第五章 非线性药物动力学中国药科大学研究生讲义

主讲：陈西敬 教授

非线性药动学的定义• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧

萘丙酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（ dose dependent ） , 此时药物的消除呈现非一级过程 , 一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数， AUC 、 Cmax 等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学（ nonlinear pharmacokin

etics ）

第一节 非线性药物消除的动力学特征• 一、非线性药物动力学的表达方法• 药物的生物转化，肾小管主动分泌及胆汁的分泌，通常需要酶或载体系统参与，这些系统相对于底物有较高的专属性，且能力有一定的限度，即具有饱和性，通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征

•

• C 指血药浓度； Vm 为酶促反应的最大速率，其单位为浓度 / 时间； Km为米氏速率常数，其单位为浓度，其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度。

CKCV

dtdC

m

m

浓度与消除速度的关系• 1 ．当剂量或浓度较低时， C 《 Km, 此时米氏方程• • 分母中的 C 可以忽略不计，则上式可简化为• dC/dt = k´C• 此时相当于一级过程。由图 7-1 可见，低浓度时 logC-t 为一直线。• 2 ．当剂量或浓度较高时， C 》 Km

• 分母中的 Km 可以忽略不计，则米氏方程可简化为：• dC/dt=Vm

• 此时相当于零级过程，由图 7-1 可见，高浓度时 logC 几乎不随 t 变化，原因是酶的作用出现饱和，此时 t1/2 与初浓度成正比关系• t1/2=C0/(2Vm) 即 t1/2 随 C0 而递增。• 3 ．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消除呈现为混合型。

二、动力学特征• 据上所述，可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下：• 1 ．高浓度时为零级过程。• 2 ．低浓度时为近似的一级过程。• 3 ．消除速率和半衰期不再为常数，而与初 浓度 C0 有关。• 4 ． AUC 与剂量不成比例。

三、非线性药物动力学的鉴别方法• 1 ． LogC—t 图形观察法• 药物静注后，作 logC—t 图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学，见图 7-2 所示。

• 图 7-2 非线性动力学与线性动力学的 logC-t 图比较

2 ．面积法• 对同一受试者给予不同的剂量，分别计算 AUC 值，若 AUC 与 X0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。若 AUC 随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若 AUC 随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。如图 7-3 所示。

• 图 7-3 线性与非线性动力学的 AUC 与剂量 X0 间的关系

四、 t1/2 和 AUC 与 C0 间的关系• 对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后，血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来表征：• 可化为•

• 当 t=t0 时，• Vmt0+ i=–KmlnC0–C0 上述两式相减得：

CKCV

dtdC

m

m

dCC

C)(KdtV m

m

dCcdC/CKdtV mm

CKmlnCiVmt

Vm(t–t0)=(C0–C)+Kmln(C0/C)

1 ．半衰期 t1/2

• C=C0/2 时， t–t0=t1/2 ，代入公式 7-8 可得：•

• t1/2 表现为浓度 C0 依赖性m

m

VKC

t2

4.102/1

2．血药浓度曲线下面积（ AUC）• 将米氏方程形式改变后可得：• • 根据 t=0 时， C=C0 ； t=∞ 时， C=0 ，对公式作定积分得：

•

• 当浓度很低时（ Km 》 C0/2 ），上式简化为

dCV

C)(KmCdt

m

(11) )2

C(K

VC

2VC

CVK

|/(2Vm)C|/VmCK)dC(C/V)dC/V(KCdt

0m

m

0

m

20

0m

m

0C

0Cmm

0Cmm

0C0 0

2000

00 CVK

Cdtm

m

接上页

• 此时 AUC 与初浓度或剂量成正比。• 当浓度很高时（ Km 《 C0/2 ），上式简化为

• 此时 AUC 与初浓度或剂量的平方成正比，其关系为抛物线形式。mV

CCdt

2

20

0

第二节 米氏参数的估算方法• 在计算机普及应用之前，对非线性方程多采用数学变换使其直线化的方法进行解析，由于该法比较简便和直观，现在仍在使用。下述方法 1-4均是根据这一原理提出的，方法 5 为计算机拟合法。

