ANTIDPRESANTAI (FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS)

MF VU

2013

Depresija

• Depresija – tai dažniausias nuotaikos sutrikimas pasaulyje. Serga apie 20 proc. gyventojų.

• Skiriami du pagrindiniai depresijos tipai:

1. Didysis depresijos sutrikimas

2. Bipolinis afektinis sutrikimas (maniakinė depresinė psichozė)

• Depresija gali pasireikšti bet kurio amžiaus žmogui.

• Depresijos simptomai labai įvairūs: bloga nuotaika, nerimas, energijos stoka, sumažėjęs pasitenkinimas savo veikla, emocinio pasitenkinimo stoka ir kiti.

Antidepresantų apibūdinimas

• Antidepresantai – tai psichotropiniai vaistai vartojami nuotaikos (afektiniams) sutrikimams, dažniausiai derpresijai gydyti.

• Antidepresantams būdinga skirtinga cheminė sudėtis.

• Daugumą jų sukelia reikšmingą poveikį neurotransmiteriams (noradrenalinui ir serotoninui), jų receptoriams.

• Tiesiogiai arba netiesiogiai sustiprina serotonino arba noradrenalino poveikį CNS.

• Antidepresantų klasifikacija pagrįsta jų veikimo mechanizmu.

Depresijos kilmė: „Nuotaikos aminų hipotezė“

• Galvos smegenyse sintetinami aminai (NA ir 5–HT) yra svarbiausi sistemos, reguliuojančios nuotaiką, neurotransmiteriai.

• Šių medžaigų sumažėjimas sukelia depresiją, padidėjimas – gerina nuotaiką.

• Vaistai, mažinantys depresijos simptomus, stiprina neurotransmiterių funkciją smegenyse.

• Antidepresantai aminų kiekį smegenyse padidina per kelias val., tačiau klinikinis depresijos simptomų pagerėjimas pasireiškia tik po kelių savaičių.

Antidepresantų klasifikacija

MAO inhibitoriai Tricikliai antidepresantai (TCA)

Keturcikliai antidepresantai

Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI)

Fenelzinas Tranilciprominas Moklobemidas Selegilinas

Amitriptilinas Imipraminas Nortroptilinas Klomipraminas Desipraminas Doksepinas

Mirtazapinas Venlafaksinas Trazodonas Nefazodonas Duloksetinas

Fluoksetinas Citalopramas Escitalopramas Sertralinas Paroksetinas Fluvoksaminas

Veikimo mechanizmas • Tricikliai antidepresantai slopina NA ir 5-HT reabsorbciją (atgalinį

įsiurbimą į presinapsinį neuroną). Tai stiprina neurotransmiterių poveikį posinapsinio neurono receptoriams.

• Keturcikliai antidperesantai, antros kartos (amoksapinas, trazadonas) ir trečios kartos (mirtazapinas, venlafaksinas, duloksetinas, nefazodonas) veikia skirtingai.

• Antros kartos antidepresantas amoksapinas slopina NA reabsorbciją, o trazadonas stipriau veikia 5-HT reabsorbciją.

• Trečios kartos venlafaksinas ir duloksetinas stipriai slopina ir NE, ir 5-HT reabsorbciją.

• Mirtazapinas blokuoja presinapsinius alfa 2 adrenoreceptorius, kurie atsakingi už atgalinį įsiurbimą, didina abiejų aminų išsiskyrimą iš nervo galūnės.

• MAO inhibitorių cheminė sudėtis panaši į amfetaminų. MAO inhibitoriai slopindami aminų skaldymą nervo galūnėje, didina NA ir 5-HT atsargas pūslelėse. Nervinio impulso perdavimo metu išsiskiria didesnis kiekis aminų.

• SSRI sukelia labai selektyvų poveikį 5-HT atgaliniam įsiurbimui.

Farmakokinetika I

• Dauguma antidepresantų vartojami per os. Amitriptilinas ir imipraminas gali būti injekuojami į raumenis.

