5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Morfologi dan Sistem Penghantaran Obat Bukal

2.1.1 Membran Mukosa Mulut dan Bukal

Membran mukosa mempunyai permukaan yang lembab terbentang pada

dinding organ saluran pencernaan dan pernafasan, bagian dalam mata, nasal, rongga

muut dan organ genital (Punitha dan Girish, 2010). Ada tiga tipe mukosa mulut

yaitu :

Masticatory merupakan mukosa yang menutupi gingiva dan palatal.

Mukosa ini menekan epitelium yang berkeratinin ke jaringan di bawahnya

dengan bantuan jaringan kolagen penghubung yang dapat menahan abrasi

dan gaya tekan dari proses mengunyah.

Lining merupakan mukosa yang menutupi semua area kecuali permukaan

dosal lidah dan ditutupi oleh epitelium nonkeratinasi sehingga lebih

permeable. Mukosa ini dapat berubah elastis dan dapat meregang untuk

membantu berbicara dan mengunyah.

Special merupakan mukosa yang berada di belakang lidah merupakan

gabungan masticatory dan lining mukosa yang terdiri dari sebagian mukosa

berkeratin dan sebagaian mukosa nonkeratin.

(Kellaway et al., 2003)

Gambar 2.1. Penampang rongga mulut (Mathiowitz, 1999).

Mukosa mulut terdiri dari epitelium yang ditutupi mukus dan terdiri dari

stratum distentum, stratum filamentosum, stratum suprabasale dan stratum basale

(Mathiowitz, 1999). Epitelium bisa terdiri dari lapisan tunggal (single layer) yang

terdapat pada lambung usus kecil dan usus besar serta bronkus, ataupun lapisan

ganda (multiple layer) seperti pada esophagus dan vagina. Lapisan paling ats terdiri

dari goblet sel yang mensekresikan mukus ke permukaan epitelium. Permukaan

lembab pada jaringan mukosa adalah akibat adanya mukus yang berlendir, kental

dan terdiri dari glikoprotein, lipid, garam inorganic, dam lebih dari 95% air (Punitha

dan Girish, 2010). Di bawah epitelium terdapat basal lamina, lamina propia dan

submukosa. Epitelium memberikan barrier mekanis yang dapat melindungi

jaringan di bawahnya, lamina propia bertindak sebagai penahan mekanis dan juga

membawa pembuluh darah dan sel saraf (Mathiowitz, 1999). Tebal lapisan mukus

bervariasi pada tiap-tiap jaringan mukosa, biasanya antara 50-500 µm pada saluran

cerna dan kurang 1 µm pada rongga mulut (Punitha dan Girish, 2010).

Gambar 2.2. Struktur membran mukosa mulut (Mathiowitz, 1999).

Bukal adalah bagian dari mulut yang membatasi secara anterior dan lateral

antar bibir dan pipi, secara posterior dan medial (tengah) antara gigi dan gusi serta

di atas dan di bawah dari mukosa yang terbentang antara mulut, pipi dan gusi.

Pembuluh arteri maksilaris mengedarkan darah ke mukosa bukal dan darah

mengalir lebih cepat dan lebih banyak (2,4 mL/min/cm2) dari pada daerah

sublingual, gingival dan palatal, sehingga memfasilitasi difusi pasif molekul obat

melewati mukosa. Tebal dari mukosa bukal antara 500 – 800 µm dan memiliki

tekstur yang kasar, cocok untuk sistem penghantar obat yang bersifat retensif.

Pergantian epitelium bukal antar 5 – 6 hari (Punitha dan Girish, 2010).

2.1.2. Sistem Penghantaran Obat secara Bukal

Penghantaran obat melalui bukal adalah penghantaran melalui mukosa bukal,

yang terletak di sepanjang pipi, untuk mencapai sirkulasi sistemik. Mukosa bukal

kurang permeabel jika dibandingkan dengan mukosa sublingual dan biasanya

kurang bisa mencapai absorpsi obat dalam waktu cepat ataupun mencapai

bioavailabilitas yang bagus, namun lebih permeabel jika dibandingkan dengan kulit

ataupun sistem penghantaran lainnya. Membran lipid pada mukosa mulut menahan

masuknya makromolekul sehingga molekul-molekul kecil yang tidak terionisasi

dapat melintas membran ini dengan mudah (Mathiowitz, 1999).

