a gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése

1

A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági

ellenőrzése

1

22

A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági

ellenőrzéseNe feledjük:

• Gyógyszerek, gyártók, nagykereskedők, „a gyógyszer”: OGYI

• Mindenfajta gyógyszertár: ÁNTSZ

• (Kábítószer: EEKH + Rendőrség)

• (Támogatási elszámolás: OEP)

33

A gyógyszerek hatósági ellenőrzése (OGYI)

• Minőségi hibajelző hálózat

• Mellékhatás-figyelés

• Intézkedések

• (GMP, GLP, GCP helyszíni ellenőrzések)

44

A gyógyszerek minőségi hibáinak jelentése

55

Minőségi hibajelzés

A forgalomba került gyógyszer (gyártási tételére vonatkozó) minőségi hiba gyanúját az OGYI-hoz jelenteni köteles az észlelő

• gyógyszerész (gyógyszertár, nagykereskedő, utóbbi akkor is, ha hibás tételérkezett)

• orvos• a forgalomba hoz. eng. jogosultja

66

Minőségi hibajelentés

• A bejelentő egyidejűleg a minőségellenőrzéshez megfelelő mennyiségű mintát is köteles küldeni az OGYI-nak

• Az OGYI megvizsgálja a kérdést, dönt, és erről a bejelentőt és a forgalomba hozatali engedély jogosultját tájékoztatja

77

OGYI-döntések

• A hiba nem igazolható

• A hiba fennáll, de kis jelentőségű: figyelmeztetés

• A hiba súlyos: forgalomból való kivonás

88

Forgalomból való kivonás

• Gyógyszerkészítmény adott gyártási tételére vonatkozik!

• Ki rendelheti el: a forg. hoz. eng.-t kiadó gyógyszerhatóság (OGYI vagy EMA)

• Menete: az OGYI e-mailen értesíti a gyógyszertárakat ( egészségügyi szolgáltatók), nagykereskedőket, az EüM, BM, HM kp-i eü. szerveket (és a Fogyasztóvédelmet)

99

Forgalomból való kivonás

Mikor: az adott tételhez köthető

• egészségkárosodás

• csökkent hatás

• a minőség vagy az összetétel nem azonos a forg. hoz. eng.-ben levővel

• gyártása nem a GMP szerint történt (!)

1010

Kérdés

• Észlelhető a forgalomban (pl. gyógyszertár), laboratóriumi vizsgálat nélkül minőségi hiba?

• Meglepő, de nagyon sokszor igen, organoleptikus jelek utalnak rá!

1111

„ugyanazok” a tabletták egy bliszterben

1212

„ugyanazok” a drazsék

1313

Egy kenőcs, amikor felvágtuk a tubusát…

1414

A kenőcs közelebbről

1515

Hogyan jelentsünk minőségi hibát?

• Hány gyártási számnál észleltem?• A gyógyszer eredete (nagykereskedő

minőségbiztosítója vette észre versus a beteg/orvos küldte vissza)

• Mit gondolok hibának? Először gondolkozz, aztán írj! A Retardillin-példa – ellenpélda: „popsikenőcs”

• Mennyi mintát küldjek? Gyógyszer-ellenőrzési intelligencia, jaj…

1616

A gyógyszerek nem kívánt mellékhatásainak jelentése

1717

Mellékhatás-bejelentésKét részre osztható:• Klinikai vizsgálat közben az orvos és a

szponzor, részben jogszabályban, részben a vizsgálati tervben meghatározott gyakorisággal az OGYI-hoz és az etikai bizottsághoz – lásd korábban

• Forgalmazott gyógyszer esetében

1818

Forgalmazott gyógyszer mellékhatásainak jelentése

• Hova: az OGYI-hoz• Ki köteles jelenteni:

– az észlelő orvos, – a gyógyszerész (ha tudomására jut), – a forgalomba hozatali engedély jogosultja

