BÀO CHẾ HỌCBÀO CHẾ HỌCChương I:Chương I: Đại cương Đại cương về môn học bào chếvề môn học bào chếMục tiêu học tập:Mục tiêu học tập:1- Trình bày được vị trí, đối tượng của môn học.1- Trình bày được vị trí, đối tượng của môn học.2- Tóm tắt được một số giai đoạn chính về lịch sử phát triển 2- Tóm tắt được một số giai đoạn chính về lịch sử phát triển môn học.môn học.3- Nêu được các kh niệm: dạng thuốc, dược chất, tá dược, chế 3- Nêu được các kh niệm: dạng thuốc, dược chất, tá dược, chế phẩm và biệt dược.phẩm và biệt dược.

1- Khái niệm về bào chế:- Từ thời ng thủy con ng đã biết dùng cây cỏ,

khoáng vật ở quanh mình để chữa bệnh. Ban đầu dùng các ng liệu làm thuốc ở trạng thái tự nhiên, dần dần biết chế biến, bào chế thành các dạng thuốc đơn giản để tiện dùng và bảo quản.

- Cùng với sự phát triển của các ngành KH khác, việc BC ngày càng được ng cứu hoàn thiện để thành một trong những môn học chính của ngành dược.

BC học là môn học ng cứu cơ sở lý luận và KT thực hành về pha chế, sản xuất các dạng thuốc, về TCCL, cách đóng gói và b quản các chế phẩm thuốc đó nhằm phát huy cao nhất hiệu lực đ trị của thuốc, đ bảo an toàn, thuận tiện cho ng dùng và đáp ứng được h quả kinh tế.

2- Vài nét về lịch sử ph triểnL sử ph triển của BC học gắn liền với sự ph triển của Ngành dược.Trong tài liệu cổ cách đây 3000 năm đã có những sách ghi chép về KT BC các dạng thuốc. Ví dụ: Trong kinh “Vedas” của Ấn Độ, trong “ Bản thảo cương mục” của TQ đã mô tả các dạng thuốc bột, viên tròn, cao thuốc.

Vào thế kỷ thứ V trước công nguyên, các nhà triết học kiêm thầy thuốc nổi tiếng của La mã, Hy lạp như Platon; Socrat; Aristot … đã đi sâu ng cứu các PP chữa bệnh và BC thuốc. Năm 400 trước công nguyên Hypocrat đã đưa KH vào thực hành Y – Dược học dựa trên cơ sở thực nghiệm và đã biên soạn nhiều sách Y – Dược học có giá trị.

Tuy nhiên Bc học chỉ được coi là bắt đầu với sự cống hiến của Caludius Galenus (131 – 210 trước công nguyên) Ông là người gốc Trung đông sinh tại La mã làm thuốc cho Hoàng gia, ông để lại trên 500 tác phẩm về y học trong đó có tập sách về phân loại thuốc có ghi chi tiết cách pha chế một số loại thuốc. Từ đó ông được coi là người sáng lập ra môn BC học. Tên ông đặt cho môn học “Pharmacie Galenique”

Từ thế kỷ XIX, do sự ph triển các ngành KH liên quan như vật lý, hóa học, sinh học … ngành dược nói chung và KT BC nói riêng đã có sự ph triển mạnh mẽ. Một loạt các dạng thuốc mời ra đời: Thuốc viên nén, thuốc tiêm, nang mềm … lý thuyết về BC đã được xd trên cơ sở KH do vận dụng thành tựu của các môn KH cơ bản và cơ sở, từ đó ngành công nghiệp Dp ra đời.

Sau đại chiến The World lần thứ 2, do sự tác động của cuộc cm KHKT trên phạm vi toàn thế giới, ngành BC đã đạt được đỉnh cao. Hàng loạt biệt dược được sx ở quy mô công nghiệp ra đời, với máy móc hiện đại có năng suất cao (máy dập viên quay tròn, máy đóng nang, máy đóng, hàn ống tiêm tự động …) có hình thức tr bày đẹp, hấp dẫn đã thay thế dần các thành phẩm pha chế theo đơn hoặc BC ở qui mô nhỏ.

Tuy nhiên,cũng bắt đầu từ những năm 60, ng ta nhận thấy rằng một dạng thuốc có hình thức đẹp chưa chắc đã có td tốt. Những NC bắt đầu từ Mỹ cho thấy một loạt Bd tuy cùng một dạng thuốc, có hàm lượng dược chất như nhau (tương đương về BC) nhưng đáp ứng sinh học không giống nhau (không tương đương về SH) . Đi sâu NC ng nhân của những h tượng không tương đương này đã hình thành nên môn Sinh dược học (Biopharmacy) .

Sinh dược học BC đã nhấn mạnh vai trò của tá dược, của KTBC, của đồ bao gói đối với SKD (Bioavailability) của thuốc. Từ đó đã thúc đẩy sự ph triển của CN tá dược và CN bao bì. Hàng loạt những tá dược mới và đồ bao gói mới ra đời đã nâng cao chất lượng của các chế phẩm BC.Việc ra đời của SDH đã đánh dấu một g đoạn chuyển tiếp từ BC qui ước sang BC học hiện đại.

Trong BC học hiện đại, ch lượng của dạng thuốc không chỉ được đánh giá về mặt lý, hóa học mà còn được đánh giá về phương diện giải phóng và hấp thu dược chất (sinh khả dụng) . Nhiều dạng thuốc có SKD cải tiến đã ra đời: Thuốc td kéo dài, thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc giải phóng theo chương trình. Đây là những hệ điều trị có khả năng duy trì nồng độ thuốc trong máu một khoản th gian khá dài nhằm nâng cao SKD của thuốc.

Trong những năm gần đây, BC hiện đại đang có xu hướng đi vào thế giới siêu nhỏ (công nghệ nang), chế ra các Nanocapsule, nanosphere, liposome, niosome, … có kích thươc cở nanomet … là những cố gắng nhằm đưa thuốc tới đích.Hiện nay, bên cạnh các bd được sx hàng lọat ở qui mô CN, hình thức pha chế theo đơn được duy trì để bù đắp cho sự thiếu hụt của sx lớn và để gíup cho việc điều chỉnh thuốc phù hợp với cá thể ng bệnh trong dược lâm sàng.

Ở nước ta, từ lâu nền Y, dược học cổ truyền đã ra đời và phát triển. Nhiều dạng thuốc cao, đơn, hoàn, tán được dùng khá phổ biến trong nhân dân.Các danh y lớn như Tuệ Tĩnh (thế kỷ XIV), Hải Thượng Lãn Ông (thế kỷ XVII) đã có nhiều pho sách lớn mô tả các vị thuốc và các PP chế biến, BC các dạng thuốc cổ truyền.

Dưới thời pháp thuộc, trường ĐHYD Đông dương được thành lập (1902) trong đó có bộ môn BC (1935). Nhiều bd được đưa vào nước ta, một số cửa hàng pha chế theo đơn ra đời ở các thành phố lớn, pha chế các dạng thuốc thông thường: thuốc bột, thuốc nước, thuốc mỡ …

Từ những ngày đầu cuộc kc chống Pháp “Viện khảo cứu và chế tạo Dp” thuộc Cục quân Y được thành lập để NC và sx thuốc bằng nguyên liệu trong nước. Ngành BC đã có những đóng góp đáng kể trong việc pha chế thuốc cung cấp cho bộ đội và nh dân.Sau hòa bình lập lại, nhiều XNDP TW được thành lập. Các KD BV cũng pha chế nhiều loại thuốc, chủ yếu là DC.

Trong những năm kc chống Mỹ cứu nước, hàng loạt các XNDP địa phương ra đời, tạo thành một mạng lưới pha chế, sx thuốc rộng khắp, đảm bảo được việc tự túc nhu cầu thuốc phục vụ cho chiến đấu và bv sk nhân dân.Sau khi thống nhất đất nước, nhất là từ ngày có chính sách đổi mới, nhiều XNDP đã tích cực đổi mới TTB và qui trình công nghệ. Nhiều TB và KT mới được đưa vào nước ta: Máy dập viên

năng suất cao, máy đóng nang, máy ép vĩ, máy bao màng mỏng tự động, máy tạo hạt, bao tầng sôi. Hệ thống pha chế - đóng thuốc tiêm tự động, hệ thống đông khô, máy chế tạo pellet … Do vậy, dạng BC thật sự đã được đổi mới về hình thức. Về mặt sx đã có nhiều Cty, XN dp triển khai áp dụng theo h dẫn “ Thực hành tốt sx thuốc – GMP” của Hiệp hội các nước Asean và WHO. Do đó, chất lượng thuốc sx trong nước ngày càng đảm bảo.

Tuy nhiên, ngành BC nước ta vẫn chỉ là BC quy ước. Thuốc chỉ mới được đánh giá về mặt cơ, lý – hóa học chứ chưa có chỉ tiêu về sinh dược học. Các dạng thuốc có SKD biến đổi chưa được NC đưa vào sx. Việc pha chế theo đơn hầu như bị bỏ quên.

3. Vị trí của môn BCBC là môn học KT, ứng dụng thành tựu của nhiều môn học cơ bản, cơ sở NV của ngành. Ví dụ:

- Toán được ứng dụng để thiết kế, thẩm địng công thức và qui trình BC các dạng thuốc, thẩm định qui trình phân tích dược chất trong BC.- Vật lý học, hóa học được vận dụng để đánh giá tiêu chuẩn ng liệu và chế phẩm BC, để NC độ ổn định, tuổi thọ của thuốc, để đánh giá sKD, tương đương SH của thuốc, lựa chọn đồ bao gói và điều kiện bảo quản.

Dược liệu, dược học cổ truyền được vận dụng trong việc chế biến, đánh giá chất lượng các chế phẩm BC đi từ dược liệu.Sinh lý, giải phẫu, dược động học được v dụng để NC các g đoạn sinh dược học của dạng thuốc (4 giai đoạn hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của dược chất từ dạng BC)

Dược lực, dược lâm sàng ứng dụng để p hợp dược chất trong dạng BC, để h dẫn cho bx s dụng chế phẩm BC hợp lý, an toàn và hiệu quả.Các qui chế, chế độ về hoạt động h môn, nghề nghiệp được v dụng trong thiết kế, xin phép sx và lưu hành chế phẩm BC.

4. Một số k niệm hay dùng trong BC4.1 Dạng thuốc (Dạng BC)D thuốc là h thức tr bày của dược chất để đưa d chất đó vào cơ thể với m đích tiện dụng, dễ bq và phát huy tối đa t dụng điều trị của dược chất.Ví dụ:

+ Dạng thuốc lỏng: DD uống (DD thật, dd keo, siro thuốc, elixir, potio …) dd dùng ngoài, thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt, nhỏ mũi …

+ Dạng thốc rắn: viên nén, viên nang cứng, bột, cốm …

+ Dạng thuốc bán rắn: mỡ, kem, gel để bôi, xoa ngoài da, hệ điều trị qua da (dán ngoài da), thuốc đặt (trực tràng hay âm đạo) …

+ Một số dạng thốc đặc biệt: thuốc phun mù (khí dung), xông, hít …

Thành phần của một dạng BC gồm:+ Chất có hoạt tính (dược chất). Bao gồm các

chất có ng gốc vô cơ, hữu cơ, sinh học, thực vật, động vật.

+ Chất không có hoạt tính (tá dược): đóng vai trò hình thành dạng thuốc và góp phần làm ổn định, làm tăng SKD của dược chất.

+ Bao bì đóng gói trực tiếp như: chai, lọ, ống, tuýp chế tạo bằng thủy tinh, kim loại hay polyme: màng nhôm, màng polyvinyl clorid, polyethylen, vỏ nang.

Dạng thuốc có thể được phân loại theo nhiều cách:4.1.1 Theo thể chất:

- Các dạng thuốc lỏng: dd thuốc, siro thuốc, potio, cao lỏng, hỗn dịch …

- Các dạng thuốc bán rắn: Cao mềm, th mỡ, thuốc đạn, thuốc trứng …

- Các dạng thuốc rắn: Th bột, viên nén, nang cứng, cốm thuốc …

4.1.2 Theo đường dùng và cách dùng- Dạng thuốc để uống: lỏng (dd thuốc, potio

…), rắn (bột, viên …)- Dạng thuốc dùng ngoài:

+ Bôi, xoa lên da, niêm mạc (th bột, thuốc mỡ, th lỏng …)

+ Dán vào da hoặc niêm mạc ( hệ trị liệu qua da, hệ điều trị dùng cho mắt, mũi, miệng)

+ Nhỏ lên niêm mạc: th nhỏ mắt, nhỏ tai.

+ Đặt vào hốc tự nhiên của cơ thể: thuốc đạn (đặt trực tràng), thuốc trứng (đặt âm đạo)

- Thuốc tiêm: Tiêm dd, tiêm bắp (IM), tiêm hoặc tiêm truyền tĩnh mạch (IV)

4.1.3 Theo ng gốc công thức- Thuốc pha chế theo công thức trong DĐ,

Dược thư

Ví dụ:DD Lugol (D Đ V N)

Iod 1gKali iodid 2gNước cất tinh khiết vừa đủ 100ml

DD tiêm truyền tĩnh mạch

DD Ringer Lactat Natri clorid 0,6gKali clorid 0,04gCalci clorid 6H2O 0,04g

Natri lactat 60% 0,516gNước cất pha tiêm vđ 100ml

- Thuốc pha chế theo đơn: là những chế phẩm pha chế theo đơn của thầy thuốc

Nội dung của một đơn thuốc thường được viết bằng chữ latin, gồm: Mệnh lệnh pha chế, công thức pha chế (thành phần, số lượng), dạng BC cần phải pha, số lượng cần pha, hướng dẫn cách dùng.

• Bảng 1.1 Những chữ viết tắt bằng tiếng latin trong đơn thuốc

Chữ viết tắt

Chữ viết đầy đủ

Nghĩa tiếng Việt

Aq. Aqua Nước

Aq. Destill.

Aqua destillata Nước cất

Cap. Capsula Viên nang

Collut. Collutorium Thuốc rà miệng

Collyr. Collyrium Thuốc nhỏ mắt

Comp. Compositus KépCream KemD.In p.aeq Divide in

partes aequales

Chia thành những phần bằng nhau

D.t.d Detur tales doses

Cho những liều như thế

Dil. Dilue, Dilutus Pha loãngEmplas. Emplastra Thuốc cao

dánEmuls. Emulsio Nhũ dịchExtr. Extractum Cao thuốc

F. Fiat Làm thànhGarg. Gargarisma Thuốc súc

miệng

Gutt. , Gutts. Gutta, Guttae

Giọt

Inj. Injection Thuốc tiêm

Lotio Thuốc bôi xoa ngoài da

M. Misce Trộn lẫn

Mixt. Mixtura Hỗn hợp

N0 Nummero SốOvul. Ovula Thuốc trứngPil. Pilula Viên trònPotio Thuốc nước

ngọtPulv. Pulvis Thuốc bộtq.s. Quantum

satisLượng vừa đủ

R/ , Rp Recipe Lấy, hãy lấySig. , S Signa Chỉ dẫn,

cách dùngSirup. Sirupi Si rôSol. Solusio Dung dịchSupp. Supositoriu

mThuốc đạn

Susp. Suspensiones

Hỗn dịch

Tab. Tablet Viên nén

Tinc. Tincturae Cồn thuốc

Ung. Unguentum Thuốc mỡSta. Statim Ngay tức

khắct.i.d. Ter in die Ngày 3 lầnb.i.d Bis in die Ngày 2 lầna.c. ante cibos Trước bữa ăn

4.1.4 Theo cấu trúc hệ phân tán

- Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán đồng thể: Dung dịch thuốc

- Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thể: Hỗn dịch, nhũ tương thuốc

- Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán cơ học: Thuốc bột, thuốc viên

4.2 Chế phẩmLà sản phẩm BC nói chung của một dược chất

Ví dụ: - Aspirin có nhiều chế phẩm viên nén: Viên

bao tan ở ruột 500mg và 100mg, viên sủi bọt, cốm sủi bọt …

- Vitamin C được BC dưới dạng thuốc viên nén không bao, viên bao, viên sủi bót, viên ngậm, viên nang cứng, thuốc tiêm …

4.3 Biệt dượclà chế phẩm BC lưu hành trên thị trường dưới một tên thương mại do nhà sản xuất đặt ra

Ví dụ: - Viên nén Paracetamol có nhiều biệt dược

như Pamol, panadol, Dafalgan, Pacemol, Valadol …

- Viên nang cứng chứa Amoxycilin có các bd như: Amolin, Amopen, MoxalinDanoxillin …

CHƯƠNG IIMỘT SỐ KỸ THUẬT CHUNG

Mục tiêu học tập

Nêu được 09 KT chính sd trong BC thuốc: Cân; Đong; Hòa tan; Lọc; Nghiền, tán; Rây; Trộn; Làm khô và tiệt khuẩn.

1. CânLà một trong những KT cơ bản, quan trọng trong pha chế, sx thuốc. Các dược chất được dùng với các liều lượng xác định, phối hợp theo những tỷ lệ nhất định với tá dược trong thành phần dạng thuốc. Nếu cân không đúng sẽ dẫn đến hậu quả nghiêm trọng.

- Không hình thành dạng thuốc mong muốn- Không đảm bảo chất lượng của chế phẩm- Không đủ liều gây kém hiệu quả hoặc quá liều gây không an toàn hay ngộ độc

1.1 Các loại cân dùng trong pha chế, sx thuốc

a/ Cân đĩa (Cân Roberval)Gồm 2 đĩa cân tựa trên một đòn cân.

Thường dùng loại có sức cân (trọng lượng cân được) từ 0,2 – 200 g với độ nhạy hàng Centigam. Có khi sức cân đến 5kg. Thường dùng loại cân này để cân những dược chất không độc.

b/ Cân kỹ thuật (cân quang)Cấu tạo chủ yếu bởi 2 quang cân treo ở 02 đòn cân.Thường dùng loại có sức cân từ 0,01 – 200g, độ nhạy từ 5 – 10mg, độ chính xác tới 1mg. Cân KT có thể dùng cân các dược chất độc, dược chất có khối lượng nhỏ, cần có độ chính xác cao.

Các quả cân trong hộp cân KT thường bố trí như sau:

1 quả 100g ; 1 quả lục giác 500mg1 quả 50g; 2 quả vuông 200mg2 quả 20g; 1 quả tam giác 100mg1 quả 10g; 1 quả lục giác 50mg1 quả 5g; 2 quả vuông 20mg2 quả 2g; 1 quả tam giác 10mg

c/ Cân phân tích (cân chính xác)Thường dùng để cân các loại dược chất độc, mạnh. Các mẫu định lượng với khối lượng nhỏ, cần độ chính xác cao.Độ nhạy của cân thường là 1/10mg.d/ Cân điện tử hiện sốDùng trong NC, SX và kiểm nghiệm tùy theo thông số KT.Cần bq cân điện tử trong đk x định về nhiệt độ, độ ẩm.

1.2 Các pp cânNếu s dụng cân cơ học, thường dùng 2 pp. Cân đơn và cân kép. (Cân kép có 2 PP. Kép Borda và kép Menđêlêep)Trong thực tế hiện nay, chủ yếu sd cân điện tử. Vì vậy cần tuân theo các quy trình thao tác chuẩn (SOP). Một số thao tác sau:

- K tra, chuẩn hóa cân bằng q cân chuẩn- Không cân vượt quá sức cân- Ghi lại kq bằng kết nối máy in (nếu có)

1.3 Một số ng tắc cần chú ý khi cân dược chấtKhi cân, cần tuân thủ một số ng tắc:

- Lựa chọn cân và pp cân thích hợp, tùy thuộc vào số lượng, loại dược chất, tình trạng cân

- K tra độ tin cậy và độ nhạy của cân- Bố trí quả cân, vật cân cho thuận tay, dễ

quan sát

- Khi cân, không để d chất trực tiếp lên đĩa cân,cần lựa chọn dụng cụ đựng dc cần cân cho thích hợp (căn cứ vào thể chất và tính chất của dc) chẳng hạn

+ Dc là chất oxy hóa mạnh: không dùng giấy thông thường cần sd vật liệu bằng polyme hoặc thủy tinh để đựng chất oxy hóa

+ Dc có thể chất lỏng, sánh, mềm, dẻo, dính nên sd dụng cụ thích hợp như mặt kính đồng hồ, bát sứ để thuận lợi khi cân.

- Dc độc phải cân bằng cân KT hay cân phân tích

- Khi cân, thao tác phải nhẹ nhàng, giữ cân sạch sẽ trong và sau khi cân

1.4 Thẩm định và chuẩn hóa cân

Cân mới đưa vào sd cần phải thẩm định về mặt lắp đặt, tính năng sd. Trước mỗi lần cân, cần ktra cân bằng quả cân chuẩn. Sau từng thời gian sd (1 hoặc 6 tháng) cần thẩm định lại và chuẩn hóa lại theo qui định.

2. Đong (Đo) thể tích chất lỏng2.1 Dụng cụ dùng đong (hút) chất lỏng-Ống đong: dùng để đong dược chất, dung môi ở thể lỏng trong khi pha chế. Trong các

đơn thuốc hoặc công thức, có khi ghi nguyên liệu lỏng theo khối lượng, nhưng cân các

chất lỏng tương đối phiền phức và chậm, vì vậy thường quy đổi ra thể tích, rồi đong bằng

ống đong. Tuy nhiên, mức độ chính xác khi đong chất lỏng có thể không thật chính xác

như phép cân.

-Trong bào chế hay dùng các loại ống đong có dung tích 5. 10, 25. 50, 100, 250, 500 và

1000 ml ứng với nhiệt độ ghi trên ống (thường là 20°C). Một số ống đong có nút mài

dùng để đong các dược chất dễ bay hơi. Khi đong dược chất lỏng nên dùng ống đong có

dung tích thích hợp để bảo đảm chính xác, nhất là với các chất có độ nhớt cao, dễ dính

dụng cụ như siro, dầu thực vật, glycerin, propylen glycol.... Không nên đong chất lỏng lúc

còn nóng để hạn chế sai số.

- Cốc có chân: dùng để đong chất lỏng, thường có dung tích 100, 500, 1000 ml. Cách sử dụng

giống như ống đong nhưng không chính xác bằng. Trong pha chế nhỏ, thường dùng cốc chân để

hoà tan dược chất.-Bình cầu: khi cần đong một lượng chất lỏng chính xác, độ nhớt không cao và khi cần điều

chỉnh thể tích chính xác một dung dịch, người ta đùng các bình cầu có vạch với dung tích thích

hợp : 50, 100, 250, 500, 1000 ml...

Pipet: gồm 4 loại:

+ Pipet không có vạch: dùng để lấy một lượng nhỏ chất lỏng mà không cần chính xác để điều

chỉnh thể tích, điều chỉnh pH của dung dịch v.v...

+ Pipet chính xác có chia vạch: chia tới 1/10, 1/20 hay 1/100 ml, dùng để hút chất lỏng tương

đối chính xác.

+ Pipet chính xác có bầu: thường dùng để hút một lượng chất lỏng nhất định một cách chính

xác: 1, 2, 5, 10. ml,... Hay dùng trong phân tích định lượng.

+ Pipet chính xác hút tự động: có thể lấy tự động hàng loạt lượng chất lỏng chính xác.

-Buret: các loại buret dung tích 5. 10, 20, 25 ml... được dùng để lấy chất lỏng hoặc định lượng bằng

phương pháp thể tích.

-Ống đếm giọt hợp thức: là ống đếm giọt có kích thước đầu ống như sau: đường kính trong 0,6 mm;

đường kính ngoài 3 mm, dùng để lấy:

+ Dược chất lỏng có khối lượng nhỏ (dưới 3 g) đảm bảo chính xác, tránh hao hụt.

+ Một số dược chất lỏng hay dung dịch dược chất độc.

+ Một số chất làm thơm được kê trong đơn bằng số giọt.

Khi đếm giọt phải cầm ống thẳng đứng, để cho chất lỏng rơi tự do từng giọt một. Khối lượng của một giọt

chất lỏng phụ thuộc vào sức căng bề mặt và nhiệt độ của chất lỏng. Ví dụ:

ở 20°C: 1 gam nước cất tương đương với XX giọt,

1 gam dung dịch nước tươmg đương với khoảng XX giọt,

1 gam ethanol tương đương khoảng LX giọt,

1 gam dầu tương đương khoảng L giọt.

Ngoài ra, đôi khi người ta còn dùng các dụng cụ đo lường đơn giản để phân

liều thuốc lỏng như thìa và cốc.

Dụng cụ Nước Siro Dầu

Thìa cafe (5ml), tương ứng với 5,0g 6,5g 4,5g

Thìa canh (15ml) 15,0g 19,5g 13,5g

Cốc con (150ml) 150,0g 195g 135,0g

2.2. Một vài điểm chú ý khi sử dụng dụng cụ và tiến hành đong rót chất lỏng-Trước khi rót cần lau kỹ miệng chai, lọ bằng một khăn sạch để tránh bụi bẩn rơi vào

thuốc.

-Cầm chai quay phía nhãn lên trên để tránh dược chất rớt bẩn ra nhãn và tiện kiểm tra tên

chất cần lấy.

-Nên dùng một đũa thuỷ tinh kê vào miệng chai để hướng dòng chất lỏng chảy gọn vào

dụng cụ đựng.

-Trước khi ngừng rót, quay chai thuốc khoảng 1/2 vòng, dùng đũa thuỷ tinh gạt qua miệng

chai để tránh chất lỏng gây bẩn ra ngoài chai. -Dùng khăn lau sạch miệng chai rồi mới đậy

nút.

-Cần chuẩn hoá dụng cụ đo thể tích theo quy định để đảm bảo tính đúng, tính chính xác

của dụng cụ và phép đo.

-Không sấy những dụng cụ đo thể tích chính xác sau khi rửa (bình định mức, pipet chính

xác...), nên để khô tự nhiên.

3. HOÀ TANHoà tan là một kỹ thuật cơ bản nhất khi bàồ chế các dung dịch thuốc.

Tuỳ theo bản chất của dược chất và dung môi mà chọn nhiệt độ hòa tan thích hợp để hoà tan nhanh

dược chất trong dung môi:

+ Hòa tan ở nhiệt độ phòng (18°c - 30°C).

+ Hòa tan nóng (50 °c - 80 °C).

+ Hòa cách thuỷ (98 °c - 100°C).

+ Hòa tan cách cát hay cách dầu (> 100°C).

Đa số các trường hợp, độ tan của một chất rắn (hay một chất lỏng) trong một chất lỏng tăng theo

nhiệt độ, nhưng cũng có ngoại lệ như calci citrat, calci glycerophophat, methyl cellulose,... độ tan

giảm khi nhiệt độ hoà tan tăng. Với các chất dễ bay hơi (các tinh dầu...) hoầc chất tan không bền với

nhiệt (natri hydrocarbonat) cần hoà tan ớ nhiệt độ phòng.

Để làm tăng tốc độ hoà tan, người ta sử dụng biện pháp khuấy trộn:

Khi lựa chọn máy khuấy để hoà tan dược chất trong dung môi nên tham khảo

một số thuộc tính như:

-Lượng chất tan và dung môi.

-Kích thước tiểu phân của chất tan.

-Độ nhớt của chất tan và môi trường hoà tan.

-Chênh lệch về tỷ trọng giữa chất tan và dung môi.

Thiết bị sử dụng để hoà tan:Trong phòng thí nghiệm, thường sử dụng cốc có mỏ, cốc có chân và đũa thuý tinh dể khuấy trộn.

Cũng có thể dùng máy khuấy từ hoặc khuấy trục với các loại que khuấy làm bằng vật liệu khác

nhau: thép không gỉ, polyme (hình 2.3).

Trong sản xuất công nghiệp, thường dùng hệ thống pha chế kín, dung tích từ hàng trăm đến hàng

chục nghìn lít, bao gổm các bộ phận:

+ Nổi hai vỏ bằng thép không gỉ để điểu chỉnh nhiệt độ khi cần thiết trong quá trình hòa tan.

+ Máy khuấy có một hoậc nhiều tầng cánh khuấy.

+ Máy nén khí không dầu (để đấy hay lọc dung dịch).

+ Đổng hổ đo áp lực & nhiệt độ.

4. LỌCLọc là một thao tác cơ học để tách riêng các pha trong một hệ dị thể khi bào chế dung dịch thuốc.

Mục đích của quá trình lọc là làm trong hoặc vô khuẩn dung môi, dung dịch, khí

4.1Vật liệu dùng để lọcBảng 2.1: Một sô loại vật liệu lọc thường dùng trong bào chế

Loại vật liệu Đặc tính và sử dụng Tiệt khuẩn

-Bông thấm nước, vải.

-Giấy lọc

Lọc dịch chiết và dung dịch keo

Lọc dung dịch

-Màng cellulose acetat/nitrat

-Màng cellulose tái tổ hợp (RC),

polytetrafluoroethylen (PTFE)...

Lọc dung dịch nước

Lọc dung dịch nước hoặc dung môi hữu cơ.Nhiệt ấm

- Thuỷ tinh xốp

G-l (100-120 im)

G-2 (40-50 m)

G-3 (20-30 |im)

G-4 (5-10 ịim)

G-5 (1-1,5 um)

Lọc thô

Lọc dung dịch

Lọc dung dịch nhỏ mắt

Lọc dung dịch tiêm

Lọc vô khuẩn

Nhiệt khô, nhiệt ẩm

4.2 Phương pháp và thiết bị lọcLọc do chênh lệch áp suất thuỷ tĩnh. Áp dụng với vật liệu lọc là bông, ải,

giấy lọc với giá đỡ là phễu thuý tinh

Lọc áp suất giảm (lọc hút chân không)

Lọc áp suất cao (lọc nén)

Thường sử dụng đĩa lọc với màng lọc hoặc ống lọc, có kích thước lỗ xốp

thích hợp, phù hợp với mục đích làm trong hoặc loại vi khuấn của dung

mỏi, dung dịch. Đê' tạo áp lực nén, có thể dùng máy nén khí không dầu

hoặc khí nén như khí nitơ, khí carbonic.

4.3. Một số điểm cần chú ý trước và trong khi lọc-Bông, giấy lọc cần được đặt vào phễu một cách cẩn thận.

-Khi rót dịch cần lọc vào phễu cần gạn, rót từ từ, tốt nhất là qua một đũa thủy tinh

vào thành phễu.

-Khi lọc các chất lỏng bay hơi cần đậy kín phễu.

-Thường gạn hay lọc sơ bộ kết tủa trước khi cho vào phễu để lọc trong hoặc vô

khuẩn.

-Với màng lọc: cần kiểm tra tình trạng nguyên vẹn của màng, thấm ướt màng lọc

bằng dung môi trước khi lọc.

5. NGHIỀN, TÁN CHẤT RẮNNghiền, tán dược chất và tá dược rắn là một trong những giai đoạn cơ bản đầu

tiên để bào chế các dạng thuốc, nhất là các dạng thuốc rắn và bán rắn như thuốc

bột, thuốc viên, thuốc mỡ, hỗn dịch,...

Để có thể chọn lựa các thiết bị nghiền tán phù hợp cần căn cứ vào một số thuộc tính

của chất rắn:

-Độ cứng, độ đàn hổi, độ bở, độ ẩm, tính nhạy cảm với nhiệt.

- Kích thước của tiểu phân chất rắn trước và sau khi nghiên tán.

-Hình dạng của tiểu phân chất rắn.

-Số lượng chất rắn cần nghiền tán.

Có thể chia các thiết bị nghiền tán ra làm hai nhóm: Dùng cho phòng thí nghiệm và

dùng trong sản xuất.

5.1 Thiết bị dùng cho phòng thí nghiệm-Cối: được dùng để nghiến, tán, trộn những khối lượng nhỏ chất rắn.

Có nhiều loại cối với hình dạng khác nhau, có nắp hay không, chế tạo bằng vật

liệu khác nhau như: sứ, thuỷ tinh, sắt, đồng, thép không gỉ, đá mã não...

Trong phòng thí nghiệm thường sử dụng cối có dung tích 100, 250, 500, 1000 ml.

Ngoài tác dụng để nghiền, tán, trộn chất rắn, đôi khi người ta còn dùng cối để

nghiền, hoà tan một số dược chất khó tan. Khi sử dụng nên chú ý lựa chọn bộ cối

chày có dung tích thích hợp với lượng ghi trong đơn hoặc công thức và có bản

chất phù hợp với tính chất của dược chất. Khi nghiền trộn các dược chất có tính

kích ứng phải dùng cối có nắp.

-Thuyển tán: được đúc bầng gang, thường dùng trong y học cổ truyền để nghiền mịn các

dược liệu có nguồn gốc thảo mộc hay khoáng vật. Nghiền bằng thuyền tán kết hợp được

nhiều cơ chế phân chia nguyên liệu như nén ép, nghiền mài, cát ché, va đập, nhưng không

thật hợp vệ sinh và nãng suất không cao. Hiện nay thường dùng thuvển tán cải tiến kéo

bằng tay hay chạy bằng động cơ điện.

5.2 -Thiết bị dùng trong công nghiệpDùng các loại máy xay, nghiền khác nhau:

Máy xay dao:

Cấu tạo của máy gồm các dao quay và các dao cố định, có lắp rây ở đáy.

Máy xay dao là loại máy xay liên tục. cư chế phân chia nguyên liệu chính là cắt xẻ kết

hợp được xay và rây, thích hợp để xay dược liệu.

-Máy xay búa:

Nguyên liệu được phân chia do sự va đập khá mạnh của các búa kim loại. Thiết bị này có

thế xay gián đoạn hay liên tục, ít bay bụi khi xay.

-Máy nghiền bi

Nguyên liệu được phân chia bằng lực va đập là chính. Đây là loại máy xay

gián đoạn, không kết hợp được nghiền và rây, nhưng kín, trong quá trình xay

không bay bụi ra ngoài và sau khi nghiền, bề mặt tiểu phân chất rắn thường

nhẵn, thích hợp dùng nghiền các dược chất rắn dùng bào chế thuốc mỡ tra

mắt.

-Máy nghiển bột siêu mịn (micropulverizer): phân chia dược chất rắn tới kích

thước micromet bằng áp lực cao, dùng làm nguyên liệu bào chế thuốc mỡ và

hỗn dịch tra mắt, hỗn dịch tiêm...

6. RÂY

Rây nhằm mục đích tách riêng và phân loại bột có kích thước tiểu phân khác nhau sau khi đã nghiền, tán.

6.1Cỡ râyDược điển Việt Nam 3 quy định số rây và kích thước mắt rây như ghi ở bảng

2.2.

6.2 Phương tiện ràyTrong phòng thí nghiêm và trong sản xuất công nghiệp, sử dụng nhiều thiết bị

rây khác nhau:

Lưới rây lắp vào khung bảng gỗ hoặc kim loại.

Máy rây hoạt động theo nguyên lý lắc theo chiều ngang hoặc chiều dọc, cũng có

thể vừa lắc, vừa rung.

7. TRỘNTrộn là một kỹ thuật cơ bản nhằm làm cho nhiều chất rắn, nhão, lỏng phối hợp

với nhau thật đồng nhất. Để có thê trộn được các hỗn hợp một cách tốt nhất, cần

chú ý: độ mịn, tỷ trọng và tỉ lệ của các thành phần.

Trong phòng thí nghiệm thường sử dụng cối, chày để trộn các thành phần dược chất, tá dược với

khối lượng nhỏ. Cũng có khi dùng môt số thiết bị trộn theo nguyên lý trục xoắn hoặc nguyên lý rơi

tự do.

Trong sản xuất công nghiệp, sứ dụng các loại thiết bị như:

Thiết bị trộn theo nquvên lý rơi tự do: là các thùng bàng thép hoặc polyme có nấp kín, trong đó

chứa các thành phần cần trộn ỉẫn. Thùng tự quay đế trộn bột, với các kiểu dáng khác nhau: hình

trụ, hình hộp chữ nhật hay hình lập phương, hình chữ V hay chữ Y. Trong sản xuất thuốc viên,

thường dùng thiết bị này để trộn tá dược trơn với hạt trước khi dập viên hoặc đóng nang cứng.

Máy trộn cao tốc (High speed mixer):

Sử dụng 2 tầng cánh khuấy. Tầng thứ nhất dùng đế trộn bột khổ. Tầng thứ hai trộn bột ướt và tạo

hạt. Ngày nay. thiết bị trộn cao tốc được sử dụng trong hầu hết các dây chuyển sản xuất thuốc hột.

cốm. viên nén, viên nang cứng, bởi ưu điếm nhào trộn nhanh, đồng đều.

Máv nhào trộn trục xoắn:

Loại này dùng để nhào trộn bột khô và bột ướt trong công nghệ sản xuất thuốc viên, cốm. Về

nguyên tắc, các thành phần được nhào trộn nhờ những cánh xoắn bố trí trong thùng trộn.

8. KỸ THUẬT LÀM KHÔLàm khô hoặc sấy khô là kỹ thuật loại một chất lỏng dễ bay hơi chứa trong một

chất khác không bay hơi. Trong ngành dược, chất lóng dễ bay hơi thường là

nước hoặc dung môi và chất cần làm khô thường là chất rắn.

Tùy thuộc vào cấu trúc, tính chất của chất cần làm khô, tùy theo độ bển của

dược chất với nhiệt và oxy của khống khí, tuỳ theo mức độ khô cần đạt được

mà lựa chọn phương pháp cũng như phương tiện làm khô thích hợp.

8.1 Sấy bằng không khí nóngThiết bị sấy không liên tục:

+ Tủ sấy tĩnh: Nguồn nhiệt có thể là than, điện, khí đốt, dầu hay hơi nước.

+ Thiết bị sấy tầng sôi:

Thời gian sấy nhanh, hạn chế sự tiếp xúc của nguyên liệu với nhiệt và oxy

không khí. Ngày nay. thiết bị sấy tầng sôi được sứ dung nhiều trong công nghệ

sản xuất các dạng thuốc rắn. Một số máy sấy tầng sõi có thêm chức năng tạo

hạt và bao hạt, bao viên.

+Thiết bị sấy liên tục (máy sấy ngược dòng):

Hoạt động theo nguyên tắc: chất cần sấy được đưa vào máy liên tục ớ một đầu

và thoát ra đầu kia ở trạng thái khô. Không khí nóng được đưa vào theo chiều

ngược lại. Loại này có ưu điếm là năng suất, sấy cao. khô đều.

8.2 Sấy khò dưới áp lực giảm

Các chất dễ hỏng do nhiệt độ cao hay do tiếp xúc với không khí thường được

sấy khô trong chân không. Dưới áp suất giám. Quá trình làm khô xảy ra ở nhiệt

độ thấp hơn, thời gian sấy ngắn hơn. Các máy làm khô dưới áp lực giảm hoạt

động không liên tục. có thế ở trạng thái tĩnh hay quay được. Ví dụ:

Tủ sấy chân không có:

Hệ thống đốt nóng bằng điện trở hoặc tia hồng ngoại.

Máy hút chân không làm giảm áp suất trong buồng sấy.

8.3 Làm khô trên trụ

Thường dùng đế làm khô trực tiếp chất lỏng dến đến trạng thái khô. Các máy

làm khô trên trụ được cấu tạo bằng một hay nhiều trụ, được dun nóng ớ phía

trong bằng hơi nước áp suất cao ( 140 – 150oC). trục quay với tốc độ thích hợp.

Chất lỏng cần làm khổ được trái trên diện tích bề mặt của trục quay. Nước bốc

hơi và để lại một màng mong, chất khô sẽ được tách rời bằng mộl lưỡi dao, sau

đó nghiền thành bột Thiết bị này thích hợp để điều chế cao khỏ.

Ngoài ra, còn có loại máy sấy khô trên trụ dưới áp lực giám đế sấy khô các chế

phấm chứa hoạt chất kém bền với nhiệt như enzym hay nội tiết tố.

Làm khô bằng phương pháp sấy phunNguyên tắc: dịch cần làm khô được phun thành những tia rất nhỏ trong một dòng khí nóng.

Nhờ đó, dung môi bốc hơi nhanh, để lại chất khô dưới dạng bột mịn. Do thời gian tiếp xúc

với nhiệt xảy ra rất ngắn (khoảng 1 phần giây) nên phương pháp sấy phun được áp dụng để

làm khô các chất không bền bởi nhiệt, dễ bị oxy hoá. Trong một số trường hợp đặc biệt, để

tránh mọi hư hóng do oxy hoá, quá trình sấy phun có thể thực hiện trong một dòng khí trơ.

Về nguyên tắc, máy sấy phun gồm các bộ phận:

Bình chứa dịch & bơm dịch đến đầu phun.

Đầu phun nối với máy nén khí.

Buồng làm khô với dòng khí nóng.

Bình chứa sản phẩm khô.

Trong cộng nghiệp dược, phương pháp sấy phun dùng để làm khô các loại tá dược, cao khô,

một vài loại bột phủ tạng, enzym, bột dùng trong viên nén dập thẳng bột để pha tiêm, xông

hít...

8.5 Đông khôĐông khô là kỹ thuật làm khô do sự thăng hoa nước đá của các dung dịch, hỗn

dịch, mô động vật hay thực vật... ở điều kiện nhiệt độ thấp, áp suất giảm.

Mục đích đông khô:

-Tăng độ ổn định của dược chất.

-Tăng tốc độ hoà tan của dược chất hoặc chế phẩm.

-Phân chia liều nhỏ chính xác.

-Điều chế bột thuốc vô khuẩn.

-Điều chế thuốc tiêm không có chất bảo quản.

Phương pháp đông khô áp dụng để sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhãn khoa, thuốc

xông hít, viên nén rã nhanh...

8.5.1- Quá trình đông khô

Quá trình đông khô qua 3 giai đoạn: đông lạnh, làm khô sơ cấp và làm khô thứ

cấp.

Giai đoạn đông lạnh: là giai đoạn đầu tiên của quá trình đông khô. ở giai đoạn

này phần lớn nước được tách ra khỏi dược chất và tá dược, hệ tách thành

nhiều pha.

Quá trình đông lạnh phải làm nhanh, sản phẩm phải được đông cứng tức thì,

nếu đông lạnh chậm vừa làm huỷ hoại các mô, vừa làm biến chất protein trong

các sản phẩm sinh học.

Để làm đông lạnh nhanh, có thể sử dụng tuyết carbonic (- 80°C) hoặc nitơ ỉỏng

(- 196°C).

Giai đoạn làm khô sơ cấp: nhiệt độ được duy trì dưới nhiệt độ

phá vỡ cấu trúc của sản phẩm cần làm khô. Nói chung, nhiệt độ trong giai đoạn

này không nên vượt quá -15°c, ap suất buồng duy trì từ 0,05 mm Hg đến 0,2 mm

Hg.

- Giai đoạn làm khô thứ cấp: nhằm loại bỏ lượng nước không đông lạnh, hấp

phụ trong khuôn bằng cách khử hấp phụ, làm giảm hàm ẩm còn lại tới mức thấp

nhất có thể, thường khoảng 2-5%, để đám bảo độ ổn định của chế phẩm trong

quá trình bảo quản.

8.5.2. Thiết bị đông khô

Có nhiều loại dùng trong phòng thí nghiệm hoặc trong công nghiệp.

8.6. Làm khô bằng chất hút ẩm

Kỹ thuật làm khô bằng chất hút ẩm được thực hiện ở nhiệt độ phòng. Điểm

khác biệt với các phương pháp làm khô nói trên là hơi nước được giữ lại bằng

một hoá chất háo nước gọi là chất hút ẩm (bảng 2.3)

Thực hiện trong một dụng cụ kín (bình hút ẩm hay thùng kín), chất hút ẩm được cho

vào phần dưới, ngăn cách bằng vật liệu thích hợp, rồi cho chất cần làm khô lên trên.

9. KỸ THUẬT TIỆT KHUẨNTiệt khuẩn là kỹ thuật được sử dụng để diệt hoặc loại các vi sinh vật sống nhiễm trong

nguyên liệu, bán thành phẩm, thành phấm, dụng cụ, thiết bị hay không khí... Trong

ngành dược, tiệt khuẩn được áp dụng với: thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc nhỏ

mắt, bông băng, chỉ khâu, dụng cụ phẫu thuật, dụng cụ pha chế, bao bì dùng cho thuốc

vô khuẩn và các yêu cầu khác. Tuỳ theo tính chất của chất cần tiệt khuẩn, mục tiêu và

điều kiện sản xuất mà áp dụng các phương pháp tiệt khuẩn khác nhau.

