4 VITAMEDIA MAGAZIN • VI. ÉVF. 2014/III. SZÁM

KÉMIAI SZERKEZET ÉS HATÁSMECHANIZMUS

A klórhexidin az ún. kationos bigu-anidok közé tartozó vegyület (ld. ábra), amelynek elsősorban vízoldható glü-konátsóját használják. A molekula erős pozitív töltéssel rendelkezik, és nagy az affi nitása a sejtfal és a sejtmemb-rán negatív töltésű foszfolipidjeihez. A kötődést követően a sejtmembrán káro-sodik, és létfontosságú anyagok (ATP, nukleinsavak, aminosavak) hagyják el a sejtet (12). Nagyobb töménységben a klórhexidin a fehérjéket is kicsapja, a citoplazmát gél, majd szilárd halmazál-lapotúvá alakítja (7). Kisebb koncentrá-ciók alkalmazása esetén (0,01% alatt) a hatás csak bakteriosztatikus és fungisz-tatikus, a kórokozók nem pusztulnak el, csak szaporodásuk gátolt. A leggyak-rabban alkalmazott koncentrációk ese-tén azonban ölőhatás alakul ki, amely közepesen gyors, általában 30 másod-percen belül az összes kórokozó baktérium és élesztő gomba elpusz-

tul. A kationos biguanidok nagy elő-nye azonban, hogy a bőrön tartósan megmaradnak, és azon védőréte-get képeznek. Ennek az a magyará-zata, hogy a keratinhoz nagy affi nitás-sal kötődnek.

A klórhexidint gyakran kombinál-ják alkoholokkal, amelyek hatása még gyorsabb, viszont nincs hosszantartó (reziduális) hatásuk.

A molekula pozitív töltése miatt a negatív töltésű vegyületek (pl. szap-panok) a klórhexidin hatékonyságát csökkentik. A szerves anyagok (genny, vér stb.) és a kemény víz a hatékonysá-got szintén csökkentik. Vér és szövet-törmelék a hatékonyságot akár 100–1000-szeresére is csökkentheti, de

még így is kevésbé, mint a jodofórok esetében. A fentiek miatt a sebek, fer-tőzött területek kitisztítása fontos elő-feltétele a klórhexidin hatékony alkal-mazásának.

REZISZTENCIAA klórhexidin esetében rezisztencia

helyett inkább csökkent érzékenység-ről beszélhetünk. A helyileg alkalma-zott, nagy koncentrációknál ugyanis teljesen ellenálló, túlélő kórokozó nem fordul elő. Bizonyos baktériumok viszont csökkent érzékenységet mutat-hatnak, például a meticillin-rezisztens staphylococcusok (MRSA, MRSP). Ezek a kórokozók horizontálisan terjeszthe-tik plazmidokon kódolt rezisztencia-génjeiket, és emberekre is átterjedhet-nek (18). Jelenlegi ismereteink alapján azonban ennek a jelentősége kicsi, és ez nem befolyásolja a klórhexidin állat-gyógyászati felhasználását. Ezen tulaj-donságai miatt a klórhexidin fontos alternatívája a helyileg alkalmazott antibiotikumoknak.

MIKROBAELLENES SPEKTRUMA klórhexidin az egyik legszéle-

sebb spektrummal rendelkező fer-tőtlenítőszer. Spektruma a jodofórok-nál (pl. povidon-jodid) kissé szűkebb. Gram-pozitív és Gram-negatív bak-tériumok, élesztőgombák és fona-las gombák egyaránt érzékenyek. Vírusellenes hatása mérsékelt, haté-kony humán herpeszvírusok, infl uen-

A klórhexidin (biguanid antiszeptikum) szerkezeti képlete

A KLÓRHEXIDIN ALKALMAZÁSA AZ ÁLLATGYÓGYÁSZATBANHasználjuk gyakrabban! (Irodalmi összefoglaló a Magyar Állatorvosok Lapjában megjelent cikk alapján.)

