대한마취약리학회 -...

Modeling and intravenous anesthesia

1) Utilization of remifentanil TCI for smooth ···································125

emergence from general anesthesia

연세의대 이정림

2) Clinical application of pharmacokinetic and ································127

pharmacodynamic modeling

연세의대 한동우

3) Pharmacokinetics-based dosing strategy of ·······························131

propofol in underweight patients

울산의대 최병문

제89차 종합학술대회

프로그램 및 초록

대한마취약리학회

대한마취약리학회

제89차 종합학술 회 로그램 록 □ 세부 공학회발표 □

125

한

마

취

약

리

학

회

Utilization of remifentanil TCI for smooth emergence from general anesthesia

연세 학교 의과 학 마취통증의학교실

이 정 림

Smooth emergence가 왜 필요한가

신마취를 시행할 때는 기도의 확보와 유지를 해 기

내 삽 을 시행하게 된다. 마취 유도와 유지 에는 충분

한 깊이의 마취로 인해 기도 반사 반응 한 억제되지만,

마취로부터의 회복 에는 억제되었던 기도 반사 반응 역

시 회복되면서, 상기도와 기 지는 기 내 을 이물질의 자

극으로 여기게 된다. 이에 따라 신마취로부터의 회복

에는 기 내 의 발 후로 기침 등의 각종 기도 반사

반응이 나타난다. 마취 회복 의 이러한 기도 반사 반응은

원래 정상 인 반응이지만, 이로 인한 기침 등은 교감신경

을 자극시키고 카테콜아민 농도를 높여 결국 압과

맥박을 상승시키고, 안압, 뇌압, 복압 등을 역시 상승시키

며, 수술 부 의 재 출 을 유발하기도 한다. 따라서 일부

환자들은 신마취로부터의 회복 시 이러한 기도 반사를

억제시켜야 할 필요가 있는 경우가 있다.

통 으로 사용되어 온 방법들

통 으로는 deep extubation이나 lidocaine의 사용이 발

후로 기도 반사를 억제하기 해 가장 많이 알려져 있는

방법이다.

Deep extubation을 해서는 기도 반사 반응을 억제하기

해 충분한 농도의 신마취제가 필요하며, 흡입마취제를

사용할 경우 개 1 MAC 이상의 비교 높은 농도가 필요

하다고 알려져 있다[1-3]. 따라서 deep extubation을 할 경우

에는 extubation 후 잔여 마취로부터의 회복의 지연이 문제

가 될 수 있다.

Lidocaine도 마취 회복 시 발 후로 발생하는 기침을

억제, 방하기 한 목 으로 많이 사용되어 온 약물이다.

Lidocaine은 tracheobroncheal tree의 cough receptor의 A-delta

fiber에서의 action potential 생성을 억제하여 발 과 련된

기침을 억제하는 것으로 알려져 있다[4]. Lidocaine은 정맥

투여하거나 기 내 의 기낭 내에 주입하는 것이 기 내

의 표면에 분무하거나 환자의 후인두 부분에 분무하는

것보다 효과 이다[5-8]. 그러나, 일부 연구에서는 lidocaine

은 방 인 효과 보다는 치료 인 투여가 더 효과 이라고

도 하 다[9]. 한, 정맥으로 1회 정주할 경우에는 마취 회

복 과정의 특성상 발 시까지 일정한 농도를 유지하거나

발 후로 원하는 농도에 도달한다는 보장이 없으며[10],

기 내 의 기낭으로 투여하기 해서는 일반 기 내 이

아닌 이를 목 으로 제작된 특수한 기 내 이 필요하다.

Remifentanil TCI의 장

Opioid는 brain stem의 cough center에 있는 mu, kappa re-

ceptor에 결합하여 기침을 억제할 수 있는 것으로 알려져

있다. Alfentanil과 Fentanyl은 마취 회복 1회 정주 투여로

기침 등의 기도 반사 반응을 억제하고 심 계 반응을 안

정 으로 유지 할 수 있다[11,12].

Remifentanil은 다른 opioid와는 다르게 plasma 는 effect-

site의 target controlled infusion (TCI)이 가능하며, infusion을

지하면 그간 투여된 용량이나 투여 시간에 계 없이 그

효과가 빠르게 off-set된다. 이 두 가지 은 다른 opioid에 비

해 remifentanil을 마취 회복 시에 투여하기 좋은 장 으로 작

용한다. 즉, effect-site TCI가 가능하다는 것은 opioid의 cough

suppression effect가 주로 centrally mediated된다는 을 감안

하면 가장 효과 인 투여방법이 될 수 있으며, 빠른 회복

특성은 발 후 투여를 지하면 그 효과가 빨리 소멸되어

이후 회복과정을 지연시키지 않고 기도 반사 반응을 빨리

다시 회복시킬 수 있다는 장 이 될 수 있을 것이다.

여러 연구들에서, 마취 회복 시 발 직 까지 지속 으

로 TCI의 방법으로 투여하여 기 내 에 의해 발생하는

기침을 억제할 수 있는 remifentanil의 effect-site concentration

은 1.5−2.5 ng/ml라고 보고하고 있으며[13-16], 이 농도로

발 시까지 유지하고 투여를 지할 경우 회복의 지연이나

호흡기계 련 부작용 한 거의 없다고 하 다.