9.1 Tiệt khuẩn bằng nhiệt9.1.1Tiệt khuẩn bằng nhiệt khô

Thích hợp đối với những sản phẩm lỏng không phải là nước hoặc bột khô, dụng cụ

pha chế bằng thép không gỉ, thuỷ tinh, tá dược dùng cho thuốc mỡ kháng sinh hoặc

thuốc mỡ tra mắt. Quy trình tiệt khuẩn

được sử dụng phải đảm bảo sự lưu chuyển của không khí và duy trì áp suất

dương trong buồng tiệt khuẩn để ngăn cản luồng không khí không vô khuẩn

vào tủ sấy. Không khí cấp cho tủ sấy với mục đích tiệt khuấn cần phải lọc (ví

dụ màng lọc HEPA).

Nguồn nhiệt dùng cho các thiết bị tiệt khuẩn bằng sức nóng khô thường là

than, củi, điện, dầu. Để cho nhiêt phân phối đểu khắp trong buồng sấy, hầu hết

thiết bị đều ỉắp thêm quạt gió.

Trong sản xuất công nghiệp, sử dụng hầm sấy hai cửa vừa làm khô, vừa tiệt

khuẩn ống, lọ thủy tinh dùng đựng thuốc tiêm.

Để kiểm tra quy trình tiệt khuẩn bằng nhiệt khô, có thể dùng chỉ thị sinh học

(ví dụ: bào tử Bacillus subtilis ATCC 9372). Trong trường hợp tiệt khuẩn

để loại chỉ nhiệt tố, áp dụng đối với dụng cụ thuỷ tinh phải đưa nhiệt độ tới

220°c và cần sử dụng nội độc tố kháng nhiệt thay thế cho chỉ thị sinh học

9.1.2. Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm

Phương pháp Tyndal thường áp dụng cho dung dịch thuốc tiêm

không bền ở nhiệt độ cao. Tiến hành tiệt khuẩn 3 lần ở nhiệt độ trongkhoảng

70 - 80 °c, thời gian 1 giờ, mỗi lần cách nhau 24 giờ. Lần thứ thất diệt các vi

cơ sống, lần thứ hai diệt các vi cơ phát triển lại từ nha bào, lần ba diệt các vi

cơ còn sót lại từ nha bào. Phương pháp tiệt khuẩn này rất tốn thời gian và có

nguy cơ gây chí nhiêt tố vì vậy thường kết hợp tiệt khuẩn bằng phương pháp

Tyndal với dùng thêm chất sát khuẩn và không áp đụng phương pháp này để

tiệt khuấn các dung dịch tiêm truyển tĩnh mạch.

Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở 100°C: luộc sôi trực tiếp với nước hoãc tiệt khuẩn

bằng hơi nước ở áp suất thường (áp suất khí quyển). Để làm tăng nhiệt độ lên

vài độ, có thể hoà tan natri borat hoặc natri carbonat với nồng độ từ 2-5%.

Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ trên 100 °C: phương pháp này áp dụng để

tiệt khuẩn dung môi, dung dịch thuốc tiêm bền vững ở nhiệt độ cao. Để tiệt

khuẩn bằng nhiêt ẩm trên 100°c, người ta dùng nổi hấp (autoclave).

Cấu tạo của nồi hấp gồm những bộ phận chú yếu sau:

+ Vỏ ngoài thường có dạng hình trụ chế tạo bằng thép không gỉ, có độ dày xác định,

dung tích từ vài chục đến hàng nghìn lít.

+ Nắp đậy có các vít để dễ dàng thao tác. Trên nắp thường bố trí: một van an toàn để tự

động xả khi áp suất quá cao gây nguy hiểm, một vòi thoát hơi nước và một áp kế. Giữa

nội và nắp có giăng cao su Silicon.+ Nếu là nổi hấp xách tay kiểu cổ điển thì bên trong có một giỏ bằng kim loại để đựng

vật cần hấp, nếu là nổi hấp lớn dùng trong công nghiệp thì vỏ trong bằng thép không gỉ

gắn liền vỏ ngoài.

+ Nhiệt cung cấp cho nồi hấp thường là khí đốt, điện hay hơi nước với áp suất cao.

Áp suất hơi, nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn cần thiết được ghi ở bảng 2.5.

Để kiểm tra nhiệt độ trong nồi hấp có đồng nhất hay không, thường dùng các chất chỉ thị nhiệt có độ chảy xác định, đóng vào các ống hàn kín và đặt rải rác ở các vị trí khác nhau trong nồi

Các chất chỉ thị nhiệt hoá học thường dùng : exalgin (101 - 102 °C), I benzonaphtol

(110 °C), antipyrin (114 °C), acid benzoic (121 °C), ị phenacein (135 °C) v.v...

Ngoài ra, còn sử dụng chỉ thị sinh học để kiểm tra quy trình tiệt khuẩn. Chẳng hạn

như: bào tử Bacillus stearothermoliphilus NCTC 10007...

Để kiểm tra thời gian tiệt khuẩn, có thể dùng một loại băng dính để dính vào các

vật cần tiệt khuẩn, màu của băng này thay đổi theo nhiệt độ và thời gian đun nóng.

Trong công nghiệp, dùng nhiều loại nồi hấp khác nhau, có các cơ cấu cải tiến nhằm

đạt độ an toàn cao trong thao tác và hiệu quả cao trong tiệt khuẩn. Một số nồi hấp

hiện đại được trang bị máy tính để đảm bảo các thao tác được liên tục và tự động,

có hệ thống đo, báo nhiệt độ ở các khu vực trong buồng hấp và hiển thị trên màn

hình đề theo dõi và kiểm tra quá trình tiệt khuẩn.

Khi sử dụng nồi hấp cần chú ý:

+ Kiểm tra cẩn thận nắp có đậy kín, khít vào miệng nồi hay không, gioăng đệm còn tốt hay

không.

+ Kiểm tra áp kế, các khoá, van an toàn có hoạt động tốt hay

không.

+ Trước khi xếp các vật cần tiệt khuẩn vào nổi hấp, cần kiểm tra mức nước ở trong nồi có đủ

hay không. Nước sử dụng là nước cất hay nước khử khoáng.

+ Phải mở van xả để đuổi hết không khí ra khỏi nồi hấp, rồi mới khoá van nâng áp suất hơi

trong nổi đến áp suất và nhiệt độ tiệt khuẩn cần thiết, đảm bảo mức độ bão hoà hơi nước và

nhiệt độ đồng đều trong nồi hấp.

+ Tuân theo quy trình thao tác chuẩn sử dụng nồi hấp và an toàn lao động.

+ Định kỳ thẩm định lại nồi hấp và chuấn hoá các đổng hổ đo áp lực gắn trên nồi hấp.

9 2. Tiệt khuẩn bằng phương pháp lọcLà phương pháp loại khuẩn có thể áp dụng cho các chất lỏng, khí và dung dịch thuốc, đặc

biệt là dung dịch thuốc có dược chất khổng bền với nhiệt.

Để lọc tiệt khuẩn, thường sử dụng:

Màng lọc: có kích thước lỗ lọc 0,22 micromet (hoặc nhỏ hơn), được hấp tiệt khuẩn ở 120°c

trước khi sử dụng. Màng lọc không được có tương tác với dược chất có trong dung dịch hoặc

ảnh hưởng tới độ tinh khiết của sản phẩm. Không sử dụng màng lọc hấp phụ dược chất và

màng lọc chế tạo bằng amian.

Ống lọc (cartridge), sử dụng vật liệu lọc polyme thích hợp, có kích thước lỗ lọc 0,22

micromet (hoặc nhỏ hơn). Ưu điểm của lọc ống là hiệu suất cao, áp dụng cả trong trường

hợp dung dịch có độ nhớt tương đối lớn.

Các loại lọc này có thể loại bỏ được vi khuẩn và nấm, nhưng không loại bỏ được tất cả các

virus và micoplasma.

Chú ý khi lọc tiệt khuẩn:

Điều kiện tiến hành lọc tiệt khuẩn phải đảm bảo tránh ô nhiễm vi sinh vật từ môi

trường, con người, bao bì, dụng cụ - thiết bị thời gian bảo quản dung dịch trước

khi lọc.

Tốt nhất nên sử dụng lọc hai lớp hoặc lọc lần hai ngay trước khi đóng ống hoặc

lọ.

Cần kiểm tra tình trạng nguyên vẹn của màng lọc trước và sau khi lọc bằng các

phương pháp thích hợp như điểm sủi bọt, dòng khuếch gián hoặc đo chênh lệch

áp suất.

Không sử dụng một thiết bị lọc trong thời gian quá 1 ngày, trừ trường hợp đã

được thẩm định vể hiệu quả sau khi lọc.

9.3. Tiệt khuẩn bằng bức xạÁp dụng chủ yếu với nguyên liệu và sản phẩm không bền với nhiệt.

Một số loại bức xạ sử dụng để tiệt khuẩn:

-Tia tử ngoại (bức xạ điện từ):

Loại bức xạ này có khả năng diệt vi khuẩn rất cao. Trong ngành

Dược, tia tử ngoại dùng để diệt vi khuẩn trong không khí của các buồng sạch và duy

trì vô khuẩn của nước cất đựng trong các bồn chứa. Tia tử ngoại chỉ tác dụng khi

chiếu thẳng, nghĩa là không được có vật cản giữa đèn và vật tiệt khuẩn. Mặt khác nó

có thể gây nguy hiểm cho mắt, vì vậy cần có kính bảo hộ khi làm việc. Tia tử ngoại

không được dùng để tiệt khuẩn sản phẩm cuối cùng trong quy trình sản xuất và

không áp dụng cho các chế phẩm đựng trong ống tiêm hoặc chai lọ thuỷ tinh. Độ dài

sóng tối ưu của tia tử ngoại khoảng 290 nm.

Bức xạ β và Y

Các nguyên tố phóng xạ phát ra tia Y(bức xạ điện từ): thường dùng coban 60. Chất

này hầu như chỉ phát ra tia có tác dụng diệt khuẩn rất mạnh, có năng lượng trung

bình là 1,27 MeV và đâm xuyên rất sâu, khá nguy hiểm khi sử dụng. Coban 60 được

đặt trong một hộp chì chỉ mở nắp khi đùng, hộp chuyển động trên một đường ray,

đặt trên trần của buồng tiệt khuẩn. Buồng tiệt khuẩn phải có tường bê tông đủ dày

để tia không tán xạ ra khu vực xung quanh.

Các máy gia tốc điện tử phát tia β (bức xạ hạt) có cường độ bức xạ rất mạnh, do đó,

quá trình tiệt khuẩn được thực hiện trong một phần giây. Tuy nhiên, tia này ít xuyên

thấu hơn tia Y. Cấu tạo của máy gồm một thiết bị đặc biệt, có khả năng hoạt hoá các

điện tử đặt dưới tác dụng của một trường gia tốc và giải phóng ra tia β. Vật cần tiệt

khuẩn được di chuyển bằng một hệ thống tự động đến trước chùm điện tử phát ra từ

máy gia tốc.

Phương pháp dùng tia nói chung không sử dụng để tiệt khuẩn các loại thuốc vì các

bức xạ gây ra nhiều phản ứng hoá học, do đó làm hỏng cả dược chất lẫn tá dược.

Thường chỉ dùng để tiệt khuẩn các dụng cụ ngoại khoa, bông băng, chỉ khâu...

Việc tiệt khuẩn phải được tiến hành trong bao bì kín hoàn toàn.

Để kiểm tra quy trình tiệt khuẩn bằng bức xạ, có thể dùng chí thị sinh học. Ví dụ:

bào tử Bacillus pumilus NCTC 10327.

Chú ý khi sử dụng phương pháp tiệt khuẩn bằng bức xạ:

- Tiệt khuẩn bằng bức xạ chỉ được phép sử dụng khi biết rõ là bức xạ không ảnh

hưởng đến độ ổn định và tuổi thọ của sản phẩm.

- Trong quá trình tiệt khuẩn, phải đo liều bức xạ. Thiết bị đo bức xạ phải được đưa

vào buồng tiệt khuẩn. Nếu sử dụng thiết bị đo bức xạ bằng nhựa, chỉ được dùng

trong một thời gian nhất định trước khi chuẩn hóa lại. Chỉ thị sinh học chỉ nên

dùng để kiểm tra bổ sung. Các đĩa màu nhạy cảm

Chú ý khi sử dụng phương pháp tiệt khuẩn bằng bức xạ:

Tiệt khuẩn bằng bức xạ chỉ được phép sử dụng khi biết rõ là bức xa không ảnh hưởng đến

độ ổn định và tuổi thọ của sản phẩm.

Trong quá trình tiệt khuẩn, phải đo liều bức xạ. Thiết bị đo bức xa phải được đưa vào

buồng tiệt khuẩn. Nếu sử dụng thiết bị đo bức xạ bằng nhựa, chỉ được dùng trong một thời

gian nhất định trước khi chuẩn hoá lại. Chỉ thị sinh học chỉ nên dùng để kiểm tra bổ sung.

Các đĩa màu nhạy cảm với bức xạ chỉ được dùng để phân biệt giữa bao bì đã chiếu xạ và

bao bì chưa chiếu xạ, không cho phép dùng để kiểm tra kết quả của quá trình tiệt khuẩn.

Cần xác định tổng liều bức xạ sử dụng trong một khoảng thời gian đã định trong quy trình

chiếu xạ nguyên liệu hoặc sản phẩm.

Người sử dụng phải được huấn luyện đầy đủ và phải chấp hành nghiêm ngặt quy trình thao

tác chuẩn và quy định về an toàn lao động khi sử dạng bức xạ.

9.4. Tiệt khuẩn bằng khí và xông hơi

Phương pháp tiệt khuẩn bằng khí và xông hơi chỉ được sử dụng đối với các sản phẩm

không có phương pháp thay thế thích hợp. Áp dụng để tiệt khuẩn các dụng cụ và một số

thuốc bột trong những điều kiện nhất định về nhiệt độ, thời gian, độ ẩm và nồng độ. Các

khí dùng tiệt khuẩn phải đạt các yêu cầu: tác động nhanh, mạnh trên vi khuẩn, bào tử,

virus, nấm mốc, trơ hoàn toàn, có hệ số khuếch tán cao; không độc hại với người, không

cháy; dễ bảo quản và dễ sử dụng, có tác dụng ở môi trường khô, giá rẻ...

Formol: Tác dụng tốt ở môi trường ẩm nhưng gây ra nhiều phản ứng hoá học với dược

chất, vì vậy chỉ dùng để tiệt khuẩn dụng cụ và các buồng vô khuẩn. Khi dùng, đun

paraformaldehyt ở 56°c để chuyển thành formol trong các phòng chứa dụng cụ cần tiệt

khuẩn. Liều lượng: 1-3g/lm3 không khí ẩm, để tiếp xúc trong một thời gian dài.

Ozon: chuyên dùng tiệt khuẩn dụng cụ phẫu thuật, bông băng

trong môi trường ẩm. Do tính oxy hoá rất mạnh, vì vậy ít dùng đế tiệt khuẩn các hoá

dược.

Ethylen oxyd: có nhiều ưu điểm hơn so với các loại khí trên. Dùng để tiệt khuẩn các

dụng cụ phẫu thuật không dùng được nồi hấp (ví dụ bao bằng polyvinyl clorid,

polyethylen, một vài loại cao su...). Tác dụng tiệt khuẩn của ethylen oxyd phụ thuộc

vào nhiều yếu tố như bản chất và sô' lượng các mầm cần diệt, nồng độ khí, loại bao

bì. Hoạt tính tiệt khuẩn của ethylen oxyd tăng theo nhiệt độ (hoạt tính tăng 2,7 lần khi

nhiệt độ tăng lên 10°C); thường tiến hành ở 35 - 55°C. Mặt khác, hoạt tính cũng tăng

theo nồng độ khi sử dụng, nồng độ ethylen oxyd thường dùng từ 450-1200 mg/lít.

Hoạt tính giảm khi độ ẩm của không khí tăng, thường tiến! hành tiệt khuẩn ở độ ẩm

tương đối 25 - 50%.

Để kiểm tra quy trình tiệt khuẩn bằng ethylen oxyd, có thể dùng chỉ thị sinh học như

Bacillus subtilis var. niger ATCC 9372. Khi thử, cần chế tạo nhũ tương bào tử gốc của

vi khuẩn theo một quy trình thật chính xác và nghiêm ngặt. Nhũ tương gốc phải chứa

phần lớn bào tử chưa nẩy mầm được bảo quản trong môi trường lỏng không có chất

dinh dưỡng.

Một số điểm cần chu ý khi sử dụng phương pháp tiệt khuẩn bằng khí, xông hơi:

Ethylen oxyd rất dễ cháy và có thể gây nổ. vì vậy người sử dụng phải được huấn luyện đầy

đủ vé quy trinh tiệt khuẩn và biện pháp an toàn lao động.

Trước khi tiếp xúc với khí, vật liệu phải được để cân bằng về độ ẩm và nhiệt độ theo yêu cầu

của quy trình tiệt khuẩn.

Mỗi chu kỳ tiệt khuẩn phải được theo dõi bằng chỉ thị sinh học. thích hợp. Các đĩa thử cần

phân bố khắp buồng tiệt khuẩn.

Đối với mỗi chu kỳ tiệt khuẩn, phải có hồ sơ ghi lại thời gian, áp suất, nhiệt độ, độ ẩm trong

buồng tiệt khuẩn, nồng độ khí đã sử dụng. Áp suất và nhiệt độ phải được ghi thành biểu đổ

trong suốt chu kỳ tiệt khuẩn.

Sau khi tiệt khuẩn, khối sản phẩm vô khuẩn phải được bảo quản trong điểu kiện thông

thoáng, kiểm soát nồng độ khí tồn dư trong sản phẩm.

Quy trình tiệt khuẩn bằng khí và xông hơi phải được thẩm định trước khi ban hành và tái

thẩm định sau một thời gian thực hiện.

Chương 3DUNG MÔI VÀ VẬT LIỆU CHẾ TẠO BAO BÌ

DÙNG TRONG KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC

Mục tiêu học tập1. Nêu được nguyên tắc điều chế và phạm vi sử clụng nước cất, nước khù khoáng, nước

thẩm thấu ngược và nước siêu lọc tronq kỹ thuật bào chế thuốc.

2. Nêu được nguồn gốc và phạm vi sử dụng của một số alcol, polyol, dầu thực vật & dung

môi thân dầu trong kỹ thuật bào chế thuốc.

3. Kể tên, thành phần chính và tính chất của một số vật liệu chế tạo bao bì dùng trong kỹ

thuật bào chế thuốc.

I. DUNG MÔI

Dung môi thường dùng trong kỹ thuật bào chế thuốc bao gồm:

Nước, alcol (ethanol, isopropanol), polyol (glycerin. propylen glycol,

polyethylen glycol)... là những dung môi phân cực mạnh, hoà tan với nhau nên

có thể dùng riêng hay phối hợp với nhau thành các hỗn hợp dung môi.

- Dầu thực vật, dầu paraíin là những dung môi không phân cực.

- Một dung môi tốt cần phải đạt được những yêu cầu sau:

- Có khả năng hoà tan cao nhưng phải có tác dụng hoà tan chọn lọc

- Không được có tác dụng dược lý riêng

- Không màu, không mùi, trung tính

- Phải bền vững, không phản ứng với chất tan hoặc với vật liệu chế tạo dụng

cụ, thiết bị dùng để pha chế và bao bì đóng thuốc.

- Không độc, không dễ cháy, nổ

- Không gây dị ứng

- Có thể thu hổi hay bốc hơi dễ dàng, nhất là khi dùng điều chế dịch chiết.

- Rẻ tiền, dễ kiếm.

1. Nước tinh khiết

Nước tinh khiết là nước được điều chế từ nước sinh hoạt bằng phương pháp

cất, trao đổi ion, thẩm thấu ngược hay siêu lọc, đạt các chỉ tiêu chất lượng ghi

trong Dược điển.

1.1.Nước cấtLà nước tinh khiết được điều chế bằng phương pháp cất.

1.1.1. Kỹ thuật điều chế nước cất

Xử lý nguồn nước trước khi cất:

+ Loại bỏ tạp chất cơ học bằng cách lắng, gạn hoặc lọc.

+ Các tạp chất hữu cơ được phá huỷ bằng kali permanganat.

Lượng kali pevmanganat dùng phụ thuộc vào hàm lượng các chất hữu cơ trong nước. Thường người ta

thêm kali permanganat vào nước cho đến khi có màu hồng bền vững. Khuấy đều để yên nước trong 6-

12 giờ. Sau đó lọc và đem cất.

+ Có thể loại trừ các tạp chất bay hơi (amoniac) bằng cách đun sôi nước trong những dụng cụ không có

nắp hoặc cho nước tác dụng với những hoá chất có khả năng cố định amoniac như phèn chua. Lượng

phèn chua dùng để xử lý nước phụ thuộc vào lượng amoniac và nồng độ thường dùng là 0,5%.

+ Ngoài các tạp chất cơ học và tạp chất bay hơi, nước thiên nhiên còn chứa các tạp chất vô cơ. Thường

hay gặp nhất là calcid hydrocarbonat và magnesi hydrocarbonat. Nước chứa một lượng lớn muối calci và

magnesi gọi là nước cứng. Trái lại thì gọi là nước mềm. Độ cứng của nước phụ thuộc vào số miligam đương

lượng của các ion calci, magnesi có trong một lít nước.

Nếu điều chế nước cất từ nước cứng, trong quá trình đun nóng, dưới tác dụng của

nhiệt, calci hydrocarbonat và magnesi hydrocarbonat sẽ cho muối carbonat tương

ứng. Các muối carbonat này đóng thành cặn ở đáy nồi đun làm cho nước rất lâu

sôi, làm lượng nhiên liệu phải dùng tăng lên từ 15 đến 40%.

Trước khi chọ nước vào nồi đun phải sơ bộ làm mềm nước nếu nước có độ cứng

cao. Để làm mềm nước người ta thêm vào nước một lượng calci hydroxyd và natri

carbonat đã được tính sẩn tuỳ theo độ cứng của nước. Sau khi thêm hoá chất,

khuấy kỹ và để yên nước trong một thời gian để tủa vón lại. Sau đó sẽ gạn hoặc

lọc lấy phần nước trong để cất.

Cũng có thể dùng nhựa trao đổi ion để làm mềm nước. Cơ chế của phương pháp

này sẽ được trình bày trong phần điều chế nước khử khoáng.

Thiết bị để điều chế nước cất là nồi cất nước hay máy cất nước. Nổi cất thường

gồm 3 bộ phận:

+ Nồi bốc hơi (nồi đun), trong đó nước được đun sôi và hoá thành hơi nước. Bộ

phận này thường làm bằng đồng tráng thiếc, thép không gỉ... và thường có hình

trụ.

+ Nắp nổi và bộ phận dẫn hơi cũng bằng các kim loại trên.

+ Bộ phân ngưng tụ có ống sinh hàn, làm theo nhiều kiểu khác nhau: ống xoắn

ruột gà, ống dài hoặc hình đĩa. Có khi người ta phối hợp các kiểu trên để tăng

diện tích làm lạnh.

+ Bình hứng bằng thuỷ tinh hoặc thép không gỉ.

Người ta chế tạo nồi cất nước theo nhiều kiểu khác nhau và có thể là những nổi

cất nước hoạt động có chu kỳ hoặc liên tục. Tuỳ theo vị trí của bộ phận ngưng tụ

đối với vị trí của bộ phận bốc hơi, người ta chia ra 3 loại nồi cất nước:

Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ở cạnh bộ phận bốc hơi (hình 3.1). Kiểu nổi có

bộ phân ngưng tụ ở phía trên bộ phận bốc hơi (hình 3.2). Kiểu nồi có bộ phận

ngưng tụ ở phía dưới bộ phận bốc hơi (hình 3.3 ).

Với loại nổi cất hoạt động có chu kỳ thường thu được nước cất từ những phần nước riêng biệt.

Muốn đổ nước vào bộ phận bốc hơi. phải tam ngừng quá trình cất. Đối với loại nồi cất này,

thường chí được đổ nước đến 2/3 dung tích của nồi đề khi sôi, nước không bắn sang bộ phận

ngưng tụ. Để làm sạch ống dẫn hơi nước và ống sinh hàn trước khi hứng nước cất phải để cho

hơi nước nóng đi qua trong 5-10 phút không làm lạnh. Sau đó cho nước lạnh vào bộ phận

ngưng tụ và hứng nước cất. Phần nước cất đầu thường chứa những tạp chất bay hơi nên bỏ đi

vài lít. Kết thúc quá trình cất khi nước còn lại trong nổi còn khoảng 1/4 so với lượng nước ban

đầu.

Với nổi cất liên tục, nước làm lạnh ở bộ phận ngưng tụ sau khi nóng lên do tiếp xúc với hơi

nước nóng trong ống sinh hàn, được tự động tiếp sang bộ phận bốc hơi. Phương pháp cất liên

tục cho hiệu suất cao hơn và tốn ít nhiệt lượng hơn. Nhưng do nước ở bộ phận ngưng tụ (nước

làm lạnh) được tự động tiếp thẳng vào bộ phận bốc hơi nên nước làm lạnh cũng phải được xử lý

trước.

Ngoài các loại nồi cất trên, còn có các kiểu nồi cất nước hiện đại hơn như nổi cất kép, máy cất

nhiệt nén.

Máy cất nhiệt nén vận hành theo nguyên tắc khác với các máy cất thông thường:

+ Cất ở áp suất hơi thấp hơn áp suất thường.

+ Sau khi bị nén, sự ngưng tụ của hơi nước xảy ra ở cùng nhiệt độ nhưng ở áp suất hơi cao hơn áp suất bình thường, do

đó không cần nước để làm lạnh.

+ Máy được đun nóng bằng điện và được cách nhiệt hoàn toàn để tránh hao hụt nhiệt lượng. Hiệu suất nhiệt của máy này

rất cao (khoảng 30W cho 1 lít nươc cất đối với máy công suất 150 lít/giờ).

-Cần tiến hành cất nước trong một phòng riêng, sạch. Hiện nay, các cơ sở sản xuất thuốc tiêm thường bố trí phòng cất

nước gần với phòng pha chế và dùng ống dẫn nước cất vào binh hứng hoặc trực tiếp vào bình pha chế thuốc. Binh hứng

nước cất được bảo ôn ở nhiệt độ 80°c và đậy kín để tránh hiện tượng hoà tan khí carbonic trong không khí vào nước ảnh

hưởng đến độ tan của một số dược chất.

Ngày nay, hầu hết các cơ sở sản xuất thuốc vô khuẩn như: thuốc tiêm, tiêm truyền, thuốc nhỏ mắt, vaccin... điều chế

nước cất qua các giai đoạn sau:

+ Xử lý tạp chất cơ học

+ Trao đổi ion

+ Thẩm thấu ngược (Reverse Osmosis)

+ Cất 1 lần hoặc cất 2 lần bằng nổi cất thích hợp.

1.1.2. Tiêu chuẩn chất lượng nước cất

Nước cất phải được kiểm nghiệm và phải đạt các chỉ tiêu chất lượng được quy định trong Dược điển.

Theo DĐVN 3, nước cất để pha thuốc tiêm phải đạt các chỉ tiêu chất lượng như sau:

Tính chất cảm quan: chất lỏng trong, không màu, không mùi, không vị.

pH: 5,0-7,0

Amoni: không quá 0,2 phần triệu

Nitrat: khồng quá 0,2 phần triệu

Kim loại nặng: không quá 0,001%

Clorid: đạt theo phương pháp thử

Sulíat: đạt theo phương pháp thử

Calci và magnesi: đạt theo phương pháp thử

Chất oxy hoá: đạt theo phương pháp thử

Nhôm: đạt theo phương pháp thử

Độ nhiễm khuẩn: tổng lượng vi khuẩn hiếu khí sống lại được không lởn hơn 102 vi khuẩn/ml, thử theo phương pháp

lọc qua màng lọc

Nội độc tố vi khuẩn: không được nhiều hơn 0,25 E.u nội độc tố/ml

Chất gây sốt: không được có.

l.2. Nước khử khoáng

Nước khử khoáng có thể thay nước cất để điều chế một số dạng thuốc (thuốc nước

dùng ngoài, thuốc uống,...) và sử dụng để rửa bao bì đựng thuốc.

Nước khử khoáng khác với nước sinh hoạt ở chỗ không chứa các muối khoáng. Để

thu được nước khử khoáng người ta dùng phương pháp trao đổi ion, bằng cách cho

nước đi qua các cột chứa nhựa trao đổi ion.

Về mặt cấu trúc hoá học, các nhựa trao đổi ion là những chất cao phân tử thiên nhiên

hoặc tổng hợp, không tan trong nước, chứa những nhóm hoạt động có các ion linh

động có thể trao đổi dễ dàng với những ion có cùng điện tích trong dung dịch. Có thể

viết công thức của các nhựa trao đổi ion như sau:

- R+ - OH' anionit (chất trao đổi anion).

- R' - H+ cationit (chất trao đổi cation).

Trong đó R+ và R' là các gốc cao phân tử.

Do có cấu trúc phân tử lớn, các chất trao đổi ion không tan trong nước và trong dung

môi hữu cơ. Có hai loại chất trao đổi ion là cation và anion. về phương diện cấu trúc

hoá học, các chất trao đổi ion chia thành hai loại lớn: các chất hữu cơ và các chất vô

cơ. Trong mỗi ỉoại, có thể là những chất tự nhiên hoặc tổng hợp.

Quá trình cơ bản của việc điều chế nước khử khoáng là quá trình trao đổi ion xảy ra

ở bề mặt của chất trao đói ion do hấp phụ các ion trong nước thiên nhiên lên bề mặt.

Sự trao đổi ion của các chất trao đổi ion khác với phản ứng trao đổi hoá học ở chỗ,

các chất này trước và sau quá trình trao đổi đều ở dạng không hoà tan. Hiện tượng

trao đổi xảy ra ở bề mặt tiếp xúc rắn - lỏng, giữa bề mặt chất trao đổi và dung dịch

bao bọc quanh nó. Nhờ cấu trúc xốp của các chất trao đổi ion, bề mặt tiếp xúc với

dung dịch rất lớn. Quá trình trao đổi ion thường diễn ra qua hai giai đoạn, ở giai

đoạn thứ nhất, các ion trong dung dịch hướng về bề mặt chất trao đổi ion và do lực

hút phân cực, sẽ xảy ra quá trình tập trung một số lớn ion lên bể mặt. Tiếp sau đó sẽ xảy ra

quá trình trao đổi các ion.

Nguyên tắc của phương pháp điều chế nước khử khoáng là cho nước đi qua những

cột chứa cationit để giữ lại các cation và sau đó qua cột chứa anionit để giữ lại các

anion.

Khi nước đi qua cột cationit, xảy ra quá trình:

R+H+ + Na+ R Na+ + H+

2R-H+ + Ca+ (R-)2 Ca+ + 2H+

Khi nước đi qua cột anionit, xảy ra quá trình:

R+OH- + Cl- R+ Cl- + OH-

2 R+OH- + SO4-2 (R+)2 SO4

-2 + 2H+

Khi cationit và anionit không còn khả năng trao đổi ion, có thể tái sinh bằng cách rửa

nhựa cationit với dung dịch acid hydrocloric 3 - 6% và rửa nhựa anionit với dung

dịch natri hydroxyd 3 - 4%.

R-Na+ + H+ + Cl- R-H+ + Na+ + Cl-

R+Cl- + Na+ + OH- R+ OH- + Na+ + Cl-

Sau đó rửa các chất trao đổi ion đã tái sinh với nước cất cho đến khi hết các

vết các ion.

Quá trình điều chế nước tinh khiết bằng chất trao đổi ion có ưu điểm là

không cần nguồn nhiệt, thuận tiện và dễ thực hiện. Nước khử khoáng có thể

đạt được độ tinh khiết hoá học cao. Nhưng về mặt vi sinh học, không thể coi

là đạt yêu cầu vì các chất trao đổi ion không có khả năng hấp phụ các chất

gây sốt (chí nhiệt tố) và cũnơ không giữ lại được các vi khuẩn. Nước khử

khoáng đôi khi chưa thật tinh khiết do nước đã hoà tan một phần rất nhỏ

chất traó đổi ion nhất là nhựa tổng hợp. Vì vậy, không dùng nước khử

khoáng để pha thuốc vô khuẩn như: thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc

nhỏ mắt...

1.3 Nước điểu chế bằng phương pháp thẩm thấu ngược

Nguyên tắc: màng bán thấm chỉ cho nựớc đi qua từ dung dịch có nồng độ chất

tan thấp sang dung dịch có nồng độ cao. Khi tác động một áp suất đủ mạnh

lên ngăn chứa dưng dịch đậm đặc nhất sẽ làm đảo ngược lại: nước đi qua

màng bán thấm từ dung dịch có nồng độ cao sang dung dịch có nồng độ thấp.

Màng bán thấm dùng là màng cellulose acetat hoặc các sợi nilon rỗng. Tỷ lệ

khoáng trong nước được loại trung bình khoảng 95%, có thể từ 88% với các

ion có kích thước nhỏ đến 98% với các ion có kích thước lớn.

Nước thẩm thấu ngược dùng để rửa ống tiêm, lọ dùng cho thuốc nhỏ mắt; pha

thuốc uống, thuốc dùng ngoài và dùng để điều chế nước cất.

1.4 Nước điều chế bằng phương pháp siêu lọc

Các màng siêu lọc giữ lại các chất hữu cơ với kích thước nhất định (ví dụ như

chí nhiệt tô), các tiểu phân không hoà tan, vi sinh vật và virus, nhưng không loại

bỏ được muối khoáng.

2. Một số đung môi hòa tan với nước

2.1. Alcol

Các alcol nói chung là những dung môi phân cực do sự có mặt của các nhóm hydroxyl

trong phân từ của chúng. Alcol bậc nhất tan tốt trong nước và là dung môi tốt cho các chất

phân cực mạnh.

Mạch hydrocarbon trong dãy đồng đẳng càng tăng, tính phân cực và khả năng trộn lẫn với

nước của alcol càng giảm. Các alcol bậc cao có nhiều nhóm hydroxyl có tính phân cực

mạnh hơn các alcol tương ứng chỉ có một nhóm hydroxyl.

Ethanol (alcol ethylic): là alcol được sử dụng rộng rãi nhất trong ngành dược. Nó có thể

hoà tan các acid, các kiềm hữu cơ, các alcaloid và muối của chúng, một số glycosid, nhựa,

tinh dầu, một số lipid, phẩm màu,... ethanol không hoà tan pectin, gôm, protit, enzym...

Ethanol hòa tan với nước và glycerin bất cứ tỷ lệ nào.

Khi trộn lẫn ethanol với nước sẽ có hiện tượng toả nhiệt và thể tích hỗn bợp thu được nhỏ

hơn tổng thể tích của ethanol và nước tham gia vào hỗn hợp.

Đối với một số dược chất, dung môi ethanol - nước có khả năng hoà tan cao hơn so với các

thành phần ethanol và nước riêng rề.

Ethanol có tác dụng sát khuẩn, do đó dùng để bảo quản và làm tăng độ ôn định của chế phẩm.

Một số dược chất vững bền trong

ethanol hơn là trong nước đo hạn chế phản ứng thuỷ phân. Tuy nhiên, ethanol cũng có nhược

điểm là không hoàn toàn trơ về mặt dược lý, dễ bay hơi, dễ cháy, làm đồng vón albumin, các

enzym và dễ bị oxy hoá.

Trong ngành được, ethanol được phôi hợp với nước và các dung môi phân cực tan trong nước

khác dể làm dung môi cho các dạng thuốc uống, thuốc tiêm và thuốc dùng ngoài, làm dung

môi chiết xuất dược liệu để điều Ị chế cồn thuốc, cao thuốc. Ethanol cũng được sử

dụng trong thành phần thuốc viên nén, viên nang cứng và viên bao màng mỏng như một dung

môi để hoà tan tá được dính, tá dược bao màng và các chất làm thơm.

- Alcol isopropylic: chất lỏng trong, linh động, dễ bay hơi, dễ cháy,mùi đặc biệt.

Trong ngành dược, alcol isopropylic chủ yếu được dùng làm dung môi cho các

dạng thuốc dùng ngoài, không dùng cho thuốc uống, thuốc tiêm. Tương tự như

ethanol, alcol isopropylic được sử dụng như một dung môi để hoà tan tá dược

dính, tá dược bao màng mỏng trong sản xuất thuốc viên. Mặt khác, do có khả

năng diệt vi khuẩn tốt, alcol isopropylic 70% còn được dùng làm chất sát khuẩn

trong quá trình chuẩn bị phòng pha chế các thuốc vô khuẩn.

22. Polyol

Glycerin (glycerol): sản phẩm thu được khi xà phòng hoá chất béo. Glycerin là

một chất lỏng không màu, sánh như siro, vị ngọt, nóng, có phản ứng trung tính.

Glycerin hòa lẫn với ethanol và nước ở bất cứ tỷ lệ nào, không trộn lẫn với

clorofonn, ether, dầu mỡ.

Glycerin hoà tan một số muối, các acid hữu cơ và vô cơ, hoà tan. alcaloid và muối

của chúng, các tanin, đường,...

Glycerin khan rất dễ hút ẩm và thường gây kích ứng da, niêm mạc, Vì vậy, trong

bào chế chỉ dùng glycerin được dụng có tỷ trọng 1,225 1 1,235 chứa 3% nước,

không gây kích ứng ở nồng độ 25%.

Trong bào chế, glycerin được dùng trong các dạng thuốc dùng ngoài; hổn hợp

dung môi làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong dạng thuốc uống, thuốc

tiêm. Ngoài ra, glycerin còn được đùng trong thành phần củạ vỏ nang mềm, chất

giữ ẩm trong các chế phẩm mỹ phẩm.

Propylen glycol (propan-l,2-diol): chất lỏng không màu, nhớt, không mùi, vị

ngọt nóng.

Trong công nghệ dược phẩm, propylen glycol được sử dụng rộng rãi làm đung

môi, làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước, cả| thiện tính thấm qua

màng sinh học của dược chất nghèo tính thán, làm chất hoá dẻo trong thành phần

tá dược bao màng mỏng...

Do có tác dụng sát khuẩn nên propylen glycol còn được dùng nhũf một chất bảo

quản trong thành phẩn một số chế phẩm thuốc.

Đặc biệt, propylen glycol phối hợp với nước, ethanol, alcoi benzylic làm dung môi

cho một số thuốc tiêm chứa dược chất ít taọị hoặc dễ bị thuỷ phân như kháng sinh,

nội tiết tố, glycosid, barbiturat...

Cũng như glycerin, propylen glycol được sử dụng trong dạng thuốc dùng ngoài và

mỹ phẩm như một chất giữ ẩm.

Polyethylen glycol (Carbowax, Macrogol, PEG): là sản phẩm trùng hiệp cao

phân tử của ethylen oxyđ, có công thức chung:

OHCH2- CH2OCH2)-CH2OH

Tuỳ theo mức độ trùng hiệp (n), có các PEG với phân tử lượng khác nhau, tính

chất lý học khác nhau. Để làm dung môi hoặc hỗn hợp dung môi cho một số

dạng thuốc (dung dịch uống, elixir, thuốc tiêm), thường đùng PEG 200,

300,400 và 600.

Trong công nghệ dược phẩm, polyethylen glycol được sử dụng rộng rãi làm

dung môi, chất ỉàm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước và làm chất hoá

dẻo trong thành phần tá dược bao màng mỏng.

Tương tự như propylen glycol, PEG được dùng riêng hoặc đa số trường hợp

phối hợp với nước, ethanol, alcol benzylic làm dung môi cho một số thuốc tiêm

chứa dược chất ít tan hoặc dễ bị thuỷ phân như kháng sinh, nội tiết tố, glycosid,

barbiturat...

Nhưng cần chú ý rằng, PEG có thể bị phân huỷ tạo ra fomlaldehyd trong quá

trình tiệt khuẩn thuốc tiêm ò nhiệt độ cao, làm tăng độc tính của chế phẩm.

3.1 Dầu thực vật

Dầu thực vật là hỗn hợp các glycerid của acid béo bậc cao no (acid myristic,

palmitic, stearic, arachidic...) và không no (acid oleic linoleic, linolenic,

arachidonic...). Dầu thực vật được điều chế bằng phương pháp ép hoặc chiết từ

hạt, quả, vỏ quả cùa một số loài thực vậị như: olive, hạnh nhân, lạc, vừng, đậu

tương, thầu dầu, thuốc phiện! bông, dừa...

Các đầu thực vật ngoài tác dụng làm dung môi để chế các dung dịch chứa dược chất

không tan trong nước như: alcaloid base, nội tiết tố, vitamin A, D, E, tinh dầu, một số

dược chất tan tốt trong đầu nhá artemether, arteether... còn là chất đẵn, tá dược cho một số

loại dạng thuốc khác như hỗn dịch, nhũ tương.

Dầu thực vật có nhược điểm là dễ bị ôi khét. Vì vậy, cần thêm các| chất chống oxy hoá

như butyl hydroxytoluen (BHT), butyl hydroxyanisol (BHA), tocoferol,... để bảo quản

dầu khi sử đụng làm dung môi.

Để có đầu làm dung môi cho thnốc tiêm (quy định chật chẽ về chỉ số acid: < 0,2, chỉ số

peroxid: < 5 và tỷ lệ nước < 0,05%), người tap phải trung tính dầu.

Phương pháp: có thể dùng ethanol hoặc natri carbonat. Nếu dùnp Na2CO310OH2O,

tiến hành như sau:

Trước hết, phải xác định lượng acid béo tự do có trong dầu bangj cách: cân p gam dầu,

hoà tan vào hỗn hợp dung môi (đồng lượng cloroform và ethanon 95o

thêm vài giọt

dung dịch phenolphtalein trộn đều.

Nhỏ đần từng giọt dung dịch KOH 0,1N cho tới khi có màu hồng. Gọi X là lượng acid béo tự do

(quy ra acid oleic) có trong 100 g dầu, ta có:

Trong đó:

n là số ml dung dịch KOH 0,1N dùng hết

1 ml dung dịch KOH 0,1N ứng với 0,0285 g acid oleic

Thực tế, lượng Na2CO310OH2Ocần dùng là 2,5X mới có thể trung hoà hết acid béo tự do trong dầu.

Tiên hành: hoà tan natri carbonat vào một lượng nước cất vừa đủ để có dung dịch đậm đặc. Đun dầu

nóng 45°c, thêm dần dung dịch natri carbonat vào, khuấy đều. Để yên 24 giờ, gạn lấy đầu, thêm natri

sulfat khan, khuấy kỷ. Lọc qua giấy lọc khô’ tiệt khuẩn ở 160°c trong 1 giờ.

Khi pha chế dung dịch dầu, dược chất phải khan hoàn toàn để tránh làm đục dung dịch và tránh làm

biếh chất dầu khi bảo quản chế phẩm.

X =0,0285.n.100

P

Một số loại dầu thường dùng trong ngành dược:

Dầu bông: lấy từ hạt cây bông (Gossipium sp, Malvaceae). Dầu hạt bông thô

màu vàng thẫm, đông đặc ở 2°c - 4°c Dầu tinh chế có màu nhạt 'hơn, đông đặc

ở 0°c. Trong thành phần dầu hạt bông, chứà nhiều acid béo không no linoleic

và một tỷ lệ nhỏ vitamin E. Tỷ lệ thường dùng trong hỗn hợp dung môi thuốc

tiêm trong khoảng 73,6 - 87,4 %.

Dầu dừa: lấy từ cùi trắng bên trong quả dừa (Coconus nucifera, bọ Dừa) bằng

phương pháp ép nguội hoặc ép nóng. Dầu dừa màu trắng, mùi thơm, đông đặc

ở 15°c -18 °c. Các aciđ béo có trong dầu dừa chủ yếu là acid lauric, myristic,

palmitic, stearic, capric, caprylic và caproic. Dầu dừa chưng cất phân đoạn có

điểm đông đặc cao hơn được sử dụng thích hợp làm dung môi thuốc tiêm.