1．对米氏方程两端取倒数

• 以 dC/dt 的倒数对 C 的倒数作图，可得一条直线，从截距– 1/Vm ，斜率– Km/Vm 可求得 Vm 和 Km 。

-1/Vm

-Km/Vm

双倒数法应用举例例1.某药的剂量X0=20mg,iv给予动物后测得浓度如下：试求出该药的非线性模型参数

1.双倒数法Time(h) C(ug/ml) 1/C (t2-t1)/(C2-C1)

0. 5 21.091 18 0.0512 -0.1618

2 14 0.0625 -0.2500

3 11 0.0800 -0.3333

4 8 0.1053 -0.3333

6 4 0.1667 -0.5000

8 1. 6 0.3571 -0.8333

10 0. 6 0.9091 -2.0000

Vm= 8. 41Km= 17. 71

LnC- t图

0. 1

1

10

100

0 2 4 6 8 10(h)时间

(ng/

ml)

浓度

1/dC/ dt - 1/ C图

y = -2. 067x - 0. 1189R2 = 0. 9967

- 2. 5

- 2. 0

- 1. 5

- 1. 0

- 0. 5

0. 00. 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0

1/C

1/dC

/dt

2．对米氏方程两端取倒数后 ×C

• 以 C/dC/dt 对 C 作图，可得一条直线，斜率– 1/Vm ，截距为– Km/Vm

• (C/dC)/dt 也可化为 1/d(linC)/dt 的形式。

-1/Vm

-Km/Vm

3 ．采用米氏方程的等价形式

• 以 dC/dt 对 dC/dt/C 作图可得一条斜率为 Km ，截距为 -Vm 的直线。

Km

-Vm

4 ．生物半衰期法• 由半衰期公式•

• 在静注给药后，对不同的浓度求出不同的 t1/2 ，则由 t1/2 对 C0 作图可得斜率为 1/(2Vm) ，截距为 0.693Km/Vm 的直线，由斜率和截距即可求出 Km 和 Vm 。

m

m0

m1/2 V

0.693KC

2V1t

5．计算机拟合法• 以上都是变换坐标系统示离米氏方程参数

的方法，也可以采用计算机以非线性最小二乘法对试验数据进行拟合求出 Km 和 Vm 。

第三节 非线性消除与个体化给药• 个体病人的苯妥英钠浓度存在差异 , 其原因主要为该药在体内的

代谢过程为非线性动力学性质 , 此外为生物利用度 , 药物相互作用和未遵照医嘱服药。因而苯妥英钠浓度往往需要进行监测。根据用药后消除动力学方程。

R 为每天给药速率，单位为 mg; Vd 为分布溶积， Vm 和 Km 的定义按前述。多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，摄入和消除到达平衡，血药浓度为稳态水平 Css 。于是 dC/dt=0 ，则：

• 上式经变换后可得到不同形式的方程• 稳态浓度给药速率函数

• 该式表示，当给药速率 R很小时， CSS 和给药速率呈线性。但随着 R 增加逐步呈非线性。给药速率 R接近 Rmax ，即酶接近饱和时， CSS急骤上升

• 将 R 对 R/CSS 作图得斜率为－ Km截距为 Rmax 的直线，标出个体化病人的参数 Km 和Rmax 值。

•

RmaxRKmRCss

SSMmax C

RKRR

举例• 某一癫痫病人，按苯妥英钠 90 mg/日，经数天后测得稳态水平为 3.70 μg/ml ，然后改用剂量为 270 mg/日，测得水平为 47 μg/ml 。将两次结果估标出 Rmax 和 Km ，看该病人期望的浓度 CSS 为 15 μg/ml ，试问给药速率 R多大为合适。• 解：

326R7.9K

km6.18180max

m

• （ 1 ）两次结果分别代入（ 6.19 ）式，或按 R/CSS 对 R两点作图法，见图（ 6.3 ），算得 Km 和 Rmax 分别为 9.7mg/升和 326 mg/日。

• （ 2 ）将 Km 和 Rmax 值代入，算出剂量。

日/mg200157.916326

CKCR

RSSm

SSmax

3 ．双倒数公式的应用可将公式 转化为如下的形式：

1/CSS 和 1/R 作图将得到斜率为 Rmax/Km截为－ 1/Km 直线。于是从群体的平均值， Rmax=10.3 mg/kg/日； Km=11.5 mg/升，可设计列线图；图（ 6.4 ）为按（ 6.20 ）式倒数刻度相对距离绘制的列线图。

