Újdonságok a hypertonia terápiájában

Újdonságok a hypertoniaÚjdonságok a hypertoniaterápiájábanterápiájában

Dr. med. habil. Barna IstvánDr. med. habil. Barna Istvánegyetemi docensegyetemi docens

Semmelweis Egyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, BudapestSemmelweis Egyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

Újdonságok a hypertonia terápiájában

Dr. med. habil. Barna IstvánSemmelweis Egyetem

I.sz. Belgyógyászati Klinika

2010. Június 4.XV. Debreceni Nephrológiai Napok

Effect of Antihypertensive Treatment (n = 10)Effect of Antihypertensive Treatment (n = 10)

Parving et al., Lancet 1983Parving et al., Lancet 1983

95

105

115

125

65

75

85

95

105

-30 -24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24 30 36 Months250

750

1250

95

105

115

125

65

75

85

95

105

-30 -24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24 30 36 Months250

750

1250

MAPMAP(mmHg)(mmHg)

GFRGFR(ml/min/1.73 m(ml/min/1.73 m22))

AlbuminuriaAlbuminuria((g/min)g/min)

Start of treatmentStart of treatment

KEZELÉS CÉLJA EREDMÉNYESSÉGE

20020099 ESH/ESC Guidelines ESH/ESC GuidelinesBP Thresholds / Targets (mmHg)BP Thresholds / Targets (mmHg)

General HT populationGeneral HT population

≥ ≥ 140/90140/90

< 140/90< 140/90

High risk patientsHigh risk patients

(CAD/Cerebrovasc. disease/(CAD/Cerebrovasc. disease/Diabetes/Renal dysfunction)Diabetes/Renal dysfunction)

≥ ≥ 130/85130/85

< 130/80< 130/80

ThresholdThreshold

TargetTarget

Concept of flexible threshold/target Concept of flexible threshold/target for treatment in relation to total CV riskfor treatment in relation to total CV risk

Ajánlott célvérnyomásértékek

CV események gyakorisága az elért vérnyomásérték függvényében (SBP/DPB) nagy kockázatú betegekben

TNTTNT(CAD pts)(CAD pts)

0

5

10

15

20

25

30

35

0

1

2

3

4

5

≤ ≤ 6060 61-7061-70 71-8071-80 81-9081-90 91-10091-100 > 100> 100

On-treatment DBP (HgOn-treatment DBP (Hgmmmm))

CV

C

V e

sem

énye

kes

emén

yek

(%)

(%

)

Igaz

ítot

tIg

azít

ott H

R H

R

ONTARGET ONTARGET (high risk pts, mainly with CAD)(high risk pts, mainly with CAD)

On-treatment SBP (HgOn-treatment SBP (Hgmmmm)) 112 121 126 130 133 136 140 144 149 160

0

10

20

30

0

1

2

3

CV

eC

V e

sem

énye

kse

mén

yek

(%)

(%

)

Igaz

ítot

tIg

azít

ott H

R H

R

VALUEVALUE(High risk pts)(High risk pts)

On-treatment SBP (HgOn-treatment SBP (Hgmmmm))

INVESTINVEST(CAD pts)(CAD pts)

On-treatment SBP (HgOn-treatment SBP (Hgmmmm))

110110 >110>110--120120

>120>120--130130

>130>130--140140

>140>140--150150

>150>150-- 160 160

>160>1600

10

20

30

40

50

60

CV

eC

V e

sem

énye

kse

mén

yek

(%)

(%

)C

ard

iC

ard

i all

is e

sem

énye

kal

lis

esem

énye

k (%

) (

%)

0

10

20

30

< 120< 120 >120>120--130130

>130>130--140140

>140>140--150150

>150>150-1-16060

>160>160--170170

>170>170--180180

≥ ≥ 180180

MELYIK SZERREL?

Az antihypertensiv szer kiválasztása

• Mivel sok betegnek egynél több gyógyszert kell szedni,

az elsőként választott készítményre gyakran NEM

érdemes túlzott hangsúlyt fektetni.