Dầu lạc: chế bằng phương pháp ép nóng hoặc ép nguội từ hạt cây Lạc(Arachis

hypogea, họ Cánh bướm). Dầu lạc màu vàng nhạt, gồm phần lớn glycerid của

các acid béo như arachidic, linoceric, oleic' linoleic... và một phần không xà

phòng hoá là phytosterol. Trong bào chế, dầu lạc được sử đụng rộng rãi iàm

đung môi để pha thuốc tiêm, thuốc dùng ngoài, làm pha đầu cho nhũ tương.

Dầu Olive: ép từ vỏ quả cây Olea europea, họ Oleacae. Dầu olive

có màu vàng nhạt hoặc hơi xanh, không mùi, vị thơm dễ chịu.

Dầu vừng: được ép từ hạt cây vừng (Sesamum indicum. họị Pedaliacae). Dầu

vừng có màu vàng đặc trưng, chứa tỷ lệ lớn glvceridị của acid béo không no

(linoleic, oleic) và một phần acid béo no; (palmitic). Do độ đông đặc thấp (-5

°C), ít bị oxy hoá, vì vậy dầu vừng rất thích hợp để làm dung môi cho thuốc

uống, thuốc tiêm.

Dầu parafin

Dầu parafin được điều chế bằng phương pháp chưng cấi dầu mỏi

sau đó tinh chế. Dầu parafin có thể chất lỏng sánh, không mùi, không; vị, bền vững về mặt lý học và

hoá học.

Dầu parafin-hay được dùng để hoà tan các chất không phân cựẹj như các tinh dầu, chất chiết từ tinh

dáu như menthol, long não, một sốị dược chất tan nong dầu như methyl salicylat... Trong ngành dược

và| mỹ phẩm, dầu parafin dùng làm dung môi cho dầu xoa, hỗn hợp táj dược thuốc mỡ, pha dầu trong

nhũ tương lỏng, kem, lotio...

Một số dung môi thân dầu khác

Benzyl benzoat: cồng thức phân tử C14H1202, khối lượng phân tử 212,24.

Tính chất: chất lỏng sánh như đẩu, không màu, mùi thơm nhẹ, I điểm đông đặc khoảng 17 °c

Benzyl benzoat được ghi trong Dược điển Anh, Mỹ. châu Âu,| Nhật. Trong ngành dược, benzyl

benzoat được dùng để làm tâng độ J tan của một số dược chất trong dầu và phối hợp làm đung môi cho

một vài loại thuốc tiêm bắp, với nồng độ thường dùng trong khoảng từ 20-44,7%.

Ethyl oleaÉ: công thức phân tử C20H38O2, khối lượng phân tử 310,52. Tính chất: chất lỏng

linh động, độ nhớt kém hơn đầu, không màu

hoặc vàng nhạt, điểm đông đặc khoảng -32 OC.

Ethyl oleat được ghi trong Dược điển Anh, Mỹ và châu Âu. Trong ngành dược, ethyl

oleat được dùng phối hợp làm dung môi cho một vài loai thuốc tiêm bắp chứa dược chất

tan trong dầu như steroid-

Triglycerid mạch trung bình (dầu dừa phân đoạn, Miglyol 810, Miglyol 812): có thành

phần là hỗn hợp các trigỉycerid mạch ngắn và trung bình của các aciđ béo, chủ yếu là

acid béo không no (không dưới 95%) gổm acid octanoic (caprylic) và decanoic (capríc).

Tính chất: chất lỏng trong, không màu hoặc vàng nhạt, không mùi, không vị. Đống rắn ở

khoảng 0 °c, độ nhớt thấp hơn dầu. Do có những đặc tính như trên, Migỉyol được sử

dụng khá rộng rãi trong ngành dược: dung mồi thuốc tiêm, thuốc uống và thuốc dùng

ngoài.

II. VẬT LIỆU CHÊ' TẠO BAO BÌ DƯỢC PHẨM

1. Vai trò của bao bì trong bào chế thuốc

-Bảo vệ, giữ cho thành phẩm ổn định và đảm bảo tuổi thọ.

-Giúp cho sừ dụng dạng thuốc dễ dàng, an toàn và hiệu quả.

-Hưóng dẫn sử dụng, theo dõi hạn dùng, tăng tính thẩm mỹ.

2. Yêu cầu chung đối vói vật liệu chế tạo bao bì được phẩm

-Vật liệu chế tạo bao bì đựng thuốc phải đáp ứng một số yêu cầu sau:

-Bền vững về mặt ỉý học, hoá học và vi sinh vật.

-Không cho thuốc thấm qua.

-Phải ngăn chặn được các yếu tố tác động cùa môi trường xung quanh như không khí, độ ẩm, ánh

sáng đối với thuốc chứa trong bao bì.

-Phải trơ với thuốc, không có tác dụng dược lý riêng.

-Tuyệt đối không độc.

3. Các loại vật liệu thường dùng chế tạo bao bì dược phẩm

3.1 Thuỷ tinh

3.1.1 Thành phần của thuỷ tinh

Thuỷ tinh dùng làm chai lọ, ống rỗng được chế tạo bằng phương pháp nung

chảy silic oxyd ở nhiệt độ cao vói các chất phụ gia khác, Thành phần chính của

thuỷ tinh được ghi trong bảng 3.5.

Tuỳ theo tỷ lệ các oxyd kiềm đưa vào thành phần của thuỷ tinh mà ta có thuỷ

tinh kiềm hay thuỷ tinh trung tính. Thuỷ tinh kiềm có hàm (lượng oxyd kiềm

trên 20%. Thuỷ tinh trung tính hay còn gọi là thuỷ tinh borosilicat có chứa

khoảng 10% bo oxyd (B2O3), tỷ lệ các oxyd kiềm dưới 5 %.

Để có thuỷ tinh màu, nhằm hạn chế tác động của ánh sáng tới độ, bền vững và

ổn định của dược chất trong chế phẩm, thường thêm vào thàhh phần của thuỷ

tinh một số chất phụ (bảng 3.6).

3.2 Đặc tính và phạm vi sử dụng của bao bì thuỷ tinh

- Đặc tính:

+ Trong suốt nên dề phát hiện sự biến chất của thuốc.

+ Không cho ẩm và khí thấm qua.

+ Giòn, đễ vỡ

+ Có thể nhả kiềm và các ion kim loại vào thuốc.

- Phạm vi sử đụng:

Dược điển Việt Nam chia bao bì thuỷ tinh dùng trong sản xuất dược phẩm làm 3

loại:

+ Thuỷ tinh loại I (thuỷ tinh borosilicat hay thuỷ tinh trung tính): có độ bền

cơ học cao, hầu như không bị thuỷ phân và nhả các chất kiềm từ bề mặt bao bì

vào thuốc nên dùng thích hợp làm bao bì cho mọi thuốc tiêm có pH khác nhau.

+ Thuỷ tinh loại II là thuỷ tinh kiềm đã được xử lý bề mặt bằng khí acid thích

hơp. Thuỷ tinh loại n đùng thích hợp cho nhiều thuốc tiêm,, đặc biệt là các thuốc

tiêm truyền, vì các dung dịch tiêm truyền thường là các dung dịch trung tính hay

acid.

+ Thuỷ tinh loại III là thuỷ tinh kiềm: không dùng để đóng thuốc tiêm nước,

mà thường dùng đóng các thuốc tiêm dầu hoặc thuốc tiêm ở dạng bột khô.

Để hạn chế khả năng tương tác có thể xảy ra giữacác thành phần trong thuỷ tinh

với các thành phần trong chế phẩm, làm cho thuỷ tinh bền vững hơn về mặt hoá

học và giảm khả năng dính bám thuốc vào lọ, một số hãng sản xuất bao bì đã

tráng lên bề mặt của thuỷ tinh một lớp Silicon.

3.13. Kiểm tra chất lượng bao bì thuỷ tinh

Tuỳ theo Dược điển mỗi quốc gia, yêu cầu chất lượng và phương pháp thử có thể khác nhau, nhưng

đa số đều kiểm tra:

-pH, độ kiềm

-Độ lóc

-Giới hạn arsenic

-Khả nâng ngăn cản bức xạ tử ngoại.

-Mức độ chống thấm hơi nước.

3.2 Chất dẻo (polyme)

32.1. Đặc tính

So với thuỷ tinh, các chất dẻo nhẹ hơn, có độ bền cơ học cao hơn, ít bị tác động của ánh sáng, nhung

có nhược điểm là khó rửa sạch, dễ thấm ẩm, tan trong đung môi hữu cơ, cháy và mềm với nhỉệt độ <

100°c (trừ polytetrafluoroethylen P.T.P.E), ít thích hợp cho thuốc tiêm khi cần tiệt khuẩn bằng nổi

hấp.

3.2.2 Một số chất dẻo sử dụng làm bao bì dược phẩm

a, Polyolefin

-Polyethylen (P,E): là sản phẩm trùng hiệp của ethylen (CH2 = CH2), có 3 loại:

polyethylen tỷ trọng thấp (LDPE), tỷ trọng trung bình (MDPE) và tỷ trọng cao (HDPE).

Polyethylen là chất dẻo được sử dụng nhiều nhất làm bao bì trong ngành dược. Có thể

chế tạo PE thành nhiều hình dạng bằng nhiều cách khác nhau như bơm, đẩy, nén, cán

mỏng... Để tạo thành chai, lọ có thành mềm Gọ rắc bột, bơm phun mù, ống nhỏ giọt..)

những bình cứng với thể tích lớn, ống đựng thuốc viên nén, thuốc bột, khuôn vỏ thuốc

đạn, bơm tiêm... Polyethylen có thể hàn được bằng nhiệt, in trên bề mặt sau khi đã xử lý

vì vậy dùng làm bao bì đạt hiệu quả cao về kinh tế, thẩm mỹ.

-Polypropylen (PP): đặc tính của pp gần giống với PE nhưng khả nâng chịu đựng dầu

mỡ tốt hơn, ít thấm khí và hơi nước hơn và khả năng chịú nhiệt tốt hơn (độ chảy khoảng

170°C), do đó có thể chế tạo bao bì cho phép tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm.

b. Polystyren và styren biến tính

-Polystyren: chế tạo bằng cách trùng hiệp styren (C6H5-CH=CH2)

- Ưu điểm: không độc, không màu và rất dễ nhuộm màu. Bề ngoà giống như thuỷ

tinh nhưng nhẹ hơn rất nhiều, dễ đổ khuôn, chịu được acid, base, alcol và dẩn.

Nhược điểm: không chịu được tinh đầu, hydrocarbon và nhiều loại dung môi khác,

dễ vỡ và chịu nhiệt kém, chỉ bền à nhiệt độ dưới 80°c, không thổ tiệt khuẩn bằng

nhiệt.

-Khắc phục: sử dụng polystyren đã tác động (thường dùng vổi cao su butadien),

styren acrylonitril (SAN), acrylonitril butadien styren (ABS)...

c. Polyvinyl clorid và các loại khác

Polyvinyl clorid (PVQ: thường dùng làm khuôn vỉ cho thuốc viên.

Polyamid (Rilsan và nilon)

d.Dẫn chất của cellulose

Cellulose được xử lý bằng các biện pháp riêng rẽ cho những nhựa dẻo thông

dụng. Những màng mỏng bằng cellulose tái sinh thường gọi là celophan hay

giấy bóng kính. Loại này có thể nhuộm màu và in hình, in chữ lên bề mặt một

cách dễ dàng. Hay dùng nhất là cellulose acetat (bề dày 2/100mm). Ngoài ra,

còn sử dụng aceto butyrat và cellulose propionat.

Các dẫn chất của cellulose có nhược điểm là thấm ẩm vì vậy thường phối hợp với

các vật liệu khác để làm bao gói.

3.2.3 Kiểm tra chất lượng bao bì chất dẻo

Dược điển của mỗi nước có những qui định cụ thể về yêu cầu chất lượng và phương pháp

thử đối với bao bì bằng chất dẻo.

Dược điển Việt nam 3 có chuyên luận “Đồ đựng và nút bằng chất dẻo”, trong đó chia ra:

Chất dẻo dùng cho những chế phẩm khỏng phải thuốc tiêm, trong đó quy định thử các chỉ

tiêu: độ kín, độ gấp uốn, độ trong của nước chiết và cắn không bay hơi.

Chất dẻo dùng cho thuốc tiêm, quy định thử các chỉ tiêu: độ kín, độ gấp uốn, độ trong của

bao bì, độ thấm hơi nước, thử nghiệm chất liệu bao bì (bari, kim loại nặng, thiếc, kẽm, cắn

nung), thử nghiệm trên dịch chiết (thử nghiệm hoá lý: độ trong và màu sắc, độ hấp thụ ánh

sáng, pH, chất không bay hơi, cắn nung, kim loại nặng, dung lượng đệm và những chất bị

oxy hoá), thử nghiệm sinh học: thử nghiêm tiêm toàn thân, chất gây sốt.

Chất dẻo dùng cho thuốc nhỏ mắt, quy định thử các chỉ tiêu: độ kín, độ gấp uốn, độ trong

của dịch chiết, cắn không bay hơi, thử nghiệm toàn thân, tiêm trong da và độ kích ứng mắt

3.3 Cao su

Trong ngành Dược, cao su được dùng nhiều để làm bao bì và chế tạo các vật dụng như: nút chai,

núm vú, nắp bình sữa, các dây và ống nối địch truyền, ống thăm dò...

3.3.1 Một số loại cao su thường dùng

a, Cao su thiên nhiên

Chế tạo từ mủ cây cao su. Muốn sử dụng, cần chế hoá và thêm các chất phụ, chẳng hạn như:

Chất làm dẻo: háy dùng acid béo và mercaptan.

Chất độn để làm tăng sức bền như carbon, kaolin, magnesi carbonat; để làm tâng độ rắn và khôi

lượng: bari Sulfat, talc...

Chất gia tốc lưu hoá nhằm làm giảm lượng lưu huỳnh và thời gian lưu hoá như chì (II) oxyd, amin,

thiazol, muối thioacid...

Chất chống oxy hoá như phenol, amin...

b, Cao su tổng hợp

Nói chung, cao su tổng hợp ít bị lão hoá hơn, ít thấm khí và nước hơn cao su thiên nhiên, chịu dung

môi tốt.

Cao su buthyl (chất trùng hiệp của isobutylen) để làm nút.

Cao su clorobuthyl: ổn định và chịu dung môi tốt hơn so với cao su butyl.

Cao su nitril: chịu được dầu và tinh dầu

c. Cao su silicon

Gổm chủ yếủ các chất trùng hiệp của đimethylsilosan. Ưu điểm: Ị Ổn định đối với nóng và

lạnh, chịu được ozon và nước. Nhược điểm: ' thấm khí, hơi nước và kém chịu đựng dung môi.

3.3.2. Kiểm tra chất ỉượng cao su

Dược điển của mỗi nước có những qui định cụ thể về yêu cầu chất lượng và phương pháp thử

đối với bao bì bằng cao su.

Dược điển Việt nam 3 có chuyên luận “Nút cao su dùng cho chai đựng dung dịch tiêm

truyền”, trong đó quy định thử một số chỉ tiêu như: độ bền, độ kín, màu sắc của dịch chiết từ

nút, giới hạn acid kiềm, giới hạn kim loại nặng, giới hạn chất khử, giới hạn cắn khô, giới hạn

amoni, giới hạn sulfit dễ bay hơi, giói hạn kẽm hoà tan và độ hấp thụ ánh sáng.

3.4. Kim loại

3.4.1. Nhôm và thiếc

Nhôm tinh khiết (> 99,5%) có những ưa điểm quan trọng như: nhẹ, dễ dát mỏng, bền vững do

có một lớp nhôm oxyd bảo vệ trên bề mặt.

Nhược điểm: do lớp nhôm oxyd có tính chất lưỡng tính nên có thể bị hoà tan trong cả acid và

trong kiềm.

Biện pháp xử lý:

-Tăng cường lớp oxyđ nhôm bằng điện phân theo phương pháp oxy hoá ở cực dương.

-Tạo muối phức lên bề mặt với cromat, phosphat, fluoricL.

-Sơn hoặc tráng polyethylen hoặc rilsan lên bể mặt nhôm.

-Nhôm được dùng làm bao bì cho các dạng thuốc dưới nhiều hình dạng như: túi màng nhôm

tráng polyme, tuýp, hộp, lọ...

Thiếc tinh khiết (97%) được sử đụng làm đồ bao gói như tuýp đựng thuốc mỡ do nó bền

vững, dễ dát mỏng và không độc. Tuy nhiên giá thành cao vì vậy ngày nay ít được ưa chuộng.

3. 4.2. Kiềm tra chất lượng bao bi bằng kim loại

Dược điển của mỗi nước có những qui định cụ thể về yêu cầu chất lượng và phương

pháp thử đối với bao bì bằng kim loại.

Dược điển Việt nam 3 có chuyên luận “Đồ đựng bằng kim loại dùng thuốc mỡ tra mắt"

trong đó quy định thử một số chỉ tiêu như: tiểu phân kim loại.

Công ty SANTEN Pharmaceutical Co.Ltd quy định tiêu chuẩn tuýp đựng thuốc mỡ ưa

mắt với các chỉ tiêu sau:

-Cảm quan

-Tính chất dịch chiết: cảm quan, pH, chất khử, độ hấp thụ tử ngoại và cắn không bay

hơi.

Chương 4KỸ THUẬT BÀO CHẾ DUNG DỊCH THUỐC

Mục tiêu học tập1.Nêu được định nghĩa, ưu nhược điểm, phân loại dung dịch thuốc2.Trình bày được các thành phần của dung dịch thuốc3.Mô tả đúng các trình tự kỹ thuật phải thực hiện trong pha chế - sản xuất dung dịch thuốc4.Nêu được yêu cầu chất lượng của dung dịch thuốc5.Nêu được cách pha chế một số dung dịch thuốc cụ thể

1. ĐẠI CƯƠNG VỂ DUNG DỊCH THUỐC1.1 Định nghĩaDung dịch thuốc là những chế phẩm lỏng trong suốt, chứa một hoặc nhiều dược chất hoà tan trong một dung môi hoặc một hỗn hợp dung môi.1.2 Ưu, nhược điểmƯu điểm:Dung dịch thuốc là dạng thuốc được dùng nhiều trong điều trị, là dạng thuốc thích hợp với trẻ em và người cao tuổi do uống dung dịch thuốc dễ nuốt hơn khi uống viên nén hay viên nang cứng.Uống dung dịch thuốc có tác dụng nhanh hơn so với uống cùng liều dạng thuốc viên. Vì khi uống dùng dịch thuốc, dược chất được hấp thu ngay từ dung dịch không phải qua quá trình giải phóng và hoà tan dược chất như khi uống thuốc viên.- Một số dược chất (kali clorid, natri bromid, aspirin...) khi uống dạng dung dịch ít kích ứng niêm mạc hơn khi dùng dưới dạng thuốc rắn do thuốc được pha loãng ngay vào dịch tiêu hoá và dễ khuếch tán trên diện rộng bề mặt niêm mạc.- Dung dịch thuốc là một hệ đồng nhất nên việc chia liều chính xác, hơn khi chia liều hỗn dịch thuốc.

Nhược điểm:Khi bào chế thành dung dịch, được chất thường kém ổn định hơn khi bào chế à dạng thuốc rắn.Nói chung, các dung địch thuốc là môi trường thuận lợi cho sự phát triển của các vi sinh vật nên dung dịch thuốc dễ bị nhiễm khuẩn, gây hỏng thuốc và không đảm bảo an toàn khi sử dụng.Với dược chất có vị khó chịu khi pha thành dung dịch thuốc, vị khó chịu thường mạnh hơn khi bào chế ở dạng thuốc rắn.Khi sử dụng dung dịch thuốc, cần phải có thêm dụng cụ để chia liều (thìa cafe, thìa canh, cốc đong...) và người bệnh tự chia liều theo hướng dẫn vì thế việc chia liều kém chính xác hơn so với các dạng thuốc đã phân liều.Các dung dịch thuốc thường được đóng trong chai, lọ có thể tích cổng kềnh, dễ vỡ nên bảo quản và vận chuyển khó khăn hơn so với các dạng thuốc rắn.

3. Phân loạiCó nhiều cách phân loại các đung dịch thuốc:3.1. Theo đường dùng thuốc- Dung dịch dùng trong: dung dịch thuốc uống, dung địch thuốc tiêm.- Dung dịch dàng ngoài: dung dịch bôi, xoa, đắp trên da hay niêm mạc, dung dịch súc miệng, dung dịch nhỏ mắt, dung dịch nhỏ mũi, dung dịch nhỏ tai, dung dịch thụt, dung dịch rửa...Trong chương này chỉ trìmh bày về các dung dịch thuốc uống và dùng ngoài- Các dung dịch thuốc tiêm và dung dịch nhỏ mắt là những chế phẩm vô khuẩn sẽ được trình bày riêng trong chương 5 và chương 6.

3.2 Theo bản chất đung môi dùng pha dung dịch thuốcCó các loại dung dịch:-Dung dịch nước (dung môi là nước).-Dung dịch dầu (dung môi là dầu).-Dung dịch cồn (dung môi là ethanol).-Dung dịch glycerin (dung môi là glycerin).3.3 Theo cấu trúc hóa lý của dung dịch-Dung dịch thật: chất tan hoà tan hoàn toàn trong dung môi dưới dạng các phân tử hay ion.-Dung dịch keo: là những chế phẩm được điều chế bằng cách phân tán một chất keo vào nước như dung dịch argyrol, dung dịch protargonr dung dịch ichthyol...-Dung dịch cao phân tử: chất tan là các hợp chất cao phân tử như gelatin, methylcellulose... Tuỳ theo nồng độ và nhiệt độ mà các dung dịch cao phân tử ở thể lỏng hoặc thể gel.

3.4 Theo tên gọi quy ướcTrong bào chế, những dung dịch thuốc có thành phần đặc trưng tương tự nhau được xếp chung thành từng nhóm thuốc có tên gọi quy ưác là potio, elixir, thuốc nước chanh và sứo thuốc:Potio:Potio là dạng thuốc nước có vị ngọt chứa một hay nhiều dược chất, thường pha chế theo đơn, dùng uôhg từng thìa.Potio có hàm lượng đường thấp khoảng 10 - 15 %, là môi trường dinh dưỡng thuận lợi cho sự xâm nhập và phát triển của các vi sinh vật. Do đó, các potio thường pha và dùng ngay.-Hiện nay, nhờ sử dụng các chất bảo quản khác nhau, những dung dịch thuốc uống có hàm lượng đuờng thấp cũng được sản xuất và lưu thông với hạn dòng 24 tháng hoặc lâu hơn.

Elixir:Ehxir là những chế phẩm cồn thuốc ngọt, chứa một hay nhiều dược chất và có hàm lượng cao các alcol như ethanol, propylen glycol và glycerin.Khác với potio do trong thành phần elixir có tỷ lệ alcol có tác dụng bảo quản nên các chế phẩm elixir khá ổn định, khó bị nhiễm vi sinh vậtThuốc nước chanh:Thuốc nước chanh là những dung dịch có vị chua - ngọt, được làm thơm và đôi khi có CO2 uống để giải khát hoặc để chữa bệnh.

Thuốc nước chanh rất dễ bị nhiễm vi sinh vật và mất CO2 rất nhanh. Vì thế thuốc nước chanh hiện đã được thay thế bằng các chế phẩm thuốc sủi bọt (bột, cốm hay viên sủi bọt), khi dùng mới pha trong nước thành dung dịch uống.

Siro thuốc:Siro thuốc là dung dịch đậm đặc của đường trong nước (hàm lượng đường khoảng 56 - 64%) có chứa các dược chất hoặc các dịch chiết từ dược liệu và các chất thơm dùng để uống.Vị ngọt của đường trong siro thuốc có thể át được vị khó chịu của một số dược chất và do hàm lượng đường rất cao nên hạn chế được sự phát triển của các vi sinh vật trong quá trình bảo quản siro thuốc.4. Độ tan của chất tanĐộ tan của chất tan trong một dung môi ở điều kiện nhiệt độ, áp suất xác định là tỷ số giữa lượng chất tan và lượng dung môi của dung dịch bão hoà chất tan đó trong dung môi đã cho khi quá trình hoà tan đạt đến trạng thái cân bằng. Độ tan của một dược chất được biểu thị bằng lượng tối thiểu số mililit dung môi cần thiết để làm tan một gam của dược chất đó. Theo Dược điển Việt Nam 3 (2002), độ tan được biểu thị như sau:

Bảng 4.1. Cách gọi quy ước về độ tan của dược chất theo DĐVN 3

Độ tan của một chất tan trong các dung mỏi khác nhau rất khác nhau, phụ thuộc vào bản chất của chất tan và của dung môi.Trong bào chế dung dịch thuốc cần phải biết về độ tan của dược chất và các chất dùng pha dung dịch để có thể áp dụng những kỹ thuật bào chế thích hợp khi bào chế các dung dịch thuốc có dược chất và tá dược ít tan trong dung môi.

II. THÀNH PHẦN CỦA DUNG DỊCH THUỐCCác dung địch thuốc thường kém bền vững, dễ bị biến chất do những biến đổi nội tại trong dung dịch và do những tác động bất lợi từ môi trường như nhiệt độ, ánh sáng, không khí, vi sinh vật... đán thuốc trong quá trình bảo quản. Các dung dịch thuốc bị biến chất có thể do những thay đổi vật lý (hoá muối, đồng vón, hấp phụ,...), hoá học (thuỷ phân, oxy hoá, quang hoá, tạo phức...) hay sinh học (biến chất do thuốc bị nhiễm các vi sinh vật).Khi dung dịch bị biến chất có thể nhận biết được qua những thay đổi cảm quan của dung dịch như vẩn đục, kết tủa, biến màu,... Nhưng cũng có khi sự biến chất của dung dịch thuốc không có biểu hiện thay đổi gì về cảm quan mà chỉ có thể nhận biết bằng các phương pháp phân tích thích hợp.Để ổn định các dung dịch thuốc, nâng cao tuổi thọ của chế phẩm, trong thành phần của dung dịch thuốc phải có dược chất, tá dược (dung môi, các chất phụ trợ khác nhau) và bao bì thích hợp với từng chế phẩm thuốc.

1. Dược chấtDược chất đùng để pha chế các dung dịch thuốc rất đa dạng về nguồn gốc và tác dụng được lý.Dược chất dùng trong bào chế thuốc phải đạt chỉ tiêu chất lượng như đã ghi trong tiêu chuẩn của dược chất đó (hoặc là đạt tiêu chuẩn Dược điển hoặc là đạt tiêu chuẩn của nhà sản xuất).Khi pha dung dịch thuốc, dược chất phải tan hoàn toàn trong dung môi hoặc hỗn hợp dung môi, vì vậy phải biết được độ tan của dược chất. Nếu dược chất ít tan trong dung môi thì cần áp dụng các biện pháp hoà tan thích hợp để pha dung dịch.2. Tá dược2.1 Dung môiDung môi là những chất lỏng thường chiếm tỷ lệ lớn trong thành phần dung dịch thuốc. Các dung môi thường dùng để bào chế các dung dịch thuốc là: nước, ethanol, propylen glycol, glycerin, dầu thực vật, đầu parafin...

2.1.1 NướcNước là dung môi thông dụng nhất để pha chế các dung địch thuốc do nước có khả năng hoà tan nhiều chất phân cực.Để pha chế các dung dịch thuốc uống và dung dịch dùng ngoài có thể dùng nước chín (nước đạt tiêu chuẩn nước sinh hoạt mới đun sôi để nguội), nước cất hay nước khử khoáng đạt tiêu chuẩn của Dược điển Việt Nam 3 (kỹ thuật điều chế nước cất và nước khử khoáng xem chương 3).Trong bào chế, còn dùng nước thơm để pha dung dịch thuốc khi dược chất có mùi khó chịu. Nước thơm là nước bão hoà tinh dầu được điều chế bằng cách cất kéo dược liệu hoặc bằng cách hoà tan tinh dầu trong nước. Nước thơm không có tác dụng dược lý, trừ nước thơm lá đào, nước thơm hạnh nhân đắng. Nước thơm được điều chế bằng cách:

+ Cất dược liệu: cho dược liệu đã chia nhỏ vào nổi cất cùng với nước, hứng lấy nước cất, gạn bỏ phần tinh đẩu thừa thu đứợe nước thơm.+ Hoà tan tinh dầu vào nước: có thể hoà tan tinh dầu vào nước nhờ các chất trung gian như bột talc hay kaolin theo công thức:

Tinh dầu lg Bột talc 10g Nước cất vừa đủ 1000g

Trộn tinh dầu với bột talc rồi thêm nước vào khuấy kỹ, để 24 giờ, thỉnh thoảng khuấy và lọc qua giấy lọc đã thấm nước sẽ thu được nước thơmCó thể bào chế nước thơm nhờ chất diện hoạt Tween 20 theo công thức:

Tinh dầu 2g Tween 20 20g

Ethanol 200g Nước cất 778g

Thực tế trong sản xuất, để làm thơm thuốc người ta không điều chế riêng nước thơm mà hoà tan các chất thơm (tinh dầu, menthol, bomeoi, long não...) trực tiếp vào dung dịch thuốc bằng cách dùng các dung môi trung gian như ethanol, propylen glycol và chất điện hoạt thích hợp (công thức 4.16).2.1.2. EthanolEthanol là một dung môi được dùng để pha nhiều dung dịch thuốc. Ethanol có ưu điểm là có tác dụng sát khuẩn, một số dược chất vững bền trong ethanol hơn là trong nước, ethanol có thể làm tâng tác dụng điều trị của thuốc. Nhược điểm của ethanol là có tác dụng dược lý riêng, dễ bay hơi, dễ cháy và bị oxy hoá.Hỗn hợp ethanol - nước có hàm lượng ethanol khác nhau là dung môi pha chế các dung dịch cồn (công thức 4.1,4.2,4.3).- Ethanol có thể trộn lẫn với glycerin và nước theo bất kỳ tỷ lệ nào tao thành các hỗn hợp dung môi có khả nâng hoà tan nhiều dược chất ít tan trong nước (công thức 4.4,4.5).

2.1.3 Propylen glycolPropylen glycol là dung môi hoà tan được nhiều dược chất ít tan trong nước (công thức 4.7).Propylen glycol phối hợp với ethanol, glycerin và nước tạo hỗn hợp dung môi để pha nhiều dung dịch thuốc có được chất ít tan và dễ bị thuỷ phân trong nước (công thức 4.6).2.1.4. GlycerinGlycerin có thể hoà tan các acid hữu cơ, các alcaloid, tanin và một số muối nên glycerin được dùng làm dung môi pha chế các dung dịch glycerin (còn gọi là thuốc glycerin) để dùng ngoài (công thức 4.8).Glycerin trộn lẫn với ethanol và nước ở bất cứ tỷ lệ nào thành các hỗn hợp dung môi để pha các dung dịch thuốc có dược chất ít tan trong nước (công thức 4.9).

2.1.5. Dầu thực vậtDầu thực vật là đung môi để bào chế các dung dịch dầu. Dầu thực vật hoà tan được một số dược chất hữu cơ như salol, long não (công thức 4.10), menthol, tinh dầu, các alcaloid base, một số vitamin như A, D, E, dầu gấc...Trong bào chế thường dùng dầu lạc, dầu hướng dương, dầu oliu, dầu thầu dầu, dầu vừng, dầu hạnh nhân...Khi pha chế dung dịch dầu, dược chất phải khô để tránh làm đục dung dịch và tránh làm biến chất dầu khi bảo quản chế phẩm.2.1.6. Dầu parafinDầu parafin là một dung môi không phân cực, có khả năng hoà tan các chất không phân cực như các tinh dầu, chất béo...Dầu parafin hay được dùng để pha các dầu xoa (công thức 4.11).

2.2. Các chất làm tăng độ tanĐể pha các dung dịch thuốc có được chất ít tan trong nước, có thể n sử dụng hỗn hợp các dung môi (xem các công thức từ 4.1 đến 4.9)1 hoặc dùng các chất làm tăng độ tan của dược chất trong dung môi:Tạo dẫn chất dễ tan nhưng không làm thay đổi tác dụng dược lý của dược chất ban đầu (công thức 4.12).Dùng chất diện hoạt: các chất điện hoạt khi thêm vào dung dịch với nồng độ cao hơn nồng độ micel tối hạn của chúng có tác dụng hoà tan nhiều được chất khó tan. Thường dùng các chất điện hoạt không ion hoá như Tween 80 để pha các dung dịch thuốc uống và các chất diện hoạt xà phòng để pha dung dịch dùng ngoài (cồng thức 4.13)

2.3. Các chất điều chỉnh pHTrong thành phần của các dung dịch thuốc có thể có các acid, I kiềm, muối acid, muối kiềm hoặc hệ đệm có tác dụng điều chỉnh pH của đung dịch về một khoảng giá trị thích hợp để ổn định được chất (cồng thức 4.18), tăng độ tan của dược chất (công thức 4.14), giảm kích ứng cùa thuốe (cồng thức 4.15) hay tăng tác dụng của thuốc.2.4. Các chất chống oxy hoáVới các dung dịch nước có thể dùng acid ascorbic (công thức 4.17), natri methabisulfit, natri bisulfit, natri sulfit và các chất có tác dụng khoá các ion kim loại nặng như dinatri edetat, acid citric.Với các dung dịch dầu có thể dùng các chất như a-tocoferol(vitamin E), butyl hydroxyanisol (BHA), butyl hydroxytoluen (BHT)... để chống oxy hoá cho các dược chất tan trong dầu và chính bản thân dung môi là dầu thực vật.

2.5. Các chất bảo quảnĐể hạn chế đến mức thấp nhất tác hại cùa vi sinh vật đối với các dung dịch thuốc, trước hết phải tuân thủ đúng các quy định về vệ sinh trong pha chế - sản xuất thuốc nói chung. Đồng thời trong thành phần của dung dịch thuốc còn có các chất bào quản có tác dụng diệt các vi sinh vật xâm nhập vào thuốc trong quá trình pha chế, bảo quản và sử dụng thuốc.Có thể dùng các chất bảo quản như nước cloroform (công thức 4.14 & 4.17), nipasol phôi hợp với nipagin (công thức 4.18), acid benzoic, acid salicylic, ethanol nồng độ trên 15 %...2.6. Các chất làm ngọtNhiều dung dịch thuốc uống được làm ngọt bằng đường glucose, saccarose, sorbitol hay đường hoá học như saccarin, aspaltam. Trong đó, saccarose được dùng phổ biến nhất và thường được pha chế trước thành siro đơn.

2.6. Các chất làm ngọtNhiều dung dịch thuốc uống được làm ngọt bằng đường glucose,saccarose, sorbitol hay đường hoá học như saccarin, aspaltam. Trong ụ đố, saccarose được dùng phổ biến nhất và thường được pha chế trước I thành siro đơn.Siro đơn là dung dịch đậm đặc của đường saccarose trong nước dùng để pha chế các sừo thuốc hoặc làm ngọt trong nhiều chế phẩm thuốc khác nhau.+ Siro đơn chế nóng theo công thức:-Đường saccarose 165 g -Nước 100 mlĐun sồi nước, cho đường vào khuấy đến khi tan hoàn toàn, lọc qua lúi vải (nếu cần), lọc khi siro còn đang nóng. Siro đơn phải có tỷ trọng là 1,26 khi đo ở nhiệt độ 105°c (nhiệt độ sôi của siro) và tỷ trọng là 1,32 khi đo ở nhiệt độ phòng, tương ứng với nồng độ đường là 64 %. Nếu kiểm tra tỷ trọng của siro khác với quy định thì phải điều chỉnh bằng cách thêm nước hoặc thêm đường.

+ Siro đơn chế nguội theo công thức:Đường saccarose 180gNước 100 mlCho đường vào đụng cụ thích hợp, khuấy cho tới khi đường hoà tan hết, thu được siro đơnTrường hợp các bệnh nhân bị bệnh tiểu đường, để pha thuốc dạngSiro, người ta phải thay siro đơn bằng một dung dịch có thể chất giống như siro (công thức 4.21).2.7. Các chất màu, chất thơmCác dung dịch thuốc có thể có chất màu để tăng sự chú ý khi sử dụng (cồng thức 4.11; 4.14) hoặc để tăng sự hấp dẫn của chế phẩm. Chỉ được sử dụng các chất màu cho phép dùng cho thuốc và thực phẩm.Các dung dịch uống có thể có thêm chất thơm có tác dụng che đấu mùi khó chịu của thuốc (công thức 4.5, 4.6, 4.16) hoặc giúp cho người bệnh cảm giác dễ chịu khi uống... Các dung dịch dùng ngoài có chất thơm được người dùng thuốc dễ chấp nhận hơn.

3. Bao bìBao bì đựng các dung dịch thuốc có ảnh hưởng trực tiếp đến- chất lượng thuốc đựng trong đó. Bao bì có thể là thuỷ tinh hay chấtí dẻo, có hình thức, kiểu dáng, dung tích, màu sắc phù hợp vói từng chế phẩm và phải đạt các yêu cầu chất lượng theo quy định của Dược điển Việt Nam 3 hoặc tiêu chuẩn của nhà sản xuất (xem phần! bao bì ở chương 3).Để đóng các dung dịch thuốc có thành phần dễ bay hơi, dễ thăng hoa hay có tính oxy hoá mạnh (công thức 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.8, 4.12) và các dung dịch dầu (công thức 4.10, 4.11) phải dùng chai lọ bằng thuỷ tinh nắp kín, không được dùng chai lọ bằng chất dẻo.Nếu thuốc có thành phần không bền dưới tác động của ánh sáng thì cần dùng bao bì chứa thuốc (bao bì trực tiếp) có màu hoặc hộp giấy (bao bì thứ cấp) có khả nãng ngăn cản ánh sáng.Để thuận tiện cho người đùng, hiện có nhiều chế phẩm là dung dịch thuốc được đóng gói thành từng liều, mỗi liều được đóng trong một túi nhỏ (sachets) được hàn km (túi được làm từ màng có 3 lớp, lớp trong và lóp ngoài bằng màng chất dẻo, ở giữa là màng nhôm).

III. KỸ THUẬT PHA CHẾ DUNG DỊCH THUỐC1. Quy trình chung trong pha chế - sản xuất dung dịch thuốcNói chung, quy trình pha chế - sản xuất một dung địch thuốc gôm các công đoạn như mô tả trong sơ đổ hình 4.2,1.1. Chuẩn bị trước khi pha chế1.1.1. Chuẩn bị cơ sở, dụng cụ, thiết bị pha chếPhòng pha chế, bàn pha chế, các dụng cụ và thiết bị máy móc dùng trong, pha chế phải được lau, rửa, vệ sinh sạch trước và sau khi pha chế theo đúng các quy trình thao tác chuẩn đã được quy định bằng văn bản cụ thể áp dụng trong từng cơ sở pha chế - sản xuất.1.1.2. Chuẩn bị nguyên, phụ liệuTất cả các dung môi, hoá chất, bao bì, hòm, hộp, nhân... trước khi đưa vào pha chế - sản xuất phải được kiểm nghiệm theo các tiêu chuẩn áp dụng đối với từng nguyên, phụ liệu và chỉ được sử dụng khi đã có phiếu kiểm nghiệm xác nhận đạt tiêu chuẩn chất lượng đã công bố.

1.1.3. Chuẩn bị bao bìBao bì dùng để đóng thuốc phải được rửa sạch trong, ngoài bằngnước xà phòng, rửa sạch xà phòng bằng nước, tráng lại bằng nước tinh khiết, sấy khô hoặc làm khô bằng phương pháp thích hợp (tuỳ vật liệu ị làm bao bì là thuỷ tinh hay chất đẻo). Bao bì cần được xử lý ngay trước ị khi đóng thuốc. Trường hợp, bao bì đã xử lý nhưng để lâu cần phải xử I lý lại trước khi đóng thuốc.

1.2. Pha chế1.2.1. Cân, đong hoá chất và dung môiCân, đong hoá chất và dung môi phải đúng khối lượng hay thể tíchđã ghi trong công thức. Để tránh nhầm lẫn, sai sót trong pha chế, khi cân, đong hoá chất và đung môi cần có 2 người, một người cân và một người kiểm tra về số lượng và tên hoá chất, dung môi.1.2.2 Hoà tanTrong pha chế dung dịch thuốc, hoà tan là một công đoạn quan trọng ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng thuốc. Nguyên tắc chung là phải hạn chế đến mức thấp nhất sự tác động của môi trường đến thuốc trong quá trình pha chế, do vậy phải thực hiện quá trình hoà tan càng nhanh càng tốt. Để hoà tan nhanh, hoà tan hoàn toàn các chất tan trong dung môi phải chú ý áp dụng các nguyên tắc hoà tan được trình bày dưới đây:

-Làm mịn dược chất:Cần làm mịn dược chất bằng phương pháp thích hợp (nghiền, tán hoặc xay) trước khi hoà tanT khi đó diện tích bề mặt tiếp xúc của chất tan với dung môi sẽ lớn hơn, do đó quá trình hoà tan sẽ nhanh hơn, nhất là đối vói các dược chất khó tan và tan chậm...-Trình tự hoà tan:+ Khi trong thành phần của dung dịch thuốc có nhiều chất có độ tan khác nhau thì phải hoà tan các chất theo thứ tợ chất ít tan rồi mới đến các chất dễ tan hơn.+ Với các dung dịch thuốc sử dụng hỗn hợp các dung .môi để hoà tan các chất khó tan trong nước thì trước'hết phải pha hỗn hợp đung môi rồi mói hoà tan dược chất vào trong đó (công thức 4.6).+ Với các dung dịch thuốc có sử dụng các chất làm tăng độ tan thì phải hoà tan các chất đó trước rồi mới hoà tan dược chất khó tan (công thức 4.12).+ Với các chất khó tan trong nước như nipagin, nipasol nhưng đễ tan trong dung môi trung gian như ethanol, thì phải hoà tan các chất này vào dung môi trung gian thành đung dịch rồi mói phối hợp vào đung dịch thuốc (công thức 4.18).

+ Với các dung dịch có chất chống oxy hoá (công thức 4.17), có hệ đệm, có chất bảo quản thì cần hoà tan các chất này trước khi hoà tan dược chất.+ Các chất làm thơm, các chất dễ bay hơi thì nên hoà tan sau cùng (công thức 4.16,4.18).-Hoà tan nóng:Muốn hoà tan nhanh các chất tan trong dung môi khi pha chế dung dịch thuốc, trong nhiều trường hợp cần phải đun nóng đung môi đến nhiệt độ thích hợp để hoà tan. Khi đun nóng dung môi, tốc độ hoà tan của chất tan tăng lên do độ nhớt của dung môi giảm và quá trình khuếch tán của các phân tử được chất trong dung môi tăng. Thêm vào đó, khi nhiệt độ tăng, độ tan của đa số các chất tan tăng lên (trừ chất khí); ví dụ acid boric,... khó tan trong nước ở nhiệt độ thường nhưng dễ tan ở nhiệt độ sôi. Tuy nhiên, có một vài trường hợp độ tan giảm khi nhiệt độ tăng do chuyển dạng kết tinh; ví dụ natri sulfat sẽ chuyển thành dạng khan rất khó tan nếu hoà tan ở nhiệt độ trên 33°C hay calci glycerophosphat không tan trong nước sôi do chuyển sang dạng hydrat ít tan.

Nhiệt độ cao giúp hoà tan nhanh chất tan trong dung môi, song nhiệt độ cao cũng có thể làm cho dược chất bị phân huỷ ngay trong Ịm quá trình pha chế. Vì vậy, phải dựa độ bền của dược chất với nhiệt mà tiến hành hoà tan nóng hay hoà tan ở nhiệt độ sôi của dung môi+ Đun nóng dung môi để hoà tan, áp dụng với các dung mồi có độ M nhớt cao như propylen glycol (công thức 4.7), glycerin (công thức 4.15), dầu thực vật (công thức 4.10), siro đơn (công thức 4.19).+ Đun sôi dung môi đé hoà tan (công thức 4.20).+ Với các đung dịch thuốc trong thành phần có các polyme như methylcellulose, hydroxymethylpropyl cellulose, alcol polyvinic. gelatin... thì cần phân tán đều polyme vào nước nóng, ngâm trong nhiều giờ, để cho polyme hút nước, trương nở tạo thuận lợi cho quá trình hoà tan các polyme này trong nước (công thức 4.21).

