véralvadásgátló kezelés veseelégtelenségben és dialízis kezelésnél

Véralvadásgátló kezelésVéralvadásgátló kezelésveseelégtelenségbenveseelégtelenségben ésés

dialízis kezelésnéldialízis kezelésnél

Dr. Árkossy OttóDr. Árkossy Ottóorvos-igazgató

FMC Szépvölgyi úti Dialízis Központ, BudapestFMC Szépvölgyi úti Dialízis Központ, Budapest

Véralvadásgátló kezelés veseelégtelenségben és

dialízis kezelésnél

Árkossy Ottó

FMC Szépvölgyi Dialízis KözpontSzent János Kórház Nephrológiai Szakrendelés

Budapest

A VÉRALVADÁS SAJÁTOSSÁGAI VESEELÉGTELEN ÉS KRITIKUS ÁLLAPOTÚ BETEGEK ESETÉN

• Az egészséges emberi szervezetben egyensúlyi állapot van a hemostasis és a vérzés között, melyet egy komplex rendszer a KOAGULÁCIÓS KASZKÁD biztosít

• -plazmafehérjék• -sejtek• -endothelialis faktorok• COAGULATIO: élettani folyamat, melyet az érfal károsodása idéz

elő és vérrögképződéshez vezet• THROMBOSIS: pathológiás vérrögképződési folyamat, amely az

érfal sérülése, a stasis és a hypercoagulabilitas következménye• A végstádiumú vesebetegek HYPERCOAGULABILISAK , és

heveny veseelégtelenség esetén is megfigyelhető, hogy a fent említett egyensúlyi folyamat felborul, DE fokozottá válik a vérzéses komplikációk előfordulása is.

Vázlat

• Alvadási változások veseelégtelenségben• Thromboemboliak profilaxisa (hol állunk,

hol kellene állnunk)• Speciális antikoaguláns lehetőségek

extrakorporalis kezeléseknél

• -az extracorporealis rendszerben a véralvadás a coagulatio irányába tolódik el, valamint a kritikus állapotú betegekben (sepsis, multi organ failure) a véralvadás jelentősen fokozódik a gyulladásos faktorok aktivációja ill. az anticoagulans rendszer downregulációja miatt.

• Az aktivált monocyták és a polymorfnuclearis sejtek fokozzák a coagulatios kaszkád működését, azáltal, hogy fokozzák a szöveti faktor expresszióját és a reaktív oxigén gyökök képződését

• (Heparinizáció ellenére is felléphet véralvadás az EC rendszerben , de szisztémás vérzés is kialakulhat!)

• -vérzést okozhat az uraemiás thrombocyta dysfunctio, ill.a dialysis során alkalmazott véralvadásgátló szerek

• Amikor a vér érintkezik az idegen felülettel az extracorporealis rendszerben , megindul a véralvadás folyamata két mechanizmus következtében:

• 1: INTRINSIC ÚTVONAL (a XII-kontakt aktiváló faktor- hatására indul el)

• 2: thrombocyta adhesio és aktiváció• Az extrinsic útvonalnak (VII faktor aktivációjával kezdődik, mely a

szöveti thromboplastin felszabadulásától függ, és a IX és X faktorokra fejti ki a hatását) az EC rendszerben NINCS lényeges szerepe a véralvadás kialakulásában.

Veseelégtelenségben• Uraemiás betegekben thrombocyta dysfunctio alakul ki:

megnyúlt vérzési idő jellemzi!• -csökken a thromboxan A 2 szint• -kórossá válik az intracellularis Ca ion mobilizáció• -csökken a cAMP szint• -csökkent a cGMP szint• -kórossá válik az aggregabilitás• -az EC rendszerben a thrombocyták átmeneti morfológiai

változásokon mennek keresztül• -thrombocyta aktiváció létre jöhet a véralvadási kaszkád aktivációja,

ill. az EC rendszer felületével történő érintkezés miatt• A thrombocyta aktiváció folyamata:• -alakbeli változás• -aggregáció• -thromboxane B2 szekréció• -alfa és dense granulumok kialakulása• -thrombocyta membrán felületének megváltozása• -thrombocyta contractio és fusio

Fontos

• Az uraemia súlyossága NEM korrelál a vérzés kockázatával.