제89차 종합학술 회 로그램 록

126

Smooth emergence를 한

remifentanil TCI 사용시 추가 인 고려 사항

상기 제시된 effect-site concentration의 remifentanil TCI를

실제 임상에 용하기 해서는 몇가지 사항에 한 고려

가 필요하다.

첫째, 기존의 부분의 연구에서 상으로 한 수술은 갑

상선 수술 는 코수술이다. 이 두 수술은 다른 수술에 비

해서는 기도를 자극하거나 기침을 유발할 수 있는 가능성

이 더 크다.

둘째, 기존의 연구 결과를 해석할 때 연구 상으로 포함

된 환자의 성별을 고려해야 한다. 성별의 차이는 기침의 in-

cidence와 opioid의 effect모두에 향을 수 있는 요소이다.

셋째, remifentanil과 같이 사용된 주 마취제가 기도 반사

반응에 미치는 정도 역시 마취 회복 기도 반사 반응의

억제 는 회복에 향을 수 있다.

결 론

Remifentanil의 effect-site target controlled infusion은 정

농도를 마취 회복 시 발 직 까지 유지함으로써 기 발

기 내 의 기도 자극으로 인해 발생하는 기침 등

의 각종 기도 반사 반응과 이에 동반되는 역학 반응을

일 수 있는 효과 인 방법으로 사용될 수 있다. 좀 더 효

과 인 사용을 해서는 수술 종류, 사용 마취 약제, 환자

의 성별 등 각각의 임상상황이 추가로 고려하는 것이 좋다.

참 고 문 헌

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9. Saghaei M, Reisinejad A, Soltani H. Prophylactic versus thera-

peutic administration of intravenous lidocaine for suppression of

post-extubation cough following cataract surgery: a randomized

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10. Lee JH, Koo BN, Jeong JJ, Kim HS, Lee JR. Differencial effects

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12. Yoo YC, Na S, Jeong JJ, Choi EM, Moon BE, Lee JR.

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13. Nho JS, Lee SY, Kang JM, Kim MC, Choi YK, Shin OY, Kim

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Acta Anaesthesiol Scand 2010; 54: 1197-203.


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학

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Clinical application of pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling

연세 학교 의과 학 마취통증의학교실

한 동 우

개 요

모형(model) 모형제작(modeling)

약동학은 용량과 농도 사이의 계를 규명하는 학문이고,

약력학은 농도와 반응 사이의 계를 규명하는 학문이다.

모형은 이러한 계를 단순한 수식으로 표 한 것이며, 모

형제작은 합한 모형 수식을 찾는 과정이다. 모형은 상

을 쉽게 기술(description)하기 하여 혹은 미래 상을

측(prediction)하기 해 제작된다. 모형을 이용함으로써 무작

으로 발생하는 것처럼 보이는 상을 이해할 수 있으

며, 그 의미를 다른 사람과 공유할 수 있다. 약동, 약력학

모형을 통해 약물 투여 시 치료 효과 부작용의 발 정

도를 알 수 있다.

혼합효과모형(mixed effect model)

같은 양의 약물을 투여하여도 효과가 사람마다 다르게 나

타나는데 이러한 원인은 약동학 변이(pharmacokinetic vari-

ability)와 약력학 변이(pharmacodynamic variability)로 나

수 있다. 약동학 변이는 같은 용량을 투여하여도 사람마

다 시간 경과에 따른 농도 곡선이 다른 것을 말하며, 약력

학 변이란 같은 농도에서도 반응이 사람마다 다른 것을

말한다.

혼합효과모형이란 약동, 약력학 모수(parameter)를 특정 집

단 내에서의 변하지 않는 고정값(fixed effect parameter)과 개

인간 임의변이(interindividual random variability)로 나 어 추

정하는 것을 말한다. 개인간 임의변이는 엄연히 존재하는

생물학 상으로서 설명 가능한(explainable) 부분과 설명

할 수 없는(unexplainable) 부분으로 구분된다. 이 설명

가능한 변이 부분을 공변량(covariate)이라 하며, 성별, 체 ,

인종, 연령, 유 자 변이, 질환의 정도 등으로 환자 개인이

가진 특이 속성이 이에 해당한다. 설명 가능한 변이 부분

을 고정값쪽으로 가지고 옴으로써 체 인 개인간 임의변

이는 어든다. 설명 가능한 변이는 개인별 맞춤 치료의 근

거가 되며, 설명 불가능한 변이는 약물 투여 반응의 불확실

성의 크기를 반 한다. 즉, 약동, 약력학 모형에서 얻고자

하는 주요 정보는 “용량, 농도 반응 계의 평균값”, “설

명 가능한 개인간 임의변이”, 그리고 “설명 불가능한 개인간

임의변이” 이다.

비선형 혼합효과모형(Nonlinear mixed effect model,

NONMEM)

NONMEM은 nonlinear mixed effect model에서 유래된 말

인 동시에 집단분석용 표 소 터웨어의 이름이기도 하다.

약동, 약력학 모형에 사용되는 부분의 수식은 선형이 아

닌 비선형(nonlinear) 수식이다. 시간 경과에 따른 약물의 농

도 소실 곡선이 일차 역학(first-order kinetics)을 따르는 지수

함수 곡선이고, 농도, 반응 계를 나타내는 sigmoid Emax

모형도 비선형 곡선임을 생각하면 쉽게 이해할 수 있다.

