FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)

ANTIINFLAMATORIOSNO ESTEROIDEOS (AINEs)Mg. Sc. Elena Cceres A.

El trmino AINEs engloba un amplio grupo de frmacos que poseen accin analgsica, antiinflamatoria y antitrmica, adems de otros efectos. (antiagregante plaquetario y uricosricos)

Clasificacin de los AINEsSalicilatosDerivadosindol-acticosDerivadosarilo-acticoscidos enlicoscido acetilsaliclicoClonixinato de lisinaBenorilatoDiflunisalSalicilamidaEtersalatoSalsalatoocido saliclicoAcemetacinaGlucametacinaIndometacinaProglumetaciaOxametacinaSulindacTolmetinDifenpiramida

AceclofenacoDiclofenacoEtodolacoFentiazacoKetorolacoBufexamacoLonazolacoAlclofenacoZomepiracoOxicams:DroxicamMeloxicamPiroxicamTenoxicamOxaprocina

Pirazolonas:FenilbutazonaMofebutazonaOxifenbutaznaClofezonaKebuzonaMetamizol(Dipirona)FeprazonaNifenazonaSuxibuzonaAminofenazona

Derivados ArilpropinicosFenamatosOtrosButibufenoFenoprofenoFenbufenoFlurbiprofenoBenoxaprofenoSuprofenoIbuprofenoIbuproxamKetoprofenoDexketoprofenoPirprofenoIndoprofenoNaproxenoOxaprozinaTiaprofenoDexibuprofenoFenoprofenoFlunoxaprofenoAlminoprofenocido meclofenmicocido mefenmicocido flufenmicocido tolfenmicocido niflmicoEtofenamato (tpico)VariosNabumetonaGlucosaminaDiacerenaNimesulidaProquazonaAzapropazonaBenzidamina(tpico)OrgotenaFeprazonaMorniflumatoTenidapGlucosaminoglicano, polisulfatoCoxibs:SulfonamidasCelecoxibRofecoxib*ParecoxibValdecoxib*Etoricoxib

Para-aminofenol:Paracetamol(Acetaminofen)

MECANISMO DE ACCIN

Inhibicin de la COX y con ello inhibicin de la produccin de prostanoides. El AAS es el nico que produce una inhibicin irreversible. El efecto antiinflamatorio, analgsico y antipirtico est relacionado con la inhibicin de la COX-2 y los efectos indeseables con la inhibicin de la COX-1.

Se pueden clasificar tambin en funcin de la relacin de sus concentraciones inhibitorias 50 para COX-1 y COX-2 (valor aproximado entre parntesis)1. RELATIVAMENTE SELECTIVOS PARA COX-1Acido acetilsaliclico (166), Indometacina (60), Sulindaco (100), Piroxicam (250), Tolmetn (175)

2. MENOS SELECTIVOS PARA COX-1Ibuprofeno (15), Paracetamol (7.5)

3. EQUIPOTENTES SOBRE AMBAS ENZIMASNaproxeno (0.6), flurbiprofeno (1.3), diclofenaco (0.7), nabumetona (1.4)

4. MS SELECTIVOS PARA COX-2:Nimesulida (0.018), celecoxib, (0.003) rofecoxib (0.001)ACCIONES FARMACOLGICASACCIN ANALGSICA

Alivian el dolor asociado a la inflamacin o a la lesin de un tejido, al disminuir la produccin de prostanoides, que sensibilizan los nociceptores a mediadores como la bradicinina. Son eficaces en dolores de intensidad leve o moderada. En combinacin con opioides alivian el dolor postoperatorio y pueden reducir su dosis.

A nivel celular se han propuesto mecanismos analgsicos ms especficos como:ACCIN ANTITRMICAEs consecuencia de la capacidad inhibidora de la sntesis de prostaglandina a nivel central. Reducen la liberacin local de PGE2 en la regin preptica hipotalmica que regula el termostato de la temperatura corporal. La PGE2 cuya liberacin es estimulada por la accin de diferentes pirgenos, acta como mediador de la respuesta febril al alterar el punto fijo de la temperatura. Los AINES reducen la temperatura corporal si esta se halla previamente aumentada por el pirgeno.

