第十一章药物微粒分散系的基础理论

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复习• 若用吐温 40 （ HLB=15.6 ）和司盘 80

（ HLB=4.3 ）配制 HLB 值为 9.2 的混合乳化剂 100g ，问二者各需要多少克？

15.6x+4.3(100-x) = 9.2 100

x=490/11.3= 43.4 (g)

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内 容 纲 要

• 药物微粒分散系在药剂学中的意义

• 微粒分散系的基本特性（粒度、动

力学、光学、电学性质）

• 微粒分散系的物理稳定性（动力学、

热力学）进行较深入的讨论。

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• * 分散体系：一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。

• 按分散相粒子大小分类：

• 微粒分散体系： 1nm~100µm

• 微粒给药系统：

• 微粒分散体系的特点：多相、热力学不稳定、其他性质

第一节 概述

5

1. 提高溶解度、溶解速度，生物利用度提高。

2. 增加分散性和稳定性。

3. 体内靶向性

4. 缓释作用、降低毒性

5. 提高体内外稳定性

微粒分散体系在药剂学中的意义

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第二节 药物微粒分散系的性质• 性质包括动力学、光散射、电学、稳定性。

※ 主要讨论与用药安全、体内吸收、分布、发挥药效有关的性质。

一、微粒大小与测定方法

测定方法：1. 电子显微镜法 :

TEM （ Transmission Electron Microscope ）SEM （ Scanning Electron Microscope ）

7TEM

8脂质体的 TEM

9SEM

10聚氨酯改性环氧树脂 SEM

11

2. 激光散射法 :

激光粒度测定仪

12

220

2

20

2

4

23

0 )2

(24

nn

nnVII

2

20

2

20

2

4

23

0 )2

(24

nn

nnVII

220

2

20

2

4

23

0 )2

(24

nn

nnVII

瑞利散射公式：

I— 散射光强度； I0_ — 入射光强度； n — 分散相的折射率；

n0 — 分散介质的折射率；—入射光波长； V — 单个粒子

的体积； ν — 单位体积中粒子数目。

13200 目合金粉粒度分布图

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漂珠的粒度分布图

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• 微粒分散制剂可供静脉、动脉注射，皮下注射或植入，肌肉注射、关节腔内注射、眼内及鼻腔用药 , 亦可用于口服。

• 以在临床治疗上，静注微粒的大小有严格要求。90% 微粒在 1μm 以下，不得有大于 5μm 的微粒，以防止堵塞血管与产生静脉炎。

• 在癌症的化疗中，将较大微粒进行动脉栓塞，治疗肝癌、肾癌等，已显示其独特的优点。

二、微粒大小与体内分布

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• < 50nm, 靶向骨髓、淋巴• 100nm~3µm ，靶向单核巨噬细胞系统• 7~12 µm ，靶向肺• >50 µm ，注射于肠系膜动脉 : 靶向于肠 门静脉、肝动脉 : 靶向于肝 肾动脉：靶向于肾

• 粒度不同的微粒分散体系在体内具有不同的分布特征

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• 1. 布朗运动 : 1827 年， Brown 发现布朗运动。• 2. 布朗运动是液体分子的热运动的结果。

>10 µm ，布朗运动不明显

<100nm, 布朗运动

3. 布朗运动是微粒扩散的微观基础，扩散现象是布朗运动的宏观表现。

4. 布朗运动使小的微粒体系稳定（动力学）

三 、微粒的动力学性质

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• 布朗运动的平均位移

ArN

RTt

3

T: 温度； t: 时间； : 介质粘度；r ：微粒半径； NA ：微粒数目

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光照射到分散体系中 会出现： 吸收：微粒的化学结构 反射： 100nm 以上 散射 ： 100nm ， Tyndall 现象 （散射光的宏观表现）

透过：真溶液

四、微粒的光学性质

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• 微粒带电原因：电离、吸附、摩擦。（一）电泳（ electro phoresis)• 定义：微粒分散系中的微粒在电场作用

下，向阴极、阳极做定向的移动。• 微粒受力：静电力、摩擦力

五、微粒的电学性质

rE 6/粒子越小，移动越快

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（二）微粒的双电层结构• 微粒表面带同种电荷，通过静电引力，使反离

子分布于微粒周围，微粒表面的离子和靠近表面的反离子构成了吸附层。

• 从吸附层表面至反离子电荷为零处形成微粒的扩散层。

• ζ 电位：从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差，为动电位。

• ζ 电位与微粒大小、电解质浓度、反离子水化程度有关

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微粒的双电层结构与 ζ 电位

r/

微粒越小， ζ 电位越高

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第三节 微粒分散系的稳定性微粒分散药物制剂的稳定性包括：• 1．化学稳定性；• 2．物理稳定性 ( 粒径变化、絮凝、聚结、乳析、分层等 ) ；

• 3．生物活性稳定性 ( 生物活性、过敏性、溶血 ) ；

• 4．疗效稳定性 ( 疗效是否随贮存而变化 ) ；• 5．毒性稳定性 (急毒、慢毒是否随放置变化 ) 。

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• 微粒分散系是热力学不稳定体系，根据热力学理论， ΔG =σΔA