• Mikor: ismét két típus: - jogszabályban rögzített esetekben

haladéktalanul (ú.n. spontán jelentések) - csak a forg. hoz. eng. jogosultja: rendszeresen

minden mellékhatást feldolgozva) Periodic Updated Safety Report PSUR

1919

Spontán mellékhatás-jelentések

Ha a mellékhatás • A gyógyszer alkalmazási előírásában nem szerepel• Súlyos és nemkívánatos• A gyógyszer további alkalmazását megakadályozzaSúlyos vagy váratlan mellékhatást/gyanúját 15 napon

belül kell jelenteniAz OGYI ezeket feldolgozva 15 napon belül az EMA-

nak továbbjelenti

2020

A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-

jelentései, 1

• Megfelelően képzett, önálló személy (apparátus) az EGT-n belül

• Mind Magyarországon, mind a világon bárhol jelentkező mellékhatásokat fel kell dolgoznia és elektronikusan kell jelenteni

2121


jelentései, 2• A Magyarország területén jelentkező

súlyos mellékhatásokat – bármely gyógyszerre – 15 napon belül az OGYI-hoz

• Az EGT-n kívül jelentkező mellékhatásokat 15 napon belül az EMA-nak és azoknak a tagállami hatóságoknak, ahol a gyógyszer forgalomban van

2222


jelentései, 3

• Az EGT-n belül jelentkező mellékhatásokat – ha a forgalomba hozatali engedélyt MRP vagy DP eljárással adták ki – a referencia-tagállamnak jelenti

2323


jelentései, 4PSUR: Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések

(bárhol jelentkezett mellékhatások, feldolgozva az előny/kockázat viszonya szempontjából)

A forgalomba hozatali engedély kiadását követően:• a tényleges forgalmazásig 6 havonta• A tényleges forgalmazás megkezdését követő 2

évig 6 havonta• Ezután 2 évig évente 1 alkalommal• Majd 3 évente egy alkalommal

2424

Egy kis kitérő: mihez kezdenek a spontán mellékhatás-bejelentésekkel?

• Spontán bejelentések adatbank• Adatbankból hasonló adatok

„kibányászása”• Feldolgozás: valószínűsíthető-e az ok-

okozati kapcsolat (ha igen: „szignál”, ezt innen kezdve figyelik)

• Ha igazolódik: bekerül az alkalmazási előírásba

2525

Példa egy – a WHO uppsalai Mellékhatásfigyelő

Központjának bejelentett – eset: egy növényi kivonatra érkezett spontán jelentések

szignál-feldolgozására

2626

A növény: Teucrium chamaedrys

sarlós gamandor

2727

Szignál-generáció: példa 1

• Teucrium chamaedrys sarlós gamandor a herba alkoholos-vizes extractuma, nagyon keserű, fogyasztóteák alkotórésze

• A WHO-adatbázisban több (20) májkárosító hatás (sárgaság, hepatitis)

• Néhány esetben, amikor gyógyulás után újra inni kezdték, igen gyorsan alakult ki újra (2 nap, a feldolgozó megjegyzése: „valószínűtlen”)

2828


• Hogyan kezdjük a feldolgozást?• Ha mégis igaz a gyors recurrencia, ez

immunológiai mechanizmusra utal• Irodalmazás: lehet-e immunológiai eredetű

májkárosodás? • Válasz: lehet!• Irodalmazás: fő hatóanyagai diterpenoidok és

fenil-etanoid glycosidok, szabadgyök-scavengerek

2929


• Azonban immunválaszhoz a komponens-molekulák kicsik. Emberi fehérjére kötődne?

• Irodalmazás: – a komponensek szerkezete: nincs alkilező szer– viszont szabadgyök-fogó – alighanem oxidációs

metabolizmus• Irodalmazás: mik lehetnek az oxidált

metabolitek? Az egyik diterpenoidban (tecurin-A) az oldalláncon furángyűrű

3030


• Irodalmazás: a furángyűrű oxidációs metabolizmusa:

• Irodalmazás: ez alkilezheti human epoxid-hidrolaze enzimet, a keletkező fehérje testidegen, antitestképződés…

O

CYP450

OO

3131

Szignál-generáció: példa 5• De a növényt – keserűsége miatt – széleskörűen (más

termékekben) is használják – miért ritka a mellékhatás?• Mi bonthatja a májban az epoxidot az enzimen kívül?• Irodalmazás: az epoxidok szívesen reagálnak (a

Pearson-osztályozás szerinti) „soft” nukleofilekkel• Van ilyen a májban? Van hát: a γ-L-glutamil-L-ciszteinil-glicin (glutathion)

-HN-CH-CO-NH-

CH2-SH

3232


• S már azt is tudjuk, hogy miért a fogyókúrás készítmény esetében halmozódtak a mellékhatások!

