浅析 HIT ：心外科术后隐性杀手

华中科技大学附属协和医院心血管外科 史嘉玮 2012 年 6 月

我们的监护室

患儿男性， 1 岁 8 月，体重 9kg 诊断：复杂先心病，室间隔缺损

型肺动脉闭锁、动脉导管未闭 停机后低心排，经手术切口行右

房 - 主动脉 ECMO 辅助，延迟关胸。

第 13d 脱离 ECMO ，辅助 290h ICU 内输注血制品、腹膜透析、

抗感染、强心、利尿、营养支持，第 41 天转出第 62 天出院。

血小板

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50

100

150

200

250

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

HIT 释义 英译汉—— vt.& vi. 打，打击； 碰撞 vt. 击（球）；（在精神上）打击（某人）； 猜中； 迎合 n. 打，打击； 碰撞；（演出等）成功； 批评，讽刺 vi. （风暴、疾病等）袭击； 抨击；（偶然）碰上；（突然）想到（与 on ， upon 连用）

Heparin-Induced Thrombocytopenia 肝素诱导血小板减少症

肝素抗凝治疗过程中，血小板计数较基础值下降 50% 或绝对值低于 150×109/L ，停用肝素后血小板计数恢复正常

专业术语——

肝素诱导血小板减少症 多见于肝素治疗第 5-14 天，血小板计数相对值下降 50 ％

或绝对值降至 50-80×109/L ，停药后 4-14 天恢复正常。 主要危害并非出血，而是血栓栓塞。 若合并血栓形成，称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形成

（ heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis ， HITT ），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。

与免疫相关药物副反应，产生针对血小板因子（ PF ） -4和肝素复合物的抗体，可视作医源性损害之一。

U.S. Estimated Causes of Accidental Deaths

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20000

40000

60000

80000

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Airplanes Cars Medical Errors

〈 〈 10001000

40,00040,000

90,00090,000Deaths per year

40

2520

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30

40

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Heparin Insulin Antibiotics Narcotics

Medical errors percent

流行病学 既往认为罕见，容易被忽视，确诊有难度，但实际发生率并非很

低，除停用肝素外尚无特异性治疗。 国内暂无流行病学调查，国外最早 1970 年报道， 1990 年后呈

上升趋势。肝素治疗人群 HIT 发病率 0.5-5% ，病死率可达 30% 。 美国每年约 1200 万人（ 1/3 住院患者）因心血管手术；动静脉

留置管、 SwanGanz 导管、 PCI 或 IABP 或 ECMO ；防治深静脉血栓、肺栓塞、急性冠脉综合症等行肝素治疗，约 36 万人罹患 HIT ， 12 万人伴血栓症， 3.6 万人死亡。

N Engl J Med 1995;332:1330-5Blood 2005;111(20):2671-83

流行病学 实际发生率—— 应用牛肝素 > 猪肝素 应用普通肝素 > 低分子量肝素 > 磺达肝癸钠（ fondaparin

ux ） 静脉注射 > 皮下注射 外科 > 内科 > 产科 使用剂量大且长者更多见（第 5d 始，第 10-14d 为高峰） 病重（如败血症）、高龄患者多见 黑人 > 白人，女性 > 男性

Annu Rev Med 2010;61:77-90

普通肝素 UFH

1916 年 Mclean 首先从肝脏发现而得名。 人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘

膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌。 主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提

取。异质性物质，平均相对分子质量约 15,000 。 由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏

多糖。体内最强的有机酸，带较强负电荷。 当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。　

普通肝素 UFH

主要通过与抗凝血酶 ATⅢ 结合，形成 AT -Ⅲ 肝素复合物，加强 AT 反应 1000 倍，抑制 FⅡaFⅩa （共同通路），抑制Ⅸ a a aⅪ Ⅻ （内源途径）。