Accin AntiinflamatoriaFisiologa de la Inflamacin:La inflamacin es una reaccin local conectivo-vascular, provocada por microorganismos o sustancias irritantes, cuyo fin es localizar y destruir dichos agentes patgenos, as como reparar los daos que estos puedan producir. A nivel microscpico, la respuesta suele estar acompaada por lossignos clnicos familiares de eritema, edema, hipersensibilidad (hiperalgesia) y dolor.De acuerdo a eso las causas de la inflamacin son:Bacterias,virus, parsitos generalmente que actan por sus toxinas, y Por agentes irritantes, sobre todo sustancias qumicas, a la vez que se puede producir por lesiones fsicas y trmicas.

Las respuestas inflamatorias se producen en tres fases caractersticas, cada una de las cuales parece estar mediada por mecanismos diferentes:1) Una fase aguda transitoria que se caracteriza por vasodilatacin local y aumento de la permeabilidad capilar 2)Una fase aguda retardada, cuya caracterstica prominente es la infiltracin por leucocitos y fagocitos y 3) una fase crnica proliferativa, en la que se produce degeneracin tisular y fibrosis.La inflamacin se inicia con la vasodilatacin de arteriolas y esfnteres precapilares que dan origen acalory rubor. Dicha vasodilatacin va seguida de un aumento de la permeabilidad capilar que conduce a una exudacin de plasma sanguneo, lquidos yprotenas(entre ellas anticuerpos) que se acumulan en los focos inflamatorios.Los mediadores de la respuesta inflamatoria pueden ejercer sus efectos tanto directamente porinteraccin con los canales inicos de membrana especficos para sustancias como adenosina trifosfato, serotonina (5-hidroxitriptamina;5-HT) iones hidrgenos, y de forma indirecta por accin de segundos mensajeros intracelulares. En estos casos estaran las bradiquininas que actan sobre receptores B2, citoquinas (IL1, IL6, IL8; TNF-), eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos LTB4, LTD4), histamina actuando sobre receptores H1 y la serotonina actuando sobre 5-HT1.De todos los factores citados se considera a las Prostaglandinas como los mas importantes, por lo que la inhibicin de subiosntesis es el principal mecanismo de accin de los antiinflamatorios y en especial de los AINEs.Los eicosanoides son potentes mediadores de la inflamacin, particularmente importantes en los ltimos estadios. Los AINEs bloquean el primer paso de lasntesisde prostaglandinas unindose e inhibiendo la ciclooxigenasa. Esta accin es dependiente de la dosis y del frmaco. No se conoce el punto exacto en el que es inhibida la ciclooxigenasa. Se cree que la forma planar que caracteriza a estos compuestos facilita su unin a la ciclooxigenasa.Varios investigadores han demostrados que los AINEs reducen tambin la formacin de prostaglandinas E2, a dosis teraputicas en el exudado inflamatorio.

Los estudios utilizandosistemain Vitrohan demostrado que los AINEs alteran la respuesta inflamatoria al inhibir la activacin de los neutrfilos.La magnitud de la inhibicin de la actividad de los neutrofilos vara con el frmaco. Por ejemplo, el piroxicam inhibe la generacin de iones superxido y la liberacin de enzimas lisosomales, mientras que el ibuprofeno, no. Todos los AINEs parecen inhibir la adhesin. Muchos AINEs incluida la fenilbutazona, la oxifenilbutazona y la flumixina es el inhibidor ms potente in Vitro a las concentraciones alcanzadas en el plasma y exudado inflamatorio equino.Se da no solamente por la inhibicin de la sntesis de PG sino porque son capaces de desestructurar la secuencia de hechos a travs de los cuales las clulas inflamatorias responden a seales extracelulares. Interfieren con diversas funciones de los neutrfilos: adhesividad, agregacin, quimiotaxis, degranulacin y generacin de metabolitos reactivos de oxgeno.Accin en Inflamacin Crnica:ACCIN ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA

Tiene especial inters en el caso del AAS por su efecto inhibidor irreversible de la Ciclooxigenasa (COX) de las plaquetas. Es de utilidad en la prevencin de accidentes tromboemblicos coronarios y cerebrales.ACCIN URICOSRICA