R1

KR

K1

C1

m

max

mSS

SSm

SSmax

CKCR

R

举例：某病人体重 70 kg ，给苯妥英钠 100 mg ，测得稳态浓度为 8.2 mg/升，试按列线图，算出期望浓度 CSS 为15 mg/升所需的剂量。解：每日总剂量为 100 mg×3/70 kg ，即4.3 mg/kg/日，图 6-4 中横轴找出 4.3 mg/kg/日，其纵轴交于列线圈中参考标准线上 8.2处，于是沿该直线而上至纵轴的 15 mg/升外，向横轴作垂线，其垂足处得需剂量 5.8 mg/kg/日，或 297 mg/70kg/日。

该方法不足之处：• 因 Rmax=10.3 mg/日和 Km=11.5 mg/升，来自一批数据的平均值，如按上述调整后，两次浓度 CSS ，按上述（ 2 ）法算出 Km和 Rmax 后再调正。然而这一方法本身一开始能有依据作初始尝试要比（ 2 ）法有其优点。

第四节 非线性药物吸收• 药物的吸收过程至少有两三种机制参与，被动扩散和主动转运。而主动转 运又分为主动吸收和主动外排。大多数药物的吸收是通过在小肠粘膜的被动扩散进入到血液的；一部分药物的吸收是靠主动转运完成的，如 β 内酰胺类抗生素和 ACE抑制剂依那普利等可通过肠粘膜上皮细胞腔面的寡肽转运蛋白 PEPT1 的摄取而得到吸收；另一些药物在进入肠粘膜上皮细胞或血液后又通过 P-gp 或

MRP 等转运蛋白分泌至肠腔。理论上讲，无论上述哪种机制均可产生饱和情况，从而造成药物吸收的非线性现象。主动吸收或被动吸收的饱和会导致剂量增加时 Cmax 或 AUC 不按比例增加，而分泌饱和时由于被外排的药物比例减少， AUC/Dose 则会随剂量的增加而增大，从而使药物的生物利用度有所提高。

1、抗癫痫药加巴喷丁非线性吸收的研究

0100200300400500600

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600(mg 8h)加巴喷丁的剂量 给药

(mg)

加巴喷丁的吸收量

加巴喷丁（ Gabapentin ）为一种抗癫痫药，它在体内不被代谢而以肾排泄的方式被消除，该药物口服给药后存在非线性吸收现象。 Gidal 等对该药的非线性吸收性质和给药间隔对吸收量的影响进行了研究。结果发现该药的吸收与剂量间存在明显的非线性关系。随着给药剂量的增加，药量被吸收的比例逐渐减少，见图所示

剂量对吸收程度的影响• 为了验证增加给药次数可以提高药物的吸收量，作者对不同剂量下间隔 8hr 和间隔 6hr给药的方法进行了比较，结果在高剂量时（ 4800mg/天）增加给药次数对药物的峰浓度、平均浓度、排泄量 Ae 和生物利用度的增加十分明显，结果见表 11-1 所示。作者认为通过增加给药次数可以提高该药物的生物利用度，但应同时考虑病人用药的方便性和安全性

表11-1. 增加给药次数对加巴喷丁血药浓度和吸收量的影响 加巴喷丁每日给药剂量

1200 2400 3600 4800 每 6小时给药一次

Cmax 4. 8 8. 2 10. 6 12. 5 Cavg 4 6. 8 8. 9 10. 5 Cmi n 3. 2 5. 5 7. 2 8. 4 Ae 655 1110 1444 1700 F 55 46 40 35

每 8小时给药一次 Cmax 4. 9 8. 1 10. 2 11. 8 Cavg 3. 9 6. 2 7. 8 9 Cmi n 2. 6 4. 3 5. 4 6. 3 Ae 618 1010 1280 1470 F 52 42 35 31

（引自：Gi dal B E，et al，Epi l epsy，1998，31：91）

2、对头孢呋辛酯非线性吸收和非线性消除的研究 • 头孢呋辛酯（ cefuroxime ）为一种 β 内酰胺抗生素，静脉给药后呈二房室模型分布，主要消除途径为肾排泄并且呈现肾小管重吸收饱和现象；口服给药后该药在消化道被部分降解，吸收过程中有寡肽转运蛋白 PEPT1 参与，高剂量下吸收出现饱和。 Carretero 等采用静脉注射和灌胃两种途径给药，以 HPL

