晚期胃癌 : 化疗联合靶向治疗的策略

晚期胃癌 : 化疗联合靶向治疗的策略

刘云鹏中国医科大学附属第一医院肿瘤内科

晚期胃癌治疗常用的药物

氟尿嘧啶类5-FU, Xeloda, S-1

铂类CDDP,OXA

蒽环类

靶向药Herceptin

紫杉类

IrinotecanCPT-11

如何选择

？

FP 及其替代方案

5-FU+

CDDP

Xeloda + CDDP

TS-1 + CDDP

5-FU + OXA

Xeloda + OXA

FP +α

5-FU+

CDDP

Epirubicin

ECFEOFECXEOX

紫杉类 DCFTCF

那个方案更适合我们面对的患者？

XP Cape

ECX

EOX

Oxali

EOX

EOF

ECF FLO DCF FUFIRI

Pts 160 513 489 126 109 221 170

RR 41% 45% 44% 45% 34% 36% 32%

TTP(m) 5.6 6.5 6.7 7.4 5.5 5.6 5.0

OS(m) 10.5 10.4 10.9 8.9 10.7 9.2 9.0

2006ASCO(NO.LBA4017)

3807 patients screened22.1% HER2-positive

HER2-positiveAGC (n=594) R

H+CT 5-FU/capecitabine

+ cisplatin + trastuzumab

CT 5-FU/capecitabine

+ cisplatin

• H+CT 组和 CT 组 ORR 分别是 47.3% 和 34.5%(p=0.0017) , mOS 分别是 13.5 和 11.1 个月 (p=0.0048 ）

• 亚组分析 : HER2 过表达患者 mOS 为 16.0 (HR=0.65)

NCCN 指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER2 过表达的晚期胃癌和 GEJ 腺癌

靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗ToGA 试验

Trastuzumab:

8 mg/kg →6 mg/kg q3w → PD

2010 Gastrointestinal Cancers Symposium

2009 ASCO Annual Meeting

TOGA 研究生活质量评估


曲妥珠单抗联合化疗用于胃和胃食管交界肿瘤，在显示生存优势的同时，不增加化疗药物的毒性，依从性良好。

ToGA 研究的启示（ 1 ）• 曲妥珠单抗需要在化疗基础上应用• 最佳配伍化疗方案？

– ToGA 研究中绝大多数患者接受卡培他滨 +顺铂（ XP ）的治疗

– 氟尿嘧啶类 + 铂更好？缺乏证据

• 曲妥珠单抗长期持续应用多长时间？

ToGA 研究的启示（ 2 ）

• 明确的靶向药物优势人群 HER2 过表达• 胃癌 HER2 检测流程与诊断的标准化

– 胃癌异质性明显， HER2 分布不均匀– 形成 U 型 ( 基底和侧面 ) 不完整膜染色– ICH 判断结果受人为因素影响较大

ToGA 研究的启示（ 3 ）• 存在靶分子之外的影响疗效的分子

• 耐药机制及疗效预测标志物– 近半数的 HER 阳性的患者曲妥珠单抗治疗

无效– 寻找更为敏感的疗效预测指标

• 分子靶点与临床和病理特征的关系 Lauren type 肠型更有效？病理类型

Study Regimen N ORR (%) mTTP mOS

2010

Br J Cancer一线

OXA +5FU

+FA52 65.2 7.6 m 9.5 m

2009

Br J Cancer一线 mFOLFOX6 40 50 5.5 m 9.9 m

2009 ASCO

Abstr. 4567 一线 DDP+HDFL* 35 68.6

11.0 m (mPFS)

14.5 m

2009 GI

Abstr. 89一线 Xelox 44 52.3

6.6 m (mPFS)

11.7 m

2009 ASCO

Abstr. 4538一线 OXA+Iri 51 63 24.8 w 38.1 w

2008 GI

Abstr. 102一线 Iri+5FU+FA

49 55

8.5 m

(mPFS)16.6 m

2007

Ann Oncol一线 FOLFIRI 38 44.1 8 m 12 m

Cetuximab 治疗胃癌的现状

Cetuximab±XP (Ⅲ 期试验 EXPAND 研究 )正在进行中

Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI

疗效预测： Cetuximab 与组织学类型

ORR 与组织学类型分层分析

Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7.

结论：组织学类型不能预测 Cetuximab 的疗效

Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI

疗效预测： Cetuximab 与 EGFR 表达和皮疹的关系

Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7.

结论： EGFR 的表达和皮疹的发生不能预测 Cetuximab 的疗效

ORR 与 EGFR 表达和皮疹的关系

Phase II AIO study: cetuximab + OXA/5FU+FA

疗效预测： Cetuximab 与 EGFR 表达

32 例进行了 K-ras 的检测，仅有 1 例发生突变 (3%)42 例进行了 EGFR 的检测， EGFR 表达率为 60%

EGFR 的表达与疗效的关系

结论： EGFR 的表达不能预测 Cetuximab 的疗效Lordick F, et al. Br J Cancer 2010;102:500-5.