• Sok esetben evidenciák szólnak egyes gyógyszerek más

gyógyszerekkel szembeni alkalmazása mellett,

gyógyszeres terápia indítása vagy kombinációs kezelés

esetén.

Az antihypertensiv szer kiválasztása

• A gyógyszer mellékhatásaira figyelni kell, mert azok a non-compliance legfontosabb okai. Mellékhatások tekintetében a gyógyszerek nem ekvivalensek

• A vérnyomáscsökkentő hatás lehetőleg 24 órás legyen. Ezt ellenőrizni lehet a rendelői vagy otthoni vérnyomásméréssel, vagy ABPM-el.

• Előnyben részesülnek azok a gyógyszerek, amelyek 24 órás hatással és napi 1x adagolással bírnak, mert az egyszerűbb kezelés jobb compliance-t eredményez.

ELSŐKÉNT VÁLASZTHATÓ GYÓGYSZERCSOPORTOK

• Diuretikumok• Béta-blokkolók• Kalciumcsatorna blokkolók• ACE-gátlók• Angiotenzin-II 1-es típusú receptor blokkolók

• Alfa-1 adrenerg receptor gátlók• Imidazolin-1 receptor agonisták • Alfa-1 adrenerg és béta-receptor blokkolók• Centralis alfa-2 receptor agonista• Centralis alfa-2 agonista és perifériás alfa-1 rec. gátló• Direkt vasodilatátor

A hypertonia kezelése az MHT és az ESH-ESC 2009-es irányelvei alapján

NEM ELSŐKÉNT VÁLASZTHATÓ GYÓGYSZERCSOPORTOK

Antihypertensiv szerek és vérzsírok

11..) Kedvező hatásúak) Kedvező hatásúak: AlphaAlpha11 receptor antagonisták receptor antagonisták

ACEiACEi2.) 2.) Neutrális hatásúakNeutrális hatásúak

alpha+beta receptor antagonistákACEiARBCCBdirekt vasodilatorokindapamide

3.) 3.) Kedvezőtlen hatásúakKedvezőtlen hatásúakBBL (carvedilol? nebivolol?)thiazide diuretics (higher doses, 25 mg)

Antihypertensiv szerek - inzulin rezisztencia

1) Kedvező (Inzulin rezisztencia csökken)ACE - inhibitorACE - inhibitorokokATAT11 – receptor– receptor antagonistantagonistákák

(telmisartan > irbesartan >losartan > valsartan)11 - adrenoceptor antagonist - adrenoceptor antagonistákák (prazosin, doxazosin, carvedilol

II11 receptor agonisták receptor agonisták (moxonidine, rilmenidine)

2)Neutralis hatásúakCA- antagonisták (or mildly +)indapamiddirekt vasodilatorok

3) Kedvezőtlen (Inzulin rezisztencia növekszik)thiazide diuretikum ( 25 mg feletti dózisban) - blokkolók (kivéve: carvedilol és nebivolol)

Antihypertensiv szerek és testsúly

11.) .) Kedvező hatásúakKedvező hatásúak:-I1 agonisták (humán?)-DIU (?)

2.) 2.) Neutrális hatásúak:Neutrális hatásúak:-DIU-CCB-ACEi-ARB-Alfa1-receptor antagonisták-Alfa2 –receptor agonisták

3.) 3.) Kedvezőtlen hatásúakKedvezőtlen hatásúak: -Béta receptor antagonisták

(metoprolol>carvedilol)

MONOTERÁPIA? KOMBINÁCIÓS KEZELÉS?

FIXKOMBINÁCIÓS KEZELÉS?

A megfigyelt és a várt további vérnyomáscsökkentő A megfigyelt és a várt további vérnyomáscsökkentő hatás egy szer hozzáadása vagy a dóziskétszerezés hatás egy szer hozzáadása vagy a dóziskétszerezés

esetén gyógyszercsoportok szerintesetén gyógyszercsoportok szerint

Wald DS et al., Am J Med 2009;122:290.