由于全身抗凝起效迅速、容易被鱼精蛋白拮抗、 ACT 监测方便、 ACT 延长与肝素剂量呈线性关系等，故 UFH 适合心脏外科体外循环。

ACT 、 APTT 及 TT 是监测肝素效果主要指标。 主要副作用自发性出血、血小板减少。

低分子量肝素 LWMH

提取 UFH 小分子部分，平均分子质量约 5,000 。 很少与血小板结合，对因子Ⅹ a 抑制比对Ⅱ a 强

3-5 倍，生物利用度达 100 ％，皮下注射 t1/2 长达4-7h ，故副作用较 UFH 小。

WHO 规定 LMWH 抗Ⅹ a/ 抗Ⅱ a 活性比值 >2.5 。 由于抑制凝血酶活性不如 UFH 、难以监测、不能

鱼精蛋白拮抗等，故 LWMH 不适合体外循环。

HIT 发病机制

凝血级联反应 肝素作用机制

Eur Heart J 1998; Suppl 19:8 N Engl J Med 1996; 334:724

HIT 发病机制 血小板活化脱 α颗粒， PF-4 被释放入

血与肝素结合，构象改变形成抗原，以T 细胞依赖方式诱导抗 PF-4 / 肝素抗体（又称 HIT 抗体）（ 80 ％为 IgG ）。

PF-4 / 肝素 - 抗体免疫复合物与邻近血小板 FcγIIa受体结合，导致更多血小板活化、聚集，更多 PF-4 和促凝促炎微颗粒（如血清素、组胺、血小板生长因子及 Ca2+ ）释放，凝血酶大量产生。此过程周而复始，一方面使血小板数量急剧下降，另方面导致矛盾性血栓形成。

PF-4 / 肝素 - 抗体免疫复合物还损伤、活化内皮细胞，并作用单核细胞，释放组织因子，增加血栓形成风险。

PF-4本身减弱肝素抗凝作用致高凝。

Ann Thorac Surg 2003;76:2121-31

HIT 发病机制 血小板减少原因：活化血小板寿命缩短；血小板聚集形成血栓时被消耗；聚集血小板结合内皮细胞、白细胞后被清除。

心脏手术后 25-51 ％ HIT 抗体，只有 1-2%临床 HIT （血小板减少合并或不合并血栓形成），再次手术和心脏移植发生率提高。

发病与高浓度 PF-4﹑高滴度 IgG 、血小板 Fc受体密度和多型性增高等相关。

非免疫可诱发免疫反应， HIT 抗体活动期达 50 天，抗原存在期达 85 天。

HIT 临床特点血清 HIT 抗体阳性者分型——① 隐性 HIT ：产生 HIT 抗体，但无血小板减少症。

② HIT ：产生 HIT 抗体，同时伴有血小板减少症。

③ HITT ：产生 HIT 抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症，即 HITT 。

HITT

HIT

隐性 HIT

HIT 临床特点临床分为两型—— Ⅰ型最常见，非免疫介导，主要在初次UFH后 1-3

天，由大剂量肝素引起血小板、纤维蛋白原结合，表现为血小板计数一过性轻微减少。可自行恢复（ 3天内），预后较好。

Ⅱ型属于自身免疫反应，多发生在肝素治疗后 5-14天，表现为明显血小板减少（＜ 100×109/L），持续时间较长，可引起四肢血管闭塞或动静脉血栓栓塞，预后较差。

血小板计数进行性下降往往首发症状， 常见于应用肝素 5 天后，停药 5-7 天以上恢复正常。

动脉栓塞常见于脑、外周动脉或留置导管，导致卒中、四肢或器官缺血和梗死。静脉血栓形成更常见，多见下肢深静脉、肺动脉，可因坏疽截肢。

10-20 ％肝素注射部位痛性红斑、硬结或皮肤坏死。

2-3 ％ HIT 出血性肾上腺坏死。

Ⅰ型 HIT Ⅱ型 HIT

发生频率 10-20 ％ 2-30 ％

发生时间 1-4d （大剂量肝素） 4-14d （各剂量各途径）

血小板计数 100-150×109/L 50-80×109/L

抗体存在 否 是

血栓形成 无 30-80%

出血表现 无 罕见

处理原则 观察 停肝素，选择其他抗凝药物替代

HIT 临床特点特殊类型—— 速发型指近期肝素接触史并 HIT 抗体阳性者（约 25 ％），再次肝素

治疗后 24h 内（甚至数小时数分钟），血小板计数急剧下降。可在 UFH 静脉注射 2-30min 或皮下注射 2h 后，发热寒战、低血压和 / 或心动过速、肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应。

