기 관 고 유 연 구 사 업 최 종 보 고 서

연구분야(코드) G0202 과제번호 1110221 지원프로그램 기관고유

과제성격(기초,응용,개발) 실용화 대상여부 실용화 공개가능여부(공개,비공개) 공개

연구과제명 (국문)진행성 위암에서 복강경 위아전절제술의 다기관 제 2상 임

상 연구 (영문)Laparoscopy-assisted distal gastrectomy, Advanced gastric cancer,

Clinical study

과제책임자 소 속 위암외과 직 위 과장성 명 김영우 전 공 위암외과

세부과제구분 세부과제명 세부과제책임자

성명 소속(직위) 전 공123

총 연구기간 2011년 1월~ 2013년 12월 (총 3년)

참여연구원수(단위: 명, MY)

연구기간 및연구비

(단위:천원)

구분 연 구 기 간 계 국 립암센터

기 업 부 담 금소계 현금 현물

계2011년 1월 1일

～ 2013년 12월

31일

354,000 34 N/A N/A N/A

제1차2011년 1월 1일

～2011년 12월31

일

118,000 8 N/A N/A N/A

제2차2012년 1월 1일

～2012 년

12월31일

118,000 13 N/A N/A N/A

제3차2013년 1월 1일

～2013 년

12월31일

118,000 13 N/A N/A N/A참 여 기 업 명 칭 N/A 전화 FAX기관고유연구사업관리규칙에 따라 본 연구개발사업을 성실히 수행하였으며 아래와 같이 최종보고서를 제출합니다.

2013년 10월 30일

과제책임자 김 영 우 (서명)국 립 암 센 터 원 장 귀 하

(첨부서류): 1. COACT1301 Protocol, 2. COACT1301 CRF, 3. 논문8편

목 차

< 요 약 문 >

(한글)진행성 위암에서 복강경 위아전절제술의 다기관 제2상 임상

연구

(영문)A multicenter randomized phase II clinical trial of

laparoscopy assisted versus open distal

gastrectomy with D2 lymph node dissection for

advanced gastric cancer

1. 연구의 최종목표

2. 연구의 내용 및 결과

3. 연구결과 고찰 및 결론

4. 연구성과 및 목표달성도

5. 연구결과의 활용계획

6. 참고문헌

7. 첨부서류

※ 여러개의 세부과제로 과제가 구성된 경우 위 목차와 동일하게 세부과제별로 작성

함

(I. 총괄과제, II. 제1세부과제, III. 제2세부과제...........................)

제 출 문

국립암센터 원장 귀하

이 보고서를 기관고유연구사업 “진행성 위암에서 복강경 위아전절제술

의 다기관 제2상 임상 연구” 과제의 최종보고서로 제출합니다.

2013. 10 . 30

국 립 암 센 터

과 제 책 임 자 : 김 영 우

연 구 원 : 류 근 원

〃 : 윤 홍 만

〃 : 엄 방 울

목 차

< 요 약 문 >

(국문)진행성 위암에서 복강경 위아전절제술의 다기관 제2상 임상

연구

(영문) A multicenter randomized phase II clinical trial of

laparoscopy assisted versus open distal gastrectomy with

D2 lymph node dissection for advanced gastric cancer

1. 연구의 최종목표

2. 연구의 내용 및 결과

3. 연구결과 고찰 및 결론

4. 연구성과 및 목표달성도

5. 연구결과의 활용계획

6. 참고문헌

7. 첨부서류

연구목표(200자 이내)

<최종목표>- 진행성위암에서 복강경 D2 림프절 절제 수술의 역할 검증

- 1차 목표: 원위부 진행성위암에서 복강경과 개복의 D2 위 아전절제 수술의 림

프절 구득 순응도의 차이 여부를 검증함

- 2차 목표: 원위부 진행성위암에서 복강경 D2 위 아전절제 수술과 기존의 개복

수술과 비교하여

3년 무병 생존률, 수술 중 및 수술 후 합병증, 수술 시간, 비용, 림프절 절제

개수, 종양으로부터 절제연 까지의 길이, 면역학적 지표, surgical stress 등의 차

이 여부를 봄.

<당해연도목표><2011년도 목표>

- 공동협업 연구 네트워크 구성

- 진행성 위암에서 복강경 위절제술시의 광범위 림프절 절제술의 가용성을 알기

위한 제 2상 연구 수행

- 진행성 위암에서 복강경 위아전절제술의 다기관 제 2상 임상연구 수행 및 연구

성과 발표

- 진행성 위암환자의 수술에 이용되는 개복수술과 복강경 수술의 방법에 따

른 Surgical stress

의 차이가 있는지 검증함.

<2012년 목표>

- 진행성 위암에서 복강경 D2 림프절 절제술의 가용성 검증을 위한 제 2상

임상연구 수행

등재환자 외래 F/U 관리, 재발 및 생존여부에 대해 지속적 자료 수집과2차 및 3차 논문 게재

- 진행성 위암에서의 복강경위아전절제술시 D2 림프절 절제술의 가용성을

검증연구 일차 결과분석완료, 연구 결과 출판예정(JCO)

- 진행성위암 stage IB & II에서 D1+의 축소된 림프절 절제의 안전성과 유

효성 검증 제3상 다기관연구프로토콜 완성, IRB 승인 준비 및 연구수행

<2013년 목표>

-진행성 위암에서의 복강경위아전절제술시 D2 림프절 절제술의 가용성을

검증연구 일차 결과분석완료, 연구 결과 출판

-등재환자 외래 F/U 관리, 재발 및 생존여부에 대해 지속적 자료 수집과 2

차 및 3차 논문 게재

-cStage IB 또는 II 의 진행성 위암환자에서 D1+ 위아전절제술의 가용성

을 검증하기 위한 제 3상 다기관 임상연구 그룹 구축 및 수술 표준화, 프

로토콜, CRF 개발

-각 기관에서 IRB 서류작업 및 승인-

<요약문>

-제 3상 임상연구 환자 등재시작

연구내용 및 방법(500자 이내)

<연구 수행 내용>

- 진행성 위암에서의 복강경위아전절제술시 D2 림프절 절제술을 표준화함.

- 공동 협업 연구 네트워크를 구성함.

- 진행성 위암에서의 복강경위아전절제술시 D2 림프절 절제술의 가용성을 검증

하기 위한 제 2상 임상 연구를 수행함.

- 선행 과제인 조기위암에서의 복강경 위절제술 환자와 개복 위절제술 환자의 삶

의 질 비교와 재발 및 생존여부에 대한 지속적인 자료를 수집함.

<연구 수행 방법>

- 진행성 위암에서의 복강경위아전절제술시 D2 림프절 절제술을 표준화함.

· 다기관 연구 참여자간 unedited video 세미나 개최

· 다기관 연구 참여자들의 수술 상호 참관

· cStage IB 또는 II 의 진행성 위암환자에서 D1+ 위아전절제술의 가용성

을 검증하기 위한 제 3상 다기관 임상연구 그룹 구축 및 수술 표준화, 프

로토콜, CRF 개발

· 연구 성과 분석 및 발표

- 공동협업 연구 네트워크 구성

· 국립암센터와 지역암센터의 연구진들로 공동 연구팀 구성

· 공동 협업 연구 네트워크를 활용한 다양한 collateral study 도출

· 화상 회의 시스템 활용으로 연구 효율 및 편의성 극대화

· e-Velos로 database 구축

연구개발에 따른 기대성과

<정량적 성과1)

>

구분 달성치/목표치1)

달성도(%)

SCI 논문 편수 6/9 67

IF 합 25.6/24 107

기타 성과환자등재 완료:

204명 /204명100

1) 총연구기간 내 목표연구성과로 기 제출한 값

<정성적 성과>

Ÿ 환자 등재 현재 본원 89명 등재, 총 204명 등재 완료(본원 89명)

Ÿ F/U 관리 및 지속적인 Data수집으로 환자의 삶의 질, 재발 및

생존률 추적.

Ÿ 진행성 위암에서의 복강경 위 절제 수술의 표준화 및 수술 술기의 발전,

→ 궁극적으로 위암 환자의 삶의 질과 생존률 향상에 기여

Ÿ 제 1 차 목표인 림프절 구득 순응도의 차이와 수술 합병증 등을 분

석하여 결과를 발표.(2012년 대한위암학회 학술대회에서 일차 분석결

과 발표)

Ÿ 진행성위암 stage IB & II에서 D1+의 축소된 림프절 절제의 안전성

과 유효성 검증 제3상 다기관연구 진행하기위한 객관적인 종양학적

안정성 검증 및 이론적인 근거제시

Ÿ 제3상 연구를 위한 다기관 연구자회의 개최 다각적 의견 수렴, 제

3상 임상연구 프로토콜 완성 및 IRB 승인 준비완료.

Ÿ 한차례의 자문단회의와 네차례의 제3상 연구 protocol개발을 위한

다기관 연구자회의 및 국내, 해외 연자 초청 D1+와 D2 수술비디

오세미나 개최로 다각적 의견 수렴, D1+와 D2 수술 표준화 및

수술 술기의 발전도모

Ÿ 지역 암센터를 포함한 다기관 임상 연구 팀 구축으로 위암과 관련된 다양

한 임상 연구 활성화에 기여COACT연구그룹결성을 위해 대한위암학

회를 통해 전 회원에게 공지메일 발송, 모든 회원에게 연구 문호개

방하여 총 50개 이상 기관 연구자 참여 다기관 임상 연구 팀 구

축으로 위암과 관련된 다양한 임상 연구 활성화(모든 참여 연구자

의 전체 위절제 수술 건수, 위절제 수술 보조 건수, 복강경 위절제

수술 건수, 보조 건수 등 자료 기본적으로 수집)

Ÿ 복강경 관련 인력 양성 - 전공의, 전임의, 타병원 의사 참관, 연구 간호

사 훈련 교육 등

색인어국문 진행성 위암 림프절 절제범위 다기관 임상시험

영문 advanced gastric cancer, lymph node dissection, multicenter clinical trial

※ 요약문의 총분량은 2page 이내로 제한함

Project

Summary

Title of Project

A multicenter randomized phase II clinical trial of laparoscopy

assisted versus open distal gastrectomy with D2 lymph node

dissection for advanced gastric cancer

Key WordsLaparoscopy-assisted distal gastrectomy, Advanced gastric cancer,

Clinical study

Project Leader Young-Woo Kim

Associated Company none

◆ Objectives:

Primary objective: To evaluate a feasibility of laparoscopy assisted distal gastrectomy with

D2 dissection against open distal gastrectomy in advanced gastric cancer patients.

Primary endpoint: noncompliance rate defined as cases where there was more than one missing

lymph node station according to the guidelines of “The Japanese Research Society for Gastric

Cancer” (JRSGC) lymph node grouping.

Secondary objectives: To estimate surgical outcomes

1) Secondary outcomes: complications, operating time, time to first flatus, overall number of

retrieved lymph nodes, number of retrieved lymph nodes at each stations, proximal resection

margin, distal resection margin, unanimity rate of 3 randomly assigned laparoscopic gastric

cancer surgeons, CRP level, fibrinogen, IL-6, total peroxide, total bilirubin, intraperitoneal free

cancer cell, postoperative hospital stay

2) To estimate the survival: 3 year disease free survival

◆ Materials and Methods

Eligibility :

Inclusion Criteria : Patients are included in the trial if they meet all of the following

criteria:(i)histologically proven primary gastric adenocarcinoma,(ii)T2 or T3 or T4a, N0 or N1

or N2 or N3a (AJCC 7th)

which is assessed by computed tomography (CT) scan (iii) mid 1/3 or low 1/3 location, (iv)

No evidence of other distant metastasis (v) not stump carcinoma,(vi) aged 20-80 year old, (vii)

performance status (PS) of 0 or 1 on Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale, (viii)

no prior treatment of chemotherapy or radiation therapy against any other malignancies, and no

prior treatment for gastric cancer including endoscopic mucosal resection, (ix) adequate organ

functions defined as indicated below: (a) WBC 3000/mm3 - 12 000/mm3, (b) > Hb 8.0 g/dl

without any transfusion 2 weeks before enrollment, (c) >Plt 100 000/mm3, (d) <AST 100 IU/l,

(e) <ALT 100 IU/l, (f) <T.Bil 2.0 mg/dl, (g) written informed consent

Exclusion Criteria : Patients are excluded if they meet any of the following criteria: (i) active

double cancer (synchronous double cancer and metachronous double cancer within five

disease-free years), excluding carcinoma in situ (lesions equal to intraepithelial or intramucosal

cancer), (ii) pregnant or breast-feeding women, (iii) severe mental disorder, (iv) systemic

administration of corticosteroids, (v) unstable angina or myocardial infarction within 6 months

of the trial, (vi) unstable hypertension, (vii) severe respiratory disease requiring continuous

oxygen therapy (viii) previous upper abdominal surgery except laparoscopic cholecystectomy

Treatment Plan :

Open or laparoscopy assisted distal gastrectomy with D2 lymph node dissection

Statistical Consideration :

The primary objective of this trial is to evaluate the feasibility of laparoscopic D2 lymph node

dissection in patients with advanced gastric cancer in terms of lymph node retrieval. This

study is based on the concurrent parallel design with open dissection. We expect the

compliance rate for LADG would be about 60%. This expected compliance rate will be

estimated with the following precision: margin of error of 10% with 95% confidence level. The

sample size needed based on the above consideration would be 92 patients for one arm.

Considering 10% of follow-up loss, 102 patients per each arm would be enrolled. A total of

204 patients will be enrolled for this study.

The target was chosen from the primary end point of the study. For those patients who either

underwent LADG with D2 lymph node dissection, or those who Open distal gastrectomy with

D2 lymph node dissection, the compliance rate, defined as cases where there was no more

than one missing lymph node station according to the guidelines of “The Japanese Research

Society for Gastric Cancer” (JRSGC) lymph node grouping, is expected to be about 60%

Patient Evaluation : (Pre-treatment and Interim Testing)

(i) Preoperative tests; WBC, Hb, Platelet, AST, ALT, total bilirubin, Creatinine, Chest PA,

ECG, Esophagogastroduodenography, Abdominopelvic computed tomogram

(ii) Surgical outcomes: operating time, complications, time to first flatus, hospital stay, serum

CRP and IL-6 level

(iii) Oncological outcomes: overall number of retrieved lymph nodes, number of retrieved

lymph nodes at each stations, distance to resection margins, unanimity rate and sum of

scores concerning interpretation of videos of 3 randomly assigned laparoscopic gastric

cancer surgeons, preoperative and postoperative circulating tumor cells

◆ Results

-Total 204 patients were enrolled.

- Quality control of laparoscopic surgery were performed. unedited video files were reviewed

unanimously and scored.

-Conclusion

LADG was feasible in AGC compared with ODGespecially in clinical stage II in terms of non-compliance rate of D2 lymph node dissection

and perioperative complications.

1. 연구의 최종목표

진행성위암에서 복강경 D2 림프절 절제 수술의 역할 검증

- 1차 목표: 원위부 진행성위암에서 복강경과 개복의 D2 위 아전절제 수술의 림프절 구득 순응

도의 차이 여부를 검증함

- 2차 목표: 원위부 진행성위암에서 복강경 D2 위 아전절제 수술과 기존의 개복 수술과 비교하

여 3년 무병 생존률, 수술 중 및 수술 후 합병증, 수술 시간, 비용, 림프절 절제 개수, 종양

으로부터 절제연 까지의 길이, 면역학적 지표, surgical stress 등의 차이 여부를 봄.

2. 연구의 내용 및 결과

<연구의 방법 및 내용>

연구 디자인 도식

I. Background

세계적으로 위암으로 진단 받는 환자는 연간 88만명으로 선진국에서는 점차 감소하는

경향이나 우리나라를 비롯한 일본에서의 발생율은 정체되어 있다. 2002년 암등록사업

결과에 의하면 남성에서는 전체 암 가운데 24.0%, 여성에선 16.8%를 차지하여 한국

에서 가장 많이 발생하는 암으로 알려져 있다.1

반면 위암으로 인한 사망율은 감소하는 양상을 보이고 있으며 2004년 통계청 자료에 의

하면 위암으로 인한 연간 사망자수는 11,255명으로 폐암에 이어 2위를 차지하고 있다. 사망율

이 감소하는 원인으로는 상대적으로 예후가 좋은 조기위암 환자의 발생율이 증가하고 있는

점과 치료성적의 향상을 원인으로 들 수 있다.2조기위암의 경우 복강경이나 로봇을 이용한 다

양한 방법들이 시도되고 있으며 진행성위암의 경우, 개복을 통한 위절제와 2군 림프절 절제가

표준적인 치료로 받아들여 지고 있다.3-5

치료성적의 향상으로 점차 장기 생존자들이 증가하고 있으며 이들 장기생존환자들은

위절제술로 인한 불편감을 상당기간 호소하며 부분 위절제술 환자의 경우 잔위에 암

이 생길 확률이 그렇지 않은 환자에 비해 3배가량 증가하는 등 삶의 질이 악화되는 결과

를 초래하고 있다.6-9또한 기존의 개복술을 받은 환자의 경우 일상생활로의 복귀가 상대적으로

늦어 가급적 저침습적인 방법으로 환자의 부담을 덜어주고자 진행성 위암환자들에게 복강경

을 이용한 위절제술과 2군 영역 림프절 절제술이 시도되고 있다.10,11

하지만 진행성 위암환자들

에서 시행되는 위절제술과 2군 림프절 절제술의 임상적인 안정성과 종양학적인 측면에서의

안정성에 대한 전향적 연구는 거의 없어 이를 위한 연구가 선행되어야 하는 실정이다. 2005

년도에 이태리에서 59명의 위암환자에서 시행된 전향적 무작위 연구결과에 따르면 복강경을

이용한 위부분절제술의 경우 개복술에 비해 단기, 장기적 성적이 비슷한 것으로 보고하고 있

으나 대상예가 작고 일부의 조기위암환자가 포함되어 있다.10그 외 일부 진행성위암환자를 대

상으로 한 연구는 대부분 위암으로 수술 전 진단된 환자들을 대상으로 한 후향적 연구들로

수술 전 조기위암으로 진단되었으나 수술 후 최종병기가 진행성 위암으로 진단 경우이거나

cT2N0M0의 1기 환자들과 그 외의 진행성 위암으로 개복 수술한 환자들을 비교했으며 개복

수술에 비교하여 복강경을 이용한 2군 림프절 절제술이 가능하다는 결론을 내고 있다.11-15또한

일부에서 제시하고 있는 생존결과는 그 예수가 작아 의미를 두기 어려운 면이 있다. 전향적

인 일부 연구들도 조기위암 환자나 근육층을 침범한 환자들만을 대상으로 하여 그 결과를 진

행성위암환자에게 그대로 일반화 시키기 어렵다.