C 法测定给药后头孢呋辛酯的血药浓度，对该药的药动学性质进行了研究 [2] 。• 结果在静注 1.78 ， 8.9 和 17.8mg 头孢呋辛钠后药物的消除动力学呈明显的非线性特征，表现为随着剂量的增加血浆清除率增大，药物的消除半衰期和平均驻留时间缩短，血药浓度曲线下面积和给药剂量的比值 AUC0-∞/D 由 30.7

8 h/L 减小至 20.87 h/L( 见表 11-2 所示 ) 。作者认为药物经肾小球滤过后在肾小管的重吸收过程中出现了饱和现象。灌服其前体药物头孢呋辛酯后药物的消除速度呈现出与静脉给药相似的剂量依赖性，而最大血药浓度与剂量间的比值 Cmax/D却明显减小，同时血药浓度曲线下面积和给药剂量的比值 AUC0-∞/D 由 7.359 h/L 减小至 4.169 h/L( 见表 11-3 所示 ) ，说明药物的吸收过程出现了饱和。

剂量对药动学参数的影响表11-2. 静脉注射不同剂量头孢呋辛后的药动学参数（均值（S. E）） 参数 头孢呋辛静注给药剂量

1. 69mg 8. 45mg 16. 9mg P

β (h-1) 0. 518(0. 069) 0. 539(0. 059) 0. 682(0. 101) NS t 1/ 2β (h) 1. 43(0. 12) 1. 39(0. 14) 1. 24(0. 27) NS MRT(h) 2. 02(0. 10) 1. 67(0. 10) 1. 30(0. 15) 0. 0017 Cl (h) 0. 0328(0. 0012) 0. 0468(0. 0018) 0. 0483(0. 0017) 0. 0001 Vss( l ) 0. 0659(0. 0035) 0. 0770(0. 0030) 0. 0615(0. 0055) 0. 033

AUC0-∞ / (mg/ l ) 52. 02(2. 01) 182. 4(7. 10) 352. 7(13. 02) 0. 0001 AUC0-∞ /D(h/ l ) 30. 78(1. 19) 21. 59(0. 84) 20. 87(0. 77) 0. 0001

（引自 Ruiz-Carretero P，et al，European J ournal of Pharmaceuti cal Sci ences，2004

表11-3 灌胃给予不同剂量头孢呋辛酯后的药动学参数（均值（S. E）） 参数 头孢呋辛口服给药剂量

1. 69mg 8. 45mg P

β (h-1) 0. 4777(0. 036) 0. 5968(0. 0253) 0. 0191 t 1/ 2β (h) 1. 49(0. 09) 1. 17(0. 05) 0. 0096 MRT(h) 2. 42(0. 09) 1. 99(0. 06) 0. 0022 Cl / F(h) 0. 1383(0. 0078) 0. 2481(0. 0180) 0. 0001 Vβ / F(l ) 0. 2940(0. 0168) 0. 4185(0. 0323) 0. 0001 tmax(h) 0. 75(. ) 0. 7857(0. 0357) NS

Cmax(mg/ L) 5. 303(0. 278) 15. 40(0. 809) 0. 0001 Cmax/D(1/D) 3. 138(0. 164) 1. 823(0. 096) 0. 0001 AUC0-∞/ (mg/ l ) 12. 436(0. 654) 35. 224(2. 722) 0. 0001 AUC0-∞/ D(h/ l ) 7. 359(0. 387) 4. 169(0. 032) 0. 0001 （引自 Ruiz-Carretero P，et al，European J ournal of Pharmaceuti cal Sci ences，2004

第四节 非线性药动学的研究进展• 一、最近新发现的一些非线性消除的药物• 近年来又有一些非线性药物代谢的新的研究报道，如抗胃酸药奥美拉唑在美洲驼羊身上试验时，静注 0.2 mg/k

g, 0.4 mg/kg 和 0.8 mg/kg 三种剂量的半衰期分别为 0.61 ， 0.72 和 1.07 h ，其 AUC 增大的比例超过剂量增加的比例， MRT 也随剂量增加而延长。

• 类似的情况也在抗微生物药 voriconazole 、抗老年痴呆症药 rivastigmine 、降血脂药氟伐他汀 (fluvastatin) 、抗癌药表皮生长因子抗体 C225[5] 、紫杉醇、 DNA拓扑异构酶抑制剂 NB-506 等，和 HIV-1逆转录酶药 Efavirenz[8] 等。