-Khuấy trộn:Phải khuấy trộn khi hoà tan. Khuấy trộn trong quá trình hoà tan có tác dụng phá vỡ lớp dung dịch bão hoà bao quanh các tiểu phân chất tan làm cho chất tan tiếp xúc được với dung môi chưa bão hoà, giúp cho quá trình hoà tan nhanh hơn, rút ngắn được thời gian pha chế. Tuỳ quy mô pha chế mà đùng đụng cụ hay máy khuấy thích hợp (xem chương 2).Trái lại, khi pha chế các dung địch bạc keo như dung dịch protargon, argyrol... không nên khuấy vì sẽ làm bột dược chất dính lại thành cục cản trở quá trình hoà tan (công thức 4.22).

1.2.3. Kiểm tra bán thành phẩm và điều chỉnh thể tíchVới các dung địch trong tiêu chuẩn chất lượng có quy định về pH thì sau khi hoà tan hoàn toàn các thành phần có trong đung dịch thuốc cần đo pH của dung dịch và điều chỉnh pH về giá trị quy định (nếu cần) bằng dung dịch acid hay base thích hợp.Với các dung dịch thuốc trong tiêu chuẩn chất lượng có quy định về tỷ trọng như các siro thuốc thì cần xác định tỷ trọng của dung dịch (bằng tỷ trọng kế hoặc cân một thể tích chính xác dung dịch) và điều chỉnh (nếu cần) về giá trị quy định bằng cách thêm dung môi hoặc thêm chất tan.Thêm dung môi vừa đủ đến thể tích theo công thức pha chế. Lấy mẫu định lượng hàm lượng dược chất trong dung dịch thuốc (định lượng bán thành phẩm) và điều chỉnh (nếu cần) để đung dịch có hàm lượng dược chất nằm trong giới hạn quy định.

1.2.4. Lọc dung dịchSau khi pha, dung dịch thuốc cần được làm trong bằng cách lọc dung dịch qua các vật liệu lọc thích hợp (xem kỹ thuật lọc ở chương 2). Tuỳ theo quy mô pha chế và tính chất của dung dịch mà áp dụng:-Lọc qua bông thuỷ tinh với giá đỡ là phễu thuỷ tinh để lọc các dung dịch có tính oxy hoá mạnh như dung dịch Lugol, dung dịch, cồn iod...-Lọc qua bông hút với giá đỡ là phễu thuỷ tinh để lọc các dung dịch có độ nhớt thấp khi pha chế nhỏ hay pha chế theo đơn.-Để lọc các dung dịch có độ nhớt cao như các siro thuốc, các dungdịch dầu... Có thể lọc qua giấy lọc dày, xốp, thớ to (lỗ lọc lớn) hay lọc qua túi vải và phải lọc khi dung dịch đang nóng.-Lọc qua màng lọc có kích thước lỗ xốp từ 0,45 micromet đến vài microraet với các loại giá đỡ màng và thiết bị lọc phù hợp với quy mô sản xuất.

2.5. Đóng thuốcDung địch sau khi lọc và kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩmđạt yêu cầu sẽ được đóng vào bao bì đã được xử lý. Tuỳ theo quy mô pha chế và điều kiện về thiết bị, có thể thực hiện đóng thuốc vào chai (lọ) bằng cách:+ Đóng thủ công: bình chứa dung dịch thuốc được đặt lên một giá cao hơn so với mặt bàn ngồi đóng thuốc, dung địch thuốc sẽ tự chảy từ bình chứa vào chai (lọ) theo một ống chất dẻo hoặc ống cao su có đường kính thích hợp nhờ chênh lệch về áp suất thuỷ tĩnh. Khi dịch thuốc chảy vào chai (lọ) đạt đến thể tích yêu cầu (so sánh ước lượng với ngấn thể tích của các chai thuốc làm mẫu) thì kẹp đầu ống lại và chuyển đầu ống sang chai (lọ) khác, mở kẹp cho dung dịch chảy vào chai (lọ). Thuốc đóng đến đâu cần đậy nắp ngay đến đó để hạn chế ô nhiễm từ môi trường vào thuốc.

Thể tích thuốc đóng vào từng chai (lọ) để làm mẫu so sảnh được đong bằng ống đong. Cần đóng 5 đến 10 chai (lọ) mẫu đật trước mặt i khi đóng thuốc để dễ so sánh.+ Đóng bằng máy bán tự động: Quá trình đóng dung dịch thuốc vào chai (lọ) được thực hiện bằng một máy bơm địch ngắt, mồ theo chu kỳ hoạt động của máy. Thể tích hay khối lượng thuốc đóng vào từng chai (lọ) được điều chỉnh theo ý muốn của người vận hành máy ngay từ khi bắt đầu đóng thuốc. Quá trình tiếp chai (lọ) và đậy nắp vẫn phải làm thủ công.+ Đóng thuốc bằng máy tự động: Quá trình tiếp chai (lọ), đóng thuốc, đậy nắp và có thể các khâu dán nhãn, in số kiểm soát được thực hiện tự động bằng một hệ thống máy liên hoàn

Kiểm tra giới hạn cho phép về thể tích thuốc trong quá trình đóng chai: Dù quá trình đóng đung dịch thuốc vào chai (lọ) được làm thủ công, bán thủ công hay tự động, đều phải định kỳ (quy định theo thời gian hoặc theo số sản phẩm đã đóng) kiểm tra lại thể tích thuốc đã đóng vào chai (lọ) có nằm trong giới hạn cho phép không. Nếu không đạt yêu cầu thì phải điều chỉnh kịp thời.Dược điển Việt Nam 3 (2002) có quy định giới hạn cho phép về thể tích áp dụng đối với từng loại dung dịch cụ thể như ghi ở bảng 4.2. Với quy định này, thể tích dung dịch thuốc thực đóng trong chai (lọ) đều phải lớn hơn so với thể tích ghi trên nhãn thuốc.

1.2.6. Dán nhãn và đóng góiSau khí đóng gói, từng chai (lọ) thuốc đều phải được đán nhãn. Kích thước nhãn thuốc dán ttên chai (lọ) phải cân xứng với chai (lọ) thuốc. Nội dung thông tin ghi trên nhãn thuốc phải tuân thủ đúng theo quy định của “Quy chế nhãn thuốc” (xem Quy chế nhãn thuốc).Sau khi dán nhãn, mỗi chai (lọ) thuốc có thể được cho vào một hộp giấy kèm theo một tờ hướng dẫn sử dụng thuốc. Nội dung thông tin in trên hộp giấy và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc cũng phải tuân thủ đúng quy định của “Quy chế nhãn thuốc”.

Sau đó, sản phẩm cần được đóng hòm để thuận tiện cho việc vận chuyển và bảo quản. Quy cách và số lượng thuốc đóng trong hòm tuỳ theo từng sản phẩm nhưng phải có nhãn, mác đầy đủ.Trong quá trình dán nhãn, đóng hộp, đóng hòm, phải kiểm ưa số lô sản xuất, hạn dùng ghi trên nhãn chai thuốc, hộp thuốc và hòm thuốc để tránh sai sót, nhầm lẫn.Sản phẩm sau khi đã đóng gói hoàn chỉnh phải được lấy mẫu để kiểm nghiệm thành phẩm. Kiểm nghiệm tất cả các chỉ tiêu được ghi trong tiêu chuẩn chất lượng của chế phẩm. Nếu đạt yêu cầu chất lượng thì cho nhập kho và đưa vào lưu thông.

2. Pha chế theo đơnMặc dù thị trường thuốc có rất nhiều chế phẩm thuốc cung ứng cho nhu cầu chữa bệnh được sản xuất theo lô mẻ với số lượng lớn có quy trình và tiêu chuẩn chất lượng đã được đăng ký với Cục Quản lý dược, song việc pha chế theo đơn của bác sĩ vẫn rất cần thiết không chỉ ở nước ta mà ở tất cả các nước, kể cả các nước có nền công nghiệp dược phẩm phát triển. Bởi vì các thuốc pha chế theo đơn của bác sĩ thường có thành phần và liều lượng được chỉ định dựa trên thực trạng bệnh tật của từng cá thể (diễn biến bệnh, tuổi, giới tính, cân nặng...) nên thường có hiệu quả điều trị tốt hơn.Để thực hiện pha chế theo đơn đòi hỏi người dược sĩ phải có kiến thức và kỹ thuật bào chế cũng như trách nhiệm ưong việc đảm bảo chất lượng thành phẩm do mình pha chế.

Trước khi thực hiện pha chế theo đơn phải kiểm tra đơn thuốc:+ Đơn thuốc phải ghi rõ họ tên, tuổi (tháng tuổi đốì với trẻ em), địa chỉ bệnh nhân.+ Tên dược chất, nồng độ hay hàm lượng.+ Liều lượng chỉ định, đường dùng, cách dùng đảm bảo an toàn, hợp lý.+ Thành phần và chỉ định của đơn thuốc có tương kỵ, tương tác không.+ Chức danh, địa chỉ và chữ ký của người kê đơn.+ Ngày kê đơn.+ Mẫu đơn thuốc có đảm bảo tính hợp pháp theo quy chế hiện hành hay không.

Khi pha chế:+ Phải lưu đon thuốc và ghi sổ pha chế để có thể theo dõi, đối chiếu và kiểm tra khi cần.+ Phải thực hiện đúng kỹ thuật bào chế. Thuốc phải được đóng, trong bao bì thích hợp, có nhãn thuốc đúng quy chế.+ Khi pha chế theo đơn, với những hoá chất mà lượng dùng cho mỗi lần pha chế quá nhỏ, dễ mắc sai số lớn khi cân thì nên pha thành các dung dịch đậm đặc có nồng độ nhất định (gọi là dung dịch mẹ), khi pha chế sẽ đong một thể tích có chứa lượng hoá chất tương ứng với khối lượng hoá chất cần phải cân như vậy vừa thuận tiện vừa đảm bảo chính xác hơn trong pha chế.

IV. YÊU CẨU CHẤT LƯỢNG CỦA DUNG DỊCH THUỐCMỗi chế phẩm thuốc pha chế - sản xuất ra đều phải đạt các yêu cầu như đã công bố trong tiêu chuẩn chất lượng áp dụng đối với chế phẩm đó. Hiện có hai loại tiêu chuẩn được áp dụng cho các chế phẩm thuốc nói chung là: tiêu chuẩn Dược điển (Dược điển Việt Nam 3, Dược điển Mỹ 26, Dược điển Anh 2001...) và tiêu chuẩn của nhà sản xuất (còn gọi là tiêu chuẩn cơ sở) do nhà sản xuất tự xây dựng và đã được cơ quan có thẩm quyền thẩm định.Nói chung, tiêu chuẩn chất lượng áp dụng vối dung địch thuốc gồm có các chỉ tiêu:Về cảm quan: dung dịch thuốc là những chế phẩm lỏng trong suốt, có màu, mùi, vị đặc trưng riêng, được quy định cụ thể đối với từng chế phẩm. Kiểm tra bằng cảm quan, chế phẩm phải đạt các yêu cầu đã nêu trong tiêu chuẩn của chế phẩm đó.

d = m v

Sai số về thể tích thuốc: phải đạt giới hạn cho phép về thể tích áp dụng đối với từng loại dung dịch như ghi ở bảng 4.2. Xác đinh bằng cách lấy 5 đơn vị bất kỳ (chai, lọ...) xác định thể tích từng đơn vị bằng Ống đong chuẩn, sạch, khô, có độ chính xác phù hợp. Thể tích mỗi đơn vị phải nằm trong giới hạn cho phép.pH: áp dụng đối với các dung dịch nước. Xác định bằng máy đo pH. Chế phẩm phải có pH nằm trong khoảng giá trị pH đã công bố trong tiêu chuẩn chất lượng của chế phẩm đó.Tỷ trọng: là chỉ tiêu chất lượng thường được quy định với các siro thuốc. Để xác định tỷ trọng của siro thuốc có thể dùng tỷ trọng kế để đo hoặc cân xác định khối lượng cùa một thể tích thuốc nhất định rồi tính tỷ trọng theo công thức Trong đó d là tỷ trọng, m là khối lượng siro (gam), V là thể tích siro ứng với khối lượng đã cân (mililit). Siro thuốc thường có tỷ trọng từ 1,28 đến 1,32.

Định tính: chế phẩm phải cho phản ứng dương tính của dược chất. Thử theo phương pháp ghi trong tiêu chuẩn chất lượng của từng chế phẩm cụ thể.Hàm lượng dược chất: theo Dược điển Việt Nam 3, giới hạn cho phép về hàm lượng dược chất áp đụng đối với các dung dịch thuốc như ghi ở bảng 4.3.

Tiến hành định lượng dược chất trong dung dịch thuốc theo phương pháp ghi trong tiêu chuẩn của từng chế phẩm cụ thể. Hàm lượng dược chất phải nằm trong giới hạn cho phép.

-Giới hạn tạp chất: đối với các dung dịch thuốc có dược chất dễ bị phân huỷ và sản phẩm phân huỷ có độc tính cao thì trong tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm người ta còn quy định phải thử giới hạn tạp chất.-Độ nhiễm khuẩn: Nguyên tắc thử là nuôi cấy mẫu thuốc trong môi trường nuôi cấy thích hợp để phát hiện xem có vi khuẩn hay nấm men, nấm mốc phát triển hay không. Dung dịch thuốc uống và thuốc dùng ngoài có thể có khuẩn lạc nhưng phải nằm trong giới hạn cho phép về độ nhiễm khuẩn như quy định ừong Dược điển Việt Nam 3, phụ lục 10.7 (trang PL 182).

V. MỘT SỐ CÔNG THỨC DUNG DỊCH THUỐCCông thức 4.1: dung dịch cồn iod 5 %Iod 5,0 g, Kali iodid 2,0 gEthanol 95 % và nước đồng thể tích vừa đủ 100 mlHoà tan kali iodid trong một lượng dung môi tối thiểu, cho iod vào hoà tan hoàn toàn, thêm dung môi vừa đủ theo công thức, lọc qua bông thuỷ tinh (nếu cần), đóng vào chai thuỷ tinh màu, nắp kín. Dung dịch được dùng để sát trùng vết thương, vết mổ...Công thức 4.2: dung địch cồn long não 10 %Long não 10,0 g, Ethanol 90 % vừa đủ 100 mlHoà tan long não trong ethanol, thêm ethanol vừa đủ thể tích, đỏng vào chai thuỷ tinh, nắp kín. Cồn long não đùng để xoa bóp các chỗ sưng đau do chấn thương nhẹ.Công thức 4.3: dung dịch acid benzoic, acid salicylic và iod

Acid benzoic 5,0 g, Acid salicylic 5,0 g , Iod 2,5 gEthanol 90% vừa đủ 100 ml

Hoà tan lần lượt iod, acid salicylic, acid benzoic trong 2/3 lượng ethanol, thêm ethanol vừa đủ thể tích, lọc qua bông thủy tinh (nếu cần), đóng thuốc vào chai thuỷ tinh màu, nắp kín. Dung dịch thuốc dùng bôi ngoài da, có tác dụng chữa nấm da, hắc lào.Công thức 4.4: dung địch bromoform 10%Bromoform 10,0 g, Glycerin dược dụng 30,0 gEthanol 90 % 60,0 gCân các thành phần, phối hợp, lắc đều, đóng thuốc vào chai thuỷ tinh, nắp kín. Dung dịch bromoform tan được trong nước với tỷ lệ nhất định và được dùng để pha các đơn thuốc nước có tác dụng dịu ho, chống co thắt.

Công thức 4.5: elixir phenobarbitanPhenobarbitan 0,3 g, Ethanol 90 % 40,0 gGlycerin 40,0 gCồn vỏ cam 2,5 mlDung dịch amaranth 1,0 mlNước cất vừa đủ 100 mlHoà tan phenobarbitan trong ethanol 90%, thêm cồn vỏ cam, glycerin, dung dịch amaranth và nước vừa đủ thể tích, khuấy kỹ, đóng vào chai màu, nắp kía Elixir có tác dụng chống co giật, chữa động kinh.

Công thức 4.6: elixir paracetamolParacetamol 2,4 g Ethanol 96 % 10,0ml Propylen glycol 10,0ml Cồn cloroform 2,0mlSiro đơn 27,5 mlChất màu, chất làm thơm vừa đủ 100ml.Phối hợp cồn cloroform vào ethanol rồi phối hợp với propylen glycol, cho paracetamol vào hoà tan, thêm sừo đơn, chất màu, chất thơm và glycerin vừa đủ thể tích, khuấy đều đóng chai, nắp kín. Elixir có tác dụng hạ nhiệt, dùng cho trẻ em bị sốt cao.

Công thức 4.7: dung dịch cloramphenicol 5%Goramphenicol 5,0 gPropylen glycol vừa đủ 100 mlĐun nóng 2/3 lượng propylen glycol đến khoảng 50-60°C, cho cloramphenicol vào hoà tan, thêm propylen glycol vừa đủ thể tích, đóng thuốc vào lọ dung tích 5 ml có bộ phận nhỏ giọt. Dung dịch dùng đổ nhỏ tai khi bị viêm tai giữa. Không được dùng dung dịch này để nhỏ mắt, nhỏ mũi.

Công thức 4.8: đung dịch glycerin - iodIod 2,0 g; Kali iodid Nước bạc hà Glycerin 4,0gNước bạc hà 90,0 g, Glycerin 90,0gHoà tan kali iodid trong nước bạc hà, cho tiếp iod vào hoà tan hoàn toàn, thêm glycerin khuấy kỹ, lọc qua bồng thuỷ tinh (nếu cần), đóng thuốc vào chai thuỷ tinh nắp kín. Dung dịch được dùng để rà miệng, rà họng khi bị viêm họng hạt, viêm lợi, viêm chân răng.

Công thức 4.9: dung dịch digitalin 0,1%Digitalin Mười centigam, Ethanol 90 %40,0 gGlycerin 40,0 g, Nước cất vừa đủ 100 mlPhối hợp ethanol với glycerin, cho digitalin vào hoà tan, thêm nước vừa đủ thể tích, khuấy đều, đóng chai, nắp kín. Thuốc có tác dụng trợ tim, uống theo giọt.Công thức 4.10: dung địch dầu long não 1 0%Long não 10,0 gDầu lạc vừa đủ 100 mlĐun nóng nhẹ đầu lạc, cho long não vào hoà tan, thêm dầu vừa đù thể tích, đóng thuốc vào chai thuỷ tinh, nắp kín. Dầu thuốc dùng xoa bóp ngoài đa.

Công thức 4.1 1: đung dịch dầu xoaMenthol 14,5 g; Methylsalicylat 30,0 gTinh dầu quế 2,0 g; Tinh dầu long não 2,0 gClorophyl 0,02 g; Dầu parafin vừa đủ 100 gTrộn kỹ menthol, raethylsalicylat, tinh dầu quế, tinh dầu long não thành hỗn hợp lỏng đồng nhất rồi phối hợp vào dầu parafin, thêm clorophyl vào hoà tan, thêm dầu parafin vừa đủ thểtích, đóng thuốc vào chai thuỷ tinh, nắp kín. Đơn thuốc được dùng xoa bóp có tác dụng giảm các chứng đau nhức như đau cơ, đau khớp, vết bầm tím, chữa cảm lạnh.

Công thức 4.12: dung địch iod 1% (hay dung địch Lugol)Iod 1,0 g; Kali iodid 2,0 g; Nước cất vừa đủ 100 mlIod rất khó tan trong nước (1/2000). Khi có thêm kali iodid kết hợp với iod tạo dẫn chất KI3 tan tốt trong nước. Khi pha dung dịch Lugol, trước hết phải hoà tan kali iodid trong lượng nước gấp đôi lượng kali iodiđ, cho tiếp iod vào hoà tan hoàn toàn, rồi thêm nước vừa đủ theo công thức, lọc dung dịch qua bông thuỷ tinh (nếu cần), đóng thuốc vào chai thuỷ tinh màu, nắp kín. Dung địch có tác dụng chữa bướu cổ đơn thuần, uống theo giọt sau khi đã pha loãng với nước.

Công thức 4.13 : dung dịch cloroxylenolCloroxylenol 5,0 g; Kali hydroxyd 1,36 g; Acid oleic 0,75 mlDần thẩu đầu 6,3 g; Terpineol 10,0 ml; Ethanol 96 % 20,0 mlNước tinh khiết vừa đủ 100 ml.Cloroxylenol rất khó tan trong nước (1/3000). Nhờ có xà phòng kali ricinoleat tạo thành giữa dầu thầu dầu và kali hydroxyd nên cloroxylenol hoà tan được trong nước. Để pha dung dịch này, hoà tan kali hydroxyd trong một ít nước, thêm dung dịch dầu thầu dầu pha trong đồng lượng ethanol vào khuấy trộn kỹ, để yên 1 giờ, thêm acid oleic vào để trung hoà kiềm thừa. Hoà tan cloroxylenol vào lượng ethanol còn lại, thêm terpineol vào hoà tan rồi phối hợp với dung dịch xà phòng đã trung hoà ở trên, cuối cùng thêm nước vừa đủ, được dung dịch trong suốt. Đóng thuốc vào chai, nắp kín. Dung dịch có tác dụng sát trùng các vết xước, vết cắt, vết thương trên da. Phải pha loãng dung dịch với nước (pha loãng 20 lần) trước khi dùng.

Công thức 4.14: dung dịch kẽm sulfat và kẽm cloridKẽm sulfat 2,0 g; Kẽm clorid 1,0 g; Dung dịch tartazi 10,0 ml; Acid hydrocloric loãng 10,0 ml; Nước cloroform 50,0 ml; Nước tinh khiết vừa đủ 100 mlKẽm clorid thường có chứa OCR làm cho dung dịch bị đục, thêm acid hydrocloric làm cho dung dịch trong suốt. Dung dịch dùng súc miệng, phải pha loãng với nước ấm 20 lần trước khi dùng.

Công thức 4.15: dung dịch acid boric và tanin trong glycerinAcid boric 1,0g; Tanin 2,0g; Natri hydrocarbonat vừa đủ; Glycerin 20,0gĐun nóng glycerin, cho boric bong và tanin vào hoà tan, thêm natri hydrocarbonat đến hết sủi bọt, đóng chai, nắp kín. Khi pha chế dung địch này acid boric phản ứng với glycerin, tạo thành acid glycero-boric là một acid mạnh. Vì thế cần trung tính dung dịch bằng natri hydrocarbonat để dung dịch này đỡ kích ứng niêm mạc miệng khi rà miệng.

Công thức 4.16: dung dịch oxymethazolin 0,05%Oxymethazolin 50 mg; Acid citric 0,27 gNatri hydroxyd 0,1 6 g; Natri clorid 0,60 g; Thimerosal 0,01 g; Menthol 4 mg; Tinh dầu bạc hà 8 mg; Propylen glycol1,0 gTween 80 10 mg; Nước cất vừa đù 100 mlHoà tan lần lượt acid citric, natri hydroxyd, natri clorid, thimerosal, oxymethazolin trong 3/4 lượng nước có trong công thức (dung dịch A). Hoà tan Tween 80 vào propylen glycol, tiếp tục hoà tan menthol và tinh dầu bạc hà (dung dịch B). Rót từ từ dung dịch B vào dung dịch A, vừa rót vừa khuấy kỹ. Thêm nước vừa đủ theo công thức, lọc, đóng lọ có đầu nhỏ giọt hoặc đầu xịt. Thuốc nhỏ hay xịt mũi có tác dụng co mạch chống ngạt mũi, chảy nước mũi.

Công thức 4.17: dung dịch sắt n sulfatSắt II sulfat 1,2 g; Aciđ ascorbic 0,2 gSữo cam 10,0 ml; Nước cloroform 50,0 mlNước tinh khiết vừa đủ 100 miAcid ascorbic có trong dung dịch có tác dụng chống oxy hoá sắt II sulfat. Dung dịch được pha theo trình tự: hoà tan acid ascorbic trong nước cloroform, hòa tan tiếp sắt n sulfat, siro cam và thêm nước vừa đủ, đóng thuốc trong chai màu, nắp kín. Thuốc uống bổ sung sắt cho trẻ em.

Công thức 4.18: Siro đextromethorphanDextromethorphan hydrobromid 0,300 gNipagin 0,045 g; Nipasol 0,029 g; Ethanol 90 % 0,250 g; Siro glucose 60% 100,0 gDung dịch natri hydroxyd 10% vừa đủ pH 4,75 Chất thơm vừa đủ; Nước tinh khiết vừa đủ 100 mlHoà tan dextromethorphan hydrobromid trong siro glucose, kiểm tra và điều chỉnh pH bằng đung dịch natri hydroxyd. Hoà tan nipagin, nipasol trong ethanol, phối hợp vào siro trên, thêm chất thơm và nước vừa đủ, đóng chai, nắp kín. Thuốc uống có tác dụng cất cơn ho.

Công thức 4.19: Siro BenzoNatri benzoat 2,50 g; Kali bromid 2,50 g;Amoni clorid 2,50g; Cồn ô đầu 0,65g; Cồn opi đơn 2,00g; Siro đơn vừa đủ 100,00 gSiro thuốc được bào chế bằng cách hoà tan được chất trong siro đơn. Vì siro đơn có độ nhớt cao và tỷ lệ nước thấp, do đó để dễ dàng hoà tan natri benzoat vào siro phải đun nóng siro rồi mới cho natri benzoat vào hoà tan, tiếp tục hoà tan kali bromid và amoni clorid, để nguội cho cồn ô đầu, cồn opi vào khuấy đều, đóng thuốc vào chai, nắp kín. Thuốc có tác dụng chữa ho, long đờm.

Công thức 4.20: Siro cánh kiến trắng Cánh kiến trắng Nước 30g; Nước 500ml Dung dịch amoniac 1 % 700ml; Đường trắng 1800mlSiro thuốc được bào chế bằng cách hoà tan đường vào dung dịch' dược chất. Tán nhỏ cánh kiến trắng cho vào một dụng cụ hầm có nắp kín, thêm 500 ml nước, đun cách thuỷ sôi trong 2 giờ, gạn, lọc được dịch chiết 1. Thêm 500 ml dung dịch amoniac 1 % vào bã, đun cách thuỷ sôi trong 1 giờ, gạn, lọc được địch chiết 2. Tiếp tục thêm 200 ml % dung địch amoniac 1% vào bã, đun cách thuỷ sôi trong 1 giờ, gạn, lọc ặ: được dịch chiết 3. Tập trung 3 dịch chiết và cô đến khi tổng thể tích còn 1000 ml. Thêm đường vào dịch chiết, đun nóng và khuấy đều đến khi đường tan hoàn toàn, lọc qua nhiều lớp vải khi siro còn đang nóng. Đóng chai, nắp kín. Siro phải có tỷ trọng 1,30 -1,32. Thuốc uống chữa ho, long đờm hoặc dùng làm chất dẫn để pha các sữo hay potio có tác dụng chữa ho long đờm.

Công thức 4.21: Siro không có đường saccarose Natri carboxymethylcellulose (Na CMC): 1,0 g Nipagin : 0,2gEthanol : 2,0mlSaccaril : 0,2 gNước vừa đủ : 100 mlRắc bột Na CMC lên mặt nước, cho bột thấm đều nước,

thỉnh thoảng khuấy nhẹ cho đến khi Na CMC hoà tan hoàn toàn. Hoà tan nipagin, saccarin trong ethanol rồi phối hợp vào dung dịch Na CMC, trộn đều, thu được chất lỏng sánh không màu, vị ngọt giống siro dùng để pha các siro thuốc cho các bệnh nhân tiểu đường.

Công thức 422: dung dịch protargonProtargon 1,0 gNước cất vừa đủ 200 mlĐể pha dung dịch này, cho nước vào một cốc mỏ có bề mặt

lớn, rắc protargon lên bề mật nước và để yên cho protargon hút nước, trương nở và hoà tan hoàn toàn vào nước, thếm nước vừa đủ theo công thức, đóng thuốc vào chai (lọ) nắp kín, tránh ánh sáng.

Chương 5

KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC TIÊM - TIỀM TRUYỀN

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1, Nêu được định nghĩa, ưu nhược điềm, phân loại thuốc tiêm - tiêm truyền.

2, Nêu được đặc tính riêng của thuốc tiềm truyền.

3, Nhận biết được vai trò ĩừng thành phần có trong công thức thuốc tiềm - tiêm truyền g/ỉỉ' trong tài liệu này.

4, Nêu được yêu cầu về nhà xưởng, thiết bị dùng trong pha chế thuốc tiêm - tiêm truyền.

5, Mô tả được trình tự kỹ thuật phải thực hiện trong từng công đoạn pha chế- sản xuất thuốc tiêm - tiêm truyền.

6, Nêu được yêu cầu và nguyên tắc kiểm tra chất lượng thuốc tiêm - tiêm truyền.

7, Viết được ừ-ình tự pha chế một số công thức thuốc tiêm - tiêm truyền cụ thể.

8, Nêu được công dụng của một số thuốc tiêm - tiêm truyền thường dùng trong điều trị.

I. ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TIÊM TIÊM TRUYỂN1. Định nghĩaThuốc tiêm là những chế phẩm vô khuẩn, có thể là dung dịch, hỗn dịch, nhữ tương hoặc

bột khô khi dùng mới pha lại thành dung dịch hay hổn dịch để tiêm vào cơ thể theo những

đường tiêm khác nhau.

Thuốc tiêm truyền là dung dịch nước hoặc nhũ tương dấu trong nước, vô khuẩn, không

có chất gây sốt và nội độc tố vì khuẩn, không có chất sát khuẩn, thường đẳng tương với

máu, dùng tiêm nhỏ giọt tĩnh mạch với thể tích lớn.

2. Phân loạiThuốc tiêm được phân thành nhiều loại, do mỗi loại thuốc tiêm có khác nhau về trình

tự pha chế và những yêu câu riêng phải chú ý khi sử dụng.

Các thuốc tiêm được phân loại như sau:

Theo đường tiêm thuốc có: thuốc tiêm dưới da, thuốc tiêm bắp, thuốc tiêm tĩnh mạch,

thuốc tiêm truyền tĩnh mạch.

Theo hệ phân tán có: thuốc tiêm dung dịch, thuốc tiêm hỗn dịch, thuốc tiêm nhũ

tương, thuốc tiêm ở dạng bột vô khuẩn (có thể là bột dược chất vô khuẩn hoặc hỗn hợp bột

dược chất và tá dược vô khuẩn được bào chế bằn£ phương pháp đông khô hay phun sấy

các dung dịch thuốc vô khuẩn).

Theo bản chất dung môi có: thuốc tiêm nước và thuốc tiêm dầu.

3. Ưu, nhược điểm 3.1. Ưu điểmTiêm thuốc có tác dụng nhanh, nhất là khi tiêm tĩnh mạch, thậm chí có tác dụng tức

thời nếu tiêm trực tiếp vào cơ quan đích nên rất thích hợp trong những trường hợp cấp cứu.

Thuốc tiêm là dạng thuốc thích hợp với dược chất hoặc bị phân huỷ hoặc không hấp

thu được hoặc kích ứng mạnh đường tiêu hoá khi dùng theo đường uống.

Tiêm thuốc là đường dùng thích hợp khi bệnh nhân không uống được (ngất, phẫu

thuật đưòng tiêu hoá...), khi bệnh nhân không hợp tác với thầy thuốc.

Thuốc tiêm truyền có thể bổ sung nhanh nước, chất điện giải, thể tích huyết tương,

chất dinh dưỡng... khi cơ thể bệnh nhân bị mất nước, mất chất điện giải, mất máu hoặc

không án, uống được trong một thời J gian đài.

3.2 Nhược điểmThuốc được tiêm trực tiếp vào các môi bỏ qua các hàng rào bảo vệ sinh học của cơ thể

như da và niêm mạc. Do vậy, thuốc tiêm phải vô khuẩn. Nếu thuốc tiêm không vô khuẩn sẽ

gây nhiễm khuẩn rất nguy hiểm cho bệnh nhân.

Khi tiêm thuốc quá liều, tiêm thuốc sai chỉ định về đường tiêm sẽ gây tai biến nặng,

thậm chí tử vong.

Khác với các dạng thuốc uống, bệnh nhân không thể tự tiêm thuốc. Chỉ những người có chuyên môn nhất định mới được phép tiêm thuốc cho bệnh nhân.

Chỉ có thể bào chế được thuốc tiêm đạt yêu cầu chất lượng khi có cơ sở, thiết bị và

nhân lực được đào tạo theo đúng các quy định về thực hành tốt sản xuất thuốc vô khuẩn.

4. Đặc tính của thuốc tiêm truyềnThuốc tiêm truyền là một loại thuốc tiêm, vì vậy các thuốc tiêm truyền phải đạt tất cả các yêu

cầu chất lượng quy định đối với thuốc tiêm. Nhưng thuốc tiêm truyền được truyền trực tiếp vào máu

với liều hàng trăm mililit trở lên. Do đó, thuốc tiêm truyền có một số đặc tính riêng khác với thuốc

tiêm nói chung:

Thuốc tiêm truyền không chứa các dược chất có hoạt lực mạnh như thuốc độc bảng A, B và các

sát khuẩn.

Dung môi để pha thuốc tiêm truyền là nước cất để pha thuốc tiêm. Dược chất phải hoà tan hoàn

toàn trong nước thành dung dịch thật hay dung dịch keo, Nếu trong thành phần của thuốc tiêm

truyền có dầu thực vật, thì dầu phải được phân tán vào nước dưới dạng nhũ tương dầu trong nuớc.

Thuốc tiêm truyền thường là dịch đẳng trương với máu. Trường hợp là dung dịch ưu trương

phải truyền với tốc độ chậm.

Thuốc tiêm truyển không có chất gây sốt, không có nội độc tố; vi khuẩn.

Dung dịch thuốc tiêm truyền có yêu cầu rất cao về độ trong (xem phần yêu cầu chất lượng

thuốc tiêm). Nhũ tương tiêm truyền dạng dầu trong nước phải có kích thước giọt phân tán của pha

dầu nhỏ hơn 0,5 ml.

II. THÀNH PHẦN THUỐC TIÊM - TIÊM TRUYỂNMột chế phẩm thuốc tiêm - tiêm truyền có 3 thành phần chính là: dược chất, tá dược và bao

bì.

1. Dược chấtCác dược chất được pha thành dạng thuốc tiêm rất đa dạng, giống như các dạng thuốc khác,

nhưng yêu cầu về chất lượng đối với dược chất để pha thuốc tiêm cao hơn:

Dược chất phải đạt độ tinh khiết cao: không lần tạp chất cơ học, có hàm lượng dược chất và

hàm lượng các tạp chất liên quan trong giới hạn cho phép, vô khuẩn và không có chất gây sốt.

Để tránh nhiễm tạp từ môi trường, dược chất để pha thuốc tiêm thường được đóng gói với

những lượng vừa đủ cho một mẻ pha chế - sản xuất.

2. Tá dượcCác tá dược dùng để bào chế thuốc tiêm phải đạt độ tinh khiết cao: không lẫn tạp chất cơ

học, hàm lượng các tạp chất liên quan phải trong giới hạn cho phép, vô khuẩn và không có chất

gây sốt.

2.1. Dung môiDung môi dùng để bào chế thuốc tiêm phai không có tác dụng được lý riêng, tương hợp với máu

và các dịch cơ thể, không độc, không kích ứng mô tại nơi tiêm thuốc, không cản trở tác dụng của

thuốc, đảm bảo độ ổn định cùa thuốc.

Các dung môi thường dùng trong bào chế thuốc tiêm:

2 1,1. Nước cất để pha thuốc tiêm

Nước cất để pha thuốc tiêm phải đạt yêu cầu chất lượng như ghi trong chuyên luận “Nước cái: để

pha thuốc tiêm” của Dược điển Việt Nam 3.

Nước cát để pha thuốc tiêm phải vô khuẩn và không có chất gây sốt. Vì vậy tốt nhất là dùng

nước mới cất trong vòng 24 giờ hoặc nước cất bảo quản liên tục ở 80°c, chứa trong bình thuỷ tinh hay

thép không gỉ, đậy kín.

Khi pha các thuốc tiêm có dược chất là muối của các acid yếu như natri barbiturat, natri

sulphonamid... để không gây tủa dược chất, phải dùng nước cất pha thuốc tiêm đã loại khí C02 hoà

tan trong nước bằng cách đun sôi hoặc sục khí N2 vào nước.

Khi pha thuốc tiêm có dược chất dễ bị oxy hoá như clopheniramin, clopromazin, adrenalin,

apomorphin, acid ascorbic... phải dùng nước cất để pha thuốc tiêm đã loại khí 02 hoà tan trong nước

giống như loại C02.

2.1.2. Dung mồi hòa tan với nước

Các dung môi như ethanol, glycerin, propylen glycoh polyethylen glycol 300,

polyethylen glycol 400 hay được phối hợp với nước, tạo thành các hỗn hợp dung môi, dùng

để pha thuốc tiêm có được chất ít tan trong nước, dễ bị thuỷ phân trong nước khi tiệt khuẩn

sản phẩm ở nhiệt độ cao như digoxin (công thức 5.1), phenobarbital (công thức 5.2), các

kháng histamin...

Các thuốc tiêm bào chế với hỗn hợp dung môi hòa tan với nước có một số nhược điểm

cần chú ý khi sử đụng:

+ Kích ứng và gây đau khi tiêm, vì thế trong thành phần có thể cho thêm alcol

benzylic có tác dụng giảm đau khi tiêm.

+ Ethanol có tác dụng dược lý riêng, do vậy, hàm lượng ethanol trong thuốc tiêm

không nên vượt quá 15 %.

+ Thuốc tiêm bào chế với dung môi polyethylen glycol có thể bị phân huỷ thành

formaldehyd khi tiệt khuẩn bằng nhiệt, làm tàng độc tính của thuốc.

2.2.3. Dầu thực vật vổ dung môi tan trong dầuCác dầu thực vật như dầu vừng, dầu lạc, dầu hướng dương, dầu ngồ, dầu hạt bông, dầu

hạt thuốc phiện, dầu thầu dầu và một vài este eủa acid béo như ethyloleat, benzyl benzoat

được dùng làm dung môi để bào chế các thuốc tiêm có dược chất tan trong dầu (các

hormon steroid, vitamin A, vitamin D, vitamin E ..)

Dầu thực vật dùng làm dung môi pha thuốc tiêm là dầu thu được bằng phương pháp ép

nguội, đã được trung tính hoá (xem chương 3, phần trung tính dầu). Dầu thực vật rất dễ bị

ôi khét, do đó cần bảo quản dầu trong các bình chứa bằng sứ hay thuỷ tinh, đậy kín, tránh

ánh sáng và cho thêm các chất chống oxy như a-tocopherol, butyl hydroxyanisol hoặc butyl

hydroxytoluen.

Thuốc tiêm đầu chỉ tiêm bắp, không được tiêm tĩnh mạch, trừ dạng thuốc tiêm nhũ

tương đầu trong nước (D/N).

Một số đầu thực vật có thể gầy phản ứng quá mẫn khi tiêm. Vì thế trên nhãn thuốc

phải ghi rõ tên đầu thực vật có trong thuốc tiêm đó.

2.2. Các chất làm tăng độ tan của dược chấtKhi bào chế các dung dịch thuốc tiêm có dược chất ít tan., phải làm tăng độ tan của

dược chất sao cho thể tích thuốc của một lần tiêm phù hợp với sức dung nạp của đường

tiêm và chứa một liều dược chất đủ để có tác dụng điều trị.

Trong bào chế thuốc tiêm có thể tăng độ tan của được chất bằng cách:

+ Dùng hỗn hợp dung môi (công thức 5.1, 5.2).

+ Thêm chất trung gian thân nước như natri benzoat trong thuốc tiêm cafein (công

thức 5.3.), ethylendiamin trong thuốc tiêm aminophylin (công thức 5.4.), niacinamid để hoà

tan prednisolon dạng alcol tự đo (công thức 5.10).

+ Dùng hỗn hợp đung môi kết hợp với điều chỉnh pH (công thức 5.5).

2.3. Các chất điều chỉnh pHKhi bào chế thuốc tiêm dung dịch hay hỗn dịch nước, pH của thuốc tiêm thường được

điều chỉnh đến một khoảng giá trị thích hợp bằng acid hoặc base hoặc hệ đệm thích hợp đé:

Tăng độ tan của dược chất (công thức 5.4.).

Ổn định dược chất do hạn chế oxy hoá (công thức 5.6), hạn chế thuỷ phân (công thức

5.7) hay ổn định độ tan của được chất là muối alcaloid như strychnin sulfat, atropin Sulfat,

cocain hyđroclorid...

Tãng tác dụng của thuốc (công thức 5.8).

Để ổn định pH của chế phẩm thuốc tiêm trong quá trình bảo quản thuốc. Trong các

trường hợp này người ta dùng dung dịch đệm. Trong bào chế thuốc tiêm có thể dùng hệ

đệm acetat, hệ đệm citrat, hệ độm phosphat, hộ đệm glutamat nhưng không được đùng hệ

đệm borat vì acid boric gây vỡ hồng cầu rất mạnh.

2.4. Các chất chống oxy hoá.Nhiều dược chất như adrenalin, morphin, apomorphin, clopromazin, diclofenac, vitamin c, vitamin

A... là các chất khử nên đễ bị oxy hoá.

Tác nhân oxy hoá dược chất là oxy hoà tan trong dung môi, oxy trong không khí ở đầu ống thuốc và

gốc tự do lẫn trong dung mồi, hoá chất đùng pha thuốc tiêm. Đồng thời quá trình oxy hoá dược chất càng

tăng nếu có vết ion kim loại nặng (Cu++, Fe+++,...), pH không thích hợp, nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn và tác

động của ánh sáng.

Nếu dược chất bị oxy hoá, hàm lượng dược chất sẽ giảm, hàm lượng các chất phân huỷ tâng, hiệu lực

điều trị và độ an toàn của thuốc sẽ giảm. Vì vậy, để đảm bảo chất lượng của thuốc phải áp dụng đồng thời

các biện pháp sau:

Dùng dược chất, hoá chất, dung môi tinh khiết, để hạn chế đưa vào thuốc các gốc tự do và các ion kim

loại nặng.

Thêm vào thuốc các chất chống oxy hoá thích hợp. Có thể đùng:

+ Các muối suifit như natri Sulfit, natri bisulfit, natri methabisulíĩt và natri đithionit (công thức 5.6,

5.9).

+ Các chất khử như acid ascorbic, cystein, thioure, Rongalit...

+ cc-tocoferoỉ, butyl hydroxytoluen (BHT), butyl hydroxyanisol (BHA), propyl gallat... dùng cho các

thuốc tiêm dầu.

Thêm các chất tạo phức như dinatri edetat và một số acid đa chức như acỉd citric, acid

tartric để khoá ion kim loại nặng.

Điều chỉnh pH của thuốc tiêm về giầ trị thích hợp, mà tại khoảng pH đó, tốc độ phản

ứng oxy hoá dược chất là thấp nhất.

Loại oxy hoà tan trong nước cất ngay trước khi pha thuốc bằng cách đun sôi nước

hoặc sục khí nitơ.

Đóng ống (lọ), hàn ống (đậy nắp) trong dòng khí nitơ để thay thế không khí có oxy ở

đầu ống bằng khí trơ. Đây là biện pháp chống oxy hoá dược chất rất hiệu quả nên có thể

giảm bớt nồng độ các chất chống oxy hoá cần đưa vào thuốc mà vẫn đạt được mục đích.

Bảo quản thuốc tránh ánh sáng.

Tiệt khuẩn đúng nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn cần thiết.

2.5. Các chét sát khuẩnVới các chế phẩm thuốc tiêm đóng nhiều liều Ưong một ống hoặc lọ phải có chất sát

khuẩn để diệt các vi sinh vật nhiễm vào thuốc sau mỗi lần rút thuốc để tiêm, giữ cho các

liều thuốc còn lại vô khuẩn.

Các chế phẩm thuốc tiêm đóng một liều, được bào chế trong môi trường vồ khuẩn, lọc

loại khuẩn qua màng có lỗ lọc 0.22 µm nhưng sau khi đóng ống (lọ) sản phẩm không được

tiệt khuẩn bàng nhiệt, phải có chất sát khuẩn trong thành phần của thuốc (công thức 5.10).

Các thuốc tiêm tĩnh mạch với liều trên 15 ml, thuốc tiêm truyền khồng được cho chất

sát khuẩn.

