不孕不育病因中的若干问题及

促排卵药物的临床应用参考陈湫波

* 吸刮与 Asherman＇ s Syndrome ( 宫腔粘连 ) 。

* 吸刮后腹腔积血，子宫血液逆流与盆腔子宫内膜异位症及腺肌症相关性。

* 常用促排卵药物及临床应用参考。

* 吸刮与 宫腔粘连

• 宫腔粘连是刮宫（特别是吸宫后）的常见并发症。近年来已逐渐引起人们的关注。几个月前我在网上看到了河北（可能是石家庄或在保定）有一群母亲游行，呼吁社会停止对无痛人流的宣传，以免引起青年人对人流的的错误理解。今年 6 月我参加在宁波召开的浙江省计划生育与生殖医学学会的年会，在会议中有一项内容是团队论文专题演讲比赛，第一项对辩的就是“无痛人流”赞同与反对双方队员争辩激烈。最后焦点，让我们感到痛心的“是不恰当的吸刮操作造成医疗性子宫创伤”。因为无痛人流医生为了保护自己，少刮不如多刮。为了不受残留麻烦，而忽略了对子宫的损伤，造成了宫腔粘连与不育。

* 发生原因

• 主要有损伤，感染或人流前月经稀发。但是损伤是主因，以往很少很少，现在发病率增高，我只是直觉，没有统计。

• 宫腔粘连大部是宫颈管峡部粘连或宫腔疏松粘连。而现在常发现宫腔体部大面积的致密粘连损伤面大 . 以至造成不育。

* 预防：• 刮宫后常规抗菌药。• 有闭经史或再次刮宫者应用雌激素。• 宫颈扩大按序号进行，以免宫颈损伤。• 适当使用负压，如吸刮开始时应用 400-500

负压，大块吸出后立即减压，• 负压到 100 左右，有粗糙面出现不宜反复

吸刮。• 吸刮头进出宫颈管时必须压除皮管，使吸

管不带负压进出宫颈。

人流吸刮后与盆腔子宫内膜异位症及

腺肌症的“相关性”

• 吸刮与子宫内膜异位的“相关性“，以往很少引起大家注意。

• 但从人流后立即腹扎观察发现，绝大部分病人于吸刮后有腹腔积血。

• 早在 70 年代初，那时有大量的经后，取环后，吸刮后，引产及生产后腹扎。当时我在妇产科医院负责计划生育科，床位 70-100张。我们也经常去全省各地，发现人流后腹扎有腹腔积血，腹扎距离吸刮时间短，积血量少。时间长积血多，个别误诊宫外孕。

• 以后做了前瞻性观察近百例，特别是人流后第二天腹扎的病人几乎都有少量血性腹水。所以初步作出吸刮后血腹的命名，但没有远期观察后果。

为什么吸刮后会出现血腹 ?

可能与以下一些因素有关：• 吸刮宫颈扩大较小，一般扩大到比吸头大 1mm 直径。 7

—8 号，或更小，吸刮宫旁常规注缩宫素，宫颈痉挛性收缩使颈管更狭窄。

• 吸刮是负压，窗面负压，然宫缩是正压。宫缩时使蜕膜等碎片及血液挤入腹腔而种植。妊娠期的蜕膜比行经期的子宫内膜更活跃。

• 子宫收缩时也可把蜕膜碎片及血液逆流到子宫肌层血窦，造成腺肌瘤。

• 子宫内膜异位的病因很复杂，但有关 Sampson 学说，即种植学说是一致公认的 。如剖宫产后，人流后腹扎腹壁子宫内膜异位症等。

人流后子宫内膜异位的临床表现

• 吸刮过程及术后短期无特殊，没有急性炎症过程。

• 一般于术后半年到一年逐渐出现子宫内膜异位症状及其体征（因为子宫内膜异位症早期无明显临床症状）过去临床多误诊盆腔炎。

• 目前有腹腔镜及 B超，同时医生主观警觉性也提高，有助于诊断。腹腔镜是诊断子宫内膜异位症的金标准。前几天也发现一例，人流后半年，

• 盆腔子宫内膜异位， B超提示子宫前方有腺肌瘤。 预防也难。

常用促排卵药物及临床应用参考

促排卵只是临床治疗月经不调及不孕不育的 一种手段。具体的使用方法需要根据病人的病因、年龄、病情长短、治疗目的及以往对药物治疗的反应的不同而制定治疗方案，同时还要考虑本单位的治疗条件。有时也会在治疗过程中根据病人的整体情况，卵泡发育及激素检测结果调整治疗方案。或在下一周期修正方案，也有个别在治疗过程中放弃。

