第 十 七 章

肝的生物化学Biochemistry in Liver

概 述肝细胞结构与功能的异质性 (heterogeneity)＊原因

不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。

I 带 ( 门管周带 periportal zone)

III 带 ( 小叶中心带 centrolobular zone)

II 带 ( 介于 I 带与 III 带之间 )

＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：

ⅠⅡ

Ⅲ

ⅠⅡ

Ⅲ

肝门管区

肝门管区 中央静脉

中央静脉

终末微血管

肝细胞分带示意图箭头表示血流方向

肝细胞物质代谢的区域化

I 带 III 带 I 带 III 带

葡萄糖的释放

葡萄糖的摄取 氨基酸的利用 解氨毒作用

糖原分解 糖原生成 氨基酸转化为糖

糖异生作用 糖酵解 氨基酸分解

脂类生成 从氨基酸氮生成尿素从氨氮生成尿素

氧化供能代谢 氧化保护作用 生物转化作用

脂肪酸的氧化 胆汁酸排泄

三羧酸循环 胆红素排泄

氧化呼吸链

第 一 节

肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolism

一、肝在糖代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，

尤其是大脑和红细胞的能量供应。

糖异生、

肝糖原的合成与分解、

糖酵解途径

回顾：肝内进行那些糖代谢途径？

不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态

肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以 VLDL 形式输出

空腹状态肝糖原分解↑

饥饿状态以糖异生为主※ 脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄糖

二、肝在脂类代谢中的作用

回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL 、 HDL 、 apo C )Ⅱ 、脂蛋白的降解 (LDL)

作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。

肝在脂类代谢各过程中的作用

消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需

合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂

分解脂肪酸的 β 氧化、 胆固醇的降解与排泄、 LDL 的降解

运输合成与分泌 VLDL; HDL; apo C ; LCATⅡ

三、肝在蛋白质代谢中的代谢

在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（ γ 球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外）

在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基

等（支链氨基酸除外）。 清除血氨及胺类，合成尿素。

四、肝在维生素代谢中的作用

脂溶性维生素的吸收维生素的储存

是 Vit A 、 E 、 K 和 B12 的主要储存场所维生素的运输

视黄醇结合蛋白的合成， Vit D 结合蛋白的合成维生素的转化

Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3

水溶性维生素→辅酶的组成成分

五、肝在激素代谢中的作用

激素的灭活 (inactivation of hormone)

激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。

* 主要方式：生物转化

第 二 节

肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver

一、生物转化的概念

＊生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称

为生物转化 (biotransformation) 。

＊生物转化的对象

内源性：如激素、胺类等

外源性：如药物、毒物等非营养物质

＊生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化，使其灭活

(inactivate) ，或解毒 (detoxicate) ；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。

＊生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤

也有一定生物转化功能 。

※ 肝的生物转化作用≠解毒作用

二、生物转化反应的主要类型概 述

第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应

* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。

* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合 , 即第二相反应，才最终排出。

（一）氧化反应——最多见的生物转化反应

1. 微粒体依赖 P450 的加单氧酶系：其中最重要的是依赖 P450 的加单氧酶。

存在部位：微粒体内 (滑面内质网 ) 组成： Cyt P450 ， NADPH+H+ ， NADPH- 细胞色素 P450还原酶

催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP++H2O

※ 基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加

入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。

产物：羟化物或环氧化物 举例：

NH2 NH2HO

苯胺 对氨基苯酚

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O

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OH

H

OHH

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OHSG

多环芳烃的生物转化过程

2. 线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶 ( monoamine oxidase, MA

O) 存在部位：线粒体内

催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛

RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O

3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系

存在部位：胞液中

催化的反应醇脱氢酶 (alcohol dehydrogenase, AD

H)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶 (aldehyde dehydrogenase, AL

DH)催化醛类生成酸。

（二）还原反应＊硝基还原酶类 (nitroreductase)

＊偶氮还原酶类 (azoreductase)

还原产物：相应胺类

（三）水解反应＊多种水解酶

类

结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应

结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团

（四）结合反应

1. 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应

* 葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)