ÖsszefoglalásA klórhexidin, egy kationos biguanid, az egyik leggyakrabban alkalmazott anti-szeptikum a humán- és állatgyógyászatban egyaránt, a WHO (World Health Organization) ún. létfontosságú gyógyszereinek listáján is szerepel. Mikroba-ellenes spektruma széles, toxicitása minimális, és ritkán alakul ki ellene rezisztencia. Az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia terjedésével megnő az olyan hatóanyagok iránti igény, amelyekkel szemben a kórokozók csak lassan képesek ellenállóvá válni. A klórhexidint ugyanis 1950 óta, vízoldható sóját, a klórhexidin-glükonátot 1957 óta használják, és nem alakult ki nagy-mérvű rezisztencia ellene a mikrobákban. A klórhexidin helyi alkalmazása az antibiotikumok helyett ezért számos bőrbetegségben kívánatos lehet. Az alábbi dolgozat célja a klórhexidin bemutatása, kitérve a hatásmechaniz-musra, a mikrobaellenes spektrumra, a mellékhatásokra és farmakokinetikára, és különös tekintettel az állatorvosi gyakorlatban történő felhasználásra.

Jelen dolgozat célja a klórhexidin részletes bemutatása, elsősorban annak gyakorlati állatorvosi fehasználására fókuszálva. Ismerteti a hatóanyag hatásmechanizmusát, kémiai szerkezetét, mikrobaellenes spektrumát, ill. az ellene kialakuló rezisztenciát, toxicitását, valamint farmakokinetikai tulajdonságait.

5 VITAMEDIA MAGAZIN • VI. ÉVF. 2014/III. SZÁM

zavírusok és HIV-vírus ellen, spórák ellen azonban nem hat. A Gram-po-zitív baktériumok (staphylococcu-sok, streptococcusok) érzékenysége kimagasló (szaporodásuk akár 1 μg/ml koncentrációban is gátolt). A fontosabb Gram-negatív baktériumok (pl. Pseu-domonas aeruginosa, Escherichia coli) esetén kb. 10–50-szer nagyobb kon-centrációra van szükség. Egyes szerzők szerint a tőgygyulladásokban szerepet játszó P. aeruginosa ellen nem kellően hatékony. Az élesztőgombák érzékeny-sége (Malassezia pachydermatis, Can-dida spp.) általában kifejezett, a fonalas gombák a legkevésbé érzékenyek (8). Általánosságban elmondható, hogy a klórhexidin 100 μg/ml feletti kon-centrációban általában baktericid. Ez megfelel 0,01%-os klórhexidin oldat-nak, amely a kereskedelemben kapható termékek átlagos 0,5–3%-os (hígítatlan) töménységét bőven meghaladja. Emiatt a termékeket általában 1–100-szorosára is lehet hígítani a hatékonyság jelentős csökkenése nélkül. A leggyakoribb hígí-tások a 30–100-szoros tartományba esnek, ezeket használják például sam-ponok, tőgyfürösztő oldatok esetében. Léteznek 0,05%-os külsőleges oldatok is, amelyek csak bakteriosztatikusak, és ezeket hígítani nem szabad.

