MAKALAH SISTEM PENGHANTARAN OBATSediaan Extended Release (Controlled Release)Diajukan untuk Memenuhi Tugas Mata Kuliah Sistem Penghantaran Obat

Disusun oleh :KELOMPOK 5

Anggota :

1. Evelyn Yuliusman11060657032. Debby Dystra Maharani11060216963. Effata Else Sitompul11060674064. Risanti Kartika Purnomo 1106067583

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS INDONESIA 2014KATA PENGANTAR

Puji syukur kami sampaikan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat dan rahmat-Nya makalah ini dapat selesai tepat pada waktunya. Makalah ini dibuat dengan tujuan memenuhi tugas mata kuliah Sistem Penghantaran Obat.Penyusun juga mengucapkan terima kasih kepada Prof. Fr. Effionora A. M.S sebagai dosen mata kuliah Sistem Penghantaran Obat yang telah membimbing dan membantu penyusun dalam pembuatan makalah ini hingga akhirnya makalah ini dapat terselesaikan dengan baik. Penyusun berharap makalah ini dapat menjadi suatu motivasi serta pengetahuan bagi para pembaca. Kritik dan saran yang membangun sangat diharapkan dari para pembaca demi penyempurnaan tugas selanjutnya.

Depok, September 2014

Penyusun

BAB IPENDAHULUAN

1. Latar BelakangBeberapa dekade belakangan ini, pengobatan penyakit telah dicoba dengan berbagai rute pemberian. Pemberian ini pun dilakukan dengan berbagai bentuk sediaan. Penting bagi suatu terapi agar dapat memberikan efek pada pasien. Selain dapat memberikan efek, perlu dicapai suatu kondisi dimana kadar obat mencapai range efek terapi dan juga dapat dipertahankan. Berbagai penelitian dan pengembangan terus dilakukan oleh para ilmuan agar menemukan suatu teknik penghantaran obat yang dapat menjaga durasi efek terapi. Kenyamanan pasien perlu diperhatikan untuk meningkatkan kepatuhan pasien, terutama pasien kronis yang membutuhkan pengobatan secara kontinyu. Berbagai inovasi perlu dilakukan untuk mencapai tujuan yang diinginkan yaitu obat bisa sampai ke sel taget dan menimbulkan efek. Sejak saat inilah, pengontrolan penghantaran obat menjadi salah satu ranah berbagai industri farmasi untuk melakukan berbagai pengembangan obat untuk mencapai tujuan tersebut. Salah satu inovasinya adalah dengan sistem penghantaran obat terkendali. Seperti yang kita ketahui mekanisme penghantaran obat ada bermacam-macam yaitu ada Immediate release, lepas biasa, dan modified release. Masing-masing mekanisme memiliki kelebihan dan kekurangan, semua tergantung kebutuhan. Akan tetapi obat konvensional dinilai kurang efektif sedangkan obat terbaru yang menggunakan mekanisme modified release lebih efektif. Modified release sendiri ada sustained release dan controlled release.

1. Tujuan PenulisanTujuan penulisan makalah ini adalah mengetahui tentang sistem penghantaran obat terkendali.

1. Rumusan MasalahRumusan masalah yang dibahas dalam makalah ini mencakup definisi, tujuan dan manfaat, mekanisme pelepasan obat terkendali, obat yang layak untuk sistem pelepasan terkendali.

1.4. Metode PenulisanMetode yang kami gunakan dalam penyusunan makalah ini yaitu metode studi pustaka. Informasi-informasi yang ada dalam makalah ini kami dapatkan dari beberapa buku teks, jurnal, dan literatur-literatur lain. Selain itu, kami juga mencari dan memperoleh beberapa informasi dari media internet.

1.5. Sistematika PenulisanSistematika penulisan makalah ini dibagi menjadi empat bab, yaitu :BAB I PENDAHULUAN1.1 Latar Belakang 1.2 Tujuan Penulisan1.3 Perumusan Masalah1.4 Metode Penulisan 1.5 Sistematika PenulisanBAB II ISI2.1 Definisi Controlled Release2.2 Keuntungan dan kerugian Controlled Release2.3 Mekanisme Kerja Controlled Release 2.3.1 Chemically Controlled Release2.3.2 Disolution Controlled Release 2.3.3 Difusion Controlled Release 2.4 Jenis-Jenis Sediaan Controlled Release yang Lain2.4.1 Bioadhesives2.4.2 Sistem Lokal Tertarget2.4.3 Sistem Sinkron (Synchron System)2.4.4 Sistem Pelepasan-Terkendali Pennkinetic dan Cairan Lainnya2.4.5 Sistem Penghantaran Obat Oral Terkendali LainnyaBAB III PENUTUP3.1 Kesimpulan DAFTAR PUSTAKA

BAB IIISI2.1 Definisi Controlled ReleaseControlled Release Drug Delivery System atau sistem pelepasan obat terkendali adalah sebuah sistem penghantaran obat yang dirancang untuk memberi konsentrasi zat aktif yang konsisten dalam tubuh. Sistem pelepasan terkendali ini umumnya terbuat dari polimer, dimana mekanisme pelepasannya diregulasi oleh difusi, bioerosi atau degradasi, swelling atau pembentukan tekanan osmotik.. Tujuan dari sistem pelepasan ini adalah untuk dapat mengontrol kadar obat dalam plasma. Dengan kata lain, dengan aplikasi sistem pelepasan terkendali, kita dapat memprediksi kinetika pelepasan obat dan juga memprediksi konsentrasi obat pada saat-saat tertentu.Ide penemuan pelepasan obat secara terkendali sendiri sebenarnya sudah ditemukan lewat sediaan infus. Dalam sediaan infus, konsentrasi obat dalam plasma dapat diatur dan dipertahankan. Namun penggunaan infus sangat tidak nyaman dan membutuhkan tenaga ahli. Sediaan dengan pelepasan obat tekendali diharapkan memiliki karakteristik pelepasan obat yang serupa dengan infus tetapi memiliki tingkat kenyamanan yang lebih baik. Dalam sediaan infus, konsentrasi plasma dapat dicapai dan disesuaikan dengan mengatur lanju infusi. Konsentrasi plasma ditentukan dari laju infusi dan juga laju eliminasi dari obat tersebut. Karena laju infusi dapat diatur, formulator dapat mengetahui konsentrasi plasma dengan prinsip farmakokinetika dan dapat mengatur konsentrasi plasma yang diinginkan. Pada profil kinetika pelepasan laju infus.Meskipun sediaan infus sudah memiliki pelepasan terkendali yang sangat baik, ada beberapa hal yang menjadikan sediaan infus kurang populer bagi masyarakat : 1. Ketidaknyamanan penggunaan pada pasien2. Perlu tenaga ahli dalam administrasinya3. Permasalah kelarutan bahan obat4. Perlunya formulasi yang sterilSediaan pelepasan terkendali ditujukan memiliki profil konsentrasi plasma terhadap waktu yang mirip dengan infus, tetapi tanpa memiliki keterbatasan infus. Profil konsentrasi plasmanya harus datar dan mudah diprediksi.Jika dibandingkan dengan sediaan konvensional, sediaan lepas tunda memiliki profil konsentrasi plasma yang mudah diprediksi dan durasinya lama. Hal ini akan meniadakan kondisi obat yang konsentrasinya di bawah minimum effective concentration (MEC) atau terlalu tinggi dosisnya (hingga efek toksis). Pengurangan frekuensi penggunaan merupakan keuntungan lainnya, sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien.