氯米芬 氯米芬是人工合成的非甾体制剂，其结构形式类似雌激素。用药后氯米芬在下丘脑与雌激素受体产生竞争性结合，解除雌激素的负反馈作用，刺激内源性 GnRH释放，促进垂体分泌 FSH及 LH诱发排卵，也可能直接作用于卵巢，增加卵巢对促性腺激素的反应。但因其雌激素活性弱，影响子宫内膜的增长，用药周期，为了使子宫内膜增长，临床常加用微量雌激素。 1mg,qd 。

但即使长期闭经、卵巢储备功能差FSH 高的病人，较大量的雌激素促使子宫内膜增生。但未能达到卵泡启动与成熟（例 1，31岁，原发不孕，闭经一年。 FSH 26 LH 15 。曾应用 CC 50mg QD＊ 5天，同时戊酸雌二醇 2mg QD. 用药第 14天，子宫内膜10.5mm ， 三线形成。但卵泡发育未启动为月经期卵泡。从上例说明了 CC 的治疗基础需要有正常的下丘脑 -垂体 -卵巢正负反馈轴。当病人卵巢储备功能差时，很难启动。（ 100mg ）

CC 的常用剂量 50-150mg qd＊ 5天，第 5-9天或 3-7天。但在辅助生殖技术中 ,目前微刺激于月经第二天就开始应用 CC ，联合应用 HMG ，到卵泡发育至直径 18mm或 17mm*(2-3个 ) ，同时停药， 24小时后注射 HCG 。例 2：林某， 33岁，原发不孕患者 47XXX ，去年十月在某医院 PGD加ET失败，曾用 FSH40 多支。取卵 10颗。 6颗受精， 2颗 ET失败。第二次改变了治疗方式，最近末次月经 7月 22， 7月 23 开始 HMG两支， 150单位， QD。 26 号开始 CC50MG,QD.7月 30 号超声波检查，卵泡启动发育良好。 8月 3号HCG.5000单位。 5 号取卵 27颗， 20颗受精， 16颗生长到 7， 8， 9细胞。（ PGD ）内膜6MM.所以，胚胎玻璃化冷冻，等下一自然周期胚胎移植。

再强调一遍， CC 成功与否在于下丘脑 -垂体 -卵巢轴解剖及功能的完整性，中枢对雌激素的负反馈及正反馈反应是 CC诱发排卵的两个基本环节。

CC 疗效评估：排卵多发生在停药后的 5-9天内，少数发生在停药后的第 10-15天，停药后 20天未排卵者，则认为 CC失败周期。

溴隐亭 溴隐亭治疗高泌乳素血症。其是麦角新碱衍

生物，与多巴胺受体结合，能兴奋多巴胺受体，直接抑制 PRL合成和分泌，使用后血 PRL下降明显，持续作用时间 8-12小时，用药后 6-8周可出现排卵月经或妊娠，溴隐亭能通过胎盘作用于胎儿，所以，一旦诊断妊娠应该停药。

给药方法从小剂量（ 1.25mg ）开始，每晚 1次； 3-5天后改为 2.5mg 。如单纯应用溴隐亭治疗不满意时，可加用 CC50-100mg ,每日 1 次 *5天，以促进排卵。

若当应用 CT检查，确诊为垂体微腺瘤（肿瘤直径 <10mm ）时，应用的剂量就较大，每日可达 7.5到 10mg。 Kletgky报道，有 10%垂体微腺瘤病人，每日尽管服用溴隐亭达 20mg ，血PRL仍不能降至正常水平，但许多病人仍有排卵和妊娠。 Moriondo等报道，经溴隐亭治疗 1 年，有 11%垂体微腺瘤病人， PRL持续正常，停药后恢复正常月经。

有些病人不能耐受口服溴隐亭，可将 2.5mg药放入阴道后穹窿。

总之，溴隐亭是一种有效抑制 PRL 的药物，并可引起排卵和妊娠，亦可使垂体泌乳素瘤萎缩。

促性腺激素促排卵 1962年 Lunenfeld首次成功地从人绝经后尿中提取促卵泡素（ FSH ）和黄体生成素（ LH） ,称为人绝经期促性腺激素（ HMG ）。 HMG每支含 FSH75IU,LH75IU,并含 95%尿蛋白及少量其他细胞因子、生长因子等杂质。这些因子可能对卵巢亦有作用。每批药物的生物效能可能不完全相同。 Reconbination合成的 FSH果乃芬 (Gonal)比较稳定。

