บทบรรณาธการ คณะผจดทำ

วตถประสงค

⌫ ⌫

ผจดทำวารสารภญ.วมล สวรรณเกษาวงษภญ.วนดา แกวผนกรงษภญ.ภควด ศรภรมย

กองบรรณาธการภก.วนต อศวกจวรภญ.ดารณ เพญเจรญภญ.ศรลกษณ กลวทตภญ.จนทนา ธรรมวระพงษภญ.ธรธร มโนธรรมภญ.สฮวง ฐตสตยากรภญ.นชนาฏ กตวรนนทภญ.พรพรรณ สนทรธรรมภญ.อารทรา ปญญาปฏภาณภญ.สดาวรรณ อวมอองน.ส.นงลกษณ สทธเจรญชยภญ.ทพชา โปษยณานนทภญ.ออรศ คงพานชผศ.ภญ.นารต เกษตรทตผศ.ภญ.สวฒนา จฬาวฒนทลผศ.ภก.ปรชา มนทกานตกลอ.ภก.ปราโมทย ตระกลเพยรกจ

1.2.3.4.5.6.7.8.9.

10.11.12.13.14.15.16.17.

บรรณาธการบรหารภญ.ระววรรณ ปรดสนท บรรณาธการบรหารภก.วศษฎ ประวณวงศวฒ บรรณาธการผชวยภก.ชาญชย เออชยกล บรรณาธการผชวย

1.2.3.

ทปรกษาดานวชาการนกวชาการอาหารและยา 10 ชช. ดานมาตรฐานผลตภณฑสาธารณสขเภสชกร 9 วช.ดานความปลอดภยและประสทธผลของยาและการใชยาเภสชกร 9 วช.ดานมาตรฐานยาเภสชกร 9 วช.ดานความปลอดภยของเครองมอแพทยเภสชกร 9 วช.ดานความปลอดภย ของเครองสำอางเภสชกร 9 วช.ดานระบาดวทยาของวตถเสพตดเภสชกร 9 วช.ดานความปลอดภยของวตถอนตรายนกวชาการอาหารและยา 9 ชช. ดานความปลอดภยของอาหารและการบรโภคอาหารนกวชาการอาหารและยา 9 ชช.ดานมาตรฐานอาหาร

1.

2.

3.4.5.6.7.8.

9.

1.2.3.

เพอเผยแพรขอมลขาวสารเกยวกบผลตภณฑสขภาพ โดยเฉพาะขอมลทางดานอาการอนไมพงประสงคจากการใชผลตภณฑสขภาพและขอมลใหม ๆเกยวกบผลตภณฑสขภาพใหแกบคคลากรทางการแพทยและสาธารณสขรวมทงผเกยวของ เพอนำไปใชประโยชนตอไปจำนวนพมพ 4,000 เลม กำหนดออกทก 3 เดอนพมพท โรงพมพชมนมสหกรณการเกษตรแหงประเทศไทย จำกด

เผลอประเดยวเดยววนเวลากลวงเลยเขากลางป 2546 ซะแลว อยางไรกตามขาวสารดานยาและผลตภณฑสขภาพยงคงเดนหนาเพอนำเสนอสาระและขอมลท นาสนใจแกทกทานตอไป

ฉบบนยงคงมเร องราวหลากหลายใหผ อานไดความร ในแงมมตาง ๆ โดยเฉพาะจะสงเกตวาไมใชเพยงยาเทานนทอาจทำใหเกดอาการไมพงประสงค ผลตภณฑอน ๆ เชน เครองมอหรออปกรณทางการแพทย รวมทงผลตภณฑเสรมสขภาพกอาจกอใหเกดอนตรายตอผใชไดเชนกน ดงนนการใชหรอบรโภคผลตภณฑเหลานนตาม �กระแสนยม� จงตองระมดระวงและเอาใจใสตอผลขางเคยงทจะตามมา โดยตงอยในหลกการไมประมาทเทานนเปนดทสด

หวงวาทานจะเลอกใชหรอสงใชผลต-ภณฑตาง ๆ อยางรอบคอบโดยอาศยขอมลขาวสารจากแหลงตาง ๆ ประกอบกน ทงฉลากหรอเอกสารทแนบมากบผลตภณฑ ตลอดจนขอมลจากหนวยงานทรบผดชอบ ดงเชนขาวสารดานยาและผลตภณฑสขภาพเลมนทไดพยายามถายทอดขอมลเพอทานเปนประจำเสมอมา

กองบรรณาธการ

⌫⌫ ⌫

บอกขาวมตคณะกรรมการยาฉบบนขอสรปมตคณะกรรมการยาทมการประชมไป 3 ครง คอการประชมครงท 6/2545 เมอวนท 16 กรกฎาคม2545 ครงท 7/2545 เมอวนท 13 กนยายน 2545 และครงท 8/2545 เมอวนท 9 ธนวาคม 2545 ซงมมตทนาสนใจหลายเรองดงน1. ยา Cisapride

ทประชมมมตเหนชอบใหคำแนะนำตอรฐ-มนตรวาการกระทรวงสาธารณสขในการออกคำสงแกไขทะเบยนตำรบยา cisapride ใหมขอบงใชเฉพาะสำหรบผปวยทเปน gastro-oesophagealreflux(GERD) เทานน2. คำเตอนตามกฎหมายของยา Topiramate

มมตกำหนดใหยา Topiramate มขอความคำเตอนตามกฎหมายดงน

(1) ยานอาจทำใหเกดภาวะสายตาสนเฉยบพลน (acute myopia) และโรคตอหนชนด second-ary angle closure glaucoma

(2) หากใชยานแลวมอาการผดปกตทางสายตาไดแก มองเหนไมชดหรอปวดตา ใหหยดใชยาทนทและปรกษาแพทย

(3) ควรดมนำใหมากเพยงพอทกวน เพอปองกนการเกดนวในไต3. ทบทวนเงอนไขการขนทะเบยนยารกษาโรคเอดส

มมตใหคงเงอนไขการขนทะเบยนยารกษาโรคเอดสไวตามเดม คอ ใหขายเฉพาะโรงพยาบาลทมผเชยวชาญในการรกษาโรคเอดสเทานน ไมใหนำออกจำหนายตามสถานทขายยาหรอสถานทอนใดโดยเดดขาด หากหนวยงานใดจะขอยกเวนไมปฏบตตามเงอนไขดงกลาว ใหกรมควบคมโรครวมกบสำนกงานคณะกรรมการอาหารและยา กำหนดหลกเกณฑในการพจารณาและนำเสนอคณะกรรม-การยาเพอขอความเหนชอบเปนเฉพาะราย

บอกขาวมตคณะกรรมการยา ⌫

* กองควบคมยา สำนกงานคณะกรรมการอาหารและยา

4. วคซน MMR คางทมสายพนธ Urabe มมตดงน1. เหนชอบใหยกเลกการแขวนทะเบยน

ตำรบวคซน MMR คางทมสายพนธ Urabe ในเดกเลกอายตำกวา 5 ป

2. เหนชอบใหมการแกไขทะเบยนตำรบยาวคซน MMR คางทมทกสายพนธ ใหใชสำหรบเดกเลกอาย 9-12 เดอน โดยใหดำเนนการภายใตเงอนไขตองตดตามความปลอดภยอยางใกลชดแบบ PostMarketing Surveillance หรอ Safety MonitoringProgramme เปนเวลา 2 ป ตาม protocol ทกรมควบคมโรคเหนชอบ และใหสรปผลเสนอตอคณะกรรมการยาพจารณาหลงจากเสรจสนการตดตามความปลอดภย

3. ใหคำแนะนำตอสำนกงานคณะกรรมการอาหารและยาใหมการศกษาในเรองประสทธผล (ef-ficacy) ของวคซน MMR คางทมทกสายพนธ ทใชสำหรบเดกเลกอาย 9-12 เดอน5. Growth Hormone มมตดงน

1. เหนชอบใหรบขนทะเบยนตำรบยา GrowthHormone ทใชสำหรบมนษยซงผลตโดยเทคนค ดเอนเอสายผสม (rDNA technique) โดยมขอบงใชเพอรกษาเดกทมภาวะขาด Growth Hormone ภายใตเงอนไขทกำหนดไว

2. เหนชอบใหไมรบขนทะเบยนตำรบยาGrowth Hormone ทใชสำหรบสตว ยกเวนกรณการนำเขาฯ เพอการศกษาวจยเปนราย ๆ ตาม protocolทผานความเหนชอบจากคณบดของสถาบนและมหนงสอจากอธการบดหรอผทไดรบมอบหมายใหดำเนนการขออนญาตนำเขาฯ ตอสำนกงานคณะกรรมการอาหารและยา โดยการพจารณา protocolใหผานความเหนชอบจากคณะอนกรรมการพ-จารณาการขนทะเบยนตำรบยาแผนปจจบนสำหรบสตว

3. มอบหมายใหสำนกงานคณะกรรมการอาหารและยาเชญประชมผเชยวชาญเฉพาะทางเพอ

⌫⌫ ⌫

พจารณา Growth Hormone ทใชสำหรบมนษย และมขอบงใชในผตดเชอ HIV เพอรกษาอาการ AIDSwasting หรอ cachexia เพอนำเสนอคณะกรรมการยาตอไป6. คำเตอนของยา Fexofenadine และ Deslora-tadine สำหรบใชภายใน

คำเตอนของยา Fexofenadine สำหรบใชภายในคำเตอนในฉลาก/เอกสารกำกบยา1. ยานอาจทำใหงวงไดบางในผใชยาบางราย

ผทขบขยานยนตหรอทำงานเกยวกบเครองจกรกลหรอทำงานทเสยงตอการพลดตกจากทสง ควรทดสอบกอนวารบประทานยานแลวไมงวง

2. ไมควรใชในสตรมครรภระยะ 3 เดอนแรก สตรทใหนมบตร และเดกอายตำกวา 6 ป

3. หากใชยานแลวหวใจเตนผดปกตใหหยดยาและปรกษาแพทย

คำเตอนในเอกสารกำกบยา ใหเพมขอความ4. ระวงการใชยานในผปวยโรคไต5. การใชยานรวมกบยาตานจลชพกลม Ma-

crolides เชน erythromycin หรอยาตานเชอรากลมImidazole เชน ketoconazole จะทำใหระดบยานในเลอดสงขน

คำเตอนของยา Desloratadine สำหรบใชภายในคำเตอนในฉลาก/เอกสารกำกบยา1. ยานอาจทำใหงวงไดบางในผใชยาบางราย

ผทขบขยานยนตหรอทำงานเกยวกบเครองจกรกลหรอทำงานทเสยงตอการพลดตกจากทสง ควรทดสอบกอนวารบประทานยานแลวไมงวง

2. ไมควรใชในสตรมครรภระยะ 3 เดอนแรก สตรทใหนมบตร และเดกอายตำกวา 12 ป

คำเตอนในเอกสารกำกบยา ใหเพมขอความ4. ระวงการใชยานในผปวยโรคไต5. การใชยานรวมกบยาตานจลชพกลม Ma-

crolides เชน erythromycin หรอยาตานเชอรากลมImidazole เชน ketoconazole จะทำใหระดบยานในเลอดสงขน

7. คำเตอนของยา Cetirizine สำหรบใชภายในคำเตอนในฉลาก/เอกสารกำกบยา1. ยานอาจทำใหงวงซม จงไมควรขบขยาน

ยนตหรอทำงานเกยวกบเครองจกรกลหรอทำงานทเสยงตอการพลดตกจากทสง

2. ไมควรรบประทานรวมกบสรา หรอสงทมแอลกอฮอลเปนสวนประกอบ

3. ไมควรใชในสตรมครรภระยะ 3 เดอนแรก สตรทใหนมบตร และเดกอายตำกวา 2 ป

คำเตอนในเอกสารกำกบยา ใหเพมขอความ4. ระวงการใชยานรวมกบยาทมฤทธกด

ประสาทสวนกลาง เชน ยากลม Benzodiazepinesหรอยาตานอาการซมเศราชนดตาง ๆ

5. ระวงการใชยานในผปวยโรคตบหรอโรคไต6. ยานอาจทำใหตาพรา สบสน และปสสา-

วะขดได8. คำเตอนตามกฎหมายของยากลม combined oralcontraceptives

มมตใหปรบปรงคำเตอนตามกฎหมายของยากลม combined oral contraceptives เปนดงน

(1) หามใชกบผปวยโรคหลอดเลอดอดตนและโรคตบ

(2) ไมควรใชในสตรทมความเสยงตอการเกดหลอดเลอดอดตน เชน มประวตเปนหลอดเลอดอกเสบ โรคอวน เบาหวาน และความดนโลหตสง

(3) ระมดระวงการใชในสตรทสบบหรโดยเฉพาะสตรทอายมากกวา 35 ป ควรปรกษาแพทยกอนใชยา

(4) หากใชยานแลวมอาการผดปกตใหรบปรกษาแพทย9. มมตใหเพมเตมขอกำหนดมาตรฐานของจกยางในทะเบยนตำรบยาฉด

1. เหนชอบใหคำขอขนทะเบยนตำรบยาฉดทมจกยางเปนสวนประกอบของภาชนะบรรจยาจะตองกำหนดมาตรฐานของจกยางไวในทะเบยนตำรบยาดวย

⌫⌫ ⌫

2. เหนชอบใหเพมเตมการกำหนดมาตรฐานของจกยางไวในทะเบยนตำรบยาทขนทะเบยนไวแลวและยงไมไดกำหนดมาตรฐานของจกยางไวภายใน 180 วน10. การจำหนายยา Sildenafil มมตดงน

คงมตใหมการใชยา Sildenafil เฉพาะในสถานพยาบาล เมอยานไดรบอนมตทะเบยนแบบไมมเงอนไข11. คำเตอนยากลม HMG-CoA reductase inhibitor

มมตเหนควรใหมคำเตอนในฉลาก/เอกสารกำกบยาของยากลม HMG-CoA reductase inhibitor ดงน

คำเตอนในฉลาก/เอกสารกำกบยา1. หามใชในสตรมครรภ และสตรระยะให

นมบตร2. หากใชยานแลวมอาการปวดกลามเนอ

นอง หลง หรอตามตว ใหหยดยาและปรกษาแพทย3. ไมควรใชในผปวยโรคตบ หรอมความ

ผดปกตของระดบเอนไซมตบคำเตอนในเอกสารกำกบยา ใหเพมขอความ4. ไมควรใชรวมกบยาในกลม Azole anti-

fungals, ยากลม Macrolides เชน erythromycin,clarithromycin เปนตน ยากลม Calcium channelblocker ยากลม Fibric acid derivatives เชน gemfi-brozil เปนตน ยา nicotinic acid ยา cyclosporin ยาcimetidine หรอยา methotrexate เนองจากจะเพมความเสยงในการเกดภาวะ rhabdomyolysis และ re-nal failure

5. ควรตรวจการทำงานของตบกอนใหยาและหลงใหยา 6 และ 12 สปดาห หากระดบ transami-nase สงกวา upper normal limit 3 เทา ใหหยดยาและปรกษาแพทย12. การแจงคำเตอนของตำรบยาผสม

มมตใหกำหนดหลกเกณฑการแจงคำเตอนของตำรบยาผสม ดงน

(1) ในกรณทขอความคำเตอนของยาแตละตวทนำมาผสมกน ไมมความเกยวของกน ไมซำซอน

หรอไมขดแยงกน ใหเอาคำเตอนตวยาแตละตวมาเขยนรวมกนและเรยงขอตอกน โดยใหผประกอบการดำเนนการไดเลย

(2) ในกรณทขอความคำเตอนของยาแตละตวทนำมาผสมกน มความเกยวของกน ขดแยงกนซำซอนกน หรอลกษณะเดยวกน แตมความเขมแตกตางกน หรอมขอความเหลอมกน ใหนำมาเขยนปรบรวมกน ตดขอความทซำซอนออก สวนขอความทเหลอมกนใหเอาขอความทเขมกวาไว โดยใหคณะอนกรรมการฯ เปนผพจารณา