MELLÉKHATÁSOK ÉS FARMAKOKINETIKA

A klórhexidin igen biztonságos vegyület, a fertőtlenítőszerek közül az egyik legkevésbé mérgező. A leg-gyakrabban kialakuló mellékhatások a bőr- és nyálkahártya-irritáció, vala-mint ritkán túlérzékenységi reakciók (7). Mindhárom nemkívánatos reak-ció ritkábban fordul elő, mint a jodo-fórok esetében. Klórhexidinre muta-tott túlérzékenységi reakciók főként embereknél alakulnak ki, erre a tulaj-donos fi gyelmét fel kell hívni. Az irri-táló hatás kifejezett lehet a genitáliák nyálkahártyáján. A macskák a klór-hexid inre érzékenyebbek, nagyon rit-kán kialakult ARDS (heveny légzőszervi distressz szindróma) és süketség a szer preoperatív és perioperatív alkalmazá-sakor (20). IGARASHI et al. (9) kimutatta, hogy a klórhexidint macskák középfü-lébe juttatva már 0,05%-os tömény-ségben is ártalmas lehet, a 2%-os oldat pedig már súlyos elváltozásokat okoz. Emiatt macskáknál minden esetben ellenőrizni kell a dobhártya épségét a hatóanyag fülbe cseppentését meg-előzően. A klórhexidinnek – erősen kationos vegyület lévén – nagy az affi -nitása a nyálkahártyákhoz, per os fel-szívódása elhanyagolható. A per os biológiai hasznosulás 1% alatti kutyák, majmok és patkányok esetén is. Az egyetlen ismert metabolit az átalaku-lás nélküli klórhexidin (5). A klórhexi-din per os LD50-értéke patkányokon 2000–3000 mg/kg, míg sc. beadás ese-tén 600–1000 mg/kg volt, amely érté-kek alapján a hatóanyag az alig toxikus kategóriába tartozik. Mérgező hatá-sok emiatt egy közepes testű kutyá-nál csak több liternyi antiszeptikum elfogyasztásakor alakulnának ki, amely a készítmény rossz íze miatt gyakorlatilag lehetetlen. Kutyák ese-tében 40 mg/kg-os dózisban 6, illetve 12 hónapos adagolást követően máj-

dystrophia, epeút-hyperplasia és leso-ványodás alakult ki elhullás nélkül (5). Az EMA (European Medicines Agency) ezek alapján a napi megengedett bevi-telt (NOEL, no observable eff ect level) hosszútávon 0,5 mg/kg-ban állapította meg. Egy átlagos kutya esetében egy szájöblítéssel vagy ínykezeléssel 5–10 mg klórhexidin kerül az állat béltrak-tusába, amely a fentiek alapján tel-jességgel ártalmatlan. Teratogenitást, szaporodásbiológiai zavarokat a vizs-gálat során nem tapasztaltak, muta-genitásra, carcinogenitásra utaló jele-ket nem találtak. A fentiek alapján a klórhexidint helyi alkalmazás esetén 0 napos élelmezés-egészségügyi vára-kozási idővel lehet igénybe venni.

GYAKORLATI ALKALMAZÁSAz embergyógyászatban a klór-

hexidint elsősorban a fogászat és száj-sebészet, valamint a sebészi higiénia területein veszik igénybe; állatorvosi vonalon a felhasználás jóval széles-körűbb. A hatóanyag felhasználása mind a társállat-, mind a haszonállat-praxisban elterjedt.

A kisállatgyógyászatban a klór hexi-d in egyik leggyakoribb indikációja a bőrgyulladások helyi kezelése. Erre a samponos alkalmazás terjedt el leg-inkább, amely kiegészíthető egyéb gyógyszerformák alkalmazásával. A klórhexidin viszonylag lassú hatása miatt a bőrrel való érintkezésnek sam-ponos fürdetés esetén el kell érnie a 8–10 percet. A vegyület igen haté-kony staphylococcusok és strepto-coccusok, P. aeruginosa, továbbá M. pachydermatis okozta bőrfertőzé-sek esetén. Fonalas gombák okozta kórképekben hatékonysága általában nem kielégítő. A kereskedelemben általában 1–3%-os klórhexidintar-talmú samponok kaphatók, ame-lyek, a leírtak alapján, több százszo-ros hígításban is gyors baktericid és fungicid hatásúak (2, 13, 14). Mivel a klórhexidin hatása tartós, ezért heti 2–3 alkalmazás elegendő. Szükség ese-tén kiegészíthető egyéb, klórhexidin-tartalmú oldatok, gélek alkalmazásával, így még hatékonyabb mikrobaelle-nes hatás érhető el. A gélek nagy elő-nye, hogy hatásuk tartósan megma-rad, és általában nagyobb (kb. 0,5%)

6 VITAMEDIA MAGAZIN • VI. ÉVF. 2014/III. SZÁM

koncentrációban tartalmaznak klór-hexidint, mint az oldatok. Ez a tömény-ség kb. 5 percen belül az összes bőrpa-togén kórokozó 99,9%-át elpusztítja. Megjegyezzük azonban, hogy a helyi klórhexidines kezelés önmagában csak általában a felületi pyodermák (inter-trigo, hot spot) esetén hatékony, egyéb esetekben szisztémás, célzott antibio-tikum-terápia is gyakran szükséges.