• Glutathion: nagy diurnális változások, éhesen alig van! S akik fogyasztó teát szednek, azok koplalnak!

• Összeállt a szignál!

Paál T.: WHO Signal, March 2006, pp. 8-17

3333

Más téma: a gyógyszer-mellékhatások…

• …a média állandó figyelmének kereszttüzében vannak!

• Bombasztikus tálalás

• Helyes „kezelése” a gyógyszerhatósági munka fontos területe!

3434

Long term safety of HRT

3535

WHITEHOUSE STATION, N.J., Sept. 30, 2004—Merck & Co., Inc. todayannounced a voluntary worldwide withdrawal of VIOXX® (rofecoxib), its arthritis andacute pain medication. The company’s decision, which is effective immediately, isbased on new, three-year data from a prospective, randomized, placebo-controlledclinical trial, the APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX) trial.

The trial, which is being stopped, was designed to evaluate the efficacy of VIOXX 25mg in preventing recurrence of colorectal polyps in patients with a history ofcolorectal adenomas. In this study, there was an increased relative risk for confirmedcardiovascular events, such as heart attack and stroke, beginning after 18 months oftreatment in the patients taking VIOXX compared to those taking placebo.

Merck AnnouncesVoluntary Worldwide

Withdrawal of VIOXX®

3636

Gyógyszerellátási felelősség

Ha egyszer engedélyt kaptál…

37

Gyógyszerellátási felelősségvázlat

• A gyógyszerellátás szereplőinek ellátási felelőssége:– a gyógyszer forgalomba hozatali engedélye

jogosultjának– a gyógyszer-nagykereskedőnek– a gyógyszertárnak

• Speciális lehetőség – forgalmazott, majd „eltűnő” fontos gyógyszer

pótlására– fontos gyógyszer forgalmazásának

biztosítására akkor is, ha a forgalomba hozatali engedély (külföldi) jogosultja nem kívánja Magyarországon forgalmazni (ismétlés)

3838

A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 1

Ha nem kívánja tovább forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek 3 hónappal előbb, vagy legalább az utolsó tétel szállításakor

3939


Ha nem tudja legalább 3 hónapon át forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek ezt a tényt, valamint a forgalmazás szüneteltetésének időtartamát

4040


Ha az előzőeknek nem tesz eleget, s legalább 3 egymást követő évig nem forgalmazza a gyógyszert, az OGYI visszavonhatja annak forgalomba hozatali engedélyét

4141

A gyógyszer-nagykereskedő

Köteles beszerezni azt a gyógyszert, amely gyógyszertípus szerepel az engedélyében (beszerzését dokumentáltan megkísérelni)

4242

A gyógyszertár

Köteles beszerezni minden gyógyszert, amit beteg nála keres (a beteget értesíteni a beszerzés várható időpontjáról, stb.)

4343

Speciális lehetőség, 1

• OEP által támogatott gyógyszer• Forgalomba hozatali engedélyének

jogosultja azt nem kívánja forgalomban tartani

• De a gyógyszer hiánya súlyos egészségkárosodást vagy életminőség-romlást okozna,

• S azonos hatóanyagú gyógyszer nincs forgalomban

4444

Speciális lehetőség, 2

• Ekkor az állami egészségügyi, katasztrófa, és védelmi készlet kezelője (EKI*) párhuzamos importként külföldön beszerezheti

• De ekkor – kivételesen – a De ekkor – kivételesen – a termékfelelősség az államot terheli!termékfelelősség az államot terheli!

