Disfunciones de la sangre:La anemia (la disminución de glóbulos rojos), la neutropenia, la trombosis y la hemorragia…La anemia lo mas frecuente es por falta de hierro que se llama anemia de tipo ferropénica Cuando ustedes vean hematológica…En cambio hay otras anemias que es por falta de… Cuando es por falta de hierro los glóbulos rojos se hacen más chiquitos Fármacos antianémicosLa definición de hierro…Importancia Del Hierro En OrganismoEl hierro es importante no solo xq forma parte de la hemoglobina sino que…Concentración del hierro en el organismo: La distribución del hierro depende del géneroHombre : 50 mg /kg de pesoMujer : 38 mg / kg de peso.El hierro en el organismo esta en 2 formas;

Esencial: (forma parte de las funciones del organismo) Hemoglobina + importante (2/3 es hierro), mioglobina, Enz. Mitocondriales, Citocromos, Peroxidasas, Catalasas.

No Esencial: acá esta el sistema retículo endotelial (Ferritina) o a nivel del hígado, y hepatocitos La ingesta del hierro esta en relación con la dieta Aporte relacionado a ingesta calórica: 7 mg/1000 Kcal 2/3 de Hierro corporal en HemoglobinaEl hierro es necesario para:Que acompañe a la hemoglobina para q transporte el oxigeno.El normal crecimiento de los epiteliosAbsorción principal es en el duodeno; es limitada. (El Fe q mejor se absorbe es el Fe hemo) Acidez (favorece la absorción de Fe xq se absorbe en forma ferrosa) y ferrorreductasa transforma el férrico a ferrosoAumento de actividad eritropoyética, aumenta absorción de FeTe, yema de huevo, salvado disminuyen absorciónVit. C y ácido ascórbico mejora absorción del Fe.Sólo 5-10 % de lo aportado es absorbido Exceso de Fe es almacenado como ferritinaEn plasma unido a transferrinaEn deficiencia de Fe: la forme de recuperar es x medio de sulfato ferrosoMecanismos Sensores De La Absorción De Fe

Sensor Dietético: “bloqueo de la mucosa”Disminuye la absorción si la dieta previa q es rica en hierro Sensor De DepósitosQ si los depósitos de Fe se distribuyen aumenta la absorción de Fe. En estados ferropénicos incrementa la absorción. Sensor Eritropoyético (el más importante)La eritropoyetina incrementa la absorción cuando se incrementa la actividad eritropoyética, aún con depósitos de Fe normales.

Acciones Farmacológicas Acción AntianémicaÚtil en anemias ferropénicas Estados nutricionales deficientes de He (ferropenias larvadas) Acción Trófica Sobre la maduración de Los EpiteliosNecesario para el normal crecimiento de epitelios.Ferropenia intensa: atrofia cutánea, coiloniquia (debilidad ungueal), lesión de la mucosa gastrointestinal superior Otras AccionesAumenta la capacidad de trabajo

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Consecuencias De La Deficiencia De Hierro Anemia ferropénica (G.R. pequeños) Prematuridad (en mujeres anémicas) y recién nacidos de bajo peso Problemas conductuales y alteraciones del desarrollo cognitivo en niños Menor tolerancia al esfuerzo