A t

ováb

bi S

BP

csö

kk

enés

meg

figy

elt

A t

ováb

bi S

BP

csö

kk

enés

meg

figy

elt

és a

vár

t ar

ánya

és a

vár

t ar

ánya

* * A várt további hatás a hozzáadott (vagy a kettőzött dózisú) szer által okozott további vérnyomáscsökkenésA várt további hatás a hozzáadott (vagy a kettőzött dózisú) szer által okozott további vérnyomáscsökkenés

1.51.5

1.01.0

0.50.5

0.00.0

Egy másik csoportba Egy másik csoportba tartózó szer hozzáadásatartózó szer hozzáadása ((átlagos standard dózisbanátlagos standard dózisban))

Ugyanazon szer dózisának Ugyanazon szer dózisának megkétszerezésemegkétszerezése ( (a a standard dózis kétszerezése)standard dózis kétszerezése)

1.041.04(0.88-1.20)(0.88-1.20)

1.001.00(0.76-1.24)(0.76-1.24)

1.161.16(0.93-1.39)(0.93-1.39)

0.890.89(0.69-1.09)(0.69-1.09)

1.011.01(0.90-1.12)(0.90-1.12)

0.190.19(0.08-0.30)(0.08-0.30)

0.230.23(0.12-0.34)(0.12-0.34)

0.200.20(0.14-0.26)(0.14-0.26)

0.370.37(0.29-0.45)(0.29-0.45)

0.220.22(0.19-0.25)(0.19-0.25)

ThiazidThiazid Beta-Beta-bloblokkolókkoló

ACE-ACE-inhibitorinhibitor

KalciumcsatornaKalciumcsatorna-blokkoló-blokkoló

Minden Minden csoportcsoport

Kombinációs kezelés I.Kombinációs kezelés I.

(1) A legtöbb beteg esetében hatékony vérnyomáskontroll eléréséhez legalább két vérnyomáscsökkentő szer kombinációja szükséges.

(2) Az ajánlott terápiás stratégia szerint az elsőként adott szert más csoportba tartozó szerrel javasolt kiegészíteni, kivéve, ha az első szer mellékhatás miatt nem adható tovább vagy nem okozott vérnyomáscsökkenést.

(3) A(3) A kombinációkombináció alkalmazása aalkalmazása a kezelés megkezdésekorkezelés megkezdésekor is előnyös is előnyös lehet.lehet.

(4) A fix dózisú kombinációk előnyben részesíthetők, mert a kezelés egyszerűsítése előnyös a terápiahűség szempontjából.

Mancia,G et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: ESH Task Force document. J.Hypertens. 2009; 27:2121–2158

Kombináció - kérdőjelek

Thiazide diuretics

ACE inhibitors

β-blockers Angiotensin receptor

antagonists

Calcium antagonistsα- blockers

The preferred combinations in the general hypertensive population are represented as thick lines. The frames indicate classes of agents proven to be beneficial in controlled intervention trials

„Centralis szerek, α2 agonists? I1 agonists?-Renin antagonisták

DihydropyridinekNon-Dihydropyridinek?

Kacs diuretikumok, indapamid,Aldoszteron antagonista?

Minden béta blokkoló egyforma?

ARB-k egyformák?

ACE-ik egyformák?

A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek előnyben A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek előnyben részesítendő kombinációirészesítendő kombinációi


Thiazid diuretikum

ACE inhibitorACE inhibitor

Calcium Calcium antagonistantagonistaa

AT1-receptor

antagonista

• FokozottFokozott antihypertensiv antihypertensiv hatáshatás

• CV CV védelemvédelem• OptimOptimáállisis tolerabilit tolerabilitásás

ACCOMPLISHACCOMPLISHADVANCEADVANCE

HYVETHYVETASCOTASCOT

ONTARGETONTARGET

A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek előnyben A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek előnyben részesítendő kombinációirészesítendő kombinációi

Modified from Mancia,G et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: ESH Task Force document. J.Hypertens. 2009; 27:2121–2158