2.2 Keuntungan dan Kerugian Controlled ReleaseOleh karena itu, tujuan dari pengembangan pelepasan obat terkendali ini adalah untuk mendapatkan profil konsentrasi plasma vs waktu yang mirip dengan infus. Keuntungan lainnya dalam pembuatan sistem pelepasan terkendali adalah : 1. Pelepasan obat dapat disesuaikan agar tetap dalam range terapi obatBeberapa obat memiliki jendela terapi yang sangat sempit. Fluktuasi kadar obat dalam plasma dapat menyebabkan efek yang tidak kontinu berupa ketidakterasaan efek karena kadar obat dalam plasma tidak mencapai MEC atau efek toksik karena konsentrasi obat melebihi MTC. Penggunaan sistem pelepasan obat terkendali dapat menjaga agar kadar obat dalam plasma tetap dalam range terapeutik serta mencegah tidak adanya efek dan juga mencegah efek samping.

2. Konsentrasi plasma dapat diprediksiDengan menggunakan sistem pelepasan obat terkendali, kita dapat mengetahui jumlah obat yang lepas dari sediaan per satuan waktu. Akibatnya, dengan mengetahui juga laju eliminasi obat dan faktor-faktor farmakokinetika lainnya, kita dapat memprediksi kadar obat dalam darah dengan aplikasi ilmu farmakokinetik. Dengan pengetahuan ini, seorang formulator dapat mengatur sedemikian rupa agar dapat memaksimalkan hubungan antara efikasi dan juga dosis.

3. Efek terapi dapat diperpanjangDengan pelepasan terkendari, seorang formulator dapat menjaga agar konsentrasi obat dalam plasma tetap dalam range efek terapi. Dengan pelepasan ini, konsentrasi obat yang berada di luar range efek terapi dapat dihindarkan dan kerja obat dapat diperpanjang. Pelepasan obat terkendali juga mencegah terjadinya fluktuasi kadar obat dalam plasma yang berlebihan.

4. Peningkatan kenyamanan pasienUmumnya obat dengan pelepasan terkendali memiliki dosis yang lebih banyak agar efek obat dapat bertahan lama. Dengan begitu pasien tidak perlu mengonsumsi obat terlalu sering dan akhirnya dapat meningkatkan kepatuhan dan kenyamanan pasien terhadap terapi. Penggunaan sistem pelepasan lepas terkendali juga menjadi pilihan lain dari sediaan infus yang tidak begitu nyaman.

Gambar 1. Perbandingan antara profil kadar obat dalam plasma pada sistem pelepasan konvensional (A) dan sistem pelepasan terkendali (B)Dapat dilihat pada gambar 1, penggunaan sistem pelepasan konvensional seperti tablet konvensional, injeksi, dll menyebabkan fluktuasi kadar obat. Akibat dari fluktuasi kadar obat ini adalah banyaknya frekuensi pemberian obat, durasi kerja obat yang sebentar, dan mudah sekali untuk melewati batas toksik terlebih jika jendela terapi obat sangatlah sempit. Dengan adanya sistem pelepasan obat terkendali, pemberian dosis menjadi lebih sederhana (hanya 1 kali pemberian) dan juga konsentrasi obat dalam plasma dapat terus dijaga agar tetap pada jendela terapi. Oleh karena itu, durasi efek terapi obat lebih konstan dan dapat diperpanjang. Kerugian dari sistem pelepasan terkendali ini diantaranya:1. Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai MEC lebih lama 2. Kemungkinan bioavailabilitas yang berbeda-beda setelah pemberian 3. Fleksibilitas dosis rendah, harga lebih mahal 4. Perlu adanya ahli kesehatan dalam proses penggunaannya 5. Terbatas pada beberapa jenis obat saja

2.3 Mekanisme Kerja Controlled ReleaseSecara umum beberapa sistem pelepasan obat terkendali dikelompokkan menjadi1. Chemically controlled release2. Dissolution-controlled release3. Diffusion-controlled release 4. Miscellaneous controlled release5. Osmotically controlled release