Es consecuencia de la inhibicin del transporte de cido rico desde la luz del tbulo renal hasta el espacio intersticial. Slo se aprecia con algunos AINEs a dosis altas (fenilbutazona, sulfinpirazona o los salicilatos).Efectos hemodinmicas en el rinLas drogas tipo aspirina promueven la retencin de sal yaguamediante la reduccin de la inhibicin inducida por las prostaglandinassobrela reabsorcin de cloruros y la accin de hormona antidiurtica. Esto puede causar edema en algunos pacientes que sontratadoscon estas drogas; tambin puede reducir la efectividad de los regmenes antihipertensivos. Estos agentes promueven hiperpotasemia mediante varios mecanismos, incluyendo el aumento de la reabsorcin de K+, como resultado de la disminucin de la disponibilidad de Na+ en los tbulos distales y de supresin de la secrecin de renina inducida por las prostaglandinas.

El ultimo efecto puede ser responsable en parte de lautilidadde estas drogas en el tratamiento del sndrome de Bartter, que se caracteriza por hipopotasemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglomerular, normo tensin yresistenciaal efecto presor de la angiotensina II. La produccin excesiva de las prostaglandinas renales puede tener un papel importante en la patogenia de este sndrome.

EFECTOS ADVERSOSGASTROINTESTINALESFrecuentes los efectos menores: pirosis, dispepsia, gastritis, dolor. Ms graves la lceras y la hemorragia digestiva. La aspirina y la indometacina son los ms ulcerognicos y paracetamol el que menos. La profilaxis de los individuos de alto riesgo se hace con un anlogo de la PGE2, el misoprostol.EFECTOS RENALESReduccin de la funcin renal. Retencin de agua, sodio y potasio.Toxicidad renal crnica (nefropata analgsica)

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDADConstituyen el segundo efecto adverso ms frecuente. Aparecen en el 1-2 % de los pacientes (con cido mefenmico en el 10-15 % y con sulindac en el 5-10%).1. Reacciones cutneas (erupciones, urticaria, fotosensibilidad).2. Angioedema y shock anafilctico (fundamentalmente con pirazolonas).3. Rinorrea, vasodilatacin facial y asma bronquialREACCIONES HEMATOLGICAS1.Agranulocitosis con pirazolonas (fenilbutazona) y escasas con metamizol.2.Anemia aplsica con pirazolonas, indometacina y diclofenaco.3. Anemia hemoltica con cido mefenmico y en menor grado con AAS o Ibuprofeno.

ALTERACIONES HEPTICAS Fundamentalmente con paracetamolINDICACIONES CLINICASAnalgesia moderada a nivel perifricoAntipirticosAntirreumticos (artritis reumatoide, fiebre reumtica, osteoartritis, espondilitis)AntiagregantesAntigotosos (indometacina, fenilbutazona, piroxicam)Resfriados (por su accin antitrmica y analgsica)Cierre del conducto arterioso (indometacina)Dermatologa (AAS es queratoltico)AAS:Acido acetilsaliclicoEficaz y econmico agente Analgsico, Antiinflamatorio, Antipirtico, se emplea tambin como antiagregante plaquetario.Para minimizar efectos irritativos sobre le estmago se recomienda ingerirlo con abundante lquido despus de los alimentos.Contraindicado en pacientes con historia de lcera pptica y/o sangrado digestivo.Usar con precaucin en personas con asma, hipoprotrombinemia, Insuficiencia renal o heptica y durante el tercer trimestre del embarazo.No dar este frmaco como antipirtico a nios menores de 12 aos por riesgo de sndrome de Reye.

AASDosificacin.Antipirtico, antiinflamatorio, analgsico: 300 a 1.000mg en 3 o 4 tomas segn el cuadro clnico.

Procesos reumticos agudos: 4 a 8g/da.

Antitrombtico: se postula su uso en dosis de 100 a 300mg/da para la prevencin trombtica luego de infarto de miocardio o accidente isqumico transitorio; sin embargo, el riesgo-beneficio de esta indicacin an no ha sido establecido de manera completa.