혼합효과모형의 유용성

혼합효과모형은 디자인이 잘된 임상 시험으로부터 산출

된 질 높은 자료가 아니거나 임상 장에서 부수 으로 생

산된 비실험 찰 자료일지라도 이를 분석할 수 있는 해

결책을 제시함으로써 약물의 특성을 악하는데 유용하다.

임상 으로 액 채취가 힘들어 데이터 숫자가 충분치 않은

소아 환자의 경우나 윤리 문제로 인해 연구의 어려움이

많은 노인, 환자의 연구에도 분석이 가능한 장 이 있다.

약동, 약력학 모형제작 과정이 데이터로부터 용량, 농도

반응 사이의 계를 찾아가는 과정이라면, simulation은

제작된 모형을 이용하여 다양한 상황에서의 농도 반응

을 측하는 것이다. 좋은 모형을 제작함으로써 simulation을

통해 미래에 한 측이 가능하다.

약동, 약력 모형의 임상 용

Case 1

Modeling the effect of sevoflurane on corrected QT pro-

longation: A pharmacodynamic analysis

(Anesthesiology 2010; 113: 806-11)

128


Fig. 2. (A) Observed raw QTc interval versus the calculated sevoflurane effect-site concentration. (B) The thin gray lines represent individual

predicted values of QTc interval, whereas the bold black line represents the typical curve of the population data.

Fig. 1. The relationship between QTc interval and the end-tidal sevoflurane concentration (A) and effect-site sevoflurane concentration (B) for

two representative patients. The gray dotted arrows indicate the counter-clockwise hysteresis.

연구 배경 개요: 건강한 성인에서 sevoflurane이 심 도

상 corrected QT(QTc)간격을 연장시킨다는 연구 결과는 과거

의 여러 연구를 통해 이미 밝 져 있다. 하지만 sevoflurane

의 농도와 QTc간격간의 정량 계에 해서는 밝 진 바

가 없으며, 이러한 농도, 반응 사이의 비선형 인 계를

설명하기 해서 NONMEM 분석 방법을 이용하 다.

결과 결론: Sevoflurane의 효과처 농도와 QTc간격간의

계는 sigmoid Emax 모형에 잘 합함을 알 수 있었고, 이

를 통해 농도, 효과간의 정량 계를 규명하 다.

Case 2

A pharmacodynamic analysis of factors affecting recovery

from anesthesia with propofol-remifentanil target controlled in-

fusion

(Acta Pharmacologica Sinica 2012; 33: 1080-4)

연구 배경 개요: Propofol-remifentanil 마취 후 환자의

각성에 필요한 propofol의 효과처 농도는 개인에 따라 차이

가 크다. 마취 후 각성에 향을 미치는 인자들을 찾아내고

이를 공변량으로 포함시킨 약력학 모형을 제작함으로써 각

성에 필요한 propofol의 효과처 농도의 개인 차이를 설명하

고자 하 다.

결과 결론: 연령을 공변량으로 포함시킨 약력학 모형

을 제작한 후 simulation을 통하여 연령에 따른 각성 시의

propofol 효과처 농도 각성의 양상( 격하게 깨는지 천천

히 깨는지)을 측하 다.

Case 3

Modeling of the sedative and airway obstruction effects of

propofol in patients undergoing spinal anesthesia

연구 배경 개요: 척추마취를 시행 받는 환자에서 진정

요법이 보편 이긴 하나 용량(농도)과 진정 효과간의 정량

계에 한 연구는 미미하다. Propofol을 이용한 진정

한동우：Clinical application of pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling

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Fig. 3. Linear regression between age and propofol effect-site

concentration at return of consciousness (ROC). The formula of the

regression is Y = −0.0097 X ＋ 1.5472 (r = 0.48; P ＜ 0.0001).

Fig. 5. Probability curves for sedation scores.

Fig. 4. The fit of the logistic regression model is shown. The solid

line represents the fit through the data with the age-independent model.

The dotted lines are the fits predicted by the age-adjusted regression

model for 25-, 50-, and 75-yr-old participants.

Fig. 6. Probability curves for OAA/S sedation score 3 adjusted by

maximal sensory level T4 and T12.

유도 시 propofol 효과처 농도와 진정 기도폐쇄 가능성의

계를 약력학 모형을 통하여 설명하고자 하 다.

결과 결론: 최 감각차단 높이를 공변량으로 이용한

약력학 모형을 얻음으로써 척추 마취 시 환자 개인에게 안

하고도 한 진정을 한 propofol 효과처 농도를 측

하 다.

결 론

비선형 혼합효과모형은 약동, 약력학 모수를 추정하기

한 한 근법임에도 불구하고 연구자들에게는 익숙하

지 않은 분석 방법으로서, 아직까지 리 사용되는 데에는

제한 이 있다. 성공 인 모형제작을 해서는 지식이 필요

하며 그 지식을 정확하게 용하는 능력 한 필요하다. 어

려운 진입 장벽에도 불구하고 혼합효과모형 분석법은 찰

자료 분석 시의 여러 문제 들을 극복할 수 있고, 약동, 약

력학 모수를 정확하게 추정할 수 있는 장 이 있어 앞으로

도 인정 받고 더 다양한 역에서 사용될 것이다.

참 고 문 헌

1. Han DW, Park K, Jang SB, Kern SE. Modeling the effect of

sevoflurane on corrected QT prolongation: a pharmacodynamic

analysis. Anesthesiology 2010; 113: 806-11.