Mekanisme melintasnya obat melintasi membrane lipid biologis diantaranya

adalah difusi pasif, difusi pasif terfasilitasi, transport aktif dan pinositosis.

Mekanisme penghantaran obat pada mukosa bukal adalah difusi pasif yang

melibatkan perpindahan dari zat terlarut dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi

rendah pada jaringan bukal. Absorpsi obat dari rongga mulut tidak sama dengan

masuknya obat secara langsung ke sirkulasi sistemik Karena obat seperti disimpan

dalam membrane bukal atau lebih dikenal dengan efek reeservior bukal (Mc. Elay

dan Hughes, 2007).

Gambar 2.3. Skema absorpsi kinetik pada penghantaran obat mukoadhesif (Mc. Elay dan

Hughes, 2007).

Beberapa keuntungan dalam penghantaran obat secara mukoadhesif adalah

sebagai berikut :

a. Mudah dalam pemberian dan penghentian

b. Memungkinkan terjadi lokalisasi obat pada rongga mulut untuk periode waktu

yang panjang

c. Dapat diberikan pada pasien yang tidak sadar

d. Dosis obat dapat diturunkan sehingga memperkecil terjadinya efek samping

e. Alternatif pemberian untuk obat – obat hormon, antiinflamasi, analgesik

narkotik, enzim, dan steroid

Sedangkan beberapa kekurangan pada sistem penghantaran mukoadhesif

adalah sebagai berikut :

a. Obat yang dapat mengiritasi mukosa mulut, berasa pahit dan berbau tidak enak

tidak dapat dihantar sistem bukal

b. Makan dan minum dapat membatasi penghantaran obat

c. Obat yang tidak stabil pada pH bukal tidak dapat dihantarkan dengan sistem

ini

d. Obat yang mengembang oleh saliva dapat kehilangan efeknya dengan rute

bukal

e. Dapat membentuk struktur permukaan yang licin dan integritas struktur

formulasi dapat tergantung akibat pengembangan dan hidrasi polimer

bioadhesif.

(Mitra, et al., 2007).

2.2 Mukoadhesif

2.2.1 Mekanisme Mukoadhesif

Secara umum mekanisme mukoadhesif dapat dibagi menjadi dua langkah,

yaitu tahap kontak dan tahap konsolidasi. Tahap kontak biasanya antara polimer

mukoadhesif dan membrane mukosa. Dengan menyebar dan mengembangnya

sediaan maka akan terjadi kontak yang lebih kuat terhadap lapisan mukus. Pada

tahap konsolidasi, polimer mukoadhesif diaktifkan dengan adanya kelembaban.

Kelembaban melenturkan sistem sehingga memudahkan molekul terbebas dan

dapat berikatan secara Van der Waals dan ikatan hidrogen (Carvalho et al., 2010).

Ada dua teori yang menjelaskan tahap konsolidasi, yaitu teori difusi dan teori

dehidrasi. Berdasarkan teori difusi, molekul mukoadhesif dan glikoprotein mukus

saling berinteraksi dengan adanya interpretasi ikatan dan membentuk ikatan

sekunder. Dengan kata lain, sediaan mukoadhesif akan mengalami interaksi kimia

dan makanis. Berdasarkan teori dehidrasi, bahan mukoadhesif akan mengalami

dehidrasi ketika kontak dengan mukus sebagai akibat dari perbedaan tekanan

osmotik. Perbedaan gradien konsentrasi ini menyebabkan air berpindah dari mukus

ke sediaan sampai keseimbangan osmotik tercapai. Proses ini menyebabkan

terjadinya pencampuran sediaan dan mukus yang meningkatkan waktu kontak

dengan membran mukosa. Tahap pada proses mukoadhesif dapat dilihat pada

gambar 2.5. (Carvalho et al., 2010).