Fülgyulladások kezelésére is for-galomban van hazánkban 0,05%-os klórhexidintartalmú oldat, amely staphylo coccusok, streptococcusok, P. aerugi nosa és M. pachydermatis okozta otitis externa megelőzésére és kiegészítő kezelésére alkalmaz-ható. A kis koncentráció, amely vélhe-tően tovább hígul a fülben, általában csak bakteriosztatikus hatást képes elérni, ezért a fülmosó oldat inkább megelőzésre, mint kezelésre javasolt. A klórhexidint nagyobb (0,5%-os) meny-nyiségben tartalmazó gél ezzel szem-ben gyógykezelésre is alkalmas M. pachy dermatis okozta fülgyulladás esetén, napi kétszeri alkalmazással. A baktériumok okozta otitisben önma-gában hatását nem bizonyították, de feltételezhetően hatékony.

Szájüregi fertőzések, továbbá fogászati beavatkozások kiegészítő kezelésére szintén számos klórhexi-dintartalmú állatgyógyászati készít-mény áll rendelkezésre. A szájüregi baktérium fl óra gyérítésével a száj-bűzt általában jelentősen mérséklik. A kevésbé tömény oldatok (kb. 0,05% klórhexidin) főként az állatok ivóvízébe keverve adhatók, míg a koncentráltabb

gélek és paszták (kb. 0,2–0,5% klórhexi-din) közvetlenül az állatok ínyére, ajka-ira kenhetők. Alkalmazhatók a szájbűz csökkentésére, enyhe fogínygyulla-dás kezelésére, antibiotikumokkal kombinációban súlyos ínygyulla-dás, fogágygyulladás (parodontitis) kiegészítő kezelésére, továbbá fogá-szati beavatkozások esetén a száj-üreg fl órájának gyérítésére.

A klórhexidin (0,5–2%-os koncent-rációban) jelenleg az egyik leghaté-konyabbnak tartott fertőtlenítőszer a műtétek előtti bemosakodáshoz, és a műtéti területek előkészítésé-hez. A klórhexidin hatékonyabbnak bizonyult a povidon-jodidnál sebé-szeti kéz- és bőrfertőtlenítés céljára mind önmagában (10, 19), mind alko-hollal kombinálva (3). Leggyakrabban ugyanis a klórhexidint alkoholokkal, elsősorban 70%-os izopropil-alkohol-lal együtt alkalmazzák. A szinergista kombináció egyesíti az alkohol gyors, és a klórhexidin tartós hatását. Fontos azonban tudni, hogy a kizárólag alko-holokat tartalmazó antiszeptikumok a klórhexidin reziduális hatását jelen-tősen csökkentik, ezért klórhexidines sebészi előkészítést követően klór-hexidint is tartalmazó alkohollal java-solt a területet leöblíteni (1). További fontos előnye a hatóanyagnak a povi-don-jodiddal összehasonlítva, hogy rit-kábban okoz bőr- és nyálkahártya-irri-tációt. Egy vizsgálat kimutatta, hogy hím kutyák preputiumának kiöblítése 0,05%-os klórhexidin oldattal jelen-tősen csökkentette annak baktérium-számát, és így a sebészi beavatkozások

során a hasi sebbe potenciálisan beke-rülő csírák számát a povidon-jodidhoz és a negatív kontrollhoz képest (17).