일부이기는 하나 진행성 위암으로 복강경을 이용한 위절제술과 2군 림프절 절제술을 시

행 받은 환자들의 결과가 개복수술에 비해 나쁘지 않고 직접적으로 비교하기는 어려우나 대

규모로 진행되었던 대장암에서의 비슷한 비교연구 결과에서 개복수술과 복강경수술이 차이가

없는 것으로 나왔던 점, 최근 복강경을 이용한 위암수술의 경험이 축적되어 국내에서 연간

1000건 이상의 복강경 위암수술이 이루어지고 있다는 점, 최근까지 보고된 다수의 후향적 연

구에서 일관되게 진행성위암환자에게서 복강경을 이용한 2군 영역 림프절 절제가 가능하며

합병증이나 종양학적인 측면에서의 안전한 것으로 보고하고 있다는 점 등을 고려하면 과학적

인 방법으로 검증을 할 필요성이 높다..16,17

2군 림프절 절제술이 가능하다는 것을 보여주기 위해 절제된 림프절 개수가 개복수

술과 복강경수술이 차이가 없음을 보고하고 있는 연구들도 있다. 하지만 이들 연구 모

두는 단일 기관의 후향적인 연구라는 단점이 있다.18-20

따라서, 진행성 위암에 있어서 개복술과

복강경 수술의 안전성 검증을 위하여 전향적 다기관 연구가 필요한 상황이다.

최근 일본과 중국 등에서 진행성 위암에 대한 다기관 임상 연구가 각각 계획되어 있

으며, 한국에서도 위암학회 및 올해 춘계 복강경 위장관 연구회 심포지엄 등을 통해 이러한

임상 연구 계획을 발표하였고, 그간의 여러 후향적 연구에서의 긍정적인 자료 및 조기 위암에

서의 경험 축적, 수년간의 수술 비디오 세미나 등에서 2군 림프절 절제 술기의 발전상을 인정

하는 학회 회원들로부터 이러한 임상 연구의 필요성에 대한 승인을 얻었으며, 특히 대상 환자

를 T3N2까지 포함하는 것에 있어서도, 2상 연구에서 가용성을 검증하는데 있어서 포함하는

것이 필요하다는데 동의를 얻은 바 있다.

2. Study flow chart

1. 수술 전

위내시경검사와 조직검사에서 위선암으로 진단되고 복부전산화단층촬영에서 진행성위

암으로 판단된 환자들 가운데 inclusion criteria에 만족하는 환자를 대상으로 연구자 또는

research coordinator 가 수술 전날 연구의 목적과 과정에 대해 설명하고 동의서를 작성한다.

동의서를 작성한 환자를 연구자 또는 research coordinator 가 eVelos를 통해 등록 및 무작위

배정을 시행한다. 수술은 무작위배정 3주 이내에 시행해야 한다. 외래에서 수술 전 평가를

위해 시행하는 혈액 검사에 CRP, fibriniogen, T.bil, T.peroxide 포함시키고 수술 전날 혈액

5ml를 채집한다.

2. 수술일

A. 무작위배정 결과에 따라 개복 또는 복강경 보조 위아전절제술 및 2군 림프절 절제

술을 시행한다. 2군 림프절은 No. 1, 3, 4d, 4sb, 5, 6, 7, 8a, 9, 11p, 12a 로 정의한다.14

병

변으로부터 절제연까지의 거리는 수술시 근위부는 최소 3cm 이상, 원위부는 1cm 이상으로 하

며, 수술시 동결 생검을 시행하여 확인해야 한다. 개복수술의 경우 림프절 절제 후 구역별로

최소 3장 이상의 사진을 촬영하고, 복강경 보조 위아전절제술의 경우 모든 장면은 비디오로

녹화한다. 재건술식은 종류에 제한을 두지 않는다.

* Accordion Severity Classification of Postoperative Complications;

Expanded Classification (ASCPC)

1. Mild complication

Requires only minor invasive procedures that can be done at

the bedside such as insertion of intravenous lines, urinary

catheters, and NG tubes, and drainage of wound infection.

Physiotherapy and the following drugs are allowed-antiemetics,

antipyretics, analgesics, diuretics, electrolytes, and physiotherapy2. Moderate complication

Requires pharmacologic treatment with drugs other than such allowed for

minor complications, for instance antibiotics. Blood transfusions and TPN are

also included

3. Severe : invasive procedure without general anesthesia

Requires management by an endoscopic, interventional procedure or

re-operation without general anesthesia

4. Severe : operation under general anesthesia

Requires management by an operation under general anesthesia

5. Severe : organ system failure *

6. Death

Postoperative death* Such complications would normally be managed in an increased acuity

setting but in some cases patients with complications of lower severity might

also be admitted to an ICU

B. 수술시간(피부절개를 시작한 시점부터 봉합을 완료하기까지의 시간), 수술 중 발생한 합

병증을 기록한다. 전신마취 후 수술이 시작되기 전에 말초혈액에서 10ml의 혈액을 채취한 뒤

이를 원심분리하여 혈장을 -60°C에서 보관한다. 개복 직후와 폐복 직전 식염수 200cc 로

celiac axis 주위를 세척하여 50cc를 회수하여 spin down하여 -60°C에서 보관한다.

C. 수술 후 회복실에서 통상적으로 시행하는 혈액검사에 CRP, fibrinogen, Total

bilirubin를 포함시킨다.

3. 수술 후

A. 수술 후 입원기간 중 발생하는 모든 합병증을 기록한다. 합병증의 분류방법은

Accordion Severity Classification of Postoperative Complications; Expanded Classification에

따라 분류하여 기록한다.21

B. 장운동이 회복되는 시간(수술 후 처음 가스가 배출되기까지의 시간)과 입원기간(수술 후

퇴원하기까지의 기간) 등을 기록한다.

C. 병리 검사 결과를 기록한다(위암의 WHO 조직학적 유형, Lauren 분류법에 의한 유형,

병변의 위치와 크기, 상부와 하부절제연까지의 거리, 병변의 육안형, 림프관 침습 유무, 절제

Scoring Method for D2 Lymph Node Dissection

: 3명 연구자 모두 85점 이상인 경우 2군 림프절 절

제 인정

complete incomplete partial none

3 2 1 0

1. 대망의 절제가 충분히 이루어짐

2. Left gastroepiploic artery 의 결찰이 기시부에서 이루

어짐

3. Right gastroepiploic artery 의 결찰이 기시부에서 이

루어짐

4. Common hepatic artery 가 모두 노출됨

5. Right gastric artery 가 기시부에서 결찰됨

6. Portal vein 이 노출됨

7. Splenic artery 가 posterior gastric artery 가 분지하

는 곳까지 모두 노출됨

8. Splenic vein 이 확인됨

9. Left gastric artery 가 기시부에서 결찰됨

10. 식도 접합부가 노출됨.

□ □ □ □□ □ □ □□ □ □ □□ □ □ □□ □ □ □□ □ □ □□ □ □ □

□ □ □ □□ □ □ □□ □ □ □

1. 대망의 절제가 완전히 이루어짐

* 대망의 절제는 대장에 가깝게 절제가 시작되었는가?

** 우결장곡에서부터 좌결장곡까지 대망이 절제되었는가?

*** 횡행결장간막의 anterior layer와 이와 연결된 췌장 앞쪽의 복막이 박리 되었는가?

2. Left gastroepiploic artery 의 결찰이 기시부에서 이루어졌는가?

3. Right gastroepiploic artery 의 결찰이 기시부에서 이루어졌는가?

4. Common hepatic artery 가 노출되었는가?

된 림프절의 위치와 갯수, 암의 침윤 여부 등).

D. 수술 후 첫째 날, 셋째 날 혈액 검사에 CRP, fibriniogen, T.bil 를 포함시키고, T.

peroxide, IL-6, 측정을 위해 혈액 5cc를 채집하여 -60°C에서 보관한다.

4. 모든 결과는 eVelos system을 이용하여 web base로 등록, 기록 한다.

5. 전원 일치율은 eVelos를 통해 무작위 선정된(술자가 속하지 않은 기관의) 3명의 연구자들

이 수정되지 않은 비디오 및 사진을 판독하여 각 영역별 림프절 절제 정도를 검증하여 2군

림프절 절제로 인정되는 경우에 전원일치로 간주한다.

6. 무작위 선정된(술자가 속하지 않은 기관의) 3명의 연구자들이 수정되지 않은 비디오를 판

독하여 각각의 대표적인 장면에 대한 점수를 매겨 합산함. 점수를 매기는 방법은 아래와 같

음.

단, -Complete:3, incomplete(complete의 50% 이상):2, partial(complete의 50% 미만): 1No:0

으로 합산.

이를 Check list 로 만들어 관리함

* 총간동맥의 앞쪽 1/2 이상이 노출되었는가?

5. Right gastric artery 가 기시부에서 결찰되었는가?

6. Portal vein 이 노출되었는가?

7. Splenic artery 가 posterior gastric artery 가 분지하는 곳까지 모두 노출되었는가?

* 비장동맥의 앞쪽 1/2 이상이 노출되었는가?

** celiac trunk에서부터 후위동맥이 분지하는 곳까지 노출되었는가?

8. Splenic vein 이 확인되었는가?

* 비장정맥이 부분적으로라도 확인되었는가?

9. Left gastric artery 가 기시부에서 결찰되었는가?

10. 위-식도접합부가 노출었는가?.

* 식도접합부에서부터 복측 식도부위의 전면, 우측면이 노출되었는가?

I. Objectives

진행성 위암환자에서 복강경 보조 위아전절제술과 2군 림프절 절제술이 적용 가능성을

평가한다.

A. Primary endpoint:

Noncompliance rate defined as cases where there was more than one

missing lymph node station according to the guidelines of “The Japanese

Research Society for Gastric Cancer” (JRSGC) lymph node grouping17,22

B. Secondary endpoints:

- Proportion of patients with retrieved lymph nodes less than 26

-Operative complications (합병증의 분류방법은 Accordion Severity Classification of

Postoperative Complications; Expanded Classification에 따라 분류하여 기록한다.15

)

- Operative time (피부절개시부터 봉합이 완료되기까지의 시간)

- Time to first flatus

- Hospital stay (수술 후 퇴원하기까지의 일수)

- Distance to resection margin and number of harvested lymph nodes-

- Unanimity rate and sum of scores regarding operative procedures of 3 randomly

assigned laparoscopic gastric cancer surgeons

- Complications (합병증의 분류방법은 Accordion Severity Classification of

Postoperative Complications; Expanded Classification에 따라 분류하여 기록한다.15

)

- Fibrinogen, T.bil, IL-6, total peroxide, intraperitoneal free cancer cell

- 3-year disease free survival

II. Study population

A. Inclusion Criteria

다음 조건을 만족하는 환자를 포함시킨다.

- histologically proven primary gastric adenocarcinoma,

- (ii) T2 or T3 or T4a, N0 or N1 or N2 or N3a(AJCC 7th

) which is assessed by

computed tomography (CT) scan

- mid or low 1/3 location,

- No evidence of other distant metastasis

- not stump carcinoma

- aged 20-80 year old

- performance status (PS) of 0 or 1 on Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

scale

- no prior treatment of chemotherapy or radiation therapy against any other

malignancies, and no

prior treatment for gastric cancer including EMR (endoscopic mucosal resection)

- adequate organ functions defined as indicated below

(a) WBC 3,000/mm3- WBC 12,000/mm3(참고치 4,000-10,000 /mm3)

(b) Hb >8.0 g/dl without any transfusion 2 weeks before enrollment (참고치

12.0-15.0 g/dL)

(c) Plt >100,000/mm3 (참고치 130,000-400,000 g/dL)

(d) AST<100 IU/l (참고치 0-40 IU/I)

(e) ALT <100 IU/l (참고치 0-40 IU/I)

(f) T.Bil <2.0 mg/dL (참고치 0.2-1.2 mg/dL)

- written informed consent

B. Exclusion Criteria :

다음 조건에 해당하는 환자를 제외시킨다.

- active double cancer (synchronous double cancer and metachronous double cancer

within five disease-free years), excluding carcinoma in situ (lesions equal to intraepithelial

or intramucosal cancer),

- pregnant or breast-feeding women,

- severe mental disorder,

- systemic administration of corticosteroids,

- unstable angina or myocardial infarction within 6 months of the trial,

- unstable hypertension,

- severe respiratory disease requiring continuous oxygen therapy

- previous upper abdominal surgery except laparoscopic cholecystectomy

환자의 등록은 선착순으로 한다.

III. Study Treatment

앙아위에서 전신마취 하에 기도 삽관 후 개복 또는 복강경 보조 위아전절제술과 2군

림프절 절제술을 시행한다. 절개창이나 포트의 위치, 술자의 위치 등은 술자마다 다를 수 있

으며 복강 내에서의 수술은 기존의 개복하 위암수술 원칙과 동일하게 대망을 전부 절

제하고 원발암으로부터 5cm 이상의 근위부 절제연을 확보한 후 위를 절제하고 2군 림프절

은 No. 1, 3, 4d, 4sb, 5, 6, 7, 8a, 9, 11p, 12a 로 정의한다. 14contamination (수술 중

전이가 의심되는 림프절을 추가적으로 절제함으로써 생기는 림프절 절제범위의 확대)

를 허용한다.

각 림프절의 위치와 번호는 다음과 같이 일본위암연구회의 위암취급규약집에 따른다.

림프절을 절제하는데 사용되는 기구는 전기소작기, 초음파절삭기, ligasure 등을 이용할 수 있

으며 기구 사용에 제한을 두지 않는다. 위절제 후의 재건방법은 제한을 두지 않으며 위-십이

지장 문합술이나 위-공장 문합술, R-Y 위-공장 문합술 등을 이용할 수 있다. 절제된 림프절

의 분류는 술자 또는 보조의가 표시하여 병리검사를 보내는 것을 원칙으로 하며 절제연의 동

결절편 검사는 수술 중 반드시 시행해야한다.

수술 전 항생제의 사용은 수술 직전 1세대 cefa 게열의 항생제를 AST후 1회 사용하는 것

을 원칙으로 하며 수술시간이 4시간 이상 길어지는 경우 수술 중 추가 투여할 수 있다. 항생

No. 1 Right paracardial LNNo. 2 Left paracardial LNNo. 3 LN along the lesser curvatureNo. 4sa LN along the short gastric vesselsNo. 4sb LN along the left gastroepiploic vesselsNo. 4d LN along the right gastroepiploic vessels

제는 술후 2일째 합병증의 발생이 의심되지 않는 경우 투여를 중단하기를 권장하나 필요에

따라 추가 투여할 수 있다.

수술 후 혈전증을 예방하기 위한 탄력스타킹의 착용이나 antiembolic agent의 투여를 허

용하며 60세 이상의 고위험군 환자에서는 원칙적으로 탄력스타킹의 착용을 권한다.

수술 후 통증을 경감시키기 위해 사용되는 자가통증치료의 경우 경막하 또는 말초혈

관을 이용한 방법 또는 근육주사 등 모두 가능하다.

비위관의 삽입은 수술실에서 전신마취 후에 하는 것을 원칙으로 하며 사용 여부에 대

한 제한을 두지 않는다. 제거 시기에 제약을 두지 않고 술자의 재량에 따른다. 배뇨관의 삽

입 또한 수술실에서 전신마취 후에 하는 것을 원칙으로 하며 술후 1일째 혹은 2일째 제거한

다.

배액관의 삽입은 술자의 재량에 따른다.

개복수술의 경우 재건술식이 이루어지기 전 좌위동맥을 중심으로 림프절제가 이루어

진 장면을 3장 이상 촬영하며 복강경술식의 경우 모든 과정을 녹화한다.

검사는 수술 전날 CBC, LFT 를 측정하고, 수술 후 CBC, Liver function test, CRP,

fibriniogen, Chest PA를 술후 1일째 시행하며 술후 3일째, CRP를 시행하고 술후 1주일째

CBC와 LFT, CRP, fibrinogen를 시행하며 T. peroxide, IL-6, IL-20 측정을 위해 수술 전, 술

후 1일, 3일째 혈액 5cc 채집하여 -60° C에서 보관한다.

술후 식이진행은 가스가 배출된 후 시작함을 원칙으로 하나 필요에 따라 그 이전에라

도 시작할 수 있다.

전신마취 후 수술 시작 전 말초혈액에서 10ml의 혈액을 채취하여 원심분리 후 혈장을

60°C에서 냉동보관 한 뒤 환자등록이 완료된 시점에 국립암센터로 송부한다.

환자의 퇴원은 죽식 2일째 합병증의 발생이 의심되지 않는 경우 하는 것을 원칙으로 하나

필요에 따라 조정할 수 있다.

항암화학요법은 최종병기가 2기 이상으로 판명된 환자에서 시행함을 원칙으로 하며 이 경

우 5-FU를 기본으로 하는 항암화학요법을 시행한다.

No. 5 Suprapyloric LNNo. 6 Infrapyloric LNNo. 7 LN along the left gastric arteryNo. 8a LN along the common hepatic artery(Anterosuperior group)No. 8p LN along the common hepatic artery(Posterior group)No. 9 LN around the celiac arteryNo. 10 LN at the splenic hilumNo. 11p LN along the proximal splenic arteryNo. 11d LN along the distal splenic arteryNo. 12a LN in the hepatoduodenal ligament(along the hepatic artery)No. 12b LN in the hepatoduodenal ligament(along the bile duct)No. 12p LN in the hepatoduodenal ligament(behind the portal vein)No. 13 LN on the posterior surface of the pancreatic headNo. 14v LN along the superior mesenteric veinNo. 14a LN along the superior mesenteric arteryNo. 15 LN along the middle colic vesselsNo. 16a1 LN in the aortic hiatusNo. 16a2 LN around the abdominal aorta(from the upper margin of the celiac trunk to the lower margin of the left renal vein)No. 16b1 LN around the abdominal aorta(from the lower margin of the left renal vein to the upper margin of the inferior mesenteric artery)No. 16b2 LN around the abdominal aorta(from the upper margin of inferior mesenteric artery to the aortic bifurcation)No. 17 LN on the anterior surface of the pancreatic headNo. 18 LN on the inferior margin of the pancreasNo. 19 Infradiaphragmatic LNNo. 20 LN in the esophageal hiatus of the diaphragmNo. 110 Paraesophageal LN in the lower thoraxNo. 111 Supradiaphagmatic LNNo. 112 Posterior mediastinal LN

IV. Study assessment

A. Surgical outcomes:

- operating time; 피부절개를 시작한 시점부터 봉합이 완료된 시점까지의 시간

- complications: 수술 중 생기는 합병증과 수술 후 발생하는 합병증으로 구분하여 기

록하며 수술 중 발생하는 합병증은 출혈(수술 중 수혈이 필요한 경우), 장기손상(손상된

장기의 부분 또는 전절제가 필요한 경우), 개복술로 전환 등으로 하고 수술 후 합병증은 다시

외과적 합병증(출혈; 수혈이 필요한 경우, 복강 내 농양; 배농이나 수술이 필요한 경우, 상처

감염; 배농이 필요한 경우, 문합부전; 상부위장관 내시경이나 복부전산화단층촬영으로 진단되

는 경우, 장마비: 비위관의 삽입이 필요한 경우 등)과 내과적 합병증(무기폐; chest PA상 진단

되어 산소공급이 필요한 경우, 폐렴; 항생제의 추가 투여가 필요한 경우, 혈전증; 전산화 단층

촬영이나 초음파 도플러를 통해 진단된 경우 등)으로 구분하여 기록함. 이후 이들 합병증의

분류방법은 Accordion Severity Classification of Postoperative Complications; Expanded

Classification에 따라 분류하여 기록한다.