2.3.1 Chemically Controlled ReleaseSistem Chemically controlled mencakup semua formulasi polimer dimana difusi zat terlarut dikendalikan oleh reaksi kimia, seperti disolusi matriks polimer atau pemecahan obat dari polimer backbone. Dalam sistem Chemically controlled release, pelepasan zat terlarut dikendalikan oleh bentuk geometris dari molekul zat tersebut. Berdasarkan jenis reaksi degradasi, sistem ini dapat diklasifikasikan sebagai chemically degradable (misalnya, dengan hidrolisis) atau biodegradable controlled-release systems (misalnya, berdasarkan reaksi enzimatik). Dalam sistem penghantaran obat chemically controlled, pelepasan zat aktif biasanya terjadi dalam lingkungan aqueous dengan satu atau lebih jenis mekanisme berikut: Gradual biodegradation of a drug-containing polymer matrix, Biodegradation of unstable bonds by which the drug is coupled to the polymer matrix, Diffusion of a drug from injectable and biodegradable microbeads. Mekanisme Chemically controlled release yaitu obat dikemas tersebar dalam matriks polimer biodegradable, selanjutnya obat akan dilepaskan ke lingkungan biologis sekitarnya dengan terkendali, melewati matriks polimer. Obat terdispersi dalam matriks polimer dengan mencampur zat aktif sebagai partikel padat ke dalam polimer. Perilaku kinetik tertentu tergantung pada komposisi kimia dari polimer, kelarutan obat dalam polimer, dan aspek preparatif dari matriks polimer . Semua bahan dalam produk yang mengalami degradasi harus benar-benar dimetabolisme dan diekskresikan tanpa akumulasi berlebihan atau permanen didalam tubuh. Agar tidak ada produk biodegradasi yang menjadi racun.Ada beberapa pilihan pembuatan sediaan, yaitu mencampur zat aktif dengan polimer cair atau semisolid, lalu polimer dapat disambung silang pada tahapan ke dua setelah bercampur dengan partikel zat aktif, memanaskan polimer padat di atas titik lelehnya dan mencampur zat aktif dengan polimer tersebut lalu didinginkan pada suhu ruangan untuk meningkatkan viskositas atau untuk mengeraskan sistemnya, serta melarutkan zat aktif dan polimer pada pelarut yang sama dan kemudian menguapkan pelarutnya.

2.3.2 Disolution Controlled Release Dissolution Controlled Release ini terdiri dari bentuk sistem matriks dan sistem coating atau bisa juga merupakan kombinasi dari kedua sistem ini. Tujuan dari dibuatnya sediaan ini secara umum adalah untuk memperlambat, menunda atau mengontrol pelepasan obat. Polimer yang biasa digunakan merupakan polimer hidrofilik atau polimer yang mudah larut dalam air. a. Disolusi partikel padat. Pada proses disolusi ini terjadi dua tahap, yaitu molekul pada permukaan padat dan cair mengalami terlarut dan terlepas dari sistem sediaan, kemudian molekul tersebut terdifusi larutan. Jumlah massa yang terdisolusi per satuan waktu dan satuan area dapat dijelaskan dengan hukum Ficks first mengenai difusi sebagai berikut:

M = massat = waktuA = Luas permukaanD = koefisien difusih = ketebalan lapisan difusiCs = Kelarutan Cb = konsentrasi dalam larutanDengan sedikit odifikasi, laju disolusi, jumlah massa yang terdisolusi per satuan waktu, dapat dirumuskan sebagai persamaan Noyes and Whitney berikut:

Gambar 2. Skema disolusi molekul padatSelain itu juga dapat digunakan persamaan Hixson-Crowell cube-root law:

Dengan M0 = massa awal dari obat padatM = massa yang tersisa pada waktu tertentuk = konstanta laju disolusi yang dirumuskan sebagai berikut:

r = jari-jari partikel = kerapatan partikelk = D/h pada persamaan hukum Ficks pertama

b. Disolusi sistem coatingModifikasi aspek ruang dan waktu untuk pelepasan obat menggunakan coating meliputi penggunaan pelapisan antara obat dengan medium disolusi. Jika bahan coating merupakan bahan yang mudah larut air, disolusi obat akan dikontrol oleh lapisan coating yang pada umumnya terdiri dari materi polimer yang terlarut secara perlahan. Setelah lapisan coating terlarut dengan segera obat yang terdapat didalam membran dapat terdisolusi dan diabsorpsi. Pada tahap ini pelepasan obat dapat bergantung pada beberapa sifat obat dan eksipiennya yang berupa kerapatan, kelarutan, dan kecepatan disolusi obat dalam medium disolusi. Salah satu sediaan yang biasa menggunakan desain pelepasan tunda adalah enteric-coated drug delivery system. Desain sediaan ini merupakan sediaan yang bergantung pada kondisi pH. Polimer yang biasa digunakn dalam sediaan ini adalah polimer dari golongan asam karboksilat yang tidak terion pada pH rendah pada lambung.

Gambar 3. Skema disolusi polimer dan pelepasan obat pada enteric-coated tablet

c. Disolusi pada sistem matriksTipe ini cocok untuk mengurangi frekuensi administrasi obat, mengurangi toksisitas obat dengan jendela terapi yang sempit, ataupun memperbaiki profil farmakokinetik suatu obat. Tipe matriks ini dibedakan menjadi: Surface erodible matrix systems (sistem pengikisan permukaan matriks)Merupakan matriks padat yang tidak terdisintegrasi maupun mengembang ketika terdisolusi, tetapi terlarut pada bagian permukaan yang terpapar oleh medium disolusi. Obat akan terlepas dari permukaan yang terkikis. Kasus ini mengikuti persamaan Noyes and Whitney. Nonerodible systems (sistem yang tidak terkikkis)Pada sistem ini matriks tidak berubah ketika disolusi terjadi (tidak terlarut, tidak terdisintegrasi, dan tidak mengembang) polimer yang digunakan merupakan polimer hidrofobik atau polimer cross-link. Obat yang berada didalam matriks terlepas melalui proses difusi. Pada sistem ini berlaku persamaan berikut:

C = konsentrasi obat dalam matriksCs = kelarutan obat dalam matriksD = diffusivitas didalam matriksK = parameter disolusi obat didalam matriks Soluble Matrix System (sistem matriks yang terlarut)Sistem ini menggunakan polimer hidrofilik yang larut dalam air. Jika terjadi kontak, maka air akan ter penetrasi kedalam matriks mengubah polimer terhidrasi dari fase kristal menjadi fase yang mengembang membentuk gel kemudian obat didalam matriks akan terdisolusi dan berdifusi keluar dari matriks

Gambar 4. Skema polimer matriks hidrofilik yang mengembangProses profil pelepsan ini dapat di gambarkan dengan kombinasi persamaan ficks dan orde nol berikut:

Mt dan M merupakan jumlah obat yang terlepas pada waktu t dan tak terhingga.sedangkan A dan B adalah konstanta yang merupakan fungsi karakteristik dari polimer, obat, dan pelarut.Macam-macam bahan yang digunakan dalam Dissolution Controlled Drug Delivery SystemBahan yang digunakan dalam sediaan enteric-coating antara lain: Cellulose acetate phthalate (CAP). Methacrylic acid polymers (Eudragits). HPMC phthalate. Polyvinyl actetate phthalate (PVAP). ShellacBahan yang digunakan untuk sediaan nonenteric-coating: Methylcellulose Hydroxyethylcellulose Hydroxyethylmethyl cellulose. Hydroxy propyl cellulose. Sodium carboxymethylcellulose (Na CMC). Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC). Sodium alginate