A haszonállatok esetében a klórhe-xidin legfontosabb alkalmazási terü-lete a tőgyhigiénia. Mivel a legtöbb tőgy patogén kórokozó ellen haté-kony, hatása gyors, és tartós, vala-mint védőréteget képez a bőrön, ezért a tőgygyulladások megelőzé-sének egy igen fontos hatóanyaga. Nem irritál, és alkalmazása a sérült bőrön sem fájdalmas. Tőgyfürösz-tésre a klórhexidinnek általában 0,35–0,5%-os oldatait használják. Számos szerző kimutatta, hogy a fejés előtti és fejés utáni kezelés kombináci-ója jóval hatékonyabb, mint csak a fejés utáni kezelés. Ebben az eset-ben ügyelni kell arra, hogy a fejés előtti kezelésnél az oldatot papírtörlővel letöröljük, és így a tejbe kerülő fertőt-lenítőszer mennyiségét a lehető legki-sebbre csökkentsük. Egy vizsgálatban (15) a 0,35%-os koncentrációjú klórhe-xidines tőgyfürösztő oldat fejés előtti és utáni alkalmazása a mastitis jóval ritkább előfordulását eredményezte, mint a kizárólag fejés utáni fertőtlení-tés. Hatékonynak bizonyult S. aureus, koaguláz negatív staphylococcusok, streptococcusok és C. bovis ellen. GLE-ESON et al. (6) vizsgálatai alapján a klórhexidin fejés előtti alkalmazása jelentősen csökkentette a staphylo-coccusok, streptococcusok és colifor-mok számát a tőgy bőrén. Egy másik vizsgálatban nem találtak különbsé-get a 0,35%-os és 0,5%-os klórhexidin-tartalmú tőgyfürösztő hatékonysága

7 VITAMEDIA MAGAZIN • VI. ÉVF. 2014/III. SZÁM

között S. aureus és streptococcusok vonatkozásában (4).

A S. aureus okozta idült tőgygyul-ladások esetén fontos az állatok szá-razra állítása valamely antibakteriá-lis készítmény alkalmazásával, hogy az együtt tartott állatok fertőződését csökkenteni lehessen. Hasonlóan, a fertőzött tőgynegyedek elapasztásá-val a többi negyed megkímélhető. Erre lehet alkalmas a klórhexidint tartal-mazó tőgyinfúzió (általában 0,5–2%-os töménységben), mely jelenleg még hazánkban nem elérhető. Egy vizsgá-latban intramammalisan alkalmazva a

klórhexidint, povidon-jodiddal (Beta-dine®) összehasonlítva jóval nagyobb gyakorisággal következett be bakteri-ológiai gyógyulás, kisebb szöveti irri-tációval (16). A klórhexidin egy vizs-gálatban (11) a fontos tőgypathogén Prototheca zopfi i ellen is hatékonynak bizonyult. A hatóanyag minimális mik-robiocid koncentrációja (MMC) 0,005% és 0,02% között mozgott, amely jóval alacsonyabb a tőgyfürösztő oldatok-ban, ill. a tőgyinfúziókban található koncentrációknál.

Összefoglalva megállapítható, hogy a klórhexidin széleskörű alkalmazása

az állatgyógyászatban számos szem-pontot fi gyelembe véve kívánatos. Az antiszeptikus hatóanyag spektruma ugyanis széles, rezisztencia kialaku-lásával nem vagy alig kell számolni, továbbá biztonságos, mellékhatásai ritkák, és számos kedvező klinikai állatorvosi tapasztalat áll rendelke-zésünkre vele kapcsolatban.

Dr. Jerzsele ÁkosPh.D., egyetemi adjunktusSZIE-ÁOTK Gyógyszertani

és Méregtani Tanszékjerzsele.akos@aotk.szie.hu

1. BAINES, S. – LIPSCOMB, V. – HUTCHINSON, T.: BSAVA Manual of Canine and Feline Surgical Principles. 2012. www.bsava.com

2. CAMPBELL K. J. – WEISGER, R. et al.: Eff ects of four anti-bacterial soaps/shampoos on surface bacteria of the skin of dogs. In: Proceedings of the eleventh annual meeting of the American Academy of Veterinary Der-matology and American College of Veterinary Derma-tology, Santa Fe, 1995. 43–44.

