta K, Nishida M, Takahashi M, Ohmoto Y, Nakamura T. Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappa-B signaling through a cAMP-dependent pathway. Circulation, 2000; 102: 1296-1301
112. Stefan N, Stumvoll M: Adiponectin-its role in metabolism and beyond. Horm Metab Res, 2002; 34: 469-474
113. Fasshauer M, Klein J, Neumann S, Eszlinger M, Paschke R: Hormonal regulation of adiponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun, 2002; 290: 1084-1089
114. Arita Y, Kibara S, Ouchi N, Takahashi M, Maeda K, Miyagawa J, Hotta K, Shimomura l, Nakamura T, Miyaoka K, Kuriyama H, Nishida M, Yamashita S, Okubo K, Matsubara K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Funahashi T, Matsuzawa Y: Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun, 1999; 257: 79-83
115. Takahashi M, Arita Y, Yamagata K, Matsukawa Y, Okutomi K, Horie M, Shimomura I, Hotta K, Kuriyama H, Kihara S, Nakamura T, Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y: Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin. Int J Obes Relat Metab Disord, 2000; 24: 861-868
116. Tsao TS, Lodish HF, Fruebis J: ACRP30, a new hormone controlling fat and glucose metabolism. Eur J Pharmacol , 2002; 440: 213-221
117. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL, Chen CL, Tai TY, Chuang LM: Plasma adiponectin levels in overweight and obese Asians. Obes Res, 2002; 10: 1104-1110
118. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL, Chen CL, Tai TY, Chuang LM: Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab, 2001; 86: 3815-3819
119. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Nishida M, Matsuyama A, Okamoto Y, Ishigami M, Kuriyama H, Kishida K, Nishizawa H, Hotta K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y: Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation, 2001; 103: 1057-1063
120. Morales A, Wasserfall C, Brusko T, Carter C, Schatz D, Sılversteın J, Ellıs T, Atkınson M. Adiponectin and Leptin Concentrations May Aid in Discriminating Disease Forms in Children and Adolescents With Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 2004; 27:2010–2014
121. Berg AH, Combs TP, Du X, Brownlee M, Scherer PE: The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med, 2001; 7: 947-953
88
122. Gonzalez-Clemente JM, Mauricio D, Richart C, Broch M, Caixas A, Gimenez-Palop O, Simon I, Martinez-Riquelme A, Gimenez-Perez G, Vendrell J. Diabetic neuropathy is associated with activation of the TNF-alpha system in subjects with type 1 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf). 2005; 63(5): 525-9.
123. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Okamoto Y, Iwahashi H, Kuriyama H, Ouchi N, Maeda K, Nishida M, Kihara S, Sakai N, Nakajima T, Hasegawa K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Nakamura T, Yamashita S, Hanafusa T, Matsuzawa Y: Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000; 20: 1595- 1599
124. Nishizawa H, Shimomura I, Kishida K, Maeda N, Kuriyama H, Nagaretani H, Matsuda M, Kondo H, Furuyama N, Kihara S, Nakamura T, Tochino Y, Funahashi T, and Matsuzawa Y. Androgens Decrease Plasma Adiponectin, an Insulin-Sensitizing Adipocyte-Derived Protein. Diabetes, 2002; 51:2734-2741
125. Saraheimo M, Teppo AM, Forsblom C, Fagerudd J, Groop PH. Diabetic nephropathy is associated with low-grade inflammation in type 1 diabetic patients. Diabetologia, 2003; 46:1402–1407
126. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL, Chen CL, Tai TY. Chuang LM: Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab, 2001; 86:3815-3819
127. Yannakulia M, Yiannakouris N, Blüher S , Matalas A L, Klimis-Zacas D, Mantzoros C Body Fat Mass and Macronutrient Intake in Relation to Circulating Soluble Leptin Receptor, Free Leptin Index, Adiponectin and Resistin Concentrations in Healthy Humans. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2003; 88: 1730-1736
128. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K, Mori Y, ide T, Murakami K, Tsuboyama-Kasaoka N, Ezaki O. Akanuma Y. Gavrilova O, Vinson C, Reitman ML, Kagechika H. Shudo K, Yoda M, Nakano Y, Tobe K, Nagai R, Kimura S, Tomita M, Froguel P. Kadowaki T: The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med, 2001; 7:941-946
129. Lindsay RS. Funahashi T. Hanson RL, Matsuzawa Y, Tanaka S, Tataranni PA, Knowler WC, Krakoff J: Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet,2002; 360 :57 -58
130. Schalkwijk CG, Chaturvedi N, Schram MT, Fuller JH, Coen D, Stehouwer A, and the EURODIAB Prospective Complications Study Group; Adiponectin Is Inversely Associated with Renal Function in Type 1 Diabetic Patients. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006; 91(1):129–135
131. Imagawa A , Funahashi T, Nakamura T , Moriwaki M, Tanaka S, Nishizawa H, Sayama K ,Uno S, Iwahashi H , Yamagata K , Miyagawa J and Matsuzawa Y. Elevated Serum Concentration of Adipose-Derived Factor, Adiponectin, in Patients With Type 1 Diabetes: Diabetes Care, 2002; 25:1665-1666
89
132. Hadjadj S, Aubert R, Fumeron F, Pean F, Tichet J, Roussel R, Marre M; Increased plasma adiponectin concentrations are associated with microangiopathy in type 1 diabetic subjects. Diabetologia, 2005; 48: 1088-92.