- 술 후 장운동이 회복되는 기간: 수술 후 가스가 배출되기까지의 시간

- hospital stay; 수술 후 퇴원하기까지의 일수와 죽 이틀째 날을 기록함

- surgical stress; serum CRP level, total bilirubin level, IL-6 level

B. Oncological outcomes

- 제거된 림프절의 총수와 각 영역별 제거된 림프절의 수

- 절제된 림프절의 총합이 26 미만이 되는 비율

- 원발암에서 근위부와 원위부 절제연까지의 거리

- 3명의 무작위로 선정된 외부 연구자에게 의뢰해 unedited video를 판독한 후 만장일치

로 2군 림프절 절제를 한 것으로 인정 받는 비율.

- 3명의 무작위로 선정된 외부연구자에게 의뢰해 unedited video를 판독한 후 각 장면에

대한 점수를 기록하여 합산한 수치- intraperitoneal tumor cell (anti-CK19, anti-CEA Ab를

RT-PCR을 통해 정량함)

- 3년 무병생존기간

C. Pathological outcomes

- TNM stage; 7판을 기준으로 함.

- 절제연 침윤 유무

- 육안형; Borrman type

- 병변의 위치; mid 1/3, low 1/3로 구분하여 기록

- 크기; 최대 장경을 기록함

- 조직학적 유형(WHO 분류법을 기준으로 함)

- Lauren 분류

- 림프관, 혈관 침윤 여부

D. Patients Follow Up Schedule

d-1. 일반사항

- Post Operation Day 30’ Visit은 수술 20 – 30일 후 첫 외래 방문 시 수행된 검사

결과를 기록함

- ‘Follow-up Visit 은 ‘Post Operative Day 30’ Visit 와 수술 후 3년 동안 3개월 마다,

그 이후 2년은 6개월 마다 사망, 동의철회 전 까지는 반드시 추적조사를 시행함

- 매 방문 시 Physical Examination, Chief Complaints Assessment,

Surgical Wound Assessment, postoperative Late Complication 조사, 임상

검사를 실시한다.

- 검사항목: CBC, Adm. P, CEA, CA19-9는 매 방문 시 실시한다.

CA72-4는 외과F/U환자 만 6개월 마다 실시한다.

Amylase는 수술 20 – 30일 후 첫 외래 방문 시, 3개월, 6개월에 실시한다.

Abd CT, Chest PA는 수술 후 3년간 6개월마다 이후 2년은 1년마다 실시한다.

EGD는 수술 후 3개월에 실시 하고, 12개월, 24개월, 36개월, 48개월, 60개월에 실시한

다.

- 매 방문 시 Treatment 조사(Operation, Radiation Therapy,

Chemo/Targeted/Immune-Therapy) 의 내용도 기록함.

d-2. 재발된 경우

- 재발 된 경우 처음 재발 발견 시에만 CRF에 ‘Recurrence’를 선택하여 1회 기록함

- 처음 재발 발견 시Recurrence type 기입

- 재발 이후 연구가 끝나는 시기인 5년까지 생존여부에 대한 추적 만 실시한다.

- 수술 후 3년 동안 3개월 마다, 수술 후 3년부터 5년까지 2년 동안 6개월 마다

추적조사를 시행함.

V. Statistical Methods

1. Sample size consideration

The target was chosen from the primary end point of the study. For those

patients who either underwent LADG with D2 lymph node dissection, or those

who open distal gastrectomy with D2 lymph node dissection, the compliance rate,

defined as cases where there was no more than one missing lymph node station

according to the guidelines of “The Japanese Research Society for Gastric Cancer”

(JRSGC) lymph node grouping, is expected to be about 60%.

2.1 Efficacy Analysis Set

Intent-to-Treat Population

All patients who were randomized to one of the two study arms will be included

in the intent-to-treat population (all randomized patients).

Per-Protocol Population

The per-protocol population excludes patients randomized who had a major

violation of protocol inclusion or exclusion criteria.

For data collection and analysis, data will be treated as described below, in

principle. However, if and when there are any problems in data collection or analysis,

these data will be handled according to the conclusion from investigators through

investigators meeting. In these cases, treatment information will not be given to the

investigators throughout the meeting.

The method for treatment of QOL data will be specified separately.

Missing data will not be supplemented and the specific data concerned will be

regarded as missing.

Quality control will be maintained by sight visit and CRF review

Major analysis will be conduced in IITS for all efficacy parameters, and PPS (per

protocol set) will be used for reference analysis. Safety analysis will be conducted in

the safety analysis set.

Distribution of subject background data and summarized statistics will be

determined for each group in each analysis set. Frequency and rates for categories

will be determined for nominal variables and ordered variables in each group. Summary

statistics will be calculated for continuous variables in each group. Chi-square test

(Fisher’s exact probability test if necessary and t-test will be used for analysis of nominal

variables and continuous variables, respectively (significance level = 0.05, two-sided test).

4.2 Endpoints

Non-compliance rate defined as cases where there was no more than one

missing lymph node station according to the guidelines of “The Japanese

Research Society for Gastric Cancer” (JRSGC) lymph node grouping

- Proportion of patients with retrieved lymph nodes less than 26

- operative complications,

- operating time

- estimated blood loss

- time to first flatus

- hospital stay,

- distance to resection margin and number of harvested lymph nodes

- unanimity rate of 3 randomly assigned laparoscopic gastric cancer surgeons

- Complications included minor ones like wound seroma, any morbidity to be

treated like atelectasis, pneumonia, phlebitis, fever of any origin over 38.3°C

- 3-year disease free survival

- surgical stress measured using serum CRP, total bilirubin, and oxygen peroxide

levels

VI. Interm analysis and stopping rule

중간분석은 50%(102명)의 환자가 등록된 시점에 시행하며 이 결과 noncompliance rate이

45% 이상이거나 개복술과 복강경술의 차이가 20%를 초과하는 경우 연구를 중단한다.

VII. Safety

복강경 술식의 안전성은 지난 수 십 년간 세계적으로 다양한 분야에서 검증되었다.

기본적으로 복강경 수술 시 복강 내에서 이루어지는 수술 방법은 개복수술과 동일하다. 수술

자는 electrocautery 또는 harmonic scalpel를 이용하여 수술 부위 조직과 림프절을 절

제하는데, 각각의 기구가 가진 장단점에 따라 두 기구 중 하나를 선택할 수 있으며 두 기구

모두 개복 수술에서도 사용되고 있다. electrocautery 의 경우 개복 위절제술 시 주로 사

용되어 수술자에게 익숙하고 림프절 절제가 용이한 반면, harmonic scalpel 의 경우 단

백질 구조 내의 수소결합을 변형시켜 단백질을 변화시킴으로써 조직의 절삭이나 혈관

의 봉합이 가능하게 함으로써 림프액의 누출 등을 줄일 수 있다는 장점이 있다. 두 기

구 중 하나를 사용하여 시행한 복강경 수술의 안전성이 검증되었으므로, 각각의 기구 또한 안

전하다고 판단할 수 있다. 또한 본 연구를 위해 추가적으로 시행되는 조작은 없으며 절제 범

위 등은 기존의 표준술식과 동일하다. 기존의 표준 술식은 위절제술과 2군 림프절 절제술로 2

군 림프절 절제술의 안정성과 치료 효과는 많은 연구들을 통해 검증되어 있다.

본 연구에 참여하는 연구자들은 적어도 30예 이상의 복강경 보조 위아전절제술을 시행한

외과의사들로 개복수술과 복강경 수술에 익숙하여 별도의 동물실험 등이 필요하지 않으며 연

구개시 전 unedited video의 검토 등을 통한 다양한 방법을 통해 수술의 표준화를 모색하였

다.

VIII. Ethical consideration

기관 첫환자 등재일Enrolled (%)* Screen

FailuresOff Study

†Total Arm A& Arm B#

국립암센터 2010.06.21. 89 45 44 1대구보훈병원 2010.06.24. 4 3 1 건양대병원 2010.08.16. 12 6 6 2경상대병원 2010.08.26. 21 11 10 1

화순전남대병원

2010.10.14. 58 28 30

고신대병원 2010.10.21. 11 6 5 1경북대병원 2011.06.01. 9 6 3

Total 204

(100.0%)105 99 0 5

IRB 승인과 환자, 보호자의 서면동의 후에 연구 대상자로 등록이 되어 연구가 시작된다. 연

구자는 연구의 목적, 임상시험 절차 등을 비전문적인 용어로 쓰여진 표준 서면 진술서의 방식

으로 환자에게 설명하고 환자와 보호자의 동의를 받는다.

<연구 수행 내용>

1 연구수행 내용

(1) 진행성 위암에서의 복강경위아전절제술시 D2 림프절 절제술의 가용성을 검증하기 위하여

다기관 제 2상 임상연구 환자 204명 등재 완료

∎등재 현황

등재 완료 일자 : 2011.10.7

등재 마지막 환자 수술일 : 2011.10.24

Off study 된 환자 (32명): 환자 결정 (1), 무작위 배정 이후 선정 기준 벗어남을 확인 (7)

(2) 임상 연구의 common platform인 e-Velos를 활용하여 다기관연구 관리

- 웹 기반의 임상연구 관리시스템인 e-velos를 통해 프로토콜 공유 및 진행사항 관리 용이, 연

구자료의 객관성과 신뢰성 향상뿐만 아니라, 데이터 유효성 확인을 통한 데이터 퀄리티 향상

도모, 기초적 데이터 분석.

(3) 환자 등재 현황

- 기관별 환자 등재 현황

4) COACT연구 그룹 결성을 위한 노력

- 위암에 관련된 임상 연구에서도 역할을 증대하고자 위암에 관한 임상 연구 및 중개 연

구를 효과적으로 수행하기 위해 조직된 개방된 다학제, 다기관 연구 그룹인 ‘COACT 연

구 그룹’을 국립암센터가 주관하여 결성하고자 대한위암학회 통해 전 회원에게 연구 시

놉시스를 첨부한 연구자모집공지 메일을 발송하여 위암에 관심이 있는 모든 연구자에게

문호를 개방하였으며, 이와 함께 ADDICT 연구그룹에 참여하시는 모든 참여 연구자의

연구의 기본 준비를 위하여 집도의로서의 전체 위절제 수술 건수, 위절제 수술 보조 건

수, 복강경 위절제 수술 건수, 보조 건수 등 기본적자료, 수술 선호도 조사를 통해 연구

자의 data base 구축과 함께 연구자 pool을 구성.

- COACT 1001 연구에서 진행성 위암에서 복강경 위절제술의 가용성을 증명했으나,

subgroup 분석에서 임상병기 1기와 2기에서만 가용한 것으로 결과가 나왔고, 이 경우

11p와 12a 림프절에서 therapeutic index가 매우 적어 D1+만 하더라도 충분할 것으로 예

측이 되어 COACT 1301 연구는 이를 검증하기 위한 것으로 Stage IB & II 위암에 대해

D1+ versus D2 비교 임상연구로 1,880 명의 등재를 하여 3년 안에 등재를 마치고 3년

무재발 생존을 일차 목표로 보고자 함.

- 2013년 12월 31일 까지 연구참여에 대한 계약서작성을 통해 연구자 모집완료하기로 함.

Official Title : A multicenter randomized clinical trial of D1+ versus D2 gastrectomy for stage IB & II advanced gastric cancer (COACT1301)Abbreviated Study Name: Assessment of D1+ vs D2 gastrectomy for Clinical stage IB & II gasTric cancer (ADDICT Trial)

Coordinating Principal investigator : Young-Woo Kim, National Cancer Center

Co-investigators : COACT group (open for participation)

Objectives: Primary objective: To test non-inferiority of survival of D1+ gastrectomy versus D2 gastrectomy for clinical stage I B & II advanced gastric cancer .Primary endpoint: 5 year overall survivalSecondary objectives: 1)3 year disease free survival 2)Subgroup analysis of Laparoscopic surgery versus open surgery in terms of 3 year

relapse free survival and 5 year overall survival3)Operating time4)Early postoperative complications5)Long term postoperative complications6)Quality of life of the patients in terms of European quality of life questionnaire (EQ-5D)7)Overall cost for the treatment

가톨릭대학교성빈센트병원

동아대병원 이화의대 목동병원

가톨릭의대서울성모병원 보라매병원 인제대해운대 백병원

강원대 부산대학교병원 인천길병원건국대병원 삼성병원 인천성모병원경상대병원 삼성서울병원 인하대병원

경희대강동병원 서울대병원 전북대학교병원

경희대학교병원 서울아산병원 제주대학병원계명대학교 동산의료원 서울의대분당병원 조선대학교병원

고대구로병원 서울의료원 중앙대학교병원고려대안산 세브란스 병원 외과 중앙대학교병원

고려대학교구로병원 세브란스병원 중앙보훈병원

고신대복음병원 순천향대학교 충남의대

고신대병원 아주대병원 칠곡경북대학교병원

대구가톨릭대학병원 연대 신촌세브란스 한림대강남성심

대구보훈병원 연세대학교 세브란스병원 한림대학교성심병원동국대 연세의대강남세브란스병원 한양대학교병원

동국대학교 경주병원 영남대학병원 해운대 백병원

동남권원자력의학원 원자력병원 화순전남대병원

-COACT 1301( ADDICT tral) 공동연구 참여기관 (54개 기관참여예정)

- 제 3상 임상연구 2014년 1 월 환자 등재 시작 목표

(5) 현 연구 결과를 기반으로 제3 상 연구 기획

- 진행성 위암에서 복강경 위절제 수술의 가용성이 어느 병기에서 어느 적응증에서 가능한지

분석하여, 진행성 위암 가운데 임상병기 2기 위암에서의 제 3상 임상 연구 디자인, 플

토콜 완성 “A multicenter randomized clinical trial of D1+ versus D2 distal

gastrectomy for stage IB & II advanced gastric cancer” (COACT1301:ADDICT

trial))

1) COACT 1301 연구의 시놉시스(ADDICT Trial)

8) Finding biomarkers predicting lymph node metastasis and recurrence Rationale: There have been debates for D1 vs. D2 for 30 years and several clinical

studies were done so far. One of recent meta-analysis of those clinical studies done by

Memon et al. revealed D2 has no benefit for survival and just increasing morbidity. But,

recent meta-analysis done by Seevaratnam et al. showed that recent trials have similar

rates of morbidities and there is a trend of improved survival among D2 patients who

did not undergo resection of the spleen or pancreas, as well as for patients with T3/T4

cancers. Actually, D2 gastrectomy is now accepted worldwide as a standard treatment

for resectable gastric cancer. Many groups of gastric surgeons are now adopting these

recommendations for their practice. But, spectrum of D2 looks might be too wide

because; 1) data from recent meta-analysis showed benefit of D2 only on T3/T4 disease

2) therapeutic index of No.11p and 12a for earlier advanced disease is slim in our

previous COACT1001 study. JCOG 9501 study has shown aggressive surgery is not a best

option every time. Best conserved surgery while maintaining survival must be an optimal

one. It could enhance safety, reduce complications, operative time, cost, and improve

quality of life of the patients. Our recent COACT 1001 study showed feasibility of a

laparoscopic D2 gastrectomy for advanced gastric cancer. In subgroup analysis,

laparoscopic D2 was feasible only in stage I and II. In terms of tailored surgical therapy

improving quality of life of the patients, optimizing surgical extent must be the most

important issue when a minimal invasive laparoscopic surgery is comparable even for D2

dissection.

There have never been clinical trials for D1+ for gastric cancer. From above mentioned

argument, a new clinical question arises; Is there a room for D1+ in stage IB and II

disease?

Eligibility

Inclusion Criteria : Patients are included in the trial if they meet all of the followingcriteria:(i)histologicallyprovenprimarygastricadenocarcinoma,(ii)T2N0,T2N1,T3N0,T3N1,whichareassessedbycomputedtomography(CT)scan(AJCC7thclassification)andintraoperativesurgicalstaging(evaluation after LN 4sb, 5, 6 dissection iii) location of primary tumor; antrum, or angle, or lower body of the stomach (iv) No evidence of other distant metastasis, (v) aged 20-80 year old,(vi) performance status (PS) of 0 or 1 on Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale, (vii) no prior treatment of chemotherapy or radiation therapy against any other malignancies, and no prior treatment for gastric cancer including endoscopic mucosal resection, (viii) adequate organ functions defined as indicated below: (a) WBC 3000/mm3 – 12,000/mm3, (b) > serum Hemoglobin 8.0 g/dl (c) > serum Platelet 100 000/mm3, (d) < serum AST 100 IU/l, (e) <serum ALT 100 IU/l, (f) < Total Bilirubin 2.0 mg/dl, (g) written signed informed consent.