(3) ในกรณทเมอนำตวยามารวมกนแลว มผลทำใหเกดการเปลยนแปลง ในสวนของขอมลคำเตอน เชน อาการขางเคยงลดลงหรอเพมขน ใหคณะอนกรรมการฯ ปรบคำเตอนใหมใหถกตองตามหลกวชาการแลวเสนอขอความเหนชอบจากคณะกรรมการยา

คณะอนกรรมการฯ หมายความถงคณะอน-กรรมการพจารณาทบทวนตำรบยาแผนปจจบนทใชสำหรบมนษย คณะอนกรรมการศกษาวจยเกยวกบการควบคมอนตรายในการใชยา หรอคณะอน-กรรมการพจารณาทะเบยนตำรบยา (ยาสามญหรอยาใหม) คณะใดคณะหนงแลวแตความเหมาะสม แตละกรณไป13. เงอนไขการขนทะเบยนตำรบ Chloramphenicol

เหนชอบใหกำหนดเงอนไขในการขนทะ-เบยนตำรบยา Chloramphenicol ทใชภายในสำหรบมนษยใหเปนยาทตองใชเฉพาะในโรงพยาบาล14. การแสดงวนสนอายในฉลากยา

มมตเหนชอบวากรณการแสดงยาสนอายในฉลากเปน �เดอน ป� สามารถกระทำได โดยเปนไปตามหลกสากลทวนสนอายของยา ในกรณนหมายถงวนสดทายของเดอนทระบไว สำหรบยาทมอายการใชยาสนยงคงมความจำเปนตองแสดงวนสนอายเปนวน เดอน ป ทงนใหสำนกงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศชแจงใหผรบอนญาตเกดความเขาใจทถกตองตรงกนดวย

⌫⌫ ⌫

มรายงานการเกดอาการแทรกซอนหลายรปแบบในวารสารและเสนอตอองคการอาหารและยาสหรฐอเมรกา ทสบเนองจากกรณการใช Bone Ce-ment : polymethylmethacrylate : PMMA (acrylic)ในการรกษาผปวย compression fractures ของกระดกไขสนหลง โดยฉลากของผลตภณฑ bone cement ทจำหนายอยในทองตลาดในปจจบน ยงไมมการระบขอบงใชสำหรบการรกษา compression fracturesของกระดกไขสนหลง อกทงยงไมกลาวถงขอแทรกซอนทอาจเกดขนจากการใชดงกลาว

อาการแทรกซอนทมการรายงานไดแกอาการบาดเจบรนแรงจนถงขนเสยชวต ซงสาเหตทเฉพาะนนมาจากการรวไหลของ bone cement รวมถงการทเนอเยอออนถกทำลายและการเจบปวดหรอปลายรากประสาทถกแรงอด สวนอาการทเกยวของอน ๆ ไดแก pulmonary embolism ระบบทางเดนหายใจและหวใจลมเหลว รวมถง abdominal intru-sions/ileus และเสยชวต อาการแทรกซอนแตละรปแบบนนเกยวของกบการใช bone cement ในวธการรกษาทงแบบ vertebroplasty และ kyphoplasty ซงมเทคนคทแตกตางกนในการใชรกษา compressionfractures ของกระดกไขสนหลง อยางไรกตามขอมลในปจจบนยงไมเพยงพอ ทจะระบอตราการแทรกซอน หรอบอกความแตกตางของประเภทและอบต-การณของอาการแทรกซอนทเกยวของกบการใช bonecement ในแตละวธการขอมลพนฐาน

จากขอมลของหนวยงาน National Os-teoporosis Foundation พบวามผปวย vertebral frac-

อาการแทรกซอนทเกดจากการใช Bone Cement ในการรกษาCompression Fractures ของกระดกไขสนหลง (Spine)

* กองควบคมเครองมอแพทย สำนกงานคณะกรรมการอาหารและยา

tures ประมาณ 700,000 รายตอป ในจำนวนนประมาณ 270,000 รายมอาการเจบปวดและวนจฉยทางคลนกได คนไขสวนใหญไดรบการรกษาแบบไมตองผาตด บางรายไมตอบสนองตอการรกษาแบบ conservative และถกปลอยใหเจบปวดเรอรง การเคลอนไหวเปนไปอยางคอนขางจำกด ผปวยเหลานจดเปนกลมเปาหมายสำหรบการรกษาดวยวธการแบบ vertebroplasty หรอ kyphoplasty ซงเปนวธการแบบ invasive โดยใช bone cement รกษา com-pression fractures ของกระดกไขสนหลง

วธการรกษาทง 2 เทคนคดงกลาวขางตนนนมความแตกตางกน รวมถงความแตกตางกนของกลมผทำการรกษาในแตละวธการ อกทงยงแตกตางกนในเรองการคดเลอก การเปลยนแปลงแกไข และการประยกตใช bone cement ดวย

วธการรกษาแบบ vertebroplasty ไดมการพฒนามาในชวงป 1980 โดยเปนการฉดสารผสมของPMMA bone cement และ contrast agent ( bariumsulfate ) เขาไปใน vertebral body ดวยการใช fluoro-scopic และ/หรอ Computed Tomography ชวงแรกของการรกษาแบบนมจดประสงคเพอบรรเทาอาการปวดและทำใหกระดกทหกคงตวในผปวย hemangio-mas, malignant metastases หรอเนองอกแบบอนของกระดกไขสนหลง

สวนการรกษาแบบ kyphoplasty พฒนาขนมาในชวงป 1990 โดยเปนการใชเครองมอผาตดใสเขาไปใน vertebral body เพอทำใหมการยกตวหรอขยายสวนของ vertebra และทนททเอาเครองมอดงกลาวออกกจะใสสารผสม bone cement เขาไปในชองวางทเกดขน ดวยวธการแบบนจะชวยแกไขการผดรปของกระดกและ/หรอทำใหความสงกลบมาเหมอนเดมได

⌫⌫ ⌫

มการใช acrylic bone cement หลายปแลวสำหรบการเชอมตดของวสดเทยมโลหะและพลาสตกในการเปลยนขอตอและใชไมมากนกในกรณของการแตกหกทางพยาธสภาพ อยางไรกตามผลตภณฑcement นไมมการประเมนอยางเฉพาะสำหรบการใชรกษา compression fractures ของกระดกไขสนหลงผลตภณฑ cement ทมอยในทองตลาดซงถกออกแบบมาเพอใชในกรณอนมกจะถกนำมาดดแปลงใชเพอการรกษา compression fractures ของกระดกไขสนหลง การดดแปลงเอาผลตภณฑ cement อนมาใชนยงผนแปรไปตามแพทยทรกษาและวธการทเลอกใชดวยอาทเชน มการเพมปรมาณ contrast agent เพอเพมประสทธภาพในการทำ x-ray การเปลยนแปลงความเหนยวและการเลอกคณสมบตเพอใหบรรลเปาหมายของการรกษาซงรวมถงการเปลยนวธการเตรยม ce-ment โดยปราศจากการดดแปลงสวนผสม ปจจบนยงไมมสตรทเปนมาตรฐาน รวมถงไมมมาตราดานชว-กลศาสตร หรอขอแนะนำดานความปลอดภยสำหรบชนดหรอจำนวนของสาร radio-opaque หรอ สารอนทใชเตม หรอสำหรบวธการเตรยม bone cementเพอใชในกระดกสนหลง ซงผลกระทบของ bonecement ทถกดดแปลงไปใชในกระดกไขสนหลง

และเนอเยอรอบๆ ยงไมมการศกษาอยางเพยงพอเพอนำมาสนบสนนการประยกตใชในทองตลาดสถานการณปจจบน

จากการทฉลากมไดระบการใช bone ce-ment สำหรบรกษา compression fractures ของกระดกไขสนหลงไว แพทยผทำการรกษาจงควรตระหนกถงขอพจารณาและคำแนะนำทมอธบายไวในวารสารทางการแพทย หรอโดยองคกรวชาชพทเกยวของในดานการคดเลอกผปวย เทคนคการรกษา อาการแทรกซอนทมความเปนไปไดสง และการตดตามผปวยเพอพจารณาเลอกใช bone cement ในการรกษาการหกของกระดกดงกลาว

ขอมลการศกษายงมมากกยงจะเปนประ-โยชน ดงนนองคการอาหารและยา สหรฐอเมรกาจงไดทำงานอยางใกลชดรวมกบองคกรวชาชพและผผลตเครองมอดานกระดกเพอพฒนาหลกเกณฑสำหรบการประเมนความปลอดภยและประสทธ-ภาพของ bone cement ทถกนำมาใชในการรกษาcompression fractures ของกระดกไขสนหลง ปจจบนมผผลตบางรายทไดรบอนมตใหทำการศกษาทางคลนกเพ อระบถงความปลอดภยและประสทธ-ภาพของ bone cement ทใชในกรณนแลว

⌫⌫ ⌫

เรารจกงานตดตามอาการอนไมพงประสงคจากการใชยามาเปนเวลามากกวาสองทศวรรษแลวแตสำหรบผลตภณฑเครองมอแพทยคอนขางจะเปนเรองใหมสำหรบบคลากรทางการแพทยในประเทศไทยทงนตามพระราชบญญตเครองมอแพทย ซงประกาศใชในป พ.ศ.2531 จะมขอบงคบตามมาตรา 30 ทกำ-หนดใหผผลต/ผนำเขา/ผขาย จดทำรายงานอาการอนไมพงประสงคจากการใชเครองมอแพทย (แบบรมพ.1-1 และ รมพ.1-2) หากเกดอบตการณขนกบผลตภณฑในความรบผดชอบ ดงนนงานนจงมใชงานใหม แตในทางปฏบตยงไมเคยมการรายงานจากผประกอบการเลย ดงนนหนวยงานทรบผดชอบจงไดปรบกลยทธเพอทจะตดตามอาการอนไมพงประสงคจากการใชเครองมอแพทย โดยจดใหมการรายงานเบองตนตามระบบสมครใจ (SpontaneousReporting System) ในลกษณะเดยวกบผลตภณฑยา

อยางไรกตาม งานตดตามอาการอนไมพงประสงคจากการใชเครองมอแพทยทจะไดรบความสำเรจตองประกอบดวยความเขาใจในสงทจะตองตดตามวามขอบเขตหรอนยามรายละเอยดมากนอยเพยงไร ซงเปนเรองทคอนขางยากกวาผลตภณฑยามาก ขณะนกองควบคมเครองมอแพทยกำลงศกษาหารปแบบทเหมาะสมทงจากสหราชอาณาจกร กลมประชาคมยโรป สหรฐอเมรกา แคนาดา ญปนและงาน Study Group 2 ขององคกร Global Harmoni-zation Task Force

สำหรบวารสารฉบบนจะเสนอขอมลของกลมประชาคมยโรปซงจดทำเปนแนวทางเพอการแจงและประเมน adverse incidents ในระบบเฝาระวงเครองมอแพทย (Medical Device VigilanceSystem) โดยใชแบบฟอรมเดยวกนสำหรบเครอง

การตดตามอาการอนไมพงประสงคจากการใชเครองมอแพทย

มอแพทยตามกฎหมาย (Directive) ของ Active Im-plantable Medical Devices (AIMD), Medical De-vices (MDD) และ In vitro Diagnosis Medical De-vices (IVDD) ครอบคลมอบตการณท เกดข นในพนทประชาคมยโรปและพนทอน ๆ ภายในเขตเศรษฐกจยโรป (European Community และ Euro-pean Economic Area) ซงเกดจากผลตภณฑเครองมอแพทยทไดรบ CE-mark และทยงไมไดรบ CE-mark เพอใหอบตการณเหลานนำไปสมาตรการแกไขผลตภณฑทไดรบ CE-mark อยแลว

มาตรการแกไข (Corrective Action) หมายถงการเรยกคน (product recall) การออกเอกสารตาง ๆเชน advisory notice, additional surveillance/modi-fication ของเครองมอแพทยทมการใชอย ดดแปลงการออกแบบเครองมอแพทย อปกรณการแพทยหรอกรรมวธการผลต แกไขเปลยนแปลงฉลาก หรอคมอการใช

หลกเกณฑนไมเกยวกบเครองมอแพทยทอยภายใตการทดลองทางคลนก (clinical investiga-tion) หรออยระหวางการประเมน (performanceevaluation) หลกเกณฑนใชบงคบตอผผลต (manu-facturers) ซงมผลตภณฑในทองตลาด หนวยงานทรบผดชอบ (competent authorities) องคกรทเกยวของกบการดแลสขภาพและบคลากรทางการแพทย(health-care organization and personnel)จดประสงคของระบบงานเฝาระวง

1. พฒนาปรบปรงการปองกนสขภาพผปวยผใช และอน ๆ ใหปลอดภย โดยลดโอกาสการเกดadverse incidents ซำ ในสถานทและเวลาทแตกตางกนดวยการประเมนรายงานทไดรบ แลวเผยแพรขอมลเพอปองกนการเกดซำ หรอลดการเกดอบต-การณอนภายหลง

2. ไดขอมลทเชอมโยงระหวางหนวยงานภาครฐ (competent authorization) และผผลตเพออำนวย* กองควบคมเครองมอแพทย สำนกงานคณะกรรมการอาหารและยา

⌫⌫ ⌫

ความสะดวกตอมาตรการแกไขกอนทจะเกดอบต-การณซำอก ถาแตละประเทศไดรบขอมลรวดเรวและมมาตรการพนฐานของแตละแหงชดเจน

3. ขณะทผผลตมความรบผดชอบทจะดำเนนการทจำเปนเมอเกด adverse incidents ภาครฐกจะตดตามประสทธภาพการดำเนนการของผผลตภายหลงทมการรายงานแลว โดยทภาครฐควรมการดำเนนการทจำเปนเพมเตมจากผผลตดวย

4. เมอใดทมการพสจนมาตรการแกไข โดยผบรหารโรงพยาบาล แพทย บคลากรการแพทยและตวแทนผใชซงรบผดชอบในการบำรงรกษาและดแลความปลอดภยของเครองมอแพทย ตองดำเนนการทกขนตอนทจำเปน ซงเปนการทำงานทประสานงานรวมกบผผลต

5. หนวยงานภาครฐอาจตองมการตดตามการใชเครองมอแพทยประเภทเดยวกน ทผลตโดยผผลตทแตกตางกนเพมเตม เพอกำหนดมาตรการทเหมาะสมตอเครองมอแพทยประเภทเดยวกนทงหมดซงหมายรวมถง การใหความรแกผใชหรอใหคำแนะนำในการจดกลมเครองมอแพทยใหมหลกการทวไป

ขอมลทไดรบทงหมด ภาครฐตองเกบเปนความลบ การเผยแพรตอหนวยงานอนควรกระทำไดเมอมการรองขอขอมลมา กฎหมายเกยวกบการรายงานอาการอนไมพงประสงค มไดแสดงถงความรบผดชอบตออบตการณทเกดขน หรอเหตการณตดตามภายหลงรายงานเปนลายลกษณอกษร มไดเปนหลกฐานแสดงวาผรายงานมความผด ผผลตเมอพบอาการอนไมพงประสงคจะตองจดทำรายงานเบองตน(initial report) สงภาครฐเพอการบนทกและประเมนรายงานเบองตนแตละฉบบจะไปสการจดทำรายงานสดทาย (final report) แตกมใชหมายความวารายงานเบองตนทกเรองจะทำใหเกด corrective action ในกรณทเกดอบตการณทง incident หรอ near incidentเปนเหตการณตอเนองของการใชผลตภณฑรวมกนสองชนดหรอมากกวาโดยใชแยกกน ซงเปนเครองมอแพทยทผลตจากผผลตทแตกตางกน ผผลตแตละ