Gambar 2.4. Tahap pada proses mukoadhesif (Hartisyah., 2011)

Mekanisme pelekatan polimer mukoadhesif dapat dijelaskan dengan berbagai

teori, diantaranya adalah sebagai berikut :

a. Teori Elektronik

Teori elektronik mengatakan bahwa bahan mukoadhesif dan mukus mempunyai

struktur elektronik yang berlawanan. Ketika terjadi kontak antara keduanya maka

akan terjadi perpindahan elektron yang menyebabkan terbentuknya lapisan ganda

dai elektronik bermuatan pada atar muka keduanya.

b. Teori Adsorpsi

Berdasarkan teori adsorpsi, polimer mukoadhesif melekat pada mukus melalui

interaksi kimia sekunder, misalnya ikatan Van de Waals, ikatan hydrogen, gaya

tarik elektrostatik atau interaksi hidrofobik.

c. Teori Pembasahan (Wetting theory)

Teori pembahasan biasanya berlaku untuk sediaan cair yang mempunyai afinitas

untuk dapat menyebar pada permukaan mukosa. Afinitas ini dapat dilihat dengan

teknik pengukuran, misalkan melalui sudut kontak, dimana sudut kontak yang lebih

kecil mengidentifikasi afinitas yang lebih besar.

d. Teori Difusi

Teori difusi menggambarkan bahwa interpenetrasi rantai polimer dan mukus

menghasilkan ikatan adhesif semi permanen sehingga gaya adhesi akan meningkat

dengan peningkatan derajat penetrasi rantai polimer. Laju penetrasi ini tergantung

pada koefisien difusi, fleksibilitas dan sifat dasar rantai polimer mukoadhesif,

mobilitas dan waktu kontak. Proses teori difusi dapat dilihat pada gambar 2.6.

(Punitha dan Girish, 2010).

Gambar 2.5. Teori difusi (Hartisyah, 2011)

e. Teori Fraktur

Teori ini menganalisis gaya yang diperlukan untuk memisahkan dua permukaan

yang melekat. Teori ini menjelaskan tentang tekanan pada polimer untuk melepas

dari mukus untuk mendapatkan kekuatan ikatan adhesif. Teori ini biasanya berlaku

pada bahan bioadhesif yang bersifat kaku atau semi kaku yang tidak dapat

melakukan penetrasi rantai polimer ke lapisan mukus.

f. Teori Mekanik

Teori mekanik berdasarkan pada adhesive untuk mengisi permukaan yang tidak

rata dengan cairan polimer mukoadhesif. Di samping itu, ketidakrataan

meningkatkan daerah antar muka yang dapat berinteraksi.

2.3 Sistem Patch Transdermal

Jika ditinjau dari sistemnya, secara umum sistem patch transdermal terdiri dari

sistem membran dan sistem matriks.

2.3.1 Sistem Membran

Sistem membran pada patch transdermal secara umum terdiri dari tiga

komponen utama yaitu reservoir, membran dan lapisan perekat yang melekat pada

kulit. Obat di dalam daerah reservoir tersebut harus dapat berdifusi melewati

membran. Bahan aktif di dalam reservoir dapat didispersikan dalam bentuk

suspensi, cairan maupun gel. Pada sistem membran, yang mengontrol laju

pelepasan adalah lapisan membran dan lapisan perekat yang merupakan halangan

yang menghambat laju pelepasan obat dari patch (Sinko, 2006). Sistem membran

dari patch transdermal dapat dilihat pada gambar 2.6.

Keterangan: (1) lapisan pelindung (2) obat (3) membran (4) perekat

Gambar 2.6 Sistem membran dari patch transdermal (Venkatraman et al., 2002)

2.3.2 Sistem Matriks

Sistem matriks pada patch transdermal terdiri dari 2 komponen utama, yaitu

backing layer dan matriks. Pada sistem ini, obat di dalam eksipien seperti polimer,

plasticizer, permeation enhancer dan perekat diformulasikan menjadi satu, yang

kemudian dibiarkan mengering hingga membentuk matriks.