• Az uraemiás állapotban FOKOZOTT a sensibilitás az aspirinnel szemben (NEM javasolt adni)

THROMBOCYTA DYSFUNCTIO PATHOGENESISE: (vérzékenységet fokozó

mechanizmus)• a) uraemiás toxinok• - dialysis mellett ritkán, de normalizálódhat a vérzési idő az

uraemiás toxinok szintjének csökkentésével.• - Nem az urea a fő uraemiás toxin, NINCS pozitív korreláció a

CN szintje és a vérzési idő megnyúlása között• b) anaemia• anaemia esetén rheológiai tényezők játszanak szerepet a

thrombocyta dysfunctio kialakulásában,• az anaemia korrekciójával a thrombocyta funkció javul• NO (endothelin derived relaxing factor)• -az endothelsejtek és a thrombocyták által termelődik, gátolja a

thrombocyta aggregációt.• -uraemiában fokozódik az NO szintézis, melynek gátlásával

normalizálódik a vérzési idő

Kezelés• -anaemia korrekció• -erythropoietin therápia: azon túl, hogy rendezi az anaemiát

fokozódik a GP II b/ IIIa molekulák száma a thrombocyta membránon,javul a thrombocyta fehérjék thrombin indukálta foszforilációja- melynek következtében javul a thrombocyta funkció

• -desmopressin (dDAVP)-fokozza a von Willebrand faktor felszabadulást az endotheliális raktárakból

• -dialysis: az uraemiás betegek 2/3-ban részlegesen javítja a vérzési időt

• -ösztrogén (estradiol therápia, iv vagy transdermalisan): a beadásást követőe első naptól hatékony, sőt a therápia felfüggesztését követően kb 1 héttel is hatékony még, hatásmechanizmusa nem pontosan tisztázott, vsz az NO szintézist gátolja- csökkenti az L-arginin képződését, amely az NO prekurzora

• -cryoprecipitatum: rövid időn belül rendezi a vérzési időt (1 órán belül) hatása 4-24 órán keresztül tart)

HYPERCOAGULABILITÁS OKAI:

• Az uraemiás állapotra jellemző a hypercoagulabilitás, a véralvadási rendszer fokozott aktivációja

• -fokozott a procoagulans faktorok szintje (VII és VIII faktor)

• -alacsonyabb az AT III és protein S, C szintje• -károsodott a fibrinolysis• -a dialysis egyéb endothelialis procoagulans faktorok

felszabadulását idézheti elő (vWF, t-PA)• -dialysis mellett fokozott a prothrombin, thrombin-

antithrombin komplex szintje, amely az anticoagulatiot gátolja

VTE: a mélyvénás trombózis (MVT) és a tüdőembolia (PE) közötti

kapcsolatAz alsó végtagi MVT 50%-ban aszimptómás PE áll fenn1

MVT (főleg aszimptómás) található a PE-ban szenvedő betegek 80%-ban2

1. Pesavento R et al. Minerva Cardioangiol 1997; 45: 369-3752. Girard P et al. Chest 1999; 116: 903-908

Embolus

Migráció

Trombus

A legtöbb posztoperatív és belgyógyászati VTE esetet nem

ismerik fel

A VITAE epidemiológiai vizsgálat eredményei 1.

Évente ~ 0,7 millió MVT és 0,4 millió PE

A VTE miatti halálozás (543 454) több, mint a kétszerese az összesített:

AIDS (5860) mellrák (86831) prosztatarák (63636) közúti balesetek (53599)

halálozásának.

Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756-764.


A VTE okozta halál 93%-át nem diagnosztizálják a beteg halála előtt, aminek oka:

a PE miatti hirtelen halál (34%) a nem diagnosztizált (nem kezelt) VTE-t követő

PE okozta halál (59%)

Rendelkezésre áll a hatásos gyógyszeres és mechanikai profilaxis

A VTE tromboprofilaxist nem alkalmazzák kellő mértékben



Európában a VTE nagy egészségügyi teher a hosszú távú morbiditás és a betegek kezelésének költségei miatt.