รายควรจดสงรายงานไปหนวยงานรฐของตนอบตการณทเปน adverse incidents ซงตอง

รายงานตองเขาหลกเกณฑพนฐาน 3 ประการ1. เกดอบตการณ หรอมโอกาสเกดอบตการณ2. เครองมอแพทยของผผลตทเกยวของกบ

อบตการณทเกด3. อบตการณททำใหเกดหรออาจทำใหเกด

ผลดงตอไปน- การตายทเกดกบผ ปวย ผใช หรอ

บคคลอน ๆ- บาดเจบรายแรงทเกดกบผปวย ผใช

หรอบคคลอน ๆ ตองไดรบการผาตดเพอปองกนการเกดความพการถาวร

กฎหมายของประชาคมยโรป ไดกำหนดอบตการณทจะตองรายงาน 2 แบบ คอ

1. Incident2. Near IncidentIncident หมายถงอบตการณทำใหถงตาย

หรอผลเสยรายแรงตอสขภาพของผปวย ผใชหรอบคคลอน ๆ เมอมขอมลเพยงพอทแสดงความสม-พนธกบเครองมอแพทย และอบตการณทมแนวโนมวาอาจทำใหถงแกความตาย หรอผลเสยรายแรงตอสขภาพ

ผลเสยรายแรง คอ ปวยหรอบาดเจบทำใหถงแกชวตได หรอทำใหเกดการพการตอรางกายทงการทำงานและโครงสราง หรอเกดภาวะทจำเปนตองไดรบการผาตดเพอปองกนการพการอยางถาวร

หมายเหต : การแปลความหมายของ คำวา�รายแรง� ถาเปนไปไดควรปรกษาบคลากรทางการแพทย

Near Incident หมายถงผลการวเคราะหหรอทดสอบเครองมอแพทยหรอขอมลสนบสนนเครองมอแพทยหรอขาวสารทางวทยาศาสตรทชชดเกยวกบปจจยบางประการ ซงอาจนำไปสการเกดอบตการณทเกยวของกบการตายหรอผลเสยรายแรงตอสขภาพ

อบตการณทง Incident และ Near Incident

⌫⌫ ⌫

มความสมพนธกบตวเครองมอแพทยทจะตองรายงานดงน

1. Malfunction หรอ deterioration in the cha-racteristics or performance เปนการลมเหลวของการทำงานของเครองมอแพทยคอ ไมไดผลตามทระบจากผผลต เมอมการทำงานตามคมอหรอเปนปญหาทเกดจากผลทางชววทยาทคาดไมถงจากการใชเครองมอแพทย

2. Inadequate design or manufacture เมอพบวาเครองมอแพทยมการออกแบบ หรอการผลตทบกพรอง ซงอาจนำไปสการตายหรอบาดเจบรายแรง โดยไมคำนงถงวาจะเกดอบตการณหรอยง

3. Inaccuracy in the labelling, instructionsfor use and/or promotional materials ความไมถกตองของฉลาก คมอ หรอเอกสารสงเสรมการขายจะรวมถงการละเลยและความบกพรองอน ๆ เชน คมอทไมถกตองทเปนสาเหตหรออาจเปนสาเหตใหเกดการใชอยางไมถกตอง หรอการบำรงรกษาหรอการปรบเครองทไมถกตอง แตการละเลยนจะมไดรวมถงการไมไดระบขอมลทผใชควรทราบอยแลว

4. A significant public health concern เปนอบตการณทผดจากธรรมชาตอยางมนยสำคญซงจะเปนเรองเตอนอนตรายรายแรงตอสาธารณะ

5. ขอมลอน ๆ ทเปนประโยชน รวมถงผลการทดสอบผลตภณฑจากผผลต หรอผใชกอนทจะมการใชในผปวยหรออนๆ ซงหมายรวมถงขอมลจากวารสารหรอทางวทยาศาสตรอน ๆอบตการณทไดรบยกเวนไมตองรายงาน

1. ขอบกพรองในเครองมอแพทยใหมทพบโดยผใชกอนใชจรง ไมคำนงถงขอมลทมอยในคมอสำหรบการใช ขอบกพรองทปกตตรวจพบโดยผใชและไมทำใหเกดการบาดเจบรายแรง

2. อบตการณทเกดจากภาวะของผปวย อาทผปวยมอาการอยกอนแลว หรอเกดขนระหวางการใชเครองมอ คนทจะตดสนใจวาไมตองรายงานตองมคณสมบตเปนผ มความร ทางการแพทย และจากผผลตซงจะตองมขอมลทเปนประโยชนสำ-

หรบสรปวาเครองมอนนทำงานตามขอบงใชและไมใชสาเหตหรอทำใหเกดบาดเจบรายแรงหรอตายตวอยางเชน

- การไดรบการฝงใน hip joint และคำเตอนเกยวกบการออกกำลงกาย แตผปวยไปเลนสกนำไมปฏบตตามขอหามทำใหเกดอบตการณ

- ผปวยตายภายหลงไดรบการรกษาโดยการลางไต (dialysis) เนองจากผปวยอยในระยะสดทายของโรคไต และเสยชวตจากภาวะไตวาย

3. อายบรการหรออายการใชของเครองมอแพทย เมออบตการณเกดขนจากการใชเครองมอแพทยทเกนอายการบำรงรกษา หรออายการใชของเครองมอทผผลตระบไว และความลมเหลวไมไดผดจากปกตทวไป service life หรอ shelf life คอเวลาหรออายการใชเกยวกบเครองมอแพทยตามขอบงใชภายหลงการผลตและจำหนายและการบำรงรกษาตามวตถประสงค ซงผผลตตองระบไวในบนทกการผลตหรอในคมอการใช ตวอยางเชน

- กรณสญเสยความรสก ภายหลงทใสเครองกระตนหวใจทหมดอายการใชงาน ซงจะตองมสญญาณแสดงชวงเวลาทตองไดรบการผาตดเปลยนแปลงหรอใสเครองใหม

4. การปองกนอยางถกตองเพอมใหการทำงานผดพลาด อบตการณทเกดขนทไมนำไปสการบาดเจบรายแรงหรอตาย (near incidents) เนองจากเครองมอแพทยไดมการออกแบบเพอปองกนตอขอผดพลาดกอนทเรมจะเปนอนตราย ตวอยางเชน

- เครอง infusion pump หยดทำงานเนองจากเกดความบกพรองของเครองแตกสามารถใหสญญาณเตอนทำใหไมเกดผลรายแรงตอผปวย

5. อบตการณททำใหบาดเจบรายแรงหรอตายทอาจมองขามได

near incidents ซงมโอกาสตายหรอบาดเจบรายแรงนอยมากไมตองรายงาน ถาอบตการณนนไมเกดขนและความเสยงนมลกษณะเฉพาะ และเปนขอมลทยอมรบในการประเมนความเสยงเตมรปแบบ

ถาอบตการณทเกดขนนนเปนผลใหตาย

⌫⌫ ⌫

หรอบาดเจบรายแรงตองรายงานอบตการณนนและจำเปนตองทำการประเมนความเสยงอกครง ถาทำการประเมนซำแลวพบวาความเสยงนเกดขนนอยหรอเปน near incidents ชนดเดยวกนทเคยเกดมาแลวกไมตองจดทำรายงานยอนหลง แตการตดสนใจไมรายงานตองบนทกไว ถามแนวโนมการเปลยนแปลงของ non-serious พบวามอบตการณเพ มอาการเหลานกจำเปนตองรายงาน ตวอยางเชน

- ผผลต pacemaker ทมจำหนายในทองตลาดแลว พสจนวาการเกด software bug มโอกาสทำใหเกด serious injury ได แตเมอมการตรวจสอบแลวพบวามโอกาสเกดข นนอยมากจนสามารถละเลยได และยงไมเคยมรายงานผปวยทไดรบผลไมพงประสงคน กไมตองรายงาน

6. ผลขางเคยงทคาดการณไวหรอทราบแลวผลขางเคยงททราบแลวและเปนทยอมรบทางคลนกเพอประโยชนแกผปวยเฉพาะราย ระบในฉลากของผผลต มการทำงานทชดเจน หรอสามารถทำนายไดเมอมการใชเครองมอแพทยกไมตองรายงาน บางคร งเปนอบตการณท ทราบดในทางการแพทยวทยาศาสตร หรอเทคโนโลย หรอพบในระหวางการวจยทางคลนกหรอการประเมนการทำงานของเครองแลวระบไวในฉลากโดยผผลตแลว เอกสารทงหมดดงกลาวรวมทงการประเมนความเสยง (riskassesment) ทเกยวกบผลไมพงประสงค ควรระบไวในบนทกการผลต (master record) กอนการเกดอบตการณ ผผลตไมสามารถสรปเองขณะเกดอบตการณถาไมมขอมลนระบไวกอนแลว ตวอยางเชน

- ผปวยทไดรบการผาตดใสลนหวใจเทยมมาแลว 10 ป เกด endocarditis แลวตาย

7. อาการอนไมพงประสงคทไดระบไวแลว(advisory notice) อาการอนไมพงประสงคทเกดขนภายหลงทผผลตไดรายงานใน advisory notice แลวกไมจำเปนตองรายงาน advisory notice จะรวมถงการเพกถอนจากทองตลาด มาตรการการปองกน

และการเรยกผลตภณฑคน ผผลตจะตองทำสรปรายงาน เนอหา รายงานความสอดคลองแกหนวยงานภาครฐทรบผดชอบ ตวอยางเชน

- ผผลตไดออก advisory notice และเรยกเกบผลตภณฑ coronary stent ซงเกดเคลอนยายผดตำแหนง เนองจากกลไกการพองตวของ bal-loon ทไมเหมาะสม ผผลตตองจดทำสรปรายงานนทก 3 เดอน ตลอด 1 ป แจงเกยวกบมาตรการการเรยกผลตภณฑกลบคนจากทองตลาด แตไมตองจดทำรายงานการเกดอาการอนไมพงประสงคทเกดขนในผปวยแตละราย

8. หนวยงานภาครฐ (competent authority)ไดกำหนดขอยกเวนไว อบตการณทปกตและเปนททราบแลว อาจไดรบการยกเวนจากหนวยงานภาครฐ ใหผผลตไมตองจดทำรายงานระยะเวลาทตองจดสงรายงาน

หากพบอบตการณควรรายงานใหเรวทสดเทาทจะเปนไปได โดยกำหนดระยะเวลาสงสดทผผลตตองจดทำรายงานเบองตนตอหนวยงานภาครฐหลงจากเรมพบอบตการณ คอ

ภายใน 10 วน สำหรบ Incidentsภายใน 30 วน สำหรบ Near Incidentsเร องราวเกยวกบระบบงานเฝาระวงของ

ประชาคมยโรปยงมรายละเอยดตออกจงขอพกไวกอนแลวนำเสนอใหทราบในฉบบหนาตอไปซงจะมเรองทนาสนใจอกหลายอยาง เชน แบบฟอรม ขนตอนการตดสนใจวาอบตการณใดตองรายงานหรอไมตองรายงาน และเมอไดรบรายงานเบองตนแลวทงผผลต และหนวยงานภาครฐมหนาทตองทำอะไรกนบาง เพอเปนขอมลใหเราทกคนชวยพจารณาและใหความเหนวาของประเทศไทยสมควรมรปแบบการทำงานในลกษณะอยางไรตอไปทจะกอใหเกดการคมครองผบรโภคดานเครองมอแพทยอยางมประสทธภาพ

⌫⌫ ⌫

* กองแผนงานและวชาการ สำนกงานคณะกรรมการอาหารและยา

การเรยกคน (Recall)ผลตภณฑสาหรายในประเทศแคนาดา

⌫ ⌫

เมอเดอนพฤษภาคม 2003 ทผานมา กระทรวงสาธารณสขประเทศแคนาดา ไดประกาศเรยกคนผลตภณฑสาหรายชอ Seavite เนองจากเมอรบประทานในขนาดทแนะนำตามฉลากพบมปรมาณสารไอโอดนเกนกวากำหนดตามมาตรฐานทใหบรโภคตอวน (recommended daily allowance : RDA) ถง25 เทา ซงจะทำใหเกดพษและสงผลใหเกดอาการไมพงประสงครายแรง โดยเฉพาะในเดกทารกแรกเกดสตรมครรภ และสตรใหนมบตร นอกจากนยงพบความเสยงในผทรบประทานรวมกบยารกษาภาวะหวใจเตนผดจงหวะ (amiodarone) ดวย ขณะนในประเทศแคนาดา มรายงานการเกดอาการไมพงประสงคทรายแรงจำนวน 3 ราย โดยพบวาอาจมความสมพนธ กบการบรโภคผลตภณฑ Seavite1

สาหรายทะเล จดเปนพชชนตำมอยประมาณ20,000 ชนดทวโลก แบงออกเปนกลมไดดงน 2

1. Blue seaweed (สาหรายสนำเงน) จดเปนสาหรายเซลลเดยวและมขนาดเลก (microscopic,unicellular) เชน Spirulina

2. Green seaweed ( สาหรายสเขยว) มขนาด10-15 เซนตเมตร จะพบบรเวณนำทะเลในสวนทตนๆ ( upper section) เชน Aosa , Fucus vesiculosus ,Laminaria digitata

3. Brown seaweed (สาหรายสนำตาล) อยในนานนำทะเลลกปานกลาง (middle section) มขนาดยาวตงแต 10 เซนตเมตรถง 100 เมตร สาหรายสนำตาลเปนสาหรายทมคณคามากทสดเพราะมสวน

ประกอบของ amino acids และวตามน รวมทงเกลอแรมากทสด เชน Ascophyllum nodosum

4. Red seaweed (สาหรายสแดง) อยในสวนนานนำลกทสด (deepest level) มขนาดยาวตงแต 10-40 เซนตเมตร เชน Codium corallinaสวนประกอบทสำคญของสาหรายทะเล มดงน

- Amino acids ทพบม cysteine, lysine,aspartic , glutamic, proline, methionine, tryptophan,arginine, ornithine

- วตามน ประกอบดวยวตามน A , C , B1 ,B2 , B 12 , E , D

- เกลอแร ประกอบดวย แมกนเซยมโปตสเซยม แคลเซยม และซลกอน

- trace elements ประกอบดวย iodine, iron ,manganese, cobalt, copper, zinc, bromium, nickel,strontium, aluminium, barium, titanium, silver, gold,chromium และ fluorine

อยางไรกตามสวนประกอบตาง ๆ ใน สาหรายจะมความแตกตางกนข นอย กบปจจยหลาย ๆประการ เชน

- นานนำทเปนแหลงทมาของสาหราย ถาเกบเกยวจากนานนำทมมลพษสง จะไดสาหรายทคณคาตำ

- การเกบเกยวสาหรายทมาจากทองทะเลลกจะมคณคามากกวาสาหรายทถกพดปลวมาจากฝง( wreck seaweed)

- ขบวนการผลต ถาเปนสาหรายทไดจากการอบแหงโดยใชความรอนจะมคณคานอยกวาสาหรายทไดจากขบวนการแปรรปจากความเยน3

⌫⌫ ⌫

ผลตภณฑจากสาหรายทะเลในชอ Seaviteน เปนสาหรายทะเลจากมหาสมทรแอตแลนตกมชอวทยาศาสตรวา Fucus vesiculosus ผลตโดยบรษท Newfoundland Aqua Products อยในรปของPremium Atlantic Kelp blend และ Premium AtlanticKelp tablets สาหรายชนดนมปรมาณแรธาตโดยเฉพาะไอโอดนประมาณรอยละ 0.02-0.33 ของนำหนกแหงมฤทธในทางเภสชวทยาคอมบทบาทเกยวกบการทำงานของตอมไทรอยด เนองจากมปรมาณไอโอดนคอนขางสง และสามารถจบกบโลหะหนกหรอสารพษได อยางไรกตามมขอหามใชในผปวยภาวะ hyper-thyroidism เนองจากจะเพมความเขมขนของสาร iodideในตอมไทรอยด ซงจะยบยงการสรางสาร thyroxinทำใหเกดภาวะ myxedema ซงเปนอนตรายรายแรงไดทงนไมควรบรโภคสาหรายนตดตอกนเปนเวลานาน4,5

เอกสารอางองwww.hc-sc.gc.ca Health Canada advises against use ofSEAVITE products containing iodidewww.zooscape.comwww.tei.or.thwww.seavite.ieAmerican Herbal Products Association (AHPA) Safety &Labeling Guidelines Subcommittee : Michael Mc Guffin,Chair; Christopher Hobbs, L.Ac.; and Roy Upton (consensusof the Committee)

1.