• Dauguma gerai absorbuojami iš VT, išskyrus nafazodoną, kurio bioprieinamumas yra tik 20 proc.

• Didelės triciklių antidepresantų dozės gali slopinti VT motoriką, ilginti skrandžio išsituštinimo laiką, todėl lėtėja vaistų absorbcija.

• Antidepresantai yra lipofiliniai dariniai, stipriai jungiasi su plazmos batymais.

• Antidepresantų pasiskrtymo tūris yra didelis (10-15 L/kg). Perdozavus hemodializė neveiksminga.

• Pusinis eliminacijos periodas ilgas (8-36 val.). Todėl antidpereantus galima vartoti kartą per parą.

• Trazadono, nefazodono ir venlafaksino pusinis eliminacijos periodas 3-6 val., todėl jie vartojami 2-3 kartus per parą arba ilgo atpalaidavimo formomis.

Farmakokinetika II

• Pagrindinis eliminacijos būdas – metabolizmas. Metabolizmo metu oksiduojami dalyvaujant kepenų citochromo sistemos fermentams, vėliau konjuguojami su gliukurono rūgštimi. Konjuguoti metabolitai išsiskiria su šlapimu.

• Kai kurie metabolitai yra aktyvūs ir sujsiję su antidepresantų nepageidaujamu poveikiu (amitriptilino, imipramino → nortriptilinas, dezipraminas – kardiotoksiškumas).

• SSRI Fluoksetinas metabolizuojamas sudaro aktyvų metabolitą norfluoksetiną. Kiti SSRI aktyvių metabolitų nesudaro.

• MAO inhibitoriai slopina kepenų citochromo fermentus, gali sukelti reikšmingą sąveiką su kitais vaistais bei kai kuriais maisto produktais.

• Galimi dideli farmakologinio atsako į antidepresantus svyravimai tarp skirtingų pacientų, vartojančių tą pačią dozę (didelis variabiliškumas).

Farmakologinis poveikis • Sedacija. Tricikliai ir kai kurie keturcikliai (pvz. Mirtazapinas ir trazadonas) sukelia

mieguistumą. Ši savybė naudinga ligoniams, turintiems miego sutrikimų.

• CNS stimuliuojamąjį poveikį sukelia MAO inhibitoriai, SSRI ir bupropionas.

• Antimuskarininis poveikis: burnos džiūvimas, sutrikęs matymas, padidėjęs akispūdis, šlapimo susilaikymas, vidurių užkietėjimas. Sukelia tricikliai antidepresantai (amitriptilinas, doksepinas), kiek mažesnį – nefazodonas, amoksapinas. Keturcikliams ir SSRI toks poveikis silpnesnis arba visai nepasireiškia.

• Širdies ir kraujagyslių sistema. Tricikliai antidepresantai blokuoja alfa adrenoreceptorius, mažina kraujospūdį; sutrikdo širdies laidumą ir gali sukelti gyvybei pavojingas aritmijas.

• Traukuliai. Tricikliai antidepresantai ir MAO inhibitoriai mažina traukulių slenkstį , todėl didesnės jų dozės gali sukelti traukulių priepuolius. Perdozavus SSRI, taip pat galimi traukuliai.

• Tolerancija ir priklausomybė. Tricikliams antidepresantams gali atsirasti tolerancija sedaciniam poveikiui. Ilgai vartojant silpnėja antidepresinis poveikis (ypač tai būdinga SSRI). Jo išvengiama didinant dozę arba kombinuojant su kitais antidepresantais.

• Fizinė priklausomybė atsiranda staiga nutraukus didelių dozių antidepresantų vartojimą (triciklių, SSRI). Staiga nutraukus MAO inhibitorių vartojimą – psichozė, traukuliai.