Gambar 5. Skema rancangan sistem penghantaran obat dengan mekanisme regulasi umpan balik tipe bioresponsifPada keadaan alkali membran tersebut tidak mengembang dan bersifat inpermeabel terhadap insulin. Membran tersebut dapat bersifat permeabel terhadap insulin saat mengembang, dimana pengembangannya dikendalikan oleh kadar glukosa dalam darah. Jadi saat glukosa dalam darah tinggi maka akan terjadi perubahan glukosa menjadi asam glukoronik oleh enzim glukosa oksidase. Hal tersebut membuat pH menurun dan suasana menjadi asam sehingga ikatan amin pada membran hidrogel merenggang dan terjadi swelling. Dengan terjadinya swelling tersebut membran hidrogel menjadi bersifat permeabel terhadap insulin. Terciptalah sistem penghantaran obat insulin yang dipengaruhi kadar glukosa dalam darah, dimana semakin besar kadar glukosa darah, maka semakin besar pula permeabilitas membran hidrogel untuk menghantarkan insulin.Self-Regulating Drug Delivery SystemsSistem CrDDSs umpan-balik jenis ini tergantung pada mekanisme reversibel dan kompetitif dari suatu ikatan zat untuk mengatur dan mengendalikan pelepasan obatnya. Pada Sistem CrDDSs ini reservoir obat adalah kompleks senyawa obat yang dienkapsulasikan dengan membran polimer semipermeable. Pelepasan obatnya akan difasilitasi oleh permeasi membran dari agen biokimia yang ada pada jaringan dimana sistem berada. Kim et al pertama kali menggunakan sistem ini dengan memformulasikan sistem ini dengan menggabungkan insulin dan gula yang dikonjugasikan dengan lektin sehingga terbentuk kompleks insulin-gula-lektin. Kemudian kompleks ini dienkapsulasikan dengan membran semi permeabel. Saat glukosa darah berdifusi kedalam CrDDSs tersebut, maka gula tersebut akan berikatan dengan binding site dari molekul lektin dan mengaktifkan lepasnya insulin dari kompleks tersebut. Hal ini menyebabkan jumlah derivat insulin yang dilepaskan oleh kompleks dipengaruhi oleh konsentrasi glukosa dalam darah. Namun sistem ini memiliki kelemahan, yaitu pelepasan derivat insulin yan terjadi tidak linier untuk merespon perubahan level konsentrasi glukosa. Untuk menanggulangi masalah tersebut pengembangan dari sistem ini adalah menggunakan kompleks dari glikosilasi insulin-concanavalin A yang di enkapsulasi dengan membran polimer seperti gambar berikut.

Gambar 6. Sistem penghantaran obat terkontrol oleh regulasi umpan-balik sistem regulasi diri dengan kompleks glikosilasi insulin-concanavalin A.

2.3.3 Difusion Controlled Release Difusi dapat didefinisikan sebagai suatu proses dimana terjadi perpindahan / migrasi molekul secara acak dan spontan dalam berbagai kondisi dan situasi bertujuan untuk menyamakan / menyeimbangkan potensial kimia atau aktivitas termodinamika. Hal ini melibatkan tarik-menarik antar molekul, diffusional barrier dan gradien konsentrasi. Molekul yang bermigrasi disebut dengan istilah diffusant / permeants / penetrants, sedangkan membran atau matriks yang ikut terdifusi bersama diffusantdikategorikan sebagai diffusional barrier. Fase ekternal dari proses difusi disebut medium. Selanjutnya, gradien konsentrasi akan mengatur jalannya proses difusi yang sedang berlangsung. Pada sistem ini obat tidak dilepaskan dengan kinetika orde nol yaitu pelepasannya secara linear. Dengan memilih polimer yang tepat dan obat yang sesuai, pelepasan obat dapat dikontrol sedemikian rupa.Hukum Difusi Fick I

J (Fluks) merupakan difusi rata-rata yang bergantung dari jumlah molekul yang mengalami difusi per satuan waktu. Fluks berbanding lurus dengan gradient konsentrasi.D merupakan koefisien difusi. Dipengaruhi oleh konsentrasi, suhu, tekanan, sifat pelarut dan sifat kimia diffusant.Tanda negatif persamaan menandakan bahwa difusi terja didalam arah yang berlawanan dengan kenaikan konsentrasi.Difusi akan berhenti jika tidak terdapat lagi gradient konsentrasi (jika dC/dx = 0)

Hukum Difusi Fick II

Hukum Fick kedua menyatakan bahwa perubahan konsentrasi terhadap waktu dalam daerah tertentu sebanding dengan perubahan gradien konsentrasi pada titik itu dalam sistem tersebut.

Jenis-jenis difusi dalam sistem penghantaran obat :1. Sistem difusi matriksPenghantaran obat melalui proses difusi pada matriks melibatkan medium tempat terjadinya difusi yang sekaligus menjadi pembatas bagi terjadinya difusi obat. Obat yang terdispersi dalam matriks haruslah lebih besar dari pada kemampuan obatnya untuk terlarut Sering digunakan pada sediaan oral.Sistem difusi matriks terbagi atas dua jenis yaitu :a. Sistem matriks hidrofobik, menggunakan polimer buatan yang tidak larut dalam air dan akan mengembang sebagai medium obat untuk berdifusi. Contohnya : wax, gliserida, asam lemak, etil selulosa dan kopolimer metakrilat. Pelepasan obat dihitung menggunakan persamaan Higuchi :

M ; jumlah obat yang dilepaskan pada waktu tA ; luas permukaan mediumD ; konstanta difusi polimerCo dan Cs adalah konsentrasi obat

b. Sistem matriks hidrofilik. Contohya : HPMC, polietilen oksida, HPC, HEC, xanthan gum, sodium alginate dan carbopol. Nantinya obat dengan sistem matriks hidrofilik akan membentuk lapisan gel sebagai medium obat untuk berdifusi.