Một số chất sát khuẩn thường dùng trong thuốc tiêm được ghi ở bảng 5.1.

2.6. Các chất đẳng trương thuốc tiêmMột dung dịch đẳng trương với máu khi có áp suất thẩm thấu là 7,4 atm, độ hạ băng điểm là -0,52°c giống

như huyết tương và không ỉàm thay đổi thể tích tế bào máu trong nghiệm pháp Hematocrit.

Khi tiêm các dung dịch đẳng trương, tế bào mô tại vùng tiêm thuốc không bị thay đổi thể tích, không gây tai

biến.

Trái lại, nếu tiêm thuốc khổng đẳng trương, tế bào mô tại vùng tiêm thuốc sẽ phồng to hay xẹp lại, gây đau,

thậm chí gây hoại tử tế bào nơi tiêm. Khi tiêm truyền gây phá máu và rối loạn biện giải. Vì thế, yêu cầu thuốc tiêm

phải là dịch đẳng trương đối với máu.

Đa số các thuốc tiêm có chứa một lượng dược chất rất nhỏ so với ỉượng dung môi nên dung dịch thu được

thường là nhược trương, vì vậy phải thêm các chất tan như natri clorid, natri suưat hay glucose... để đẳng trương

dung dịch.

2.7. Chất gây thấm và chất nhũ hoá

Để pha thuốc tiêm hỗn dịch cần có chất gây thấm để dễ dàng phân tán các tiểu phân được chất đồng nhất

trong mồi trường phân tán.

Thường dùng chất điện hoạt không ion hoá như polysorbat

Khi pha thuốc tiêm nhũ tương cần có chất nhũ hoá để nhũ hoá pha dầu vào pha nước hoậc ngược lại. Thường

dùng chất nhũ hoá là các phospholipid.

3. Bao bì đóng thuốc tiêmCũng như đối với các dạng thuốc khác, bao bì ỉà một thành phần của thuốc có vai trò

bảo vệ và duy trì sự nguyên vẹn của thuốc khi bảo quản, vận chuyển và sử dụng thuốc

(xem phần bao bì ồ chương 3).

Khậc với các dạng thuốc khác, thuốc tiềm - thuốc tiêm truyền là những chế phẩm vô

khuẩn. Do đó, đa số thuốc tiêm phải tiệt khuấn bằng nhiệt sau khi đóng thuốc vào bao bì.

Thuốc tiếp xúc với bề mặt bao bì ở nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn và trong quá trình bảo quản,

nếu bề mặt bao bì không trơ sẽ có tương tác với thuốc, làm giảm chất lượng thuốc. Vì thế

phải chọn bao bì thích hợp với từng loại thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền.

Với bao bì là ống tiêm, chai, lọ bằng thuỷ tinh cần chú ý đến độ kiềm của thuỷ tỉnh để

chọn loại bao bì thuỷ tinh thích hợp với thuốc tiêm đóng trong đó (xem chi tiết ở chương 3

phần bao bì thuỷ tinh).

Nút cao su dùng đậy kín chai, lọ thuốc tiêm phải có độ đàn hồi thích hợp để nắp khít

với miệng chai, lọ và phải không bị dẻo, dính khi luộc sôi trong nước hay hấp trong nồi

hấp.

Bao bì bằng chất dẻo ngày càng được dùng phổ biến để đóng các thuốc tiêm, nhất ỉà

các thuốc tiêm truyền. Khi truyền, thuốc trong bao bì chất dẻo có thể tự chảy mà không

phải đối lưu không khí như đối với chai thuỷ tinh, nên khổng làm ô nhiễm vào thuốc nhất

là khi tiêm truyền trong môi trưòng không đảm bảo vô khuẩn. Nhưng bao bì bằng chất đẻo

thường không trong suốt nên rất khó kiểm tra sự biến chất của thuốc bằng cảm quan, hơi

ẩm và các khí (02, C02) từ môi trường có thể thâm nhập qua bao bì vào thuốc. Bao bì đóng

thúốe tiêm, thuộc tiêm truyền bằng chất dẻo phải là loại đạt tiêu chuẩn dùng để đóng thuốc

tiêm (xem DĐVN 3, trang PL 207).

III. KỸ THUẬT PHA CHẾ - SẢN XUẤT THUỐC TIÊM - TIÊM TRUYỀN1. Nhà xưởng và thiết bị 1.1 Nhà xưởng

Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền là những chế phẩm thuốc vô khuẩn. Vì vậy phải có nhà

xưởng đạt yêu cầu cho phép sản xuất các chế phẩm vô khuẩn.

Hệ thống nhà xưởng phải được bố trí xắp xếp theo một trật tự hợp lý, phù hợp với trình

tự các thao tác có yêu cầu mức độ sạch và vô khuẩn khác nhau, để loại trừ hoặc hạn chế đến

mức thấp nhất sự nhiễm chéo giữa các khu vực.

Trong phòng, bề mặt tường, sàn, trần phải được làm bằng các vặt liệu nhẩn, không thấm,

khổng nứt nẻ, không có các khe, hốc, các gờ nổi để không gây bụi hay giữ bụi, dễ rửa sạch,

chịu được các chất tẩy rửa và sát trùng.

Phòng vô khuẩn (có cấp độ sạch cao nhất) chỉ nên có diện tích và không gian phù hợp

với quy mô sản xuất để đảm bảo được mức độ vô khuẩn cần thiết.

Rửa và dùng các chất sát khuẩn có thể làm sạch các bụí bẩn và các vi sinh vật trên bề

mặt tường, trần, bàn và bề mặt các thiết bị pha chế trong phòng. Tiệt khuẩn không khí bằng

hoá chất như hơi formol hay bức xạ tử ngoại cũng không thể duy trì được mức độ sạch của

không khí trong phòng do bị tái nhiễm trong quá trình sản xuất. Biện pháp tốt nhất để kiểm

soát môi trường không khí đối với các phòng pha chế vô khuẩn là cấp khí bằng hệ thống lọc

và điều hoà không khí.

Hệ thống lọc không khí (laminar airflow systems):

không khí được thổi qua màng tiền lọc (các tiểu phân bụi

có kích thước lớn được giữ lại để bảo vệ màng lọc chính)

rồi được nén qua màng lọc HEPA (high efflency

particulate air) có kích thước lỗ lọc từ 0,20 đến 0,25 μm

(có thể giữ lại 99,97% - 99,99 % số tiểu phân có kích

thước 0,3 μm) đi vào khu vực pha chế. Toàn bộ thể tích

không khí trong một diện tích bằng diện tích của màng

HEPA sẽ chuyển đời với một tốc độ đổng nhất (0,54

m/giây) thành những lớp song song dọc theo chiều thổi

của đòng không khí, sẽ tải trực tiếp các tiểu phân bụi tái

nhiễm từ người pha chế, từ máy móc thiết bị. từ nguyên

liệu ra khõi phòng, duy trì độ vô khuẩn của môi trường

không khí trong dòng thổi của hệ thống. Tuỳ quy mô pha

chế - sản xuất mà sử dụng hệ thống cấp, lọc không khí

thích hợp.

1.2. Đụng cạ, thiết bịĐể đong, đo chất lỏng: trong pha chế nhỏ dùng ống đong, bình đong. Trong sản xuất đùng

máy bơm qua đồng hồ đo thể tích.

Để hoà tan: trong pha chế nhỏ dùng cốc chân, bình thuỷ tinh và dụng cụ khuấy thích hợp.

Trong sản xuất dùng bổn pha chế bằng thép không gỉ có nắp kín, có máy khuấy điều chỉnh đứợc

tốc độ khuấy.

Thiết bị lọc: để lọc các dung dịch thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền có thể dùng phễu thuỷ tinh

xốp G4, G5 hoặc màng lọc với thiết bị lọc thích hợp (xem kỹ thuật lọc ở chương 2).

+ Các màng có kích thước lỗ lọc 0,45 μm dòng lọc trong dung địch. Các màng có kích

thước lỗ 0,22 μm dòng lọc vô khuẩn dung dịch.

Máy đóng thuốc tiêm:

+ Để đóng thuốc vào ống tiêm thuỷ tinh và hàn kín đầu ống phải có máy đóng - hàn ống tiêm. Máy

đóng - hàn ống tiêm vận hành theo nguyên lý: ống tiêm được tự động tiếp vào máy nhờ khuôn tiếp ống,

chuyển địch tới vị trí kim đóng thuốc, thuốc được bơm vào ống nhờ một bơm pit tồng (điều chỉnh được thể

tích thuốc cẩn đóng), ống thuốc tiếp tục được dịch chuyển tới đầu nạp khí trơ (khi cần loại khồng khí trong

đầu ống bằng khí nitơ), sau đó ống thuốc được dịch chuyển tới ngọn lửa hàn đốt nóng chảy thuỷ tinh ở

khoảng giữa đầu ống, cặp đầu ống vừa kéo vừa xoay, đầu ống tiêm được hàn kín, trồn và nhẵn.

+ Để đóng các dung địch thuốc tiêm truyền vào chai cần có máy đóng địch vận hành theo nguyên lý

bơm pitton, bơm quay tròn hay áp suất nén định kỳ.

Thiết bị tiệt khuẩn:

+ Tù sấy, máy sấy, lò sấy (nhiệt khô): để tiệt khuẩn bao bì và các dụng cụ pha chế bằng sứ, thuỷ tinh,

kim loại và các chế phẩm thuốc tiêm dầu (thời gian và nhiệt độ tiệt khuẩn xem chương 2).

+ Nồi hấp (nhiệt ẩm): để tiệt khuẩn nót cao su và đa số các thuốc tiêm có thành phẫn bền với nhiệt

(kỹ thuật sử dụng, điều kiện và thời gian tiệt khuẩn xem chương 2).

Các thiết bị khác: nếu bào chế thuốc tiêm hỗn dịch hay nhũ tương phải có các thiết bị phân tán và

đồng nhất hoá. Nếu bào chế thuốc tiêm đông khô phải có thiết bị đông khồ...

2. Quy trình pha chế

Việc pha chế - sản xuất các chế phẩm thuốc vô khuẩn nếu chỉ dựa vào biện pháp tiệt

khuẩn cuốỉ cùng thì chế phẩm thu được chưa chắc đã đảm bảo vô khuẩn tuyệt đối do đó phải

chú trọng thực hiện các biện pháp vệ sinh - vô khuẩn ở tất cả các công đoạn có liên quan

trong quá trình pha chế - sản xuất, bao gồm: nhà xưởng, môi trường không khí» thiết bị, hoá

chất, bao bì và con người trực tiếp sản xuất theo những quy trình vệ sinh, vô khuẩn được

quy định cụ thể trong từng quy trình thao tác chuẩn đã được thẩm đinh.

Nói chung, quy trình pha chế các thuốc tiêm đung dịch được thực hiện qua các công

đoạn như mô tả trong sơ đồ hình 5.2.

2.1. Chuẩn bị cơ sở, thiết bị pha chế

Ngay trước khi tiến hành pha chế, các phòng sản xuất và các thiết bị sẽ sử đụng trong

quá trình pha chế - sản xuất phải được vệ sinh, lau rửa sạch, tiệt khuẩn đạt yêu cầu vô

khuẩn.

Đối với phòng pha chế vô khuẩn có thể tiến hành xử lý theo các bước sau:

Lau rửa sạch tường, sàn, trần nhà bằng nước. Lau tiếp bằng cấc dung dịch chất sát khuẩn thích hợp

như cloramin B hoặc cloramin T 2% hoặc dung địch phenol 0,5%. Tiệt khuẩn không khí bằng

dung dịch formaldehyd (đun nóng dung dịch formaldehyd 50% cho hơi formol lan toả vào không

khí trong phòng, cần xử lý trước 1 đêm) và bằng đèn tử ngoại. Cho hệ thống cấp lọc khí hoạt

động.

2.2 Chuẩn bị hóa chất

Các hoá chất, dung môi có trong thành phần của thuốc tiêm sẽ pha chế - sản xuất phải được kiểm

nghiệm 100% và chỉ được đưa vào sản xuất khi nguyên liệu đạt tiêu chuẩn chất lượng như đã công

bố trong quy trình sản xuất.

2.3 Chuẩn bị bao bì

Với các dây truyền sản xuất thuốc tiêm» thuốc tiêm truyền, thuốc nhỏ mắt hiện đại, việc chế tạo

bao bì được thực hiện đổng thời với quá trình pha chế thuốc theo những quy trình khép kín, khi đó

sẽ không có quy trình xử lý riêng bao bì.

Đối với bao bì được sản xuất riêng thì phải xử lý theo những quy trình nhất định và phải đạt yêu

cầu sạch, vô khuẩn.

- Bao bì thuỷ tinh:

Rửa sạch bằng nước, rửa sạch bằng dung dịch xà phòng, rửa sạch xà phòng bằng

nước (tốt nhất là dùng nước khử khoáng), tráng lại 2 - 3 lần bằng nước cất để pha thuốc

tiêm (tốt nhất là dùng nước đã lọc qua màng 0,45 Ịim để tráng), tiệt khuẩn bằng nhiột khô ở

180°c trong ít nhất 2 giờ. Trong những trường hợp cần phải loại chất gây sốt một cách triệt

để, sau khi rửa sạch xà phòng, có thể tráng bằng dung dịch aciđ hydrocloric 10% hoặc

dung dịch acid sulfocromic.

- Bao bì chất dẻo:

Bao bì bằng chất dẻo cũng được xử lý tương tự như bao bì thuỷ tinh, nhưng chất dẻo

đễ bị biến dạng dưới tác động cùa nhiệt do vậy phải lựa chọn phương pháp tiệt khuẩn thích

hợp với từng loại chất dẻo. Bao bì bàng polypropylen hoặc polyetylen tỷ trọng cao có thể

tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm. Bao bì chất đẻo khác thường được tiệt khuẩn bằng khí ethylen

oxyd. Nút cao su

Rửa sạch bằng nước, luộc sôi với nước để loại parafin hoặc sáp trên bề mặt nót, rửa

bằng dung dịch chất tầy rửa (dùng tetranatri pyrophosphat hoặc trinatri phosphat), rửa sạch

bằng nước, tráng lại bằng nước cất pha tiêm, tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm trong nồi hấp ở

121°C trong 30 phút.

Việc rửa bao bì đóng thuốc tiêm thường được thực hiện bầng các máy rửa phù hợp

với kiểu dáng và loại bao bì. Bao bì sau khi rửa và tiệt khuẩn đạt yêu cầu chỉ được dùng

trong một khoảng thời gian quy định nếu quá thời gian quy định phải xử lý lại.

2.4 Vệ sinh con người

Những ngưòi tham gia trực tiếp trong dây truyền sản xuất phải được huấn luyện kỹ

thuật vệ sinh cá nhân và phải tuân thủ các quy trình vệ sinh cá nhân đối vối mọi người có

liên quan đến các công đoạn sản xuất như: Rửa tay, thay quần áo chuyên dụng kể cả mũ,

mạng, bọc giầy, găng tay cao su... đã được xử lý vô khuẩn. Việc ra vào khu vực sản xuất vô

khuẩn đang hoạt động phải tuân thủ theo những quy định cụ thể.

2.5 Tiến hành pha chếTrong phòng vô khuẩn:

Tiến hành các công đoạn: cân hoá chất, đong dung môi, hoà tan các chất tan (chú ý trình tự hoà

tan), điều chỉnh pH, điều chỉnh thể tích, kiểm soát quá trình, kiểm nghiệm bán thành phẩm giống như

khi pha chế đung dịch thuốc (xem phần trình tự pha chế dung địch thuốc ở chương 4).

Lọc trong dung dịch qua màng có lỗ lọc 0,45 µm. Phải kiểm tra sự nguyên vẹn của màng trước khi

lọc và độ trong cửa địch lọc.

Vô khuẩn bằng cách lọc: các dung dịch thuốc tiêm có thành phần không bền với nhiệt, không tiệt

khuẩn được bằng nhiệt thì thực hiện vô khuẩn bằng cách lọc qua màng có lỗ lọc 0,22 µm. Dịch lọc vô

khuẩn được đóng ống (chai, lọ), hàn kín (đậy nắp) ngay trong điều kiện vô khuẩn. Đóng thuốc (đóng -

hàn ống với thuốc tiêm hoặc đóng chai haỷ túi vứi thuốc tiêm truyền): phải định kỳ kiểm tra thể tích

thuốc đạ đóng vào ống (chai) để điều chỉnh kịp thời trong quá trình đóng thuốc đảm bảo đủ thể tích quy

định.

Tiệt khuẩn bằng nhiệt: áp đụng với các thuốc tiêm bền với nhiệt và phải tiệt khuẩn ngay sau khi

đóng thuốc.

+ Tiệt khuẩn dung địch thuốc tiêm dầu bằng nhiệt khi ở 18oC/30phút.

Tiệt khuẩn các dung dịch thuốc tiêm nước bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ và thời gian được quy định

với từng chế phẩm cụ thể.

Các cồng đoạn tiếp theo là ghi nhãn, đóng gói, kiểm nghiệm thành phẩm và nhập kho (chỉ nhập

kho khi kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn chất lượng).

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THƯỚC TIÊM - TIÊM TRUYỀNTheo Dược điển Việt Nam 3, thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền phải đạt các chỉ tiêu chất

lượng sau đây:

1. Cảm quanThuốc tiêm không màu hoặc có màu của dược chất.

Thuốc tiêm nhũ tương khồng có dấu hiệu tách lớp.

Thuốc tiêm hỗn dịch có thể lắng cặn nhưng phải phân tán đồng nhất khi lắc đều và

giữ được sự phân tán đồng nhất đó trong thời gian đủ lấy thuốc vào bơm tiêm. Tiểu phân

dược chất trong hỗn dịch tiêm phải nhỏ hơn 15 μm.

Thuốc tiêm bột đóng lọ phải khô và nhanh chóng chuyển thành dung dịch trong suốt

hay hỗn dịch đồng nhất khi cho dung môi vào lắc đều.

Thuốc tiêm dung dịch (kể cả đung dịch pha lại từ thuốc tiêm bột) phải đạt độ trong

cho phép, đặc biệt với thuốc tiêm tĩnh mạch và thuốc tiêm truyền:

+ Khi quan sát bằng mắt dưới dụng cụ soi thuốc có cường độ sáng 11 từ 2000 đến

3750 lux (xem DĐVN 3, trang PL 139) thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền không được có

tiểu phân lơ lỏng trong dung dịch.

+ Đếm số tiểu phân dược giữ lại trên màng lọc sau khi lọc 25 ml Ệ đung dịch cần

kiểm tra qua màng lọc có lỗ lọc 1 μm bằng kính hiển vi I có lắp thước đo kích thước các

hạt từ 10 μm trở lên. Mọi thao tác phải được thục hiện trong môi trường không khí được

lọc qua màng lọc HEPA. Dung địch tiêm truyền không được có quá 20 tiểu phân có kích

I thước > 10 μm /1ml, không được có quá 5 tiểu phân có kích thước 25 μm /1ml, không

có tiểu phân nào có kích thước bằng 50 μm.

+ Dùng máy đếm tiểu phân tự động: là phương pháp được ghi trong Dược điển

Anh, Dược điển Mỹ. Máy hoạt động theo nguyên lý khi bơm dung dịch qua bộ nhận cảm

của máy đếm với một tốc độ thích hợp, các tiểu phân có trong dung dịch sẽ ngăn cản ánh

sáng mỗi khi chúng đi qua bộ nhận cảm và được máy ghi lại cả về kích thước và số lượng

tiểu phân ứng với kích thước đó. Đối chiếu kết quả với quy định của Dược điển để kết

luận mẫu thử có đạt yêu cầu hay không.

2. pHXác định bằng máy đo pH, thuốc phải đạt yêu cầu về pH theo quy định trong tiêu

chuẩn chất lượng của chế phẩm.

3. Thể tích hoặc khối lượngSai số thể tích (với thuốc tiêm là các dịch lỏng): thể tích thuốc phải đạt 100 đến 115

% thể tích ghi trên nhãn với thuốc tiêm đóng ống dưới 5 ml và 100 đến 110% với thuốc

tiêm đóng ống trên 5 ml. Với thuốc tiêm truyền, thể tích thuốc phải đạt 100% thể tích ghi

trên nhãn. Tiến hành theo Dược điển Việt Nam 3.

Độ đồng đều khối lượng (áp dụng với thuốc tiêm bột) là ± 10 % so vói khối lượng

trung bình. Tiến hành theo Dược điển Việt Nam 3 (trang PL 132).

4. Độ vô khuẩnThuốc tiêm phải vô khuẩn.

Để kiểm tra độ vô khuẩn của thuốc tiêm, tiến hành nuôi cấy máu thuốc cần kiểm tra

trong các môi trường nuôi cấy thích hợp. Tiến hành theo phụ lục 10.8 trong Dược điển Việt

Nam 3 (trang PL 189).

5. Chất gây sốtChất gây sốt là sản phẩm chuyển hoá do các vi sinh vật như vị khuẩn, nấm mốc, nấm men, virus, sinh

ra trong quá trình sống và xác chết của các vỉ sinh vật đó gây phản ứng sốt khi tiêm.

Tuỳ theo lượng chất gây sốt tiêm vào mà cơ thể có phản ứng như rùng mình, rét run, đau nhức chân

tay, đau đầu, khó thở, tím tái, sốt cao...

Bản chất hoá học và tính chất của chất gây sốt:

+ Chất gây sốt là phức hợp lipo-polysaccarit có khối lượng phân tử lớn. Hoà tan trong nước nhưng

không bay hơi nên được loại khỏi nước khi cất nước.

+ Khá bền với nhiệt. Vì vậy, để loại chất gây sốt trên các dụng cụ thuỷ tinh và kim loại phải sấy ở

250°c trong ít nhất 45 phút.

+ Bị phá huỷ bởi các kiềm mạnh, acid mạnh và các chất oxy hoá mạnh. Để loại bỏ chất gây sốt trên bề

mặt chai thuỷ tinh đóng dung dịch tiêm truyền phải tráng hoặc ngâm chai trong dung dịch acid sulfocromic.

Thuốc tiêm truyền, thuốc tiêm tĩnh mạch với liều trên 15 ml, thuốc tiêm vào dịch não tuỷ, vào mắt, vào

túi bao khớp không được có chất gây sốt.

Để thuốc tiêm không có chất gây sốt cần chú ý:. Sử dụng dung môi, hoá chất tinh khiết, khdụng cụ.

thiết bị, bao bì sử dụng trong pha chế - sản xuất thuốc tiêm phải vô khuẩn và đã loại chất gây sốt bằng các

biện pháp thích hợp không có chất gây sốt và thuốc tiêm phải được tiệt khuẩn ngay sau khi pha.

Thử phát hiện chất gây sốt trong thuốc tiêm: Dược điển Việt Nam 3 cũng

như Dược điển các nước đểu quy định thử chất gây sốt trong các chế phẩm

thuốc tiêm trẽn thỏ. Dựa trên sự tảng thân nhiệt của thỏ sau khi tiêm tĩnh mạch

dung dịch mẫu thử với liều lượng từ 0,5 - 10 % ml/kg thỏ (theo chuyên luận

riêng). Tiến hành thử theo phụ lục 10.3 trong Dược điển Việt Nam 3 (trang PL

180).

6. Nội độc tố vi khuẩnPhép thử phát hiện và định lượng nội độc tố vi khuẩn trong thuốc tiêm bằng

dịch phân giải tế bào dạng amip (Amebocyte Lysat) có. trong máu loài cua bé

Limilus polyphemus. Khi cho thuốc thử vào dung dịch có nội độc tố vi khuẩn sẽ

bị đục, kết tủa hoặc tạo gel. Thử theo Dược điển Việt Nam 3 (trang PL 175).

7. Định tính, định lượngPhải đạt theo quy định trong tiêu chuẩn chất lượng của chế phẩm.

V. MỘT SỔ CÔNG THỨC THUỐC TIÊM - TIÊM TRUYỂN

1. Một số công thức thuốc tiêm

Công thức 5.1: dung dịch tiêm digoxin (BP 1988)

Thuốc tiêm đóng 1 ml/ống. Thuốc có tác đụng chống loạn nhịp tim, trợ tim khi bị suy tim.

Digoxin 25 mgAcid citric dihydrat 75 mg

Natri phosphat 0,45 g

Ethanol 12,5 ml

Propylen glycol 40,0 ml

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 100 ml

Công thức 5.2: thuốc tiêm natri phenobarbital (BP 1980)

Natri phenobarbital 20,0 g

Dinatri edetat 0,02 g

Dung môi (có 90 % propylen glycol

và 10 % nước cất để pha thuốc tiêm) vừa đủ 100 ml

Hỗn hợp dung môi hạn chế thuỷ phân natri phenobarbital khi tiệt khuẩn chế phẩm ở

121°C trong 20 phút. Thuốc tiêm đóng 1 ml/ống. Thuốc có tác đụng chống co giật, chữa

động kinh.

Công thức 5.3. Thuốc tiêm cafein

Cafein 7,0 g

Natri benzoat 10,0 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 100 ml

Cafein rất ít tan trong nước, để hoà tan cafein phải sử dụng natri benzoat làm tăng độ

tan của cafein. Thuốc tiêm đóng 1 ml/ống. Thuốc tiêm bắp có các đụng trợ tim trợ hô hấp.

Công thức 5.4: thuốc tiêm aminophylin

Aminophylin 2,5g

Ethylendiamin 68,5 % 2,1 m

Alcol benzylic 2,0 ml

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 100 ml

Ethylenđiamin tạo môi trường kiềm để duy trì độ tan của aminophylin. Thuốc tiêm đóng 10

ml/ống. Thuốc tiêm tĩnh mạch, dùng cấp cứu trong cơn hen nặng hoặc cơn ngừng thở ở trẻ thiếu

tháng.

Công thức 5.5: thuốc tiêm natri diclofenac

Natri diclofenac 2,5 g

Natri methabisulfit 0,3 g

Propylen glycol 60,0 g

Alcol benzylic 4,0 g

Natri hydroxyd vừa đủ đến pH 8-9

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 100 ml

Thuốc tiêm đóng 3 ml/Ống. Thuốc giảm đau, chống viêm không steroid, đùng tiêm bắp hay tiêm

tĩnh mạch để giảm đau sau mổ, đau trong ung thư.

Công thức 5.6: dung dịch tiêm vitamin C

Acid ascorbic 5,00g

Natri hydrocarbonat 2,37g

Natri metabisulfit 0,01g

Dinatri edetat 0,02g

Nước cất đé pha thuốc tiêm vừa đủ 100ml

Dung dịch có pH 5 - 7. Trong khoảng pH này, có thêm các cnất chống oxy hoá

là natri methabisulíit, dinatri edetat, kết hợp với nạp khí nitơ khi đóng và hàn ống,

natri ascorbat trong thuốc tiêm ổn định hơn. Pha chế: hoà tan đinatri eđetat, natri

methabisulfìt trong khoảng 4/5 lượng nước cất, hoà tan tiếp acid ascorbic, natri

hydrocarbonat, thêm nước cất vừa đủ thể tích, lọc qua màng có lỗ lọc 0,45 μm soi

kiểm ưa độ trong của dịch lọc, đóng ống thuỷ tinh 2 ml, kết hợp nạp khí nitơ trong

quá trình đóng và hàn ống, tiệt khuẩn ở 121°c trong 15 phút. Thuốc tiêm bắp trong

bệnh thiếu vitamin C

Công thức 5.7: dung dịch tiêm vitamin B1

Thiamin hydroclorid 2,5g

Dung dịch acid hydrocloric 0,1N vừa đủ pH 2,5 - 4,0

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 100 ml

Ở pH 2,5 - 4,0, vitamin B1 trong đung dịch hầu như không bị thuỷ

phân khi tiệt khuẩn bằng nhiệt.

Pha chế: hoà tan vitamin B1 trong khoảng 90 ml nước cất thêm

dung dịch acid hydrocloric 0,1N vừa đủ pH 3,0 (khoảng 4 ml), khuấy

đều kiểm tra pH bằng máy đo pH (điều chỉnh nếu cần), bổ sung nước

cất vừa đủ thể tích, lọc qua màng có lỗ lọc 0,45 μm, soi dịch lọc để

kiểm tra độ trong, đóng ống thuỷ tinh Iml, tiệt khuẩn 121°C trong 20

phút. Thuốc tiêm bắp trong trường hợp suy tim cấp hoặc truỵ mạch cấp.

Công thức 5.8: dung địch tiêm lidocain hydrocloriđ

Natri hydroxyd vừa đủ pH 7-8

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 100ml

Prednisolon natri phosphat rất dễ bị thuỷ phân khi tiệt khuẩn vì

thế dung dịch được pha chế trong môi trường vô khuẩn, sau đó vô

khuấn bằng cách lọc qua màng lọc có lỗ lọc 0,22 μm. Trong quá trình

bảo quản, prednisolon natri phosphat có thể bị thuỷ phân tạo thành

prednisolon tự do rất ít tan trong nước nhưng nhờ có niacinamid có tác

đung hoà tan prednisolon tự do đảm bảo độ trong của dung dịch tiêm.

Thuốc tiêm đóng 1 ml/ống. Tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch khi bị dị ứng

nặng, choáng phản vệ, viêm khớp...

2. Một số công thức thuốc tiêm truyền2.1. Một số dung dịch tiêm truyền cung cấp nướcCơ thể người bình thường chứa khoảng 45 - 60% nước. Khi người bệnh bị sốt cao, nôn, tiêu chảy kéo đài sẽ dẫn tới tình

ưạng cơ thể bị mất nước, làm tâng nồng độ các chất điện giải trong các dịch cơ thể. Khi cơ thể bị mất nước cần phải bù lại cho cơ

thể lượng nước đã mất bằng cách truyền dung dịch glucose 5%, dung dịch sorbitol 5%. Dung dịch fructose 10%, dung dịch đường

phối hợp với chất điện giải như dung địch glucose 5% và natri clorid 0,26%...

Công thức 5.11: dung dịch glucose 5%

Glucose khan 50,0g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

Dược điển Việt Nam quy định dùng glucose khan. Trong thực tế có thể dùng glucose kết tinh ngậm phân tử nước nhưng

phải tính bù lượng nước kết tinh (100g glucose khan tương đương với 110g glucose ngậm một phân từ nước). Dung dịch glucose

dề biến màu khi tiệt khuẩn ở 121°C trong thời gian dài, vì vậy cần lấy thuốc ra ngay sau khi đã tiệt khuẩn đủ thời gian (20 phút).

Công thức 5.12: dung dịch glucose và natri clorid

Glucose khan 50 g hoặc 100 g hoặc 250 g hoặc 400 g

Natn cloriđ 0,26g

Dung dịch acid hydrocloric 0,1N vừa đủ pH 3-4

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

Người tạ cho rằng natri clorid tạo phức với glucose và phức hợp này khó bị caramen hoá hơn và dung dịch mặn - ngọt này

phù hợp hơn với địch sinh lý của cơ thể. Tuỳ theo thành phần công thức dung dịch glucose có pH từ 3,5 - 6,5.

2.2. Một số dung dịch tiêm truyền cung cấp chất điện giải

Công thức 5.13: dung dịch natri clorid 0,9%

Natri cloriđ 9,0 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

Dung dịch natri cloriđ 0,9% là dung dịch đẳng trương, có pH 4,5 - 7,0, được tiêm truyền để thiết lập

lại cân bằng điện giải của dịch ngoại bào khi bệnh nhân bị mất điện giải do bỏng, nôn và tiêu chảy.

Bệnh nhân bị mất chất điện giải thường mất đồng thời nhiều chất điện giải nên tốt nhất là truyển các

dung dịch đa điện giái (công thức 514,5.15)

Công thức 5.14: dung địch Ringer

Natri clorid 8.6 g

Kali clorid 0,3 g

Calci clorid - 0,33 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000ml

Dung dịch Ringer có pH 5,0 -7,5. Tiêm truyền cung cấp nước và chất điên giải khi cơ thể bị mất nước

và chất điện giải.

Công thức 5.15: dung dịch Ringer-iactat (dung dịch Hartmann)

Natri clorid 6.0 g

Kali clorid 0,3 g

Calci clorid 0,2 g

Natri lactat 31g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

Dung dịch Hartmann có pH 6,0 -7,5. Dung dịch tiêm truy én này

được dùng nhiều trong điều trị khi bệnh nhân bị mất chát điện giái.

23. Một sô dung dịch tiêm truyền lập lại cân bằng acid - kiềmHuyết tương người bình thường có pH 7,35 - 7,45 và được duy trì dn định trong khoảng pH

này nhờ các hệ đệm sinh lý có trong cơ thể. Vì một nguyên nhân nào đó pH của huyết tương <

7,35 nghĩa là máu bị nhiễm acid, ngược lại nếu pH của huyết tương > 7.45 nghĩa là máu bị

nhiễm kiềm. Khi đó cần phải truyền các dung dịch có tác dụng thiết lập lại cân bằng aciđ - kiềm

của máu.

Công thức 5.16: đung dịch natri hydrocarbonat 1,4%

Natri hyđrocarbonat 14.0 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

Khi pha đung dịch này, natri hydrocarbonat trong dung dịch dưới tác động của nhiệt độ cao

khi tiệt khuẩn, bị phân huỷ và mất CO2. Để ổn định dung dịch phải sục khí CO, vào dung dịch

(sục đến khi dung dịch có pH < 7,5) trước khi đóng chai. Để tránh mất CO2 phải dùng chai thuỷ

tinh, có nút cao su kín, có chụp nhôm bên ngoài, lật ngược chai khi hấp tiệt khuẩn, tiệt khuẩn

xong phải để cho thuốc nguội mới lấy ra, lắc mạnh chai thuốc để CO2 hoà tan trở lại- Dung dịch

natri hydrocarbonat 1,4% là dung dịch đẳng trương, có pH từ 7,0 đến 8.5. Thuốc tiêm truyền khi

máu bị nhiễm acid.

Công thức 5.17: dung dịch natri lactat

Acid lactic 14,0 ml

Natri hydroxyd 6,7 g

Acid hydroeloric loãng vừa đủ

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

Hoà tan natri hyđroxyd trong 400 ml nước, thèm acid lactic và hấp ở 115°C trong 1 giờ, để nguội,

thêm từ từ acid hydrocloric loãng cho tới khi 0,15 ml đung dịch này cho màu da cam với 0.05 ml chỉ thị

đỏ phenol, thêm nước vừa đủ 1 lít, lọc trong, đóng chai và hấp tiệt khuẩn ở nhiệt độ 121°C trong 30

phút. Dung dịch có hàm lượng natri Iactat từ 1,75 - 1,95% và có pH từ 5,0 - 7,0. Thuốc tiêm truyền

trong trường hợp máu bị nhiễm acid nặng.

Công thức 518: dung dịch amoni clorid 2,14%

Amoni clorid 21,4 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

Thuốc tiêm truyền tĩnh mạch chậm (500ml trong 3 giờ) để lập lại cân bằng acid-kiềm khi máu bị

nhiễm kiềm do chuyển hoá.

2.4. Một số dung dich tiêm truyền cung cấp chất dinh dưỡngKhi bệnh nhân không thể ăn, uống được trong một thời gian dài cần phải dùng các

thuốc tiêm truyền có thành phần dinh dưỡng cần thiết.

Để cung cấp năng lượng có thể tiêm truyền các dung dịch glucose u' 10%, 20%, 30%

hoặc tiêm truyền nhũ tương D/N, hoặc tiêm truyền

các dung dịch acid min như các biệt dược: Trophysan (Pháp), Alvesine (Đức),

Monamin và Klinitamin (Nhật).

Công thức 5.19: nhũ tương tiêm truyền cung cấp nãng lượng

Dầu đậu tương 100.0 g

Phospholipids lòng đỏ trứng 12,0 g

Glycerin. 22,5 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

Đầy là một thuốc tiêm truyền nhũ tương kiểu D/N. Kích thước của các giọt dầu phân

tán trong nước phải < 0,5 µm để không gây tai hiến tắc mạch.

2.5. Dung dịch bổ sung thể tích máuTrong trường hợp bệnh nhân bị mất máu do chấn thưcmg. đo phẫu thuật, do chảy máu nội tạng nhưng không có

máu để truyền, có thế tam thời bù lai thể tích máu đã mất bầng cách tiêm truvển các dung dịch như dung dịch đextran.

Công thức 5.20: dung địch tiêm truyền dextran 40

Dextran 40 100.0 g

Glucose khan 50,0 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

Hoặc:Dextran 40 100.0 g

Natri cỉoriđ 9,0 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

Công thức 5.21 : dung dịch tiêm truyền đextran 70

Dextran 70 60.0 g

Glucose khan 50.0 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000ml

Hoặc:Dextran 70 60,0 g

Natri đorid 9,0 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

2.6 Dung dịch tiêm truyền lợi niệu thẩm thấuDung dịch manitol có nồng độ 10, 15, 20 và 25% trong nước cất pha tiêm, có tác đụng lợi niệu

thẩm thấu, dùng tiêm truyền trong điểu trị phù não.

Ở nhiệt độ dưới 20°C, dung dịch manitol có nồng độ từ 20% trớ lên có thể bị kết tinh lại. Khi đó

phải làm nóng dung dịch đế manitol hoà tan trở lại trong dung dịch mới được tiêm truyền cho bệnh

nhân, nhung để đảm bảo an toàn vản phải cho dung dịch đi qua íọc máu (có trong bổ giây truyền

máu).

2.7 Dung dịch chống đông và bảo quản máuĐể thực hiện được việc truyền máu phải có các dung dịch có tác dụng chống đông và bảo quản

máu.

Công thức 5.22: dung dịch A.C.D

Dung dịch A:Acid citric khan Natri citrat.2H20 Dextrose. 1H20 7,3 g 22,0 g 24.5 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

Dung dịch BAcid citric khan Natrỉ citrat.2H20 Dextrose. 1H20 4,4 g 13,2 g 14,7 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000ml

Có thể dùng acid citric ngậm 1 phân tử nước, natri citrat khan, đextrose

khan để pha dung dịch A.C.D nhưng phải tính quy đổi tương đương với lượng

dược chất ở dạng đùng ghi trong công thức trên. Khi pha chế và kiểm tra chất

lượng của dung dịch A.C.D cần lưu ý: nairi citrat có thể gây lóc thuỷ tinh trong

dung dịch, là nguyên nhân gây tai biến tắc mạch hoặc vỡ màng mạch khi truyền

cho bênh nhân. Để tránh lóc thủy tinh phải dùng bao bì thủy tinh trung tính hoặc

bao bì chất dẻo thích hợp và phải soi kiểm ưa kỹ trước khi trữ máu. Cứ 15 ml

dung dịch hoặc 25 ml dung dịch B được cộng thêm với 100 ml máu tươu. Máu

đã được chống đông trong dung dịch A.C.D được dùng trong vòng 21 ngày kể

từ ngày lấy máu và phải bảo quản máu ở nhiệt độ 4o C

Chương 6

KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC NHỎ MẮT

MỤC TIÊU HỌC TẬP1. Nêu được ưu nhược điểm của thuốc nhỏ mắt so với thuổc mỡ tra mắt kki dùng tại chỗ để điều trị

bệnh ớ mắt.

2. Trình bày được tác dụng của các thành phần có trong thuốc nho mắt.

3. Mô tả được các kỹ thuật phải thực hiện khi pha chế - sản xuất thuốc nhỏ mắt.

4. Nêu được yêu cầu chất lượiig của thuốc nhỏ mắt.

5. Mô tả được trình tự pha chế một số công thức thuốc nho mắt.

I. ĐẠI CƯƠNG1. Dừng thuốc trong điều ỉrị bệnh về mắt

Mắt có thể mắc các bệnh khác nhau:

+ Bệnh ở mi mắt: nhiễm khuẩn, lẹo mắt.

+ Bệnh ở vùng trước giác mạc: khố mắt, dị ứng, viêm kết mạc do vi khuẩn

hay virus, xuất huyết dưới kết mạc. viêm túi lệ.

+ Bệnh ở giác mạc: viêm giác mạc do vi khuẩn hoặc virus? phù và loét

vùng đệm, nhiễm khuẩn giác mạc do vi khuẩn, viriLs, nấm.

+ Các bệnh ở thuỷ tinh thể - võng mạc: viêm nội nhãn, viêm võng mạc,

viêm võng mạc tăng sinh, viêm võng mạc sắc tố.

+ Các bệnh trong nhãn cầu: glaucom (tăng nhãn áp), đục thuỷ tinh thể...

- Hiện có rất nhiều dạng bào chế có thành phần dược chất khác nhau được

sử dụng trong điều trị các bệnh ở mắt theo nhiều đường dùng thuốc khác nhau:

+ Dùng thuốc tại chỗ để điều trị nhiều chứng bệnh trên bề mặt cũng như ở

trong các tổ chức của mắt. Đây là đường dùng thuốc thuận tiện nhất vì người

bệnh có thể tự dùng thuốc theo chỉ định của thầy thuốc, hơn nữa dược chất tập

trung chủ yếu ở mắt nên hạn chế được nhiều tác dụng không mong muốn.

+ Tiêm thuốc trực tiếp vào các tổ chức bị bệnh ở mắt: áp dụng khi dược

chất không được hấp thu hoặc hấp thu không đáng kể khi dùng tại chỗ. Đường

dùng thuốc này phải do bác sĩ chuyên khoa mắt thực hiện.

+ Đường toàn thân: cho bệnh nhân uống hoặc tiêm thuốc, dược chất từ

dạng thuốc sẽ hấp thu vào tuần hoàn, rồi được phân bố đến các mô của mắt.

Một số dạng bào chế dùng tại chỗ trong điều trị bệnh ở mắt:Thuốc nhỏ mắt: Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng, có thể là dung dịch hay hỗn

dịch, vô khuẩn, có chứa một hay nhiều dược chất, được nhỏ vào mắt để chẩn đoán hay điều

trị bệnh ở mắt. Thuốc nhỏ mắt còn được bào chế ở dạng bột vô khuẩn và được pha với một

chất lỏng vô khuẩn thích hợp trước khi dùng.

Thuốc nhỏ mắt là dạng thuốc dùng phổ biến nhất trong điều trị các bệnh ở mắt (chiếm

trên 70% các chế phẩm thuốc mắt) do dễ sử dụng, ít gây tác dụng phụ nhưng hiệu quả điều

trị thường không cao do thuốc bị rửa trôi và pha loãng rất nhanh bởi nước mắt tiết ra từ

tuyến nước mắt, muốn có tác dụng điều trị cần phải nhỏ thuốc nhiều lần trong ngày.

Dung dịch rủa mắt: là các dung dịch vô khuẩn và đẳng trương, có thành phần chất

tan chủ yếu là các muối như natri clorid, kali clorid. calci clorid, magnesi cloriđ, natri

acetat, natri citrat... và một chất sái khuẩn thường là benzalkonium clorid. Các dung dịch

này được dùng rửa mắt, có tác dụng loại các tiểu phân tử bụi, các hoá chất, các chất ô

nhiễm từ môi trường như khói, khí... xâm nhập vào mắt.

Thuốc mỡ tra mắt: là dạng thuốc mềm vô khuẩn thường được điều chế với

hỗn hợp tá dược vaselin, lanolin và dầu khoáng, để tra vào bờ mi mắt. Dược

chất trong thuốc mỡ tra mắt có thể tan trong hỗn hợp tá dược hoặc được phân

tán trong hỗn hợp tá dược với kích thước tiểu phân dưới 75 μm. So với thuốc

nhỏ mắt, tác dụng của thuốc mỡ tra mắt thường tốt hơn do thời gian tiếp xúc của

thuốc với niêm mạc mắt kéo dài, ít bị pha loãng bởi nước mắt, không bị loại trừ

theo ống mắt - mũi. Nhược điểm của thuốc mỡ ưa mắt là làm mờ mắt tạm thời

nên phải dùng thuốc khi ngủ.

Ngoài các dạng thuốc thông thường kể trên, còn có nhiều dạng bào chế

hiện đại như dạng sol - gel, kính tiếp xúc, hệ điều trị cài đặt ở mắt...

Trong chương này chỉ trình bày về kỹ thuật bào chế thuốc nhỏ mắt.