Exclusion Criteria: Patients are excluded if they meet any of the following criteria: (i)

active double cancer (synchronous double cancer and metachronous double cancer

within five disease-free years), excluding carcinoma in situ (lesions equal to

intraepithelial or intramucosal cancer), (ii) gastric remnant cancer (iii) >T4a in surgical

staging before resection (iv) N2 or more (number of metastatic lymph nodes ≥3) in CT

scan (v) pregnant or breast-feeding women, (vi) severe mental disorder, (vii) systemic

administration of corticosteroids, (viii) unstable angina or myocardial infarction within 6

months of the trial, (ix) unstable hypertension, (x) severe respiratory disease requiring

continuous oxygen therapy (xi) previous upper abdominal surgery except laparoscopic

cholecystectomy

Stratification factors

1) Institution

2) Clinical stages: IB or IIA or IIB

3) Approach: Open surgery or Laparoscopic surgery

Randomization method

By eVelos data management system

Timing: Intraoperative evaluation after LN 4sb, 5, 6 dissection Treatment Plan Arm A (Control arm) ; D2 distal subtotal gastrectomy D2 includes Nos.1.3,4sb,4d,5,6,7,8a,9,11p,and 12a nodes in Japanese classification. Systemic en bloc lymph node dissection is mandatory. Resection margin should be negative for malignancy with intraoperative frozen biopsy.Arm B (Test arm) ; D1+ distal subtotal gastrectomy D1+ includes Nos.1,3,4sb,4d,5,6,7,8a,and 9 nodes in Japanese classification. Systemic en bloc lymph node dissection is mandatory. Resection margin should be negative for malignancy with intraoperative frozen biopsy* Laparoscopic or open approach and total or partial omentectomy are optional* If the disease is more advanced than preoperative staging, and final clinical staging is over stage IIB, the patient is excluded from the study (screening failure) and best treatment should be chosen for the patients.* If postoperative pathological stage is stage II and more, adjuvant chemotherapy should be recommended.(Capecitabine +oxaliplatin 6 months or TS-1 12 months)Statistical Consideration

The primary objective of this trial is to test non-inferiority of 5 year overall survival of

D1+ gastrectomy versus D2 gastrectomy for clinical stage I & II advanced gastric

cancer.

*Sample size: Based on one-sided type I error 2.5%, power of 80%, accrual period for 3

year, follow-up 5 year after the last accrual and Non-inferiority margin as hazard ratio

of 1.40, total number of events needed are 277 events(death). Therefore, number of

patients needed per arm is 846 patients. After considering 10% of follow-up loss, 940

patients per arm, and a total of 1,880 patients should be enrolled.

*The target was chosen from the primary end point of the study.

PatientsEvaluation(Pretreatmentandfollow-upTesting)

(i) Preoperative tests; WBC, Hb, Platelet, AST, ALT, albumin, total bilirubin,

esophagogastroduodenography (EGD), abdominopelvic computed tomogram (ACT),

serum tumor markers; carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 19-9 (CA

19-9)

(ii) Surgical outcomes: operating time, intraoperative events, postoperative

complications with Accordion Severity Grading, time to first flatus, hospital stay after

operation, serum C-reactive protein (CRP), reoperation rate

(iii) Oncological outcomes: overall number of retrieved lymph nodes, number of

retrieved lymph nodes at each stations, distance to resection margins, R0 resection

rate, peer review of video and picture documentation for adequacy of D1+ and D2

(iv) Follow-up evaluation for disease and survival: survival time with 6 months interval

follow-up, time of recurrence of disease with 6 months interval serum tumor makers

(two elevated ones preoperatively, if no elevated ones, CEA and CA19-9, mandatory),

6 months interval ACT, and annual EGD. In any suspicion of recurrence, PET,

percutaneous needle biopsy for suspicious lesion, diagnostic laparoscopy with

washing cytology or biopsy for suspicion of peritoneal recurrence can be performed.

(v) European quality of life questionnaire (EQ-5D): baseline, 1month, 6 month, 1 year, 3

year.

5) D1+, D2수술의 표준화와 질 향상을 위한 노력

① Hyogo 대학 Mitsuru Sasako 교수 초청 라이브D2 위절제수술 워크숍 개최.

-일본 Hyogo 대학 Mitsuru Sasako 교수

초청 라이브D2 위절제수술 워크숍을

2012년 12월 1일 개최.

-세계적으로 표준으로 인정된 D2

위절제술의 근치적이면서도, 환자에게 덜

손상을 주어 합병증을 최소화하는

방법을 적용하고자 Mitsuru Sasako

교수의 강의와 실제 수술을 보여주는

“Invitational Live Workshop

-“E mbryological Basis and I ts

I mplementation to D 2

Gastrectomy”"세미나를 개최하여

위암에 관심있는 교수님들과 전임의,

전공의들을 대상으로 D2수술의 표준화와

질 향상에 기여.

소속기관 연자

Hyogo University Prof. Mitsuru Sasako

Tokyo Medical and Dental University Prof. Kazuyuki Kojima

Saga University Prof. Hirokazu Noshiro

The Cancer Institute Hospital Prof. Takeshi Sano

② 1+, D2표준화를 위한 Video세미나3회 개최

- D1+, D2표준화를 위한 Video세미나국내연자

소속기관 연자

연세대학교 세브란스병원 형우진교수

아주대 병원 한상욱교수

삼성서울병원 배재문교수

국립암센터 김영우교수

가천의대 이운기교수

계명의대 류승완교수

전남의대 박영규교수

서울의대 양한광교수

- D1+, D2표준화를 위한 Video세미나해외연자

Table 1. Characteristics of Patients Variables LADG group

(n=100)

ODG group

(n=96)

P

Sex 0.846*

Male 69 (69%) 65 (67.7%) Female 31 (31%) 31 (32.3%) Age, yr †

Mean 58.6 60.1 Range 26.7-80.2 29.9-79.1 Mean BMI +SD,kg/m2 23.7 ± 3.0 23.3 ± 3.1 †

<COACT1001연구 결과>

1) Consort Diagram

총 환자 204 명이 등재되어 무작위 배정이 되었으나, 이중 1명은 무작위 배

정 후 연구를 거부하였고, 7명은 무작위 배정후 발견된 inclusion criteria 에

속하지 않는 경우로 총 8명이 배제되어 총 196명의 환자가 연구 대상이 됨

2) Clinicopatholoic charateristics

Clinical T classification

(7thAJCC/UICCstaging)

0.279*

T2 46 (46%) 35 (36.5%) T3 41 (41%) 42 (43.8%) T4a 13 (13%) 19 (19.8%) Clinical N classification

(7thAJCC/UICCstaging)

0.238*

N0 37 (37.0%) 40 (41.7%) N1 35 (35.0%) 32 (33.3%) N2 27 (27%) 19 (19.8%) N3 1 (1%) 5 (5.2%) Clinical Stage

(7thAJCC/UICCstaging)

0.324*

IA 0 (0%) 0 (0%) IB 23 (23.0%) 22 (22.9%) IIA 23 (23.0%) 28 (29.2%) IIB 29 (29.0%) 18 (18.8%) IIIA 20 (20.0%) 17 (17.7%) IIIB 4 (4.0%) 10 (10.4%) IIIC 1 (1.0%) 1 (1.0%)

Table 2. Surgical Outcomes Variables LADG group

(n=100)

ODG group

(n=96)

P

Operation Type 0.280*

Distal Gastrectomy 94 (94%) 94 (%) Total Gastrectomy 6 (6%) 1 (%) Open Biopsy 0 (0%) 1 (%) Open Conversion 2 (2%) Operating Time +SD,min 257.4 ± 86.7 183.0 ± 52.5 <0.001†

Resectability 0.056*

R0 100 (100%) 92 (%) R1 0 (0%) 1 (%) R2 0 (0%) 3 (%)

연구 대상이 되는 총 196명은 성별, 나이, clinical stage 등에서 통계적으로

유의한 차이를 보이지 않았슴.

3) Surgical outcomes

Combined Resection 0.413†† No 92 (92%) 85 (%) Yes 8 (8%) 10 (%) Combined disease 3 (3%) 6 (%) Adjacent organ 1 (1%) 3 (%) Injury 1 (1%) 0 (0%) Extent of lymph node

dissection

0.113*

D1+ alpha 0 (0%) 0 (0%) D1 + beta 1 (1%) 4 (%) D2 99 (99%) 91 (%)

Table 3. Complications LADG group

(n=100)

ODG group

(n=96)

P

Intraoperative 8 (8%) 4 (4.2%) 0.263*

Bleeding 3 (3%) 2 (2.1%) Organ injury 2 (2%) 3 (6.3%) Other 2 (2%) 0 (0%) Early postoperative complications 17 (17%) 18 (18.8%) 0.749*

ASCPC classification Mild 6 (6%) 2 (2.1%) Moderate 9 (9%) 14 (14.6%) Severe : invasive without GA 1 (1%) 1 (1.0%) Severe : operation under GA 1 (1%) 0 (0%) Severe : Organ system failure 0 (0%) 0 (0%) Death 0 (0%) 1 (1.0%)

Table 4. Compliances cStage LADG group

(n=100)

ODG group

(n=96)

P

복강경 수술 군과 개복 수술간에 위 전절제 수술 정도, resectability, 합병절

제 정도, 림프절 절제 범위 등에서 차이를 보이지 않음. 단지 수술시간이

복강경 군에서 257 분으로 개복수술의 183분 보다 유의하게 길었슴.

수술 중 합병증 및 수술 후 1개월 이내 발생한 합병증은 차이가 없슴

4) Non compliance rate

I 0.458*

Compliant 13 (56.5%) 10 (45.5%) Noncompliant 10 (43.5%) 12 (54.5%) II 0.788*

Compliant 28 (53.8%) 23 (51.1%) Noncompliant 24 (46.2%) 22 (48.9%) III 0.043*

Compliant 12 (48.0%) 21 (75.0%) Noncompliant 13 (52.0%) 7 (25.0%) Total 0.648*

Compliant 53 (53%) 54 (56.8%) Noncompliant 47 (47%) 41 (43.2%)

Non compliance rate 는 복강경 수술 군이 47%, 개복 수술군이 43.2% 로 두

군 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않음

임상병기 I, II 기 에서는 복강경 수술 군과 개복 수술간에 non compliance

rate 가 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나, 임상병기 III 기 에서는

복강경 수술 군은 52.0%, 개복 수술 군은 25.0% 로 통계적으로 유의하게 복강

경 수술 군에서 높았슴

5) Surgical stress

< IL 6 level> < IL 10 level>

< TNF-a level> < CRP level>

< Fibrinogen level> < Total bilirubin level>

surgical stress 비교를 위해 수술 후 1,3,7 일째 측정하였던 IL 6, IL 10, TNF-a, CRP,

fibrinogen, Total bilirubin level 은 두 군간의 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않음

3. 연구결과 고찰 및 결론

(1) Primary end point인 lymph node dissection의 non compliance rate 차이가 없슴

- 본 non inferiority design phase II 연구에서 primary endpoint 로 정했던 non

compliance rate 는 복강경 수술군과 개복 수술군간에 유의한 차이를 보이지 않음. 따라서, 진

행성 위암에서 복강경 수술은 feasible 한 것으로 보여짐. 하지만, subgroup analysis에서

clinical stage III 에서는 복강경 수술 군에서 non compliance rate 가 개복 수술 군 보다 통

계적으로 유의하게 높아 실제 적용에 있어서 clinical stage III 는 복강경 수술이 어려울 것으

로 보임. 이는 특히 더 진행된 위암에서 복강경 수술은 좁은 복강내에서 수술을 하게 된다는

점, 2군 림프절 특히 췌장위쪽에 있는 림프절에의 접근이 복강경 수술 도구로 어려운 점이 있

다는 점 때문으로 생각됨.

2) Surgical outcome 은 차이가 없슴

복강경 수술군과 개복 수술간에 수술 중 합병증 및 1개월 이내 발생한 합병증 사이에 큰 차

이를 보이지 않고, 림프절 절제 범위 정도 등에서도 차이를 보이지 않음. 수술 시간은 복강경

수술이 개복 수술보다 약 70분 정도 더 소요됨. 특히, 복강경 대망절제에 시간이 많이 소요됨,

하지만, 다른 surgical outcome 에는 차이가 없으므로, 복강경 수술이 진행성 위암에서 개복

수술과 비슷한 정도로 안전한 수술임을 보여줌. 수술 시간은 좀더 기술적으로 발전하고,

learning curve 가 지나게 되면 더 단축 될 것으로 보임.

4. 연구성과 및 목표달성도

(1) 연구성과

1)전문학술지 논문 발표

번

호논문명 저자구분 저널명(I.F.) Year;

Vol(No):Page구분2)

지원과제번호3)

1

Role of Preoperative Clinical

Staging with Abdominal

Computed Tomography in the

Era of Preoperative Treatment

제1저자Ann Surg

(7.47)

2011:online Pub. DOI:10.1097/SLA.0b013e318211debc

국외SCI

1110221

2

Survival and surgical outcomes

after laparoscopy-assisted total

gastrectomy for gastric cancer:

case-control study

교신저자Surg Endosc,

(4.01)

2012:

26(11): p. 3273-81.

국외SCI

1110221

3

Robot-assisted total

gastrectomy is comparable with

laparoscopically assisted total

gastrectomy for early gastric

cancer.

교신저자

Surgical

Endoscopy,

( 3.231)

2012:

26(5): p.

1377-1381

.

국외SCI

1110221

4

Is There Any Role of

Additional Retropancreatic

Lymph Node Dissection on D2

Gastrectomy for Advanced

Gastric Cancer?

교신저자Ann Surg Oncol

(4.12)

2013:

20(8):pp 2669-2675

국외SCI

1110221

5

Role of bursectomy for

advanced gastric cancer: result

of a case - control study from

a large volume hospital

교신저자EJSO

(2.614)

2013:on line pub.DOI:10.1016/j.ejso.2013.09.013

국외SCI

1110221

6

Long-term outcomes oflaparoscopy-assisted distalgastrectomy for early gastriccancer: result of a randomizedcontrolled trial (COACT 0301)

제 1저자SurgicalEndoscopy(4.130)

2013:20(11): pp4267-4276

국외SCI

1110221

번

호논문명 저자구분 저널명(I.F.)

Year;Vol(No):Page

구분2) 지원과제

번호3)

1

Risk of high-grade dysplasia

or carcinoma in gastric

biopsy-proven low-grade

dysplasia: an analysis using

the Vienna classification.

공동저자 Endoscopy,(5.210)2011:

43(6): p. 465-71.

국외SCI

2

Aspirin use and bleeding risk

after endoscopic submucosal

dissection in patients with

gastric neoplasms.

공동저자 Endoscopy,(5.210)2011:

44: p. 114-121.

국외SCI

3

The lymphangiogenic factor

SOX 18: a key indicator to

stage gastric tumor

progression.

공동저자 Int J Cancer(50444),2011.:

131(1): p. 41-8.

국외SCI

4

Pretreatment risk factors for

multiple gastric cancer and

missed lesions.

공동저자 J Surg Oncol(2.478),2011.:

105(8): p. 813-7.

국외SCI

5Survival analysis of gastric

cancer patients with tumor공동저자 J Surg Oncol(2.478),

2011.:

105(3): p. 310-5.

국외SCI

- 제 1저자 혹은 교신저자인 SCI 등재 전문학술지

- 공저자인 SCI등재 전문학술지

thrombus in the portal vein

6

Gastrogastric intussusception

secondary to a gastric

carcinoma: Report of a case.

공동저자 Surg Today,(1.224)2011.:

41(10): p. 1424-7.

국외SCI

7

Comparison of surgical

performance and short-term

clinical outcomes between

laparoscopic and robotic

surgery in distal gastric

cancer.

공동저자 Eur J Surg Oncol,(2.499)2011.:

38(1): p. 57-63.

국외SCI

8

Prognostic significance of

peritoneal washing cytology in

patients with gastric cancer.

공동저자 Br J Surg,(4.606)2011.:

99(3): p. 397-403.

국외SCI

9

Helicobacter pylori infection

and histological changes in

siblings of young gastric

cancer patients.

공동저자J Gastroenterol

Hepatol,(2.865)

2011.:

26(7): p. 1157-63.

국외SCI

10

Is the sentinel node biopsy

clinically applicable for limited

lymphadenectomy and modified

gastric resection in gastric

cancer? A meta-analysis of

feasibility studies.

공동저자 J Surg Oncol,(2.478)2011.:

104(6): p. 578-84.

국외SCI

11

ALU and LINE-1

hypomethylations in multistep

gastric carcinogenesis and

their prognostic implications.

공동저자 Int J Cancer(5.444),

2011.:

131(6): p.

1323-31

국외SCI

12

Helicobacter pylori

Seropositivity Is Associated

with Gastric Cancer

Regardless of Tumor Subtype

in Korea.

공동저자 Gut Liver,(0.829)2011.:

4(4): p. 466-74.

국외SCI

13

The lymphangiogenic factor

SOX 18: a key indicator to

stage gastric tumor

progression.

공동저자 Int J Cancer,(5.444)2011.:

131(1): p. 41-8.

국외SCI

14

CYP2A6 and ERCC1

polymorphisms correlate with

efficacy of S-1 plus cisplatin

in metastatic gastric cancer

patients.

공동저자 Br J Cancer,(4.346)

2011.:

104(7): p.

1126-34

.

국외SCI

15

Knowledge, attitudes, risk

perception, and cancer

screening behaviors among

cancer survivors.

공동저자 Cancer,(4.771)

2011.:

117(16): p.

3850-9.

국외SCI

16

Gastrogastric intussusceptionsecondary to a gastric

carcinoma: Report of a case공동저자

Surgery Today (1.06)

2011.:

41(10): pp

1424-14

27

국외SCI

17Survival Analysis of GastricCancer Patients With TumorThrombus in the Portal Vein

공동저자Journal of SurgicalOncology(2.1)

2011.:

online Pub. DOI

10.1002

국외SCI

/jso.220

83

18Pretreatment Risk Factors forMultiple Gastric Cancer andMissed Lesions

공동저자Journal of Surgical Oncology(2.1)

2011.:

online Pub. DOI 10.1002/jso.22124

국외SCI

19

Association of family history

with cancer recurrence and

survival in patients with

gastric cancer.

공동저자J Clin Oncol,

(18.97)

2012.:

30(7): p. 701-8.

국외SCI

20

Adjuvant capecitabine and

oxaliplatin for gastric cancer

after D2 gastrectomy

(CLASSIC): a phase 3

open-label, randomised

controlled trial.

공동저자Lancet,

(33.79)

2012.:

379(9813): p.

315-21.

국외SCI

21

Establishment and

characterization of six human

gastric carcinoma cell lines,

including one naturally

infected with Epstein-Barr

virus.

공동저자Cell Oncol (Dordr),

(3.105)

2012.:

35(2): p. 127-36.

국외SCI

22

The influence of hospital

volume and surgical treatment

delay on long-term survival

after cancer surgery.

공동저자Ann Oncol,

(6.425)

2012.:

23(10): p. 2731-7.