2. Han DW, Linares-Perdomo OJ, Lee JS, Kim JH, Kern SE.

130


Comparison between cerebral state index and bispectral index as

measures of electroencephalographic effects of sevoflurane using

combined sigmoidal E(max) model. Acta Pharmacol Sin 2011; 32:

1208-14.

3. Koo BN, Lee JR, Noh GJ, Lee JH, Kang YR, Han DW. A

pharmacodynamic analysis of factors affecting recovery from

anesthesia with propofol-remifentanil target controlled infusion.

Acta Pharmacol Sin 2012; 33: 1080-4.


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Pharmacokinetics-based dosing strategy of propofol in underweight patients

울산 학교 의과 학 마취통증의학교실

최 병 문

Table 1. WHO의 Body Mass Index (BMI) 구분기

Category BMI (kg/m2) BMI Prime Mass (weight) of a 1.8-metre (5 ft 11 in) person with this BMI

Very severely underweight

Severely underweight

Underweight

Normal (healthy weight)

Overweight

Obese Class I

(Moderately obese)

Obese Class II

(Severely obese)

Obese Class III

(Very severely obese)

Less than 15.0

From 15.0 to 16.0

From 16.0 to 18.5

From 18.5 to 25

From 25 to 30

From 30 to 35

From 35 to 40

Over 40

Less than 0.60

From 0.60 to 0.64

From 0.64 to 0.73

From 0.74 to 0.99

From 1.0 to 1.19

From 1.2 to 1.39

From 1.4 to 1.59

Over 1.6

Less than 48.6 kilograms (7.65 st; 107 lb)

Between 48.6 and 51.8 kilograms (7.65 and 8.16 st; 107 and 114 lb)






From 129.6 kilograms (20.41 st; 286 lb)

서 론

체 환자에 한 의학 , 약물학 심은 비만환자에

한 사회 심과 험성에 가려져 잘 연구되지 않고 있

다. 만성질병과 련되어 체 이 감소하는 특징을 갖는

악액질(precachexia) 집단을 조사한 보고에 의하면 체 환

자가 미국인구의 약 2% 정도에 이른다고 추정되고 있으며,

만성질환 상태 혹은 의 질병군에 속하지 않는 사람까지

포함하면 이보다 훨씬 많은 사람이 체 으로 구분될 것

이기 때문에 이는 간과되어서는 안될 수 이다. 더욱이 만

성질환에 따르는 cachexia 환자는 의료서비스를 받는 비율

이 높으며, 특히 염증성 장질환의 일종인 크론씨 병

(Crohn’s disease)이나 궤양성 장염(ulcerative colitis) 환자는

심각한 체 상태에서 외과 처치를 받는 경우가 흔하

다. 한 말기 암 환자도 장 폐쇄(gastrointestinal ob-

struction)으로 체 인 상태에서 근치 수술을 비롯한 우

회수술(bypass surgery)을 요하는 경우도 종종 발생한다. 일

반 인 약물사용에서 체 에 따라 투여량을 정하지만, 비

만 혹은 매우 마른 사람에서 체 에 따른 투여량 정은

약물효과 발 을 해 무 은 용량 혹은 무 많은 용

량이 투여될 가능성이 높은 것으로 알려져 있다. 특히, 이

러한 투여량 정에서 비만한 환자군은 사회 심과 서

구사회에서 높은 비만율에 따라 비교 활발한 연구가 진

행되고 있으나, 매우 마른 사람에서의 투여량의 정은 매

우 소외된 연구 역으로 구분되어, propofol과 같은 안 역

이 좁은 약물을 사용할 때 이러한 환자군에 맞는 투약 략

을 세우는데 어려움이 있다. 여기에서는 체 환자에서 약

동학 모형에 근거한 propofol의 투약 략에 하여 탐색해

보기로 한다.

Body mass index (BMI)를 이용한 구분

세계보건기구(World, Health Organization, WHO)에서는 BMI

의 정도에 따라서 체 , 정상, 과체 , 비만을 구분한다

(Table 1).

신장(height)에 하여 정상 는 이상 인 기 으로부터

개인의 체 이 얼마나 벗어나 있는가를 결정하기 해

body mass index (BMI)를 주로 사용한다. WHO에 따르면

BMI가 18.5 이하인 경우를 체 (underweight)으로 구분하

며 양실조(malnutrition), 섭식이상(eating disorder) 는 기

타 건강이상으로 지칭하는 반면 BMI가 25이상인 경우 과체

(overweight)으로 30이상인 경우 비만(obese)으로 구분한다.

132


Fig. 3. Concepts of population analysis using nonlinear mixed effects

modeling. PK: pharmacokinetic. PD: pharmacodynamic. TCI: target-

controlled infusion.

Fig. 2. The relationship between propofol induction dose and lean body

weight (LBW), total body weight (TBW), and ideal body weight (IBW)

scalars. Dose is significantly related to LBW in all groups. Dose is

also significantly related to TBW; however, this relationship is weaker

in the control group and morbidly obese group dosed by LBW. The

relationship between dose and IBW is weakest [3].

Fig. 1. A pharmacokinetic simulation of a typical remifentanil “balanced”

anesthetic when the dosage regimen is calculated based on LBM or TBW

for both obese and lean patients (1 μg‧kg-1

bolus injection followed by

an infusion of 0.5 μg‧kg-1‧min

-1 for 15 min and 0.255 μg‧kg

-1‧min

-1

for an additional 105 min) Note that TBW-based dosing in an obese

patient results in dramatically higher concentrations [2].