Selanjutnya, matriks ditempelkan pada backing layer. Keuntungan dari sistem

matriks yaitu akan membentuk suatu patch yang tipis sehingga nyaman untuk

digunakan (Venkartraman et al., 2002). Sistem matriks dari patch transdermal dapat

dilihat pada gambar 2.7.

Keterangan: (1) lapisan pelindung (2) perekat dan obat

Gambar 2.7. Sistem Matriks dari Patch Transdermal (Venkartraman et al., 2002)

2.4 Permeation Enhancer

Permeation enhancer merupakan salah satu eksipien yang terdapat dalam

matriks patch. Fungsi utama dari eksipien ini adalah untuk meningkatkan

permeabilitas melalui kulit. Mekanisme kerja permeation enhancer yaitu

berinteraksi dengan struktur komponen dari stratum korneum yang mengandung

protein dan lipid, kemudian mengubah protein dan lipid pada stratum korneum

secara kimia dengan memodifikasi fungsi penghalang yang menyebabkan

peningkatan permeabilitas (Barry, 1983).

Bahan-bahan yang dapat digunakan sebagai permeation enhancer antara lain

yaitu air sulfoksida, senyawa sejenis ozon, pirolidon, asam-asam lemak, mentol,

alkohol, glikol, urea, minyak atsiri, terpen, terpenoid dan fosfolipid (Williams,

2004).

2.5 Simplex Lattice Design (SLD)

Simplex lattice design merupakan cara optimasi formula pada berbagai

perbedaan jumlah komposisi bahan. Jumlah total nilai fraksi masing-masing

komponen adalah satu. Pengukuran respon dapat dihubungkan dengan model

matematika yang cocok untuk masing-masing desain (Bolton, 1997). Terdapat 3

model matematika yaitu:

1. Linear model:

Y = β1(X1)+β2(X2)+β3(X3) .................................................................................... (1)

2. Quadratic model:

Y = β1(X1)+β2(X2)+β3(X3)+β1,2(X1)(X2)+β1,3(X1)(X3)+β2,3(X2)(X3) ................... (2)

3. Special cubic:

Y = β1(X1)+β2(X2)+β3(X3)+β1,2(X1)(X2)+β1,3(X1)(X3)+β2,3(X2)(X3)+β1,2,3(X1)

(X2)(X3) ......................................................................................................... (3)

Keterangan: X1, X2, X3 adalah fraksi campuran komponen

β1, β2, β3 adalah koefisien regresi (dihitung berdasarkan respon percobaan)

Dalam optimasi SLD, jumlah sesungguhnya suatu komponen dalam campuran,

diterjemahkan sebagai proporsi yang merupakan bilangan nol atau positif dan tidak

boleh berupa bilangan negatif. Jumlah seluruh proporsi semua komponen adalah 1.

Jika X1, X2, X3………, Xq adalah proporsi komponen 1, 2, 3,……q, maka 0 ≤ Xi

≤ 1. Jika terdapat 3 komponen (q = 3) yaitu A, B, C, maka digambarkan dalam

bentuk dua dimensi berupa segitiga sama sisi (model special cubic) dengan 3 sudut.

Pada masing-masing sudut segitiga sama sisi menunjukkan komponen tunggal

dengan nilai proporsi sama dengan 1. Hal yang perlu diperhatikan adalah ketiga sisi

segitiga harus mempunyai skala yang sama (Bolton, 1997). Pada model optimasi

ini jumlah total dari bahan yang digunakan harus konstan, misalnya dalam

formulasi sirup diketahui persentase bahan aktif dan pelarut adalah 90% dari total

volume akhir, sisa 10% dari formulasi terdiri dari pengawet, pewarna dan surfaktan.