국외SCI

23

Web-based tailored education

program for disease-free

cancer survivors with

cancer-related fatigue: a

randomized controlled trial.

공동저자J Clin Oncol

(18.97)

2012.:

30(12): p.

1296-30

3.

국외SCI

24

Effect of chemotherapy on the

outcome of self-expandable

metallic stents in gastric

cancer patients with malignant

outlet obstruction.

공동저자Endoscopy,

(5.21)

2012.:

44(9): p. 807-12.

국외SCI

25

Effects of interleukin-10

polymorphisms, Helicobacter

pylori infection, and smoking

on the risk of noncardia

gastric cancer.

공동저자PLoS One,

(4.411)

2012.:

7(1): p. e29643.

국외SCI

26

Changing pattern of

postoperative body weight and

its association with recurrence

and survival after curative

resection for gastric cancer.

공동저자Hepatogastroenterology,

(0.658)

2012.:

59(114): p. 430-5.

국외SCI

27

Association of the interval

between endoscopies with

gastric cancer stage at

diagnosis in a region of high

prevalence.

공동저자

Cancer,

(4.771)2012.:

118: p. 4953-4960

국외SCI

번

호논문명 저자구분 저널명(I.F.)

Year;Vol(No):Page

구분2) 지원과제번

호

1

History of minimally invasive

surgery for gastric cancer in

Korea.

제1저자J Gastric

Cancer,

2012. :

12(1): p. 13-7.국내 1110221

2

Laparoscopy Assisted versus

Open Distal Gastrectomy with

D2 Lymph Node Dissection for

Advanced Gastric Cancer:

Design and Rationale of a Phase

II Randomized Controlled

Multicenter Trial (COACT 1001)

제1저자

J Gastric

Cancer, 2013:13(3):164-171 국내 1110221

28

Is the New Seventh

AJCC/UICC Staging System

Appropriate for Patients with

Gastric Cancer?

공동저자

Journal of the American

College of Surgeons,

(4.549)

2012.:

214(1): p. 88-96.

국외SCI

29

Argon plasma coagulation is

safe and effective for treating

smaller gastric lesions with

low-grade dysplasia: a

comparison with endoscopic

submucosal dissection

공동저자 Surg Endosc(3.43)

2013:27(4):pp

1211-1218

국외SCI

30

Factors Associated With

Depression in Disease-free

Stomach Cancer Survivors

공동저자 J Pain Symptom Manage2013:

46(4):P. 511–522 국외SCI

31

Prognostic Impact of

Microscopic Tumor Involved

Resection Margin in Advanced

Gastric Cancer Patients after

Gastric Resection

공동저자World Journal ofSurgery(2.228)

2013:DOI 10.1007/s00268-013-2301-5국외SCI

32

The risk factors for lymph

node metastasis in early

gastric cancer patients who

underwent endoscopic

resection: is the minimal

lymph node dissection

applicable?

공동저자Surgical Endoscopy(3.43)

2013:27(9): pp 3247-3253국외SCI

- 제 1저자 혹은 교신저자인 국내 전문학술지

- 발표

번

호저자명 논문명

학술지

명

권,호

(쪽수)작성일

1

Ji Yeon Park, MD, Young-Woo

Kim, PhD, Bang Wool Eom,

MD, Hong Man Yoon, MD,

Jun Ho Lee, PhD, Keun Won

Ryu, PhD, Soo Jeong Cho,

PhD,JongYeulLee,MD,ChanGyoo

Kim,PhD,IlJuChoi,PhD

Unique patterns and proper management

of post-gastrectomy bleeding for gastric

cancer

2013

2Ji Yeon Park*, Young-Woo

Kim

Surgeon’s Role for Gastric GIST in

Imatinib Era2013

2)학회발표

■ASCO 5/30-6/6 미국 시카고, 포스터 발표

‘Result of Clinical Study on Feasibility of Laparoscopy-Assisted D2 DistalGastrectomy to Treat Advanced Gastric Cancer (COACT_1001).’

3) 국제 전문학술지 논문 게재 신청 중인 논문

4) 산업재산권

번호 주발명자성명 발명 명칭출원(등록)

국특허출원

(등록)번호특허출원

(등록)년월점수

1 김영우간내 담석 치료용 세척

장치를 구비한 내시경대한민국

10-1997-0007

1971997. 3.5 1

2 김영우복강경 수술용 복강

정화장치대한민국

10-1998-005

91941998.12.28 1

3 김영우 복강경 수술용 봉합기구 대한민국10-1999-003

74591999. 9.3 1

4 김영우 복강경 수술용 슬리브 대한민국10-1999-003

74581999. 9.3 1

5 김영우 문합 수술용 카테터 대한민국10-1999-0033

403

1999. 8.13

2002. 5.301

6 김영우이격조절이 가능한

양안구조 복강경

국내 및

미국,

유럽10개국

제2003-50586

호2004.7.23 3

7 김영우

깊이 카메라를 이용한

무안경 입체 디스플레이의

영상위치 제어 시스템 및

방법

대한민국10-2008-013

45162008. 12.26 1

8 김영우 수술용 견인기구 대한민국10-2009-007

45072009. 8.12 1

9 김영우 수술용 견인장치 대한민국10-2009-009

12072009. 9.25 1

합계 11

5) 공동 협업 연구 네트워크를 활용한 다양한 collateral study 도출: 등재 환자 보고, case

survey 결과 발표, data quality control 등 수행

① 위암 수술시 심장질환자의 수술후 위험도에 대한 다기관 후향적 임상 연구(경상대 정

상호) :경상대 정상호교수님 주관으로 국립암센터에서도 2011.7 IRB 통과 후 연구 참

여함data collection 완료 후 2012년 9월 논문 작성..

② 장막 침윤이 있는 위암 환자에서 근치적 절제수술 후 보조요법으로서 복강 내 화학요

법 및 전신 화학요법과 전신 화학요법을 비교하는 전향적 무작위 다기관 제3상 임상

시험 (경북대 유완식) : 경북대에서 연구 시작 , 국립암센터에서 2012년 12월 13일

IRB승인, 연구 개시

③ COACT1001Trial관련 현재 기획 중인 retrospective study –COACT1001Trial관련현재 국

립암센터, 전남대, 동아대 data 를 모아 아래의 연구를 기획 중에 있음.

-.Incidence of lymph node metastasis in 11p and 12a area according to clinical stage.

-comparision of morbidity between D1+ and D2 lymph node dissection in gastric cancer

patients

범 주 회의 내용연구 진행 관련

논의사항

- 다기관 임상 연구에 동의하는 연구 그룹의 참여 기관 및 의사

확인

- 연구회 이름 및 성격 논의

· 연구 일정 동의

- 2009년: 수술 표준화 및 제2상 연구

- 2010년 이후: 제 3상 연구 시작

·연구비 관련 사항 논의

·등재환자 인센티브(수술 지원비: 30만원 보조)및 연구간호사 지원

·연구 간호사 확보 및 훈련

- 웹기반의 임상시험 관리 시스템 eVelos 교육

- 임상연구 관련 교육

·주기적 Off line Meeting, 비디오 세미나 및 회의 개최 합의

·on line상 수시의견공유위한 화상회의 체계 구축 검토

Inclusion

Criteria

(연구대상자의

병기 결정)

- cT2N0, cT2N1에는 이견 없음.

- T3 와 N2에 대해서는 여러 가지 의견이 있음. 그러나, 2상 연구

임을 감안하여 inclusion을 처음부터 제한을 많이 하는 것 보다는

확대하는 것이 좋다는 합의를 이끌어 냄. 따라서 cT2N2,cT3N0,

cT3N1, cT3N2가 포함됨.

- size 제한은 없는 것으로 동의함.

- 연령은 20-80세로 합의함.

Chemotherapy

포함여부

- Phase II study 에서는 chemotherapy 가 상관없을 수 있음

- 논란의 여지는 있으나 chemo Tx의 장점이 있는 상황에서

chemo Tx 하지 않는 것은 윤리적인 문제로 stage II 이상에서 하

는 것이 좋을 듯함.

Exclusion

criteria

- 비만한 환자에 대한 제한은 없는 것이 윤리적이라는 의견에 합

의함.

- 과거력 상 open upper abdominal surgery를 받았던 환자는 제

외하기로 함.

- 중등도 이상의 comorbidity의 병력(eg. cardiovascular Dz, Liver

cirrhosis)에 관한 사항은 나중에 다시 discussion하기로 함.

- Double Primay cancer

- Previous history of cancer

- Preoperative chemotherapy or RT

- Borrmann type IV

Sample size - Sample size: 각 기관에서 enroll 하는 숫자를 어느 정도로 배

정할지 논의 중요

- Conversion 될 숫자도 고려하여 randomized phase II study 시

sample size결정되어야 함

6) 워크샾 또는 심포지움 개최

① COACT1001 다기관 공동연구 기반 구축을 위한 워크샾 또는 심포지움 개최

- LADG 의 feasibility 를 Phase II 에서 확인후 Phase III 에서

survival 을 분석할 것이므로 pararell single arm study 가 좋을

것으로 판단

- Phase II study 에서는 sample size 를 중간에 바꿀 수 있음.

- randomization 은 evalos에서 결정

구체적인 수술

표준 제시 위한

합의

- omentectomy방법

- 림프절 절제의 범위

- 절개 위치 빛 방법

- 간 견인 방법, 문합 방법

Compliance -node dissection 후 station 별로 분류하여 pathology 상 node 가

있는 비율

-End point에 D2 dissection을 사진으로 cross validation하는 것을

고려

-node dissection에 대해서 recording후 randomization 하여

surgeon 세 명의 confirm 을 받도록 함

-scoring system 을 만드는 것 고려

stopping rule non-compliance rate의 절대치와 LADG 와 ODG 의 차이로 결정

하는 것이 좋을 듯함.

프로토콜 리뷰

및 IRB 진행

-회의를 거쳐 논의된 내용을 바탕으로 프로토콜 완성

-검토된 프로토콜(Inclusion, exclusion, end point, sample size)기

반으로 IRB 승인 진행중임

Video 논의 사항Video A · 1088 stryker사용

· Lt. omentectomy시 colon에 붙여서 하는 듯.

· Stomach 을 들지 않고 ometectomy를 함

· AGC 에서는 pancreas tail 에서 올라가면서 LGEA ligation

· LN #4Sb dissection시 stomach을 Rt. Side로 밀고 omentum은

수직으로 드는 것이 도움됨

· Stomach 을 직접 잡지 않고 하는 것이 좋을 듯.

- instrument 로 걸어서 들어 올리는 방법. Stomach 에 거즈

를 걸고 올리는 방법

· LN #14v, #6 dissection시 일부러 Kocher 하지 않고, 하는 것이

tenting이 되어서 dissection할 때 편리. Grasper는 atraumatic사용

· Pancreas upper border dissection시 scopist가 환자 왼쪽에 서서

한손으로 pancreas를 누름

· AGC에서 LN #5 dissection시 stomach을 들어 올린 상태에서 하

는 것이 편할 수 있음.

· LN #8a anterior까지는 stomach을 들어 올린 상태에서 하고, 나

머지는 stomach을 내린 상태에서 dissection

② 비디오세미나 통해 수술 기법 교류 및 LADG D2 dissection에 대한 토의

· LN #12a는 portal vein을 확인해야 제대로 dissection한 것

· LGA의 Rt, side를 먼저 window를 낸다

Video B · tumor를 no touch technique 필요

· Stomach 견인 방법

- Soft tissue grasping시 어떻게? -> EGC 환자에서 훈련 후

하는 것이 어떨지

· grasp vs vessel loop : sling거는 것도 위험 할 수 있음

- tumor없는 쪽으로 sling을 걸어서, tumor를 manipulation

하지 않는 방향으로

· tumor를 직접 touch 하지 말자. LN 도 직접 잡지 말자

· Duodenum cutting후 LN #12a, 8a 쪽 dissection 하는 것이 좋을

지

· Kocherization -> LN #13 확인 위해(AGC가 pylorus에 가깝게

있을 때)

· Op time길고 bleeding이 많으면, complication rate가 증가

- technical하게 어려운 부분은 수술을 연구자들 간에 통일해

서 op time을 어느 정도 맞추는 것이 어떨지

· angle, lower body에 cancer있을 때는 LN #4Sb를 해야 함,

lower third에 있을 때는 LN #14v를 해야 함

· ASPD a. 를 노출 시킨 상태에서 LN #6 dissection

· SMV를 어느 정도 노출->LN #14v를 full 로 다 할 필요는 없을

듯함

· full omentectomy하면서 Rt. Side bursectomy가 되면 LN#6 은

저절로 될 듯함

Video C · LGEA ligation후 ometum 계속 자르다 보면 short gastric a. 자

르는 경우 발생

· Stomach들지 않고, RGEA ligation

· LN #6 dissection시 환자 왼쪽에서, scopist는 환자 양 다리 사이

에서

· LN #6 dissection시 duodenum side가 잘 dissection되면 먼저 함

· Proper HA area 를 complete dissection후 RGA ligation

- proper HA Rt side 를 꼭 LN dissection 할 필요는 없을

듯 함

· proper HA, CHA 주위 nerve를 살리는 것이 vessel adventitia

injury 를 줄일 수 있음

· AGC에서는 nerve를 벗기는 것을 좋아하는 사람이 많음

· Proper HA를 instrument 로 직접 잡는 것은 좋지 않을 듯.

- Vessel loop 로 traction 하는 것이 좋을 듯

· LN #1 dissection 후 11p 를 하는 것이 편할 때가 있음

· 수술은 open 처럼 해야 함(study 중에)

연구 진행관련논의사항

다기관 임상 연구에 동의하는 연구 그룹의 참여 기관 및 의사 확인

- 연구회 이름 및 성격 논의

· bursectomy시 : LN #14v -> #6 -> Rt side bursectomy -> Rt.

Side pancreas capsule

- LN #8p까지는 할 필요 없을 듯

· LN #6 dissection시 anterior superior pancreaticoduodenal a. 를

exposure

그림 1. LADG D2 dissection에 대한 비디오 세미나

· 연구 일정 동의

- 2009년: 수술 표준화 및 제2상 연구

- 2010년 후반부: 제 3상 연구 시작

·연구비 관련 사항 논의

·등재환자 인센티브(수술 지원비: 30만원 보조)및 연구간호사 지원

·연구 간호사 확보 및 훈련

- 웹 기반의 임상시험 관리 시스템 e-Velos 교육

- 임상연구 관련 교육

·주기적 Off line Meeting, 비디오 세미나 및 회의 개최 합의

·on line상 수시의견 공유위한 화상회의 체계 구축 검토

Inclusion Criteria, Exclusion criteria, Chemotherapy 포함여부

Samplesize

-각 기관에서 enroll 하는 숫자를 어느 정도로 배정할지 논의 중요

- Conversion 될 숫자도 고려하여 randomized Phase II study 시samplesize결정되어야 함

- LADG 의 feasibility 를 Phase II 에서 확인후 Phase III 에서 survival 을분석할 것이므로 parallel single arm study 가 좋을 것으로 판단

- Phase II study 에서는 sample size 를 중간에 바꿀 수 있음.

- randomization 은 e-Velos에서 결정

구체적인수술 표준제시 위한합의

- omentectomy방법, 림프절 절제의 범위, 절개 위치 빛 방법, 간 견인 방법,문합 방법

Compliance, stopping rule

프로토콜 리뷰 및 IRB 진행

• 일시: 2011. 12월 17(토) 오후 6:00

• 장소: 부산 롯데호텔

범 주 회의 내용C O A C T

1001 결산

발표

1) Phase II study enroll 및 수술 완료, Data query 입력 완

료

2) Primary outcome 인 Compliance rate 의 interim report

: overall - LADG (47.1%) vs ODG (41,2%)

cStage III – LADG (60%) vs ODG (26.9%)

3) phase III study protocol 을 2012년 상반기에 완료 후

2012.7.1 부터 환자 등재

4) study design 가안 (cStage II 에서 LADG D1+ vs. ODG

D2)

Phase III study

관련

1) Phase II study 에서의 CT stage 와 pathologic stage 의

correlation 확인 필요

2) Inclusion criteria in Phase III study

phase II 에서는 6th

stage기준이었으므로, phase III 에서는

7th

기준에 따라 inclusion criteria 의 조정이 필요, T1N1 은

exclusion 히기로 함.

3) EUS in phase III study

EUS 가 중요하고, 현황 여부 확인 필요

clinical staging 에서는 EUS 를 포함해야 함

T staging 을 향상 시키기 위한 center 별 노력이 필요

phase III study 의 기본은 phase II study 이므로 EUS 를

포함시키는 경우 baseline 달라질 수 있슴

향후 meeting 에서 phase III study 의 protocol 에 대해 심

6) 현 연구결과를 기반으로 제 3상 임상 연구 기획 및 연구수행을 위한 연구자 모임 결성

및 연구자 회의 개최

- 진행성 위암에서 복강경 위절제 수술의 가용성이 어느 병기에서 어느 적응증에서 가능한지

분석하여, 진행성 위암 가운데 임상병기 2기 위암에서의 제 3상 임상 연구 디자인, 플

토콜 완성 “A multicenter randomized clinical trial of D1+ versus D2 distal

gastrectomy for stage IB & II advanced gastric cancer” (COACT13010)

- 제 3상 임상 연구를 위한 연구자 확정

- 제 3상 임상연구 2014년 1월 환자 등재 시작목표

- 연구자 1차모임

도 있게 논의 해야함

4) 추가적으로 많은 연구자 참가가 중요

• 일시: 2012. 03월 22(목) 오후 12;00

• 장소: 광주 김대중 컨벤션센터

범주 토의 내용

각 기관별

환자현황 및

결과 보고

2012년 3월 현재 postop 1M 까지 data cleaning 완료

reason for off

study 확인

- inclusion criteria에 해당되지 않는 환자는 screen failure로 처리

하여 off study 하는 것이 옳지 않을까.

- ITT 분석 시 drop out 정의를 어떻게 하느냐에 따라 다름.

‘screen failure’로 빼고 분석해도 문제 없음.

* compliance

rate

- ‘non-compliance’ 정의의 제한점이 있음. 예상보다

‘non-compliance’의 비율이 높음. Open surgery case 의 D1+beta

4명의 경우 peritoneal seeding 있어 palliative resection 시행한 3

명이 포함되어 있음. compliance rate 이 기관별 차이 있는데 node

harvest 방법의 차이 때문이지 않을까 생각됨. Clinical stage III

에서 유의하게 두군간에 compliance rate 이 차이가 남 (복강경 군

에서 낮음).