정상체 비만환자에서 dosing regimen의 용에

요한 body size parameter

Body size parameter가 약동학에 미치는 향을 분석한 여

러 연구에 따르면, 약동학 parameter들이 total body weight

(TBW)보다 lean body mass (LBM)에 더 연 됨을 알 수 있

다[1-3]. 비만 환자에서 특정 효과를 얻기 한 농도에 도달

하려면 고용량이 요구되지만, TBW에 의해 계산되는 만큼

많이 필요하지는 않다. Fig. 1에서 보는 바와 같이 고도비만

(morbidly obese)에서 TBW에 의거하여 remifentanil을 투여하

면 상당한 overdose가 됨을 알 수 있다[2]. 반면에 LBM에

따라서 용량을 결정하면 정상체 환자와 유사한 장 농

도를 얻을 수 있다. 비만환자와 정상 체 환자에서 마취

유도에 요구되는 propofol 용량 결정에 한 최근 임상시험

에서도 TBW을 기반으로 결정하는 것보다 LBM로 결정하는

것이 더 합리 이라는 결과를 제시하 다(Fig. 2) [3].

체 환자에서 약동학에 향을 끼치는

body size parameter의 불명확성

체 환자에서는 용량결정에 향을 미치는 body size

parameter가 TBW인지, LBM인지, ideal body weight인지 등

에 하여 알려진 바가 없다. 한 체 과 련된 여러 약

동학 연구에서 체 환자는 비만 환자에 가려 별로 연구

된 바도 없다.

약동학 모형에 근거한

투약 략 수립의 이론 배경

개인간의 약동, 약력학 변이를 극복하고 투약할 수 있

는 방법으로 비선형혼합효과모형을 이용한 이용한 집단 약

동, 약력분석(population pharmacokinetic and pharmacodynamic

analysis using nonlinear mixed effects modeling)이 있는데, 이

에 한 기본 개념을 소개한다(Fig. 3).

비선형혼합효과모형에서 비선형은 우리 몸에서 약이 dis-

position되는 과정이 비선형이고, 한 용량에 한 효과를

다루는 약력학을 주로 설명하는 sigmoid Emax equation도

비선형을 따르기 때문에 비선형 분석이 필요하다. 선형회귀

최병문：Pharmacokinetics-based dosing strategy of propofol in underweight patients

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The Mosteller formula [4] 2( ) ( ) ( ) / 3600 ( ) ( ) / 3131BSA m HT cm WT kg HT in WT lbs= × = ×

The DuBois and DuBois formula [5] 2 0.725 0.425( ) 0.20247 ( ) ( )BSA m HT m WT kg= × ×

A variation of DuBois and DuBois [6] 2 0.725 0.425( ) 0.007184 ( ) ( )BSA m HT cm WT kg= × ×

The Haycock formula [7] 2 0.3964 0.5378( ) 0.024265 ( ) ( )BSA m HT cm WT kg= × ×

The Gehan and George formula [8] 2 0.42246 0.51456( ) 0.0235 ( ) ( )BSA m HT cm WT kg= × ×

The Boyd formulai [ ]0.7285 0.0188 log ( )2 0.3( ) 0.0003207 ( ) ( ) WT gBSA m HT cm WT g ⎡ ⎤⎡ ⎤− ×⎣ ⎦⎣ ⎦= × ×

The James formula [9]

22

22

)](100/[)(148)(07.1),()](100/[)(128)(10.1),(mHTkgWTkgWTwomenkgLBM

mHTkgWTkgWTmenkgLBM××−×=

××−×=

The Hume formula [10] ( , 16 ) 0.32810 ( ) 0.33929 ( ) 29.5336( , 30 ) 0.29569 ( ) 0.41813 ( ) 43.2933

LBM kg men years WT kg HT cmLBM kg women years WT kg HT cm

> = × + × −> = × + × −

Janmahasatian [11] 3 3 23 3 2( , ) (9.27 10 ( ))/(6.68 10 216 ( )/ ( ) )( , ) (9.27 10 ( ))/(8.78 10 244 ( )/ ( ) )LBM kg men WT kg WT kg HT m

LBM kg women WT kg WT kg HT m

= × × × + ×

= × × × + ×

The Devine formula [ ][ ]

( , ) 50 2.3 ( ) 60

( , ) 45.5 2.3 ( ) 60

IBW kg men HT in

IBW kg women HT in

∗ = + × −

= + × −

The Robinson formula [12] [ ][ ]

( , ) 52 1.9 ( ) 60

( , ) 49 1.7 ( ) 60

IBW kg men HT in

IBW kg women HT in∗

= + × −

= + × −

*recommended.ii

와 비선형 회귀는 추정 방식이 매우 다르기 때문에 비선형

이라는 말을 강조하는 것이다. 혼합효과모형(mixed effects

modeling)은 어떤 것인가? 약동, 약력학 모수를 집단의 평

균값(이 값은 사람마다 달라지지 않으며 고정효과 모수라고

한다. 비선형혼합효과모형을 다루는 로그램인 NONMEM

에서는 θ로 표기한다)과 inter-subject random effects parameter

로 나 는 방식을 말한다. 여기서 inter-subject random effects

parameter는 random inter-subject variability를 기술해 다. 이

러한 random inter-subject variability는 평균이 0이면서 분산

이 ω2인 정규분포를 하는 것으로 가정한다. Random inter-

subject variability는 생물학 으로 당연히 있을 수 있는 상

이며, 이 에서 환자가 가진 특성(NONMEM에서는 이것을

covariate, 공변량이라고 부른다)으로 설명 가능한 부분을 고

정효과 모수 쪽으로 가지고 온다. 이것이 바로 집단분석의

개념이다.