2NAD+2NADH+ 2H+

UDPG 脱氢酶

* 催化酶葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transfer

ases, UGT)

举例：

+ UDPGAOH

苯酚

C

C

O

C

C

COH

OH

OH

H

H

HH

H

O

COOH

+ UDP

苯 β 葡糖醛酸苷

雌酮

O

OH

2. 硫酸结合反应* 硫酸供体

3´－磷酸腺苷 5´－磷酸硫酸 ( PAPS)

* 催化酶硫酸转移酶 (sulfate transferase )

举例

＋ PAPS

+PAP

雌酮硫酸酯

O

HO3SO

3. 酰基化反应

4. 谷胱甘肽结合反应

N

OCNHNH2

+ CH3CO ~ CoA

N

OCNHNHCOCH3

+ HS-CoA

异烟肼 乙酰辅酶 A 乙酰异烟肼 辅酶 A

环氧萘 谷胱甘肽 S- 二氢萘醇谷胱甘肽

6. 甲基化反应

5. 甘氨酸结合反应胆酸 ＋ 甘氨酸 甘氨胆酸

N

CONH2

+ S-ÏÙÜÕ¼×Áò°±Ëá¼×»ùת ÒÆø

N

CONH2

CH3

++ S-ÏÙÜÕͬÐÍ°ë ë×°±Ëá

尼克酰胺 N- 甲基尼克酰胺

甲基的供体： S - 腺苷甲硫氨酸 (SAM)

• 影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等

• 意义：指导用药

三、影响生物转化作用的因素

第 三 节

胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids

胆道系统肝分泌 胆囊浓缩(肝胆汁 ) (胆囊胆汁 )

＊主要有机成分胆汁酸盐 (含量最高 )、多种酶类等

一、胆汁

胆汁酸 (bile acids) 的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的

总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts) 。

（一）胆汁酸的分类

• 按结构分 游离胆汁酸 (free bile acid)

结合胆汁酸 (conjugated bile acid)

二、胆汁酸的代谢

游离胆汁酸

H

COOH

OH OH

OH

3

12

7

24

例：胆酸

COOH

HOH OH

3 7

12

例：鹅脱氧胆酸

结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H

HOH OH

OH

3

12

7

例：牛磺胆酸

例：甘氨胆酸

CONHCH2COOH

HOH OH

OH

3

12

7

• 按来源分初级胆汁酸 (primary bile acid)

次级胆汁酸 (secondary bile acid)

初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，

包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。

次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7α- 羟基脱

氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。

7α-羟基脱氧

H

COOH

OH OH

OH

3

12

7

胆酸

H

COOH

OH

OH

3

12

7 脱氧胆酸

初级胆汁酸

次级胆汁酸

目 录

7α-羟基脱氧H

COOH

OH OH

3

12

7

鹅脱氧胆酸

H

COOH

OH3

12

7

石胆酸次级胆汁酸

初级胆汁酸

（二）胆汁酸的代谢

1. 初级胆汁酸的生成﹡部位：肝细胞的胞液和微粒体中﹡原料：胆固醇

※ 胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路

﹡限速酶：胆固醇 7α-羟化酶

胆固醇 (27C)

7α-羟化胆固醇

初级胆汁酸 (24C)