II. THÀNH PHẨN THUỐC NHỎ MẮTThuốc nhỏ mắt có 3 thành phần chính là được chất, tá được và bao bì.

1. Dược chấtDược chất để pha chế thuốc nhỏ mắt cần đạt độ tinh khiết cao và vô khuẩn.

Trong một chế phẩm thuốc nhỏ mất có thể có một hoặc nhiều được chất. Các

được chất thường được bào chế dưới dạng thuốc nhò mắt là:

Thuốc điều trị nhiễm khuẩn:

+ Muối vô cơ hay hữu cơ của các kim loại bạc, kẽm, thuỷ ngân: kẽm

Sulfat, argyrol, protargol và thimerosal.

+ Sulfamid: natri sulfacetamid và natri sulfamethoxypiridazin.

+ Thuốc kháng khuẩn: cỉoramphenicol, tetracyclin, gentamicin. neomycin,

polymycin, cipronoxacin, norfloxacin, ofloxacin...

+Thuốc chống nấm: nystatin, natamycin, ketoconazol. miconazol.

Thuốc chống viêm tại chỗ:

+ Corticosteroid: dexamethason, prednisolon. hydrocortison. Có thể phối hợp

corticosteroid với kháng sinh. Khi dùng corticosteroid cần chú ý đến các tác dụng

không mong muốn của thuốc như: tăng nhãn áp, giãn đổng tử, viêm màng mạch, sa

mi mắt, chậm liền vết thương giác mạc, nhiễm khuẩn thứ phát.

+Thuốc chống viêm khồng steroid: natri diclofenac, indomethacin...

Thuốc gây tê bề mặt: tetracain hyđrođoricỊ cocain hydroclorid được dùng khi

tiến hành các thủ thuật chuẩn đoán hoặc các phẫu thuật nhỏ ở mắt.

Thuốc điều trị bệnh glaucom (thuốc giảm nhãn áp): pilocarpi carbachol,

betaxolol, timolol và bunolol...

Thuốc giãn đổng tử: atropin, homatropin và scopohimin.

Vitamin: vitamin A, vitamin B2, vitamin c...

Thuốc dùng trong chẩn đoán xước, loểt giác mạc và các tổn thương ở võng

mạc: natri fluorescein.

2. Tá dược 2.1. Dung môi

Dung môi để pha thuốc nhỏ mắt thông dụng nhất là nước cất vô khuẩn.

Dầu thực vật cũng được dùng làm đung môi để pha thuốc nhỏ mắt. Dầu dùng làm dung

môi phải có thế chất lỏng ở nhiệt độ phòng và phải không gây kích ứng đối với mắt. Tốt nhất là

dùng dầu thầu dầu do bản thân dầu có tác dụng làm dịu niêm mạc mắt.

2.2. Chất sát khuẩn

Thuốc nhỏ mắt là chế phẩm vô khuẩn, được pha chế trong điều kiên môi trường, thiết bị vô

khuẩn, được tiệt khuẩn sau khi pha chế bằng một phương pháp tiệt khuẩn thích hợp. Nhưng

thuốc nhỏ mắt thường được đóng với thể tích dùng nhiều lần mới hết một đơn vị đóng gói. Do

cách sử dụng đặc biệt này nên nguy cơ thuốc nhở mắt bị nhiễm khuẩn từ môi trường sau mỗi lần

nhỏ thuốc rất cao. Để giữ cho thuốc luôn vô khuẩn, trong thành phần của thuốc nhỏ mắt bao giờ

cũng có một hay nhiều chất sát khuẩn. Nhưng dù đã có chất sát khuẩn thì cũng không nên dùng

những lọ thuốc đã mở nắp quá một tuần kể từ lần mở nắp đầu tiên vì lượng chất sát khuẩn có

trong lọ thuốc có hạn.

Một số chất sát khuẩn hay dòng cho thuốc nhỏ mắt được ghi ở bảng 6.1.

Bảng 6.1. Một số chất sát khuẩn thường dùng trong thuốc nhỏ mắt

Để tăng tác dụng của chất sát khuẩn trong thuốc nhỏ mắt, người ta còn thêm dinatri

edetat vào thuốc. Dinatri edetat khoá ion Ca++

trên màng tế bào vi khuẩn giúp chất sát khuẩn

thẩm tốt hơn vào tế bào vi khuẩn.

Tên chất sát khuẩnNồng độ thường dùng

Chú ý khi sử dụng

Benzalkonium clorid 0,01 - 0,02 Dùng rất phổ

biếnThimerosal 0,01 - 0,02Thuỷ ngân phenyl acetat 0,002 - 0,004Thuỷ ngân phenyl nitrat 0,002 - 0,004

Clorobutanol 0,50 Thấm qua chất dẻo

Clohexidin acetat 0,01Methylparahydroxybenzoat

0,18 Chủ yếu là điện nấm

Propylparahlydroxybenzoat

0,02 Thường dùng phối hợp

2.3 Các chất điều chỉnh pH

Nước mắt có pH xấp xỉ 7,4 nếu thuốc nhỏ mắt có pH càng gần 7.4 càng ít gây kích

ứng mắt. Nhưng tuỳ theo thành phần dược chất trong thuốc mà pH của thuốc cần được điều

chỉnh đến một khoảng giá trị khác 7,4 để.

+ Ổn định dược chất, kéo dài tuổi thọ của thuốc.

+ Tăng độ tan củạ dược chất (công thức 6.1) hoặc duy trì độ tan của được chất (công

thức 6.2,6.3).

+ Tăng khả năng hấp thu của dược chất qua giác mạc.

Các chất thường dùng điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt:

- Dung dịch acid boric 1,9% (kl/tt) là dung dịch đẳng trương với dung dịch nước mắt

và có pH xấp xỉ 5, dùng thích hợp đế pha các thuốc nhỏ mắt có dược chất dễ tan và ổn định

ở pH acid.

+ Hệ đệm boric - borat được dùng khá phổ biến để điều chỉnh pH của nhiều thuốc nhỏ

mắt do bản thân hệ đệm có tác dụng sát khuẩn.

+ Hệ đệm phosphat (hệ đệm Sorensen) có pH từ 5,9 đến 8,0 tuỳ tỷ lệ giữa muối natri

dihydrophosphat (NaH2PO4) và dinatri hydrophosphat (Na2HPO4

+ Hệ đệm citric - citrat ngoài tác đụng điều chỉnh pH còn có tác dụng khoá ion kim

loại nặng nên thích hợp với thuốc nhỏ mắt có dược chất dễ bị oxy hoá.

2.4 Các chất đẳng trương thuốc nhỏ mắtHàm lượng dược chất trong thuốc nhỏ mắt thường rất thấp, dung dịch thu được

thường là nhược trương so với dịch nước mắt. Nếu không cho thêm chất tan để đẳng

trương thuốc thì khi nhỏ vào mắt, mắt bị kích ứng, gây tăng tiết nước mắt, làm giảm

tác đụng của thuốc. Do đó phải đẳng trương thuốc nhỏ mắt.

Thường dùng natri ciorid, kali clorid, acid boric các chất trong dung dịch đệm

để đẳng trương thuốc nhỏ mắt.

2.5 Các chất chống oxy hoáNếu thuốc nhỏ mắt có được chất dễ bị oxy hoá thì trong thành phần của thuốc

cần có chất chống oxy hoá (công thức 6.2) để ổn định dược chất.

Một số chất chống oxy hoá dùng trong thuốc nhỏ được ghi ở bảng 6.2.

Sục khí nitơ vào dung dịch thuốc trước khi đóng lọ được xem là một biện pháp

bảo vệ được chất chống lại quá trình oxv hoá có hiệu quả.

Bảng 6.2. Một số chất chống oxy hoá hay dùng trong thuốc nhỏ mắt

Tên chất chống oxy hoá Nồng độ thường dùng

Natri Sulfit 0,1-0,5

Natri bisulfit 0,1-0,5

Natri methabisulfit 0,1-0,5

Natri thiosulfat 0,1-0,2

Dinatri edetat 0,01-0,03

2.6. Các chất làm tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt

Nước mắt tiết ra liên tục rửa trôi thuốc nhỏ vào mắt theo ống mắt - mũi,

làm giảm thời gian tiếp xúc của thuốc với giác mạc, tỷ lệ dược chất được hấp

thu qua giác mạc rất thấp. Để hạn chế sự rửa trôi thuốc của hệ thống nước mắt,

kéo dài thời gian lưu thuốc ở giác mạc giúp cho dược chất được hấp thu tốt hơn

cần cho thêm vào thuốc nhỏ mắt các chất tăng độ nhớt.

Đối với hỗn dịch thuốc nhỏ mắt, chất tăng độ nhớt của môi trường phân tán

còn giúp phân tán dược chất đồng nhất hơn và ổn định hơn trong chất dẫn.

Một số chất tăng độ nhớt hay dùng cho thuốc nhỏ mắt ghi ở bảng 6.3

Bảng 6.3. Một số chất tăng độ nhớt dùng trong thuốc nhỏ mắt

Khi thuốc nhỏ mắt có chất tăng độ nhớt sẽ rất khó lọc qua màng nên cần phải có

thiết bị lọc thích hợp mới lọc được. Gây thấm, giúp phân tán đồng nhất các tiểu

phân dược chất rắn trong môi trường phân tán khi pha thuốc nhỏ mắt hỗn dịch.

+ Tăng hấp thu dược chất qua giác mạc.

- Thường dùng các chất điện hoạt không ion hoá như Tween 20, Tween 80.

Tên chất Nồng độ thường dùng (%)

Methylcellulose 0,25

Hyđroxypropylmethyl cellulose 0,50

Alcol polyvinic 1,40

3. Bao bìBao bì đóng thuốc nhò mắt có yêu cầu về chất lượng giống như bao bì đóng thuốc

tiêm. Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt phải có bộ phận nhỏ giọt gắn vói phần nắp lọ thuốc. Để

phát huy tác dụng của thuốc giảm kích ứng và giảm tác dụng không mong muốn của

thuốc, đường kính trong của bộ phận nhỏ giọt cần tiêu chuẩn hoá để tạo được giọt thuốc

nhỏ có dung tích khoảng từ 30 đến 50 µl

Hình 6.1. Một số chế phẩm thuốc nhỏ mắt đóng trong các loại bao bì khác nhau.

III. KỸ THUẬT PHA CHẾ - SẲN XUẤT THUỐC NHỎ MẮT

1. Nhà xưởng và thiết bịThuốc nhỏ mắt là những chế phẩm vô khuẩn. Vì vậy. nhà xướng và các

thiết bị dùng trong pha chế - sản xuất thuốc nhỏ mắt phải đại yêu cầu như đối

với pha chế - sản xuất thuốc tiêm (xem chương thuốc tiêm).

2. Chuẩn bị cơ sở, thiết bị, nguyên liệu và bao bìViệc chuẩn bị cơ sở, thiết bị, nguyên liệu và bao bì để pha chế - sản xuất

thuốc nhỏ mắt cũng giống như đối với pha chế - sản xuất thuốc tiêm.

3. Quy trình pha chế3.1 Dung dịch thuốc nhỏ mắt

Quy trình pha chế - sản xuất một dung dịch thuốc nhỏ mắt tương tự như quy

trình pha chế - sản xuất thuốc tiẽm dung địch (xem chương thuốc tiêm).

Có một số điểm cần chú ý:

+ Trình tự hoà tan: nếu không có yêu cầu hoà tan đặc biệt thì nên hoà tan chất

tạo hộ đệm, chất sát khuẩn, chất chống oxy hoá. chất đẳng trương trước rồi mới

hoà tan dược chất. Có thể hoà tan ở nhiệt độ phòng hoặc đun nóng dung môi trước

khi hoà tan, tuỳ theo đặc tính hoà tan và độ bền của các chất với nhiệt. Khi pha

dung dịch thuốc nhỏ mắt có chất tăng độ nhớt cần ngâm trước polyme với một

lượng dung môi nhất định để cho polyme trương nở và hoà tan tốt hơn.

+ Lọc dung dịch: để lọc trong dung dịch thuốc nhỏ mắt cần lọc qua màng lọc

có lỗ lọc 0,45 μm. Với dưng địch có độ nhớt cao thì có?! thể lọc qua màng có lỗ

lọc 0,8 μm - 1,2 μm. Vô khuẩn thuốc nhỏ mắt bằng phương pháp lọc, phải dùng

màng có lỗ lọc 0,22 μm.

+ Tiệt khuẩn thuốc nhỏ mắt: hẩu như chưa được áp dụng trong phaM chế - sản xuất thuốc nhỏ

mắt ở nước ta. Nhưng Dược điển nhiều nước quy định thuốc nhỏ mắt phải được tiệt khuẩn bầng

phương pháp tiệtìl khuẩn thích hợp. Thường tiệt khuẩn những lượng lớn dung dịch, sau đó mới đóng

thuốc vào lọ vô khuẩn trong môi trường vô khuấn. Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở 121o

C trong 20 phút

nếu thuốc bền với nhiệt và ở 98-100oC trong 30 phút nếu thuốc nhỏ mắt có chất sát khuẩn và dược chất

không bền ở nhiệt độ cao như cloramphenicoL cocain hydroclorid, neomyxin Sulfat, physostigmin

Sulfat.

Hỗn dich thuốc nhỏ mắt

Pha chế hỗn dịch thuốc nhỏ mắt được thực hiện như sau:

Pha dung dịch chất dẫn (mối trường phàn tán): hoà tan tất cả các thành phần có trong công thức

vào nước, lọc dung địch (nếu cần) giống như khi pha dung dịch thuốc nhỏ mắt. thu được dung dich chất

dẩn.

Phân tán được chất rắn (bột siêu mịn) vào trong dung dịch chất dẫn để thu được hỗn dịch đồng

nhất, điều chỉnh thể tích (nếu cần).

Tiến hành tiếp các công đoạn đóng lọ ghi nhãn, đóng gói để thu được thành phẩm hoàn chỉnh.

IV. YÊU CẨU CHẤT LƯỢNG THUỐC NHỎ MẮT Thuốc nhỏ mắt phải đạt các chỉ tiêu chất lượng sau:

1. Cảm quanDung địch thuốc nhỏ mắt phải trong, không có các tiểu phàn quan sát được bằng mắt

thường, không màu hoặc có màu của dược chất.

Hỗn dịch thuốc nhỏ mắt có thể lắng đọng nhưng phải phân tán đồng nhất khi lắc lọ

thuốc. Hỗn dịch thuốc nhó mắL phái đạt giới hạn về kích thước tiểu phân dược chất rắn khi

đếm dưới kính hiến vi: trong 10 Ịng pha rắn không được có quá 20 tiểu phân > 25 µm. 2 tiếu

phân > 50 µm, không có tiểu phân nào có kích thước > 90 mm.

2. Độ vô khuẩnThuốc nhỏ mắt phải vô khuẩn. Thử theo phụ lạc 10.8 trong Dược điển Việt nam 3

(trang PL 189).

3. Các chỉ tiêu khác

Các chỉ tiêu như pH, định tính, định lượng, độ nhớt, độ thẩm thấu, tiến hành xác định

theo như chỉ dẫn trong tiêu chuẩn chấi lượng của chế phẩm.

V. MỘT SỐ CÔNG THỨC THUỐC NHỎ MẮTCông thức 6.1: dung dịch thuốc nhỏ mẳt cloramphenicol 0.4% Cloramphenicol

0.40 g

Acid boric 1,10g

Natri borat 2.00 g

Natri cloriđ 0.20 g

Thuỷ ngân phenyl nitrat 0.02 g

Nước cất vừa đủ 100 ml

Cloramphenicol rất ít tan trong nước (1/400) nhưng tan được và ổn định trong dung

dịch đệm boric/borat pH 7,2. Vì thế. khi pha dung dịch này phải hòa tan theo trình tự sau:

đun sôi 90 ml nước cất, cho acid boric vào hoặ tan, tiếp tục hoà tan natri clorid, thuỷ ngân

phenyl nitrat, để cho nhiệt độ của dung dịch hạ xuống dưới 60°C mới cho

cloramphenicol để kiểm tra pH và điều chỉnh (nếu cần), thêm nước vừa đủ thể tích, lọc

qua màng lỗ lọc 0,45 µm, đóng lọ 5 ml có bộ phận nhỏ giọt, dán nhãn đúng quy chế.

Thuốc dùng điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ở mắt.

Công thức 6.2: dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%

Natri sulfacetamid 10,00g

Natri thiosulfat 0,10g

Dinatri edetat 0,01g

Methyparaben 0,18g

Propylparaben 0,02g

Acid hydrocloric vừa đủ pH 8,0-9,0

Nước cất vừa đủ 100ml

Natri sulfacetamid rất dễ bị oxy hoá, vì thế phải cho thêm vào dung dịch các chất chống

oxy hoá là natri thiosulfat và dinatri edetat, đồng thời sục khí N2 trước khi đóng lọ để ổn định

dược chất và phải bảo quản thuốc tránh ánh sáng.

Pha chế: hoà tan methylparaberu propylparaben trong 90 ml nước cất đun sôi, hoà tan

tiếp natri thiosulfat, dinatri edetat, hoà tan natri sulfacetamid, đo kiểm tra pH và điều chỉnh

(nếu cần), thêm nước vừa đủ thể tích, lọc qua màng lỗ lọc 0 45 µm, sục khí N2 vào đung dịch

trong 5 phút, đóng lọ 5 ml có bộ phận nhỏ giọt, dán nhãn đúng quy chế. Thuốc nhỏ mất dùng

điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ở mắt.

Công thức 6.3: dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm Sulfat 0,5%

Kẽm Sulfat 0,50 g

Acid boric 1,73 g

Benzalkonium clorid 0,01 %

Nước cất vừa đủ 100 ml

Acid boric có trong dung dịch có tác dụng tạo môi trường acid để ổn định

kẽm sulfat và đẳng trương thuốc nhỏ mắt.

Pha chế: hoà tan acid boric trong khoảng 90 ml nước cất đun sôi, để nguội

rồi hoà tan kẽm Sulfat và benzalkonium clorid, thêm nước vừa đủ 100 ml lọc

dung dịch qua màng có lỗ lọc 0,45 µm, soi dịch lọc để kiểm ưa độ trong, đóng lọ

5 ml có bộ phận nhỏ giọt, dán nhãn đúng quy chế. Thuốc nhỏ mắt dùng điều trị

đau mắt hột.

Công thức 6.4: dung dịch thuốc nhỏ mắt timolol 0,1%

Timolol maleat 136,6mg

(tương đương với 100,0 mg timolol)

Benzalkonium clorid 100 mg

Natri dihydrophosphat dihydrat 24 mg

Dinatri hydrophosphat 100 mg

Dinatri edetat 10 mg

Natri clorid 46,4 mg

ß-cyclodextrin 40 mg

Propylen glycol 1000mg

Natri hydroxyd hoặc acid hydrocloric vừa đủ pH 6,5 -7,5

Nước cất vừa đủ 100 mi

Công thức 6.5: hỗn dịch thuốc nhỏ mắt prednisolon acetat 1 %

Prednisolon acetat (bột siêu mịn) 1,00 g

Benzalkonium clorid 0,01 g

Dinatri edetat 0,01 g

Hydroxypropylmethylcellulose 0,50 g

Polysorbat 80 0,01 g

Natri clorid vừa đủ đảng trương

Natri hydroxyd hoặc acid hydrocloricvừa đủ pH 6,8 - 7,2

Nước cất vừa đủ 100 ml

Công thức 6.6: thuốc nhỏ mắt Maxidrol

(Laboratorie ALACOL SA )

Dexamethason 100 mg

Neomycin sulfat 350.000 UI

Polymycin B sulfat 600.000 UI

Hydroxypropylmethyl cellulose 500 mg

Benzalkonium clorid 10 mg

Natri clorid vừa đủ Đẳng trương

Polysorbat 20 vừa đủ

Nước cất vừa đủ 100 ml

Công thức 6.7: thuốc nhỏ mắt pilocarpin hydroclorid

Pilocarpin hydroclorid 1,00 g

Benzalkonium clorid 0,01 g

Dinatri edetat 0,01 g

Natri clorid vừa đủ Đẳng trương

Hydroxypropylmethyl cellulose 0,50 g

Natri hydroxyd hoặc acid hydrocloric vừa đủ

Nước cất vừa đủ 100 ml

Công thức 6.8: thuốc nhỏ mát Vita B (Laboratone H. FAURE)

Thiamin hydrơclorid 50 mg

Ribonavin 5 mg

Nicotinamid 400 mg

Các thành phần khác: natri laurylsulfat, natri borat, natri citrat,

natri clorid, sorbitol, cystein, methyparaben, propylparaben.

Nước cất vừa đủ 100 ml

Công thức 6.9: dung dịch rửa mắt Eye - Stream (Alcon)

Natri clorid 0.49 %

Calci clorid 0,048 %

Kali clorid 0,075 %

Magnesi clorid 0,03 %

Natri acetat 0,39 %

Natri citrat 0, 1 7 %

Benzalkonium clorid 0,013%,

Natri hydroxyd hoặc acid hydrocloric vừa đủ pH = 7,4

Nước cất vừa đủ 100 ml

Công thức 6.10: dung dịch nước mắt nhân tạo

(Bausch and Lomb)

Hydroxypropylmethyl cellulose 2960 0,5%

Dextran 70 0,1 %

Glycerin 0,2%

Benzalkonium clorid 0,01 %

Các thành phần khác: dinatri edetat, natri clorid. kali clorid, natri

borat, acid boric.

Nước cất vừa đủ 100 ml

Chương 7KỸ THUẬT BÀO CHẾ CÁC DẠNG THUỐC BẰNG

PHƯƠNG PHÁP CHIẾT XUẤT

MỤC TIÊU HỌC TẬP1.Trình bày được định nghĩa chiết xuất, ưu nhược điểm của một số dung môi dùng để

chiết xuất.

2.Trình bày được nguyên tắc tiến hành các phương pháp chiết xuất: ngâm lạnh, hầm,

hãm, sắc, ngấm kiệt, ngấm kiệt cải tiến.

3.Trình bày được kỹ thuật điều chế và yêu cầu chất lượng chính của các dạng thuốc:

cồn thuốc, rượu thuốc, cao thuốc.

4. Trình bày được kỹ thuật bào chế một số cồn thuốc, rượu thuốc, cao thuốc cụ thể.

I. ĐẠI CƯƠNG 1. Định nghĩaChiết xuất là quá trình dùng dung môi thích hợp ảể hoà tan các chất tan có trong

dược liệu, chủ yếu là cấc chất có tác dụng điều Trị. sau đó tách chúng ra khỏi phần

không tan của dược liệu.

Phần dung môi đã hoà tan các chất tan được gọi là dịch chiết.

Các chất có tác dụng điều trị trong dược liệu được gọi là hoạt chấí (có thể là

alcaloid, glycosid, vitamin, tinh đầu...)

Các chất không có tác dụng điều trị, các chất gây khó khăn trong quá trình bảo

quản được coi là tạp chất (đường, tinh bột, pectin, gôm, chất nhầy, nhựa).

Mục đích của chiết xuất không những chỉ tạo ra các chế phẩm toàn phần (chứa

hỗn hợp các hoạt chất) mà còn chiết tách riêng các hoạt chất tinh khiết. Kỹ thuật bào

chế các dạng thuốc chỉ đề cập đến các phương pháp chiết xuất dùng để điều chế các

chế phẩm toàn phần như: cồn thuốc, rượu thuốc, cao thuốc, chè thuốc.

2. Dược liệu và dung môi để điều chế dịch chiết2.1 Dược liệu

Dược liệu thực vật là nguyên liệu chính, có thể dùng lá, hoa, rễ, hạt, vỏ...

những bộ phận có chứa hoạt chất. Ngoài ra còn có dược liệu động vật như da,

xương, sừng... là nguyên liệu để điều chế cao động vật.

Dược liệu đem chiết xuất phải đạt các tiêu chuẩn quy định trong Dược điển

hoặc các tài liệu chuyên môn khác.

2.2 Dung môi

Dung môi để chiết xuất cán chọn sao cho có khả năng hoà tan tối đa các

chất có tác dụng điều trị và tối thiểu các tạp chất trong dược liệu.

2.2.1 Yêu cầu đổi với dung môi chiết xuất

Dễ thấm vào dược liệu (thường là đung môi có độ nhớt thấp, sức căng bề

mặt nhỏ).

Có khả năng hoà tan chọn lọc (hoà tan nhiều hoạt chất, ít tạp chất).

Trơ về mặt hoá học: không làm biến đổi hoạt chất, không gây khó khăn

trong quá trình bảo quản, không bị biến chất bởi nhiệt độ cao.

Phải bay hoi được khi cần cô đặc địch chiết.

Không làm thành phẩm có mùi, vị đặc biệt.

ít độc ít gây cháy nổ.

Rẻ tiền, dễ kiếm.

2.2.2 Các dung môi thường dùng để chiết xuất

a, Nước:Nước là dung mởi thông dụng vì có những ưu điếm:

+ Dễ thấm vào dược liệu do có độ nhớt thấp và sức căng bề mặt nhỏ.

+ Có khả năng hoà tan muối alcaloid, một số glycosid, đường, các acid, các muối vô

cơ, enzym...

+ Rẻ tiền, dẻ kiêm.

Nước có một số nhược điểm:+ Cố khả năng hoà tan rộng nên dịch chiết có nhiều tạp chất, tạo môi trường cho vi

khuẩn, nấm mốc phát triển, dịch chiết khó bảo quản.

+ Có thể gây thuỷ phân một số hoạt chất (glycosiđ. alcaioid).

+ Cớ độ sôi cao nên khi cô đặc dịch chiết, nhiệt làm phân huỷ một số hoạt chất.

Tuỳ theo mục đích và phương pháp chiết xuất có thể dùng nước cất, nước-khử

khoáng, nước kiềm hoá, nước aciđ hoá, nước có chất bảo quản làm dung mồi chiết xuất.

b, Ethanol:Ethanol dùng làm dung môi chiết xuất có nhiều ưu điểm:+ Có khả năng hoà tan chọn lọc được các alcaloid, một số glycosid, tinh dầu,

nhựa, hoà tan ít các tạp chất.

+ Có thể pha loãng với nước ở bất cứ tỉ lê nào, nên có thể pha loãng ethanol

thành những nồng độ khác nhau theo yêu cầu chiết xuất đối với từng loại dược liệu.

+ Ethanol có nồng độ > 20% có khả năng bảo quản, ngăn cản vi khuẩn, nấm mốc

phát triển.

+ Nhiệt độ sôi thấp nên khi cô đặc dịch chiết, hoạt chất ít bị phân huỷ.

+ Ethanol cao độ làm đông vón các chất nhầy, albumin, gôm, pectin... nên còn

dùng để loại tạp chất.

+ Là dung môi thích hợp với phương pháp ngâm nhỏ giọt vì không làm trương

nở dược liệu như nước.

+ Có thể dùng ethanol được acid hoá bằng các acid vô cơ hoặc hữu cơ để làm

tăng khả năng chiết xuất.

Nhược điểm của ethanol: dễ cháy, có tác dụng dược lý riêng.

c, Glycerin:Có độ nhớt cao nên thường dùng phối hợp "với nước và ethanol để chiết

những dược liệu có tanin.

d, Dầu thưc vât:Dầu lạc, dầu vừng, dầu hướng dương,... có khả năng hoà tan tinh dầu, chất

béo có trong dược liệu, do độ nhớt cao nên khó thấm vào dược liệu. Để điều chế

dầu thuốc, dược liệu cần chia nhỏ và chiết xuất bằng phương pháp hầm ở nhiệt

độ 50° C - 60° C trong thời gian 3 - 6 giờ. Dầu dễ bị thuỷ phân và oxy hoá, do

đó độ acid tăng và ôi khét sau một thời gian bảo quản.

3. Các phương pháp chiết xuất thường đừng

3.1. Phương pháp ngâm

Ngâm là phương phấp cho dược liệu đã được chia nhỏ tới độ mịn thích

hợp ngập trong dung môi, trong một thời gian nhất định, sau đó gạn, ép, lắng,

lọc, thu lấy dịch chiết.

Tuỳ theo nhiệt độ chiết xuất, ngâm được chia thành các phương pháp:

ngâm lạnh, hầm, hãm, sắc. Phương pháp ngâm được tiến hành một lần vổi toàn

bộ lượng dung môi hoặc ngâm phân đoạn.

Ngâm phân đoạn: là quá trình ngâm nhiều lần, mỗi lần dùng một phần của

toàn lượng dung môi. Lượng chất tan chiết được trong tổng thể tích các phân

đoạn dịch chiết sẽ lớn hơn nhiều so với chiết một lần bằng toàn bộ lượng dung

môi.

Trong ngâm phân đoạn, luợng dung mồi các lần sau dùng ít hơn các lần

trước số lần ngâm và thòi gian ngâm tuỳ thuộc được liệu và dung môi.

Ngâm lạnh: là ngâm dược liệu trong dung môi ở nhiệt độ phòng, thường

dùng hỗn hợp ethanol - nước ở các tỷ lệ thích hợp. Trong quá trình ngâm có thể

khuấy trộn để tăng hiệu suất chiết, dụng cụ cần đậy kín để tránh bay hơi dung

môi, thời gian ngâm lạnh thường kéo dài nhiều ngày. Ngâm lạnh thường áp

dụng với các dược liệu có hoạt chất dễ bị phân huỷ do nhiệt (vỏ cam, gừng...)

dược liệu có chất nhựa, các chất cần chiết có đặc tính chậm hoà tan trong dung

môi (lô hội, Cánh kiến trắng...)

Hầm: là ngâm dược liệu đã chia nhỏ với dung môi trong một bình kín ở

nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ sôi của dung môi, nhưng cao hơn nhiệt độ phòng và

giữ ở nhiệt độ đó trong một thời gian qui định, thính thoảng có khuấy trộn.

Nhiệt độ hầm thường tờ 40°C - 60°C, thời gian kéo dài hàng giờ. Phương

pháp hầm thường được dùng với các dược liệu có hoạt chất ít tan ở nhiệt độ

thường, dễ phân hủy ở nhiệt độ cao, cần áp đụng khi dung môi có độ nhớt cao

như dầu thực vật.

Dụng cụ để hầm có thể dùng nồi nhiệt cách thuỷ hoặc các thiết bị nhiệt có

rơle đảm bảo nhiệt độ hầm theo yêu cầu. Nếu dung môi bay hơi cần có bộ phận

ngưng tụ.

Hãm: là cho đung môi sôi vào được liêu đã phân chia nhỏ trong một bình

chịu nhiệt, để trong một thời gian xác định (thường từ 15 - 30 phút) có khuấy

trộn hoặc lắc, sau đó gạn, ép lấy, dịch chiết. Ưu điểm của phương pháp là đơn

giản, thời gian tiếp xúc với nhiệt ngắn.

Dụng cụ hãm có thể được bọc cách nhiệt để tránh làm giảm nhanh nhiệt độ

của dung môi trong quá trình chiết xuất.

Phương pháp hãm được áp dụng cho dược liệu thực vật có cấu tạo mỏng

manh như hoa, lá..., có hoạt chất dễ tan trong thời gian ngắn ớ nhiệt độ cao.

Dung môi chiết thường là nước để điều chế thuốc uống, dịch chiết làm chất dẫn

cho các dạng thuốc lỏng.

Sắc: là đun sôi đều dược liệu với dung môi trong một thời gian quy định

sau đó gạn lấy dịch chiết.

Thời gian sắc thường từ 30 phút đến hàng giờ. Dung môi thường dùng là

nước đế chiết xuất các dược liệu rắn chắc như vỏ. rễ. gỗ, hạt... và có hoạt chất ít

bị phân huỷ ở nhiệt độ cao, thường áp dụng điều chế thuốc uống và cao thuốc.

Nhiều công trình nghiên cứu đã cải tiến phương pháp ngâm như chiết với

thiết bị khuấy tốc độ cao, dùng siêu âm để tăng cường tốc độ hoà tan khuếch tán

hoạt chất trong quá trình chiết xuất nhẳm nâng cao hiệu suất chiết.

2. Phương pháp ngâm nhỏ giọtNgâm nhỏ giọt hay ngấm kiệt là phương pháp chiết xuất hoạt chất bằng

cách cho dung môi chảy rất chậm qua khối dược liệu đựng trong “bình ngấm

kiệt” có hình dạng và kích thước quy định, ưong quá trình chiết xuất không

khuấy trộn. Nguyên tắc của phương pháp ngấm kiệt là dược liệu “luôn được tiếp

xúc với dung môi mới, luôn tạo sự chênh lệch nồng độ hoạt chất cao, do đó có

thể chiết kiệt hoạt chất.

Bình ngấm kiệt làm bằng thép không gỉ, thuỷ tinh, sứ, kim loại mạ thiếc

hoặc tráng men, tuỳ theo hình dạng có các loại như sau (hinh 7.1):

Bình ngấm kiột thường có hình nón cụt (hình 7.la) hoặc hình trụ kết hợp với hình nón cụt

(hình 7.1b), cho phép dung môi chảy không trộn lẫn các lớp dịch chiết, dung môi chảy đều qua

toàn khối dược liệu, nạp và lấy bã dược liệu ra dễ dàng.

Hình 7.1. Mô hình các loại binh ngấm kiệt

Khi dùng các dung môi bay hơi như ether, cloroform, có thể dùng bình

ngđiĩi kiệt với hộ bình đựng dịch chiết khép kín kiểu Guibourt (hình7.1c).

Khi cần ngâm nhỏ giọt ở nhiệt độ cao có thể dùng bình ngấm kiệt bảo ôn

với thành bình có 2 lớp, dùng nước nóng hoặc hơi nước lưu thông để điều nhiệt

(hình 7. ld).

Kỹ thuật ngâm nhỏ giọt bao gồm các giai đoạn:+ Chuẩn bị dược liệu:Dược iiệu có độ ẩm không quá 5%, được phân chia ở mức độ thích hợp,

không nên quá nhỏ vì bột dược liệu khi thấm dung môi dễ bị nén chặt, dung môi

khó đi qua, ngăn cản quá trình chiết xuất. Nếu dược liệu phân chia quá thô thì

diện tích tiếp xúc với dung môi sẽ giảm, làm giảm hiệu suất chiết.

Bột dược liệu thường có kích thước nằm giữa cỡ rây số 180 - 355 hoặc 250

- 710 μm.

+ Làm ẩm dược liệu:

Dược liệu sau khi phân chia cần được làm ẩm bằng dung mòi, đậy kín, để

yên một thời gian cho dược liệu trương nở hoàn toàn, sau đó mới cho vào bình

tiến hành ngấm kiệt. Thời gian để dược liệu trương nở từ 2 - 3 giờ. Lượng dung

môi thấm ẩm tuỳ theo khả năng thấm ẩm của dược liệu đồ vói dung môi cần

dùng. Sau đó rây bột dược liệu đã thấm ẩm qua cỡ rây to để bột tơi đều.

+ Cho dược liệu vào bình ngấm kiệt:Cần lót một lớp bông thấm nước lên trên ống thoát dịch chiết để bột dược

liệu không gây tắc bình và không lẫn vào dịch chiết. Sau đó đặt giấy lọc đã cắt

vừa vặn đáy bình hoặc vải gạc hoặc tấm kim loại đục lỗ lên trên. Cho từ từ bột

dược liệu đã được làm ẩm vào bình, vừa cho vừa san đều và nén nhẹ các lớp dược

liệu. Cho dược liệu đến 2/3 thể tích của bình, đặt giấy lọc và các vật như các viên

bi thuỷ tinh, tấm sứ, thép không gỉ đục lỗ,... đè lên trên để tránh xáo trộn dược

liệu khi đổ dung môi.

+ Đổ dung môi vào bỉnh và ngâm lạnh:Mở khoá ống thoát dịch chiết, đổ đung môi lên khôi dược liệu í ới khi có

vàỉ giọt dịch chiết chảy ra, đóng khoá lại. Đổ tiếp đung môi ngập trên mặt dược

liệu 3-4 cm. Ngâm lạnh ưong một thời gian thích hợp (thường là 24 - 48 giờ).

+ Rút dich chiết:Hết thời gian ngâm lạnh, mở khoá cho dịch chiết chảy từng giọt vào bình

hứng. Chú ý thường xuyên thêm dung môi để luồn ngập mặt dược liệu 2-3 cm.

Tốc độ rút dịch chiết phụ thuộc vào lượng dược liệu đem dùng

Bảng 7.1. Tốc độ rót dịch chiết tương ứng với lượng dược liệu ngâm nhỏ

giọt

Khối lượng của dược liệu (g)

Thể tích dịch chiết rút trong một phút (ml)

Dưới 1.000 gam 0,5 -1 ml

Dưới 3.000 gam 1 - 2 ml

Dưới 10.0000 gam 2 - 4 ml

Phương pháp ngấm kiệt có ưu điểm là chiết kiệt được hoạt chất, tốn ít dung

môi, dịch chiết đầu đậm đặc có thể để riêng, tránh tiếp xúc với nhiệt khi cần cô

đặc.

Phương pháp ngấm kiệt thường được áp dụng với các dược liệu có hoạt chất

độc mạnh (như các alcaloid, glycosid...) với đung môi ethanol - nước. Với dược

liệu chứa nhiều tinh bột, chất nhầy không nên áp dụng phương pháp ngấm kiệt

với dung môi có nước vì các chất này có thể trương nở làm cho dung môi không

đi qua được liệu.

Hiện nay, có nhiều phương pháp ngấm kiệt cải tiến (ngấm kiệt phân đoạn

ngẩm kiệt có tác động của áp suất, ngấm kiệt ngược dòng liên tục và khởng liên

tục) cho hiệu suất chiết cao, ít tạp chất với lượng đung môi tối thiểu.

II. MỘT SỐ DẠNG THUỐC BÀO CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP HOÀ TAN - CHIẾT XUẨT

1. Cồn thuốc1.1 Định nghĩa và phân loại

Cồn thuốc là những chế phẩm lỏng được điều chế bằng cách chiết xuất hoạt

chất có trong dược liệu hoặc hoà tan các cao thuốc, các hoá chất với ethanoỉ có

nồng độ thích hợp.

Cồn thuốc được phân loại theo nhiều cách khác nhau:

Theo thành phần: cồn thuốc được điều chế từ một nguyên liệu được gọi là

cồn thuốc đơn. Cồn thuốc được điều chế từ nhiều nguyên liệu khác nhau được gọi

là cồn thuốc kép.

Theo phương pháp điều chế: cồn thuốc điều chế bằng phương pháp ngâm

lạnh, ngấm kiệt, hoà tan.

1.2. Dược liệu và dung môi điều chế cồn thuốc

Dược liệu: cần đạt các tiêu chuẩn quy định về hàm lượng hoạt chất, độ ẩm,

tỉ lệ tạp chất. Độ ẩm cao sẽ làm loãng dung môi, giảm lượng dược liệu và giảm

hiệu suất chiết xuất.

Dược liệu đem sử dụng cần được chia nhỏ đến độ mịn thích hợp với

phương pháp chiết xuất và nồng độ ethanol sử đụng. Nếu dùng ethanol loãng thì

chỉ nên phân chia dược liệu thành bột mịn vừa, nếu đùng ethanol cao độ có thể

phân chia dược liệu thành bột mịn. Ngấm kiệt phân chia dược liệu thành bột nửa

mịn, ngâm lạnh phân chia dược, liệu thành bột thô.

Dung môi: để điều chế cồn thuốc dùng dung môi ethanol. Ethanol phải đạt

các tiêu chuẩn theo quy đinh trong Dược điển Việt Nam 3. Khả năng hoà tan

của ethanol thay đổi theo nồng độ ethanol nên tuỳ theo thành phần của dược liệu

mà chọn nồng độ ethanol thích hợp:

Ethanol 30° - 60° dùng cho dược liệu chứa hoạt chất dễ tan trong nước.

Ethanol 70° thường dùng cho dược liệu chứa alcaloid, glycosid.

Ethanol 80° - 90° dùng cho dược liệu chứa tinh dầu, nhựa thơm như quế,

cánh kiến trắng.

Ethanol 90° - 95° dùng cho dược liệu có hoạt chất dễ bị thuỷ phân như ô

đầu.

Muốn có ethanol có nồng độ khác nhau phải xác định hàm lượng ethanol

và phã loãng ethanol.

- Xác định hàm lượng ethanol (độ cồn):

Hàm lượng ethanol là lượng ethanol tinh khiết có trong đung dịch ethanol. Có

thể biểu thị hằm lượng ethanol theo % thể tích (tt/tt) - là số ml ethanol tinh khiết có

trong 100 ml dung dịch ethanol hoặc biểu thị theo % khối lượng (kl/kl) là số g

ethanol tinh khiết có trong 100 g dung dịch ethanol ở nhiệt độ 15°C

Có thể đổi từ % khối lượng sang % thể tích và ngược lại theo công thức:

Trong đó:

- g: độ cồn % theo khối luợng.

- V: độ cổn % theo thể tích.

- 0,79067: là tỉ trọng ethanol tinh khiết ở 15°C

- d: tỉ trọng của dung dịch ethanol.

g = V* 0,790796 d

Ví dụ chuyển từ ethanol có độ cồn theo thể tích 50° sang độ cồn theo khối

lượng như sau:

Để xác định hàm lượng ethanol có thể dùng các phương pháp khác nhau:

+ Phương pháp cân.

+ Phương pháp sắc ký khí (DĐVN 3).

+ Phương pháp dùng tửu kế bách phân.

g = 50°* 0,790796

0,9318

Tửu kế bách phân cố thang chia độ từ 0 - 100, vạch 0 là vạch chỉ mặt

phẳng chất lỏng khi nhúng tửu kế trong nước cất ở + 15°C và vạch 1100 là

trong ethanol tinh khiết ở +15°C. Mỗi vạch chia trong khoảng 0 – l00 biểu thị

1/100 thể tích ethanol tinh khiết trong dung dịch ethanol. Khoảng cách giữa

các vạch chia trên tửu kế không đều nhau là do khi trộn lẫn ethanol và nước

cất có hiện tượng co thể tích của hỗn hợp và sự co thể tích thay đổi tuỳ theo tỷ

lệ nước và ethanol. Khoảng cách giữa các vạch chia nhỏ dần từ 0 đến 20 và lớn

dần từ 30 đến 100.

Khi dùng tửu kế để xác định hàm lượng ethanol sẽ biết được hàm &

lượng phần trăm thể tích của ethanol tinh khiết có trong dung dịch ethanol.

Độ cổn được xác định ở nhiệt độ + 15°C là độ cồn thực, còn ở nhiệt độ khác là độ cồn

biểu kiến. Độ cồn thực được tính từ độ cồn biểu kiến như sau:

Nếu độ cồn biểu kiến từ 25° - 56° phải dùng công thức:

X = c ± 0,4t

Trong đó:

X: là độ cồn thực.

C: là độ cồn biểu kiến.

T: là chênh lệch nhiệt độ lúc đo và 15°C

Khi nhiệt độ thấp hơn 15°C trị số 0,4 mang đấu (+). Khi nhiệt độ cao hơn 15°c tộ số 0,4

mang đấu (-).

Nếu độ cồn biểu kiến > 56°, có thể tra bảng liên hệ giữa độ cồn biểu kiến với độ cồn

thực ở 15°c.

.

- Pha loãng ethanol:

+ Trường hợp pha loãng ethanol cao độ với nước để thu được ethanol thấp

độ, dùng công thức:

Trong đó:

X: là khối lượng hoặc thể tích của ethanol cao độ cần lấy.

p: là khối lượng hoặc thể tích của ethanol cần pha.

a :là độ cồn % khối lượng hoặc % thể tích của ethanol cao độ.

B: là độ cồn % khối lượng hoặc % thể tích của ethanol cẩn pha.

x = p x b

a

x = p x (b-c)

(a-c)

Lấy lượng ethanol cao độ đã tính, sau đó thêm nước cất vừa đủ thể tích hoặc khối lượng

quy định.

+ Trường hợp pha ethanol cao độ vdi ethanol thấp độ để được ethanol có độ cồn trung

gian, áp dụng công thức:

Trong đó:

X: là khối lượng hoặc thể tích ethanol cao độ cần lấy.

p: là khối lượng hoặc thể tích của ethanol có độ cồn trung gian,

a: là độ cồn % theo khối lượng hoặc theo thể tích của ethanol cao độ.

b: là độ cồn % theo khối lượng hoặc theo thể tích của ethanol trung gian,

c: là độ cồn % theo khối lượng hoặc theo thể tích của ethanol thấp độ.