2.3.4.5.

ในประเทศไทย มผลตภณฑอาหารเสรมทเปนสาหรายทะเลอยหลายชนด แตยงไมพบปรมาณสารไอโอดนเกนกวามาตรฐานทกำหนดใหบรโภคตอวน อยางไรกตามผบรโภคโดยเฉพาะผทอยในกลมเสยงคอ ทารก เดก และสตรมครรภ ควรระมดระวงการบรโภคผลตภณฑอาหารเสรมจากสาหรายทะเลไมใหมปรมาณมากเกนไป ซงจะเกดอนตรายดงกลาวได

⌫⌫ ⌫

ผปวยเดกหญงไทยอาย 4 เดอน นำหนก 5กโลกรม เขารบการรกษาในหอผปวยกมารเวชกรรมดวยอาการอาเจยนปนเลอดสแดงสดและถายอจจาระดำวนละ 1 ครง เปนเวลา 1 เดอน เคยไปรกษาทคลนกและโรงพยาบาลจงหวดเพชรบรณมากอนแตอาการไมดขน ผลการตรวจรางกายในวนแรกรบ อาการทวไปปกต โดยผลการตรวจ CBC พบ Hb 9.2 mg% ,Hct 27 % , WBC 15,100 , Plt 654,000 สวนคา PTและ PTT ปกต ตรวจ stool occult blood ไดผลบวก(มเลอดปนในอจจาระ) แพทยวนจฉยเบองตนวาผปวยเกดภาวะเลอดออกในระบบทางเดนอาหาร(GI bleeding) แตยงไมทราบสาเหตจงไดใหการรกษาดวยยา Ranitidine 15 mg เชา-เยน (เภสชกรเตรยมในรปยานำ โดยใช Ranitidine ขนาด 150 mg. ครงเมดผสมนำ 5 ซซ แบงใหครงละ 1 ซซ) นอกจากนนผปวยมผนทศรษะและหลงเปนสะเกดแหง ๆ จงใหนำมนมะกอกทารวมกบ 0.02% TA cream จากการซกประวต มารดาผ ปวยปฏเสธประวตการใชยาแอสไพรน หรอยาอนทอาจเปนปจจยเสยงและเนองจากมารดาผปวยเปนโรค SLE ( systemiclupus erythematosus) จงเปนเหตใหผปวยไดดมนมแมเพยง 25 วน หลงจากนนดมนมววยหอ ENFALACสตร infant formula (มนวคลโอไทดและทอรนสำหรบทารกตงแตแรกเกดจนถง 1 ป ) ครงละ 3ออนซ วนละ 4 ขวดมาอยางตอเนอง จนเมอผปวยอายประมาณ 3 เดอน เรมอาเจยนเปนสนำตาล ถายเปนมกสนำตาล และตอมาเรมมอาเจยนเปนเลอดสดเหมนคาว ถายดำเหนยว โดยไมมไข

จากผลการตรวจรางกายและประวตการดม

นม ทำใหแพทยสงสยภาวะซดจากเลอดออกในระบบทางเดนอาหาร มสาเหตจากการแพนมววจงเปลยนนมววเปนนมถวเหลองแทน หลงจากดมนมถวเหลองได 1 วน อาการผปวยดขนไมมอาเจยนไมมถายดำ อจจาระเรมเปนสเหลอง ผปวยราเรงขนและดมนมไดด ทำใหแพทยสรปไดวาผปวยรายนเกด cow milk protein allergy (CMA) เภสชกรแนะนำใหหลกเลยงอาหารททำจากนมววโดยเดดขาด เชนเคก ชอกโกแลต แพทยอนญาตใหผปวยกลบบานไดและนดมาดอาการอก 1 สปดาหตอมา ผลการตดตามผปวยไมมอาการเลอดออกในระบบทางเดนอาหารอก ดมนมถวเหลองไดด จงใหใชนมถวเหลองตอไปอกประมาณ 1 ปแลวจงอาจทดลองกลบมาใชนมววใหม

จากการสบคนขอมลพบวามรายงานอาการผดปกตทเกดจากปฏกรยาภมไวเกนตอนมววไดถงรอยละ 2.5 ในเดกทอายตำกวา 3 เดอน1 โดยเฉพาะถาคนในครอบครวมประวตเปนโรคภมแพโอกาสแพนมววจะมากกวาปกต สาเหตของการแพ คอภมคมกนในระบบทางเดนอาหารของทารกยงไมสมบรณ เซลลเยอบผนงลำไสยงเจรญเตบโตไมเตมท2 และชนดของโปรตนในนมววแตกตางจากทพบในนมแม ดงนนโปรตนในนมววซงเปนสารแปลกปลอมจงเลดลอดเขาส ใตเย อบผนงลำไสและกอใหเกดอาการและอาการแสดงของ CMAซงอาการของ CMA น มหลายรปแบบขนกบ anti-gen ปฏกรยาตอบสนองของเดกแตละคนแบงตามระบบตางๆ ไดแก เกดอาการ anaphylaxis อยางรวดเรวและรนแรง ผนลมพษ angioedema เปนหวดเรอรง ไอหอบเปนประจำ อาเจยน อจจาระรวง

Cow Milk Protein Allergy

* กลมงานเภสชกรรม โรงพยาบาลพทธชนราช จงหวดพษณโลก

CASE REPORT :

⌫⌫ ⌫

มเลอดออก ภาวะซดจากการขาดธาตเหลกเนองจากมเลอดออกในระบบทางเดนอาหาร1,2

การรกษาทารกทมภมไวเกนตอโปรตนในนมวว คอหลกเลยงอาหารทมสวนผสมของนมววควรใชนมถวเหลองแทนนมวว หากมารดาไมมปญหาในการใหนม ทารกควรไดรบนมแมแทนนมววในระยะ 3 เดอนแรก เพราะนมแมมสารตาง ๆ ทจะชวยสรางเสรมภมคมกนแกระบบทางเดนอาหารของทารก2

ผปวยรายนเมอประเมนอาการไมพงประสงคทเกดขนโดยใช Naranjo� s algorithm ไดคะแนนเทากบ 7 ( Probable ADR ) ซงสรปไดวาอาการเลอดออกในระบบทางเดนอาหารในผปวยรายนนาจะเกดจากนมวว

สรปจากกรณตวอยางขางตนบคลากรทางการ

แพทยควรตระหนกวา เมอพบผปวยเดกทอายนอยมปญหาเลอดออกในระบบทางเดนอาหาร นอกจากการซกประวตการใชยาแลว ควรคำนงถงนมทใชดวยวาอาจเปนสาเหตได ถาสามารถวนจฉยไดเรวและไดรบการรกษาท ถกตองกจะชวยลดความเจบปวยของทารกและสงเสรมสขภาพทารกใหสมบรณ นอกจากนนขอมลนยงสนบสนนแนวคดทวานมแมดทสดเอกสารอางอง1. ชลรตน ดเรกวฒนชย. การแพอาหาร. ใน :วนด วราวทย, ประพทธศรปณย, สรางค เจยมจรรยา บรรณาธการ. ตำรากมารเวชศาสตร(ฉบบเรยบเรยงใหม เลม 2). กรงเทพฯ:บรษทโฮลสตกพบลชชงจำกด; 2540. 164-1712. พภพ จรภญโญ. ปฏกรยาภมไวเกนตอโปรตนในนมวว. โภชน-ศาสตรทางคลนกในเดก. กรงเทพฯ:โรงพมพชวนพมพ ;2538. 295-304

⌫⌫ ⌫

ผปวยชายไทยค อาย 42 ป ถกสงตวมาจากโรงพยาบาลชมชน ดวยอาการเจบปากและรสกรอนทคอ เยอบในชองปากและรมฝปากลอกมผ นข นตามตวและแขนขา มไขสง ตวรอนจากการซกประวตผปวยพบวาประมาณครงเดอนกอนมาโรงพยาบาล ผปวยมอาการมนศรษะ เครยดนอนไมหลบ รวมกบมอาการชาและเสยวตามปลายมอปลายเทา จงไดไปพบแพทยทโรงพยาบาลชมชนแพทยไดใหยา Carbamazepine 200 mg tablet ครงเมดวนละ 4 เวลา, Vitamin B1-6-12 tablet หนงเมดวนละ 3 เวลา, Amitriptyline 10 mg tablet หนงเมดกอนนอน ภายหลงรบประทานยา อาการดงกลาวไมดขนและ 12 วนหลงจากนนผปวยเรมมไข ตวรอนจงไปซอยาลดไขมารบประทาน หลงจากรบประ-ทานยาลดไขไป 1 วน อาการยงไมดขนและผปวยเรมรสกรอนทคอจงไดไปพบแพทยอกครง แพทยไดใหยา Ibuprofen 400 mg tablet หนงเมด วนละ 3 เวลาAmoxycillin 500 mg capsule หนงเมด วนละ 3 เวลาChlorpheniramine 4 mg tablet หนงเมดทก 4 ชวโมงBromhexine 8 mg tablet หนงเมดวนละ 3 เวลาและParacetamol 500 mg tablet สองเมดทก ๆ 4 ชวโมงมารบประทาน คนนนหลงจากรบประทานยาผปวยมผนขนตามตว แขน ขา รสกเจบคอและปากกลนลำบาก เยอบในชองปากและรมฝปากลอก ผปวยไมมประวตการแพยาใด ๆ มากอน แพทยวนจฉยวาผปวยเปน Stevens-Johnson Syndrome ซงนาจะเกดจาก Carbamazepine

Stevens-Johnson Syndrome เปนกลมอาการทประกอบดวย ผนซงลกษณะเปนวงราบ

(maculopapular rash) ในชวงแรกรอยผนจะมขนาดเลกและคอย ๆ เพมขนาดออกไปเรอย ๆ จนไดขนาด1-2 เซนตเมตร ตรงกลางของรอยผนอาจมจดสคลำ ๆดลกษณะคลายมานตา (iris) หรอคลายเปาสำหรบปาลกศร (target-shaped lesion) ซงเปนลกษณะเฉพาะของโรคน นอกจากนผนดงกลาวจะมลกษณะอกเสบบวมแดงรวมดวย โดยอาการเหลานจะกระจายไปทวรางกายภายใน 1-3 วน ในกรณทเปนรนแรงจะมตมนำใสขนาดเลกหรอขนาดใหญ และมเลอดออกบรเวณทเปนแผลโดยเฉพาะทเยอบเมอกหลายแหงเชน ในปาก ลำคอ ตา ทางเดนปสสาวะ และชองคลอดผปวยทแพยาแบบนมกมอาการไอ ไข ครนเนอครนตว เจบคอนำมากอน (1,5)

Carbamazepine เปนยาในกลมยากนชก(anticonvulsants) ซงมรายงานการเกด Stevens-Johnson Syndrome จากการใชยากล มน คอนขางบอย(5) ระยะเวลาในการเกด Stevens-JohnsonSyndrome ไมแนนอน แตพบวาการเกด Stevens-Johnson Syndrome จาก Carbamazepine จะเกดหลงจากใชยาเปนเวลาประมาณ 1 เดอน (range ประมาณ1-3 สปดาห) (2,3,4,5) ปฏกรยาการเกด Stevens- JohnsonSyndrome จากการใชยาจะเกยวของกบปฏกรยาภมคมกนในรางกาย (immune complex reaction)โดยยาหรอ hapten จะจบกบโปรตนในรางกายและทำหนาทเปนแอนตเจนกระตนใหรางกายสราง anti-body โดยใชเวลาในการสราง antibody คอ IgGประมาณ 1-2 สปดาห เมอไดรบยาครงตอมา IgGจะจบกบ antigen เปน antigen-antibody complexตามปกตแลวเมอม IgG ทจบกบ antigen รางกายจะพยายามกำจดออกแตหากม antigen มากเกน

CASE REPORT :Carbamazepine-induced Stevens-Johnson Syndrome

⌫ ⌫

* กลมงานเภสชกรรม โรงพยาบาลสราษฎรธาน จงหวดสราษฎรธาน

⌫⌫ ⌫

จะทำใหได complex ทมขนาดเลกจนรางกายไมสามารถกำจดออกได complex จงลองลอยอยในกระแสเลอดและไปเกาะท เน อเย อตาง ๆ เชนผนงดานในของหลอดเลอดฝอยเมอมการกระตนcomplement จะมการทำลายเน อเย อเหลาน นปฏกรยาไวเกนแบบนใชเวลาในการเกดประมาณ10-14 วนหลงจากไดรบยา (1)

จากขอมลเบองตนผปวยไมมประวตแพยาใด ๆ มากอนและไดรบยา Carbamazepine ในชวงระยะเวลาทสงสยวาทำใหเกด Stevens-JohnsonSyndrome คอ 1-3 สปดาห สวนยาอน ๆ ทไดรบในชวงเดยวกนไมวาจะเปน Vitamin B1-6-12 , Amitrip-tyline , Chlorpheniramine และ Bromhexine นนไมเคยพบวามรายงานการเกด Stevens-JohnsonSyndrome จากยาเหลานเลย(3) สำหรบยาทผปวยไดรบในชวงหลงกอนมาโรงพยาบาล เชน Ibuprofen ,Amoxycillin และ Paracetamol ถงแมวาจะมรายงานการเกด Stevens-Johnson Syndrome (มอบต-การณทตำกวา Carbamazepine) แตผปวยเคยใชยาเหลานมาหลายครงแลวและไมเกดอาการอนไมพงประสงค รวมทงเมอพจารณาระยะเวลาการไดรบยาและการเกดอาการอนไมพงประสงคมความสมพนธนอยกวา Carbamazepine ดงนน Carbama-zepine จงเปนยาทสงสยทำใหเกด Stevens-JohnsonSyndrome มากกวายาชนดอน ๆ แพทยไดทำการรกษาโดยใหหยดยาทกชนดทเคยไดรบกอนหนานและใหยา Prednisolone tablet, Hydroxyzine tablet,Dex-Oph , 0.5 % Silver nitrate, Vaseline , SpecialMouth Wash , Hibiscrub และ Erythromycin tablet

ผลการรกษาผปวยอาการดขนจนสามารถกลบบานไดในทสด สรป

ผปวยรายนเกดอาการอนไมพงประสงคคอStevens-Johnson Syndrome หลงจากใชยา Carba-mazepine ประมาณ 2 สปดาห โดยมอาการไขตวรอนเจบปากและรสกรอนทคอ เยอบในชองปากและรมฝปากลอก มผนขนตามตว และแขนขา หลงจากหยดยาและรกษาตามอาการ ผปวยมอาการดขนจนสามารถกลบบานได เมอประเมนอาการอนไมพงประสงคโดยใชเกณฑขององคการอนามยโลกสรปไดวาอาการอนไมพงประสงคเกดในชวงระยะเวลาท สอดคลองกบการใชผลตภณฑดงกลาวและไมนาจะเกยวของกบโรคทเปนอยหรอยาทใชรวมอยและเมอหยดยาอาการดขน แตยงไมมขอมลการใชยาซำ การประเมนจงอยในระดบ probable(นาจะใช)

โพยม วงศภวรกษ. การแพยาและอาการอนไมพงประสงคอนของยาทางผวหนง. ภาควชาเภสชกรรม คณะเภสชศาสตรมหาวทยาลยสงขลานครนทร. 2536. หนา 20-21Scott Steven A.,Amilcar Falcao and DRUGDEXEditorialStaff. Carbamazepine (Drug Evaluation). In: Hutchison TA &Shahan DR (Eds): DRUGDEXSystem.DRUGDEX Editorial Staff. Drug-Induced Stevens JohnsonSyndrome (Drug Consult). In: Hutchison TA & Shahan DR(Eds): DRUGDEX System. MICROMEDEX, GreenwoodVillage, Colorado (Edition 114 expires [12/2002]).Benichou Christian. Adverse Drug Reaction. A PracticalGuide to Diagnosis and Management. John Wiley & Sons.Singapore.1994 . p-48-49Clarke Amanda K., Amy M. Heck. Stevens-Johnson Syndrome�A Disease of Diagnostic and Therapeutic Controversy�.U.S.Pharmacist Continuing Education. [Online] 2003 : [11screens]. Available from : URL : http://www.uspharmacist.com/ce/stevensjohnson/lesson.cfm

1.