• ΔA 是制备微粒分散系时表面积的改变值。

• σ为正值， ΔA 增加， ΔG则增大。体系有从高能量自动地向低能量变化的趋势，小粒子自动地聚集成大粒子，使体系表面积减小。

一、热力学稳定性

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• 使 σ 降低 , 体系就具有一定的稳定性。当 σ≤0 时，是热力学稳定体系。制备此类分散系时均需加入稳定剂 ( 表面活性剂、电解质离子、增加粘度的物质 ) 吸附在微粒表面上。

• 1980 年已制得热力学稳定的氢氧化铝溶胶，说明制备热力学稳定的微粒分散系是可能的。

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• 动力稳定性表现在： 布朗运动 沉降• 粒子的沉降（上浮）速度符合 Stokes 方程：

二、动力学稳定性

9

)(2 212 gr

V

防止沉降方法 1. 减少粒度（增加均匀性） 2. 增加粘度 3. 降低密度差 4. 防止晶型转变 5. 控制温度变化

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• 双电层厚度和 ζ 电位大小影响稳定性：• 定义：絮凝：• 反絮凝：• 离子强度、离子价数、离子半径影响 ζ 电

位和双电层厚度。

三、电学稳定性（絮凝、反絮凝）

注意 同一电解质加入量不同，起絮凝或反絮凝作用

增加稳定性的方法：加入高分子物质、表面活性剂

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第四节 微粒分散系的三种稳定理论一、 DLVO 理论

Derjauin-Landau 和 Verwey-Overbeek 提出，微粒的稳定性取决于微粒之间吸引力与排斥力的相对大小。（一）微粒间的相互作用1. 两个球形粒子间的引力 -范德华引力 任何两个粒子之间都存在范德华引力，它是多个分子的色散力、极性力和诱导偶极力之和。

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两个体积相等的球形粒子，若两球表面间距离 H

比粒子半径 a 小得多，近似得到两粒子间的引力势能：

A—Hamaker常数； a — 粒子半径； H ：两粒子间最短距离

H

aAA

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（二）微粒间的排斥力

静电斥力势能：半径为 a ，两球形粒子面的最短距离为 H ，其微粒间的斥力势能 R为：

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)(64 2

00 HR e

kTa

R:排斥能； a: 微粒半径 ；

0 ：分散介质粘度； k:波兹曼常数；T ：热力学温度；r0: 与表面电荷量有关的参数；1/ ：双电层厚度； H ：两粒子间最短距离；

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微粒间的势能为吸引势能与排斥势能之和。 T = A + R ，以对 H 作图，得到总势能曲线。

（三）微粒间总相互作用能

势垒 :防止聚沉

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• 势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质的浓度达到某一数值时，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这被称为临界聚沉状态。这时的电解质浓度即为该体系的聚沉值。

（四）临界聚沉浓度

62

40

53 )(

zA

rkTC

聚沉值

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第一极小值处发生的聚结称为聚沉（ co

agulation), 第二极小值处发生的聚结叫絮凝（ flocculation) 。

• DLVO 理论可以定量说明电解质使溶胶发生聚沉的价数规则，但对高分子聚合物和非离子型表面活性剂的稳定作用不能解释。

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• 微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了微粒的聚结，这一稳定作用，称为空间稳定作用。

（一）实验规律

• 1. 分子稳定剂的结构特点：双亲性

• 2. 高分子的浓度与分子量的影响

• 3. 溶剂的影响：良溶剂、不良溶剂

二、 空间稳定理论

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（二）理论基础• 1. 两种稳定理论（ 1 ）体积限制效应理论 : 吸附层不能相互穿透（ 2 ）混合效应理论：吸附层之间发生交联2. 微粒稳定性判断 RRR STHG

GR>0, 稳定

3. 空间稳定效应的特点受电解质的影响小，在水、非水体系均能起作用，能够使浓的分散体系稳定。

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• 自由聚合物对胶体有稳定作用，但它们并不吸附于微粒表面，微粒表面上高分子的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附。在表面上形成一种空缺的表面层，这种稳定理论称为空缺稳定理论。

•影响空缺稳定的因素 1）聚合物的分子量 2）微粒大小 3）溶剂的影响

三、 空缺稳定理论

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三种稳定理论  DLVO 理论 空间稳定理论 空缺稳定理论

1. 稳定剂 电解质 高分子化合物 高分子化合物

2. 吸附性质 正吸附 正吸附 负吸附

3. 稳定的本质 热力学亚稳定 热力学稳定 热力学亚稳定

4. 微粒间相互作用 范德华引力与

双电层静电斥力

空间斥力势能范德华力

空缺层重叠产生渗透吸附能及斥力势能

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四、微粒凝结动力学• 势垒降低，微粒聚结（一）快聚结• 微粒间相互作用时不存在排斥势垒，这时表现为快聚结。

• 其特点是：微粒每一次碰撞都导致聚结。• 快聚结的聚结速度与微粒大小无关，若温度和

介质黏度固定，聚结速度与微粒浓度的平方成正比。

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（二）慢聚结• 微粒间相互作用时存在排斥势垒，只有部

分的微粒聚结，称为慢聚结。•影响因素：电解质、微粒大小

高分子聚合物如果能够有效地覆盖微粒的表面，则发挥空间结构的保护作用；当聚合物只覆盖微粒的一小部分表面时，往往使微粒对电解质的敏感性大大增加，这种絮凝作用被称为敏化。

（三）架桥聚结