2. Difusi melalui barrier membraneDifusi melaui sebuah membran (ketebalan h). Terdapat dua kompartemen yang berbeda yang berperan sebagai sumber dan sebagai penampung (sink), koefisien difusi dianggap konstan. Difusi terjadi dengan arah dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi yang lebih rendah. Jika konsentrasinya telah konstan pada kedua sisi membrane, hal ini menandakan keadaan tunak telah tercapai.Pelepasan obat dihitung menggunakan persamaan Noyes-Whitney :

dm/dt = DACs/h

dm/dt = rata-rata disolusi D = koefisien difusi A= luar permukaan Cs = konsentrasi pada sisi membran h = ketebalan membran3. Sistem difusi reservoirSistem reservoir umumnya merupakan lapisan yang terselubungi oleh polimer, nantinya akan tererosi sedikit demi sedikit. Biasanya diterapkan dalam pembuatan pelet dan mini tablet. Eksipien yang biasanya digunakan sebagai pelapis ethylcelluloseand kopolimer akrilat (Contoh : Eudragit). Polimer larut air seperti HPMC and polietilen glikol (PEG).Penerapan Sistem Difusi Obat Terkendali pada Rute Administrasi :a. Difusi transdermal terkendali ( Transdemal Diffusion-Controlled Systems)Dapat mempertahankan efikasi dan durasi obat dalam tubuh dengan menghantarkan obat melalui kulit secara adhesif lalu masuk kedalam sirkulasi sistemik untuk menghindari first pass metabolism. Difusi transdermal terkendali menngunakan desain sistem difusi matriks dan reservoir. Eksipien yang sering digunakan yaitu : Poliisobutilen (PIB), Poliakrilat, Polidimetilsiklosan (Silikon), PVP, Polietilen oksida (PEO).Tipe sistem penghantaran obat transdermal yang dikontrol oleh laju difusi melewatipolimer matriks :1. Nitro-Dur systemNitro-Dur adalah sediaan transdermal dengan sistem pelepasan terkontrol. Obat yang digunakan dalam sistem ini adalah nitrogliserin dalam bentuk dispersi padat dalam matriks hidrofilik. Polimer matriks-obat ini lalu dilekatkan pada penutup polietilen yang impermeabel. Sistem pelepasan ini melepaskan 500 g nitrogliserin per cm2 per sediaaan transdermal per harinya untuk terapi angina.Sediaan transdermal dengan pelepasan terkontrol ini dibuat pertama kali dengan memanaskan polimer larut air, gliserol, dan polivinyl alcohol. Setelah itu suhu diturunkan untuk membentuk polimer gel. Nitrogliserin selanjutnya didispersikan dalam gel dan dibuat mengeras untuk membentuk semacam kepingan dengan teknik molding and slicing. Lalu setelahnya sistem dibuat dalam bentuk patch.Matriks juga dapat dibuat langsung dengan mendispersikan obat dalam polimer adhesif seperti poliisobutilen atau poliakrilat.

Gambar 7. Skema sediaan Nitro-Dur

Gambar 8. Kurva konsentrasi nitrogliserin rata-rata pada 6 pasien menggunakan sediaan Nitro-Dur.

Dapat kita lihat pada gambar diatas, konsentrasi nitrogliserin dalam plasma pasien tetap terjaga dan memberikan efek terapi yang berkesinambungan khususnya pada malam hari.2. Nitro-Dur II systemNitro-Dur II merupakan pengembangan dari sistem Nitro-Dur. Obat dan pelepasannya. Pada sistem pelepasan ini, yang terpenting adalah jumlah obat yang dilepaskan per satuan waktu, dan bukan jumlah obatnya. Selain nitrogliserin, nikotin juga umum digunakan sebagai bahan aktif dalam terapi penghilangan ketergantungan merokok.

Gambar 9. Atas: Skema sistem Nitro-Dur II; Bawah: perbandingan antara konsentrasi nitrogliserin dalam plasma dengan waktu.

Dapat kita lihat dalam konsentrasi nitrogliserin yang dihasilkan memiliki kelandaian yang cukup baik dibandingkan dengan Nitro-Dur generasi pertama3. Deponit systemDalam sistem deponit ini, obat yang dilepaskan adalah nitrogliserin. Berbedan dengan sistem Nitro-Dur, obat yang berada dalam matriks tidaklah homogen. Dalam matriksnya terdapat beberapa lapisan dengan kandugan zat aktif yang berbeda-beda pula. Lapisan yang paling dekat dengan kulit memiliki konsentrasi obat yang paling sedikit dibandingkan dengan lapisan yang paling jauh dari kulit. Untuk mencapai efek terapinya, molekul obat harus dapat berdifusi melewati membran-membran tersebut. Sediaan ini umumnya menghasilkan pelepasan orde nol dengan laju pelepasan 500 g nitrogliserin per hari.

Gambar 10. Skema Sediaan Deponit

Gambar 11. Kurva kadar nitrogliserin dalam plasma dengan lamanya kontak dengan kulit.

Dapat kita lihat pada gambar di atas, konsentrasi obat dalam plasma dapat dicapai dengan konstan dan terjaga.4. Nitrodisc systemSistem Nitrodisc ini merupakan variasi dari sistem polimer matriks untuk sediaan transdermal. Obat yang digunakan adalah nitrogliserin. Obat ini didisperskan bersama laktosa dalam campuran PEG 400 dan air. Lalu campuran ini didispersikan kembali dalam polimer matriks (elastomer silikon).

Gambar 12. Skema sediaan Nitrodisc

b. Intrauterine devices (IUDs) dan Intravaginal rings (IVRs)Polimer biodegradabel yang sesuai untuk rute ini yaitu polietilen, EVAc (Etilen Vinil Asetat) dan Silastic. Menggunakan sistem difusi reservoir. Contoh : Progestatert, etonogastrel-etinilestradiol.c. IntraocularTelah diterapkan menggunakan zat aktif pilokarpin untuk pengobatan glakoma. Menerapkan sistem reservoir dimana penghancurannya dibantu dengan penggunaan tetes mata. Polimer yang digunakan untuk rute ini yaitu EVA.d. Implan subkutanMenggunakan bahan polimer yang nondegradabel, implant berbentuk kapsul lunak dan akan dikeluarkan dari tubuh setelah 5 tahun pemakaian. Menggunakan sistem difusi matriks. Polimer yang digunakan contohnya silikon. Contoh sediaan : Levonogestrel.