Kita menginginkan membuat formula yang optimal yang tergantung dengan

konsentrasi pengawet, pewarna dan surfaktan yang relatif dengan tetap menjaga

bahwa konsentrasinya konstan 10% (Bolton, 1997). Desain dan interpretasi multi

faktor eksperimen kombinasi proporsi dengan metode SLD dapat menggunakan

bantuan software Design Expert versi 7.

Software Design Expert versi 7 ini menawarkan berbagai macam desain,

termasuk faktorial, faktorial fraksional dan desain gabungan. Software ini memiliki

beberapa kelebihan yaitu:

1. Dapat digunakan untuk kedua variabel proses dan variabel campuran,

2. Menghasilkan desain yang optimal untuk desain standar yang tidak applicable,

3. Dapat meningkatkan desain yang sudah ada (Buxton, 2007).

2.6 Monografi Bahan

2.6.1 Daun Sirih ( Piper betle L. )

Semua bagian tanaman sirih dari akar, daun dan bijinya dapat digunakan untuk

obat, akan tetapi yang paling banyak disebut adalah kegunaan daunnya. Khasiat

daunnya antara lain sebagai penahan perdarahan, obat luka pada kulit, memperbaiki

selera makan dan rasa, menguatkan gigi, sebagai tonik untuk otak, jantung dan hati,

menghilangkan haus, dan membersihkan tenggorokan. Selain itu, daun sirih juga

berdaya antioksidan, antiseptik, bakterisida, fungisida, dan pencegah malaria

(Darwis, 1991).

Dalam daun sirih terkandung minyak atsiri, tanin, saponin, dan flavonoid yang

berfungsi sebagai antiseptik, antiinflamasi, antihemolitik, dan antioksidan

(Moeljanto dkk, 2011). Saponin dan tanin bersifat sebagai antiseptik pada luka

permukaan, bekerja sebagai bakteriostatik yang biasanya digunakan untuk infeksi

pada kulit dan mukosa dan melawan infeksi luka (Mursito, 2002). Flavonoid dan

saponin dalam daun sirih dapat mengaktifkan makrofag (Kusumaningrum, 2006).

Flavonoid berfungsi sebagai antiviral, antiinflamasi, antihemolitik, dan antioksidan

(Chakraborty dan Shah, 2011).

Gambar 2.8. Tanaman sirih (Putri, 2010)

Daun Sirih (Piper betle L.)

a. Klasifikasi

Kindom : Plantae

Divisi : Spermatophyta

Sub Divisi : Angiospermae

Kelas : Dicotyledone

Bangsa : Diperales

Suku : Diperaceae

Marga : Piper

Jenis : Piper betle L. (Depkes RI, 2000)

b. Nama simplisia : Piperis Folium (daun sirih)

c. Nama daerah

Sumatera : Ranub (Aceh), Blo, Sereh (Gayo)

Kalimantan : Uwit (Dayak), Sirih (Sampit)

Jawa : Seureuh (Sunda), Sedah, Suruh (Jawa), Sere (Madura)

Bali : Base, Sedah

Sulawesi : Ganjang, Gapura (Bugis)

Maluku : Amu (Rumakai, Elpaputi, Ambon, Alias)

(Depkes RI, 1989)

d. Deskripsi Tanaman

Tumbuh memanjat, tinggi 5 m sampai 15 m. Helaian daun berbentuk bundar

telur atau bundar telur lonjong, pada bagian pangkal berbentuk jantung atau agak

bundar, tulang daun bagian bawah gundul atau berambut agak pendek, tebal,

berwarna putih, panjang 5 cm sampai 18 cm, lebar 2,5 cm sampai 10,5 cm, bunga

bentuk bulir berdiri sendiri di ujung cabang dan berhadapan dengan daun. Daun

pelindung berbentuk lingkaran, bundar telur terbalik atau lonjong, panjang kira-kira

1 mm. Bulir jantan, panjang gagang 1,5 cm sampai 3 cm, benang sari sangat pendek.