Dosis peditricas usuales: nios hasta 2 aos: la dosificacin debe ser establecida por el mdico; nios de 2 a 4 aos: oral, 160mg cada 4 horas segn necesidades; nios de 4 a 6 aos: oral, 240mg cada 4 horas segn necesidades; nios de 6 a 9 aos: oral, 320mg cada 4 horas segn necesidades; nios de 9 a 11 aos: oral, 400mg cada 4 horas segn necesidades; nios de 11 a 12 aos: oral, 480mg cada 4 horas segn necesidades.Paracetamol (Acetaminofeno):Agente analgsico y antipirtico de similar eficacia que el AAS.No afecta en forma significativa el TGI.Principal efecto txico es sobre el hgado, observado en casos de ingesta de dosis excesivas. Se ha reportado un incremento en el riesgo en alcohlicos y pacientes con insuficiencia heptica.Dosificacin.Adultos: 500mg a 1.000mg por vez, sin superar los 4g por da. Nios: 30mg/kg/da.

IBUPROFENO

Antiinflamatorio derivado del c. Propinico. Es comnmente usado no slo como antiinflamatorio sino por sus efectos analgsico y antipirtico.Menor efecto txico GI comparado a otros antiinflamatorios.Dosificacin.Adultos, dosis usual: como antirreumtico, 300mg a 800mg por va oral 3 o 4 veces al da; como analgsico, antipirtico o antidismenorreico, 200mg a 400mg por va oral cada 4 a 6 horas, segn necesidad. La prescripcin usual lmite es 3,200mg.

Coxibs

Los COXIBS como el resto de antiinflamatorios hacen efecto rpido, a los 30 minutos de tomarlos inicia su efecto analgsico. Su accin sobre la inflamacin se nota a lo largo de los das y el paciente observa que est ms gil, y es capaz de moverse ms y mejor.Los COXIBS orales estn indicados para el tratamiento de la artrosis y artritis reumatoide. Tambin pueden ser beneficiosos en otras patologas crnicas como la espondilitis anquilosante. Los COXIBS tambin se han ensayado en el tratamiento del dolor, existiendo en la actualidad COXIBS de administracin intramuscular e intravenosa indicados para el tratamiento del dolor postoperatorio. Celecoxib, Rofecoxib, Valdexocib Parexocib Inhibidores selectivos de la Cox-2Inhibicin selectiva de la Cox-2 disminuye el riesgo de gastritis y lcera en el uso prolongado

Nombres comerciales: Celecoxib (Celebra o Celebrex) Rofecoxib (Ceoxx) Valdexocib (Bextra) Parexocib (Pro-Bextra) IM o IV

5330/09/2004 Merck anuncia el retiro voluntario de CEOXX (rofecoxib) a nivel mundial 07/04/2005 Pfizer acept el pedido de retirar el Bextra (valdexocib) del mercado "debido a que la relacin riesgo-beneficio de ese medicamento es negativa", dijo la (FDA). 53Farmacocintica

Los COXIBS una vez administrados llegan al intestino, lo atraviesan y pasan a la sangre que al circular por todas partes lleva el medicamento a las zonas daadas.Despus y a travs de la sangre, pasan al hgado y se biotransforman en porciones pequeas para facilitar su eliminacin. Los COXIBS se eliminan sobre todo por la orina aunque una pequea parte lo hace por las heces.CONTRAINDICACIONES Coxibs

Contraindicaciones CoxibsEFECTOS SECUNDARIOS

Se han descrito efectos no deseados. Los que aparecen con mayor frecuencia son: dolor de cabeza, estreimiento o diarrea, mareos y dolor abdominal. Los pacientes que toman estos medicamentos pueden notar que se le hinchan las piernas. Como cualquier medicamento puede dar alergia en forma de urticaria, ahogo o picores. De forma similar a los AINEs pueden provocar incremento de la tensin arterial por lo que debe ser vigilada .Uso racional de Coxibs

Los COXIBS no estn exentos de efectos secundarios, por lo que en principio no se deben utilizar de forma indiscriminada. Se aconsejan en aquellos casos donde el riesgo de los AINEs clsicos hace inaceptable su utilizacin, que es generalmente cuando hay manifestaciones del tubo gastrointestinal. En este sentido, se aconseja indicarlos en personas que no toleran los AINEs por toxicidad gastrointestinal, ancianos, enfermedad multisistmica o cuando se toman dosis altas de antiinflamatorios.Precauciones