2.

3.

4.

5.

เอกสารอางอง

⌫⌫ ⌫

บทคดยอวตถประสงคของรายงานผปวยรายนเพอให

บคลากรทางการแพทยตระหนกถงอนตรายของภาวะ metabolic acidosis ทเกดจากการใช metforminในผปวยเบาหวานทมหนาทของไตปกต ซงมอบต-การณตำแตมความรนแรง และเพอใหทราบลกษณะการดำเนนของโรคและสามารถปองกนภาวะดงกลาวผปวยชายไทยโสด อาย 35 ป นำหนก 88.2 กโลกรมมาโรงพยาบาลตามแพทยนดโดยมสภาพรางกายปกตเหมอนทกครง ผปวยเปนโรคเบาหวานไดรบglibenclamide และ metformin หลงจากไดรบmetformin ประมาณ 3 เดอน ผปวยเกดภาวะ meta-bolic acidosis โดยไมมอาการแสดงทชดเจน เมอพจารณาผลการตรวจทางหองปฏบตการแลวพบวาserum bicarbonate ตำกวาปกต (15 mEq/L), aniongap เทากบ 24 mEq/L หลงจากแพทยพจารณาหยดยาประมาณ 2 สปดาห พบวา serum bicarbonateอยในชวงปกต (22 mEq/L), anion gap ลดลงเหลอ17 mEq/L แพทยจงวนจฉยวา metabolic acidosisทเกดขนในผปวยรายนเกดจาก metformin เมอประเมนความสมพนธระหวางการใช metformin กบmetabolic acidosis ดวย Naranjo�s algorithm พบวาอยในระดบนาจะใช (probable)-------------------------------------------------------

biguanides เปนกลมยารบประทานทใชรกษาโรคเบาหวานชนดท 2 (type 2 diabetes, noninsulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)ออกฤทธโดยลดการสรางนำตาลกลโคสจากตบ* ฝายเภสชกรรม โรงพยาบาลสงขลานครนทร จงหวดสงขลา

เพ มการใชกลโคสของเนอเย อและเพมความไวของเนอเยอตอ insulin, biguanides สามารถใชเปนยาเดยวหรอใชรวมกบยาเบาหวานกลมอนในการรกษาเบาหวานชนดท 2 ควบคกบการควบคมอาหารและการออกกำลงกาย โดยมประสทธภาพพอ ๆ กนกบยากลม sulfonylureas (SUs) แต biguanidesมขอดกวา sulfonylureas คอไมทำใหเกดภาวะนำตาลในเลอดตำ (hypoglycemia) เนองจากไมมฤทธในการกระตนการหลง insulin ตวอยางยากลมนไดแกphenformin และ metformin1-7

อาการไมพงประสงคจากการใช metformin(dimethylbiguanide) ทพบบอยมกจะเกดขนกบระบบทางเดนอาหาร1,5-6 ประมาณรอยละ 5-30ของผปวยทใชยาน เชน เบออาหาร คลนไส อาเจยนทองเสย (พบมากกวา 10%) โดยอาการเหลานขนกบขนาดยาและมกเกดขนในชวงแรกของการใชยา1,อาการทางผวหนงเชน ผน ลมพษ แพแสงแดด (พบ1-10%), โลหตจาง เมดเลอดขาวตำ เกลดเลอดตำ(พบนอยกวา 1%)

สวน lactic acidosis เปนอาการไมพงประสงคท พบไดนอยแตรนแรง1,3, phenforminถกถอนออกจากทองตลาดของสหรฐอเมรกาและประเทศแถบยโรปเนองจากทำใหเกดภาวะmetabolic acidosis ทรนแรงถงขนเสยชวต1 โดยมอบตการณ 40-64 รายตอระยะเวลารวมทงหมดทผ ปวยไดรบยาน 100,000 ป (40-64 cases per100,000 patient-years)2 สวน metformin กสามารถทำใหเกด metabolic acidosis ไดเชนเดยวกนแต

CASE REPORT :Metformin-induced metabolic acidosis

⌫

⌫⌫ ⌫

รนแรงนอยกวา1 มรายงานอบตการณของการเกดlactic acidosis จากการใช metformin แตกตางกนขนอยกบแหลงรายงาน โดยมอบตการณไดตงแตนอยกวา 0.01 ถง 8.4 รายตอ100,000 patient-years2-

3,8-10 และรอยละ 50 ของผปวยทพบภาวะดงกลาวเสยชวต1,3,11, เชอกนวา lactic acidosis ทเกดจากmetformin เกดเนองจาก metformin กระตนการหายใจแบบไมใชออกซเจน (anaerobic respiration)12

และมกจะเกดในผปวยเบาหวานทมหนาทของไตบกพรองอยางมาก จงเปนขอหามสำหรบผปวยกลมน 1,3

อยางไรกตามภาวะ lactic acidosis อาจเกดขนในผปวยเบาหวานทมหนาทของไตปกตได13-14

รายงานผปวยรายนเปนผปวยเบาหวาน ทมหนาทของไตปกตทไดรบ metformin แตเกดภาวะmetabolic acidosis เมอประเมนความสมพนธระหวาง metformin กบ metabolic acidosis ดวยNaranjo�s algorithm แลวพบวาอยในระดบนาจะใช(probable)รายงานผปวย

ผปวยชายไทยโสด อาย 35 ป นำหนก 88.2กโลกรม สวนสง 170 เซนตเมตร ภมลำเนาอยจงหวดสงขลาอาการสำคญ (Chief Complaint : CC) :

ผปวยมาตรวจตามแพทยนดประวตการเจบปวยในปจจบน (Present Illness : PI) :

3 เดอนกอนมาโรงพยาบาล ผปวยใหความรวมมอในการรบประทานยาด ยงคงมการออกกำลงกาย แตควบคมอาหารไดไมด ไมเคยมอาการของภาวะนำตาลในเลอดตำ (hypoglycemia), ไดรบยาglibenclamide (5) 1x2 ac, metformin (850) 1x2 acพรอมไดรบคำแนะนำใหควบคมอาหารอยางเครงครดประวตการเจบปวยในอดต (Past History : PH) :

2 ปกอนมาโรงพยาบาล ไดรบการวนจฉย

วาเปนเบาหวานชนดท 2 ซงทราบจากการตรวจรางกายโดยม FBS 259 mg%, urine protein 2+, urineglucose 3+, รบประทาน glibenclamide (5) 1x1 ac

1 ปกอนมาโรงพยาบาล เรมมปสสาวะตอนกลางคน 1-2 ครงตอคน, urine protein 2+, ออกกำลงกายโดยการวงประมาณวนละ 3 กโลเมตร ไมเคยมอาการของภาวะนำตาลในเลอดตำ (hypoglycemia),ไดรบ glibenclamide (5) 1x2 ac และเรมรบประทานmetformin (500) 1x2 pc พรอมไดรบคำแนะนำใหควบคมอาหารอยางเครงครด, 6 เดอนถดมาพบวาผปวยมปญหาไมใชยาตามสง (non-compliance)จงลองใหรบประทาน metformin (500) 1x2 acผลกคอผปวยใหความรวมมอดประวตการใชยา (Medication History : MH) :

glibenclamide (5) 1x2 ac, metformin (850)1x2 acประวตการแพยา (Drug Allergy) :

ปฏเสธการแพยา อาหาร และสารเคมประวตครอบครว (Family History) :

บดาและมารดาเปนเบาหวานชนดท 2,พชายเสยชวตดวยโรคหวใจเมออาย 42 ป ประวตทางสงคม (Social History : SH) :

ไมดมเหลา ไมสบบหรการตรวจรางกาย (Physical Examination : PE) :

Vital sign � BT 37.0 C, BP 110/70, PR80, RR 20, BW 88.2 kg.

HEENT- not pale, no jaundiceHeart- normal S1S2, no murmurLung- clearAbdomen- soft, not tender, active bowel

sound, no hepatosplenomegalyExtremities- no arm and leg edema, no

foot ulcerGA : a middle-age Thai man, look conscious

⌫⌫ ⌫

ผลการตรวจทางหองปฏบตการ (Laboratory data) :Chemistry resultsGlucose 180 mg% BUN 9.7 mg% SCr 1.03 mg%Na 141 mEq/L K 4.6 mEq/L Cl 102 mEq/L HCO3 15 mEq/LCholesterol 169 mg% Triglyceride 345 mg% Uric acid 6.30 mg%Direct bili 0.41 mg% SGOT 29 U/L SGPT 46 U/LALP 94 U/L Total protein 7.40 g% Albumin 4.30 g%HbA1c 6.4 % HDL-C 24.80 mg%Urinalysis resultsColor yellow Sp. gr. 1.025 pH 5 Clarity slight cloudyProtein negative Glucose trace Ketone negativeBlood negative Bilirubin negative Urobilinogen normalNitrite negative Leucocyte esterase negative

การวนจฉย (Diagnosis) : Diabetes mellitus (DM), metformin-induced metabolic acidosisตารางท 1 ตารางแสดงรายละเอยดเกยวกบยาทผปวยไดรบแตละครงทพบแพทย

วนทไดรบยาชอยา

4/10/2542

18/4/2544

4/4/2544

11/1/2544

1/10/2543

19/7/2543

24/5/2543

26/4/2543

29/2/2543

7/12/2542

Glibenclamide [5] 1x1 acGlibenclamide [5] 1x2 acGliben [5] 2x1 เชา, 1x1 เยนMetformin [500] 1x2 pcMetformin [500] 1x2 acMetformin [850] 1x2 ac

!-----

!-----

-!----

-!-!--

-!-!--

-!-!--

-!--!-

-!---!

--!---

--!---

เครองหมาย ! หมายถง ผปวยไดรบยา, เครองหมาย - หมายถง ผปวยไมไดรบยา

ตารางท 2 แสดงผลการตรวจรางกายและการตรวจทางหองปฏบตการขณะทอยโรงพยาบาลวนทตรวจ

ผลการตรวจ4/10/2542

18/4/2544

4/4/2544

11/1/2544

1/10/2543

19/7/2543

24/5/2543

26/4/2543

29/2/2543

7/12/2542

Glucose [mg%]BUN [mg%]Creatinine [mg%]Sodium [mEq/L]Potassium [mEq/L]Chloride [mEq/L]Bicarbonate [mEq/L]Cholesterol [mg%]Triglyceride [mg%]Uric acid [mg%]

259**14

0.96----

195272**

5.2

127**---------

179**---------

183**---------

131**9.4

0.95-----

----------

----------

----------

180**9.71.031414.610215*169

345**6.3

---

1414.610222---

⌫⌫ ⌫

ตารางท 2 แสดงผลการตรวจรางกายและการตรวจทางหองปฏบตการขณะทอยโรงพยาบาล(ตอ)วนทตรวจ

ผลการตรวจ4/10/2542

18/4/2544

4/4/2544

11/1/2544

1/10/2543

19/7/2543

24/5/2543

26/4/2543

29/2/2543

7/12/2542

SGOT [U/L]SGPT [U/L]ALP [U/L]Albumin [g%]HbA1cUrinalysisColorClaritySp. gr.pHProteinGlucoseKetoneBloodBilirubinUrobilinogenNitriteLeucocyte esterase

46**65**

94--

yellowclear

>1.0305.02+3+-ve-ve-ve

normal-ve-ve

-----

------------

-----

------------

-----

------------

--

yellowclear1.020

5.0-ve-ve-ve-ve-ve

normal-ve-ve

-----

------------

-----

------------

-----

------------

2946**

944.36.4

yellowcloudy1.025

5.0-ve

trace-ve-ve-ve

normal-ve-ve

-----

------------

วจารณ1. ความรพนฐานMetabolic acidosis1,12,15-19

metabolic acidosis เปนความผดปกตเกยวกบสมดลกรด-ดาง [acid-base balance] โดยความผดปกตท เกดข นจะม serum bicarbonate[HCO3

-] ลดลงเปนลำดบแรก (primary event) [serumbicarbonate < 22 mEq/L, pH < 7.35] และม partialpressure ของ carbon dioxide [pCO2] ลดลงเปนลำดบถดมา (secondary event)

สมการทเกยวของpH = 6.1+log ([HCO3

-] /[H2CO3])____________ (1)

pH = 6.1 + log ([HCO3-]/[0.03 x pCO2])

____________ (2)

* หมายถง ผลการตรวจทางหองปฏบตการทตำกวาคาปกต, -ve หมายถง ตรวจไมพบ** หมายถง ผลการตรวจทางหองปฏบตการทสงกวาคาปกต

เพอใหอวยวะตางๆของรางกายทำหนาทไดตามปกตรางกายจะตองคงรกษาความเปนกรดดางไวท pH 7.4 ดงนนเมอพจารณาจากสมการท (1)และ (2) จะเหนไดวา เมอ [HCO3

-] ลดลง, [pCO2]ตองลดลงดวยโดยเพมการหายใจใหเรวขน เพอรกษาสดสวนของ [HCO3

-]/[0.03x pCO2] ใหเทากบ 20 : 1อยางไรกตาม pCO2 จะตองลดลงไมเกน 1.0-1.3mmHg/1 mEq ของ HCO3

- ทลดลง เพราะ respira-tory compensation จะเกดขนไมสมบรณ

metabolic acidosis [MA] สามารถแบงออกเปน 2 กลมตาม anion gap คอ high anion gapMA [high AG-MA หรอ simple MA] และ normalanion gap MA [normal AG-MA] โดยปกต AGมคาอยในชวง 6-12 mEq/L

⌫⌫ ⌫

สมการทเกยวของ AG = [Na+] � [Cl-] �[HCO3

-]Adjusted AG = (AG ทคำนวณได) + 2.5

(4.4 � albumin ทวดได)ภาวะ high AG-MA เกดขนเมอมการสญเสย

HCO3- และมการสรางกรดเพมขนเชน formic acid,

lactic acid โดยกรด HA แตกตวเปน H+ และ A- แตA- ยงคงสะสมอยในเลอด จงทำใหดเหมอนวามสดสวนของ Cl- ลดลงเมอเปรยบเทยบกบ anionตวอน, สาเหตของ high AG-MA เกดจากการไดรบกรดเพมเตมจากภายในรางกาย (endogenous acid)หรอภายนอก (exogenous acid) หรอไตขบกรดนอยลง, MA ชนดนจะมอตราสวนระหวางความแตกตางของ anion gap ตอความแตกตางของ serum bicar-bonate (∆AG/∆HCO3) ประมาณ 1-2, ตวอยาง highAG-MA ไดแก uremic acidosis, ketoacidosis, lacticacidosis, intoxicants