Thiazid Thiazid diuretidiuretikumkum

ACE inhibitorACE inhibitor

Calcium Calcium antagonistantagonistaa

ATAT11--

receptorreceptorantagonistantagonistaa

• FokozottFokozott antihypertensiv antihypertensiv hatáshatás

• CV CV védelemvédelem• OptimOptimáállisis tolerabilit tolerabilitásás

BBL

HF

HF post MI

AP

A hypertoniabetegség felnőttkori és gyermmekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. Szerk.: Kiss I., Magyar Hypertonia Társaság, 2009.Hypertonia és Nephrologia 2009; 13 (S2): 81-168.

A terápiás stratégia alapjaigyógyszeres kezelés

Kombinációs kezelésKombinációs kezelés

A bétareceptor-blokkoló+diuretikum kombinációbétareceptor-blokkoló+diuretikum kombináció tartós alkalmazásakor gyakrabban fejlődik ki új diabetes, ezért leszámítva azokat az eseteket, amikor e kombináció más okból szükséges, a diabetes szempontjából fokozott kockázatú betegek (pl. prediabetes, metabolikus szindróma) esetében adása kerülendő.


Mikor kezdjük a kezelést kombinációval?

Hypertonia és társbetegség/célszervHypertonia és társbetegség/célszerv- diabetes mellitus- diabetes mellitus- metabolikus syndromametabolikus syndroma- chr. parenchymalis vesebetegségchr. parenchymalis vesebetegség- post-stroke állapot- post-stroke állapot- koronaria betegségkoronaria betegség- szívelégtelenség

- ha a vérnyomás > 20/10 Hgmm-rel magasabb, mint a célérték- ha eleve több antihypertensiv szer adása indikált

Melyik kombinációt?

Cardiovascular Events in Patient SubgroupsCardiovascular Events in Patient Subgroups

DiabetesDiabetesNo diabetesNo diabetesCurrent smokerCurrent smokerNon-current smokerNon-current smokerObeseObeseNon-obeseNon-obeseLVHLVHNo LVHNo LVHOlder (> 60 years)Older (> 60 years)Younger (Younger (≤≤ 60 years) 60 years)FemaleFemaleMaleMalePrevious vascular diseasePrevious vascular diseaseNo previous vascular diseaseNo previous vascular diseaseRenal dysfunctionRenal dysfunctionNo renal dysfunctionNo renal dysfunctionWith metabolic syndromeWith metabolic syndromeWithout metabolic syndromeWithout metabolic syndrome

1.01.00000..8080 1.51.500

Amlodipine / PerindoprilAmlodipine / Perindopril(BP 164.1/94.8 (BP 164.1/94.8 135.5/79.1 mmHg) 135.5/79.1 mmHg)

Atenolol / ThiazideAtenolol / Thiazide(BP 163.9/94.5 (BP 163.9/94.5 136.3/78.4 mmHg) 136.3/78.4 mmHg)

00..7070 00..9090

2.9/1.7 mmHg2.9/1.7 mmHg 2.9/1.7 mmHg2.9/1.7 mmHg

Perindopril/indapamide prevents nephropathy progression and promotes nephropathy

regression

De Galan BE et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:883-892.

20<0.0001-21%All renal events

160.0059+15%Regression to normoalbuminuria

190.0017+16%Regression of > 1 albuminuria stage

Regression of nephropathyRegression of nephropathy

970.0027-31%New-onset macroalbuminuria

16<0.0001-22%New-onset microalbuminuria

18<0.0001-21%Progression of > 1 albuminuria stage

Progression of nephropathyProgression of nephropathy

NNTP valuePer-ind vs placebo (change in event rate)

End point

Per-ind, perindopril/indapamide combination

ACCOMPLISH vizsgálat Vérnyomáscsökkenés (CaA vs.diu)

Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients N Engl J Med. 2008;359(23):2417-28.