迟发型指停用肝素后数天或 3周以上，血小板计数中度下降。患者可能已出院，因为血栓症返院。

自发型指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。

疑诊症状—— 轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成 肾上腺出血性坏死（ 2-3 ％） 华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽 静脉注射肝素 5-30min 后发热、寒战、潮红、 一过性健忘等 肝素注射部位皮损（ 10-20 ％） 既往 3 月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降 肝素治疗 5 天出现血小板计数下降 >50% ，即使 绝对值 >150 x 109/L

HIT实验室检查 血小板计数监测（先测基础血小板计数，应用肝素 24 h 内测 1次；若 30min 内急性全身反应或呼吸循环神经等症状，测血小板计数与基础值比较； UFH 期间隔日测 1次直至停用；预防剂量 UFH 、 LMWH 、由 UFH换 LMWH 、 UFH冲洗留置管时，每 2-3d 测 1次）

功能性测试：① 肝素诱导血小板聚集试验（ heparin-induced platelet aggregation, HIPA ）较简单，敏感性特异性均不足 ；② 5- 羟色胺释放试验（ serotonin release assay, SRA ）敏感度 90-98% 特异度达 95% ，被视为“金标准”。

免疫学检测： ELISA 和 PaGIA法检测 HIT 抗体 IgG IgA IgM ，敏感度 97-100 ％特异度 74-86 ％，对心脏手术者阴性预测率 >95 ％。

Mayo Clin Proc 2005;80:988-90. Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:138-49.

HIT诊断

①接受肝素治疗时，血小板 <150×109/L ；

②停用肝素后，血小板计数恢复正常；

③并发血栓栓塞性疾病；④结合 HIT 抗体检测；⑤除外其他导致血小板减少原因

HIT诊断2 分 1 分 0 分

血小板减少thrombocytopenia

相对值降低 >50%或绝对值下降 20-100×109/L

相对值降低 30-50% 或绝对值下降 10-19×109/L

相对值降低 <30%或绝对值下降 <10×109/L

肝素治疗与血小板减少的时间差 timing

5-10d 或≤ 1d（在过去 30d 内接触过肝素）

>10d 或≤ 1d （在过去 30-100d 内接触过肝素）

≤1d 但无近期肝素接触史）

血栓形成thrombosis

新发血栓、皮肤坏疽、静注后急性全身反应

血栓再发或加重，非坏死性皮肤损伤、可疑血栓

无血栓形成

其他致血小板减少原因other causes

无 疑诊 确定

4T评分系统

6-8分高度可能； 4-5分中度可能； 0-3分低度可能

HIT鉴别诊断

假性血小板减少（如血液稀释） 血小板生成减少（如骨髓抑制） 血小板破坏增加（如抗磷脂综合症、 VAD 及其他药

物诱导性血小板减少、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜）

HIT治疗

高度警惕，早诊早治 停用 UFH和 LMWH，避免一切潜在肝素来源 抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（ DTI ）和抗 Xa 制剂以降低血栓形成风险

不提倡输注血小板，避免早期使用华法林 对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后2-4周；对血栓形成者则持续 3-6月

HIT治疗目前推荐替代药物——

来匹卢定 Lepirudin （重组水蛭素）（证据 1C ） 阿加曲班 Argatroban （证据 1C ） 比伐卢定 Bivalirudin （证据 2C ） 磺达肝癸钠 Fondapafinux （证据 2C ） 达那肝素 Danaparoid （证据 1B ）

阿加曲班（ argatroban ）—— DTI代表性药物。 竞争性、可逆性地结合凝血酶催化部位使灭活，使纤维蛋白原不能与凝血酶结合而抑制凝血，不依赖体内AT水平，抑制血小板聚集却不影响生成。