Bulir betina, panjang gagang 2,5 cm sampai 6 cm. Kepala putik 3 sampai 5. Buah

buni, bulat dengan ujung gundul. Bulir masak berambut kelabu, rapat, tebal 1 cm

sampai 1,5 cm. Biji membentuk lingkaran. Tanaman sirih tumbuh subur pada tanah

yang kaya akan humus, subur, dan pengairan yang baik (Dalimartha, 2008).

e. Kandungan Kimia

Daun sirih mengandung 1-4,2% minyak atsiri, mengandung chavikol,

chavibetol, alilpirokatekol, karvakrol, eugenol metileter, sineol (Dalimartha, 2000).

Selain itu, terdapat juga terpeneba, seskuiterpena, fenil propan, tanin: diastase 0,8%

- 1,8% gula; pati (Depkes RI, 1989). Kandungan senyawa fenolik hidrolesikavicol

berperan sebagai antibakteri (Nalina dan Rahim, 2007).

2.6.2 Pharmacoat® 615

Gambar 2.9 Struktur molekul pharmacoat® 615 (Anonim, 2004)

Pharmacoat® 615 mempunyai nama kimia HPMC (hydroxypropyl methyl

cellulose) atau propilenglikol eter dari metil selulosa. Pharmacoat® 615 memiliki

densitas 0,5-0,7 g/mL, berupa serbuk berwarna putih sampai kekuningan dengan

ukuran partikel 50-70µm, tidak berbau dan tidak berasa. Secara kimia bersifat inert,

memiliki viskositas larutan yang rendah, mempunyai kadar metoksi 28-30% dan

kadar hidroksi 7-12% (Anonim, 2004). Eksipien ini bersifat tidak toksik dan tidak

mengiritasi. Pharmacoat® 615 berfungsi sebagai agen stabilizer (Rowe et al.,

2006).

2.6.3 Polietilenglikol 400 (PEG 400)

Gambar 2.10 Struktur molekul PEG 400 (Rowe et al., 2006)

PEG 400 adalah polimer dari etilen oksida dan air, yang dinyatakan dengan

rumus H(O-CH2CH2)nOH, dengan harga rata-rata n antara 8 dan 9 serta bobot

molekul antara 380 sampai 420. Titik beku PEG 400 adalah 4-8° C, berwujud cairan

jernih yang kental pada suhu kamar, tidak berwarna, bau khas lemah, dan agak

higroskopis. PEG 400 bersifat larut dalam air, dalam etanol 95%, dalam aseton P,

dalam glikol lain dan dalam hidrokarbon aromatik, namun praktis tidak larut dalam

eter P dan dalam hidrokarbon alifatik. PEG 400 digunakan sebagai agen plasticizer

(Rowe, et al., 2006).

2.6.4 Mentol

Mentol atau racementhol memiliki nama kimia (1RS,2RS,5RS)-(±)–5–Methyl-

2-(1-methylethyl)cyclohexanol. Rumus molekul dari mentol adalah C10H20O

dengan berat molekul 156,27. Mentol berbentuk serbuk kristal yang mudah

mengalir, kristal mengkilap, tidak berwarna, masa kering heksagonal, dan memiliki

bau serta rasa yang kuat. Jarak lebur mentol pada suhu 41-44° C dan sangat mudah

larut dalam etanol 95%, sangat sukar larut dalam gliserin, dan sangat sukar larut

dalam air (Depkes, 1995). Bentuk kristal ini dapat berubah seiring dengan waktu

karena proses penyubliman yang terjadi (Langdon dan Mullarney, 2009).

Gambar 2.11. Struktur molekul mentol (Langdon dan Mullarney 2009)

Mentol harus disimpan dalam wadah tertutup rapat pada suhu kurang dari 25o C

untuk menghindari penyubliman. Bahan ini mempunyai inkompatibilitas dengan

beberapa bahan antara lain kamfer, kalium permanganat, pirogalol, resorsinol, dan

timol (Langdon dan Mullarney, 2009).