133. Frystyk J, Tarnow L, Hansen TK, Parving HH, Flyvbjerg A. Increased serum adiponectin levels in type 1 diabetic patients with microvascular complications. Diabetologia, 2005; 48(9): 1911-8.
134. Schram MT, Chaturvedi N, Schalkwijk C et al Vascular risk factors and markers of endothelial function as determinants of inflammatory markers in type 1 diabetes: the EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetes Care,2003; 26:2165–2173
135. Kırel B, Do�ruel N. Yeni bir hormon: Leptin. Sürekli Tıp E�itimi Dergisi, 1998; 7: 421-423.
136. Roemmich JN, Rogol AD. Role of leptin during childhood growth and development. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 1999; 28: 749-764.
137. Christos S, MantzorosMD. The role of Leptin in human obesity and disease: A review of current evidence. Ann Intern Med, 1999; 130: 671-680.
138. Hatemi H. Leptin ve vücut a�nh�ı kontrolü. Endokrinolojide Yöneli�ler, 1997; 6: 169-170. 139. Saraheimo M, Forsblom C, Fagerudd J, Teppo AM, Fernholm KP, , Frystyk J,
Flyvbjerg A, Groop PH, on behalf of the FinnDiane Study Group; Serum Adiponectin Is Increased in Type 1 Diabetic Patients With Nephropathy. Diabetes Care, 2005; 28:1410-1414.
140. Luna R, Garcia Mayor RV, Lage M, Andrade MA, Barreiro J. High serum leptin levels in children with type 1 diabetes mellitus: Contribution of age, BMI, pubertal development and metabolic status. Clin Endocrinol-Otf, 1999; 51: 603-610.
141. Garcia Mayor RV, Andrade MA, Rios M, Lage M, Dieguez C, Casanueva FF. Serum
leptin levels in normal children: Relationship to age, gender, body mass index, pituitary-gonadal hormones, and pubertal stage. J Clin Endocrinol Metab, 1997; 82: 2849-2854.
142. Blum WF, Englaro P, Hanitsch S, Juul A, Hertel NT. Plasma leptin levels in healthy
children and adolescents: Dependence on body mass index, body fat mass, gender, pubertal stage and testosteron. J Clin Endocrinol Metab, 1997; 82: 2904-2910.
143. Ahmed ML, Ong KKL, Morrell DJ, Cox L, Drayer N. Longitudinal study of leptin concentrations during puberty: Sex differences and relationship to changes in body composition. J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84: 899-905.
144. Auwerc J, Staels B. Leptin. The Lancet, 1998; 35: 737-742.
145. Tritos NA, Mantroros CS. The role of leptin in diet obesity. Diabetologia, 1997; 40:
1371-1379.