Lấy khối lượng hoặc thể tích đã tính được, thêm ethanol thấp độ để đạt khối lượng hoặc

thể tích ethanol trung gian cần có.

Ngoài ra còn có thể sử dụng các bảng pha loãng ethanol theo khối lượng và theo thể

tích.

1.3. Kỹ thuật điều chếCồn thuốc có thể điều chế theo 3 phương pháp: ngâm, ngâm nhỏ giọt và

hoà tan.

1.3.1. Phương pháp ngâm lạnhCho dược liệu đã phân chia đến kích thước quy định vào 1 bình đậy kín, để

ở nhiệt độ phòng. Ngâm trong thời gian xác định; hàng ngày có khuấy trộn. Sau

đó gạn lấy dịch ngâm, ép bã để thu dịch ép. Trộn dịch ngâm và dịch ép, lắc đều

để lắng. Gạn, lọc lấy dịch trong.

Dụng cụ ngâm lạnh cần đậy kín để tránh bay hơi dung môi.

Phương pháp ngâm lanh thường dùng điều chế cồn thuốc không chứa hoạt

chất độc mạnh. Ví dụ: cồn tỏi, cồn vỏ cam, vỏ quế, cồn gừng, cổn cánh kiến

trắng, cồn hồi...

1.3.2. Phương pháp ngâm kiệtQuá trình ngấm kiệt được tiến hành như đã trình bày ở phần kỹ thuật

chung, nhưng khi rút dịch chiết có 2 trường hợp:

Nếu cồn thuốc có quy định hàm lượng hoạt chất: khi rút được 3/4 tổng

lượng dịch chiết qui định thì ngừng rút dịch chiết, ép bã lấy dịch ép. Trộn địch

chiết, dịch ép và định lượng hoạt chất. Tuỳ theo kết quả định lượng điều chỉnh

hàm lượng hoạt chất theo đứng quy định của Dược điển.

Nếu cồn thuốc không quy định hàm lượng hoạt chất, khi thu được 4/5 tổng

lượng địch chiết quy định, ép bã thu dịch ép. Trộn dịch chiết và dịch ép. Thêm

dung môi vừa đủ lượng quy định.

Phương pháp ngấm kiệt thường được dùng điều chế cồn thuốc có hoạt chất

độc mạnh. Ví dụ: cồn benladon, cồn ô đầu, cồn cà độc dược...

1.3.3. Phương phấp hoà tanHoà tan cao thuốc, hoá chất, tinh dầu vào ethanol có nồng độ thích hợp, khi

tan hoàn toàn lọc lấy dịch trong.

Ví dụ; cồn opi, cồn mã tiền, cồn opi kép, cồn opi-benzoic, cồn đi từ hoá

chất và tinh đầu (xem phần dung dịch cồn).

Phương pháp hoà tan được áp dụng để điều chế cồn thuốc đi từ dược liệu

có chứa tạp chất như nhựa, chất béo, v.v... nên phải dùng cao thuốc, vì cao thuốc

đã được loại tạp chất trong quá trình điều chế. Các cồn thuốc được điều chế

bằng phương pháp hoà tan bảo quản dễ hơn. Tuy nhiên, cồn thuốc điều chế bằng

phương pháp này có thành phần không hoàn toàn giống như phương pháp ngấm

kiệt.

Khi điều chế cồn thuốc kép do thành phần có những dược liệu khác nhau

nên cần kết hợp các phương pháp.

1.4. Bảo quản cồn thuốcĐa số các cồn thuốc sau 1 thời gian bảo quản thường xảy ra hiện lắng động

do sự đống vón của albumin, tanin, gôm, nhựa, tinh bột, , chất nhầy. Kết tủa có

thể kéo theo các hoạt chất như alcaloid. glycosid làm giảm tác dụng của cồn

thuốc.

Mầu của cổn thuốc có thể biến đổi trong thời gian bảo quản do hiện tượng

oxy hoá clorophil, nhựa, tinh dầu dưới tác động của ánh sáng.

Vì vậy cần bảo quản côn thuốc trong chai lọ, đậy nút kín. tránh ánh sáng,

để nơi mát. Trong quá trình bảo quản cồn thuốc có thể có tua. cần lọc loại tủa và

kiểm tra lai các tiêu chuẩn, nếu đạt vẫn có thể dùng được.

1.5 Yêu cầu chất lượng cồn thuốcCồn thuốc phải đạt các chỉ tiêu sau đây:

Cảm quan: màu sắc, mùi vị.

Tỷ trọng: cồn thuốc thường có tỷ trọng trong khoảng 0,87-0,98. Có thể xác

định bằng tỷ trong kế.

Hệ số vẩn đục: là lượng nước cất thêm vào 10 ml cồn thuốc để tạo thành vẩn

đục. Ví dụ hệ số 1-2 đối với cồn cánh kiến trắng. 2-3 với cồn valerian, 5-6 với cổn

quế, cồn canh ki na, 8-9 với cồn long não.

Hàm lượng ethanol của cồn thuốc được xác định theo chuyên luận trong Dược

điển.

Tỷ ỉệ cắn khô: xác định bằng cách cân lượng cắn khô còn lại sau khi bốc hơi

cách thuỷ một thể tích cồn thuốc, rồi sấy khô ở 100 – 105độ C trong 3 giờ.

Đinh tính hoat chất.

Định lượng hoạt chất: hàm lượng hoạt chất trong cổn thuốc được xác định

theo chuyên luận riêng.

1.6 Một số ví dụ cồn thuốc1.6.1. Cồn thuốc điều chế bằng phương pháp ngâm lạnh

Ví dụ 7.1: cồn cánh kiến trắng (DĐVN I - tập 1 )

Cánh kiến trắng tán mịn 200 g

Ethanol 90° vừa đủ

Dược liệu cánh kiến trắng có chứa các hoạt chất chính là acid benzoic, acid

cinamic; các este nha benzyl benzoat, benzyl cinamat, tinh dầu, vanilin, các hoạt

chất dề bay hơi và dễ tan trong ethanol cao độ; tạp chất chính là nhựa.

Ethanol 90° là dung môi thích hợp để hoà tan hoạt chất.

Điều chế: ngâm 200 g cánh kiến trắng đã tán mịn với 1000 ml ethanol 90°,

trong bình nút kín, trong thời gian 10 ngày; thính thoảng lắc. Sau đó gạn lấy dịch

chiết, để lắng 24 giờ, lọc, thêm ethanol 90° vừa đủ qua phễu lọc để được 1000 ml

cồn thuốc.

Cổn cánh kiến trắng có màu vàng nâu, mùi tỷ trọng ở 25°c là 0,865 - 0,875

và tỉ lệ cặn 8-10%. Hàm lượng ethanol không dưới 75% khối lượng.

Cồn cánh kiến trắng dùng phối hợp trong các potio và siro chừa ho.

Ví dụ 72 : cổn tỏi (DĐVNI - tập 1)

Tỏi 1 200 g

Ethanol 60° 1000 ml

Điều chế: bóc hết lần vỏ cứng của các nhánh tỏi, thái mỏng, cho vào cối sứ

có dung tích 500 ml, nghiền nát, rồi cho vào một bình đã chứa sẩn khoảng 900 ml

ethanol 90°. Dùng lượng ethanol còn lại để tráng cối và đổ tập trung vào binh.

Ngâm trong 10 ngày, thinh thoảng lắc. Gạn cồn tỏi sang một bình khác. Ép

bã tỏi. Tập trung dịch chiết, lọc qua vải gạc hoặc giấy lọc thô. được cồn tỏi.

1.6.2. Cồn thuốc điêu chê bảng phương pháp ngấm kiệt

Ví dụ 7.3: cồn quế (DĐVNI - tập 1)

Vỏ quế (bột nửa mịn) 200g

Ethanol 80° vừa đủ

Điều chế:

Cân bột quế, thấm ẩm bằng 100 ml ethanol 80°, đậy kín, để yên 2-3 giờ.

Cho dược liệu đã thẩm ẩm vào bình ngấm kiệt.

+ Lót một ít bông xuống đáy bình, đặt giấy lọc lên trên bông.

+ Cho dược liệu đã thấm ẩm vào bình, vừa cho vừa san đều.

+ Đặt tờ giấy lọc vừa vặn với đường kính của bình lên trên mạt dược liệu,

cho một ít viên bi thuỷ tinh lên trên.

Cho dung môi:

+ Mở khoá bình ngấm kiệt.

+ Đổ từ từ dung môi vào bình đến khi có vài giọt dung môi chảy ra, khoá

vòi đổ tiếp dung mồi ngập dược liệu 2-3 cm.

Ngâm lạnh 24 giờ.

Rút dịch chiết: tốc độ rút lml/phút, đồng thời bổ sung dung môi luôn ngập

dược liệu. Tiếp tục rút dịch chiết đến khi thu được 1000 ml. Để lắng 2-3 ngày,

gạn lọc lấy dịch trong.

Đóng lọ thuỳ tinh, dán nhãn đúng qui định.

Ví dụ 7.4: cồn ô đầu (DĐVNI - tập 1);

Ô đầu, bột nửa mịn 100g

Ethanol 90° vừa đủ

Ô đầu là dược liệu độc, có chứa hoạt chất chính là aconitin dễ bị thuỷ phân thành

benzoyl aconin, làm giảm tác dụng điều trị. Vì thế. đê điều chế cồn ô đầu dùng đung môi

thích hợp là ethano l 90°. Cổn ở đâu là cồn thuốc có quy đinh hàm lượng hoạt chất.

Điều chế: bằng phương pháp ngấm kiệt (thực hiện kỹ thuật ngấm kiệt giống như khi

điều che cồn quế). Sau khi ngâm lạnh, rút được khoảng 800 g dịch chiết thì ngừng chiết.

Định lượng alcaloid loàn phần trong dịch chiết và điều chinh để thu được cồn thuốc chứa

0,050% alcaloid toàn phần tính theo aconitin. Đóng cồn thuốc vào chai thuỷ tinh, nút kín, để

chỗ mát.

Cồn ô đầu có mầu vàng nâu nhạt, vị đắng và có cảm giác kiến cắn đầu lưõi. Nếu thêm

đồng khối lượng nước sẽ đục lờ. Ty trọng ở 25l° C là 0,825 - 0,835.

Cồn ô đầu dùng phối hợp trong các đơn thuốc uống chữa ho và dùng ngoài xoa bóp để

giảm đau dây thần kinh.

1. 6.3. Cồn thuốc điều chế bằng phương pháp hoà tan

Ví dụ 7.5: cồn mã tiển (DĐVNI - tập I)

Cao lỏng mã tiền 85 g

Ethanol 70° vđ 1000ml

Cao lỏng mã tiền điều chế từ hạt mã tiền với ethanol 700 và đã loại chất béo, chứa

1,425 - 1,575% strichnin. Cồn mã tiền không có chất béo, khi phối hợp trong các đơn

thuốc không bị tủa và cồn thuốc dễ bảo quản hơn. Đóng cồn thuốc vào chai thuỷ tinh,

nút kín, để chỗ mát..

Cồn mã tiền là chất lỏng trong, mầu vàng nâu, vị đắng, có hàm lượng strichnm 0,12

- 0,13 %.

Cồn mã tiền dùng phối hợp trong các thuốc uống, kích thích tiêu hoá và thuốc dùng

ngoài xoa bóp khi nhức mỏi.

2. Rượu thuốc

2.1. Định nghĩa, đặc điểm và thành phần

2. 1.1 Định nghĩa

Rượu thuốc là dạng thuốc ỉỏng, được điều chế bằng cạch chiết xuất dược liệu thực vật hoặc

động vật đã chế biến theo véu cầu với rượu hoặc ethanol có nồng độ thích hợp, cố thêm các chất

làm thơm, làm ngọt.

2.1.2. Đặc điểm và thành phần

Khác với cồn thuốc, rượu thuốc thường có độ cồn thấp hơn. Công thức theo các bài thuốc cổ

truyền hoặc theo đơn nên thành phần có thể có nhiều dược liệu khác nhau.

Dược liệu thảo mộc: thường dùng các dược liệu đã được tiêu chuẩn hoá và ít đùng dược liệu

độc. Dược liệu động vật: rắn, tắc kè. cũng đã được tiêu chuẩn hoá trong Dược điển.

Dung môi: ethanol hoặc rượu điều chế từ ngũ cốc (trong suốt, có mùi thơm, ít chất độc như

methanol, aldehyd, độ cồn 40 - 50°). Tuỳ từng loại dược liệu dùng rượu, ethanol có nồng độ thích

hợp.

Chất phụ: chủ yếu là đường, mật ong, các chất làm thơm, chẫt nhuộm màu như dịch chiết các

dược liệu có màu, caramen, màu thực phẩm

2.2 Kỹ thuật điều chế

Chuẩn bị nguyên liệu vật dung môi:

Dược liệu sấy khồ, chia nhỏ thích hợp hoặc sao tẩm theo yêu cầu của đơn thuốc.

Dung môi: pha ethanol hoặc ruợu có nồng độ thích hợp.

Chiết xuất để điều chế các dịch chiết dùng các phương pháp:

+ Phương pháp ngâm lạnh như phần kỹ thuật chiết xuất chung. Trong đông y, một

số rượu thuốc ngâm hạ thổ, thường áp dụng với nguyên liêu động vật, rượu được ngâm

trong thời gian dài (có thể tới vài tháng).

+ Phương pháp sắc dược liệu với dung môi nước rồi pha dịch chiết với ethanol

hoặc rượu. Phương pháp này nhanh, hiệu suất cao nhưng rượu dễ bị tủa và sẫm màu.

+ Phương pháp ngấm kiệt giống kỹ thuật chung.

+ Phương pháp hoà tan đi từ cao (ví dụ cao hổ cốt. ban ỉong).

Pha rượu: rượu thuốc đi từ nhiều nguyên liệu khác nhau, mỗi nguyên liệu có thể

được chiết xuất với ethanol có độ cồn khác nhau, vì thế khi phối hợp các dịch chiết cần

chú ý:

+ Khi phối hợp có thể có tủa, để hạn chế tủa, thường phối hợp các dịch chiết có

hoạt chất và độ cồn gần nhau trước.

+ Có thể phối hợp vào các dịch chiết đường hoặc sữa, mật ong để hạn chế tủa.

+ Thêm các chất điều vị như đường, mật ong, saccarin; các chất điều hương như

các dịch chiết dược liệu có mùi thơm, các tinh dầu, các hương liệu tổng hợp dùng trong

thực phẩm; các chất màu. Điều chỉnh để rượu thuốc có độ cồn khoảng 20 - 30°.

+ Trộn đều, để lắng 1-2 ngày, gạn lọc lấy dịch trong, đóng chai, dán nhãn đúng quy

định.

Hoàn chỉnh chế phẩm và đóng gói. Kiểm nghiệm thành phẩm.

2.3 Yêu cầu chất lượng

Rượu thuốc phải đạt các chỉ tiêu chất lượng vế:

Màu sắc, mùi vị, tỷ trọng, đạt theo quy định trong chuyên luận riêng.

Độ lắng cặn: rượu thuốc trong quá trình bảo quản có thể lắng cặn

nhưng không được vượt quá giới hạn cho phép với từng loại rượu.

Độ cồn: rượu bổ khoảng 20°, rượu có dược liệu động vật 30-35°

nhưng không quá 45°.

Thể tích: đảm bảo sai số thể tích.

Định tính các dược liệu điển hình.

Định lượng hoạt chất (nêu thấy cần thiết và có thể định lượng được).

2.4 Một số ví dụ rượu thuốc

Ví dụ 7.6 : rượu bổ sâm

Công thức (cho 1 chai):

Nhân sâm 1 củ (10-I2g)

Rượu 40% 400 ml

Siro đơn 65 g

Chất màu vừa đủ

Nước tinh khiết vừa đủ 500 ml

Kỹ thuật bào chế:

+ Chọn củ sâm đạt khối lượng và chất lượng theo tiêu chuấn Dược điển Việt Nam 3, rửa sạch bằng

ethanol 70°.

+ Cho củ sâm vào chai dung tích 500 ml đã rủa sạch, sấy khô.

+ Ngâm lạnh với 400 ml rượu 40° trong 7 ngày.

+ Gạn, lọc lấy dịch chiết trong.

+ Thêm siro đem, nước, chất màu vào dịch chiết vừa đủ 500ml.

+ Rót rượu vào chai đã có củ sâm, đậy kín. Dán nhãn đúng qui định.

Ví dụ 7.7: rượu bổ huyết trừ phong (DĐVN 3) Công thức (cho 1 chai):

Cẩu tích 20 g

Ngũ gia bì 10 g

Tang chi 30 g

Ngu tất 10 g

Hà thủ ô đỏ 40g

Thiên niên kiên30 g

Hoàng tinh 20 g

Thổ phuc ìinh 10 g

Huyết giác lOg

Tuc đoan 20 g

Hy thiêm 30 g

Đường trắng 130 g

Kê huyết đằng 40 g

Ethanol 28 % 1300 ml

Kỹ thuật bào chế:

+ Dược liệu loại bỏ tạp, xay thành bột thô qua rây 10 mm.

+ Ngâm lạnh 2 lần, ỉần đầu với 60 % lượng ethanol, lần sau với lượng ethanol còn

lại, mỗi lần ngâm 8 ngày.

+ Gạn, ép, lọc lấy dịch ngâm, thêm sừo, để lắng 48 giờ, lọc trong.

+ Thêm nước vừa đù 1000 ml thành phẩm.

+ Đóng chai, nhãn đúng quy định.

3. Cao thuốc

3.1. Định nghĩa - Đặc điểm - Phân loại

3.1.1. Định nghĩa

Cao thuốc là chế phẩm được điều chế bằng cách cô đặc hoặc sấy ¿féw íAể ctó quy định

các dịch chiết thu được nì dược liệu thực vật hoặc động vật với các dung môi thích hợp

(DĐVN 3).

Đặc điểm Cao thuốc có 1 số đặc điểm sau:

Đã được loại bỏ 1 phần hoặc hoàn toàn các tạp chất (chất nhầy, gôm, chất béo, nhựa... ).

Trong quá trình điều chế có thể hình thành 1 số chất là sản phẩm cùa quá trình oxy hoá,

tỉmỷ phân, tác dụng của enzym. Tỷ lệ hoạt chất trong cao thuốc (đặc khô) thường cao hơn tỷ lệ

hoạt chất trong dược liệu. Riêng cao lỏng thì tỉ lệ hoạt chất có thể bằng tỉ lệ hoạt chất có trong

được liệu.

Cao thuốc thường ít khi được sử dụng trực tiếp mà dùng đế bào chế các dạng thuốc khác

như sừo, potio, viên tròn, thuốc mỡ, thuốc đạn, thuốc trứng, viên nén, thuốc bột.

3.1.3 Phân loại

- Theo thể chất:

+ Cao lỏng: có thể chất lỏng sánh, thường quy ước 1 ml cao lỏng tương ứng với 1 g dược

liệu.

+ Cao đặc: có thể chất sánh chứa khoảng 15 - 20% nước hoặc có thể chất dẻo sờ không đính

tay, độ ẩm 10 - 15% nước.

+ Cao khô: có thể chất khô tơi, rất dễ hút ẩm, chứa dưới 5% nước.

Theo dung môi: có cao thuốc điều chế với dung môi nước (cao đặc cam thảo, cao đặc đại

hoàng...), cao thuốc điều chế với dung môi ethanol (cao lỏng mã tiền, cao lỏng benlađon...)-

Phân loại cao thuốc theo phương pháp chiết xuất: ngâm lạnh, ngấm kiệt, sắc.

3.2. Kỹ thuật điều chế

Quá trình điều chế cao thuốc thường bao gổm những giai đoạn sau:

Điều chế dich chiết. Loại tạp chất trong dịch chiết.

Cô đặc, sấy khô. Hoàn chỉnh chế phẩm.

3.2.1. Điều chế dịch chiết

Chuẩn được liệu: dược liệu thường được sấy khô và phân chia Lới độ mịn thích

hợp.

Dung môi để điều chế cao thuốc có thể là nước, ethanol có nồng độ khác nhau,

ethanol - glycerin - nước, hoặc dùng dung môi ethanol trước, sau đó dùng nước cho

dịch chiết sau, rồi gộp các dịch chiết lại.

Tuỳ theo bản chất của dược liệu và dung môi mà áp dụng phương pháp chiết xuất

thích hợp.

+ Phương pháp hầm hoặc sắc: thường áp dụng với dung môi là nước; dược liệu

được cho vào nổi hầm hay sắc có vỉ bằng kim loại để dược liệu không tiếp xóc với

đáy tránh bị cháy và có vỉ ép để được liệu không nổi lên; cho nước ngập dược liệu;

tiến hành hầm hoặc sắc trong thời gian quy định; có thể sắc một lần hoặc 2 -3 lần.

Ví dụ: cao bổ phế, cao hy thiêm, cao ích mẫu.

+ Phương pháp ngấn kiệt: thường áp dụng để điều chế cao thuốc mà dung

môi chiết xuất là ethanol, đôi khi cũng có thể ngấm kiệt với nước acid hoá như

khi điều chế cao lỏng canhkina.

Khi điều chế cao thuốc bằng phương pháp ngấm kiệt có ưu điểm là dịch

chiết đầu đậm đặc (chứa phần lớn hoạt chất chiết được) được để riêng không cần

bốc hơi hoặc bốc hơi sau cùng nên hạn chế tác động của nhiệt tới hoạt chất.

Lượng dịch chiết đầu thường rút 80-100% lượng dược liệu đem chiết. Các

địch chiết sau cô đặc đến thể cao mềm sau đó trộn với dịch chiết đầu.

Người ta có thể dùng phương pháp ngấm kiệt cải tiến (chiết xuất ngược dòng

hay ngàn kiệt phân đoạn) để điều chế cao lỏng không cần qua giai đoạn cô đặc.

Cần tiên hành cô ở nhiệt độ thấp, thời gian cô ngắn, cô dịch chiết loãng trước

dịch chiết đặc sau để hạn chế gây phân huỷ hoại chất có trong dịch chiết.

Các phuơng pháp cô đặc:

+ Cô ở áp suất thường: người ta thường cô có bề mặt bốc hơi lớn

và nông. Trong quá trình cô cần tiến hành khuấy trộn đền để tránh tạo

váng trên bề mặt cản trở sự bốc hơi dung môi và tránh cháy ở đáy dụng

cụ. Có thể dùng quạt hoặc phương tiện thông gió để lưu thông lớp

không khí bão hoà dung môi ở bề mặt dịch chiết.

+ Cô ở áp suất giảm: ngưòi ta dùng các ' :hiết bị cô có bộ phận tạo

chân không. Để dịch chiết không sủi bọt manh khi áp suất nồi cô giảm,

có thể thêm vào dịch chiết 1 ít bơ cacao hay pararin.

3.2.4 Sấy khô

Để điều chế cao khô cần tiếp tục sấy khô dịch chiết đã cồ thành cao lỏng hoặc

cao mềm để hàm lượng ẩm trong cao khô chỉ còn dưới 5%.

Người ta thường dùng các thiết bị sấy khô khác nhau, nhưng tốt nhất vẫn là

sấy dưới áp suất giảm và nhiệt độ dưới 50°C. Phương pháp này có ưu điểm là sấy

nhanh và bảo toàn được lượng hoạt chất có trong cao thuốc. Khi sấy dịch chiết cô

đặc được trải thành những lớp mỏng trên các khay thép không ri hoặc sắt tráng

men.

Người ta có thể trải cao thành những lớp mỏng trên giấy polyethylen để việc

lấy cao đã sấy khô được dễ đàng.

Sấy khô bằng máy sấy tóc (xem phần kv thuật làm khô ở chương 2) có ưu

điểm là thời gian làm khô nhanh rong vài giây. Nếu máy được đặt trong buồng

chân không, nhiệt độ sấy thấp, đảm bảo chất lượng của cao. Sản phẩm thu được có

dạng mảnh phù hợp cho nhiều mục đích.

3.2.5 Hoàn chỉnh phế phẩm Xác đinh tỉ lệ hoạt chất và điều chínhcho đúng quy định hoạt chất trong cao.

Trường hợp chế phẩm có tỉ lệ hoạt chất thấp hơn quy định, người ta có thể cô

tiếp, loại bớt dung môi, hoặc dùng cao có hoạt chất cao hơn để điều chỉnh.

Trường hợp chế phẩm chứa tỉ lệ hoạt chất cao hơn quy định của Dược Điển,

ngưòi ta phải pha loãng. Các chất pha loãng có thể dùng như sau: cao lỏng phải

thêm dung môi chiết, cao mềm, cao đặc dùng cao dược liệu thích hợp hoặc

glycerin, cao khô có thể dùng tinh bột, lactose, glucose, magnesi oxyd hay bã dược

liệu nghiền mịn.

Lượng chất khô cho vào được tính toán tuỳ trường hợp cụ thể.

Đối với cao lỏng để uống thêm các chất điều hương vị như sirô đơn. menthol,

tinh dầu, bạc hà, vanilin...

Thêm các chất bảo quản chống nấm mốc như: glycerin, acid boric, acid

benzoic, natri benzoat, nipagin, nipasol.

3.3 Bảo quảnCao thuốc được đựng trong chai lọ, nút kín, tránh ánh sáng. Để nơi khô ráo, thoáng

mát.

Yêu cầu chất lượng

Cao thuốc phải đạt các chỉ tiêu chất lượng chung sau:

Về cảm quan: có thể chất lỏng, đặc, khô tuỳ loại cao. Có mùi của dược liệu tương

ứng.

Độ tan: 1 g cao lỏng tan trong 20 ml dung môi được dùng để chiết xuất khi điều

chế cao.

Cắn khô sau khi bốc hơi đối với cao lỏng (theo chuyên luận riêng).

Mất khối lượng do sấy khô đối với cao đặc không quá 20%. cao khô không quá 5%

(tiến hành theo Dược điển Việt Nam 3).

Độ nhiễm khuẩn: đạt quy định về độ nhiễm khuẩn theo phụ lục 10.7 cùa Dược điển

Việt Nam 3.

Định tính, định lượng hoạt chất theo phương pháp ghi trong các chuyên luận riêng.

2. Một số khái niệm trong kỹ thuật bào chế nhũ tươngCó một số khái niệm hay gặp trong kỹ thuật bào chế nhũ tương thuốc:

Pha nội: chất lỏng bị phân tán thành giọt nhỏ được gọi là pha nội

hay pha phân tán hay pha không liên tục.

Pha ngoại: chất lỏng chứa chất lỏng bị phân tán được gọi là pha

ngoại hay pha liên tục hay môi trường phân tán.

Hai pha lỏng khồng đồng tan trong một nhũ tương, được qui ước gọi là pha

dầu và pha nước, tuỳ theo mức độ phân cực của chúng:

Pha dầu (ký hiệu là D): bao gồm các chất không phân cực như dầu lạc, dầu

hưáng đương, dầu pararin. dorolorm. bromolorm. menthol... dược chất và các chất

tan trong những chất lỏng không phân cực ưên.

Pha nước (ký hiệu là N): bao gồm các chất lỏng phân cực như nước, ethanol,

glycerin, các được chất và các chất phụ (chất làm ngọt, chất bảo quản...) hoà tan

trong các chất lỏng phân cực nói trên.

3. Phân loai

3.1 Theo nguồn gốc

Nhữ tương thiên nhiên gồm các sản phẩm có sẵn trong thiên nhiên dưới

dạng nhũ tương (sữa, lòng đỏ trứng) và các nhũ tương được bào chế từ các

loại hạt có dầu như hạnh nhân, lạc, bí...

Nhũ tương nhân tạo là các nhũ tương được bào chế bằng cách đùng các

chất nhũ hoá thích hợp để phối hợp haí pha dầu và nước tạo thành nhũ tương.

Theo nồng độ pha phân tán

Nhũ tương ỉoãng: gồm những nhũ tương có nồng độ pha phân tán < 2%.

Nhũ tương đặc: là những nhũ tương có nổng độ pha phân tán > 2%. Đa

số các nhũ tương thuốc là nhũ tương đặc.

3.3 Theo mức độ phân tán

Vi nhũ tương: có kích thước các tiểu phản phân tán nhó gẩn bâng tiểu

phân keo (10 -100 run) nên nhìn bể ngoài, vi nhũ tương trong suốt hay

trong mờ.

Nhũ tương mịn: có các tiểu phân pha phân tán cỡ 0,5 -1 ựn1.

Nhũ tương thô: có các tiểu phân có kích thước từ vài micromet trở lên.

3.4 heo kiểu nhũ tương

• : Dầu

o : Nước

Hình 8.1 Kiểu nhũ tương quan sảt dưởi kinh kiến vi

a: Nhũ tương D/N

b: Nhũ tương

Nhũ tương thuốc kiểu D/N: pha phân tán là pha dầu và môi

trường phân tán là pha nước.

Nhũ tương kiểu N/D: pha phân tán là pha nước Vì môi trường phân tán

là pha dầu.

Nhũ tương kép N/D/N: pha phân tán là một nhũ tương N/D và môỉ

trường phân tán là N.

Để nhận biết kiểu nhũ tương, có thể xác định bằng các phương pháp:

+ Pha loãng: nhỏ một giọt nước cất vào một lượng nhỏ nhũ tương đựng

trên một lam kính. Nếu thấy giọt nước khuếch tán nhanh chống vào khối

nhũ tương và nhũ tương vẫn giữ được nguyên tính đồng nhất thì nhũ tương

đem thử ỉà kiểu nhu tương D/N.

Nếu giọt nước vẫn đọng thành khối riêng trên bề mặt của nhũ

tương thì đó là nhũ tương kiểu N/D.

+ Nhuộm màu: chất màu được sử dụng tan trong pha nào cúa nho

tương pha đó sẽ có màu, pha thứ hai sẽ hoàn toàn khòng màu. Trẽn

nguyên tắc này có thể đùng các chất màu tan trong nước hoặc irons dầu

pha vào nhũ tương rồi quan sát trên kính hiển vi để xác định kiếu nhũ

tương.

+ Đo độ dẫn điện: dựa trên nguyên tắc pha nước cùa nhũ tương

(đặc biệt khi có các chất điện ly) dẫn điện, còn pha đầu không dẫn

điện. Nhũ tương cho dòng điện chạy qua thì môi trường phân íán cùa

nhũ tương là nước

3.5. Theo đường sử dạng thuốc

Nhũ tương dùng trong: nhũ tương tiêm, tiêm truyền và nhũ tương

uống.

+ Nhũ tương tiêm, truyền: tiêm bắp có thể dùng 2 kiểu nhũ tương

D/N và N/D. Tiêm tĩnh mạch chí dùng kiếu nhũ tương D/N. Truyền

tĩnh mạch với liều lớn các nhũ tương cung cấp năng ỉượng phải là kiểu

nhũ tương D/N, có kích thước tiểu phân pha phân tán nhó hơn 0.5 µm

để tránh gây tắc mạch. Không được tiêm nhũ tương thuốc trực tiếp vào

cột sống bất kể nhũ tương đó là D/N hay N/D.

+ Nhũ tương uống: chỉ uống các nhũ tương kiếu D/N (nhũ tương

N/D có mùi vị khó chịu rất khó uống). Các nhũ tương uống thường là

các potio nhũ tương, trong thành phần có mật của các chất điều vị, điều

hương.

Nhũ tương dùng ngoài:

Các nhũ tương dùng ngoài dùng để bôi, xoa, đắp, đặt lên (mắt và

niêm mạc được dùng cả 2 kiểu D/N và N/D. Nhũ tương D/N đều rửa

sạch và không gây bẩn quần áo hơn.

4. Ưu, nhược điểm

4.1 Ưu điểm

Nhũ tương cho phép phối hợp đễ dàng các dược chất lỏng không đồng

tan hoặc các dược chất rắn chỉ tan trong một loại dung môi.

Nhũ tương còn làm cho dược chất phát huy tốt hơn tác dụng điều trị vì

dưới dạng nhũ tương, dược chất thường đạt độ phân tán cao và đồng nhất,

khi sử dụng sẽ có diện tiếp xúc lớn với các tổ chức của cơ thể.

Đối với thuốc uống chế dưới dạng nhũ tương kiểu D/N, cho phép phối

hợp các chất thân nước với các dược chất khổng lan trong nước như các

loại dầu và nhiều dược chất không phân cực khầc, phát huy tốt tác dụng

của thuốc do chúng dễ được hấp thụ hơn; đồng thời còn che dấu mùi vị khó

uống, giảm kích ứng của dược chất đối với niêm mạc đường tiêu hoá.

Đối với thuốc tiêm nhũ tương kiểu D/N, có thể chế được thuốc tiêm

chứa các dược chất khổng tan hoặc rất ít tan trong nước dưới dạng thuốc

tiêm tĩnh mạch.

Thuốc mỡ, thuốc xoa chế dưới dạng nhũ tương có thể dễ dàng phối

hợp nhiều loại dược chất khác nhau với các tá được thành các chế phẩm

đồng nhất, có thể chất mềm, mịn màng, có tác dụng dịu đối với da, niêm

mạc, ít gây nhờn, bẩn da và quần áo, đồng thời có thể điểu khiển được

tác dụng của thuốc trên bề mặt da, niêm mạc hoặc tác dụng sâu ở các tổ

chức dưới da bằng cách bào chế thành nhũ tương D/N hoặc N/D.

Đối với thuốc đạn, trứng chế dưới dạng nhũ tương có thể để dàng

phối hợp đồng đều nhiều loại dược chất khác nhau với các tá dược, làm

thành viên có độ bền cơ học đảm bảo, viên dễ tan rã, đảm bảo sự giải

phóng hấp thụ dược chất tốt khi đặt thuốc vào các hốc cùa cơ thể. Riêng

đối với thuốc đạn có thể làm cho thuốc chỉ tác dụng tại chồ đặl hoặc gây

tác dụng toàn thân bằng cách chế dưới thành nhũ tương D/N hoặc N/D

Nhược điểm:

Nhũ tương là hệ phân tán cơ học, không đồng thể nên không bền. dễ

bị tách lớp (tách pha) trong quá ưình bảo quản.

Việc phân liều nhũ tương thuốc se không đảm bảo chính xác khi nhũ

tương bị tách pha.

II. THÀNH PHÂN CỦA NHŨ TƯƠNG THUỐC

Một nhũ tương thuốc có 3 thành phần chính là:

Pha dầu

Pha nước

Chất nhũ hoá (chất gây phân tán)

Các dược chất và chất phụ là chất rắn sẽ tham gia vào nhũ tương ở

dạng dung dịch. Các chất này được hoà tan trong pha dầu hoậc pha

nước thành dung địch tuỳ theo khả năng hoà tan của chúng, iruớc khi

phân tán hai pha vào nhau.

1. Pha dầu

Bao gồm các chất không phân cực tan trong dầu là:

Các dược chất tan trong dầu: bromoform, menthol, vitamin A. D,

E...

Các duợc chất tan trong dầu: các chất chống oxy hoá như buthyl

hydroxy anisol (BHA), buthyl hydroxytoluen (BHT)t isopropyl galai,

tocoferol. Các chất là thơm như các tinh dầu...

Dầu thực vật, đầu parafin, vaselin, parafin, các alcol béo; acid

bcO) Sẳpít •

2. Pha nước

Bao gồm các chất phân cực là:

Các dược chất tan trong nước hay các dung môi phân cực.

Các chất phụ:

+ Các chất bảo quản như nipagin với nồng độ từ 0.1 - 0.2%. nipasol với

nồng độ từ 0,01 - 0,02%,... dùng trong các nhũ tương thuốc uống.

Benzalkonium clorid với nồng độ 0,01% hoặc đocreso! từ 0.1 * 0,2%,... dùng

trong các nhũ tương thuốc dùng ngoài. Đối với các nhũ tương chế với các loại

dầu dễ bị oxy hoá có thể cho thêm các chát chống oxy hoá thích hợp.

+ Các chất làm ngọt, chất làm thơm, chất giữ ẩm,... tan trong nước hay các

dung môi phân cực.

Các chất lỏng phân cực như nước, ethanol, glycerin...

3. Chất nhũ hoá thường dùng trong bào chế nhũ tương thuốc

Các nhũ tương thuốc thường có nồng độ pha phân tán cao, muốn

thu được nhũ tương bền vững, trong thành phần của nhũ tương phải có

các chất giúp cho nhũ tương hình thành và ổn định, đó là các chất nhũ

hoá.

Chất nhũ hoá có tác dụng làm giảm sức cảng bể mặt phân cách

pha, làm giảm năng lượng tự do bề mặt ỉàm cho nhũ tương dễ hình

thành và ổn định.

Một số chất nhũ hoá còn làm tăng độ nhớt của môi trường phân

tán giữ cho nhũ tương ổn định hơn.

3.1. Các chất nhữ hoá thiên nhiên

Các hydrat carbon: hay dùng gồm Arabic, gôm adragant, thạch...

+ Gôm Arabic thường dùng làm chất nhũ hoá ưong các potio nhũ

tương tạo kiểu nhũ tương D/N. Gôm Arabic chỉ hoà tan hoàn toàn trong

lượng nước gấp đôi lượng gôm, khi đó nó mới có tác dụng nhũ hoá tốt.

Gôm Arabic có khả năng nhũ hoá nhanh cả khi điểu chế nhũ tương bằng

dụng cụ thô sơ như cối chày.

+ Gôm adragant có độ nhớt gấp khoảng 50 lần độ nhớt cúa dung

dịch gôm Arabic có cùng nồng độ.

Vì thế, thường dùng gôm ađragant làm chất ổn định phối hợp với

gôm Arabic trong các nhũ tương thuốc để uống.

Các saponin: thường dùng cồn thuốc (1/5) điều chế từ các dược liệu có

saponin như bồ hòn, bồ kết, quillaya, salsepareille để làm chất nhũ hoá cho

các nhũ tương dùng ngoài.

Các protein dùng làm chất nhũ hoá có gelatin, gelatose. sữa, casein và

các dẫn chất.

Các sterol: chất nhũ hoá điển hình trong các sterol là cholesterol có nhiều

trong lanolin (sáp lông cừu), trong mỡ lợn, dầu cá và lòng đỏ trứng; người ta

cũng dùng các acid mật như acid cholic, taurocholic, glycolic... làm chất nhũ

hoá.

Các phospholipid: điển hình là lecithin. có nhiều trong lòng đó trứng,

trong đỗ tương..., không độc nên là chất nhũ hoá thích hợp cho nhũ tương

tiêm.

3.2 Các chất nhũ hoá tổng hợp và bán tổng hợp

So với các chất nhũ hoá thiên nhiên, các chất nhũ hoá tổng hợp và

bán tổng hợp có tác dụng như hoá mạnh, vững bền, ít bị ảnh hưcVng

cùa các yếu tố như pH, rihiệt độ, vi khuẩn, nấm nên được sử dụng khá

rộng rãi làm chất nhũ hoá, chất gây thấm trong bào chế các nhũ tương

hay hỗn địch thuốc.

Các chất nhũ hoá tổng hợp và bán tổng hợp được xếp thành 2

nhóm là: các chất diện hoạt (chất nhũ hoá thực sự) và các chất nhũ hoá

ổn định.

3.2 .1. Các chất diện hoạtCác chất diện hoạt là một nhóm lớn gồm rất nhiều chất. Các chất diện hoạt điển

hình là những hợp chất lưỡng thân, trong phân tứ cua chúng có chứa các nhóm thân

nước và thân dầu.

Các chất diện hoạt dùng trong được phấm gồm 4 phân nhóm: Chất diện hoạt

anion: là những chất trong phân tử có các nhóm thân nước mang điện tích âm như

nhóm carboxyl (RCOO >. sulfonat (RSO) hay Sulfat (ROSO3 ). Các chất thường dùng

là muối natri hay kali hay calci của acid béo (các xà phòng), natri lauryl sulfat, kali

laurat...

Chất diện hoạt catión: là những chất trong phân tử có các nhóm thân nước mang

điện tích dương như muối halogenid của amoni bậc 4 có công thức chung R4N+X\ Các

chất thường dùng có cetrimid. benzalkonium clorid, ngoài tác dụng nhũ hoá, các chất

này còn có tác đụng sát khuẩn.

Chất diện hoạt lưỡng tính: thực tế ít dùng irong bào chẽ nhũ tương thuốc.

Chấi điện hoạt không ion hoá: là những hợp chất có phần thân nước

của phân tử khống mang điện nhung nó vẫn có tính thân nước đo chứa

các nhóm chức có độ phân cực cao như nhóm hydroxyl hay

polyoxyeihvkn. Dùng nhiều trong bào chế là các cetomacrogol (Brij), các

sarbitan este (Span) và các polysorbat (Tween). Tên gọi các chất diện

hoạt này thường kèm theo một chỉ số, ví dụ Tween 80, Tween 20, span

60. span 80...

Các chất diện hoạt dễ tan trong nước như xà phòng natri. Tween

dùng cho nhũ tương kiểu D/N, các chất diện hoạt dễ tan trong dầu như xà

phòng calci, Span dùng cho nhũ tương kiểu N/D. Nhưng cũng có thể

dùng 2 chất nhũ hoá ngược pha nhau trong cùng một công thức nhũ

tương để thu được nhũ tương bền vừng.

3.2.2 Các chất nhũ hoá ổn định

Các polyethylen glycol (viết tắt là PEG kèm theo số chi khối lượng phân

tử của chúng, ví dụ PEG 400, PEG 6000,...). Các PEG còn có tên gọi khác là

macrogol hay car bo wax.

Ở nhiệt độ thường, các PEG có khối lượng phân tử từ 200-700 có thể

chất lỏng sánh, các PEG có khối lượng phân tử > 1000 có thể chất từ mềm

như vaseline đến rắn như sáp.

Các PEG dễ hoà tan trong nước và chúng không phải là chất nhũ hoá

thực sự nhưng là chất ổn định tốt đối với nhũ tương thuốc. Do có tính thấm

nước mạnh nên có khả nàng gây thấm biến dược chất rắn sợ nước thành thân

nước nên hay được dùng làm chất gây thấm trong bào chế các dạng hỗn dịch

thuốc.

Các alcol polyvinylic: là những sản phẩm trùng hợp cao phân tứ

của alcol vinylic, tan trong nước và glycerin. Dung dịch trong nước có

sức căng bề mặt thấp, pH gần trung tính và độ nhới tha) đổi phụ thuộc

vào nồng độ. Các alcol polyvinylic hay được dùng làm chất gây thấm

và chất nhũ hoá trong bào chế các hỗn dịch và nhũ tương thuốc uống,

tiêm và dùng ngoài.

Các alcol polyvinylic rất thích hợp trong bào chế các nhũ tương,

hỗn dịch và dung dịch thuốc nhỏ mắt vì các chất này hoàn toàn trơ về

mặt hoá học, có thể tiệt khuẩn được và thích hợp với các niêm mạc

mắt, giúp cho sự phục hồi nhanh chóng các tốn thương về mát và giữ

cho thuốc tiếp xúc lâu hơn với niêm mạc mắt.

Các dẫn chất của cellulose:

Các dẫn chất của cellulose có nhiều tính chất giống với các chất keo thiên

nhiên nhưng có ưu điểm: tinh khiết, vững bền, ít bị tác dụng của vi khuẩn

nấm mốc, ít chịu ảnh hưởng của nhiệt độ nên có thế tiệt khuẩn mà không bị

hỏng.

Do có các ưu điểm nói trên, các chất này hay được đùng ỉàm chất nhũ

hoá, gây thấm trong bào chế nhũ tương và hỗn dịch thuốc uống, tiêm hay

dùng ngoài, làm tá dược trong thuốc viên, thuốc mỡ (kế cá thuốc mỡ tra mắt).

Thường dùng methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, carboxymethyl

cellulose, natri carboxymethyl cellulose, carboxy polymethylen (Carbopol),...

Các loại dẫn chất này đều tan trong nước tạo ra dịch keo. có pH

gần trung tính, có độ nhót tuỳ theo loại dẫn chất và nổng độ cùa nó có

trong dung dịch.

Để hoà tan nhanh các dần chất của celỉuỉose trong nước cần thấm

ướt chúng với nước nóng và để cho chúng trương nở trong một thời

gian, sau đó mới khuấy trộn đến khi thu được một dịch thế đổng nhát.