2.4 Jenis-Jenis Sediaan Controlled Release yang Laina. Ion Exchange ResinsResin merupakan bahan tak larut air yang mengandung gugus pembentuk garam dalam posisi yang berulang-ulang pada rantai resin. Ion exchange resin telah lama digunakan sebagai pembawa obat untuk prolonged release delivery dengan cara melepaskan obat dari kompleks dalam waktu 8 hingga 12 jam. Pelepasan obat dari kompleks bergantung pada lingkungan ionik, seperti pH dan konsentrasi elektrolit, dan sifat fisikokimia dari resin.Pada jenis sediaan ini, laju difusi obat yang keluar dari komplek obat dan resin dikontrol oleh luas area difusi, panjang matrix yang harus dilalui untuk berdifusi, jumlah agent peng-cross-link atau dengan menyalut kompleks obat-resin. Umumnya, makin tebal penyalutan, makin lama waktu yang dibutuhkan oleh obat untuk lepas dari kompleks obat-resin. Sediaan sustained release dapat diperoleh dengan cara mencampurkan kompleks obat-resin yang telah disalut dan tidak disalut secara bersamaan.Meskipun menjanjikan, namun jenis sediaan controlled release ini memiliki kelemahan. Kelemahan utamanya adalah sulitnya pengaturan kecepatan lepas obat dari kompleks.Selain itu, hanya obat-obat terionisasi yang dapat digunakan dalam jenis sediaan ini dan jumlahnya juga sangat terbatas sehingga hanya sedikit obat yang dapat diikat tiap tabletnya.b. Altered-Density: Drug Coated MicropelletsSediaan yang termasuk dalam altered-density: Drug coated Micropelletsterdiri dari 3 macam, yaitu sedian yang memiliki massa jenis yang jauh lebih rendah dibandingkan massa jenis cairan lambung, sediaan yang dapat mengembang dan mengapung di cairan lambung serta sediaan yang memiliki berat jenis yang melebihi berat jenis cairan lambung sehingga akan tenggelam dan menempati lipatan-lipatan lambung.Untuk formulasi sediaan yang memiliki berat jenis yang lebih rendah dari berat jenis caairan lambung, biasa digunakan kapsul gelatin, polystyrol dan poprice sebagai pembawa obat.Sedangkan untuk sediaan yang dapat mengapung di cairan lambung, umumnya digunakan hidrokoloid seperti alginat, hidroksialkilselolusa, karboksimetilselulosa dan karagenan. Sediaan ini akan mengembang jika terkena cairan lambung, mengapung di cairan lambung pada periode yang panjang dan melepaskan obat sedikit demi sedikit. Untuk sediaan yang memiliki berat jenis yang jauh di atas berat jenis cairan lambung, umumnya digunakan barium sulfat, zink oksida, titanium dioksida dan serbuk besi untuk meningkatkan densitas pellet. Densitas pellet harus melebihi 1,4 g/ml untuk dapat tenggelam di dasar lambung. Sediaa pelet yang optimal memiliki diameter 1,5 mm dan terdiri atas banyak pelet.c. pH-Independent FormulationsBeberapa sediaan sustained release yang disalut oleh lapisan polimer menunjukkan bahwa pelepasan obat dipengaruhi oleh pH lingkungan sekitar, bukan ketebalan lapisan penyalut. Pada jenis sediaan ini, larutan penyangga dapat ditambahkan untuk membantu menjaga pH tetap konstan dan tidak dipengaruhi oleh pH lingkungan sekitar sehingga bioavaibilitas obat tetap terjaga.d. Barrier CoatingPrinsip barier coating dapat diaplikasikan pada granul, tablet atau pelet.Jika barier coating dilakukan pada granul atau pelet, sebagian dari granul atau pelet dibiarkan tidak tersalut dan bagian-bagian lain disalut dengan ketebalan yang berbeda-beda sehingga obat dapat terlepas dengan kecepatan yang berbeda pula.Kelepatan pelepasan obat umumnya dipengaruhi oleh degradasi atau perubahan permeabilitas penyalut akibat perubahan kelembaban. Sedangkan mekanisme pelepasan obatnya sebagian besar diakibatkan oleh dialisis, sebab penyalut yang digunakan umumnya tidak larut air namun dapat dipenetrasi oleh cairan lambung. Mekanisme pelepasan obat juga dapat diakibatkan oleh degradasi jika komponen penyalut yang digunakan adalah wax dan ester asam lemak seperti gliserin monostearat.Untuk obat-obat yang disalut menggunakan penyalut tak larut air, obat memiliki syarat harus dapat larut dalam air. Pelepasan obat jenis ini dipengaruhi oleh kelarutan obat, ukuran dan jumlah pori pada membran dan ketebalan membran.Untuk jenis penyalut yang tidak sensitive pH, matrix akan melepaskan obat secara konstan. Pelepasan obat akan mengikuti pelepasan obat orde nol hingga 80-90% obat dilepaskan.e. Embedment in Slowly Eroding MatrixPada sediaan jenis ini, zat aktif dilarutkan atau disuspensikan dalam campuran lemak, wax atau dalam campuran gliserin monostearat dan minyak jarak. Kemudian, sediaan dibentuk menjadi granul dan diisikan ke dalam kapsul gelatin keras. Pada sediaan sustained release, sebagian obat dilarutkan atau disuspensikan dalam matrix larut air sehingga dapat melepaskan obat secara cepat dan sebagian lain disuspensikan dalam lemak sehingga pelepasan obatnya lambat. Kedua jenis formulasi tersebut kemudian disatukan dalam kapsul keras atau dicetak menjadi tablet dalam bentuk sandwich.Pada obat yang dibentuk dalam bentuk depot, pelepasan obat dari matrix terjadi karena erosi lemak secara bertahap.Selain itu, enzim dan pH juga dapat menghidrolisis matrix ester asam lemak.f. Embedment in Plastic MatrixPada obat sustained release jenis ini, matrix yang digunakan adalah matrix tidak larut air dan obat yang digunakan hanyalah jenis obat yang dapat larut dalam air. Cara pembuatannya antara lain dengan cara melarutkan serbuk obat dalam pelarut organik yang sama dengan yang digunakan untuk melarutkan matrix, mencampurnya hingga homogen dan menguapkan pelarut. Setelah pelarut menguap, akan terbentuk partikel obat dan matrix yang saling bercampur dalam bentuk granul. Granul tersebut kemudian dapat dikompres jadi tablet.Pelepasan obat dari sediaan ini adalah dengan cara difusi melalui matrix. Obat akan larut saat terkena air dan berdifusi melalui matrix. Matrix dari bahan plastik yang tidak larut air yang telah kosong akan diekskresikan dalam bentuk utuh karena tidak terlarut dalam air.Dalam jenis sediaan obat ini, pelepasan obat sepenuhnya tidak bergantung pada pH, aktivitas enzim, konsentrasi obat dan pergerakan saluran cerna.Pelepasan obat pada granul yang dicetak jadi tablet ada yang cepat, yaitu berasal dari obat-obat yang ada pada permukaan matrix dan ada yang tertahan, yaitu yang berasal dari obat yang berada dalam matrix. Salah satu kelemahan utama jenis sediaan ini adalah matrix tablet tidak dapat larut dalam air sehingga jika obat tidak dapat larut dalam air juga, makan obat tidak dapat terlepas dari sediaan obat.g. Repeat ActionSediaan repeat action memiliki 2 dosis obat, yaitu satu dosis yang dapat dilepaskan segera setelah pemberian obat dan satu dosis lagi yang dilepaskan dalam interval waktu tertentu. Dosis kedua umumnya adalah tablet normal yang disalut oleh polimer enterik.h. Matrix hidrofilikPrinsip pembuatan sediaan jenis ini adalah dengan cara mencampurkan zat aktif dengan gum hidrofilik yang tidak dapat dicerna dan mencetak keduanya menjadi tablet.Setelah pemberian obat, obat langsung terdisolusi bersama dengan matrix dan menghasilkan efek secara cepat.Pelepasan obat dipengaruhi oleh faktor fisika dan kimia dari zat aktif obat, persentase dan tipe gum yang digunakan.Obat yang diformulasikan dengan cara ini harus cepat larut dalam air. Gum yang sering digunakan adalah karboksimetilselulosa dan hidroksimetilselulosa.Pelepasan obat dari matrix mengikuti reaksi orde nol. Selama integritas polimer dipertahankan, pelepasan obat adalah berdasarkan difusi obat bukan disolusi obat.i. Polymer Resin BeadsPrinsip dari sediaan jenis ini adalah dengan menginkorporasikan obat pada matrix plastik dengan menggunakan resin epoksi.Zat aktif obat dilarutkan atau disuspensikan ke dalam cairan matrix plastik dan didispersikan ke hidrofilik atau lipofilik medium untuk membentuk emulsi.Ukuran butiran monomer plastik bergantung pada intensitas pengadukan, tegangan permukaan, dan derajat inkorporasi dari koloid pelindung.Pelepasan obat dari matrix bergantung pada konsentrasi monomer dan ukuran partikel butiran monomer.j. Passage-sponge FormationPrinsip dari sediaan jenis ini adalah membuat sebuah matrix yang dapat memiliki banyak pori seperti spons saat terkena cairan saluran cerna. Bahan-bahan yang dapat digunakan sebagai matrix antara lain polietilen glikol, sellac atau polivinil asetat. Pelepasan zat aktif dalam bentuk sediaan ini adalah melalui pori yang terbentuk akibat masuknya air ke dalam sediaan. Zat pembentuk matrix lain yang dapat digunakan antara lain natrium alginat atau kalsium fosfit.k. Drug Complex FormationObat yang dibuat dengan prinsip drug complex formation umumnya dibuat dalam bentuk depot. Obat yang digunakan pada sediaan jenis ini umumnya merupakan obat-obat yang memiliki gugus amin dalam molekulnya. Contohnya: alkaloid, antihistamin dan amfetamin yang dapat dikomplex dengan asam tanat.