Átlagos vérnyomás a követés során:ACEi/HCTZ: 132,5/74,4 HgmmACEi/amlodipin 131,6/73,3 HgmmÁtl. Különb..: 0,9/1,1 Hgmm (p<0,001)

ACCOMPLISH vizsgálat II.Összetett cardiovascularis primer végpont

elérése

Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients N Engl J Med. 2008 Dec 4;359(23):2417-28

(HR 0,80; 95% CI 0,72-0,90 p<0,001)

Hónapok

RR 20%RR 20%

A vizsgálat:Nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált

Beválasztási kritériumok: Kizárási kritériumok:Életkor: 80 év vagy idősebb Álló helyzetben mért szisztolés vérnyomás:

< 140mmHgSzisztolés vérnyomás:160-199 Hgmm Stroke 6 hónapon belül+ diasztolés vérnyomás:<110 Hgmm, DemenciaBeleegyező nyilatkozat Mindennapos ápolási igény

Elsődleges végpont: Mindenfajta stroke (halálos és nem halálos)

A vérnyomás célértéke

150/80 Hgmm

(hónap)

ClinicalTrials.gov: NCT00122811Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older.NS. Beckett, R. Peters, AE. Fletcher, et al. N Engl J Med.2008;358 10.1056/NEJMoa0801369 published at www.nejm.org on March 31, 2008

A vizsgálatot idő előtt leállították

HYVET Vizsgálat Nagyon idős (> 80 év) hypertoniás betegek

Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1887-98

Ese

mén

yszá

m/1

00 b

eteg

Összhalálozás

Végzetes stroke

Szívelégtelenség

Összes stroke

0 1 2 3 4Követés (év)

0 1 2 3 4Követés (év)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0

1

2

3

4

5

0

10

20

30

0

1

2

3

4

5

6

7

Placebo 173/91 160/84 (Hgmm)Aktív kezelés173/91 144/78 (Hgmm)

-30%-39%

-21%-64%p < 0.0001 p = 0.019

p = 0.055 p = 0.046

Vérnyomáscsökkentő kezelés nagyon idős (>80 év) életkorban

• A HYVET vizsgálat eredményei szerint a vérnyomáscsökkentő kezelés hatása 80 éves kor felett is előnyös, ezért a gyógyszeres kezelést a 80. életév betöltése után is folytatni kell, vagy monoterápiával meg kell kezdeni, amit szükség szerint második szerrel egészíthetünk ki.

• A betegek állapotának szoros követése javasolt a kezelés beállítása során és azt követően is.


Célvérnyomásérték

Dózisfeltitrálás hatása fix kombináció alkalmazásakor

Mourad JJ, Le Jeune S: Curr Med Res Opin 25(9), 2271-2280,2009

Bal kamra tömegindex változása

Dózisfeltitrálás hatása fix kombináció Dózisfeltitrálás hatása fix kombináció alkalmazásakoralkalmazásakor


Albumin excretiós ráta változása


Dózisfeltitrálás hatása fix kombináció Dózisfeltitrálás hatása fix kombináció alkalmazásakoralkalmazásakor

Kombinációs kezelésKombinációs kezelés

Klinikai vizsgálatokban a végpontok számát elsősorban az alábbi kombinációk csökkentették:

- diuretikum+ACEI,

- diuretikum+ARB,

- diuretikum+CCB,

- ACEI + CCB

-ARB+CCB

Elsősorban ezek a kombinációk javasoltak


További lehetséges fix kombinációkTovábbi lehetséges fix kombinációk

•Antihypertenzív – (ACE-i/ARB + CaA + Diu/inda)

•Antihypertensív + Statin

•Antihypertensív + Insulin Sensitizer

•Antihypertensive + Aspirin

•Polypill?