Antidepresantų savybės

Vaistas Migdymas Anticholinerginis

poveikis

Seratonino

reabsorbcijos

inhibavimas

Noradrenalino

reabsorbcijos

inhibavimas

Amitriptilinas +++ +++ +++ ++

Amoksapinas ++ ++ + ++

Bupropionas 0 0 +/0 +/0

Klomipraminas +++ ++ +++ +++

Doksepinas +++ +++ ++ +

Imipraminas ++ ++ +++ ++

Maprotilinas ++ ++ 0 +++

Mirtazepinas +++ 0 0 0

Fluoksetinas 0 0 +++ 0/+

Paroksetinas + 0 +++ 0

Sertralinas + 0 +++ 0

Venlafaksinas 0 0 +++ ++

Klinikinės indikacijos • Didžiosios depresijos gydymas ir profilaktika:

- atsakas į gydymą gali būti skirtingas

- SSRI dažniau pasirenkami gydymui dėl palankesnių saugumo savybių

- tricikliai veiksmingesni esant psichomotoriniam sutrikimui, sutrikus miegui, pablogėjus apetitui, mažėjant kūno svoriui

- MAO inhibitoriai tinkamesni esant fobijoms, nerimo ir hipochondriniams sutrikimams

- SSRI labiau tinka turintiems valgymo sutrikimų, tačiau pastebėta, kad didina savižudybių riziką

• Kiti psichikos sutrikimai: - nerimo sutrikimai

- bipolinis afektinis sutrikimas

- panikos sutrikimas

- fobijos

- obsesinis kompulsinis sutrikimas - TCA imipraminas, amitriptilinas vartojamas enurezei gydyti

- Bupropionas gali būti vartojamas priklausomybei nuo nikotino mažinti, rūkymo metimui palengvinti

Nepageidaujamas poveikis

• TCA: sedacija, nuovargis, konfūzija, tachikardija, ažitacija, ortostatinė hipoptenzija, padidėjęs prakaitavimas, nemiga, anticholinerginės reakcijos, kardiomiopatijos, drebulys parestezijos, kūno svorio didėjimas.

• Keturcikliai A: kūno svorio didėjimas, judesių sutrikimai, amenorėja, galaktorėja, nerimas, ažiatcija, traukuliai (didelės dozės), Venlafaksinas didina AKS, nefazadonas ir duloksetinas – hepatotoksiški.

• SSRI: pykinimas, vėmimas, galvos skausmas, nerimas, miego ir lytinės funkcijos sutrikimai, traukuliai (didelės dozė), slopina citochromo fermentus (išskyrus citalopramą ir escitalopramą), todėl gali sustiprinti TCA ir varfarino poveikį.

• MAO inhibitoriai: mažina AKS, didelės dozės stimuliuoa CNS ir didina kūno T, kartu vartojant maisto produktus, kuriuose gausu tiramino, gali ištikti hipertenzinė krizė.

Serotonininis sindromas

• Pasireiškia vartojant SSRI ir kitus serotonino kiekį didinančius vaistus (MAO inh., L-triptofaną, jonažolę, dekstrometorfaną).

• Tai gyvybei pavojinga būklė.

• Būdingi simptomai:

- raumenų rigidiškumas

- mioklonusas

- hipertermija

- širdies ir kraujagyslių sistemos nestabilumas

- stiprus CNS sužadinimas

- traukuliai

Litis – nuotaikos stabilizatorius

• Indikacija – bipolinis sutrikimas (manijos ir hipomanijos epizodai), gydymas ir profilaktika.

• Įregistruotas 1970 metais.

• Slopina dopamino receptorių jautrumą, didina acetilcholino sintezę.

• Dozė priklauso nuo ličio koncentracijos kraujo serume (0,8 – 1,0 mEq/l), lygis serume matuojamas po paskutinės išgertos dozės praėjus 10-12 val. Koncentracija tiriama po 4-5 d. pakeitus dozę.

• Nepageidaujami poveikiai: pykinimas, viduriavimas, svorio augimas, metalo skonis burnoje, odos ligų paūmejimas, necukrinis diabetas.

• Trūkumas – labai maža riba tarp terapinio ir toksinio poveikio.