우리가 재 사용하고 있는 target-controlled infusion system

안에 내재되어 있는 약동학 모형에 공변량으로 body size

parameter가 포함되어 있어서 이에 근거하여 투약을 할 수

있게 되어 있다. 이와 유사하게 연령, 성별 등, 어떠한 약동

학 모수에라도 자료를 잘 설명하기만 한다면 공변량(cova-

riate)으로 사용하여 고정효과 모수에 수학 으로 연결시킬

수 있고, 임상 으로 고려할 수 있는 이 모든 공변량을 고

려하면 환자가 가진 모든 특성을 용량 정에 이용할 수

있게 된다. 사실 우리가 임상에서 약물을 투여할 때 의식

이든 무의식 이든 이와 같은 방식을 취하고 있다. 다만 단

편 인 지식에 근거하여 수동으로 하던 것을 정확한 수학

모형을 바탕으로 좀 더 편리하면서도 정 하게 컴퓨터

를 이용하는 것이 다를 뿐이다.

약동학 모형의 모수에 공변량으로 고려해볼 body size parameter의 종류

Body surface area (BSA)

Lean body mass (LBM)

Ideal body weight (IBW)

i http://www.halls.md/body-surface-area/refs.htm, last access: 2010-09-10.ii http://www.halls.md/ideal-weight/devine.htm, last access: 2010-09-10.

134


2 2( / ) ( ) / ( )BMI kg m WT kg HT m=

%( ) 1.51 0.70 3.6 1.4%( ) 1.20 0.23 10.8 5.4

: 1, 0

BF child BMI AGE SEXBF adult BMI AGE SEXSEX male female

= × − × − × += × + × − × −

= =

Cockcroft and Gault equation For men, (140 ) / ( ( / ) 72)CrCrCl AGE IBW S mg dl= − × ×

For women, 0.85CrCl×IBW by the Devine formula.

Jelliffe equation [14] For men, (98 0.8 ( 20)) / ( / ) /1.73CrCrCl AGE S mg dl BSA= − × − ×

For women, 0.9CrCl×BSA by the DuBois formula.

Original Schwartz equation2( / min/1.73 ) ( ) / ( / )CrGFR ml m k HT cm S mg dl= ⋅

k = 0.33 in preemie infants

k = 0.45 in term infants to 1 year of age

k = 0.55 in children to 13 years of age and adolescent females (13−18 years)

k = 0.70 in adolescent males (13−18 years)

Fig. 4. Nomogram relating lean body mass (LBM), total bodyweight

(TBW) and height in females (height range: 150−180 cm), adapted

from the James and Janmahasatian equations. The circles show the

critical weight (CW) and the divergence weight (DW; i.e. the weight

beyond which LBM values calculated with these two methods start

diverging) for each height [16].

Body mass index (BMI)

Body fat (BF%) [13]

Creatinine clearance

Estimated glomerular filtration rate (eGFR) for children [15]

특히 LBM를 계산하는 공식으로 James formula가 많이 사

용되어 왔지만 이 공식은 체 이 아주 많이 나갈 경우 오히

려 LBM가 감소하는 역설 상이 나타나게 된다(Fig. 4)

[16]. 따라서 최근에는 Janmahasatian 등이 제시한 공식으로

LBM을 계산하고 있다[11].

재 임상에서 주로 이용하고 있는

propofol의 약동학 모형

Marsh model

Marsh의 최 약동학 모형은 1987년 Gepts 등의 연구에

기 를 하고 있다[17]. 이 모형은 부 마취 환자에서 propo-

fol을 2시간 이상 지속정주 하면서, 0, 2, 4, 6, 8, 10, 20, 30,

40, 50, 60, 75, 90, 105, 120분에 동맥 채취, 수술이 120분

이상 지속될 경우 이후 추가 동맥 샘 채취, 투약 단

후 2, 4, 6, 8, 10, 20, 40, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360,

420, 480분에 다시 동맥 을 채취하여 (whole blood)의

propofol 농도를 측정하 다(Table 2).


135

한

마

취

약

리

학

회

Table 2. Population Characteristics of Marsh Model

CharacteristicsPropofol infusion rate (mg‧kg

-1‧hr

-1)

3 6 9

Females

Males

Weight (kg)

Height (cm)

Age* (yr)

0

6

75.0 ± 7.2

172.6 ± 2.4

60.3 ± 4.9

2

4

65.5 ± 11.5

163.5 ± 7.9

50.6 ± 14.7

3

3

61.6 ± 12.5

169.3 ± 8.8

39.8 ± 10.0

*Significant difference between the 3 mg‧kg-1‧hr

-1 group and the 9 mg‧kg

-1‧hr

-1 group at probability level P ＜ 0.05.