Az orvosok és egészségügyi törvényhozók a megfelelő profilaxis alkalmazását szélesebb körben elterjesztve, javíthatják a népegészségügyi helyzetet.

Az evidenciákon alapuló tromboprofilaxis irányelvek megvalósítását célzó stratégiákat felül kell vizsgálni és azokat a gyakorlatban alkalmazni kell.


Dr. Losonczy Hajna1, Dr. Tar Attila2 és az ENDORSE magyar vizsgálói

Pécsi Tudományegyetem Orvostudományi és Egészségtudományi Koordinációs Központ

Klinikai Központ I. sz. Belgyógyászati Klinika, Pécs1, sanofi-aventis Zrt, Budapest2

ORVOSI HETILAP 2008;149:2069-2076.

Az ENDORSE vizsgálat magyarországi eredményei: az akut

kórházi betegek vénás tromboembólia kockázatának és

profilaxisának nemzetközi, keresztmetszeti felmérése

18

A VTE kockázatú és közülük az ACCP ajánlás szerint profilaxist kapó betegek aránya

Elsődleges végpont

A betegek 40%-a VTE kockázatú

A betegek 57%-a kapott ACCP ajánlott profilaxist

Összesen( N= 1300)



Belgyógyászati( n = 865 )

Másodlagos végpont



Sebészeti( n = 435 )

Losonczy H. et al Orvosi Hetilap 2008;149:2069-2076.

ENDORSE magyarországi adatok

A VTE kockázatú sebészeti betegeknek csak 13%-a nem

részesült megfelelő profilaxisban,

a belgyógyászati betegeknek pedig 72%-a nem kapta meg a szükséges profilaxist !

Losonczy H. et al Orvosi Hetilap 2008;149:2069-2076.

MEDENOX1 63% Placebo

Enoxaparin

PREVENT2 45% Placebo

Dalteparin

ARTEMIS3 47% Placebo

Fondaparinux

14,9*

5,5

Vizsgálat RRR Tromboprofilaxis A VTE előfordulása a betegekben (%)

4,9**

2,8

10,5†

5.6

*VTE 14 napon belül; **VTE 21 napon belül; †VTE 15 napon belül.

1. Samama MM, Cohen AT et al. N Engl J Med 1999; 341: 793-8002. Leizorovicz A, Cohen AT et al. Circulation 2004; 110: 874-8793. Cohen AT, Davidson B et al. BMJ 2006; 332: 325-329

p < 0,001

p = 0,0015

p = 0,029

RRR = relatív rizikócsökkenés

Belgyógyászati tromboprofilaxis – konzisztens eredmények

Az enoxaparin VTE profilaxis alkalmazásaElső vizsgálat 10 felnőtt súlyos nephrosis szindrómás és trombózis rizikójú beteg (súlyos

hypoalbuminaemia és /vagy a fibrinolysis károsodása és/vagy a koaguláció-inhibitorainak csökkenése)

40 mg enoxaparint kapott legalább 3 hónapig 3 beteg 3 hónapig, 1 beteg 6 hónapig és 6beteg 12 hónapig Az aszimptómás trombózis szűrése Doppler UH-val az alsó végtagon és

ventillációs-perfúziós szcintigráfia a beválasztáskor majd 3 havonta Nem volt mellékhatás vagy trombózis„Pilot study” További 55 felnőtt nephrosis szindrómás beteget választottak be Legalább 4 hónapig kapott enoxaparint

25 beteg (minimal-change betegség, n = 15; membranous nephropathia, n = 2; SLE n = 2; egyéb glomerulonephritis, n = 6)

Nem volt mellékhatás vagy trombózis ( 1 betegnél lokális intolerancia) Legalább 6 hónapig kapott LMWH profilaxist (medián, 13 hó ; 6-48 hónap között).

30 beteg (membranous nephropathia, n = 14; segmentalis glomerulosclerosis, n = 13; más nephropathia, n = 3)

Nem volt mellékhatás vagy trombózis és csontdenzitometriai eltérés az osteoporosis rizikójú betegekben.