*Egészségügyi Készletgazdálkodási Intézet

4545

Ismétlés:Másik speciális lehetőség, 1

• A gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett

• A forgalomba hozatali engedély jogosultja nem akarja Magyarországon forgalmazni (ezt nem is kéri)

• A gyógyszer alkalmazásához különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fűződne

4646

Másik speciális lehetőség, 2

• Akkor az OGYI elkéri a más tagállami hatóságtól az értékelő jelentést és a forgalomba hozatali engedély másolatát

• S ezek alapján hazai forgalomba hozatali engedélyt ad ki (a gyógyszert az EKI szerzi be külföldön)

• De a termékfelelősség ekkor is az államot De a termékfelelősség ekkor is az államot terheli!terheli!

4747

Felelősség a vizsgálati készítménnyel vagy a

gyógyszerrel okozott kárért (= „termékfelelősség”)

4848

Általános termékfelelősség

• 1993. évi X. törvény a termékfelelősségről• Hibás termék esetén a termék gyártója

(importálója, forgalmazója) felelős az okozott kárért…

• …kivéve, ha bizonyítja, hogy a forgalomba hozatal idején a hiba – a tudomány akkori állása szerint – nem volt felismerhető

(ugye, emlékeznek: tavaly a jogi alapismeretek keretében megbeszéltük…)

4949

Gyógyszerek esetében

• Az előbbiekben felsorolt 2 eset kivételével• a forgalomba hozatali engedély jogosultja

felel a gyógyszer előírásszerű alkalmazása esetén okozott kárért, akkor is, ha a károkozó hiba a forgalomba hozatal idején nem volt felismerhető

Vírus, amit 10 év múlva fognak fölfedezniKötelező vakcinákra föloldják?

5050

(Készítménnyel végzett) Klinikai vizsgálatok esetében

• Egészségügyi károkozás esetén• A vizsgálat kezdeményezője (megbízó)

felel akkor is, ha adatot titkolt el, de akkor is, ha nem, és a vizsgálatot szabályosan hajtották végre

• A vizsgáló intézmény, ha a vizsgálati tervtől való eltérés okozott kárt

• Az engedélyező hatóság, ha hatósági előírás miatt lett egészségügyi kár (megj.: ez nehezen képzelhető el!)

5151

A gyógyszerek megsemmisítése

Gyógyszertörvény és 20/2005 (VI. 10.) EüM rendelet a humán

gyógyszerek és csomagolásuk hulladékainak kezeléséről

5252

Ki a felelős?

• Gyár, nagykereskedő, gyógyszertár a nála keletkezett hulladékért

• A külön jogszabály (az említett miniszteri rendelet) szerint részt kell venniük a lakossági gyógyszerhulladék ártalmatlanításában is

5353

A lakossági gyógyszerhulladék, 1

• A gyógyszer gyártója felelős ennek is a megsemmisítéséért, a gyógyszertárnak együtt kell működnie nyitvatartási ideje alatt

• A gyártó(k) megegyezhetnek, s speciális vállalkozást („koordináló szervezet”) is megbízhatnak a feladat konkrét végzésével (ez történik!)

5454

Lakossági gyógyszerhulladék, 2

Zárt, egyutas, egyszer használatos gyűjtőtartályokat kell a gyógyszertárakon belül elhelyezni, ez

- vagy a közforgalmi helyiségben (a beteg dobja be)

- vagy a közforgalomtól elzárt helyen (a beteg átadja a gyógyszertári személyzetnek)

5555

Lakossági gyógyszerhulladék, 3

• A gyógyszertár működtetője köteles szerződést kötni az (ipar által megbízott) ártalmatlanító szervezettel

• A költségekben a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak kell megegyezniük

5656

A gyógyszerfelhasználással kapcsolatos betegjogok

A Gyógyszertörvény külön fejezete!

5757

„A gyógyszerfelhasználással kapcsolatos betegjogok”

A törvény itt azt mondja ki, hogy vény nélküli gyógyszerek kiadásakor (=öngyógyszerezés) a gyógyszerész miről köteles gondos tájékoztatást adni

5858

VN kiadásakor kötelező tájékoztatás

• (ha a gyógyszerész úgy ítéli meg:) az orvosi kezelés szükségessége (a gyógyszer kiadása helyett vagy mellett)

• a gyógyszer terápiás hatásai• mellékhatásai• több gyógyszer együttes szedésekor

kölcsönhatásai• ára• helyettesíthetősége

5959

Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 1

(Kell-e inkább orvoshoz küldenem?)