意大利对 44 例肿瘤标本进行 KRAS 和 BRAF 突变检测，分析cetuximab 一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值– Cetuximab+FOLFIRI (FOLCETUX Study)-13 例 Cetuximab+DDP+Doc (DOCETUX Study)-31 例 – KRAS 和 BRAF 突变率分别为 11.4%(5/44) 和

2.3%(1/44) ，且两者突变相互排斥– KRAS 和 BRAF 突变与 ORR 和 OS 无相关性

• 晚期胃癌中 KRAS 和 BRAF 突变率低于结直肠癌 ——CRYSTAL 研究中 KRAS 突变率 35.6%

• 结论： KRAS 和 BRAF 突变不能预测 Cetuximab 的疗效


疗效预测： Cetuximab 与KRAS or BRAF ？

分子标志和疗效的单变量分析

Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304.

• Phase II study: cetuximab + mFOLFOX6可评价疗效的 38 例患者，均无 EGFR 扩增和 K-ras 突变

Cetuximab 疗效预测——探索中前行

Cetuximab 疗效预测的趋势：多个分子标志联合分析

• 究竟哪部分亚组人群能从治疗中获益？• 免疫组化表达 EGFR并且血清 EGF 和 TGF-α 低水平的 11

例患者中 RR 达 100% ，其余 27 例患者的 RR 为 37.0%

(P<0.001).

• 8 例基线时 EGFR 表达并且血清配体低水平的患者在疾病进展后，有 7 例患者血清配体水平升高。

• 结论：表达 EGFR并且血清配体低水平的患者从 cetuximab 联合 mFOLFOX6 的治疗中获益更大。

Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304.

Study Regimen NORR (%)

mPFS mOS

2010 GI

Abstr. 70一线 CAP+OXA 25 65.2 6.7 m --

2009 ASCO

Abstr. 4512一线 mDCF 44 67 12 m 16.2 m

2006

JCO一线 DDP+Iri 44 47

8.3 m (mTTP)

12.3 m

Bevacizumab 与不同化疗方案联合

AVAGAST 研究： Bevacizumab±XP2010ASCO报告

Gefitinib and Erlotinib ： TKI 单药治疗

• 吉非替尼和埃罗替尼治疗胃癌疗效欠佳，但埃罗替尼治疗 GEJ腺癌显示出较好的疗效。

Gefitinib1

(N=75 pretreated pts. with MGC)

DCR PR SD

13(18.3%)1

12

Erlotinib2 (N=68 no prior chemotherapy )

GEJ Stomach CR PR mOS for GEJ mOS for Stomach

4325

1(GEJ)3(GEJ)6.7m3.5m

Erlotinib+mFOLFOX6

• Erlotinib 治疗食管 (Eso)/ 食管胃结合部 (GEJ) 腺癌疗效较好，但对于远端胃癌疗效欠佳。

• Erlotinib+mFOLFOX6 一线治疗 Eso/GEJ 腺癌 , n=30

• ORR 达 50% (14 例 PR,1 例 CR); SD 达 40% (12/30)

中位随访 7.5 个月， mOS 为 11.0 个月• 耐受性良好• 试验对 KRAS, BRAF, EGFR 突变情况和 HER2 的扩增与

疗效的关系进行了研究——进行中• 入组患者特点：近端上消化道肿瘤 (弥漫性胃癌多发 )

– Erlotinib——Lauren type ？


多靶点 TKI ： Sorafenib

• Sorafenib+DOC+DDP 一线治疗胃食管腺癌 , n=44

• Sorafenib 400 mg bid orally

Docetaxel 75 mg/m2 d1; Cisplatin 75mg/m2 d1

every 21 days

• 疗效评价： RR 为 38.6%(17/44) ； CR2.3%(1/44)

mPFS 为 5.8m ， mOS 为 14.9m

• 耐受性尚可• 索拉非尼联合多西他赛 + 顺铂治疗晚期胃癌安全有效。


胃癌分子靶向治疗 : 任重道远• 分子靶点检测的方法与诊断的标准化• 疗效预测指标

– HER2 的扩增– KRAS, BRAF, EGFR 突变情况– 血清 EGF 和 TGF-α水平

• 胃癌的异质性，肿瘤不同部位 ( 近 /远胃端 ) 对靶向治疗的反应• 最佳配伍的化疗方案• 安全性：消化道出血，胃肠穿孔• 多靶点阻断肿瘤生长• Ⅲ期临床研究太少

小结：化疗联合靶向药物的策略 ——基于证据的个体化治疗

• 氟尿嘧啶类： TS, DPD, TP• 铂类： ERCC1, XRCC1, GST• 蒽环类： P-gp, PI3K/AKT• 紫杉类： β-tublin• 单抗类： Her-2, EGFR, K-RAS, BRAF, VEGF,

FCγR• 影响药物毒性的遗传学 P450

Lauren type Intestinal typeHelicobacter pylori感染胃体和胃窦部萎缩性胃炎 - 肠上皮化生老年人多见

diffuse type分化不良近胃端年轻男性肥胖者预后不良

?

谢谢谢谢谢谢谢谢

晚期胃癌 : 化疗联合靶向治疗的策略

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