Consecuencias del Exceso De Hierro:Lesión tisular al catalizar transformación de Peróxido de H, en radicales libres. Normalmente la absorción y excreción, se realiza en márgenes estrechos: 1-2 mg/díaEritropoyetinasLa humana es una Glucoproteina, peso mol 30 kD, 165 aminoácidos. Producida fundamentalmente por cél peritubulares de corteza renal, pequeño % en hígado.Eritropoyetina recombinante: en cél ováricas de hámster chino Se libera en pulsos en respuesta a la anemia e hipoxiaAdministración parenteral (IV, SC)Degradación hepática; glucosilación aumenta semi-vidaTratamiento de elección en anemias por ins. RenalEfectos secundarios: hipertensión arterialANEMIA DEL FIERRO; MICROCITICA Fundamentalmente hay menor producción de eritropoyetina entonces Los otros elementos son la vit B12 y el acido fólico, son dos cofactores esenciales para la síntesis de ADNLa falta de estos elementos produce anemia megaloblastica (G.R grandes e inmaduros)El requerimiento de B12 es de… 06 a…La vit B12 Para absorberla se necesita del factor intrínseco q es una glicoproteina se utiliza a nivel gástrico este hace q se absorba la vit B12Muy rara vez se ve deficiencia de vit B12 tenían q pasar años. (Antes se veía q dentro del tto de la patología gástrica se le sacaba todo el estomago)La anemia se produce x falta de acido fólicoLa vit B12 se almacena en el hígado y la cantidad q se necesita es muy pequeña.La administración de vit B12 trata la anemia producida por falta de ac fólico pero la administración de ac. Fólico trata la anemia producía por falta de vit B12 pero no el componente neurológico. La falta de vit. B12 forma la anemia perniciosa q además de alteraciones hematológicas (anemia megaloblastica) hay componente neurológico, el cual solo es corregido x vit B12. Hay casos en la q se necesita mayor cantidad de ac fólico, se incrementa la necesidad de ac fólico; el embarazo, alcoholismo, en la administración de fármacos (elditoinas, pa epilepsia) El requerimiento diario normal: 100ug, y en caso de deficiencia es de 1 mg diario de folato oral.La deficiencia de ac fólico produce alteraciones tipo congénito a nivel de la medula óseaLa otra patología es la disminución de los neutrofilos (principales células defensoras de infecciones bacterianas) causando una neutropenia. Causas de neutropeniaSon variables, algunas de ellas es por la administración de muchos fármacos; quimioterapia mielosupresora, analgésicos, AINEs, sulfas, cloranfenicol, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas, Antipsicóticos, anticonvulsivantes, Antagonistas H2 , LES, Artritis reumatoide, Procesos malignos, Virus, TBC.TTO: a base de sustancias q estimulan la colonia de granulocitos y macrófagos como:

G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos): Filgrastím, lenograstrím y GM-CSF (Factor estimulante de crecimiento de granulocitos y macrófagos): sargramostím

Las cuales son glucoproteínas naturales q producen neutropenia transitoria, seguida de aumento de neutrófilos.Efectos Adversos: Dolor óseo; síndrome de trasudado capilar pulmonar con edema pulmonar e insuficiencia cardíaca. Y en GM_CSF; Fiebre, cefalea, malestar,La hemostasia (estado de equilibrio de la coagulación y el sangrado) depende de 3 procesos; coagulantes, procoagulantes y fibrinolíticos, manteniendo el equilibrio, y si esto se alterrar puede producir o sangrado o producción de trombos o émbolos.

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PROCOAGULANTEs COAGULANTEs

HEMOSTASIA NORMAL

FIBRINOLÍTICOS

Dentro de la primera fase de la hemostasia lo q va intervenir son las plaquetas, primero producen la adherencia a la pared del vaso luego, luego se activan las plaquetas y luego ocurre una agregación plaquetaria lo que forma el tapón de plaquetas y fibrina para cohibir el sangrado.La ADHERENCIA de las plaquetas q es la primera fase de la acción plaquetaria, se produce por interacción de los receptores glucoproteicos de integrina a proteínas de la matriz (xq hay colágeno) y factores q están circulando como Factores von willebrandq se van a unir al colágeno y este se va a unir a la matriz formando un complejo Matriz-vwf, el cual se va a unir a los receptores glucoproteicos (GPIb-IX) de la membrana plaquetaria, de esta manera se produce la adhesión a la pared, después viene la activación de las plaquetas o LIBERACIÓN de componentes entre ellos x ej, las serotoninas (agregante plaquetario) y se produce la AGREGACIÓN, o la unión del fibrinogeno al receptor plaquetario GIIb-IIIa de las plaquetas.Fig1: 1ra; Acá podemos ver la primera fase q es la adhesión, se observa la lesión, el colágeno esta normalmente en el vaso se ve la circulación normal del receptor GpIb-IX y el factor Von Willebrand q se unen al colágenos y forman el complejo, Matriz-vwf, uniéndose al receptor de la plaqueta, 2da; interviene el receptor de la plaqueta GpIIb-IIIa se agrupa las plaquetas y se libera serotonina produciendo la agregación. 3ra; se ve q a las plaquetas se va a unir la fibrina ocurriendo la activación de la cascada de coagulación, formando el tapón de plaquetas y fibrina q evita el sangrado.Fig2: acá vemos el factor tisular q va activar el fc-VII y de este el fc-VIIa va activar el fc-X, y de este el fc-Xa va activar a la protrombina, q va formar trombina la cual activara al fibrinogeno, para q forme fibrina.Fig3: 1ra; acá vemos el fc tisular q activa al fc VII quien activa al fc-VIIa, que activa al fc-X que activa la cascada de coagulación. 2da; pero en el organismo hay coagulantes y anticoagulantes, entonces hay inhibidor del fc tisular de la coagulación q se va unir al fc tisular impide la activación del fc-VII y se impide la cascada de coagulación. Se mantiene el equilibrioHay los inhibidores endógenos de la coagulación (factores anticoagulantes):