结合型初级胆汁酸7α-羟化酶

过程

2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环

﹡部位：小肠下段和大肠

﹡过程

初级胆汁酸 次级胆汁酸肠菌

水解脱羟

胆汁酸肠肝循环

胆汁酸肠肝循环概念

胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。

胆固醇

结合胆汁酸（合成 0.4~0.6g/d代谢池 3~5g/d ）

胆汁酸肠肝循环的过程

胆汁酸肠肝循环的生理意义

将有限的胆汁酸反复利用以满足人

体对胆汁酸的生理需要。

（三）胆汁酸的功能

1.促进脂类的消化与吸收立体构型——亲水与疏水两个侧面

2.抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正

常比值 10︰ 1

疏水侧

亲水侧

13

14

98

10

17

11 1516

5

61

4

2

OH

CH3

OH

CH3

CO

HN

CH2

HOOC

CH3

OH

甘氨胆酸的立体构型

第 四 节

胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice

胆色素 (bile pigment) 是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。

胆色素的概念

＊胆红素 (bilirubin)来源体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌

红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。

※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。

一、胆红素的生成与转运

＊生成过程• 部位

肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中

• 过程血红蛋白 血红素＋珠蛋白

氨基酸胆红素• 胆红素的性质

亲脂疏水，对大脑具有毒性作用

N

N

N

N

HOOC

Fe2+

HOOC

2O2NADPH+H+

NADP+

CO+H2O

Fe3+

HN

HN

P

N

P

HNO O

NADPH+H+

NADP+

HN

HN

PP

HNO O

HH

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µ¨ÂÌËØ

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µ¨ÂÌËØ»¹ Ô Ã¸

HN

胆红素的生成过程

N

N H

N

N

O

CO

OO

H

C

O

H

HOH

H

胆红素空间结构示意图

＊胆红素的转运

• 意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆

红素自由通过生物膜产生毒性作用。

• 竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等

• 运输形式胆红素－清蛋白复合体

二、胆红素在肝中的转变＊摄取

胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞

＊转运

内质网

在胞浆与配体蛋白结合

＊转化

部位：滑面内网质反应：结合反应（主要为结合物为 UDP 葡萄糖醛酸， UDPGA ）酶：葡萄糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素

胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP - 葡糖醛酸

UDP- 葡糖醛酸基转移酶

胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP

胆红素 + UDP - 葡糖醛酸

胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP

UDP- 葡糖醛酸基转移酶

葡糖醛酸胆红素的生成

HN

HN

HN

HNO O

HH

CH2 CH2

CH2

CO

O

CH2

CO

O

H

O

H

HO

H

H

OH

HOOC

HH

OH

O

H

OH

HO

H

H

H

OH

H

COOH

H H

胆红素葡糖醛酸二酯的结构

＊排泄

结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。

三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环

结合胆红素

胆素原

肠 菌

葡萄糖醛酸 还原

胆素氧化

＊过程

﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原， d -尿胆素原

﹡胆 素： i -尿胆素，粪胆素， d -尿胆素

游离胆红素

NHN

PP

NHO OHHH

µ¨ºì ËØ

H H

+8H

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+8H

HN

HN

HN

PP

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N

NHN

PP

NHO OHHHH

NH H H H

H HH HH

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HN

HN

PP

NHO OHHHH

NH HH HH

H HH H

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+4H

2H

2H

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H H

2H

胆素原与胆素的生成反

应

＊胆素原的肠肝循环

胆素原肠肝循环的概念

肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation) 。

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Ѫºì ËØ

NADPH+H+

NADP+

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2O2

H2O

Fe3+

+CO

NADPH+H+

NADP+

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胆素原肠肝循环的过程

四、血清胆红素与黄疸

结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。

游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。

＊两种胆红素

＊正常血清胆红素浓度1～ 16mol/l (0.1 ～ 1mg/dl)

4/5 为游离胆红素，其余为结合胆红素

项 目 游离胆红素 结合胆红素

别 名 间接胆红素，血胆红素

直接胆红素，肝胆红素

与葡萄糖醛酸结合 未结合 结合与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速直接反应水中溶解度 小 大经肾随尿排出 不能 能通透细胞膜对脑的毒性作用 大 无

两种胆红素的区别

黄疸 (jaundice)

概念高胆红素血症黄疸隐形黄疸

种类 (按血清胆红素的来源 )

溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)

肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice)

阻塞性黄疸 (obstructive jaundice)

由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。

（二）肝细胞性黄疸

是由于红细胞在单核 - 吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。

（一）溶血性黄疸

各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆

小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆

红素逆流入血 , 造成血清胆红素升高所致。

（三）阻塞性黄疸

各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变

指 标 正 常 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸

血清胆红素总量 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl

结合胆红素 00.8mg/dl

游离胆红素 1mg/dl

尿三胆尿胆红素 + + + +

尿胆素原 少量 不一定尿胆素 少量 不一定粪便颜色 正常 深 变浅或正常 完全阻塞时陶土色

_ _