สวน normal AG-MA เกดขนเมอมการสญเสย HCO3

- และ HA แตกตวเปน H+ และ A- แตA- จะสญเสยออกไปจากรางกาย ทำใหดเหมอนวามสดสวนของ Cl- เพมขนเมอเปรยบเทยบกบ an-ion ตวอน, จงมชอเรยกอกชอหนงวา hyperchloremicmetabolic acidosis (HCMA), ภาวะ HCMA หรอnormal AG-MA มกจะม ∆AG/∆HCO3 <1, ตวอยางMA กลมนไดแก renal tubular acidosis (RTA)

metabolic acidosis มผลตอรางกายหลายประการเชน มการแลกเปลยน H+ กบ Ca2+ ในกระดกทำใหเกด bone resorption, hypercalciuria, osteoma-lacia ในเดก, มการแลกเปลยน H+ กบ K+ ในเซลลทำใหเกด hyperkalemia ซงเกดเฉพาะใน mineral aci-dosis สวนใน organic acidosis เชน lactic acidosisจะไมเกด hyperkalemia, Hemoglobin (Hb) มความสามารถในการจบกบออกซเจน (oxygen affinity)ลดลง ทำใหเนอเยอไดรบ oxygen เพมขน, มการหลงcatecholamine เพมขน หวใจเตนแรงขน อยางไร

กตามบางรายอาจไมมอาการหรอไมปรากฏอาการใหเหนชดเจน

อาการและอาการแสดงของ metabolic aci-dosis : ใน acute metabolic acidosis อาจมอาการหอบลก (Kussmaul�s sign), ซม (stupor), สบสน (con-fusion), หวใจวาย (heart failure), ความดนโลหตตำ(hypotension) หรอโคมา (coma) แลวแตความรนแรงของโรค สวน chronic metabolic acidosis อาจมอาการเพยงแคออนเพลย เบออาหาร คลนไส

เมอพจารณา arterial blood gas จะพบวามpH, HCO3

- และ pCO2 ตำ (อยางไรกตาม arterial pHหรอ HCO3

- ทปกตไมไดหมายความวาผปวยจะปกตเสมอไป อาจม mixed acid-base disorder ได), serumanion gap อาจจะปกตหรอสงขน, ∆AG/∆HCO3

- < 2Lactic acidosis1,12,16-20

lactic acid เปน metabolic product ทเกดขนในกระบวนการสลายไกลโคเจน (glycolysis) โดยlactic acid ทเกดขนจะถกบฟเฟอร (buffer) อยางรวดเรวเปน lactate ดงสมการ CH3-CH(OH)-COOH + NaHCO3 �����> (Lactic acid)�> CH3-CH(OH)-COONa + CO2 + H2O (Sodium lactate)

ภาวะทรางกายขาดออกซเจนหรอไมสามารถใชออกซเจนไดหรอมการขดขวางกระบวนการ oxi-dative phosphorylation ภายใน mitochondria, glu-cose จะถกเปลยนเปน pyruvate และ pyruvateจะถกเปลยนตอไปเปน lactate แตการเปลยนแปลง(metabolism) ของ lactate มอยทางเดยวเทานน (deadend) คอ เปลยนกลบไปเปน pyruvate โดยอาศย lac-tate dehydrogenase ดงสมการglucose �����> pyruvate + NADH <��><��> lactate + NAD+

จากนน lactate และ pyruvate จะถกเปลยนตอไปเปนCO2, H2O และ HCO3

- ดงสมการ

-

-

⌫⌫ ⌫

Lactate + 3O2 + NAD+ �����> pyruvate�����> 2CO2 + 2H2O + HCO3

-

หรอ 2 Lactate + 2CO2 + 2H2O �����>glucose + 2 HCO3

-

กระบวนการสราง lactate ของรางกายม 2ทางคอ lactate underutilization (เชน ลดการใช pyru-vate) และ lactate overproduction (เชน เพมการสรางpyruvate, เพมการสราง NADH) โดยภาวะ lacticacidosis จะเกดจาก lactate underutilization มากกวาlactate overproduction

lactic acidosis แบงได 2 ชนดตามสาเหตคอtype A และ type B lactic acidosis, type A lactic aci-dosis เกดจาก low tissue perfusion ในภาวะนรางกายจะขาด NAD+ทำใหเซลลไมสามารถเปลยน lactateใหเปน HCO3

- ไดทน, lactic acidosis ชนดนเปนสาเหตททำใหเกดภาวะ shock ไดบอยเชน cardio-genic shock, hypovolemic shock, septic shock, COpoisoning, acute hypoxemia, ความรนแรงของ lac-tic acidosis ขนอยกบความรนแรงของภาวะ hypoper-fusion ทมผลตอรางกายผปวยรายนนๆ

type B lactic acidosis เกดจาก normal tis-sue perfusion เชน โรคตบแขง (cirrhosis) ซงตบเสอมสมรรถภาพในการทำลาย lactate, มะเรงเมดเลอดขาว (leukemia) ซงมการสราง lactic acid จาก leuke-mic cell, โรคเบาหวาน (DM), ยากลม biguanidesซงกระตนการหายใจแบบไมใชออกซเจน (anaerobicrespiration), พษจาก salicylate (salicylate poisoning)โดย salicylate กระตนการสราง lactic acid, ภาวะนำตาลในเลอดตำ (hypoglycemia), พษจากสารจำพวกแอลกอฮอล (ethanol, methanol, ethylene glycol orcyanide poisoning) โดยแอลกอฮอลกระตนการสรางlactic acid

อาการแสดงของภาวะ lactic acidosis มไดแตกตางกนมากแลวแตปจจยหลายประการ บางรายอาจไมมอาการหากไมรนแรง อาการสวนใหญจะไม

จำเพาะเชน ออนเพลย ปวดกลามเนอ หายใจลำบากงวงนอน ไมสบายทอง อยางไรกตามหากไมสามารถหาสาเหตของ metabolic acidosis ทเกดข นไดกควรจะคำนงถง lactic acidosis

ผลการตรวจทางหองปฏบตการของผปวยทมภาวะ lactic acidosis มกจะพบวามความเขมขนของlactic acid ในเลอดมากกวา 5 mEq/L หรอมากกวา45 mg%, pH ในเลอดนอยกวา 7.25-7.35, anion gapเพมขน (มากกวา 15 mEq/L), มอตราสวนของ lactateตอ pyruvate เพมขน

การวนจฉย : การวนจฉยทแนนอน (definitediagnosis) ของภาวะ lactic acidosis คอ ม plasma lac-tate > 4-5 mEq/Lผลของ metformin ตอ lactic acidosis ในผปวยเบาหวาน1,5,12-13,21-24

โดยธรรมชาตแลวการเปลยนแปลง (me-tabolism) ของ lactic acid ในผปวยเบาหวานจะผดปกตแมวาจะไมไดรบประทาน metformin กตามแต metformin มผลกระตนการหายใจแบบไมใชออกซเจน (anaerobic respiration) รบกวนการสรางและการทำลาย lactic acid โดยทำใหการทำงานของpyruvate dehydrogenase ลดลง ดงนนการไดรบmetformin จงเปนการเพมกระบวนการเปลยนแปลงแบบไมใชออกซเจน (anaerobic metabolism) และเพมlactic acid ในรางกาย

ขอหามใชของ metformin คอ ผปวยทมการทำงานของไตบกพรอง (serum creatinine > 1.5 mg%ในผชายและ > 1.4 mg% ในผหญง) หวใจวายและตบวาย

ผลการตรวจทางหองปฏบตการนอกจากจะเหมอนกบภาวะ lactic acidosis ดงกลาวแลว อาจพบวาความเขมขนของ metformin ในเลอดมากกวา 5mcg/ml อยางไรกตามความเขมขนของ metforminในเลอดไมมความสมพนธกบความเขมขนของmetformin ในเนอเยอ นอกจากนแมวาความเขมขน

⌫⌫ ⌫

ของ metformin ในเลอดจะอยในชวงปกต กอาจพบภาวะ lactic acidosis ได หรอพบวามความเขมขนของ lactic acid ในเลอดเพมขนจากสาเหตอน เชนการขาดออกซเจน (hypoxia), ภาวะขาดนำ (dehydra-tion) ดงนนการวดความเขมขนของ metforminในเลอดจงไมเปนทนยมในทางปฏบต

เคยมรายงานผปวยเบาหวานชนดท 2 ทมการทำงานของไตปกตและเกดภาวะ metabolic aci-dosis จากการใช metformin , มการศกษาในผปวยเบาหวานชนดท 2 ทมการทำงานของไตปกต 110 รายไดรบ metformin ตงแต 3 เดอนถง 3 ป พบวา รอยละ57 ของผปวยมระดบ lactic acid ในเลอดสง (เฉลย2.208 mEq/L, คาปกต 0.3-1.3 mEq/L), ระยะเวลาทใช metformin ไมมผลตอระดบความเขมขนของlactic acid ในเลอด, ไมมความสมพนธระหวางระดบlactic acid ในเลอดทเพมขนกบ HbA1c, กลมทมระดบlactic acid ในเลอดสงจะมอตราการตายมากกวาอยางมนยสำคญทางสถต

อยางไรกตาม กลไกการเกด lactic acidosisจาก metformin ในผปวยเบาหวานทมหนาทของไตปกตนนยงไมเปนททราบแนชด2. การวเคราะหและประเมนความสมพนธระหวางmetformin กบ metabolic acidosis ในผปวยรายน

ผปวยมาโรงพยาบาลตามแพทยนดโดยไมมอาการผดปกตใดๆ ไดรบการวนจฉยวาเปนmetformin-induced metabolic acidosis ผปวยเปนโรคเบาหวานตงแตเดอนตลาคม 2542 รบประทานglibenclamide (5) 1x1 ac เพอควบคมระดบนำตาล(ดตารางท 1 และ 2 ประกอบ)

เดอนกมภาพนธ 2543 ไดรบ glibenclamide(5) 1x2 ac เนองจากผปวยไมควบคมอาหาร ทำใหระดบนำตาลสงขน ซงจะเพมความเสยงตอการเกดภาวะแทรกซอนจากเบาหวาน

เดอนเมษายน 2543 แพทยสง glibencla-mide (5) 1x2 ac และ metformin (500) 1x2 pc

เนองจากยงคงไมสามารถควบคมระดบนำตาลใหอยในระดบทตองการ

เดอนตลาคม 2543 พบวาผปวยใหความรวมมอในการใชยาไมดนก แพทยจงสงเปลยนการรบประทาน metformin จากหลงอาหารเปนกอนอาหาร หลงจากนนผปวยใหความรวมมอในการใชยาดขน

เดอนมกราคม 2544 แพทยเพ มขนาดmetformin เปน metformin (850) 1x2 ac เนองจากผปวยไมควบคมอาหาร

เดอนเมษายน 2544 หลงจากทใช metfor-min (850) 1x2 ac ไดประมาณ 3 เดอน ผปวยเกดภาวะmetabolic acidosis โดยไมมอาการและอาการแสดงปรากฏออกมาใหเหนเนองจากเปนภาวะทไมรนแรงแมกระทงผลการตรวจทางหองปฏบตการแตละครงกไมแตกตางกน มเพยงแต bicarbonate เทานนทตำกวาคาปกตซงบงชวาเกดภาวะ metabolic acidosisเมอคำนวณ anion gap แลวไดเทากบ 24 (AG = [Na+]� [Cl-] � [HCO3

-] = 141 � 102 � 15 = 24) เขาไดกบภาวะ high AG-MA ซงคาดวานาจะเกดจากการใชmetformin มากทสด การทผปวยม high AG-MAและไมสามารถหาสาเหตอนๆมาอธบายได จะตองนกถง lactic acidosis ดวยเสมอ9 นอกจากนแมวาจะไมไดตรวจวดระดบ lactic acid ในเลอดกตามแตเนองจากภาวะ lactic acidosis สามารถแสดงออกไดโดยการมภาวะ metabolic acidosis โดยไมมketoacidosis รวมดวย1 รวมถงไมมปจจยอนทเปนเหตใหเกดภาวะดงกลาว ดงนนเมอสงสยวา metforminเปนสาเหตของ metabolic acidosis จงควรหยดmetformin เพอปองกนไมใหเกด metabolic acidosisทอาจรนแรงขน

หลงจากหยดใช metformin ประมาณ 14 วนพบวา bicarbonate กลบมาอยในชวงปกตคอ 22 mEq/L หมายความวาผ ปวยหายจากภาวะ metabolicacidosis จงสามารถยนยนไดวา metabolic acidosis

⌫⌫ ⌫

ทเกดขนนาจะมสาเหตมาจาก metformin มากทสดเมอประเมนความสมพนธระหวาง metformin กบmetabolic acidosis ดวย Naranjo�s algorithm แลวพบวาอยในระดบนาจะใช (probable)สรป

metformin เปนยาทนำมาใชเพอรกษาโรคเบาหวานชนดท 2 มาแลวเปนเวลาประมาณกวา 4ทศวรรษ อาการไมพงประสงคทรนแรงถงขนเสยชวตอยางเชน metabolic acidosis นนพบไดนอยมากจากรายงานผปวยรายนพบวา ภาวะ metabolic acido-sis เกดขนหลงจากการใช metformin ในขนาดท

ใชรกษา (ขนาดยาสงสดทใชรกษาคอ 2,550 มลลกรมตอวน1,5) ประมาณ 3 เดอน ทงๆทไตทำงานปกตตลอดระยะเวลาทไดรบยาและไมมขอหามในการใชยา ไมมปจจยอนทเปนเหตใหเกด metabolic aci-dosis นอกจากนภาวะดงกลาวหายไปเมอหยดยาดงนนจงควรมการตดตามภาวะ metabolic acidosisในผปวยเบาหวานชนดท 2 ทไตทำงานปกตและไดรบ metformin โดยวดคา serum bicarbonateหากพบวาม high anion gap metabolic acidosisรวมดวยกจะบงชถงภาวะ lactic acidosis

เอกสารอางองMcEvoy GK. AHFS Drug Information. Bethesda, MD : Ameri-can Society of Health-System Pharmacists, 2002 : 3052-3061Bailey CJ. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care 1992 ; 15: 755-72Bailey CJ, and Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996 ;334 : 574-9Johnson AB, Webster JM, Sum CF, et al. The impact ofmetformin therapy on hepatic glucose production and skel-etal muscle glycogen synthase activity in overweight type 2diabetic patients. Metabolism 1993 ; 42 : 1217-22Lacy CF, Armstrong LL, Ingrim NB, et al. Drug InformationHandbook. Sixth edition. Hudson, Ohio : Lexi-Comp, 1998-99 : 798-800Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al. Efficacy ofmetformin in type II diabetes : results of a double blind, pla-cebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997 ; 103 :491-7Klip A, and Leiter LA. Cellular mechanism of action ofmetformin. Diabetes Care 1990 ; 13 : 696-704Misbin RI, Green L, Stadel BV, et al. Lactic acidosis in pa-tients with diabetes treated with metformin. N Eng L Med1998 ; 338 : 265-266Stang M, Wysowski DK, and Butler-Jones D. Incidence oflactic acidosis in metformin users. Diabetes Care 1999 ; 22 :925-7Brown JB, Pedula K, Barzilay J, et al. Lactic acidosis rates intype 2 diabetes. Diabetes Care 1998 ; 21 : 1659-63Campbell IW. Metformin and glibenclamide : comparativerisks. BMJ 1984 ; 289 : 289สมชาย เอยมออง และสมจตร เอยมออง. Metabolic acidosisand metabolic alkalosis. ใน : สมชาย เอยมออง (บรรณาธการ).Nephrology. พมพครงท 1. กรงเทพมหานคร : Text and Jour-nal Publication, 2543 : 207-276Abbasi AA, Kasmikha R, and Sotingeanu DG. Metformin-induced lactic acidosis in patients with type 2 diabetes mel-litus. Endocrine Pract 2000 ; 6 : 422-6