0.50.5 1.01.0 2.02.0

DiureticsDiuretics

Beta-blockersBeta-blockers

Alpha-blockersAlpha-blockers

Calcium channel blockersCalcium channel blockers

ACE-inhibitorsACE-inhibitors

Angiotensin-receptorAngiotensin-receptorblockersblockers

1.83 (1.81-1.85)1.83 (1.81-1.85)

1.64 (1.62-1.67)1.64 (1.62-1.67)

1.23 (1.20-1.27)1.23 (1.20-1.27)

1.08 (1.06-1.09)1.08 (1.06-1.09)

0.92 (0.90-0.94)0.92 (0.90-0.94)

-- ++

Corrao, Zambon, Parodi, Poluzzi, Baldi, Merlino, Cesana, Mancia, J Hypert 2008; 26: 819-824

Cumulative Incidence of Discontinuation of Initial Antihypertensive Monotherapy

over 1 Year (Lombardia Data-base; n = 445,356)

ONTARGET - CV események

New Engl J Med 2008; 358: 1547

MI (n = 853)

Stroke (n = 774)

CHF (n = 748)(hospitalization)

0.50.5 1.01.0 2.02.0

Favours ramiprilFavours telmisartan

1.07 (0.94-1.22)

0.91 (0.79-1.05)

1.12 (0.97-1.28)

ONTARGET

TelmisartanTelmisartan(vs ramipril)(vs ramipril)

Telmisartan + Telmisartan + ramiprilramipril(vs ramipril)(vs ramipril)

Same efficacySame efficacyBetter tolerabilityBetter tolerability

Same efficacySame efficacyWorse Worse tolerabilitytolerability

Efficacy/Tolerability Efficacy/Tolerability ratioratio betterbetter

Efficacy/Tolerability Efficacy/Tolerability ratioratio worseworse

Days

100 200 300

100

80

60

40

20

0

OsteoporosisHIV

GI disease

HypertensionCNS

Diabetes%

Terápiahűség a különböző kezelések során

Percentage of patients on therapy

Data collected from various studies performed with the MEMS device 2009

Time to treatment discontinuation in ONTARGET: greater persistence withtelmisartan 80mg than ramipril 10mg

Összefoglalás

Ajánlott kezelés

CélszervkárosodásCélszervkárosodásCélszervkárosodásCélszervkárosodás Klinikai állapotKlinikai állapot DemographDemographia/Egyébia/EgyébDemographDemographia/Egyébia/Egyéb

LVH LVH ACEI/CA/ARB ACEI/CA/ARBAsympt. Atheroscl. Asympt. Atheroscl. CA/ACEI CA/ACEIMicroalbuminuria Microalbuminuria ACEI/ARB ACEI/ARBRenal dysfunction Renal dysfunction ACEI/ARB ACEI/ARB

Diabetes Diabetes ACEI/ARB ACEI/ARBPrevious MI Previous MI BB/ACEI/ARB BB/ACEI/ARBAngina Angina BB/CA BB/CACHF CHF D/BB/ACEI/ARB/Antialdo D/BB/ACEI/ARB/AntialdoAF (permanent) AF (permanent) BB/non-DHCA BB/non-DHCAAF (recurrent) AF (recurrent) ARB/ACEI ARB/ACEIPeripheral Artery Disease Peripheral Artery Disease CA CAESRD ESRD ACEI/ARB/Loop D ACEI/ARB/Loop DMet. Syndrome Met. Syndrome ACEI/ARB (+CA) ACEI/ARB (+CA)ISH ISH D/CA D/CAPrevious stroke Previous stroke Any BP lowering agent Any BP lowering agent

NemNem no preference no preferenceÉletkorÉletkor ACEI/DIU/CAACEI/DIU/CARasszRassz D/CA D/CATerhességTerhesség CA/MD/BB CA/MD/BB

És a jövő?

1. Az otthoni vérnyomásmérések számának növelése

2. A célvérnyomást elérők számának növelése

3. A nagy rizikójú esetek agresszív kezelése

4. Az idős betegek szisztolés vérnyomásának csökkentése

5. A nem gyógyszeres kezelés helyes alkalmazása

6. Optimális gyógyszerválasztás

7. A gyógyításban a beteg és orvos együttműködés javítása

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET

Újdonságok a hypertonia terápiájában

Documents