Antitrombina III (AtIII): inactiva trombina y fc-Xa activado, la heparina actua como co-fc de AtIII aumentando la inactivación del fc-Xa y la trombina

Sistema de la proteína C; cimógeno plasmático, homólogo de los factores II, VII, IX y X, inhiben la activación de la protrombina. * es importante xq en algunas personas estos factores anticoagulantes pueden disminuir (deficiencia de AtIII, proteína C y proteína S) puede ser de forma congénita o de forma adquirida, x ej, en los casos de necrosis donde se pierde proteinas x la orina, en ellos no hay estos factores entonces tienen alto riesgo de hacer trombosis venosas (hereditaria y síndrome nefrótico)*.

Proteoglucanos endoteliales; potencian efecto de antitrombina III (fc fisiológico mas importante)

Inhibidor tisular de la vía intrínseca (TFPI)El otro sistema q interviene pa mantener la hemostasia es el: Sistema Fibrinolítico; produce lisis de los coágulos de fibrina, causando q se desprenda, es regulado principalmente por enzima activadora del plasminógeno de tipo tisular (tPA).

Los inhibidores del sistema fibrinolítico son: El inhibidor del activador del plasminógeno (no permite q se forme la

plasmita) El alfa-2-antiplasmina (inactiva la acción de la plasmina quien causa la lisis de

la fibrina)Fig1: acá se ve la acción del fc-AtIII como actúa en el fc-IIa, se ve la heparina de gran peso molecular y aquí la de menos peso la cual es mucho mas activa q la heparina estándar sobre todo inactivando fc-IIa y fc-Xa de la coagulación.

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AdhesiónActivaciónAgregación

Plaquetaria

Sucesos tempranos de la hemostasia

Man

tiene

n el

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io d

la

hem

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sia

Fig2: acá igualmente tienen la AtIII esta es una molécula análoga de la heparina q existe en el organismo q se activa uniéndose a la AtIII, disminuyendo los factores de la coagulación (trombina, Xa y IXa) Fig3: este es el sistema C y S (proteínas) están activadas disminuyen los fc- VIIIa y Va.La AtIII, las proteínas C y S mantienen el equilibrio y la hemostasia en el organismo.Dentro de los anticoagulantes tenemos dos grupos; la heparina y los anticoagulantes orales.

La heparina; Son administrados x vía parenteral.Tienen cadenas de restos alternantes de d-glucosamina y un ácido urónico Heparina estándar es una macromolécula (pesa 5000 y 30000 kd) es de preparación heterogéneaHay heparinas de bajo pesos moleculares y son más activos q la heparina estándar sobre fc-Xa activado que contra la trombina. El efecto anticoagulante se produce x unión a la AtIII como vimos, acelerando su inhibición por trombina, Xa, IXaLa AtIII es alfa-globulina que inhibe serinas de las proteasasLa heparina actúa uniéndose a los receptores de macrófagos y células endoteliales donde es rápidamente internalizada y degradada (mecanismo saturable) Se degrada lentamente en riñon (cinética de 1º orden), la vida media depende de la dosis; 25 u/kg, 30 min / 100 u/kg 60 min / 400 u/kg 150 min. La manera de controlar el efecto de la heparina es controlando cuanto se a administrado, en cambio en los anticoagulantes orales es controlando el tiempo….. Es eficaz en:

Prevención de trombosis venosa (patología relativamente frecuente, + en mujeres) Tratamiento de tromboembolismo venoso profundo Tto. Inicial de angina inestable e infarto cardíaco Prevención de coagulación en catéteres Anticoagular dispositivos extracorpóreos Tratamiento de trombosis arterial