2.4.1 BioadhesivesSalah satu konsep paling sederhana untuk memperpanjang durasi obat di saluran cerna dan melokalisasikannya ke daerah spesifik adalah dengan mengikat obat pada musin atau permukaan epitel pada saluran cerna, yang disebut bioadhesif. Bioadhesif memungkinkan obat untuk berikatan secara non-kovalen di jaringan mukosa selama waktu yang lama. Pemanfaatan bioadhesif pada system penghantaran obat menghasilkan banyak keuntungan, yaitu frekuensi pemberian obat yang cukup sehari sekali, peningkatan durasi kadar obat dalam darah atau lokal terapi, meningkatkan fraksidosis yang terabsorbsi, lokalisasi target obat, dan pengembangan strategi pro-drugs obat-polimer.Salah satu keuntungan dalam menggunakan oral bioadhesif adalah dalam kegunaannya dengan obat-obatan peptida. Obat-obatan polipeptida rentan terhadap inaktivasi oleh peptidase di saluran cerna dan pada umumnya sulit menembus membran usus halus karena berat molekulnya yang besar. Bioadhesif dimanfaatkan untuk mengatasi masalah ini dengan menginhibisi aktivitas peptidase lokal dan memodifikasi permeabilitas membrane usus halus.

2.4.2 Sistem Lokal TertargetDikembangkan sebagai upaya untuk menemukan situs berikatan obat spesifik di saluran cerna yang tertarget. Konsepnya didasarkan pada adanya situs berikatan spesifik molekul tertentu di usus halus, dari sana timbul pemikiran system penghantaran obat dengan menempelkan senyawa obat pada suatu molekul yang memiliki tempat berikatan spesifik. Contohnya fibronektin, suatu peptida kecil yang dapat berikatan pada sel epitelium, jika peptide itu berikatan dengan senyawa obat, diharapkan dapat menjadi agen penghantaran obat tertarget.

2.4.3 Sistem Sinkron (Synchron System)Sistem ini adalah produk paten Forest Lab, yaitu suatu prosedur pencampuran bahan selulosa dan nonselulosa dengan zat obat. Bahan-bahan tersebut dicampur hingga homogen, kemudian dibuat tablet. Prinsipnya, saat system berkontak dengan air, lapisan luar matriks akan melunak seperti gel, obat terperangkap dalam massa mirip gel dan dilepaskan pada kecepatan yang terkendali. Sistem ini tergolong sistem yang sederhana.