Következtetés: enoxaparin a hatásos dózisban hatásos és biztonságos a nagy VTE kockázatú nephrosis szindrómás betegekben A vérzéses szövődmények száma kevés volt.

Rostoker G, et al. Nephron 1995;69:20-8.

Az idült vesebetegség prevalenciája időskorú betegekben az Egyesült Királyság háziorvosi

ellátásban

56,1%

17,7%

2,7%0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

<60 <45 <30GFR szint, ml/min

A b

eteg

ek s

záza

léko

s m

egos

zlás

a (%

)

Kimutatták a szoros összefüggést a morbiditás és a funkciós károsodás között (GFR), különösen ha a GFR <45 volt

Következtetés <60 GFR igen gyakori az

idősekben <45 GFR esetén a betegek

szignifikánsan nagyobb co-morbiditással, károsodott funkcióállapottal bírnak és nagy a kockázata a potenciálisan reverzibilis szövődményeknek, mint az anaemia

1. Roderick PJ et al. Age Ageing 2008; 37: 179-186.

Az idült vesebetegség prevalenciája a GFR szerint

Antikoagulánsok• Az LMWH-k nagyrész helyettesítette az UFH-t a VTE

profilaxisában és kezdetei kezelésében– Az irányelvek nem mindig tesznek különbséget az LMWH-k

hatásossága tekintetében 1,2

• Az UFH főleg az endothelsejt receptorokhoz macrophagokhoz kötődve, internalizációval és depolimerizáció útján választódnak ki 3

• Az LMWH-k főleg a vesén keresztül választódnak ki3– A bioakkumuláció és a következményes vérzés kockázata

fokozódik veseelégtelenség esetén• Az irányelvek dózisillesztést vagy az anti-Xa szint

monitorizálását javasolják, ha a vesekárosodásban szenvedő beteg LMWH-t kap vagy UFH-val történő helyettesítését javasolják1,2,4

1. Geerts WH et al. Chest 2008; 133: 381S-453S.2. Kearon C et al. Chest 2008; 133: 454S-545S.

3. Hirsh J et al. Chest 2008; 133: 141S-159S.4. Az Eü.Minisztérium és az MTHT irányelve, Hivatalos Értesítő,a Magyar Közlöny. 2010.január 6.

A thromboembolia kockázatának csökkentése és

kezelése

Az Egészségügyi Minisztérium Szakmai Irányelve

2010.

Hivatalos Értesítő, a Magyar Közlöny melléklete, 2010. január 6. 108-177.

Az antithrombotikus megelőzés és kezelés algoritmusa, általános érvényű, legfontosabb

szempontjai 1.Kockázat felmérés Minden (sebészeti, belgyógyászati vagy

traumatológiai) beteget a VTE kockázatának mértékét illetően fel kell mérni és az aktuális helyzetnek megfelelően enyhe, közepes vagy nagy kockázati kategóriába sorolni. Ennek megtörténte után dönteni kell - az esetleges ellenjavallatokat is figyelembe véve - a thrombosis megelőzés szükségességéről, módjáról, mértékéről.Irányelvként megfogalmazható: enyhe kockázat esetén általános; közepes- és nagy kockázat esetén általános + gyógyszeres; fokozott vérzésveszély esetén általános + mechanikai; nagy kockázat esetén általános + mechanikai + gyógyszeres megelőzés alkalmazandó.Az egyes kategóriák a kórlefolyás során változhatnak! A hozott döntést, annak indoklásával a beteg dokumentációjában, írásban rögzíteni kell.

Hivatalos Értesítő, 2010. évi első szám, 114. oldal

A profilaxis eszköze Az általános thrombosis megelőzésre (korai, minél teljesebb mobilizálás, atraumatikus műtéti technika stb.) minden esetben törekedni kell.Egyéni kockázatbecslés alapján, ha a beteg bármilyen okból az ún. közepes vagy nagy thrombosis kockázati csoportba kerül, a gyógyszeres és/vagy a mechanikai megelőzést azonnal el kell kezdeni. Az antikoaguláns megeőzés okozta fokozott vérzékenység figyelembe veendő. Amennyiben a gyógyszeres antikoagulálás ellenjavallt, megfelelő minőségű mechanikai megelőzést kell biztosítani.