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

Al-Jebawi AF, Lassman MN, and abourizk NN. Lactic acido-sis with therapeutic metformin blood level in a low risk dia-betic patient. Diabetes Care 1998 ; 21 : 1364-5Dubose Jr TD. Acid-base disorders. In : Brenner BM. ed. TheKidney. Sixth edition. Philadelphia U.S.A.: W.B.SaundersCompany, 2000 : 925-97Salem MM, and Batle D. Metabolic acidosis. In : Massry SG,glassock RJ. ed. Textbook of Nephrology. Third edition.Baltimore : Williams and Wilkins, 1995 : 430-448McMullin ST, Hall TG, and Kleiman-Wexler RL. Acid-basedisorders. In : Koda-kimble MA and Young LY. ed. Appliedtherapeutics : The clinical use of drugs. Seventh edition.Baltimore : Lippincott, Williams and Wilkins, 2001 : 9.1-9.15McSweeney GW. Fluid and electrolyte therapy and acid-base balance. In : Herfindal ET and Gourley DR. ed. Textbookof therapeutics : Drug and disease management. Sixth edi-tion. Baltimore : Williams and Wilkins, 1996 : 127-144Hansen M. Pathophysiology : Foundations of disease andclinical intervention. Ninth edition. Pennsylvania : W.B.Saunders, 1998 : 194-215Rose BD. Clinical physiology of acid-base and electrolytedisorders. Fourth edition. New York : McGraw-Hill Inc, 1994 :540-603Cohen RD. The metabolic background to acid-base homeo-stasis and some of its disorders : lactic acidosis. N Eng J Med1998 ; 21 : 1659-63Sulkin TV. Contraindications to metformin therapy in patientswith NIDDM. Diabetes Care 1997 ; 20 : 925-8Khan JK, Pallaki M, Tolbert SR, et al. Lactic academia asso-ciated with metformin. Ann Pharmacother 2003 ; 37 : 66-69Bailey CJ, Wilcock C, and Day C. Effect of metformin onglucose metabolism in the splanchnic bed. Br J Pharmacol1992 ; 105 : 1009-13

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

⌫⌫ ⌫

NimesulideNimesulide เปนยากลม non-steroidal anti-

inflammatory (NSAID) ซงออกฤทธยบยง cyclooxy-genase-2 (COX-2) enzyme ใชสำหรบแกปวดและลดการอกเสบในหลายกรณ อาทเชน osteoarthritis,tendonitis, bursitis, post-operative pain และ primarydysmenorrhea เปนตน

ยานเรมวางจำหนายในทองตลาดเปนครงแรกทอตาล เมอป ค.ศ.1985 และอกหลายประเทศทวโลกในเวลาตอมา ชวงป ค.ศ.1998-1999 มรายงานอาการไมพงประสงคจากการใชยานเพมขนมากดงนนในป ค.ศ.1999 ประเทศโปรตเกสจงมการทบ-ทวนตำรบยาดงกลาว และจำกดการใชสำหรบอา-การปวดบางประเภทเทานน ไดแก osteoarthritis,extra-articular rheumatic conditions, post-operativeand/or post-traumatic pain and inflammation, oral/dental inflammatory conditions และ dysmenor-rhoea โดยระบขอควรระวงไววา

•ไมควรใชยานเกน 7 วนในการรกษาอา-การปวดอยางเฉยบพลน

• หามใชในผทมภาวะตบวาย• ควรตดตามตรวจสอบการทำงานของตบ

เมอใชในผทมประวตตบผดปกต• ควรใชยานดวยความระมดระวง เมอให

รวมกบยาทอาจทำใหตบอกเสบนอกจากนโปรตเกสยงระงบการจำหนาย

สตรตำรบยาสำหรบเดกในเดอนมนาคม 1999ในป ค.ศ.2000 มรายงานจากฟนแลนดวา

อาการไมพงประสงคจากการใชยากลม NSAIDsสวนใหญจะสมพนธกบยา nimesulide และกวาครงจะเกยวของกบความผดปกตของตบโดยมรายงานจำนวน109 ฉบบ ซ งในจำนวนน 66 ฉบบจะเกยวของกบการเกดพษตอตบและพบผเสยชวต 1ราย ดงนนฟนแลนดจงสงระงบการจำหนายยานไว

ขาวอาการอนไมพงประสงค ⌦⌫

ชวคราว ทงนหนวยงานประเมนการใชยาของยโรป(EMEA) ไดทำการตรวจสอบประเมนความปลอดภยของยา และตอมาในเดอนพฤษภาคม 2002 สเปนกสงระงบการจำหนายยานชวคราวเชนกน อยางไรกตามสเปนไดอนญาตใหยานกลบมาจำหนายไดอกครงโดยจำกดการใชและใหตดตามการทำงานของตบในระหวางใชยาอยางเขมงวด

ทไอรแลนดยานเรมออกจำหนายในป ค.ศ.1995 ตอมาในป ค.ศ.1999 หนวยงานควบคมยาแหงIrish ไดทบทวนความปลอดภยของยาสบเนองจากรายงานการเกดพษตอตบและขอใหบรษทยาทำการศกษาเพมเตม ผลการศกษาเบองตนในผปวยทใชยา1,212 รายยงไมพบขอชบงถงความปลอดภยทแตกตางระหวางยา nimesulide, diclofenac และibuprofen

สำหรบประเทศสหรฐอเมรกาและออสเตร-เลยยงไมมการอนญาตใหจำหนายยาดงกลาว ทบรา-ซลยานจำหนายโดยตองมใบสงยาจากแพทย (pre-scription drug) ในหลากหลายรปแบบ เชน ยาเมดยาน ำแขวนตะกอนหร อยาหยดสำหร บเด กรวมทงยาสอดทางทวารหนก สวนในเอเชยมการจำหนายยานในหลายรปแบบ เชน ทอนเดยมการจำหนายยารปแบบเมดและเจลมาเกอบ 10 ปแลวและแมจะมรายงานอาการไมพงประสงคตอตบ กเปนการยากทจะชถงระดบความสมพนธทแนชดเนองจากผปวยมกใชยาแกปวดหลายชนดรวมกนในประเทศไทยมการจำหนายเฉพาะรปแบบยาเมดสวนยานำแขวนตะกอนสำหรบเดกนน บรษทยาไดขอยตการจำหนายไวชวคราวโดยสมครใจจนกวาจะมขอมลความปลอดภยทเพยงพอ โดยสำนกงานคณะกรรมการอาหารและยา ตามมตคณะอนกรรม-การศกษาและเฝาระวงอนตรายจากการใชยา ไดขอใหบรษทฯ ทำการศกษาเพมเตมเกยวกบความปลอดภยของยาทใชสำหรบเดก กอนนำขอมลมาตดสนใจ* กองแผนงานและวชาการ สำนกงานคณะกรรมการอาหารและยา

⌫⌫ ⌫

อนญาตใหนำกลบมาจำหนายอกครง(WHO Pharmaceuticals Newsletter No 4, 2002หนา 12)Nimesulide : liver failure and first reportof haemolytic anaemia

ภายหลงจากเรมใชยา nimesulide 100 mg.วนละ 2 เวลาเพอรกษา osteoarthritis มาเปนเวลา 7เดอน หญงสงวยอาย 63 ป ผหนงตองเขารกษาตวในโรงพยาบาลจากภาวะ severe haemolytic anaemiaและ acute, fulminant liver failure ซงจำเปนตองผาตดเปลยนตบประวตอาการนำ :

3 สปดาหกอนเขารกษาตวในโรงพยาบาลไดแก ผนคน คลนไส อาเจยน ปสสาวะสเขม และดซาน แพทยใหหยดยา nimesulide หลงเขาโรงพยาบาลในวนแรก การตรวจทางหองปฏบตการใหผลดงน

- total bilirubin 33.9 mg/dL (คาปกต <1.2)- direct bilirubin 24 mg/dL (คาปกต <0.7)- AST 240 IU/L (คาปกต <31)- ALT 143 IU/L (คาปกต <31)- γ-glutamyl transferase 565 IU/L (คาปกต <50)- alkaline phosphatase 1099 IU/L (คาปกต <280)- platelet count 129 x 109 ตอลตร- positivity for antimitochondrial antibod-

ies 1/80การตรวจเนอตบในวนท 8 ทรกษาตวใน

โรงพยาบาล แสดงผลดงน �marked architecturalcollapse with numerous bridging, marked mainly lym-phocytic lobular inflammation, extensive parenchy-mal necrosis, severe cholestasis, and occasional gi-ant cells and liver cell rosette formation� นอกจากนผปวยยงเกดภาวะโลหตจางอยางรนแรง โดยพบระ-ดบ lactate dehydrogenase > 1000 IU/L และ hapto-globin < 5 mg/dL ซงบงชวาเกด haemolytic anaemia

การรกษาผปวยรายนทำโดยการใหเมดเลอด

แดง, พลาสมาแชแขง, IV corticosteriods และ plas-mapheresis อยางไรกตามภาวะโลหตจางไมดขนและการทำงานของตบกแยลงเรอย ๆ จนเกด hepaticencephalopathy ในวนท 23 ของการรกษา อก 2 วนตอมาผปวยไดรบการผาตดเปลยนตบ และผลการตดตามภายหลงการเปลยนตบมา 20 เดอน ไมพบการเกด haemolysis เพยงแตยงคงม mild biochemi-cal cholestasis เทานน(Reactions, 22 Feb. 2003, No 939 หนา 12-13)Herbal medicine : acute hepatitis

ชายวย 48 ป เกด acute hepatitis ภายหลงใชยาสมนไพรในการรกษา psoriasis สมนไพรดงกลาวเปนสมนไพรจน �Fu Fang Qing Dai Wan� ใชแปะในกระดาษ 1 แผนวนละ 3 เวลา ตำรบยาดงกลาวประกอบดวย Indigo naturalis, Rhizoma smilcisglabrae, Radix angelicae dahuricae, Radix salviaemilthiorrhizae และ Massa medicata fermentata1 เดอนภายหลงการใชยาดงกลาว ผปวยเกดอาการเหลานไดแก ไมสบายตว (malaise) ออนเพลย ความอยากอาหารลดลง คลนไส อาเจยน อาหารไมยอยตาเหลอง ปสสาวะสเขม เปนตน

ผปวยตองเขารกษาตวในโรงพยาบาลหลงจากเรมเกดอาการ 6 วน ผลการตรวจรางกายพบวาตบโต, WBC และ eosinophil counts สงขน, ระดบAST 1074 U/L, ALT 1605 U/L, alkaline phos-phatase 1079 U/L, γ-glutamyl transferase 274 U/L,total bilirubin 3.3 mg/dL การตรวจเนอตบพบการเกด toxic hepatitis

ภายหลงหยดการใชยาจากสมนไพรดงกลาวผปวยมอาการดขนตามลำดบ หลงจากเขารกษาตวนาน 2 สปดาหอาการตาง ๆ หายไปและออกจากโรงพยาบาลได ผลการตรวจตดตามหลงออกจากโรงพยาบาล 6 สปดาห พบวาคาการทำงานของตบ,WBC และ eosinophil counts กลบสปกต(Reactions, 8 Mar. 2003, No 941, หนา 10)

⌫⌫ ⌫

Spirulina : hepatotoxicityชายวย 52 ป เกด hepatotoxicity หลงจาก

เรมรบประทาน spirulina มา 2 สปดาห โดยพบระดบAST และ ALT เพมสงขน อยางไรกตามยาทเขาใชรวมกนมหลายชนด ไดแก amlodipine, simvastatinและ acarbose ภายหลงจากรบประทาน spirulina อก3 สปดาหถดมา ระดบเอนไซมตบยงคงสงขนเรอย ๆจนเขาตองเขารกษาตวในโรงพยาบาล ผลตรวจทางหองปฏบตการพบคาตาง ๆ ดงน AST, ALT, alka-line phosphatase และ γ-glutamyl transpeptidaseเทากบ 1176, 1726, 281 และ 301 IU/L ตามลำดบการทดสอบ spirulina lymphocyte stimulation ใหผลบวก ผลการตรวจเนอตบพบ �feathery degenera-tion and ballooning of cells with modest inflamma-tion and pericentral cholestatis� หลงจากหยดรบ-ประทาน spirulina และยาอนทกชนด ผลทดสอบการทำงานของตบดขนเรอย ๆ และระดบเอนไซมตบลดลงจนเกอบกลบสปกต

จากฐานขอมลองคการอนามยโลก มรายงานการเกด hepatic failure ทอาจสมพนธกบ spirulinaจำนวน 2 ฉบบ(Reactions, 8 Mar. 2003, No. 941 หนา 14)Kavain : liver failure

หญงวย 45 ปมอาการคลนไส ออนเพลย ภายหลงจากเรมรบประทานผลตภณฑเสรมชอ kavain(kava-kava) มา 8 สปดาห ทฉลากมขอมลวาผลต-ภณฑดงกลาวประกอบดวยสารสกดจากราก kava-kava ซงคดเทยบเปน 30% kavalactones (75 mg.)ใชรบประทานครงละ 1 เมด วนละ 3 เวลา หญงดงกลาวรบประทานผลตภณฑนครงละ 1 เมด วนละ 2เวลา โดยไมไดรบประทานรวมกบยาหรอผลตภณฑเสรมอนใด และไมคอยไดรบประทานเครองดมแอลกอฮอล ในชวงตนหญงดงกลาวไดรบการรกษาโดย rabeprazole เปนเวลา 4 วน และหยดรบประทานkavain หลายวนตอมาจงเขารกษาตวในโรงพยาบาล

ดวยอาการดซานและตบอกเสบ ผลการตรวจเนอตบชวาเกด subfulminant hepatic necrosis และตองผาตดเปลยนตบในเวลาตอมา(Reactions, 22 Feb. 2003, No.939, หนา 11)Glitazones : update on adverse drug re-actions in Canada

ขอมลใน The Canadian Adverse DrugReaction Newsletter ประจำเดอนกรกฎาคม 2002ชวายารกษาเบาหวานกลม thiazolidinedione ไดแกrosiglitazone และ pioglitazone อาจสมพนธกบอา-การอนไมพงประสงคทมการรายงานในชวงระหวางสงหาคม 2000 ถง มนาคม 2002 โดยมรายงานจำนวน282 ฉบบทสงสยวาอาจสมพนธกบการใชยา rosigli-tazone ซงในจำนวนน 134 ฉบบเปนอาการทรายแรง(serious) อาการตาง ๆ ทพบไดแก cardiovasculardisorders 60 ฉบบ, heart failure 36 ฉบบ, liver andbiliary disorders 16 ฉบบ, fatal outcome 10 ฉบบ

สำหรบยา pioglitazone มรายงานจำนวน 29ฉบบ ในจำนวนน 24 ฉบบเปนอาการทรายแรง อา-การตาง ๆ ทพบไดแก cardiovascular disorders 8 ฉบบ,heart failure 4 ฉบบ, liver and biliary disorders 1 ฉบบ,fatal outcome 1 ฉบบ

มขอนาสงเกตวาแมผปวยเบาหวานชนดtype 2 จะมความเสยงตอการเกด heart failure อยแลวแตผทใชยาจำพวก glitazones จะมความเสยงมากกวากลมทไมไดใชยาจำพวกน ดงนนเพอลดความเสยงดงกลาว จงมขอแนะนำวาหามใชยาจำพวก gli-tazones ในผทเสยงตอการเกด serious hepatic im-pairment และ acute heart failure(WHO Pharmaceuticals Newsletter No.4, 2002หนา 7-8)Levofloxacin : tendinopathy