90
146. Reichlin S. Is leptin a secretion of the brain? J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84:2267-2269.
147. Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B: An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci USA, 1975; 72:3666-3670
148. Sheu WHH, Lee WJ, Chang RL, Chen YT: Plasma tumor necrosis factor alpha levels and insulin sensitivity in hypertensive subjects. Clin Exp Hypertens, 2000; 22: 595-606
149. Perez C, Albert I, DeFay K, Zachariades N, Gooding L, Kriegler M: A nonsecretable cell surface mutant of tumor necrosis factor (TNF) kills by cell-to- cell contact. Cell,1990; 63: 251-258
150. Sethi JK, Hotamisligil GS: The role of TNF alpha in adipocyte metabolism. Semin Cell Dev Biol, 1999;10: 19-29
151. Fruehwald-Schultes B, Kern W, Beyer J, Forst T, Pfutzner A, Peters A. Elevated
serum leptin concentrations in type 2 diabetic patients with microalbuminuria and macroalbuminuria. Metabolism. 1999; 48(10):1290-3
152. Samad F, Uysal KT, Wiesbrock SM, Pandey M, Hotamisligil GS, Loskutoff DJ: Tumor necrosis factor alpha is a key component in the obesity-linked elevation of plasminogen activator inhibitor 1. Proc Natl Acad Sci USA, 1999; 96: 6902-6907
153. Nemet D, Wang P, Funahashi T, Matsuzawa Y, Tanaka S, Engelman L, Cooper DM: Adipocytokines, body composition, and fitness in children. Pediatr Res ,2003; 53: 148-152
154. Collins T: Acute and chronic inflammation: Robbins Pathologic Basis of Disease. Altıncı baskı. Cotran RS, Kumar V, Collins T, Bobbins SL (eds) WB Saunders, Philadelphia 1999; S: 56-88
155. LeBoeuf RC, Schreyer SA: Tne role of tumor necrosis factor-alpha receptors in atherosclerosis. Trends Cardb/asc Med, 1998; 8: 131-138
156. Hotamisligil GS: The role of TNF alpha and TNF receptors in obesity and insulin resistance. J Intern Med., 1999; 245: 621-625
157. Feldman M. Cell cooperation in the antibody response. Cytokines. In: Roit I, Brostoff J, Male D, editors. Immunology, 1996; 8.10
158. Nijsten NW, Groot ER, Ten Duis HJ. Serum levels of IL-6 and acute phase responses. Lancet, 1997; 17: 921-22,
159. Kenicht A, Lee F, Miyajima A, Miyatake S, Arai N, Yokota T. Cytokines. Coordinators of immune and inflamatory responses. Annu Rev Biochem., 1990; 59: 783-836.
160. Chan JC, Cheung JC, Stehouwer CD,et al. The central roles of obesity-associated dyslipidemia, endothelial activation and cytokines in the Metabolic Syndrome analysis by
91
structural equation modelling. Int J Obes Relat Metab Disord, 2002; 26: 994-1008.
161. Chan WB,Ma RC, Chan NN, Ng MC, Lee ZS, Lai CW, Tong PC, So WY, Chan JC;
Increased leptin concentrations and lack of gender difference in Type 2 diabetic patients with nephropathy. Diabetes Res Clin Pract. 2004; 64(2): 93-8
162. Piconi L, Quagliaro L, Da Ros R, et al. Intermittent high glucose enhances ICAM-1, VCAM-1, E-selectin and interleukin-6 expression in human umbilical endothelial cells in culture: the role of poly(ADP-ribose) polymerase. J Thromb Haemost, 2004; 2: 1453-59.
163. Wallenius V, Wallenius K, Ahren B, et al. Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity. Nat Med. 2002; 8: 75-79.
164. Spangelo BL, Judd AM, Isakson PC, MacLeod RM. Interleukin-6 stimulates anterior pituitary hormone release in vitro. Endocrinology, 1989;125:575-77.
165. Ballermann BJ.. A role for leptin in glomerulosclerosis. Kidney International., 1999; 56: 1154-55
166. Matsuda M, Kawasaki F, Yamada K, Kanda Y, Saito M, Eto M, Matsuki M and Kaku K. Impact of adiposity and plasma adipocytokines on diabetic angiopathies in Japanese Type 2 diabetic subjects. Diabetic Medicine, 2004; 21: 881–888
167. Gonzalez JM-Clemente, Gimenez-Perez G, Richart C, M Broch A, A Megial, O Gimenez-Palop, Simonl I, D Mauricio and Vendrell J. The tumour necrosis factor (TNF)-� system is activated in accordance with pulse pressure in normotensive subjects with type 1 diabetes mellitus European Journal of Endocrinology, 2005; 153: 687–691