伏立康唑的非线性代谢• 抗微生物药伏立康唑（ voriconazole ）主要在肝脏通过 CYP2C19 进行代谢 [4] ，其代谢有弱代谢和强代谢，两种代谢者所占比例因不同人种而异。为比较口服和静注两种给药方式的安全性、耐受性和药物代谢动力学。 urkins L 等研究如下：第一组受试者第一天按 6mg/kg 静注伏立康唑两次；之后的 2-7天每日静注两次，每次 3mg/kg ；第二周每日口服

200mg 两次；另一组受试者，第一天按 6mg/kg 静注给药两次，接下来每日按 5mg/kg 静注两次，第二周每日口服两次 400mg ；另 7名受试者第一天按 6mg/kg 静注两次， 2-7天按 4mg/kg每日静注两次， 8-14天每日口服两次 300mg ；还有 7名受试者给与对应得安慰剂。结果显示，口服伏立康唑 1.4-1.8h 后达峰浓度。伏立康唑的代谢具有可饱和性，体内代谢呈非线性药动学特征。无论静注还是口服的峰浓度（ Cmax ）和药时曲线下面积（ AUC ）都与剂量的增加程度不成比例，给药剂量增加时，药时曲线下面及（ AUC ）急剧增加。静注剂量增加 1.7倍，Cmax 和 AUC 分别增加 2.4 和 3.1倍。类似的，口服剂量增加 2倍， Cmax 和 AUC 分别增加 2.8 和 3.9倍。口服 4天后达到稳态，受试者对伏立康唑耐受性良好，唾液呈现与血浆相似的非线性药动学特征。

不同剂量下伏立康唑的药动学参数

二、其它因素引起的药物非线性消除现象• 在作用机制研究上也注意到了药物本身以外的因素，如 Ellis 等

发现紫杉醇的非线性消除现象与制剂中的一种赋型剂 cremophor 有关，该赋型剂对许多细胞毒药物的代谢具有抑制作用，在对大鼠的试验中使用了 80μg 和 800μg 两种剂量的 cremophor, 发现与 80μg 相比，800μg 的 cremophor使紫杉醇的 AUC 增加 9倍， Cl降低 9倍，半衰期延长了 5倍，胆汁中代谢产物的清除量由原来相当于母药量的 85%降低为 45% 。 Tagawa 等对一种新型非甾体抗炎药 TAK-603 的体内外试验表明，引起非线性消除的原因在于其去甲基化代谢物 M-I ，该产物是 TAK-603 在大鼠与人体的主要代谢产物，对肝药酶有很强的抑制作用，可完全抑制硝本地平的氧化型代谢，所以作者推断对其母药 TAK-603 也会有抑制作用。

三、新技术在非线性药物动力学研究中的应用• 在研究手段上也不断有新方法出现，如 Yeh等采用稳定同位素标记和 LC/MS/MS技术对抗 HI

V 药英地那韦（ Indinavir ）的非线性代谢行为进行了研究。三组受试者在静注 16mg 6 原子氘标记药物（ D6 ）的同时，分别静注 400mg 、 800mg 、和滴注 16mg 的非标记药物（ D0 ） , 结果发现滴注 D0 16mg 对 D6 药动学几无影响，而静注 400mg, 800mg 后 D6 的血药浓度显著增高，且以 800mg 剂量为最高。作者认为该法在药物非线性代谢的研究中有很高的使用价值。

四、药物的非线性结合研究• 除了对吸收和代谢方面的研究外，最近也注意到了蛋白结合引起的非线性代谢。如对一种新的青霉素类药物 MK-826 在大鼠和猴身上实验时，将剂量从 10mg/kg提高至 18

0mg/kg 时，其总体清除率提高了 5倍，但根据血浆中游离药物浓度计算出的清除率则不随剂量变化。作者推断该现象是由于药物与血浆蛋白的非线性结合所致。

五、药物的非线性排泄研究

思考题：• 1.什么是非线性药物动力学？• 2. 若某药物存在非线性消除现象，如何设计

一个试验予以证实？• 3. 对于非线性消除的药物，试分别列出口服、

静注和静滴给药后血药浓度变化的速度方程• dC/dt = ?