นบตงแตยาเรมออกจำหนายในป 2000 จนถงกลางเดอนเมษายน 2002 ศนยตดตามเฝาระวงความปลอดภยจากการใชยาของเบลเยยมไดรบราย

⌫⌫ ⌫

งานการเกด tendinopathy จำนวน 161 ฉบบทอาจสมพนธกบการใชยา levofloxacin รวมทงพบ tendonrupture จำนวน 68 ฉบบ อายเฉลยของผใชยาทเกดtendinopathy คอ 69 ป และพบประมาณครงหนงทใชรวมกบยา corticosteroid ระยะเวลาเฉลยนบจากเรมใชยาจนเกดอาการ tendinopathy และ tendonrupture เทากบ 8.4 วนและ 10 วน ตามลำดบ นอกจากนในบางรายอาจเกด tendon rupture ไดภายใน 48ชวโมง

มขอสงเกตจากศนยฯ ดงกลาววารายงานการเกด tendon disorders จากการใชยา levofloxacin สงกวายาอน ๆ ทมใชมากวา 10 ปแลว เชน ciprofloxacin(มรายงาน 22 ราย), norfloxacin (8), ofloxacin (63)และ pefloxacin (16)

สำหรบขอบงใชยา levofloxacin ทมกทำใหเกด tendon rupture ไดแก acute or chronic bron-chitis (32%) และ chronic obstructive pulmonarydisease (28%) ทงนขอบงใชสำหรบผปวยนอกมเพยงใหใชรกษานวโมเนยในผทแพ β-lactams เทานน ดงนนสำหรบผปวยทใชยานจงมคำยำเตอนวาหากเกดอาการปวดเสนเอนใหรบพบแพทยทนทและเนนวาความเสยงจะเพมมากขนสมพนธกบอายรวมทงเมอใชรวมกบยา corticosteroid

จากฐานขอมลองคการอนามยโลก มรายงานtendon disorders จากการใชยาดงกลาว จำนวน 888 ฉบบ(WHO Pharmaceuticals Newsletter No.4, 2002หนา 8-9)Quinine : thrombocytopenia

ตงแตป 1972 คณะอนกรรมการ ADR ของออสเตรเลย (ADRAC) ไดรบรายงานการเกด throm-bocytopenia 198 ฉบบทอาจสมพนธกบการใชยาquinine โดยในจำนวนนมผเสยชวต 4 ราย และนบตงแตตนป 2000 จนถงกลางป 2002 พบผปวย 17ใน 20 ราย มจำนวน platelet 0-14 x 109/L ซงในจำนวนเหลานตองเขารกษาตวในโรงพยาบาลและได

รบการรกษาดวย platelet transfusions, corticoster-oids หรอ immuno-globulin อยางไรกตามมขอสง-เกตวา สวนใหญหลงจากผปวยหยดยา quinine ระดบของเกลดเลอดกลบมาเปนปกตภายในเวลา 1 สป-ดาห กลไกการเกดอาการไมพงประสงคนเชอวาเปนimmune-based mechanism นอกจากนยงแนะนำมใหใชยา quinine สำหรบอาการตะครวในเวลากลางคนเนองจากไมมหลกฐานวาใชแลวไดผลในการรกษา

จากฐานขอมลองคการอนามยโลก มรายงานการเกด thrombocytopenia จากการใชยา qui-nine จำนวน 392 ฉบบ(WHO Pharmaceuticals Newsletter No.4, 2002หนา 10)Metformin : haemolytic anaemia

หญงวย 68 ป ผหนงเกดภาวะ haemolyticanaemia ในขณะทไดรบยา metformin เพอใชรกษาเบาหวานชนดท 2 โดยรบประทานยา metformin850 mg. วนละ 3 เวลา รวมกบยา repaglimide มา 2สปดาหเมอเรมเกดอาการ ผลตรวจทางหองปฏบตการพบวาระดบ haemoglobin อยท 8 g/dL ลดลงจาก12 g/dL ในสปดาหกอนหนา คา mean corpuscularvolume เทากบ 96 fl. และ reticulocyte count เทากบ11% ระดบ iron, transferrin, วตามนบ 12 และ folicacid ในกระแสเลอดมคาปกต แตระดบของ ferritinมคาสง ระดบ serum bilirubin สงขนถง 35 mmol/Lระดบของ plasma lactate dehydrogenase อยท up-per limit ของคาปกต และการทดสอบ direct Coombstest ใหผลลบ

ภายหลงจากหยดยา metformin พบวาระดบhaemoglobin เพมขนจนคงทอยท 11g/dL และผลการทดสอบ red cell G6PD activity 1 เดอนใหหลงผปวยออกจากโรงพยาบาลพบวามคาลดลง(Reactions, 31 May 2003, No. 953, หนา 10)

⌫⌫ ⌫

Minocycline : retinal pigmentationหญงสองรายเกดภาวะ retinal pigmentation

ในขณะใชยา minocycline เพอรกษา bronchiecta-sis และ rheumatoid arthritis ตามลำดบ โดยหญงคนแรกอาย 76 ป ใชยา minocycline มานาน 12 ป ซงในชวงเวลาดงกลาวผปวยเรมเกด gray scleral pigmen-tation อกคนเปนหญงวย 70 ป ไดรบยา minocyclineมา 5 ป แลวเกด conjunctival pigmented inclusionsโดยพบวา maculae ประกอบไปดวย discrete, un-usual pigment clumps ของ retinal pigment epithe-lium และ fluorescein angiogram แสดงถงการสกดกน background fluorescence จาก pigmentclumps เหลานน

ผปวยทงสองปฏเสธถงการใช mascara หรอยาหยอดตาเพอรกษา glaucoma ผลการตรวจ inclu-sions ดวย light microscope ยนยนวาสงทเกดขนมลกษณะของ eosinophilic amorphous concretionswith yellow autofluorescence ซงเหมอนกบผลทเกดจากการรกษาดวยยา tetracycline

จากฐานขอมลองคการอนามยโลกยงไมเคยมการรายงานกรณเชนนมากอน(Reactions, 31 May 2003, No.953, หนา 11)Thalidomide : liver disorders

หญงวย 62 ปเกด severe liver toxicity ในระ-หวางใชยา thalidomide เพอรกษา refractory mul-tiple myeloma ผปวยดงกลาวไดรบยา thalidomide200 mg. ตอวนรวมกบ dexamethasone มาเปนเวลา7 เดอน แลวจงมอาการออนเพลยมากรวมทงเกด pe-ripheral neuropathy ดวย โดยมอาการสน (tremor)ระดบ transaminase สงเปน 50 เทาของคาปกตอยางไรกตามผลการตรวจวดระดบ bilirubin, alka-line phosphatase, calcium และ potassium ยงอยในชวงปกต

ภายหลงจากผปวยหยดใชยา thalidomideโดยยาอนยงคงไมเปลยนแปลงจากเดม พบวาระดบAST และ ALT กลบสปกตภายใน 7 วน(Reactions, 31 May 2003, No.953, หนา 14)

⌫⌫ ⌫

* กองแผนงานและวชาการ สำนกงานคณะกรรมการอาหารและยา

ในระหวางเดอนมกราคม-ธนวาคม พ.ศ.2545ศนยตดตามอาการไมพงประสงคจากการใชผลตภณฑสขภาพ ไดรบรายงานอาการอนไมพงประสงคจากการใชยาจากโรงพยาบาลและสถานบรการสาธารณ-สขตาง ๆ ทวประเทศ โดยระบบ Spontaneous Re-porting ซงเปนรายงานทสามารถนำมาวเคราะหและประเมนผลไดจำนวนท งส น 9,567 ฉบบจำแนกเปนผปวยเพศชาย 3,854 คน (40.28%) เพศหญง 5,700 คน (59.58%) และไมระบเพศ 13 คน(0.14%) ผปวยสวนใหญมอายอยในชวง 31-45 ป(25.65%) รองลงมาเปนชวงอาย 15-30 ป (20.53%)

จากจำนวนรายงานทง 9,567 ฉบบ พบอาการไมพงประสงคทงสน 9,832 รายการ จากยาทสงสย 10,781 ตวยา (1 รายงานสามารถมยาทสงสยและอาการอนไมพงประสงคไดมากกวา 1 รายการ)อาการอนไมพงประสงคจากการใชยาทเกดขนกบผปวยแบงตามระดบความรนแรง พบวาผปวยสวนใหญ (76.14%) มอาการไมรายแรงโดยผลทเกดขนจากอาการอนไมพงประสงคสวนใหญ (58.09%)จะหายเปนปกตโดยไมมรองรอยเดม

ในจำนวนนมกลมยาหลกทพบอาการอนไมพงประสงคมากทสดคอกลม general antiinfectivesfor systemic use จำนวน 5,813 ฉบบ (53.92%) รองลงมาคอกลม musculo-skeletal system จำนวน1,497 ฉบบ (13.89%) อนดบสามไดแก ยาในกลมcentral nervous system 1,207 ฉบบ (11.20%) มรายละเอยดของกลมยาทสงสย ดงน

สรปรายงานอาการไมพงประสงคจากการใชยา(1 มกราคม-31ธนวาคม 2545) : ขอมลเบองตน

1. กลมยา general antiinfectives for sys-temic use ไดรบรายงานอาการอนไมพงประสงคจำนวน 5,813 ฉบบ เปนกลมยา systemic antibiot-ics จำนวนมากทสดคอ 3,793 ฉบบ (65.25%)รองลงมาคอ กลมยา systemic chemotherapeuticsจำนวน 1,193 ฉบบ (20.52%)

2. กลมยา musculo-skeletal system ไดรบรายงานอาการอนไมพงประสงครวม 1,497 ฉบบเปนกลมยา antiinflammatory and antirheumaticproducts จำนวนมากทสดคอ 1,311 ฉบบ (87.58%)

3. กลมยา central nervous system ไดรบรายงานอาการอนไมพงประสงครวม 1,207 ฉบบเปนกลมยา analgesics จำนวนมากทสดคอ 587 ฉบบ(48.63%) และรองลงมาคอยาในกลม antiepileptics306 ฉบบ (25.35%)

รายงานอาการอนไมพงประสงค จำแนกตามระบบอวยวะของรางกายมรายงานทงสน 9,832รายการ พบวาอาการทางผวหนง (skin and append-ages disorders) เปนอาการอนไมพงประสงคทพบมากทสดคอ 4,102 รายการ (41.72%) รองลงมาคออาการอนไมพงประสงคทางระบบทวไปของรางกาย(body as a whole general disorders) จำนวน 1,290รายการ (13.12%) และอนดบสามคอ gastro-intes-tinal system disorders จำนวน 785 รายการ (7.98%)มรายละเอยดดงน

1. ระบบผวหนง (skin and appendages dis-orders) ไดรบรายงานรวม 4,102 รายการ ในจำนวนนอาการทพบมากทสดคอ pruritus (25.50%), rash(19.82%) และ erythematous rash (13.02%) ตามลำดบ

⌫⌫ ⌫

2. ระบบทวไปของรางกาย (body as awhole general disorders) ไดรบรายงานรวม 1,290รายการ ในจำนวนนอาการทพบมากทสดคอ perior-bital oedema (23.18%), face oedema (16.82%),และ mouth oedema (10.31%) ตามลำดบ

3.ระบบทางเดนอาหาร (gastro-intestinal sys-tem disorders) ไดรบรายงานรวม 785 รายการ ในจำนวนนอาการทพบมากทสดคอ vomiting (30.57%),nausea (30.44%) และ stomatitis (6.11%) ตามลำดบ

นอกจากนมอาการอนไมพงประสงคจากการใชยาทรนแรงซงผ ใชยาควรระมดระวงและตดตามการใชอยางใกลชดคอ

1. Anaphylactic shock จากการใชยา peni-cillin V (phenoxymethylpenicillin), ampicillin forinjection, penicillin G, cloxacillin, diclofenac

2. Erythema multiforme จากการใชยาsulfamethoxazole + trimethoprim, isosorbidedinitrate, phenytoin, amoxycillin

3. Hepatitis จากการใชยา isoniazid, pyrazi-namide, rifampicin, nimesulide

4. Stevens johnson syndrome จากการใชยาallopurinol, sulfamethoxazole+trimethoprim,amoxycillin, phenytoin, carbamazepine, griseo-fulvin

⌫⌫ ⌫

ชอระบบอวยวะของรางกาย

Total

ตารางท 1 สรปขอมลรายงานอาการไมพงประสงคจากการใชยาตามระบบอวยวะของรางกาย (มกราคม - ธนวาคม 2545)

SKIN AND APPENDAGES DISORDERSBODY AS A WHOLE-GENERAL DISORDERSGASTRO-INTESTINAL SYSTEM DISORDERSAUTONOMIC NERVOUS SYSTEM DISORDERSMETABOLIC AND NUTRITIONAL DISORDERSCARDIOVASCULAR DISORDERS, GENERALRESPIRATORY SYSTEM DISORDERSCENTRAL & PERIPHERAL NERVOUS SYST. DISORDERSURINARY SYSTEM DISORDERSHEART RATE AND RYTHM DISORDERSVASCULAR (EXTRACARDIAC) DISORDERSPSYCHIATRIC DISORDERSLIVER AND BILIARY SYSTEM DISORDERSPLATELET, BLEEDING AND CLOTTING DISORDERSVISION DISORDERSMUSCULO-SKELETAL SYSTEM DISORDERSRED BLOOD CELL DISORDERSAPPLICATION SITE DISORDERSRESISTANCE MECHANISM DISORDERSREPRODUCTIVE DISORDERS, FEMALEWHITE BLOOD CELL DISORDERSREPRODUCTIVE DISORDERS, MALEHEARING AND VESTIBULAR DISORDERSENDOCRINE DISORDERSNEOPLASMSFOETAL DISORDERSCOLLAGEN DISORDERSSPECIAL SENSE OTHER DISORDERSMYO-, ENDO-, PERICARDIAL & VALVE DISORDERS

รอยละจำนวน

4,1021,290

7856085325285183792461959589878478544527171716108844321

9,832

41.7213.1207.9806.1805.4105.3705.2703.8502.5001.9800.9700.9100.8800.8500.7900.5500.4600.2700.1700.1700.1600.1000.0800.0800.0400.0400.0300.0200.01

100.00

⌫⌫ ⌫

ชออาการไมพงประสงค

ตารางท 2 สรปขอมลรายงานอาการไมพงประสงคจากการใชยาตามอาการไมพงประสงคทพบ 25 อนดบตน (มกราคม - ธนวาคม 2545)

PRURITUSPERIORBITAL OEDEMARASHRASH ERYTHEMATOUSRASH MACULO-PAPULARURTICARIAVOMITINGFACE OEDEMAPALPITATIONOEDEMADYSPNOEANAUSEABRONCHOSPASMHEADACHEANGIOEDEMAMOUTH OEDEMAFIXED ERUPTIONDIZZINESSPERIPHERAL OEDEMAERYTHEMA MULTIFORMEDIARRHOEASTEVENS JOHNSON SYNDROMEGENERALISED OEDEMALEGS OEDEMASYNCOPE

รอยละ

1,0468888135345204994764333012612402392061881371331251241081009087818076

ใบสมครรบขาวสารดานยาและผลตภณฑสขภาพ

(โปรดกรอกรายละเอยดดวยตวบรรจง)ชอ....................................................................นามสกล.................................................................................สถานททำงาน/ศกษา.....................................................................................................................................ตำแหนง.........................................................หมายเลขโทรศพท..................................................................โทรสาร..........................................................E-mail......................................................................................มความประสงคจะขอรบวารสารขาวสารดานยาและผลตภณฑสขภาพ โดยใหสงไปทชอสถานท............................................................................................................................................................เลขท..........................................ถนน.............................................ตรอก/ซอย..............................................ตำบล/แขวง....................................................อำเภอ/เขต..............................................................................จงหวด.............................................................รหสไปรษณย........................................................................