Efectos adversos: la complicación fármaco-terapéutico tiene margen estrecho La hemorragia, es + frecuente pero grave. Cuando hay exceso de dosis se antagonisa con la protamina Puede haber trobocitopenia (alteración alérgica), Se utiliza la heparina pa prevenir los trombos pero como complicaron puede darse la trombosis paradójica

osteoporosis: cuando se usa a largo plazo (más de 3 meses) Heparina de bajo peso molecular (HBPM)La de mayor efectividad, se obtiene por fraccionamiento, por hidrólisis química o por despolimerización de heparina no fraccionada. Peso molecular medio de 5000 kD (1000- 10,000) Es más eficaz pa bloquear el fc-Xa y la trombina, reduce de 1:1 a 1:4, (4 veces más efectiva) Mejores propiedades farmacocinéticas, por menor fijación a las proteínas, menor interacción con las plaquetas, mayor vida media que la estándar, biodisponibilidad del 90% (estándar= 20%)ANTICOAGULANTES ORALES:WarfarinaLos efectos anticoagulantes de warfarina se presenta a partir de las 30 horas (lento), xq el mecanismo de acción es a través del antagonismo de la vit K, la cual ya esta sintetizada esta actuando en el hígado tiene q degradarse y recién se presenta el efecto anticoagulante. buena absorción oral, buena biodisponibilidad alta ligazón proteica (90 %) puede causar interacción farmacologica acumulación hepática principal efecto adverso: hemorragia atraviesa placenta y es teratógena (si se quisiera anticoagular una gestante se usa heparina y no warfarina) alta capacidad de interacciones

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Efectos adversos: hemorragia (depende de dosis, asociación de antiplaquetarios) necrosis cutánea (trombosis extensa microvasculación; deficiencia de proteínas C y S) es menos frecuente

cuando esta asociada a la heparina efecto teratógeno (no administrar en gestantes)

Indicaciones: profilaxis y tratamiento de tromboembolismo venoso profilaxis de ictus trombóticos o embólicos profilaxis de recurrencia de infarto agudo del miocardio pacientes con prótesis valvulares fibrilación auricular prótesis valvulares cardíacas embolismo sistémico episódico

TROMBOLÍTICOS:Disolver Trombos Patológicos

infarto agudo del miocardio tratamiento inicial de oclusión vas. Periférica trombosis venosa profunda embolismo pulmonar masivo

Su actividad trombolítica se funda en la capacidad de aumentar la generación de plasmina, a partir de su precursor, el plasminógenoAgentes trombolíticos: estreptocinasa, urocinasa, complejo activador plasminógeno-estreptocinasa anisoilado (apsac),Estreptocinasa (sk)Se obtiene del estreptococo BETA-hemolítico del grupo a, es sumamente antigénico (desventaja), carece de actividad enzimática intrínseca infusión IV: combina con plasminógeno, activando a la plasmina (avisar a la fibrina)Complejo activador plasminógeno-estreptocinasaEs una sk modificada, vida media 4 veces mayor que sk, sumamente antigénicaUrocinasa (uk)Se purifica a partir de cél renales humanas y el activador de plasminógeno recombinante convierten plasminógeno en plasmina (ruptura de enlace arginina-valina), no antigénica Activadores fisiológicos de las plaquetas

trombina adenosina trifosfato (adp) adrenalina, colágeno ac. araquidónico, tromboxano a2

Inhibidores fisiológicos de las plaquetas prostaciclina ( PGI2 ) óxido nítrico ticlopidina ticlopidina

Interfiere con la unión del fibrinógeno, inducida por ADP, a los receptores de la membrana plaquetaria

inhibición agregación plaquetaria irreversible buena y rápida absorción vía oral cMÁX. en 2 horas concentración estable en 14- 21 dias metabolización hepática importante y eliminación renal indicada: prevención ictus trombótico recurren. Efecto secundario: neutropenia, agranulocitosis

Dipiridamol (usado hace muchos años)

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aprobado por fda, como antiplaquetario en 1986 no inhibe agregación plaquetaria al usarse solo unido a warfarina prolonga la supervivencia de plaquetas en insuficiencia cardíaca valvular mantiene el nº de plaquetas en pacientes sometidos a cirugía cardíaca abierta

Nuevos agentes anagrelida

o Esta quinazolina se activa por vía oralo Tiene alta especificidad contra megacariocitoso Reduce recuento plaquetario en forma selectiva.o De confirmarse no tener efecto leucemógeno, sería fármaco de elección en tratamiento de

trombocitemia. Otros fármacos; c7e3, sc-5486a, indobufeno, ridogrel (antagonista de sintetasa y receptor de tromboxano a2 )

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