168. Yilmaz M�, Sonmez A, Acikel C, Celik T, Bingol N, Pinar M, Bayraktar Z and Ozata M. Adiponectin may play a part in the pathogenesis of diabetic retinopathy; European Journal of Endocrinology, 2004; 151:135–140
169. Suganami E,Takagi H, Ohashi H. Suzuma K, Suzuma I, Oh H, Watanabe D, Ojima T, Suganami T, Fujio Y, Nakao K, Ogawa Y and Yoshimura1 N. Leptin Stimulates Ischemia-Induced Retinal Neovascularization, Dıabetes, 2004; 53; 2443-48
170. Uckaya G, Ozata M, Bayraktar Z, Erten V, Bıngol N, Ozdemır Ç. Is Leptin Associated With Diabetic Retinopathy ? Diabetes Care, 2000; 23 :371–376
171. Er H, Doganay S, Ozerol E, Yurekli M. Adrenomedullin and leptin levels in diabetic retinopathy and retinal diseases. Ophthalmologica 2005; 219(2):107-11
172. Berg AH, Combs TP, Du X, Brownlee M, Scherer PE: The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med., 2001; 7:947–953
173. Perseghin G, Lattuada G, Dana M, Sereni LP, Maffi P, De Cobelli F, Battezzati A, Secchi A, Del Maschio A and Luzi L. Insulin resistance, intramyocellular lipid content, and
92
plasma adiponectin in patients with type 1 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab., 2003; 285:1174-1181
174. Lindström T, Frystyk J, Hedman CA, Flyvbjerg A and Arnqvist HJ. Elevated circulating adiponectin in type 1 diabetes is associated with long diabetes duration. Clinical Endocrinology, 2006; 65: 776–782
93
EKLER Ek 1: Bilgilendirme ve rıza formu
Ç.Ü.T.F. ÇOCUK SA�LI�I ve HASTALIKLARI ANAB�L�M DALI
T�P I D�ABETES MELL�TUSLU ÇOCUK ve ADOLESAN HASTALARDA AD�PONEKT�N ile
�NFLAMATUAR MARKIRLAR ve METABOL�K KONTROL ARASINDAK� �L��K�
ÇALI�MASI
B�LG�LEND�RME ve RIZA FORMU
Prof. Dr Bilgin Yüksel yönetiminde, Ara�. Gör. Dr Eser Ta�çı tarafından tıpta uzmanlık tez çalı�ması olarak
sürdürülen ara�tırmamız çerçevesinde �eker hastalı�ına yakalanmı� olan çocuklarda ve ergenlerde, Adiponektin adlı
hormonun düzeyinin belirlenmesi ve hormon düzeyinin hastalı�ın takibinde kriter olarak kullanılıp
kullanılmayaca�ının saptanması amaçlanmaktadır.
Çalı�mamız çerçevesinde Ç.Ü.T.F. Balcalı E�itim ve Ara�tırma Hastanesi Çocuk Metabolizma-Endokrinoloji
poliklini�inde izlenmekte olan �eker hastalarından ara�tırmaya katılmayı kabul edenlerin izleme çerçevesinde alınan
kan ve idrar örneklerinde ek bir takım incelemeler yapılacaktır.
Sonuçlar sadece bilimsel amaçla kullanılacak, çocu�unuzun ki�isel bilgileri gizli tutulacaktır. Çalı�ma bilimsel bilgi
birikimine katkı sa�lamayı amaçlamakta olup, çocu�unuza kısa vadede do�rudan bir yarar sa�lamayacaktır. Ek
incelemeler için parasal bir bedel ödemenizi gerektirmeyen ve size de bir ödeme yapılması söz konusu olmayan bu
çalı�maya çocu�unuzun katılmamasını istemeye hakkınız bulunmaktadır, bu hakkı kullanmanız halinde
çocu�unuzun tedavisi aksamadan devam edecektir. Ek bilgi talebiniz olursa sözlü olarak kar�ılanacaktır.
Çe�itli incelemeler için çocu�unuzdan alınmı� olan kanın ve idrarın bir bölümünün ara�tırmamızda
kullanılmasını kabul ediyorsanız, lütfen a�a�ıdaki bölüme adınızı-soyadınızı yazıp tarih ve imza atınız.
____________________________________________________________________________________
YUKARIDA BEL�RT�LEN KO�ULLAR
ÇERÇEVES�NDE ÇOCU�UMUN KANINDA ve
�DRARINDA �NCELEME YAPILMASINI KABUL
ED�YORUM.
TAR�H
...................................
AD-SOYADI
...................................
�MZA
...................................
YUKARIDA BEL�RT�LEN KO�ULLAR
ÇERÇEVES�NDE ÇOCU�UMUN KANINDA ve
�DRARINDA �NCELEME YAPILMASINI KABUL
ED�YORUM.
TAR�H
...................................
AD-SOYADI
...................................
�MZA
...................................
94
Ek 2: Etik kurul onay formu
95
ÖZGEÇM��
Adı Soyadı : Eser Ta�çı
Do�um Tarihi ve Yeri : 01.12.1980 / Antakya
Medeni Hali : Evli
Adres : Yeniyurt Mah. Alparslan Türke� Bulvarı Villagül
Sitesi C blok. K:4 D:5 Seyhan/ ADANA
Telefon : 0 (505) 3786458
Fax :
E-Mail : [email protected]
Mezun Oldu�u Tıp Fakültesi : Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
Varsa Mezuniyet Derecesi :
Görev Yerleri :
Dernek Üyelikleri :
Alınan Burslar :
Yabancı Dil (ler) : �ngilizce
Di�er Hususlar :