2.4.4 Sistem Pelepasan-Terkendali Pennkinetic dan Cairan LainnyaSistem Pennkinetik adalah system cair paten milik Pennwalt yang didasarkan pada dua teknologi lepas-terkendali, yaitu penukar ion dan control difusi membran. Sistem Pennkinetik dibentuk dengan cara mereaksikan obat dalam bentuk ionic dengan polimer matriks yang sesuai. Kompleks obat-polimer yang terbentuk dicampur dengan polietilenglikol 4000, yang memberikan plastisitas dan stabilitas pada kompleks. Coating etilseulosa ditambahkan kedalam preparasi sediaan untuk membentuk coating yang tidak tembus air, namun dapat dipermeasi ion dan obat.Karena konsentrasi ion di saluran cerna manusia cukup konstan, pelepasan obat dengan system Pennkinetik tergolong tepat dan tidak terpengaruh oleh variasi pH, suhu, atau isi lambung. Selain sediaan lepas lambat, system Pennkinetik juga dikembangkan untuk membuat matriks obat tidak memiliki rasa, aplikasi untuk system lepas-lambat sediaan cair.

Gambar 13. Skema Sistem Pennkinetik

a. Kapsul Lepas-TerkendaliKapsul lepas-terkendali yang akan dibahas ini menggunakan teknologi yang berbeda dari kapsul yang pelepasan obatnya tergantung pH untuk mencapai orde nol. Sediaan ini menggunakan coating berupa kompleks yang dapat terkikis perlahan pada waktu tertentu. Ketika kapsul terdisolusi di saluran cerna, coating obat, yang sifatnya sukar larut akan terkikis perlahan-lahan, sementara obat yang sifatnya udah larut akan keluar perlahan dari coating menuju saluran cerna. Melalui system ini, obat yang terdistribusi di saluran cerna dapat lebih banyak dibandingkan pada sediaan tablet. Sistem ini juga mengatasi masalah lokalisasi obat pada konsentrasi tinggi yang dapat mengiritasi membran mukosa.

b. Tablet Lepas-TerkendaliSistem ini terdiri dari tablet dengan matriks dari lilin atau wax lebah madu. Saat tablet melewati saluran cerna, bahan aktif akan dilepaskan perlahan dari matriks dan diabsorbsi oleh membran saluran cerna.

c. Sistem Penghantaran Hoffmann-La Roches WebWeb Delivery System terdiri dari jaring-jaring yang dapat dikonsumsi, terbuat dari polimer mirip kertas, dimana obat dimasukkan kedalam struktur jarring dalam bentuk suspensi atau serbuk. Sistem ini kemudian di-coating dan dilaminasi untuk membentuk multi lapisan, 6-20 lapisan. Mekanisme pelepasan obatnya bervariasi dari difusi, disintegrasi, dan erosi eksipien.

d. Hydrodynamic Cushion SystemEksipien untuk Hydrodynamic Cushion System memungkinkan bagi granul-granul obat untuk dikompres menjadi tablet yang unik, di mana tablet dapat langsung pecah saat memasuki saluran cerna dan melepaskan granul-granul obat. Namun pelepasan obat dari granul-granul itu tetap terkendali.

e. Floating Delivery SystemMatriks pembawa obat pada Floating Delivery System diselubungi dengan lapisan film yang sifatnya bubble-like sehingga tablet dapat mengapung.

f. Meter Release SystemSistem ini terdiri dari butiran atau granul yang di-coating dengan suatu system membran yang dapat melepaskan obat secara terkendali. Sistem ini spesifik untuk tiap senyawa obat sehingga laju pelepasan-terkendali dari obat dapat tepat.

g. Hydrodynamic Balanced SystemSistem ini paten milik Hoffmann-La Roche, terdiri dari satu atau lebih bahan-bahan yang dikombinasikan dengan hidrokoloid sehingga keseluruhan formulasi bersifat setimbang secara hidrodinamik. Saat memasuki lambung, sistem ini akan mengapung dan tinggal di lambung untuk periode yang cukup panjang sampai semua zat aktif obat dilepaskan.

2.4.5 Sistem Penghantaran Obat Oral Terkendali Lainnyaa. Sistem Penghantaran Obat Emulsi Lemak TersubmikronisasiDiinovasikan untuk sediaan oral dan parenteral, diharapkan dapat membentuk emulsi stabil sehingga meningkatkan efikasi dan menurunkan efek samping.b. Sistem Penghantaran Obat Mikroenkapsulasi GranulSediaan dibuat butiran atau granul yang dibentuk mikroenkapsulasi. Tujuan inovasinya adalah meningkatkan karakteristik terapetik dan memudahkan rute administrasi.c. Insoluble Drug Absorption System (INDAS)Sistem ini dikembangkan untuk mengatasi masalah pada obat-obatan yang sangat sukar larut sehingga dapat dihasilkan bentuk sediaan tablet long-acting dengan bioavailabilitas yang tinggi.d. Micro-ReleaseSistem penghantaran obat long-acting dengan pembuatan minisfer dari partikel yang dienkapsulasi dengan matriks yang sesuai secara biokimia.

BAB IIIPENUTUPIII.1. KesimpulanControlled release merupakan bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh secara terkendali sehingga pelepasannya terkendali. Salah satu keuntungan sediaan ini adalah memberikan efek terapetik yang panjang. Dengan pelepasan terkendali, seorang formulator dapat menjaga agar konsentrasi obat dalam plasma tetap dalam range efek terapi. Dengan pelepasan ini, konsentrasi obat yang berada di luar range efek terapi dapat dihindarkan dan kerja obat dapat diperpanjang. Pelepasan obat terkendali juga mencegah terjadinya fluktuasi kadar obat dalam plasma yang berlebihan.

DAFTAR PUSTAKA Li Xiaoling, Bhaskara R. JAsti.2006.Design of Controlled Release Drug Delivery System.California : Department of Pharmaceutics and Medicinal Chemistry. Hal 107-133.Perrie, Yvonne., dan Thomas Rades. 2010. Pharmaceutical Drug Delivery and Targeting. UK: Pharmaceutical Press.Perrie, Yvonne., dan Thomas Rades. (2010). Pharmaceutical Drug Delivery and Targeting. UK: Pharmaceutical Press. Ranade, V. V., and M. A. Hollinger. 2003. Drug Delivery System: Second Edition. London: CRC Press LLCSiepmann J , Pepass NA, Modelling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC). Advance Drug Delivery Reviews 2000, 48:139-157.E-book Chapter 5. Oral Drug Delivery.11