Se aconseja que lea el prospecto donde figura toda la informacin acerca de esta clase de antiinflamatorios. La aparicin de picor, ahogo, ronchas, hinchazn de piernas, dolor en el abdomen, ardor de estmago o cambio en el color de las heces obliga a dejar el medicamento y a comunicarlo al mdico. Cualquier molestia que coincida con la toma del medicamento debe comunicarse.OTRAS RECOMENDACIONES

La prescripcin corresponde siempre al mdico, quien evaluar para cada paciente el tratamiento ms adecuado para su enfermedad. Los antiinflamatorios no esteroideos ya conocidos siguen siendo igual de tiles. Sin embargo, los COXIBS ofrecen ventajas, ya que pueden darse con bastante tranquilidad a enfermos con riesgo de complicaciones digestivas.Coxibs: Los datos actualizados continan indicando un mayor riesgo aterotrombtico (principalmente de infarto de miocardio, e incluyendo ictus y problemas vasculares arteriales perifricos en algunos estudios) en comparacin con pacientes no tratados. Este riesgo puede suponer, para la mayora de los pacientes, unos 3 casos extra de episodios aterotrombticos por cada 1000 paciente/ao en tratamiento. Para la poblacin de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, aunque en trminos relativos el riesgo es similar (un riesgo relativo cercano a 2), en trminos absolutos el riesgo es mayor.61ANALGESICOS CUESTIONADOS:Metamizol (dipirona) Novalgina ReprimanDerivado de las pirazolonas con efecto analgsico y antipirtico.Retirado de la circulacin en EE.UU. y el Reino Unido. En Alemania su uso ha sido severamente restringido, se requiere prescripcin mdica, se permite como monofrmaco en limitadas indicaciones. En algunos pases se lo mantiene como antipirtico en casos que no responden a la medicacin convencional. Causa agranulocitosis.(Disminucin de leucocitos den sangre)Contina siendo uno de los frmacos de mayor uso (automedicacin) en nuestro pas.Clonixinato de Lisina:AINEs dbil con buena actividad analgsica.Existe escasa informacin sobre su seguridad en la literatura cientfica internacional, razn por la que no se le puede an recomendar.

Ketorolaco:AINEs con gran efecto analgsico.El registro para su comercializacin en pases como Francia y Alemania fue retirado debido a sus efctos, por ej. Sangrado digestivo.En nuestro pas este frmaco ha sido objeto de una severa limitacin en cuanto (indicaciones, contraindicaciones , dosificacin).

Diclofenaco: Est siendo eliminado de varios pases por reportes de perforacin gastroduodenal e incluso hemlisis masiva.Deben retirarse del mercado los analgsicos con glafenina, fenacetina o dipirona.

AINEs y Toxicidad Gastrointestinal

Worst Pills Best Pills News 2002; 8(8): 62. Current Problems in Pharmacovigilance, abril 2002Correo de AIS-LAC N 63 RiesgoAINEComentarioAltoAzapropazoneEl ms alto riesgo, usar solamente como agente de segunda lnea en artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y gota agudaIntermedioPiroxicamIndometacinaKetoprofenoDiclofenacoNaproxenoPiroxicam puede estar asociado a un mayor riesgo que los otros AINE de este grupoBajoIbuprofenoEl riesgo ms bajoRecomendaciones para el uso ms seguro de los AINEs:

Dar preferencia al uso de Ibuprofeno, por estar asociado a menor riesgo de toxicidad GI.Iniciar con la dosis ms baja recomendada.No usar ms de un AINE oral concurrentemente.Los AINE no selectivos estn contraindicados en pacientes con antecedentes lcera pptica activa.La combinacin de un AINE no aspirnico y una dosis baja de AAS puede estar asociado con un riesgo mayor y debe ser utilizado de ser absolutamente necesario.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS AINES CLINICAMENTE IMPORTANTES Interaccin Medicamentosa Con frmaco Efecto AAS, Indometacina Anticidos No se mantiene los niveles sricos teraputicos del AAS AAS, Fenilbutazona Anticoagulantes orales Aumenta efecto anticoagulante AAS Espironolactona Disminucin de la natriuresis AAS Indometacina Naproxeno Disminuye efecto de Indometacina /Naproxeno AAS, Fenilbutazona Penicilina Aumenta niveles sricos de penicilina AAS, Fenilbutazona Sulfonilreas Aumenta efecto hipoglicemiante Recetario Clnico en Odontologa68

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