20ml/100mg/支，推荐剂量 2μg/kg·min 静注，目标 APTT 延长至基线 1.5-3.0 倍。

美国 FDA 批准用于预防、治疗 HIT 和 HITT 。 为降低出血风险，主张降低剂量并监测 APTT 。

Can J Hosp Pharm 2009;62:290-7

维生素 K拮抗剂（ VKA）—— VKA 应用初期，蛋白 C 、蛋白 S 下降易致一过性高凝状态，若诊断 HIT 应停用且 VitK 5-10 mg 拮抗。

HIT 血小板明显下降阶段不能应用 VKA 。 DTI治疗后血小板上升 >150×109/L ，可加口服华法林，但

首剂不加量。同时满足以下条件方可停 DTI单用 VKA ： ①血小板计数恢复正常并达平台期； ②INR 达标后 48 h ； ③DTI 等与华法林重叠最少 5 d 。 总抗凝时间最少 2-3月。

HIT治疗

对重症 HITT者血浆置换——①去除血循环免疫复合物（ PF-4 / 肝素 - 抗体）、 HIT

抗体及血小板促聚集凝血因子，很快停止血栓形成；②立即发挥作用，代偿应用非肝素抗凝药物起效时间；③血小板可很快恢复正常。

HIT预防 倾向选择猪源性而非牛源性肝素。 倾向选择 LMWH 而非 UFH 。 尽早开始口服抗凝药物，减少肝素应用时间。 尽可能减少留置导管肝素冲洗。 密切监测血小板计数，尤其肝素治疗 10000IU/d 或超过 5 天。 HIT 敏感抗体检测阴性后短暂使用肝素，复发 HIT 危险性较

小。

HIT 在心脏手术的处理 术前确诊或高度怀疑者 ①应用肝素联合抗血小板药物，如阿斯匹林、 PGI2 ； ②应用非肝素抗凝药物替代，如达那肝素﹑重组水蛭素、阿加曲班； ③术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶。 急性 HIT 心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道，但

缺乏大样本、前瞻、随机、对照研究，结论不肯定，抗凝效果监测困难，无有效拮抗剂。

HIT 抗体转阴后非肝素抗凝药物致出血并发症远大于再次使用肝素致 HIT风险。因此，建议体外循环术中肝素抗凝，术毕鱼精蛋白拮抗，术前、术后可考虑非肝素抗凝药物。

心脏移植防治 HIT

需明确心脏移植受者有无 HIT 抗体。 应用 UFH仅限于手术过程，不建议 LMWH ，因 t1/2

更长，且不能被鱼精蛋白完全中和。 有 HIT 病史者若血小板计数恢复但 HIT 抗体存在，

可在术前、术后选用非肝素抗凝药物。 肝功异常而肾功正常，可选来匹卢定、达那肝素或磺达肝癸钠； 肾功异常而肝功正常，可选常规剂量阿加曲班或减量来匹卢定； 肝肾功能异常，应用减量阿加曲班或比伐卢定（Ⅱ a 类推荐 C 级证据）。

第 9届 ACCP 指南： 肝素使用人群中，临床 HIT风险 >1%者，用药第 4-14天常规每 2-3天血小

板计数（ 2C）或直接停药；临床 HIT风险 <1%者，不予监测血小板计数（ 2C）。

肾功能正常 HIT患者，推荐阿加曲班、来匹卢定、达那肝素（ 2C）； HITT合并肾功能异常者，推荐阿加曲班（ 2C）； 急性或亚急性 HIT患者急诊心脏手术时，推荐比伐卢定（ 2C）。 急性 HIT患者非急诊心脏手术时，推荐延迟手术至临床症状缓解、 HIT抗

体转阴（ 2C）。 HIT抗体转阴后再行心脏手术时，推荐短期应用肝素而不是非肝素抗凝药物

（ 2C）。 急性或亚急性 HIT患者急诊 PCI时，推荐比伐卢定（ 2B）、阿加曲班（ 2C）。

急性或亚急性 HIT患者 CRRT时，推荐阿加曲班、达那肝素（ 2C）。 有 HIT病史者 CRRT时，推荐局部应用枸橼酸（ 2C）。 急性或亚急性 HIT妊娠患者，推荐达那肝素（ 2C）。 HIT急性血栓形成且肾功能正常，推荐静脉磺达肝癸钠直至口服 VKA（ 2C）。

CHEST 2012; 141:e495S–e530S