Az antithrombotikus megelőzés és kezelés algoritmusa, általános érvényű,

legfontosabb szempontjai 2.


A gyógyszeres profilaxis kezdete

1. Műtéti szakmák esetén a gyógyszeres (kis molekulatömegű heparin;

LMWH) profilaxist általában a műtét előtt (12-2 órával, a műtét jellegétől függően) kell kezdeni,

kivéve, ha az adott készítménynél határozott ajánlás van a posztoperatív kezdésre, valamint a központi idegrendszert érintő beavatkozásoknál, illetve sürgős műtéteknél, ha a beteg thrombocytagátló-kezelés hatása alatt van.

A műtét utáni első injekció általában 4-6 órával (többnyire féladag) vagy a műtét után 12 órával (teljes adag) javasolt.

A vérzéses szövődmény veszélye minden esetben mérlegelendő.

2. Nem műtéti szakmák esetén a kockázat megelőzésére, amennyiben a beteg a közepes vagy nagy kockázatú és ha abszolút ellenjavallat nem áll fenn gyógyszeres profilaxis javasolt.

Az antithrombotikus megelőzés és kezelés algoritmusa, általános érvényű, legfontosabb szempontjai

3.


A profilaxis időtartama A VTE kockázatának mértéke, tartóssága, a relatív ellenjavallatok együttes elemzése alapján, egyénre szabott döntés függvénye.

Amennyiben a beteget a későbbiekben más orvos kezeli (pl. kórházból történő elbocsátást követően), az antikoagulálás ajánlott módját, időtartamát illetően megfelelő információval el kell látni.

Az antithrombotikus megelőzés és kezelés algoritmusa, általános érvényű, legfontosabb szempontjai

4.


EC alvadásgátlás

• Heparin • LMWH (előnyös mellékhatásprofil) Ár• Epoprostenol (prostacyclin) • Nafamostat (prostacyclin analóg, csak

Japánban)• Hirudin (lepirudin) monitorozás aPTT

ARGATROBAN

• új generációs véralvadásgátló, direkt thrombin inhibitor

• veseelégtelen betegeken biztonsággal alkalmazható

• fő indikációja: heparin indukálta thrombocytopenia

• NINCS antidotuma• az aPTT nem jól korrelál az aktivitásával• vérzés esetén AHP-t kell adni

CITRAT- Calcium• folyamatosan adagolt trisodium citrát oldat adagolásával a keringő

calcium ionokat megkötjük. Ca ion hiányában a véralvadási kaszkád folyamata NEM jöhet létre

• fenntartó dózis: változó, 5-10 ml/h a postfilter ionizált calcium szinttől függően

• monitorozás: a postfilter ionizált Ca szint 0,2-0,3 mmol/l, illetve megfelelő mennyiségű calcium adagolásával a szisztémás ionizált calcium szint 1,0-1,2 mmol/l legyen

• előnye: jól adagolható, monitorozható, alacsony a vérzéses szövődmény ráta

• hátránya: külön infusios pumpát, adagoló rendszert igényel• kevésbé elterjedt, kevésbé ismert• Ca mentes dialízis oldat, vagy HF

HEPARIN-PROTAMINELAVULT – NEM AJÁNLOTT

• dialysator előtt adott heparin + a vér betegbe történő visszajuttatása előtt külön pumpával adott protamin szulfát (100 Naheparinhoz 1 mg protamin szulfát)

• nem egyértelműen bizonyított, hogy adekvát védelmet biztosít a betegek számára a vérzéses komplikációk ellen

• a protamin féléletideje rövidebb mint a heparine• a protaminnak a heparinhoz való titrálása időigényes és

nehézkes (az ACT-t 250 sec-ra kell beállítani)• Mellékhatása: -hypotonia• -anafilaxiás reakció• -REBOUND VÉRZÉS (2-4 órával később a RES-ben

felszabadul a heparin a heparin protamin komplexből, és visszajut a keringésbe

véralvadásgátló kezelés veseelégtelenségben és dialízis kezelésnél

Documents