* feasibility of

D1+beta LND

(12a, 11p 제외)

- stage Ib, IIa 시 12a, 11p LN metastasis (-) , stage IIb 의 경

우 2% incidence 이며, stage III 부터는 incidence 급증함.

* Discussion - 전체적으로 non-compliance rate가 초기 예상(40% 이하)보다 높

은데 어떻게 defense 를 할 것인가.

- station 별로 어느 station 이 compliance 낮은지 확인 필요. #1,

#5 등은 애매한 경우가 많음.

- 처음에 conservative definition 을 적용하였기 때문에 각 station

별 확인 필요하며, 현재의 결과는 final data 의 결과물이 아님.

- station 간 grouping 등을 시도해 보는 것도 한 방법임.

- 초기 “non-compliance” 의 정의를 “more than 1 station” 이라

고 하였으나, 1) D2 시행가능 여부를 정하고자 하였으므로 #1,3,5

station 빼고 #7~12만 가지고 분석하는 것은 어떤가. 2) 치료방침을

결정하는 것이 목적이며 clinical stage 와 pathologic stage 의

discrepancy 가 크므로. Pathologic stage 빼고 clinical stage 를 기

-.연구자 2차모임

준으로 최종분석을 하는 것이 옳을 듯.

- stage 별 compliance 차이를 보이는 원인에 대해서도 확인 필요

함.

- 다기관 연구시 기관별 consistent result 가 나오는지 확인 필요

함. 기관간 variation 이 없으면 overall report 를 하고, variation

심하면 합의점을 찾아야 함.

- 심하게 차이나는 기관은 제외하고 분석하는 것도 고려해볼 만

함.

- 수술 전 CT 분석 시 T1 을 T2, 3로 overstaging 한 것이 결과

에 영향을 미치지 않았을까.

- compliance 가 낮으면, 결국 두 군간 차이가 없다고 말할 수

있는 근거가 약해지기 때문에 연구 결과의 power 가 떨어지게 되

지 않는가.

- 기준으로 삼았던 NCC 의 retrospective study 결과보다는 낮고,

Dutch trial 에서보다는 높음. 다기관 prospective study 이기 때문

에 당연한 결과임. 그런 이유로 blame 받을 이유는 없고 개복군과

비교해서 차이가 없으므로 수술 quality 는 문제 없을 듯.

- 두군 비교를 하기 위한 design 이 아니라 single arm 을

doubling한 concurrent parallel design 이므로 문제 없음.

- phase 3 design 할 때는 전체 기관의 data를 확인해 보는 것이

옳을 것임.

- retrieved LN count 가 두 군간 차이가 없다는 것이

non-compliance 에 대한 defense 가 될 것으로 생각됨.

2. ALERT–COACT study

Is D1+beta LND feasible in stage IB, IIA? : Laparoscopic D1+beta LND vs

Open D2 LND

Primary end-point : 3yr DFS rate

Non-inferiority design

- 3년안에 증명할 수 있느냐가 문제임. 2상 연구에서 해당 stage 의 비율이 얼마인

가.

- 2상에서 절반정도 해당됨.

- 참여 연구자를 늘리는 수 밖에 없을 듯.

- 수술 전, 후의 병기가 차이가 남. pStage IIIa 나올 가능성이 있는 환자에서

D1+beta 를 시행해도 되나. 본 2상 연구 결과는 survival 결과는 아니지 않나.

- 본 연구를 진행하기 위해선 첫째로, lapa D2 보다 D1+beta 하는 것이 나은가에 대

한 rationale 가 있어야 하고, 둘째로 11p, 12a station 의 micrometastasis 에 대한

검증이 되어야 함.

- 11p, 12a LND 로 인해 op time prolongation 되고 postop morbidity 의 가장 큰

요인으로 여겨짐.

- 그렇다면 두 arm 모두 laparoscopic surgery 해야 하지 않나.

- 사실 laparoscopic full omentectomy 가 가장 힘든 부분임.

- 복강경 수술시 partial omentectomy, open 시 full omentectomy 시행 예정.

- 1) open vs lapa, 2) D1+beta vs D2, 이 두가지를 고려해야 하므로 interpretation

이 복잡해질 것임. 차라리 일단 open 에서 2가지 LND 를 먼저 비교해보면 되지

않나.

- 2*2 design 이 사실 어렵긴 하나, 2상 연구 결과 open, lapa 가 같다는 결론을 얻

었으므로, 이러한 design 이 무리도 없고 근거고 있다고 생각함.

- design 은 가능하나 outcome 해석이 어려워 질 것으로 보임.

- 일단 study design 이 non-inferiority design 이면 non-toxic 하다는 것을 증명

해야 하는데, 대조군이 open D2 이고 비교군이 lapa D1+beta 군이라면 less toxic

하다는 것을 증명하기가 어렵지 않나. Dutch trial 의 결과와 달리, 한국에선 현재

D2 도 이미 complication 이 적고 그다지 toxic 하지 않는 상태임. Survival 도 비

슷할 것으로 예상됨. 실제도 dissection 범위보다 수술 방법 때문에 차이가 날 가

능성이 있어 해석이 confusing 할 수 있음. 애초의 AGC 에서 lapa D2 의

feasibility 를 보고자 한 study 목적에서 크게 벗어나지 않는 것이 좋을 듯.

- 국내에서 동일한 디자인의 연구가 진행되고 있으므로 똑같이 진행할 필요는 없

을 것으로 생각됨.

- 복강경으로 안전하게 수술할 수 있는 subgroup 을 찾아 D2 시행하는 연구를 진

행하는 것은 어떤가. 따로 committee 조성해서 회의 후, back data 분석하여

phase 3 study design 하는 것이 좋겠음.

A multicenter randomized clinical trial of D1+ versus D2 distal gastrectomy

for stage IB & II advanced gastric cancer(ADDICT) 연구자 모임일시: 2012.11-29 (목) 14:00 – 16:00

장소: 강남구 삼성동 COEX 1층 ‘WIZWIT’

범주 토의 내용

C O A C T

1001 2상 연

구 1차 결과

토의

기관첫환자

등재일

Enrolled (%)* Scree

n

Failur

es

Off

Study†TotalArm

A& Arm B#

국립암센터2010.06.

21.89 45 44 1

대구보훈병원2010.06.

24.4 3 1

건양대병원2010.08.

16.12 6 6 2

경상대병원2010.08.

26.21 11 10 1

화순전남대병원2010.10.

14.58 28 30

고신대병원2010.10.

21.11 6 5 1

경북대병원2011.06.

01.9 6 3

Total204

(100.105 99 0 5

- 연구자 3차모임

0%)

▶Clinicopatholoic charateristics연구 대상이 되는 총 196명은 성별, 나이, clinical stage 등에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았슴.

▶Surgical outcomes복강경 수술 군과 개복 수술간에 위 전절제 수술 정도,resectability, 합병절제 정도, 림프절 절제 범위 등에서 차이를 보이지 않음. 단지 수술시간이 복강경 군에서 257 분으로개복수술의 183분 보다 유의하게 길었슴.

수술 중 합병증 및 수술 후 1개월 이내 발생한 합병증은 차이가 없슴

▶Non compliance rate

Non compliance rate 는 복강경 수술 군이 47%, 개복 수술군이43.2% 로 두군 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않음

임상병기 I, II 기 에서는 복강경 수술 군과 개복 수술간에 noncompliance rate 가 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나, 임상병기 III 기 에서는 복강경 수술 군은 52.0%, 개복 수술군은 25.0% 로 통계적으로 유의하게 복강경 수술 군에서 높았슴

C O A C T

1201 3상 연

구 Trial

Design 발표

및 토의

▶최종목표-1차 목표: cStage IB 또는 II 의 진행성 위암환자에서 D1+위아전절제술의 3년 무병 생존률이 D2 위아전절제술과 비교하여 낮지 않은지 (non-inferiority)를 검증함.-2차 목표: cStage IB 또는 II 의 진행성 위암환자에서 D1+위아전절제술과 D2 위아전절제술에서 5년 생존률, 3년 무재발 생존률, 복강경 수술과 개복 수술에서의 3년 무병생존률과5년 생존률 비교, 초기 수술 후 합병증, 후기 수술 후 합병증▶연구디자인- 임상시험 단계: phase 3- 중재 모형: parellel- 눈가림: Open-label- 배정: 무작위 배정- 연구의 관점: prospective- 참여기관: multicenter

-등재 기간: 2013. 6 월 - 2015.8 (만 2년)

-추적 기간: 등재 완료 후 5년 ( - 2020년)

-치료 계획Ÿ D1+ 위아전 절제술: 부분 대망절제술을 시행하고, No. 1,

3, 4d, 4sb, 5, 6, 7, 8a, 9 의 림프절을 절제함.Ÿ D2 위아전 절제술: 전체 대망절제술을 시행하고, No. 1,

3, 4d, 4sb, 5, 6, 7, 8a, 9, 11p, 12a 림프절을 절제함.-피험자수3상연구는 위암학회 회원을 대상으로 연구참여의 문호를 개방

하여 참여를 원하는 모든 기관을 참여 시켜 총 피험자수1250명을 대상으로 연구계획

향후 일정

논의

▶ 추진전략(1) 대한 복강경 위장관 연구회 및 모학회인 대한 위암학회의지원을 통해 연구자 네트워킹을 이상적으로 확보.(40개 이상기관 확보)(2) 국립암센터에서 promotion 중인 국가지정 지역암센터 및민간 암센터와의 공동연구 이니셔티브 활용.

(3) 국립암센터 임상시험센터의 생물통계학자와 데이터베이스개발 등의 인적, 지적 자원 활용.(4) 임상 연구의 common platform인 웹기반의 e-Velos를 이용한 데이터베이스 구축.(5) 질 높은 연구 수행을 위해, e-Velos를 이용한 자료 관리모니터링 시스템 구축.

▶연구 수행 방법(1) 공동 협업 연구 네트워크 구성➀ 국립암센터와 지역 암센터, 민간 암센터, 지역 병원 등의연구진들로 권역별, hierarchical 한 공동 연구 네트워크 구성➁ 화상 회의 시스템 활용으로 연구 효율 및 편의성 극대화➂ e-velos 로 database 구축④ 환자 등재 및 연구 수행을 원활하게 하기 위해 각 기관의연구 간호사들을 교육함.

(2) 병기 IB 또는 II의 진행성 위암에서 D1+ 와 D2 림프절절제술 표준화 2013년 전반기 완료➀ 다기관 연구 참여자간의 unedited video 세미나 개최➁ 지역별 연구자 미팅 활성화➂ 다기관 연구 참여자들의 수술 상호 참관④ 디기관 연구자들과의 공동 IRB 준비 및 수행

(3) 제 3상 임상 연구 수행➀ e-Velos를 활용한 데이터 입력➁ 환자의 수술 전 검사 결과, 수술시간, 장군동 회복기간, 입원일수, 합병증, 병리검사 결과, 삶의 질 설문지 내용, 비용등 평가 항목들의 자료 수집➂ 통계적 검증 및 논문 작성 발표

Experts Invitational Seminar for ADDICT Trial Development

장소:힐튼 호텔일시:2012. 12. 29

자문단명단원자력병원 : 이종인, 유항종 ,전북대병원: 양두현

경북대: 유완식,고대구로병원: 목영재한양대: 권성준 , 가톨릭대서울: 전해명삼성서울병원: 배재문, 서울대: 양한광

서울아산병원: 육정환, 화순전남대: 박영규

- 연구자 4차모임.

아주대: 한상욱,연세대: 최승호

범주 토의내용

Extent of

LND

1) D1+ 와 D2 의 차이가 큰가. 이 두군을 매우 clear 하게 구분하

여야 하는데 본 연구의 enroll 할 많은 sample 수를 충족시키기 위

해 많은 기관을 참여시키게 되면 이 차이를 구분하는 것이 어려울

것으로 생각됨.

2) 11p, 12a 로 benefit 을 검증하기 어려울 것임. 이 많은 환자를

enroll 하여 clinical impact 가 있는 결과를 얻으려면 D1 vs D2 로

하는 것이 검증 및 monitoring 이 훨씬 수월하고 practical 할 것으

로 생각됨.

3) 11p, 12a 로 benefit 을 검증하기 어려울 것임. 이 많은 환자를

enroll 하여 clinical impact 가 있는 결과를 얻으려면 D1 vs D2 로

하는 것이 검증 및 monitoring 이 훨씬 수월하고 practical 할 것으

로 생각됨.

4) 11p, 12a LND 한다고 mortality 가 증가한다는 evidence 가 없

는 상태임. 따라서 환자 입장에서 연구에 대한 설명이 어려움..

5) 11p, 12a 로 benefit 을 검증하기 어려울 것임. 이 많은 환자를

enroll 하여 clinical impact 가 있는 결과를 얻으려면 D1 vs D2 로

하는 것이 검증 및 monitoring 이 훨씬 수월하고 practical 할 것으

로 생각됨.

Trial

Objective

1) primary endpoint 인 5yr overall survival 에 disease specific

survival 을 추가하는 것이 좋겠음.

2) secondary endpoint 에 morbidity, mortality 가 포함되어 있는

데 morbidity 는 큰 차이 없을 것으로 생각됨. 오히려 local

recurrence pattern 을 추가 분석하는 것이 도움이 되겠음.

CTx 1) pStage IIA 이상 시 CTx 시행하는 것으로 되어 있음. CTx

로 인한 bias 가 생길 수 있을 것으로 생각됨. Enroll 대상 환자를

stage IB, IIA 로 줄여 전부 CTx 를 시행하지 않는 것이 bias 를

줄일 수 있는 방법일 것으로 생각됨.

2) 단일 regimen 의 CTx 필요

Enrollment 1) 현재 AGC 환자에서 laparoscopic surgery 후 long-term f/u 이

되어 있는 않은 상태로 oncological feasibility 만 확인된 상태인데

AGC 환자를 본 연구에 포함시켜 laparoscopic surgery 를 시행하

여도 되는가

2) 5yr OS을 보고자 한다면 indication을 80세 이하가 아니라 75세

이하고 조정하는 것이 좋겠음.

3) TG 시행군을 포함시킬 것을 고려해 볼 것.

4) 서양의 경우 upper third cancer 가 많으므로 TG 를 포함시키

는 것을 고려해볼 필요 있겠음.

omentectomy 1)omentectomy 를 option 으로 제시함으로써 결과 해석에 문제 있

을 수 있으며 study power 떨어질 가능성이 있음.

Accuracy of

Preoperative

clinical stage?

1) 수술 전 LN positivity 를 확인하기 어려움. Preoperative

clinical stage의 accuracy 가 높지 않음. 따라서 indication 을 좀

더 early stage 로 잡고 D1 vs D2 등 차이가 명확한 수술로

randomization 하여 결과 확인하는 좋겠음

2) clinical stage 의 부정확성, 특히 underestimation 이 문제임.

cT3N0, T3N1 의 경우 최종적으로 pStage III 이상이 나올 가능성

이 높음. 그러므로 T2Nx 만을 포함시키는 것이 좋을 듯

Study Design 1) non-inferiority study 는 분명한 benefit 이 있어야 함. 그러나

일본, 한국에서는 본 연구 결과로 큰 benefit 을 확인할 수 있을지

의문임. EGC 는 보편적으로 less than D2 dissection 을 시행하고

있으나 historically clear evidence 가 없는 상태임. 따라서 definite

clinical impact 가 있으려면 ‘ EGC 에서 꼭 D2 가 필요한가’라는

관점에서 접근하는 것이 유리할 것으로 보임. 본 연구에서는 stage

II가 포함되어 있어 controversy 가 있을 수 있음.

Standardizatio

n of LND

1) LND 의 standardization 이 가장 중요할 듯. 그러나 참여연구

자, 연구기관마다 수술법이 모두 다를 것인데 이를 표준화하기가

어려울 것으로 생각됨.

2) 수술 방법의 표준화를 위하여 11p 와 12a LND 관련 정확한

model video 만들 필요 있음.

Other

Comments

1) 참여하는 기관의 후향적 data 분석이 필요하겠음. (11p, 12a

LND 안된 경우와 OS, DFS 등)

2) 최소화가 아닌, 합리적이고 보편적인 수술방법으로의 최적화

(optimized) 라는 표현이 바람직하겠음.

3) 동양권보다 전세계적인 관점으로 본다면 impact 있는 연구일

것으로 생각됨.

4) international study 로 진행할 계획은 없는가.

5) contamination 주의 필요함.

6) COACT 1001 결과에서 stage III 의 경우 open 과 lapa 군에서

compliance 의 유의한 차이가 나는 이유는 무엇인가.

7) 환자가 얻는 benefit은 무엇인가?

8) 본 연구는 한국이나 일본보다는 서양에서 impact 가 있을 것으

로 생각됨.

9) 대한위암학회의 공식적인 연구로 제안하는 것이 좋겠음.

10) Dr. Sasako 의 의견은 무엇인가.

D1 + 와 D2 를 어떻게 define 할 것인가 하는 것이 중요함..

1차 ADDICT Trial Seminar

- 연구자 5차모임

장소:프레지던트호텔

일시: 2013년 2월 23일참석인원: 25명

범주 토의내용

1. 프로토콜 쟁점 토의

LND ① D1+ 의 background 가 없으므로 controversy 가 있을 수

있음. 그러나 EGC에서 실제로 D1 LND 를 하는

surgeon 은 일본과 한국에서는 없을 것으로 생각되므로,

D1 vs D2 는 impractical 할 것임. 한국 op mortality

0.9% 인 것을 기준으로 보았을 때, COACT 1001 결과

stage I, II 에서는 11p, 12a LN (+) rate 가 0.7% 이므로

acceptable 하다고 생각됨.

② EGC 인 T1N1은 본 연구의 inclusion criteria 에서 빠져

있음. AGC 에서는 D2 LND 시행하고 있지 않나.

③ 실제로 T2N0 에서는 D1+beta 도 다수 시행하고 있음.

④ LN meta 여부는 LND 후 최종 결과를 봐야 알 수 있음.

⑤ cT2N2 에서 LN (+) 수가 많은데, D1+ 는 부족하지 않나.

⑥ D2 LND 여부를 실제로 증명하기가 어려움.

⑦ 11p, 12a LND 여부가 어떤 clinical impact 가 있는가.

⑧ 11p의 경우 partial or complete LND 의 차이일 텐데 둘

의 구분이 모호할 것임.

⑨ complete 4sb LND 를 시행하면 omental infarct 을 유발

할 수 있음. partial omentectomy 를 시행하게 되면 4sb,

6번 LND 가 incomplete 할 가능성이 높아 추후 D2

LND 가 아니라고 argue 할 수 있음.