3. DAROUICHE R. O. – WALL, M. J. et al.: Chlorhexidine-alcohol versus povidone–iodine for surgical-site anti-sepsis. N. Engl. J. Med., 2010. 362. 18–26.

4. DRECHSLER, P. A. – O’NEIL, J. K. et al. Effi cacy evalua-tions on fi ve chlorhexidine teat dip formulations. J. Dairy Sci., 1993. 76. 2783–2788.

5. EMEA/MRL 107–196 Final (European Medicines Agency Maximal Residue Limit Report), 1996

6. GLEESON, D. - O’BRIEN, B. et al.: Eff ect of pre-milking teat preparation procedures on the microbial count on teats prior to cluster application. Irish Vet. J., 2009. 62. 461–467.

7. HIDALGO, E. – DOMINGUEZ, C.: Mechanisms under-lying chlorhexidine-induced cytotoxicity. Toxicol. In Vitro, 2001. 15. 271–276.

8. HARKE, H. P.: „Disinfectants”, Ullman’s Encyclopedia of Industrial Chemistry (7th ed.), Wiley, 2007. 10–11.

9. IGARASHI, Y, – SUZUKI, J.: Cochlear ototoxicity of chlorhexidine gluconate in cats. Arch. Otorhinolaryn-gol. 1985. 242. 167–76.

10. JARRAL, O. A. – MCCORMACK, D. J. et al.: Should sur-geons scrub with chlorhexidine or iodine prior to sur-gery? Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg., 2010. 12. 1017–1021.

11. KRUKOWSKI, H. – LISOWSKI, A. et al.: Susceptibility of Prototheca zopfi i strains isolated from cows with mastitis to chlorhexidine and iodine. Turk. J. Vet. Anim. Sci., 2013. 37. 106–108.

12. KUYYAKANOND, T. − QUESNEL L. B.: The mechan-ism of action of chlorhexidine. FEMS Microbiol. Lett., 1992. 100. 211–215.

13. KWOCHKA, A. K., – KOWALSKI, J.: Prophylactic effi -cacy of four antibacterial shampoos against Staphylococcus intermedius in dogs. Am. J. Vet. Res., 1991. 52. 115–118.

14. LOEFFLER, A. – COBB, M. A. – BOND, R.: Comparison of a chlorhexidine and a benzoyl peroxide shampoo as sole treatment in canine superfi cial pyoderma. Vet. Rec., 2011. 169. 249.

15. OLIVER, S.P. – GILLESPIE, B.E. et al.. Evaluation of chlorhexidine as a premilking teat disinfectant for the prevention of intramammary infections during lactation. J. Food Protect., 1994. 7. 561–645.

16. MIDDLETON, J.R.: A comparison of Betadine and Chlorhexidine for drying off mammary quarters chronically infected with S. aureus. National Mastitis Council Annual Meetings Proceedings. 1999. 231.

17. NEIHAUS, S. A. – HATHCOCK, T. L. et al. Presurgical antiseptic effi cacy of chlorhexidine diacetate and providone-iodine in the canine preputial cavity. J. Am. Anim. Hosp. Assoc., 2011. 47. 406–412.

18. WONGA, T. Z. − ZHANG, M. et al. Presence of anti-septic resistance genes in porcine methicillin-resis-tant Staphylococcus aureus. Vet. Microbiol., 2013, 162. 977–979

19. YAKUBU, A.S. – ABUBAKAR, A.A. et al. Compara-tive Analysis of Chlorhexidine Gluconate, Povidone Iodine and Chloroxylenol as Scrubbing Solution. Br. J. Pharmacol. Toxicol., 2010. 1. 93–95.

20. ZEMAN, D – MOSLEY, J. et al.: Post-Surgical Respira-tory Distress in Cats Associated with Chlorhexidine Surgical Scrubs. ADDL Newsletters. 1996.