Milyen fájdalom csillapítására, kinek?

• Fáj a fogam, és holnapra vagyok bejelentve a fogorvoshoz

• Iszonyúan fáj a bal homlokom és „nyom” a bal szemem

6060


(Kiadom, információval. Paracetamol-tartalom!)• Fájdalom- és (enyhe!) lázcsillapító• Maximum 3x2-t vegyen be (nem javaslom a

megengedett max. adagot!)• Ne adja 12 év alatti gyereknek• Ne vegye be alkohollal (csökkent

májműködés: halálos lehet!) folyt.

6161


folyt.

• (Nem visz-e antiepileptikumot vényre? Ezek a májenzimek működését stimulálják – paracetamol-mérgezés!)

• Ne szedje sokáig = ez maga is krónikus fejfájáshoz vezethet

• Nem szedhet mellette más fájdalom- vagy lázcsillapítót!

folyt.

6262


folyt.

• (Más paracetamol-készítmények?)

• Áruk…

6363

A Gyógyszerkönyv

6464

A Magyar Gyógyszerkönyv hatályba léptetése

28/2006. (VII. 11.) EüM rendelet a Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadásának alkalmazásáról

6565

(Gyógyszerkönyvi rendelet 1)

A Gyógyszerkönyv• hivatalos kiadvány• a gyógyszerkészítés, -minőség, -

ellenőrzés és –minősítés általános szabályait, valamint

• egyes gyógyszerek minőségét és összetételét

tartalmazza

6666


A Gyógyszerkönyvet

• az OGYI szerkeszti

• az egészségügyi miniszter által kinevezett szerkesztőbizottság közreműködésével

6767


Az OGYI• a Gyógyszerkönyv fejezeteit, cikkelyeit

módosíthatja, törölheti, újakat vehet föl az Európai Gyógyszerkönyv változásaira figyelemmel vagy ha ott ilyen cikkely nincs

• Ezekről honlapján és az Eü.-i Közlönyben közleményt tesz közzé, figyelemmel az Európa Tanács Közegészségügyi Bizottsága által megszabott határidőkre

6868


Nem ugyanaz a hatályos• Európai Gyógyszerkönyv és a• VIII. kiadású Magyar Gyógyszer-

könyv!Az utóbbikésve követi a Ph. Eur. változásaitsajátos magyar cikkelyeket is

tartalmaz

6969


• Az Európai Gyógyszerkönyvet (idegen nyelven!) kell alkalmazni a gyógyszerek forgalomba hozatalának engedélyezése során, ha az adott cikkely/fejezet a Ph. Hg. VIII.-ban még nincs benne

70

Mi lesz tételben?

71

A gyártók és az ellátásban résztvevők jelentéi és ellátási felelőssége. A

gyógyszerrel okozott kár• Mellékhatás-jelentések: kik, milyen időközökkel

(lásd még a klinikai vizsgálati és a forgalomba hozatali engedélyről szóló előadást is!)

• Kinek kell jelenteni a feltételezett minőségi hibákat, hogyan

• A szereplők (3) ellátási felelőssége – mi ennek tartalma?

• Két speciális lehetőség fontos gyógyszer „eltűnésének” megakadályozására

• Gyógyszer-termékfelelősség (klinikai vizsgálat és forgalmazott gyógyszer)

72

Forgalomból való kivonás és a forgalomba hozatali engedély

visszavonása („törzskönyvi törlés”)

• Mire vonatkozik az egyik és a másik? (Lásd még a forgalomba hozatali engedélyről szól előadásban is)

• Mikor kerül sor az egyikre, vagy másikra?

• Ki rendelheti el (2), hogy értesítik a forgalmazás szereplői

73

A gyógyszerek megsemmisítése

• Ki a felelős a gyárakban, gyógyszer-nagykereskedőknél és gyógyszertárakban keletkezett selejt (lejárt gyógyszer) megsemmisítéséért, s ez hogyan történik?

• Hogyan szabályozzák a lakossági gyógyszerhulladék szabályos megsemmisítését?

• Kábítószer-gyógyszerek esetén mi a teendő, s hogyan semmisítjük meg? (Utóbbi: lásd az erre vonatkozó előadást!)

a gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése

Documents