⑩ 원래 N1 area 에 LN meta 의심 시 D2 LND, N2 area

LN meta 의심 시 D2 LND 를 시행하는 등이 수술의

principle 이었던 것으로 알고 있음.

⑪ 그러한 원칙에 따라 일본의 기존 연구에서 D3 LND 를

시행하였으나 survival benefit 을 증명하는데 실패하였

음. 본 연구는 reduced LND 가 benefit 이 있을 것이라

는 생각을 전제로 시행되는 것임.

⑫ 숫자적으로 cN2 인데 D2 LND 를 시행하지 않으면 추후

blame 을 받을 것임.

⑬ 사실 LN meta 개수를 세는 것은 불가능함. 결국 11p,

12a LN meta 가 의심되어도 LND 를 하지 않고 두어도

OS 에 차이가 없다는 결론을 얻어야 하는 것 아닌가.

⑭ D1+ 가 사실 일본에서도 standardization 된 수술이 아

님.

⑮ D1+ 가 개인차가 많고 정의가 모호한 것이 사실임. 따라

서 D1+ 를 표준화를 시도하고자 하는 목적도 있음.

CTx ① CTx 시행 여부와 시행한다면 regimen 은 어떤 것을 사용

하나.

② AJCC 7판 기준으로 stage II 이상은 CTx 하는 것으로

결정함. 2013년 3월부로 Xelox, TS-1 둘 다 보험이 적용

됨. 많은 oncologist 들이 Xelox 의 toxicity 가 tolerable

해서 선호하는 경향이 있으나 stage II 에서는 TS-1이 충

분하다는 의견도 있으므로, 두 가지 모두 사용하고 CTx

regimen 을 stratification factor 로 넣거나, regimen 을

한가지로 정하여 사용하는 방법이 있겠음. 공동연구자의

의견을 수렴하여 반영하도록 하겠음.

StudyDesign -non-inferiority study 는 standard surgery 를 기준으로 하여야

하는데, 그렇다면 stage IB, II 에서의 standard surgery 는 D2

LND 인가.

- non-inferiority trial의 경우 확실한 benefit 이 있어야 하는 것

이 사실임. 11p, 12a LND 를 하지 않으면 bleeding, pancreas

injury 등의 risk 가 감소할 것으로 기대되고 (특히 서양에서), 수

술 시간의 감소를 기대할 수 있음. 물론 본 연구에 참여하는

expert 들은 별 차이가 없을 수도 있음.

- D1+ 의 benefit 이 증명되지 않았는데 non-inferiority trial 을

시행하는 것 자체가 무리가 있어 보임.

- practical 하게 D1+ LND 를 short-term 으로 더욱 부각시킬 수

있는 장점이 있다면 그것을 먼저 확인하고 long-term overall

survival 을 확인하는 방법을 쓸 수도 있음. 또한 D1+ 와 D2 를

구별하는 판단 기준에 대한 validation 이 명확하게 준비되어야

하고 이에 대한 주관적인 판단이 개입되기 시작하면 본 연구는

fail 할 가능성이 커짐.

Enrollment

① 실제로 preop 혹은 intraop diagnosis 의 진단 정확도가

낮음. 현재와 같은 복잡한 inclusion criteria 보다 N

status 를 제외하고 “T1b 이하, T4 이상 제외” 등의

inclusion criteria 를 정하는 것이 practical 함.

② Inclusion criteria 를 simple 하게 하는 것이 좋겠음. 사실

T2, T3 구별은 수술장에서 specimen 을 직접 육안으로

보고 만져봐도 감별 어려움. 또한 LN meta 개수 판단도

수술장에서도 어려움. 결국 12a, 11p 는 LND 를 추가할

것인가 말 것인가의 여부는 직접 수술 중 palpation 해보

고 LN meta 의심될 경우 결정하게 될 듯.

③ 선생님들의 의견을 수렴하여 inclusion criteria 는 simple

하게 하는 것이 좋을 것으로 생각됨.

④ topographically N2 area 에서 meta 가 있다고 판단되면

exclusion 하는 것으로 결정하였음. Clinical stage 에

intraop surgical stage 가 포함됨. 이에 근거하여

randomization 할 것임.

Analysis ① PP, ITT 분석의 차이는 무엇인가.

② 환자의 refusal 로 인하여 drop out 되거나 randomization

후 수술 중 D1+ à D2 로 전환되면 PP 분석으로 결과 확

인하게 됨.

③ 결국 protocol violation 의 경우에만 ITT 와 PP 분석의

결과가 달라지게 되는 것인가.

④ conversion 된 경우는 ITT 에는 들어가고 PP 분석에서는

빠지게 되는 것임.

⑤ lapa à open 으로 conversion 된 경우는 ITT 에서 빠지게

되나.

⑥ 그렇지 않음. 추후 stratification factor 에 포함됨.

⑦ 그러나 stratification factor 는 final result 에 영향을 미

치는 분명한 factor 들로 선정하는 것. lapa 와 open 의

수술 방법이 survival 에 미치는 분명한 차이가 없다면 굳

이 stratification 할 필요 없이 나중에 subgroup analysis

만 하면 될 것임.

Pre OP

Diagnosis

① preop CT 촬영을 간격을 통일하고, 1명의 radiologist 가

central reading 을 하는 방법을 생각 중임.

Surgery

standardization

for Surgery

quality

assurance

① D2 LND 여부는 lapa의 경우 수술 동영상, open 의 경우

photo documentation 시행할 예정임. Surgery quality

assurance 가 중요하므로 연구 시작 전 surgery

standardization 이 필요함. 또한 surgeon variation 을 줄

이기 위해 site stratification 을 할 예정임

Other

comments

① COACT 1001 결과에서 T2N2, T3N1 의 결과가 충분히

반영되어 있는가. 본 연구자의 기관의 결과를

retrospective 하게 분석하였을 때는 T2에서 11p LN (+)

rate 가 3%, T3 에서 5% 정도로 확인되었음. 또한 본

연구를 시작하기 전에 CT stage 및 surgical stage 의

정확도를 먼저 확인해 보는 것이 선행되어야 할 것으로

생각됨.

② 연구 참여하는 여러 기관의 multicenter retrospective

review 결과를 먼저 분석해 볼 예정임.

2. 수술 동영상 review

# 4sb ① 일본 guideline 에 따르면 omental branch 를 살리고

LGEA에서 기시하여 spleen 으로 나가는 lower polar

branch 를 save 한 후 1stbranch부터가 4sb 영역이며, 그

이상은 10번 영역인 것으로 생각됨.

② partial omentectomy 의 범위가 surgeon 마다 차이가 있

음.

# 6 ① pancreas head 가 모두 exposure 되도록 하면서,

mesocolon 과 omentum 사이의 plane 을 따라 dissection

하되 RGEV 에서 ASPDV 분지하는 지점 상부부터가 6번

영역에 해당함.

② lowermost ASPDV 를 찾아서 그보다 안쪽은 17번, 그보

다 바깥쪽은 6번 영역임.

# 8a ① CHA 의 anterior, superior side 로 정의. CHA 를 완전히

노출시킨 후 추가 traction 없이 보이는 부위만 LND 하는

것.

② 8a, 8p의 구별이 어려운데 그렇다면 LN 를 중간에서

transection 하게 되나. 그렇다면 oncologic principle 에

어긋남. 8a 에 붙어있는 LN는 8a 로 포함하는 것이 옳고

LN 가 연결되어 있는 경우 8p 도 어쩔 수 없이 해야 하

는 것 아닌가.

③ 8a, 8p 는 원래 대부분 연결되어 있음. 본인은 중간에 자

르는 경우도 있음.

④ 8p는 또한 12p 와도 연결되어 있음.

⑤ 그렇다면 8a 의 경우 LN 는 transection 하지 않는 한에

서 CHA 앞쪽에 있는 8a node 에 붙어있는 것은

dissection 하는 것으로 정의하겠음.

⑥ 8a 의 lateral 경계는 어디인가.

⑦ GDA 기시부까지로 명시되어 있음.

# 9 ① Rt crux 를 다 exposure 시켜야 함.

② diaphragm crux 를 celiac axis 까지 다 exposure 시키는

것이 원칙임.

③ celiac axis 뒤쪽은 할 필요가 없다고 생각하였음. 그렇다

면 16a, 8p와 연결되게 되는데 inferior 및 lateral margin

은 어디인가.

④ Rt lateral margin 은 fat line 경계부위로, cardia 쪽부터

approach 하여 crux 를 따라 내려오는 것이 dissection 이

쉬우며, inferior margin 은 celiac lateral side 까지 8a 와

연결되는 line 까지 내려가는 것으로 하는 것이 옳음.

⑤ 11p 와의 경계에 대하여, celiac axis 3cm 이내의 splenic

artery 따르는 영역은 9번으로 허용하는 것으로 정의하는

것이 어떻겠나.

⑥ 3cm 은 segment 가 너무 김.

⑦ spleen upper border 의 concave 한 부위까지 포함되나.

⑧ celiac 에 붙어 있는 node 는 포함하여 dissection 하는 것

이 옳지 않나.

# 5 ① 5번을 안전하게 dissection 하다보면 12a 의 일부가 같이

dissection 되는 것 아닌가.

② 그 정도는 허용해야 하는 범위인 듯.

# 12a ① bile duct bifurcation 과 pancreas upper border 사이의

bile duct 의 caudal half 의 LN 로 정의되어 있으며,

inferior border 는 PHA 의 분지점 까지, 12a 의 lateral

border 는 HD ligament 를 120 도로 나누어서 bile duct

의 medial side 까지임.

# 11p ① celiac axis의 splenic artery origin 에서 췌미부까지 거리

의 half 로 정의되어 있음.

② pancreas tail 을 알기 어려우므로 stomach 가 가장 가까

워지는 지점까지로 정의하기도 함.

③ splenic vein을 꼭 exposure 시켜야 하나. Japanese

guideline 정의에는 그러한 언급은 없고 artery 를 따라

주의의 LND 를 하도록만 되어 있음.

④ splenic vein 이나 pancreas parenchyme 을 확인하여야

함. 일본의 몇몇 text 에서 그렇게 recommend 하고 있음.

일본 guideline 의 경우, 해부학적으로 16a 넘어가기 전까

지 fusion fascia 만나는 부분까지의 lymphatic tissue 를

11p 로 정의한 것으로 알고 있음. D2 LND 의 정의를 일

본의 classification 을 정확히 따르거나, 그렇지 않고

modification 을 할 것이라면 modified D2 definition 을

사용하였다고 declare 후 연구를 진행하는 게 옳을 것으로

생각됨.

추가 논의

다음 연구자 모임 시 본인 포함 다른 공동 연구자의 수술 동

영상 또한 함께 review 하고 discussion 할 수 있는 기회를

가지도록 해 보겠음.

2차 ADDICT TrialSeminar

- 연구자 6차모임

장소:서울대 암연구소 이건희홀일시: 2013년 3월 30일

참석인원:28명

범주 토의내용

Omentectomy 1. D1+ vs D2 가 초점이고, 다른 건 똑같이 하는 게 좋으

므로 통일하자

2. 그냥 omentectomy 했다는 걸 적으면 되지 굳이 자세히

기술할 필요 없다

3. partial vs total 경계가 불명확하므로 경계를 통일하

자.

4. 복강경에서 full omentectomy 가 어렵고 필요 없다고

생각할 수 있다. 그러나 오히려 full omentectomy 가

편할 수도 있다. 그냥 omentectomy 라고 definition 하

고 연구자에게 맡기는게 어떤가

A. 방법론적인 측면에서 남병호박사님의 의견을

참고로 하자. 미리 계획하는 것이 좋다.

5. 이전에 상의했었는데, Survival 에 영향 안 미치므로

stratification 에는 안 들어가도 된다.

6. 통계학자의 의견보다는 연구자가 임상적인 판단을 해야

한다. Omentectomy 는 #4sb, 6 dissection 에 영향을

미친다. 그리고 outcome 으로 op time 을 고려하면

omentectomy 를 포기해야 할 수도 있다.

7. omentectomy 여부로 논문 하나가 나올 수 있는데,

omentectomy 가 survival 에 영향을 미칠지는 아직 결

론 나지 않았다.

8. 두 가지 방법이 있다. (1) partial omentectomy 의 정의

를 명확히 해서 subgroup analysis 를 하는 법 (2) 통

일하는 법

9. D1+ vs D2 가 주된 관점이긴 하지만 lapa vs open 도

차이가 날 수 있고 omentectomy 여부까지 추가되면 필

요한 환자수가 2배 될 수 있다.

10. 양측에 똑같이 배분되면 2배까지 필요 없을 수 있다.

RCT 의 장점이다.

11. KLASS 에서는 total로 통일했다. AGC 에서는 차이 날

수 있다고 결론이 났기 때문이다.

12. 차이가 날 수 있으므로 completion 정도를 표시하는 건

어떤가?

13. 임상연구는 간단할수록 좋다. Simplification 하자.

14. PM, SS 에서도 full omentectomy 안하고 있다.

Omentectomy 는 colon injury, infarction 생길 수 있다.

15. D1+ + partial, D2 + total omentectomy 로 묶어서 가

는 건 어떨까? 그리고 stage IB 와 II 도 보통

stratification 하는가? 그리고 cstage 는 부정확하다.

16. 이전 NCC 에서 시행한 연구에서 cstage로도 survival

을 잘 예측했었다.

17. 병원마다 정확도에 차이가 있다. T3라도 pT4 일 수 있

으므로 환자의 안전이 우선이다.

18. 지금은 LN 더 세분화되었고 병원마다 다르다. IB, II 를

stratification 하기보다는 어느 정도 범위가 정해지면

RCT 로는 골고루 분배될 것이다. 문제는 extreme 에

있는 환자들이 문제다.

19. 이번 임상시험에서는 preop stage 뿐 아니라 수술장 소

견까지 포함 (N2 로 의심되면 exclusion 됨) 하는 것이

므로 조금 완충이 될 것이다.

Resection

margin

1. resection margin 규정은 3-5cm 으로 우리나라

guideline 에 있다.

2. frozen 구절을 빼자. Pathology 에서 3cm 안되면 제외

되는 것인가?

3. 일본에서 90년대에 resection margin 규정이 있다가

2000년대에 개정하면서 빠졌다. 그럼에도 불구하고 위

암규약집에 규정을 넣었었다. TG 할 때는 resection

margin 5cm 을 얻기 힘드므로 frozen negative 규정이

있는 게 좋다. 그리고 5cm로 규정하면 5cm 을 얻기 위

해 STG 에서 TG로 해야 하는 경우도 있으므로 or 로

정하는 것이 좋겠다.

4. 3cm 이상 or frozen negative 로 하자

5. 3-5cm 이라는 것이 gross type 에 따라 type I, II 는

3cm, type III, IV 는 5cm 이라고 한 것으로 안다.

6. 3cm 이라는 것도 evidence 는 없다. Grossly negative

로 하자

7. 3cm 안되 도 상관없다.

8. recommend 방법이 두 가지가 있는데, 하나는 evidence

로 정도를 얘기하는 것이고 나머지 하나는 그런 것 없

이 하는 일본 스타일이 있다. 방법의 차이이지,

evidence 가 아주 없는 것은 아니다.

9. 3cm or frozen negative 로 하자

Etc 1. 항생제 꼭 1세대 써야 하나? 우리병원에서는 2세대 쓰

고 있다.

A. L-tube 도 안 넣은 지 10년째다

2. chemotherapy 는 IIA 이상이어야 하는 것 아닌가? ‘=’

있어야 함.

형우진선생님비디

오

1. D2 에서 하나라도 빠지면 D1+ 이고 D1 이상이면 또

무조건 D1+ 이다.

TG 의 경우 11p 는 빠지면서 6 은 필수로 하게 된다.

2. 11p 는 TG 에서 D1+ 안에 포함된다.

3. 11p 와 9 가 경계가 모호하다. Concave 한 곳이 9 라면

11p 하고 안하고의 차이가 없을 것 같다.

4. concave 한 곳은 9 이다.

5. 내 수술의 경우 #12a, #8 은 먼저 잘려진다. 먼저 잘라

놓고 보면 수술하기 편하다.

1. D1+ 일 경우 8 과 12a 의 경계를 잘라야 한다.

2. harmonic 을 쓰므로 sealing 이 어느 정도는 된다고 봐

야 한다.

3. 11p 에는 splenic v, panc posterior 보여야 한다.

한상욱선생님비디

오

1. 오늘 비디오는 D1+ 도 아니고 D2 도 아닌 비디오이다.

11p, 11d 경계, 10, 4sb 경계 모호하다.

복강경으로 D2 를 하기는 어려울 듯하다.

2. 일본에서는 #10을 제대로 하려면 splenectomy 를 해야

한다고 한다. 우린 어떤 policy 를 따를 것인가?

3. GC 에 있으면 splenectomy 를 해야 한다. 그럼 D2 는

open 하는 것이 좋다.

4. TG 할 때 splenectomy 해야 D2 라 할 수 있다. 안 하

면 D2- 이다.

5. TG 는 복잡하므로 제외하는 것이 어떤가?

3차 ADDICT Trial Seminar

장소:서울대 암연구소 이건희홀

일시: 2013년 6월 8일참석인원:52명

범주 토의내용

V i d e o 1. D1+ vs D2 my concept by Pf. 이운기

- 연구자 7차모임

presentation 2. D1+ vs D2 my concept by Pf. 류승완

3. D1+ vs D2 my concept by Pf. 박영규

4. D1+ vs D2 my concept by Pf. Kojima

5. D1+ vs D2 my concept by Pf. Noshiro

6. D1+ vs D2 my concept by Pf. Sano

Pannel

discussion

-contamination (11p, 12a) 이 중요하다.

- randomization 은 언제 하는가? 수술장에서 exploration 시행 후? 만약

congromerate LN 가 있으면 enroll 해서는 안된다.

- enroll 은 cstage 보고, but 수술시 lesser sac 보고나서 enroll 할 지

말지 결정한다.

- JCOG 9501 의 경우엔 수술중에 paraAo LN evaluation 후 결정했었

다. 하지만 paraAo LN 는 완전 다른 area 이므로 명확했지만 D1+ vs

D2 는 모호하다. D1 policy vs D2 policy 로 비교해야 한다.

- TG 에서 cardia cancer 는 현재로서는 esophageal ca 분류인데 제외

시켜야 하는가?

- 포함해도 된다. Type I 은 수술이 다르므로 제외되지만 나머지는

TNM 의 문제이므로 상관없다.