FSH、 LH和 HMG均为糖蛋白激素，有相同 α亚单位和不同 β亚单位，并均含唾酸， LH 可达 1-2 个， FSH可达 5 个， HCG 可达 20 个。 LH、 FSH和 HCG 血中半衰期分别为 30 分、 60 分和 8小时，唾酸含量多，血中半衰期也较长，含量小，则血中半衰期亦短。这三种激素注人体内后，在肝脏内经酶去唾酸后，糖蛋白与受体结合而起作用。

适应症：

应用于无排卵，且已除外子宫、输卵管和男科不育因素的不孕者。例如：无排卵、克罗米芬促排卵失败、多囊卵巢综合征、黄体欠佳的不孕者，原因不明，试管婴儿及其他辅助生育技术中，应用促性腺激素作为促排卵药物。

应用方法 由于个体变异较大，剂量必须个例化。

在治疗前经过检查，对子宫、输卵管及男性因素必须予以纠正。作垂体生殖激素及性腺激素测定，纠正甲状腺、催乳素、肾上腺皮质激素的不良影响及疾病。

1) 如单纯刺激卵泡发育促排卵。一般与行径第二天开始应用 FSH 75iu肌注 QD于 day 7,8.B超卵泡监测及血清 E2检测 .观察卵泡启动情况，如启动良好，继续用FSH/HMG. 直至卵泡直径 >=18mm或>=17mm(2-3) 停药以后加用 HCG 5000-10000iu.

2) 在生殖辅助技术中，需要募集更多的卵母细胞，就应该根据需要加大剂量。但对超促排卵的病人，医务人员必须严密监察，注意全身不良情况。预防多胎及卵巢过度刺激综合症的发生。

促排卵联合应用 CC加 HMG

• 月经第 2天服 CC100mgQD5天，第 9天测 B超及 E2.根据 E2水平及卵泡大小数目，调节 HMG 用量每日 1-2支。每日 B超监测至卵泡达 18mm或 17mm2到 3 个时，停HMG ，注射 5000-10000IU HCG 。此方案可减少 HMG 的使用量。

GnRHa FSH/HMG加 HCG 促排卵（ COH ）

IVF及其他辅助生殖技术中应用 FSH/HMG超排卵。月经第 2-3天开始每日肌注 FSH/HMG2-6支，第 6-8天起监测 E2及 B超，根据结果调整 FSH/HMG 用量。卵泡达直径 17*2到 3-18mm 停注HMG,加 HCG10000IU. 注射 32-36小时取卵，可有多个卵泡和成熟卵。

加用 GnRh 方案，于月经周期 21天加用 GnRh50-100ug, 皮下注射， QD 。使内源性卵巢功能抑制 (长方案 ) ，完全用外源性激素去调控卵泡的发育与成熟。因此 FSH及 HMG 的用量就较大。一般HMG或 FSH2--6支肌注， QD, 并用 B超及 E2监测，卵泡达直径17-18mm, 注射 HCG5000-10000IU. 注射后 32-36小时取卵。 GnRH亦可用喷鼻或注射方法给药。

• 并发症 :1 ）多胎妊娠 2 ）卵巢过度刺激综合征（ OHSS ）

GnRH 脉冲治疗促排卵

促性腺激素释放激素，是一种十钛化合物。在正常周期中， GnRH呈脉冲性释放，作用于垂体促性腺激素分泌细胞 ,刺激 FSH及 LH脉冲性释放。在体内 ,外源性 GnRH 的半衰期很短 ,仅 2~8 分钟。现已知正常妇女早卵泡期 GnRH脉冲频率每90~120 分钟释放一次 ,黄体期频率减慢。为每小时 1 次，如持续给予机体大量外源性 GnRH 或每小时 3 个以上脉刺激，可引起垂体促性腺激素分泌细胞上 GnRH 受体降调节 ,促性腺激素的分泌受抑制 ,也就是对垂体对 GnRH失去敏感性。