Table 3. Marsh Model of Propofol [18]

V1 (ml/kg)

k10 (min-1

)

k12 (min-1

)

k13 (min-1

)

k21 (min-1

)

k31 (min-1

)

228

0.119

0.112

0.0419

0.055

0.0033

"obtained from our own pilot studies" but no data were given

0.114 in Gepts [17]

Table 4. Schnider Model for Propofol

V1 (L)

V2 (L)

V3 (L)

Cl (L/min)

Q1 (L/min)

Q2 (L/min)

ke0 (min-1

)

4.27

18.9 − 0.391 · (age − 53)

238

1.89 ＋ 0.0456 · (BW − 77) − 0.0681 · (LBM − 59) + 0.0264 · (HT − 177)

1.29 − 0.024 · (age − 53)

0.836

0.459 or 0.456: CUP (canonical univariate parameter)propofol for surrogate measure

이 모형은 혼합효과모형을 이용한 집단 약동학 분석으로

구축된 것이 아니고, 개인별 약동학 자료를 3구획 약동학

모형에 합하여 모수 추정값을 구하 다(standard two stage

method). 특징을 살펴보면, 심구획 분포용 이 228 ml ․ kg-1

로 체 이 공변량으로 들어가 있고, k10 = 0.119 min-1, k12 =

0.112 min-1 (혹은 0.114 min-1) [17], k13 = 0.419 min-1, k21 =

0.055 min-1, k31 = 0.0033 min-1로 micro-rate constants에는 공

변량이 들어가 있지 않다(Table 3)[18].

Marsh 모형은 애 부터 약력학 분석을 하지 않았으므로

ke0가 없다. Minto 등은 최 효과 도달시간을 이용하여

액, 뇌 평형속도상수 ke0를 계산하는 방법을 고안하 고, 애

에 약력학 모형을 하지 않은 모형에 하여는 이 방법을

이용하여 ke0 값을 계산할 것을 권고한 바 있는데, 이를 tpeak

알고리즘이라고 한다[19]. Schnider 등은 propofol의 최 효과

도달시간을 1.6분으로 보고한 바 있다[20]. Struys 등은 pro-

pofol의 tpeak 1.6분을 이용하여, tpeak 알고리즘으로 계산한 ke0

값, 1.21 min-1을 기존 Marsh 모형에 넣어서 시간에 따르는

propofol 효과처 농도를 시뮬 이션 하 다. 기존 Marsh 모

형의 약동학 모수와, Billard 등[21]이 다른 상 집단에서

추정한 propofol의 ke0 0.26 min-1를 붙여서 측한 효과처 농

도보다(DiprifusorⓇ), 자가 BIS를 더 잘 측할 수 있었고,

재 Orchestra workstationⓇ (Fresenius Kabi, Bad Homburg,

Germany)에 사용되고 있다[22]. 이를 modified Marsh model

이라고 한다.

Schnider model [20,23]

Schnider 모형은 비선형혼합효과모형을 이용한 집단 약동,

약력분석으로 구축되었다(Table 4). ASA PS 1 혹은 2의 자

원자(연령별로 층화: 18−34세, 35−65세, 66세 이상)를 상

으로 하 다. 66세 이상에서는 1 ml ․ kg-1, 65세 이하에서는

2 ml ․ kg-1의 propofol을 단회 정주하 다. 단회 정주 60분 후

에 25, 50, 100, 200 μg ․ kg-1 ․ min-1로 60분 동안 지속정주하

면서 0, 1, 2, 4, 8, 16, 30, 60, 62, 64, 68, 76, 90, 120, 122,

124, 128, 136, 150, 180, 240, 300, 600분에 동맥 을 채 하

136


Normal weight Underweight

Effect-site

concentration of

propofol (μg/ml)

BIS

TBW (kg) 65.0 50.0 31.2 48.0 32.8 36.3 45.0

Height (cm) 168.2 155.7 154.8 165.3 153.0 151.4 161.4

BMI (kg/m2) 23.0 20.6 13.0 17.6 14.0 15.8 17.3

LBM (kg) 47.4 38.2 27.4 38.9 28.3 30.3 36.6

IBW (kg) 59.8 48.5 47.7 57.2 46.0 44.6 53.6

Δ(IBW−TBW) −5.2 −1.5 16.5 9.2 13.2 8.3 8.6

Fig. 5. Effect-site concentration of propofol, BIS (bispectral index) and body sizes in normal weighted and underweighted patients. TBW: total

body weight, BMI: body mass index, LBM: lean body mass, IBW: ideal body weight.

Table 5. 정상체 과 체 을 보인 Crohn’s disease 환자에서 기존 Marsh model로 신마취를 시행하 을 때의 infusion history의 비교

BMIPropofol infusion

duration (min)

Amount of

midazolam (mg)

Weight normalized amount of

propofol (mg‧kg-1‧h

-1)

Weight normalized amount of

remifentanil (μg‧kg-1‧min

-1)