양한광: clinical trial 은 최대한 simple 하게 가야한다. TG 를 빼는 것이

더 powerful 할 것 같다.

TG 를 빼면 sample size 는 더 줄일 수 있다.

-처음에 distal gastrectomy 만 하려고 했었긴 하다.

- TG 가 biology 가 다른 게 아니고 세계적인 study 가 되려면 TG 를

포함하는 게 좋다.

-양한광 선생님과 같은 의견이다.

-biology 가 다르진 않으나 수술이 다르다. Cx도 다르다.

-LN metastasis rate 가 우려된다. 그리고 D1+ 의 benefit 은 TG 에서

더 유리하다.

- clinical study 는 simple 한게 좋다. TG 는 anastomosis 방법도 다르

고 이것 때문에 morbidity 해석에 혼란을 줄 수 있다. 지금껏 많은 논의

를 거쳤으나 결정된 것은 없다. 진행도 필요하다.

- surgical standardization 이 중요하다고 생각하고 거기에 시간을 많이

할애할 생각이다.

- 지금까지 몇 명 참가했나?

- 지금까지 70명, 30개 기관이다.

- steering committee 에서 결정하자.

- 수술의 quality 는 추후에 평가할 것이다. 앞으로 2달에 한번 정도 모

이고자 한다.

- 연구자 8차모임

ADDICT Trial, Protocol Development Workshop

장소:서울대 암연구소 이건희홀

일시: 2013년 10월 18일참석인원:25명

범주 토의내용

Total

gastrectomy

Total gastrectomy 를 포함할 경우 결론의 해석이 복잡할 수 있으므로

제외하는 것으로 함.

-Total gastrectomy 를 포함하자는 의견을 주셨던 분이 이번 모임이 참

석하지 않으셨으나 개인적으로 설명드릴 예정임.

Omentectomy

Omentectomy 여부가 survival 에 영향을 미친다는 evidence 는 없으므

로 복강경 수술을 고려했을 때 omentectomy 는 surgeon 의 재량에 맡

기기로 함. 즉 복강경 수술일 경우 partial omentectomy 시행 가능함.

Preoperative

diagnosis

각 기관별 CT protocol 이 다르고 판독 의사마다 소견이 다를 수 있음.

한 명의 판독의사가 판독하기로 하고 기본적인 protocol 을 정해서 각

기관에 협조 공문을 통해 정해진 protocol 대로 촬영하도록 함.

-COACT study 의 경우 over estimation 된 경향이 있었으므로 판독의

사를 복수로 했으면 좋겠음.

-N2 의 기준을 미리 마련하는게 좋음.( 8mm 이상, round shape, N2

area..) 대부분의 병원에서 LN 개수로 stage 정함. Topographic N2 는

이 study 에서 제외됨.

-미리 영상의학과 선생님과 상의해서 study 진행에 차질이 없도록 해야

함.

수술의 표준화

D1+ 와 D2 수술이 확실히 달라야 함. Pf. Sasako는 LN#9 를 splenic

artery 의 3cm 정도를 포함하는 것으로 제시하였으나 그렇게 할 경우

11p 가 포함될 가능성 있으므로 celiac axis 까지만 dissection 하기로

함. LN#8a 의 경우 CHA 앞쪽만 dissection 함. 이 외 LN#4sb, 5, 6 도

표준화되어야 함. D1 에 대한 Standard surgey 비디오를 만들어서 공유

할 예정임.

- Pf. Sasako 의 의견이 원칙은 아니므로 반드시 따라야 하는 것은 아

님.

- D2 가 아니면 무조건 D1+ 로 포함시키는 것이 좋음.

-비디오를 먼저 만들어서 보고 그대로 따르면 좋을 것 같음.

-LN 가 연결되었을 경우는 ? contamination 은 불가피하므로 환자에게

최상의 수술을 하도록 함.

-D1+ 에 대해 아직까지 consensus 가 이루어지지 않은 것 같음. (1)

consensus 이루어질 때까지 기다림 (2) PI 가 정하고 동의하는 사람만

참가함. 이 둘 중 정해야 함. 또 ITT 와 PP 를 명확하게 해야 함.

- D1+ 가 study 의 목적이므로 D1+ vs 나머지를 비교하는 것이 좋을

것 같음.

- 림프절 절제가 spectrum 임을 인정하며, 이는 surgical trial 의 한계

임. 미리 criteria 를 정하는 것이 좋겠음.

- independent reviewer 가 category 를 결정해야 함. Pathologic

diagnosis

병원마다 report 양식이 다름. 미리 병리과 선생님과 상의해야 함.

- 정해진 양식을 주면 상의하도록 하겠음.

Sample

collection for

biomarker

병원마다 여건이 어려울 것으로 예상되어 가능한 병원만 하는 것으로

함.

- biomarker study 는 모든 환자에서 다 할 필요가 없고 500-600 명

정도만 포함되면 됨.

-NCC 이외 한두 기관만 하면 될 것으로 예상됨.

- 병리의사의 협조가 필요하므로 biomarker study 에 authorship 등의

reward 가 있어야 할 것으로 판단됨.

- SENORITA trial 의 경우 참여 의사에게 자문료를 지급하고 있음.

Fund

현재 NCC 에서 년간 1억 2천을 지원받고 있음. Study 가 시작되면 8억

/yr 정도가 예상되고 매우 부족한 실정임. 따라서 각 병원에 연구간호사

를 지원하기는 힘들며, data 입력은 각 병원에서 자체적으로 담당해야

할 것으로 생각됨. 단, active 한 병원 일부에는 CRC 지원 가능함. 일단

이 상태로 study 시작하고 차후에 fund 를 받을 수 있도록 노력할 것

임.

- 동아대병원의 경우 자체적으로 가능함.

<유완식 선생님

의견>

-수술의 표준화가 가장 중요하며 환자의 anatomy 가 spectrum 이므로

불가피하다.

-D1+ 의 정의와 omentectomy 시행 여부는 PI 가 정하고 나머지는 따

라가면 됨.

-radiologist 와 pathologist 판독의 통일성이 중요한데 pathology 도 가

능하다면 중앙판독을 고려했으면 함.

-예상하는 biomarker 가 있는가? 아직 없음.

-지역마다 종양은행이 있고 분양가능한데, 꼭 모아야 하는가?

-fund 는 대부분 인건비인데, evelos 사용이 어려운 것이 관건임. 사용

하지 않는 건 어떤가?

-일본의 경우 case 적은 곳이 많아 일부에서는 약간의 flexibility 를 두

기도 함.

-안되는 경우 paper CRF 를 center 로 보내는 방법도 있음.

-입력 IP 추적을 일부러 하지는 않지만 입력 site 는 알 수 있음.

<자유토론>

김기한: QOL 의 목적이 lapa vs open 인가? 아님. D1+ vs D2 임.

크게 차이가 나지 않을 것 같은데 연구간호사의 노력이 많이 들므

로 다시 검토하면 좋겠음.

남병호: EQ-5D와 같이 간단한 것도 있으므로 되도록 하는 것이 좋고

여건이 안되는 기관은 안해도 됨.

채현동: omentectomy 가 option 이라면 D1+ partial omentecotmy vs

D2+ full omentectomy 로 하는 건 어떤가?

김영우: 두가지가 함께 있으면 결과 해석에 혼동이 있음.

권오경: n 수가 충분하므로 묶지 않아도 분석 가능할 것으로 생각됨.

배재문: 매번 회의할 때마다 같은 문제를 반복함. 개인적으로는 이 연구

에 motivation 이 크지 않고 직접 evelos 에 입력해야 한다면 하지 않

을 것 같음. 수술후 upstaging, down stating 이 많이 되어 screen

failure 될 가능성 높음.

유완식: upstaging, down stating 은 screen failure 아니고 cstage 에

따르면 됨.

김영우: 현재 protocol 도 의미있다고 생각하는 사람도 많음. 오늘 논의

된 것으로 정하도록 함.

3) 제3상 연구 프로토콜 및 연구증례기록서 완성 (파일첨부)

4. 연구성과 및 목표달성도

(1) 연구성과

- 진행성 위암에서 복강경 위절제술의 역할에 대한 level I의 근거를 제공하는 세계최초

의 연구 결과

- 위암 치료의 근간이 되고 있는 수술적 치료의 파라다임 변경 가능

- 복강경 수술의 적응증 확대

- 진행성 위암환자의 수술적 치료에 대한 표준적인 술식 제시

- 위암 치료의 질 향상에 기여

- 국가 지정 암 진료 기관인 국립암센터와 지역 암센터, 민간 암센터, 지역의 암 진료 병

원

간의 진료 협력, 공동 임상 연구 네트워크 구축 활성화

- 통계적 검증 및 논문 작성 발표

- 의료 보험 수가 정책의 근거 제공

- COACT1001연구결과에 근거한 진행성위암 stage IB & II에서 D1+의 축소된 림프절

절제의 안전성과 유효성 검증 제3상 다기관연구 protocol완성 및 IRB통과절차 준비

완료.

- 기타연구성과

복강경위아전절제술시 D2 림프절 절제술 표준화

복강경 관련 연구 네트워크 구성 및 전문 인력 양성

위암에서의 다기관 공동 협업 연구 위한 기반 구축 및 임상 연구 활성화

(2) 연구사업내용

1)진행성 위암에서의 복강경위아전절제술시 D2 림프절 절제술의 가용성을

검증연구 수행, 일차 결과분석완료, 연구 결과 출판

2)등재환자 외래 F/U 관리, 재발 및 생존여부에 대해 지속적 자료 수집과 2차 및

3차 논문 게재

최종목표 연차별목표 달성내용달성도(%)

연차 최종

- 진행성위

암에서 복

강경 D2 림

프절 절제

수술의 역

할 검증

- 1차 목표:

원위부 진

행성위암에

서 복강경

과 개복의

D2 위 아전

절제 수술

의 림프절

구득 순응

도의 차이

여부를 검

증함

- 2차 목표:

원위부 진

행성위암에

1차년도

- 공동협업 연구 네트워크 구

성

-진행성 위암에서복강경

D2 림프절 절제술 다기관

제2상 임상연구 환자 등재

완료

(1) 진행성 위암에서의

복강 경 위아 전 절제 술 시

D2 림프절 절제술을 표

준화함.

(2) 공동 협업 연구 네트

워크 구성

(3) 다기관 제 2상 임상

연구 환자 등재 완료

(4) 다기관 제 2상 임상

연구 성과 발표

2011 100

2차년도

-진행성 위암에서의 복강경

위아전절제술시 D2 림프절

절제술의 가용성을 검증연

구 일차 결과분석완료, 연

구 결과 출판예정

-등재환자 외래 F/U 관리,

재발 및 생존여부에 대해

지속적 자료 수집과 2차

및 3차 논문 게재

-진행성위암 stage IB & II

에서 D1+의 축소된 림프

(1) Phase II study

enroll 및 수술 완료,

Data query 입력 완료

(2) Primary outcome 인

Compliance rate 의

interim report

: overall - LADG

(47.1%) vs ODG (41,2%)

2012 100

3)진행성위암 stage IB & II에서 D1+의 축소된 림프절 절제의 안전성과 유효성 검증 제3

상 다기관연구

· 다기관 공동연구 기반 구축 위한 13차례 회의 개최함

· 다기관 unedited video 세미나 개최

· 지역별 연구자 미팅 활성화

· 다기관 연구 참여자들의 수술 상호 참관

· 제 3상 임상연구 IRB 준비 및 수행

4) 공동협업 연구 네트워크 구성

· 국립암센터와 지역암센터의 연구진들로 공동연구팀 구성

· 복강경 임상 연구 뿐 아니라 다기관의 임상연구위한 보조연구지원

· 원격 화상회의 구축 위해 온라인 비디오 세미나 및 각 기관 담당 교수들이컨택포인트가 되어 원활한 의사소통 도모

· 화상 회의 시스템 활용으로 연구 효율 및 편의성 극대화

· 연구자 및 연구 간호사 대상으로 임상 연구진행시 필요사항 교육 실시

(3) 목표달성도

Ÿ 연구목표의 달성도

구분(1세부)

세부연구목표가중치

(%)평가의 착안점 및 척도

1차년도(2011)

제2상 임상연구 환자 등재 30 환자 등재율

제2상 임상연구 결과 분석 30 논문 제출 건수

제2상 연구 결과 출판 20 논문 출판 건수

제 3상 연구 기획 성공 20 연구 기획 여부

서 복강경

D2 위 아전

절제 수술

과 기존의

개복 수술

과 비교하

여

3년 무병

생존률, 수

술 중 및

수술 후 합

병증, 수술

시간, 비용,

림프절 절

제 개수, 종

양으로부터

절제연 까

지의 길이,

면 역 학 적

지 표 ,

s u r g i c a l

stress 등의

차이 여부

를 봄.

절 절제의 안전성과 유효

성 검증 제3상 다기관연구

프로토콜 완성, IRB 승인

준비 및 연구수행

3차년도

-진행성 위암에서의 복강

경위아전절제술시 D2

림프절 절제술의 가용성

을 검증연구 일차 결과

분석완료, 연구 결과 출

판

-등재환자 외래 F/U 관

리, 재발 및 생존여부에

대해 지속적 자료 수집

과 2차 및 3차 논문 게

재

-cStage IB 또는 II 의

진행성 위암환자에서

D1+ 위아전절제술의 가

용성을 검증하기 위한

제 3상 다기관 임상연구

그룹 구축 및 수술 표준

화, 프로토콜, CRF 개발

- 비디오분석

Surgical quality cotrol

norm에 의하여 복강경

수술 비디오 및 개복 수

술 사진 분석

- 일치 결과 ASCO발표

- 제 3상 연구 디자인 완

료 , 2014년 연구

개시 목표로 함

2013 100

(4) 향후 일정

- 비디오분석

- 제 3상 연구 디자인 완료 , 2014년 연구 개시 목표로 함

- 제 3상 연구를 위한 standard video 제작, 공동연구기관에 배포, D1+, D2 수술의 표

준화

(5) 진행성 위암에서의 복강경위아전절제술시 D2 림프절 절제술을 표준화함.

(6) 평가의 착안점에 따른 목표달성도에 대한 자체평가

구분(2세부)

세부연구목표가중치

(%)평가의 착안점 및 척도

1차년도(2011)

peritoneal free cancer cell 측정 40 측정횟수

surgical stress 측정 30 측정횟수

peritoneal cytology 30 측정횟수

구분(1세부) 세부연구목표

가중치(%) 평가의 착안점 및 척도

2차년도(2012)

다기관 연구자 모임 결성 10 참여 기관 및 연구자 수

프로토콜 개발 및 e-velos 구축 70 프로토콜 및 e-velos 구축의 완성율

환자 등재 20 환자 등재율

구분(2세부)

세부연구목표 가중치(%)

평가의 착안점 및 척도

peritoneal free cancer cell 측정 40 측정횟수

2차년도(2012)

surgical stress 측정 30 측정횟수

peritoneal cytology 30 측정횟수

구분 세부연구목표 가중치(%)

평가의 착안점 및 척도

3차년도(2013)

수술 표준화 20 공동 세미나 개최 회수

공동연구 인프라 구축 10 화상 회의 수행 회수

임상 연구 프로토콜 개발 40 완성 여부

IRB 승인 20 IRB 통과 건수

e-CRF 완성 10 완성 여부

(7) 연구 기대 결과

- 진행성 위암에서 복강경 위절제술의 역할에 대한 level I의 근거를 제공하는 세계 최초의

연구

- 위암 치료의 근간이 되고 있는 수술적 치료의 파라다임 변경 가능

- 복강경 수술의 적응증 확대

- 진행성 위암환자의 수술적 치료에 대한 표준적인 술식을 제시할 수 있을 것으로 기대됨.

- 위암 치료의 질 향상에 기여

- 국가 지정 암 진료 기관인 국립암센터와 지역 암센터, 민간 암센터, 지역의 암 진료 병원

간의 진료 협력, 공동 임상 연구 네트워크 구축 활성화

- 의료 보험 수가 정책의 근거 제공

5. 연구결과의 활용계획

(1) 연구종료 2년후 예상 연구성과

구 분 건 수 비 고

학술지 논문 게재 5

게재 예상 전문학술지명: Lancet oncology,

JCO, Annals of surgery, Annals of surgical

oncology

산업재산권 등록 2국내,

예상 특허명 : 복강경 수술용 간 견인기

기 타 1 다기관 제 3상 임상 연구 수행

(2) 연구성과의 활용계획

- 진행성 위암에서 복강경 위절제술의 역할에 대한 level I의 근거를 제공하는 세계 최초

의 연구

- 위암 치료의 근간이 되고 있는 수술적 치료의 파라다임 변경.

- 복강경 수술의 적응증 확대

- 진행성 위암환자의 수술적 치료에 대한 표준적인 술식을 제시.

- 위암 치료의 질 향상에 기여

- 국가 지정 암 진료 기관인 국립암센터와 지역 암센터, 민간 암센터, 지역의 암 진료 병

원 간의 진료 협력, 공동 임상 연구 네트워크 구축→ADDICT trial group이 위암연구의

핵심적인 연구그룹으로 정착.

- 의료 보험 수가 정책의 근거 제공

6. 참고문헌

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gastric cancer. N Engl J Med 1999; 340:908-914.

7. 첨부서류

1. COACT1031 protocol

2. COACT1031 CRF

3. 논문& 발표PPT 9편 첨부

①Is There Any Role of Additional Retropancreatic Lymph Node Dissection on D2 Gastrectomy

for Advanced Gastric Cancer?

②Robot-assisted total gastrectomy is comparable with laparoscopically assisted total

gastrectomy for early gastric cancer

③Role of bursectomy for advanced gastric cancer: Result of a caseecontrol study from a large

volume hospital

④Role of Preoperative Clinical Staging with Abdominal Computed Tomography in the Era of

Preoperative Treatment

⑤Survival and surgical outcomes after laparoscopy-assisted total gastrectomy for gastric

cancer: case–control study

⑥Laparoscopy Assisted versus Open Distal Gastrectomy with D2 Lymph Node Dissection for

Advanced Gastric Cancer: Design and Rationale of a Phase II Randomized Controlled

Multicenter Trial (COACT 1001)

⑦History of minimally invasive surgery for gastric cancer in Korea.

⑧Long-term outcomes of laparoscopy-assisted distal gastrectomy for early gastric cancer:

result of a randomized controlled trial (COACT 0301)

⑨Result of Clinical Study on Feasibility of Laparoscopy-Assisted D2 Distal Gastrectomy to

Treat Advanced Gastric Cancer (COACT_1001).