治疗前准备

全面了解病史 , 详细体格检查 , 包括妇科检查 ; 必要的内分泌测定 , 包括血 LH 、FS H 、 PR L 、 E2 、睾酮、甲状腺功能测定 ; 垂体 G n R H 兴奋试验 , 有正常反应者疗效最佳 ; B 超检查以评价子宫内膜及卵巢情况 ; 长期低雌激素状态致闭经者 , 治疗前应适当应用雌、孕激素周期治疗 , 使子宫内膜得以准备 ; 不孕患者输卵管通畅情况及男方精液检查。

治疗方法

给药途径 : 静脉注射或皮下给药 , 虽有报道可静脉注射后 G n R H 的峰值较皮下注射大 3 -5 倍 .G n R H 溶于无菌生理盐水 , 每毫升加肝素 25 ~ 100U , 注射针留置于前臂 .导管连于自动注射泵〔 AutoSyrings公司生产 ) 。静脉注射起始剂量为 2. 5 一 5ug每一脉冲 , 脉冲间隔 90-120 分钟 , 连续 24 小时给药 , 。皮下注射部位常选在下腹部 , 起始剂量为每一脉冲 5ug. 脉冲间隔 1. 5 一 2 小时 , 药液中不需加肝素。

*G n R H 的衍生物有激动剂（ angonist ）和抑制剂（ Antagonist ）两种，在辅助生殖技术中经常使用。

* 大量的 G n R H 也能治疗子宫内膜异位症。略

监护方法 G n R H诱导排卵不须连续测定血中激

素变化 , 可代之以宫颈评分 , 在宫颈评分明显改善时开始 B 超监测卵泡发育 , 必要时测定血 E : 或尿中 L H 水平 , 以检出排卵前 L H 峰 . 排卵依据为 B 超下原增大之卵泡塌陷或消失 ,基础体温上升 , 血孕酮上升至排卵后水平。 从静脉注射开始至排卵平均约需 10 -20 天 , 皮下注射需 15 ~ 30天。静注 10 天无反应者亦需增加剂量直至每脉冲 10 ug 。

维持黄体

因已持续使用 G n R H 脉冲 , 继续静脉滴注给药不方便 , 。一般用 hcg肌注 , 于排卵后第 1 天开始 , 1500 -2000I U 肌注 , 每 3 天 l 次 , 共 3 次 , 可使黄体期延长至 16 天。

疗效

适应证不同 , 疗效有较大差异。 G n R H 对下丘脑性闭经、无雄激素增高的排卵障碍疗效较好 , 排卵率为 35 %- 10 0 % 大多为单个排卵 , 偶有排卵 2 个 , 极少排卵 3 个以上 , 妊娠率 3 %一 80 % 。而对多囊卵巢综合征患者 , 排卵率仅 O-67 . 2, 疗效较差可能与其本身的发病机理有关。 Erie 等报道对多囊卵巢综合征患者可先用 G n R H 类似物抑制垂体前叶促性腺激素分泌后再用 G n R H 脉冲治疗 , 获 90 % 排卵率及 38 %妊娠。临床也有使用避孕药抑制。

并发症

最常见的并发症是黄体功能不全 , 发病率静脉注射组为 0-33% , 皮下注射组为20 %- 50 % 。 卵巢过度刺激与多胎的发生率较低 , 多胎率为 7% , 大多为双胎。自然流产率为 20 % , 与一般人群相似 , 静脉注射有时发生静脉炎及局部皮肤红肿 , 皮下注射组可发生局部血肿。

其他辅助用药 * 阿司匹林 缓释片 50-100mg口服 QD ，以

前用于抗心磷酯抗体阳性患者，目前已较普遍应用，实验报告其能增加卵巢及子宫的血流灌注量，改善卵巢功能使子宫内膜增厚。

* 生长激素 可增加卵巢对 GN诱发排卵的敏感性，对低反应患者使卵母细胞的受精率和胚胎移植率明显提高。

* 二甲双胍 最近较多报道 PCOS肥胖大的病例与高胰岛素血症及胰岛素抵抗有关，故 PCOS经过空腹血糖及餐后 2小时血糖检测增高的先采用二甲双胍治疗。

总结 总之，目前常用的促排卵药物 CC、溴隐亭、 GnRH-a、 HMG、纯FSH、 HCG等，一般采用联合用药方案，药物选择应从简单到复杂。如 CC/HCG 方案、 GnRH-a、 HMG/HCG 方案，如果对过去方案反应不良者，可以加用生长激素。子宫内膜异位症合并高 PRL ，包括垂体微腺瘤可加用溴隐亭。到目前为止，虽然比较成熟，但还是在不断探索。

谢谢！