Normal weight1

Normal weight2

Underweight3

Underweight4

Underweight5

Underweight6

Underweight7

22.98

20.62

13.02

17.57

14.01

15.84

17.27

32.05

31.47

37.98

199.57

194.35

131.97

182.17

1

2

5

3

3

3

4

8.35

9.02

10.33

6.52

5.55

6.68

5.24

0.26

0.41

0.55

1.00

0.54

1.13

0.93

다. Schnider 모형의 채 시 을 보면 단회 정주 후의 농

도 측정이 빠져 있어서, 실제 모형에는 단회 정주에 의한

시간, 농도곡선은 분석되지 않았고, 지속정주 후의 시간, 농

도곡선만 분석되었다. Schnider 모형의 특징을 살펴보면,

심구획 분포용 이 4.27 L로 장용 보다 작다. V2와 Q1에

연령이 공변량으로 포함되어 있는데, V2와 Q1 모두 고령일

수록 작아진다. 특이하게도 사성 청소율(Cl)에 체 , James

공식에 의한 제지방 체 (lean body mass, LBM), 신장이 공

변량으로 들어가 있는데, 체 과 신장이 클수록 사성 청

소율이 커지게, 제지방 체 이 클수록 사성 청소율이 작

아지도록 구성되어 있다. Schnider 모형의 약력학 분석에 사

용된 효과변수는 CUPpropofol (canonical univariate parameter)이

라는 processed EEG 으며, 3구획 약동학 모형과 억제형 S

자곡선 최 효과 모형을 효과구획을 사용하여 직 연결시

켜 ke0를 추정하 다. 0.459 min-1은 오타이며, 원 자에 의하

면 0.456 min-1이 정확한 것이라고 한다. 이 모형은 재

Orchestra workstationⓇ에서 사용하고 있다.

정상체 과 체 을 보인 Crohn’s disease 환자에서

Marsh 모형으로 목표 효과처농도 조 주입을

시행하 을 때의 투약이력비교

Propofol은 술 목표 효과처농도를 2.5−3.0 μg/ml로, re-

mifentanil은 술 수축기 압 80 mmHg 이상, 심박수가 45

beat per minute 이상 유지되는 한 최 용 목표 효과처농

도(maximum tolerated effect-site concentration)로 유지하 으


137

한

마

취

약

리

학

회Fig. 6. Marsh 모형으로 투여한 propofol의 infusion history를 Schnider 모형으로 simulation한 결과. Infusion 할 때의 목표 효과처 농도를

선으로 표시하 고, Schnider model에서 측한 효과처 농도를 붉은 실선으로 표시. (A, B) 정상체 , (C, D) 체 .

며, 술 BIS는 60 미만이 되도록 마취통증의학과 의사의

단 하에 midazolam을 추가 투여하거나 propofol 혹은 re-

mifentanil의 목표효과처농도를 조 하도록 하 다. Propofol의

weight와 투여시간으로 정규화한 propofol의 용량은 체 환

자에서 6.9 mg ․ kg-1 ․ h-1, 정상체 환자에서 8.7 mg ․ kg-1 ․ h-1로

체 환자에서 더 게 투여되었음을 알 수 있다. 추가 투여

된 midazolam의 용량도 체 환자에서 더 많았다. Weight와

투여시간으로 정규화한 remifentanil의 용량은 체 환자에서

0.83 μg ․ kg-1 ․min-1, 정상체 환자에서 0.33 μg ․ kg-1 ․min-1로

체 환자에서 더 많은 용량이 투여되었다(Fig. 5, Table 5).

이상에서, 심구획용 에 TBW가 공변량으로 들어간 Marsh

모형(V1 = 0.228 × TBW)으로 propofol의 효과처 농도를 일

정하게 유지할 경우 체 환자는 정상체 보다 weight and

anesthesia duration normalized dose가 더 었고, 이 때문에

BIS ＜ 60을 유지하기 하여 수면제인 midazolam과 아편

유사제인 remifentanil이 더 많이 들어갔음을 알 수 있다. 따

라서 TBW based propofol dosing strategy가 체 환자에서

는 필요한 양보다 게 propofol이 투여되도록 함을 알 수

있다.

이들 환자들에서의 dosing history 자료를

Schnider model로 simulation한 결과비교

Schnider 모형으로 simulation할 경우 체 환자는 낮은

효과처농도를 유지하고 있는 것을 알 수 있다(Fig. 6). 이상

의 결과를 종합하여 해석하면 TBW에 기반을 둔 Marsh

model보다는 LBM, height, weight, age가 약동학모수의 공변

량에 포함된 Schnider model이 체 환자에서 더 합함을

알 수 있다. 그 지만 체 환자에게 용할 경우 Schnider

모형은 단 이 있는데, 첫 번째는 모형개발과 외 타당도 검

증을 한 두 가지 임상시험 모두에서 체 환자가 포함되

지 않았다. 두 번째는 LBM을 계산할 때 오류가 있는 James

formula을 사용하 다. 세 번째는 체 환자에서 Schnider

model의 performance에 한 연구가 무하다는 한계가 있다.

138


결 론

체 환자를 상으로 약동학모형에 근거한 투약 략을

세울 때 임상에서 많이 사용하는 propofol의 Marsh 모형과

Schnider 모형 에서는 Schnider 모형이 임상 으로 더 나

은 것으로 보인다. 그 지만 Schnider 모형이 가지는 한계

이 존재하기 때문에 체 환자에서 합한 모형이라고 단

정할 수는 없다. 이를 해결할 수 있는 궁극 인 방법은 기

존의 투여량 결정에 사용하는 total body weight 혹은 lean

body mass 기반에서 한 단계 더 나아가 체 환자에

합한 body size parameter를 약동, 약력 모수의 유의한 공변

량으로 탐색하여, 이러한 특수집단에 실질 인 이득을

수 있는 모형을 개발하는 것이다.

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