3.3 Các chất nhũ hoá rắn ở dạng hạt nhỏ

Là những chất rắn dưới dạng bột rất mịn không tan trong nước và

dầu- Muốn có tác dụng nhũ hoá, kích thước của các tiểu phân bột phải

bé hơn rất nhiều lần kích thước các tiểu phân pha phân tán cùa nhũ

tương.

Loại chất nào dễ thấm nước hơn dầu sẽ cho nhũ tương D/N. dễ

thấm dầu hơn nước sẽ cho nhũ tương N/D. Những chất khả năng thấm

nước và dầu như nhau thì nếu trộn chất nhũ hoá với pha nào trước thì

pha đó sẽ là môi trường phân tán của nhũ tương.

Một số chất thường dùng là bentonit. magnesi nhôm silicat

(Veegum), hectorit.

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ NHŨ TƯƠNG THUỐC

Nguyên tắc chung trong bào chế các nhũ tương thuốc là sử dụng

những kỹ thuật phân tán thích hợp, để phân tán pha dầu vào pha nước

hoặc ngược lại, để tạo ra nhũ tương thuốc bền vững. Các nhũ tương

thuốc tiêm, thuốc mỡ, thuốc đặt, do có những yêu cầu riêng về chất

lượng cần xem thêm trong các chương tương ứng. Có 3 phương pháp

chung để bào chế nhũ tương thuốc:

1. Phương pháp keo khô

Áp dụng khi dùng chất nhũ hoá đã chế thành bột mịn. Thực hiện qua các

bước như sau:

Phôi hợp các thành phần của pha nội với nhau.

Trộn pha nội và một lượng pha ngoại vừa đủ để hoà tan chất nhũ hoá.

Dùng lực gây phân tán tạo ra một nhũ tươrig đậm đặc.

Thêm dần từng lượng nhỏ pha ngoại còn lại, khuấy trộn đế hòa đều.

Đây là phương pháp được áp đụng chủ yếu trong kỹ thuật điều chế các

nhũ tương lỏng kiểu D/N, ở quy mô bào chế nhỏ. bằng phương tiện thô sơ

như cối chày và dùng chất nhũ hoá là các chất keo thân nước như gôm

arabic, gelatose... (ví dụ xem đơn thuốc 8.1).

2. Phương pháp keo ướt

Việc điều chế các nhũ tương bằng phương pháp keo ướt được thực hiện qua

các bước sau:

Phối hợp các thành phần có trong pha dầu. đun nóng đến 60 – 70 độ C.

Phối hợp các thành phần có trong pha nước, đun nóng đến 60 - 70 độ C.

Chất nhũ hoá tan được trong pha nào thì hoà tan vào pha đó.

Thêm đần từng lượng nhỏ pha nội vào pha ngoại, đồng thời tác dụng lực

gây phân tán để tạo ra nhũ tương.

Đây là phương pháp thường được áp đụng khi có phương tiện gây phân tán

mạnh như thiết bị đồng nhất hoá. thiết bị khuấy siêu âm... để bào chế nhũ tương

(ví dụ: xem các công thức hay đơn thuốc từ 8.2 đến 8.5).

Các thiết bị gây phân tán (hay thiết bị đổng nhất hoá nhũ tương)

dùng trong sản xuất công nghiệp thưòng dựa trên nguyên tắc ép nhũ

tương qua một van đồng nhất đặc biệt với áp suất rất lơn (có thể lên tới

1500 bar) kết hợp với khuấy trộn cơ học mạnh nên có thể giảm được

kích thước hạt nhũ tương xuống dưới 1 μm. làm cho nhũ tương có độ

Ổn định vật lý cao (hình 8.2).

3. Phương pháp tách pha từ dung môi đồng tan với cả haỉ phaLà phương pháp dùng một dung mối có thể đồng tan với pha ngoại để hoà

tan pha nội và chất nhũ hoá sau đem dung dịch đó trộn với pha ngoại.

Ví dụ bào chế nhũ tương thuốc có thành phần:

Creosot 33g

Lecithin 2g

Nước cất vừa đủ 100g

Creosot và lecithin đều dễ hoà tan trong ethanol và ethanol lại đổng tan

với nước, nên có thể dùng l0g ethanol để hoà tan ereosot và lecithin, sau đó cho

dần hỗn hợp này vào nước, lắc mạnh để tạo ra nhủ tương.

Trên thực tế, phạm vi áp đụng của phương pháp này rất hạn chế do rất khó

tan được một dung môi chung có thể hoà tan cá pha nội và chát nhũ hoá, đổng

thời lạỉ đổng tan với pha ngoại như trường hơp trên.

4. Đóng gói và bảo quản nhũ tương thuốc

Có thể đóng nhũ tương thuốc trong các loại bao bì làm bằng thuỷ tinh,

chất dẻo, kim loại có hình dạng và kích thước phù hợp với từng chế phấm.

Cần bảo quản các nhũ tương thuốc ở nơi khố và mát. nhiệt độ ít thay

đổi. Không bảo quản trong tủ lạnh hoặc nơi có nhiệt độ cao sẽ làm cho nhũ

tương nhanh chóng bị tách lớp.

IV. YÊU CẤU CHẤT LƯỢNG NHỦ TƯƠNG THUỐCNhũ tương thuốc cần phải đạt các chỉ tiêu chất lượng sau:

Về cảm quan: nhũ tương thuốc không được tách lớp. Với nhũ tương

thuốc uống có thể tách lớp nhưng phải phân tán đồng nhất trở lại khi lắc, vì

thế cần có dòng chữ “Lắc trước khi dùng’' trên nhãn thuốc.

Về kích thước pha phân tán cần chú ý đặc biệt với các nhũ urưng tiêm

truyền, kích thước giọt phải < 0,5 µm.

Nhũ tương thuốc phải đạt các chí tiêu về định tính, định lượng, giới hạn

tạp chất, sai số thể tích hay khối lượng, độ nhiễm khuẩn hay độ vô khuẩn...

theo từng chuyên luận riêng.

V. MỘT SỐ ĐƠN VÀ CÔNG THỨC NHŨ TƯƠNG THUỔC

Đơn thuốc 8.1:

Rp. Bromoform 2,0g

Natri benzoat 4,0g

Codein phosphat 0,2g

Siro đơn 20,0g

Gôm arabic 9,0g

Dầu lạc 10,0ml

Nước tinh khiết vừa đủ 100,0ml

M. f. emul.

Kỹ thuật bào chế:

Làm nhũ tương đặc:

+ Chuẩn bị cối chày sạch, khô.

+ Nghiền mịn gôm arabic trong cối.

+ Hoà bromoíòrm vào đầu lạc.

+ Cho dung dịch đầu vào gôm, đảo nhẹ.

+ Thêm 18 mi nước, đánh nhanh, mạnh, 1 chiều, liên tục cho đến

khi hình thành nhũ tương đặc (trắng, có tiếng kêu lép bép).

Pha loãng nhũ tương:+ Trích khoảng 15 ml nước để hoà tan codein phosphat và natri

benzoat.

+ Pha loãng từ từ nhũ tương đặc bằng lượng nước còn lại.

+ Phối hợp dung dịch codein - natri benzoat vào nhũ tươne.

+ Thêm sirô đơn trộn đều.

+ Thêm nước vừa đủ 100 ml. Khuấy đều.

+ Đóng chai, dán nhãn đúng quy định.

Công dụng: potio nhũ tương có tác dụng chữa ho do co thát, long

đờm. Uống một thìa canh (15 ml)/lần, 2-3 lần/ngày.

Công thức 8.2: Nhũ tương dầu parafin (BP 2003)

Dầu parafin 500 ml

VaniIIin 500 mg

Cloroform 2,5 ml

Dung dịch acid benzoic 20,0ml

Methylcellulose 20,0g

Natri saccarin 50,0mg

Nước tinh khiết vừa đủ 1000,0ml

Trong đó dung dịch acid benzoic (BP 2003) được pha theo công thức:

Acid benzoic 50g

Propylene glycol 750 ml

Nước tinh khiết vừa đun sôi, để nguội vừa đủ 1000 ml

Kỹ thuật bào chế (pha chế ngay trước khi dùng):

Đun sôi 120 ml nước tinh khiết, thêm methylcellulose và để trương

nở hoàn toàn. Thêm nước đá đang tan cho vừa đủ 350 ml, khuấy kỹ đến

đồng nhất.

Trộn đều cloroform và dung dịch acid benzoic, hoà tan vanilin trong

hỗn hợp này rồi thêm dung địch methylcellulose, khuấy kỹ trong 5 phút.

Hoà tan natri saccarin trong một ít nước rồi phối hợp vào dung dich

trên. Thêm nước vừa đủ 500 ml.

Thêm dầu parafin, khuấy đều rổi cho qua máy đồng nhất hoá.

Đóng chai, dán nhãn đúng quy định.

Công dụng: thuốc nhuận, tẩy. Để nhuận tràng, uống 30 ml nhũ

tương/lần. Để tẩy uống 60 ml nhũ tương/lần.

Đơn thuốc 8.3:

Rp. Dầu parafin 35.0

Tween 80 4,3g

Span 80 1,68g

Nước tinh khiết vừa đủ 1000,0ml

M. f. emul.

Kỹ thuật bào chế.

Đun nóng dầu parafin đến khoảng 60°C hoà tan span 80.

Đun nóng nước đến khoảng 65 °C, hoà tan Tween 80.

Phối hợp 2 pha, cho nhũ tương qua máy đồng nhất hoá.

Đóng chai, dán nhãn đúng quy định.

Công dụng: dùng làm thuốc nhuận, tẩy. Uống 50 ml nhũ tương/lần có tác

dụng nhuận tràng, uống 100 ml nhũ tương/lần có tác dụng tẩy.

Công thức 8.4: nhũ tương giảm đau (Analgesic Balm)

Sáp nhũ hoá (BP 2003) 15.0 g

Dầu parafin 10,0 g

Methyỉ salicylat 10.0g

Menthol 5.0g

Nước tinh khiết 60,0g

Kỹ thuật bào chế.

Trộn đều methyl salicylat và menthol để được một dung dịch

trong suốt. Trộn dung dịch này với một nửa lượng dầu parafin (1).

Đun nóng sáp nhũ hoá và một nửa lượng dầu parafin còn lại đến

55 - 60°C. Khuấy đều (2).

Đun nóng nước đến khoảng 60°C rồi thêm (2). khuấy mạnh.

Tiếp tục thêm (1), khuấy mạnh rồi cho qua máy đồng nhất hoá.

Đóng chai, dán nhãn đúng quy định.

Công dụng: chữa đau cơ, đau lưng, đau khớp, cứng vai, mỏi cơ,

đau dây thần kinh, vết bầm, bong gân, cứng cơ. thấp khớp. Xoa thuốc

lên chỗ đau, kết hợp với bóp 2-4 lần/ngày.

Đơn thuốc 8.5:

Acid stearic 5,00 g

Dầu vaselin 7.00 g

Kali carbonat 0.50 g

Natri borat 0,25 g

Nước cất vừa đủ 50,00g

M. f. Cream.

Kỹ thuật bào chế:

Hoà tan kali carbonat, natri borat trong toàn bộ lượng nước có trong đơn rồi đun nóng

đến khoảng 65 - 70 °C, rót vào cối sứ nóng (1).

Đồng thời đun nóng hỗn hợp acid stearic và đầu vaselin trong một bát sứ khác đến

khoảng 60 - 65 °C (2).

Rót từ từ (2) vào (1) đồng thời dùng chày đánh nhanh, liên tục cho đến khi cream

được hình thành.

Đóng vào lọ rộng miệng hoặc tuýp, dán nhãn đúng quy định.

Công dụng: kem làm mềm và dịu da nhất là mùa hanh khô.

Chương 9

KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC

MỤC TIÊU HỌC TẬP1. Nêu được định nghĩa, phán loại, ỉứí rứiược điểm của hỗn dịch thuốc.

2. Trình bàỵ được thành phần chung của các hỗn dịch thuốc.

3.Trình bày được nguyên tắc tiến hành của các phương pháp bào chế hỗn

dịch thuốc.

4.Nêu được yêu cầu chất lượng chính của hỗn dịch thuốc.

5.Viết được trình tự pha chế cùa một số hỗn dịch thuốc

I. ĐẠI CƯƠNG1. Định nghĩaHỗn dịch thuốc là các chế phẩm thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng

ngoài, chứa các dược chất rắn không tan ở dạng hạt nhó (đường kính >

0,1 micromet) phân tán đều trong các chất dẫn.

Định nghĩa trên mới chỉ đề cập đến các hỗn dịch thuốc ở dạng

lỏng. Thực tế trong bào chế, các dạng thuốc bán rắn như thuốc đạn

hoặc dạng thuốc mềm như thuốc mỡ hoặc dạng khí như thuốc phun

mù, đều có các chế phẩm có cấu trúc hỗn dịch, những nội dung đó

được viết trong các chương tương ứng. Trong chương này chú yếu viết

về hỗn dịch thuốc ở dạng lỏng.

2. Phân loạiCác hổn dịch thuốc được phân loại theo nhiều cách:

Theo tính chất của các chất dẫn: có hỗn dịch nước, hỗn địch dầu, hỗn

dịch glycerin...

Theo đường dùng: có hỗn dịch uống (là các hỗn dịch nước), hỗn dịch

tiêm và dùng ngoài (có thể là hỗn dịch nước hoặc hỗn dịch dầu).

Theo kích thước của tiểu phân dược chất rắn phân tán, có 2 loại:

+ Hỗn dịch thô còn gọi là “hỗn dịch phải lắc”, trong đó tiểu phân

được chất rắn có đường kính khoảng 1-100 micromet. dưới tác dụng của

trọng lực, các hỗn địch thô thường bị sa lắng và đóng cắn ớ đáy chai trong

quá trình bảo quản. Vì thế, trước khi dùng phải lắc chai thuốc để dược

chất phân tán đồng đều trở lại mới rót ra dùng.

Các hỗn địch thuốc pha chế theo đơn trong phòng bào chế nhỏ. bằng phương

pháp phân tán cơ học, với các phương tiện thủ công thô sơ như nghiền, khuấy

bằng cối chày đều là các hỗn dịch thô.

+ Hỗn dịch mịn còn gọi là “hỗn dịch đục”, trong đó tiểu phân được chất rắn

phân tán có đường kính trong khoảng 0,1-1 micromet, có kích thước nhỏ gần như

các hạt keo nên là hệ phân tán khá vững bền, nhìn bề ngoài hỗn dịch là chất lỏng

đục. Về mật cấu trúc iý hoá, các hỗn dịch này là những hệ phân tán vi dị thể.

Các hỗn dịch thuốc cũng còn được gọi tên theo cách sử dụng, ví dụ: potio (là

hỗn dịch nước có siro làm ngọt và được pha chế theo đơn để bệnh nhân uống

từng thìa), thuốc xoa (linimentum). thuốc bôi xức (lotio), thuốc súc miệng

(gargansmata), thuốc nhỏ mắt (ocu(o-guuae)...

Ngoài dạng hỗn dịch lỏng hiện nay còn có dạng Ihuốc bột hoặc cốm đổ pha

hổn dịch. Trước khi dùng, thuốc được chuyển thành dạng hỗn dịch bằng cách lắc

với nước hay chất dẫn thích hợp.

3. Ưu, nhược điểm ưu điểm:Có thể chế được dạng thuốc lỏng từ các dược chất rắn không tan hoặc rất ít tan trong

các dung môi thông thường nên có thế dùng thuốc theo đường tiêm hay nhỏ lên các niêm

mạc như thuốc nhỏ mắt (là những đường dùng thuốc đòi hỏi thuốc phải ớ dạng lỏng) và

khi dung theo đường uống rất dễ nuốt đối với trẻ em và người già.

Hạn chế được nhược điểm của của một số dược chất mà khi pha thành đung dịch sẽ

không vững bền, hoặc có mùi vị khó uống hoặc gây kích ứng đối vdi niêm mạc đường tiêu

hoá.

Có thể kéo dài tác dụng của thuốc so với khi dùng thuốc ở dạng dung dịch (thuốc tiêm

hỗn địch, thuốc nhỏ mắt hỗn dịch).

Có thể hạn chế tác dụng cùa thuốc tại chỗ: ví đụ các muối chì dùng ngoài có tác dụng

săn se, sát khuẩn nhưng nếu dùng dưới dạng dung dịch, chì có thể được hấp thu vào máu

gây độc. Để hạn chế tác dụng của chúng tại chỗ trên da hoặc trên niêm mạc nơi dùng

thuốc, người ta bào chế duới dạng hỗn dịch dùng ngoài. Điển hình cho loại này là nước

trắng chế bằng cách lắc dung dịch acetat chì kiềm với nước thường theo tỷ lệ 0,2%.

Nhược điểm:

Hỗn dịch là những hệ phân tán dị thể thô, rất khống bền vể trạng thái

phân tán, dễ phân lớp do sự sa lắng của các tiểu phân được chất rẳn.

Khó đảm bảo liều lượng chính xác nếu bệnh nhân không lắc kỹ chai

thuốc trước khi dùng. Vì thế, trên nhãn thuốc phải có dòng chữ “Lắc kỹ

trước khi đùng” và một số Dược điển còn quy định không bào chế các

dược chất độc bảng A, B dưới dạng hỗn dịch khi chúng không tan trong

môi trường phần tán.

II. THÀNH PHẦN HỖN DỊCH THUỐC

Nói chung, hỗn dịch thuốc có 3 thành phần chính là: pha phân tán,

môi trường phân tán và chất gây thấm.

1. Pha phân tán

Pha phân tán là các dược chất rắn không tan trong môi trường phần

tán được phân chia thành các tiểu phân cỡ 1 - 100 micromet hay nhỏ hơn

như bột siêu mịn.

Pha phân tán có thể là các tiểu phân dược chất rắn không tan trong

môi trường phân tán được hình thành do sự ngưng kết khi điều chế hỗn

dịch thuốc.

2. Môi trường phân tánMôi trường phân tán (hay chất dẫn) có thể là nước và các đung môi hòa tan với

nước như ethanol, propylen glycol, glycerin. khi điểu chế hỗn dịch nước.

Môi trường phân tán có thể là dầu thực vật không có tác đụng dược lý riêng khi điều

chế hỗn dịch dầu.

Trong môi trường phân tán của một hổn địch thuốc có thể có nhiều thành phần khác

nhau hoà tan trong đó như:

+ Các dược chất hoà tan hoàn toàn trong môi trường phân tán.

+ Các chất Ổn định dược chất như chất điều chính pH, chất chống oxy hoá.

+ Các chấit làm tăng độ nhớt của môi ưường phản tán, ỉàm chậm quá trình sa lắng

của hỗn dịch thuốc.

+ Các chất bảo quản chống sự phát triển cửa các vi khuẩn, nẩín mốc...

+ Các chất làm ngọt (hỗn dịch uống), làm thơm (hỗn dịch uống và dùng ngoài).

- Các chất màu (hỗn địch uống và dùng ngoài).

3. Chất gây thấmKhi bào chế hỗn dịch thuốc có dược chất rắn (pha phân tán) khó thấm

môi trường phân tán, muốn thu được hỗn dịch đổng nhất, nhất thiết phải

dùng chất gây thấm.

Các chất gây thấm có tác dụng lầm cho bề mặt các tiểu phân dược

chẩt rắn trở thành dễ thấm môi trường phân tán nên dễ dàng phân tán

đồng nhất vào môi trường phân tán khi pha chế hồn dịch.

Các chất thường dùng làm chất gây thấm trong bào chế hỗn dịch

thuốc cũng là các chất nhũ hoá - ổn định được dùng khi bào chế nhũ

tương thuốc (xem chương 8, phần chất nhũ hoá).

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐCCác hỗn dịch thuốc có thể được bào chế theo các phương pháp sau:

1. Phương pháp phân tánDược chất rắn không tan trong chất dẫn được phân tán vào chất dẫn bằng

các phương pháp cơ học như nghiền, xay, khuấy, trộn,... hoặc dùng siêu âm.

Trong thực hành, phương pháp phân tán cơ học là phương pháp chủ yếu

được áp dụng trong bào chế hỗn địch thuốc.

- Ở quy mô bào chế nhỏ, với phương tiện như cối chày, trình tự bào chế

một hỗn địch thuốc thường tiến hành qua 4 bước:

+ Pha dung dịch chất dẫn: hoà tan các chất tan được trong dung môi có

trong chất dẫn thành dung dịch và iọc (nếu cần).

+ Nghiền khô: nghiền các được chất rắn bằng chày cối khỏ đến độ mịn

tối đa có thể đạt được (càng mịn càng tốt).

Nếu lượng được chất rắn tương đối lớn, sau khi nghiền phải rây qua

hai cỡ rây thích hợp để thu được bột mịn có kích thước tiểu phân tương đối

đổng nhất.

+ Nghiền ướt tạo hỗn dịch đặc: Chia làm hai trường hợp

Nếu dược chất rắn dễ thấm chất đẫn (ví dụ chất dẫn là nước và dược

chất dễ thấm nước) thì chỉ việc thêm vào bột dược chất một lượng chất dẫn

vừa đủ (bằng 1/2 đến bằng lượng được chất) tạo thành một khối bột nhão

đặc, tiếp tục nghiền kỹ cho tớí khi thu được khối nhão thật mịn.

Nếu dược chất rắn khó thấm chất dẫn (ví dụ chất dẫn là nước và dược

chất sơ nước) thì thêm vào bột dược chất một lượng địch thế chất gây thấm

hoặc một luợng bột chất gây thấm và một ỉượng chất dẫn vừa đủ tạo thành

một khối bột nhão đặc rồi tiếp tục nghiền kỹ cho tới khi thu được một khối

nhão thật mịn.

+ Pha loãng hỗn địch đặc: thêm dần từng lượng nhó chất đẩn vào khối bột nhão

mịn nói trên, vừa thêm vừa nghiền, để yên hỗn hợp trong 1-2 phút, gạn lớp chất lỏng

đục ở trên vào chai. Tiếp tục nghiền kỹ căn còn lại trong cối, rồi lại cho thêm một

lượng chất dần nữa vào nghiền và lắng gạn như trên. Cứ tiếp tục như thế cho tới khi

dùng hết lượng chất dẫn để chuyển bột dược chất thành hỗn dịch.

Ở quy mô sản xuất lớn, có máy móc, thiết bị thích hợp thì bào chế hỗn dịch qua

các bước sau:

+ Xay nghiền dược chất rắn đến độ mịn xác định, rây qua hai cỡ dây thích hợp để

thu được bột dược chất có kích thước tiếu phản đồng nhất.

+ Pha dung dịch chất dẫn, lọc (nếu cần), chuyển sang máy 1 khuấy trộn.

+ Thêm dần bột được chất vào chất đẫn trong khi vẫn khuấy trộn.

+ Cuối cùng cho hỗn hợp thu được chạy qua máy xay keo để làm mịn và làm đồng

nhất hỗn dịch.

+ Đóng hỗn dịch thuốc vào bao bì đã xử lý trước. Chú ý chỉ đóng đầy đến 2/3

dung tích của bao bì để lắc được trước khi dùng.

2. Phương pháp ngưng kếtNgưng kết là phương pháp điều chế các hỗn dịch thuốc, trong đó dược

chất rắn ở dạng tiểu phân có kích thước > 0,1 micromet chỉ được hình thành

trong quá trình điều chế hỗn dịch, do sự thay đổi dung môi hoặc phản ứng

trao đổi ion với nhau, tạo ra kết tủa hay những chất mới khổng tan hoặc rất ít

tan trong chất dẫn.

Phương pháp ngưng kết cũng được áp dụng để điều chế các hỗn dịch có

dược chất rắn không tan trong chất dẫn của thuốc nhưng lại rất dễ tan trong

các dung môi trơ khác, bằng oách hoà tan dược chất rắn vào dung môi trơ,

rồi phối hợp từ từ vào chất dẫn để thu được hỗn dịch mịn.

Khi áp dụng phương pháp ngưng kết để bào chế các hỗn dịch thuốc,

muốn thu được hỗn dịch thuốc có chất lượng cao, kết tủa phải nhỏ mịn, cần

chú ý:

+ Với trường hợp hỗn dịch được tạo ra đo có hoạt chất bị kết tủa, do thay đổi

dung môi, khi phối hợp với chất dẫn (ví dụ pha potio hoặc ỉotio, có thành phần là

cồn thuốc hoặc cao lỏng chế từ các dược liệu chứa tinh đầu hoặc chất nhựa, với

chất dần nước) thì phải trộn cồn thuốc hay cao lỏng với siro hoặc dung địch của

một chất keo thân nước hoặc glycerin hoặc Tween 80... Rồi đổ từ từ từng ít một

hỗn hợp này vào toàn bộ lượng chất dẫn, vừa đổ vừa khuấy.

+ Với trường hợp hỗn dịch được tạo thành do các dược chất phản ứng trao đổi

với nhau, tạo ra chất mới không tan trong chất dẫn thì phải dùng toàn bộ lượng chất

dẫn có trong công thức hoặc đơn thuốc, hoà tan riêng các dược chất sẽ tham gia

phản ứng thành dung dịch thậi loãng, rồi phối hợp dần dần với nhau đồng thời

khuấy trộn để thu được hỗn dịch mịn, đổng nhất.

Tuỳ theo thành phần của hỗn dịch thuốc, có trường hợp phải áp dụng kết hợp

cả hai phương pháp phân tán và ngưng kết đã nêu trên để pha chế hỗn dịch.

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG HỖN DỊCH THUỐC

Dược điển Việt Nam 3 chưa quy định cụ thể về các chí tiêu chất lượng của các hỗn dịch

thuốc. Theo các tài liệu chuyên môn, hỗn dịch thuốc phải đạt các yêu cầu chất lượng sau:

Về mặt cảm quan: khi để yên, dược chất rắn phân tán có thể tách thành lớp riêng lắng

xuống đáy chai lọ nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đồng đều trong chất dẫn khi lắc nhẹ

chai thuốc trong I -2 phút và giữ nguyên được trạng thái phân tán đều đó trong vài phút. Yêu

cầu này chỉ là tôl thiểu, nhằm đàm bảo khi sử dụng thúốc, lượng dược chất được phân phối

tương đối đều trong các liều.

Để kiểm tra mức độ phân tán đồng đều của dược chất trong hồn dịch thuốc, có thể đánh

giá bằng cách lắc đều chai thuốc, rồi lấy những thể tích thuốc như nhau, đem ly tâm, tách lấy

cận đem cân.

Kích thước tiểu phân dược chất ưong hỗn địch (thường chí áp dụng với các hỗn dịch

tiêm hay nhỏ mắt): có thể xác định bàng soi kính hiển vi hoặc thiết bị đếm tiểu phân tự động.

Xác định vận tốc lắng cặn: lắc đều hỗn dịch, rót vào ống đong có chia

vạch, để yên, đọc lớp cặn sau từng khoảng thời gian xác định. Người ta

cho rằng chuẩn hỗn dịch đạt chất lượng tốt nếu sau 24 giờ, lớp cặn chiếm

85% thể tích của hỗn hợp và đễ dàng trở lại trạng thái phân tán đều khi

lắc nhẹ nhàng.

Hỗn dịch thuốc còn phải đạt các chỉ tiêu về pH, định tính, định lượng,

giới hạn tạp chất, sai số thể tích/khối lượng... theo từng chuyên luận

riêng.

V. MỘT SỐ ĐƠN VÀ CÔNG THỨC HỖN DỊCH THUỐC

Đơn thuốc 9.1:

Rp. Terpin hydrat 2,0g

Gôm arabic 1.0 g

Natri benzoat 2,0 g

Siro codein 15,0 g

Nước cất vừa đủ 75 ml

M. t potio

Kỹ thuật bào chế theo phương pháp phân tán, qua các bước:

Cân và nghiền thật mịn terpin hydrat (nên thêm vài giọt ethanol 90

cho dễ nghiền mịn và gôm ạlabic, trộn thành bột kép.

“ Thêm đổng lượng sứo codein nghiền thật kỹ thành bột nhão.

Cho siro codein còn lại vào chai.

Hoà tan natri benzoat vào nước (đun nóng nếu cần), dùng dung dịch

này kéo dần hỗn dịch vào chai đã có siro codein.

Bổ sung nước vừa đủ 75 ml, lắc đều.

Đóng chai, dán nhãn đúng qui chế, nhãn có thêm dòng chữ “Lắc

trước khi dùng”.

Công dụng: chữa ho, long đờm. Uống 1-2 thìa canh (15 - 30 ml)/lần,

2-3 lần/ngày.

Công thức 9.2: hỗn dịch bari sulfat

Bai Sulfat 100,0 g

Natri benzoat 0,06 g

Natricarboxy methyl Cellulose 1,0 g

Natri saccarin 0,2 g

Sửo đơn 10,0 g

Cồn vanilin 10% 10 giọt

Nước tinh khiết vừa đủ 100 ml

Kỹ thuật bào chế theo phương pháp phân tán:

Cân natri carboxymethyl cellulose, ngâm trong khoảng 10 ml nước

ấm khoảng 50°c cho trương nở hoàn toàn.

Cân bari Sulfat nghiền thật mịn trong cối, rây qua rây số 180.

Cho dịch natri carboxymethyl cellulose vào cối có bari Sulfat, nghiền

thật kỹ thành bột nhão.

Hoà tan natri saccarin, natri benzoat vào lượng nước còn lại rồi phối

hợp với bột nhão.

Cho hỗn dịch vào chai đã có siro đơn.

Thêm cồn vanilin lắc đều.

Thêm nước vừa đủ 100 ml.

Đóng chai, dán nhãn đứng qui chế, nhãn có thêm đòng chữ “Lắc

trước khi dùng”.

Công dụng, cách dùng: hỗn dịch thuốc uống khi chụp X quang dạ

dày. Liều một lần chụp 150 - 200 ml. Lắc kỹ trước khi uống.

Ngoài dạng hỗn dịch trên, người ta còn bào chế bột bari sulfat để pha hỗn dịch theo công

thức (DĐ Hungary VI):

Vanilin 0,04 g

Sacarin 0,06 g

Metyl cellulose 3,00 g

Bari Sulfat 96,9 g

Công thức 9.3: hỗn dịch Cotrimoxazol

Sulfamethoxazol 2,4 g

Trimethoprim 0,48g

Nipagin 0,136g

Natri carboxymethyl cellulose 0,3g

Natri saccarin 0,06g

Tween 80 0,12g

Propylen glycol 2,4g

Acid citric 0,064g

Chất thơm vừa đủ

Nước cất 60ml

Kỹ thuật bào chế theo phương pháp phân tán:

Cân sulfamethoxazoi và trimethoprim, nghiền mịn, trộn thành bột kép trong cối.

Ngâm natri carboxymethyl cellulose trong khoảng 10 ml nước ấm để cho trương

nở hoàn toàn, thêm Tweẹn 8.0 vào trộn đều.

Cho hợp dịch này vào cối có dược chất, nghiền kỹ thành bột nhão.

Hoà tan nipagin vào propylen glycol. Hoà tan natri saccarin và acid citric vào

nước. Phối hợp 2 dung dịch và dùng để kéo hỗn dịch vào chai.

Thêm chất thơm.

Thêm nước vừa đủ, lắc đều.

Đóng chai, dán nhãn đúng qui chế. Nhãn có thêm dòng chữ “Lắc trước khi dùng”.

Công dụng, cách dùng:

Thuốc uống điều trị các bệnh nhiễm khuẩn: đường hô hấp (viêm phế quản khí

quản) đường tiết niệu, đường sinh dục, đường tiêu hoá.

Liều dùng: 10 ml/lần, ngày 2- 3 lần. Đợt điều trị từ 7-10 ngày. Không nên dùng

cho bệnh nhân suy thận.

Đơn thuốc 9.4:Rp. Long não 1,0g

Lưu huỳnh 4,0 g

Glycerin 20,0 g

Nước cất vừa đủ 100 ml

M. f. lotio

Bào chế lotio này bằng phương pháp phân tán.

Đem thuốc 9.5:

Rp. Acid salicylic 1,0 g

Long não 1,0 g

Lưu huỳnh kết tỏa 4,0 g

Ethanol 20,0 g

Glycerin 20,0 g

Nưóe cất vừa đủ 100 ml

M.f. lotio

Bào chế đơn thuốc hỗn dịch này bằng cách kết hợp phương pháp phân

tán và phương pháp ngưng kết:

Nghiền mịn lưu huỳnh trong cối, thêm đổng lượng glycerin, tiếp tục

nghiền thành khối nhão mịn.

Hoà tan acid salicylic và long não trong ethanol (1).

Phối hợp lượng glycerin còn lại với lượng nước có trong công thức

(2).

Rót từ từ (1) vào (2) đồng thời với khuấy trộn được hỗn địch (3).

Dùng hỗn dịch (3) pha loãng bột nhão lưu huỳnh và kéo vào chai.

Thêm nước vừa đủ 100 ml

Đóng chai, dán nhãn đúng qui chế. Nhãn có thêm dòng chữ ‘Lắc

trước khi dùng”.

Chương 10

KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC PHUN MÙ

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Trình bày được nguyên tắc hoạt động, phản loại và ưu nhược điểm của thuốc phun mủ.

2. Nêu được 5 thành phần cấu tạo chung của thuốc phun mù.

3. Trình bày được nguyên tắc sản xuất thuốc phun mù.

4. Nêu được yêu cầu chất lượng chính của thuốc phun mù.

5. Hướng dẫn sử dụng đúng cấc loại thuốc phun mù trên cơ sở hiểu biết về cấu tạo và nguyên tắc

hoạt động của dạng thuốc.

I. ĐẠI CƯƠNG

1. Khái niệm

Thuốc phun mà là dạng thuốc khi sử dụng, thuốc được phân tán thành

những tiểu phân rất nhỏ thề rắn hoặc thể lỏng trong không khí. Dược chất có

thể ở dạng bột, dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương được đóng trong đồ bao gói

kín và được đẩy tới nơi điều trị nhờ áp suất của khí nén, khí hoá lỏng hoặc

nhờ lực cơ học do người dùng thuốc tạo ra.

Thuốc phun mù được chỉ định dòng tại chỗ trên da,, niêm mạc, dùng cho

các hốc của cơ thể như tai, trực tràng, âm đạo hoặc dùng xông hít qua đường

hô hấp để thuốc vào xoang mũi, vào phổi gây tác dụng tại chỗ hay toàn thân.

Do đặc điểm thuốc tạo ra hệ phân tán các tiểu phân rất mịn trong không

khí nên thuốc phun mù có tên gọi chung là aerosol (khí dung).

2. Phân loại

Theo đường dùng: thuốc phun mù dòng tại chỗ trên da, dùng cho tai, trực tràng,

âm đạo, thuốc xông hít (inhaler) ỉà thuốc phun mù đùng theo đường hô hấp qua miệng,

mũi vào phổi, vào xoang mũi, dưới lưỡi...

Theo trạng thái tập hợp của thuốc và chất đẩy trong bình chứa: thuốc phun mù hai

pha (pha lỏng gổm dung địch thuốc tan trong chất đẩy lỏng và pha hơi của chất đẩy),

thuốc phun mù ba pha bao gồm hỗn dịch hoặc nhũ tương thuốc và chất đẩy ở thể khí.

Hình 10.1. Các dạng thuốc phun mù

Theo cấu trúc hoá lý của hê thuốc có thể có các loại: thúốc phun mù dung

dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bọt xốp. Ngoài ra còn có loại bột hoặc nang (chứa bột

thuốc siêu mịn) dùng để xông hít. Loại thuốc phun mù này thường dùng lực cơ

học bật vỏ túi, chọc thủng nang để bột mịn được hít vào đường hồ hấp (mỗi động

tác bật lực cơ học giải phóng một liều thuốc xác định).

Theo loại dụng cụ thiết bị tạo phun mù có các loại: thuốc phun mù có van

định liều, có van phun liên tục, có bơm định liều không dùng chất đẩy, loại thuốc

cần dụng cụ tạo phun mù dùng cho điều trị ở các khoa phòng bệnh viện, thuốc

phun mù dùng khí nén, dùng khí hoá lỏng, loại có piston tự do (tạo vách ngăn

thuốc với chất đẩy) hoặc loại có túi chất dẻo (đựng thuốc tách biệt khỏi chất đẩy).

Cần lưu ý phân biệt thuốc phun mù (aerosol) cho các tiểu phân phun ra rất

nhỏ (dưới 50 μm) với loại thuốc phun xịt (spray) còn gọi là thuốc phun mù thô

đại, phun ra các tiểu phân lớn trên 100 µm

3. Ưu nhược điểm Ưu điểm:

- Sử dụng rất thuận tiện, dễ dàng và nhanh chóng tạo ra một liều thuốc không

cần đùng một dụng cụ trung gian nào khác, đảm bảo vệ sinh.

Thuốc được đóng trong bình kín» không có sự xâm nhập của hơi ẩm, không

khí và vi sinh vật, vì vậy thuốc phun mù có độ ổn định cao, tránh được sự phân

huỷ do các tác nhân hoá học hay tác nhân vi sinh vật.

Với thuốc phun mù có van đinh liều, đảm bảo sự phân liều chính xác.

Thuốc được phun ra phủ nhẹ lên da hay niêm mạc, hạn chế tối đa các tác

động gây kích ứng nơi dùng thuốc.

Thuốc phun mù có thể được dùng thay cho dạng thuốc tiêm đối với một số

loại thuốc như hormon (ví dụ insulin), thuốc chống virus... bằng cách xông hít

qua đường hô hấp rất thuận tiện cho bệnh nhân.

Thuốc phun có hiệu lực điều trị cao: Khi dùng tại chỗ, dược chất được tiếp

xúc tốt trên da hay niêm mạc. Khi dùng xông hít qua miệng, mũi vào phổi, thuốc

có thể phát huy tác đụng toàn thân đo dược chất được hấp thu qua mao mạch

dưới lưỡi hay mao mạch phế nang vào máu, tránh được sự phân huỷ dược chất ở

đường tiêu hoá và ở vòng tuần hoàn qua gan vi thuốc không đi qua đường này.

Nói chung thuốc phun mù sử đụng liều lượng thấp, có thể hạn chế được tác

đụng không mong muốn.

Nhược điểm:

Kỹ thuật sản xuất thuốc phun mù nói chung tương đối phức tạp. Thuốc

phun mù đòi hòi đổ bao gói bao gồm bình chứa, hệ van, đầu phun... Quá trình

đóng nạp chất đẩy đồng thời với quá trình đóng gói hoàn chỉnh tạo bình thuốc

kín đòi hỏi thiết bị phức tạp.

Thuốc phun mù sử dụng chất đẩy loại dẫn chất fluocarbon là chất phá huỷ

tầng ozon của khí quyền trái đất. Loại chất đẩy là hydrocarbon không có nhược

điểm này nhưng lại là các chất dễ gây cháy nổ khi tiếp xúc với nhiệt.

Một số thuốc phun mù dùng tại chỗ khi dùng nhầm vào đường hô hấp có

thể gây nguy hiểm chết người.

Thuốc phun mù dùng xông hít vào phổi nếu không có sự phối hợp nhịp hít

thở theo đúng yêu cầu sử dụng, liều thuốc sẽ không dược hấp thu đầy đủ, không

đạt được hiệu lực điều trị mong muốn.

II. THÀNH PHẦN CẤU TẠO CỦA THUỐC PHUN MÙThuốc phun mù có thể chứa một hay nhỉều loại dược chất còng với chất

đẩy, dung môi chất độn, chất bảo quản, chất làm tăng độ tan, chất ổn định...

Các thành phần đặc trưng và quan trọng của thuốc phun mù là: chất đẩy,

bình chứa, van, đầu phun (nút bấn) và thuốc.

I. Chất đẩyChất đẩy trong thuốc phun mù là các khí nén hoặc khí hoá lỏng, tạo ra áp

suất cao trong bình để phun thuốc ra khỏi bình khi bấm mở van. Khí hoá lòng

gồm 2 nhóm là các dẫn xuất của fluocarbon và các hydrocarbon. Khí nén

thường dùng cho thuốc phun mù là nitơ, carbon đioxyd và nitơ oxyd.

1.1. Các khí hoá lỏng dùng làm chất đẩy cho thuốc phun mù

Khí hoá lỏng cố ưu điểm hơn khí nén về nhiều mặt nên thường được dùng

trong các thuốc phun mù yêu cầu chất lượng cao. Bình thuốc phun mù chứa khí

hoá lòng có thể tích gọn nhỏ do khí lỏng có thể tích nhỏ. Mặt khác do có sự cân

bằng giữa 2 pha lỏng - hơi nên bình thuốc giữ được áp suất hằng định trong quá

trình sử dụng, đảm bảo độ chính xác phân liều và độ mịn cùa các tiểu phân.

Khí hoá lỏng còn đóng vai trò tác nhân gây phân tán, là thành phần trong

tiểu phân thuốc phun ra từ bình chứa, hơi khí lỏng hoá thoát ra khỏi tiểu phân,

làm cho các tiểu phân thuốc tiếp tục bị phân chia nhỏ hơn, ưong một số trường

hợp riẽng có-thể tạo bọt xốp.

1.1.1 Các fluocarbon

Thường dùng triclo monofluo methan, diclo difluo methan, diclo tetrafluo

ethan, monoclo difluo ethan, difluo ethan, monoclo difluo methan.

Các chất đẩy nhóm fluocarbon thường được gọi tắt là freon hoặc propellant

kèm số ký hiệu để cố thể tìm ra công thức hoá học của chúng. Số ký hiệu được

quy ước như sau: số ở hàng đơn vị tương ứng với số nguyên tử fluo trong phân

tử, số ở hàng chục tương ứng với số nguyên tử hydro cộng 1, số ở hàng trăm

tương ứng với số nguyên tử carbon trừ 1, số nguyên tử clo được suy từ hiệu số

có trị số trên đảm bảo bão hoà hoá trị của carbon, nếu hợp chất đóng vòng thì

thêm chữ c trước các con số, nếu có nhiều đồng phân thì thêm chữ a, b, c đứng

sau các con số.

Ví dụ: chất đẩy 11, 12, 114 được tính ra có công thức hoá học sau:

Các dẫn chất fluocarbon nói chung tương đối trơ về hoá học, ít độc hại và không dễ cháy. Do có

những ưu điểm như đã nêu trên nên chúng được đùng cho các thuốc phun mù xông hít qua mũi hoặc

miệng tạo ra các tiểu phân có độ mịn cao để thuốc dễ hấp thu, phát huy hiệu lực điều trị tốt. Tuy nhiên,

chúng phá huỷ tầng ozon của khí quyển trái đất nên bị cắm sử dụng cho các thuốc phun mù thông

thường. Thuốc phun mù dùng để xồng hít qua mũi, qua đường miệng, tạo bọt xốp dùng cho âm đạo

chứa các chất sát khuẩn, thuốc phun mù chứa kháng sinh cho phép không áp dụng qui chế này.

Các chất đẩy fluocarbon thường được dùng phối hợp theo tỷ lệ sao cho đạt được một áp suất hơi

thích hợp cho từng chế phẩm thuốc phun mù.

1.2. Các chất đẩy là hydrocarbon

Các hydrocarbon được dùng làm chất đầy có ưu điểm so với các fluocarbon là giá

thành rẻ và không gây tác hại đến khí quyển. Tuy nhiên, chúng dễ cháy nổ. Các chất hay

dòng là propan, butan và isobutan. Để hạn chế khả năng cháy nổ có thể trộn lẫn với các

fluocarbon hoặc sử dụng bình phun mù có lắp vàn thích hợp.

1.1.2. Các khí nén dùng làm chất đẩy

Các khí nitơ, dinitơ oxyd, carbon dioxyđ được dùng ỉàm chấy đẩy trong thuốc phun

mù. Tuỳ theo bản chất của công thức thuốc và cấu tạo của van, thuốc được phân tán ra

khỏi bình tạo thành mù, bọt xốp hoặc thể mềm như thuốc mỡ.

Các khí nén còn có ưu điểm là trơ về mặt hoá học, không phản ứng tương tác với

dược chất trong hệ. Khí nitơ và carbon dioxyd còn có vai trò đẩy loại không khí trong hệ

bình thuốc phun mù, làm tăng độ ổn định của thuốc.

Khác với khí hoá lỏng, thuốc phun mù sử dụng khí nén có nhược điểm là khi sử

đụng áp lực trong bình sẽ giảm dần nên phân liều không

2. Bình chứaBình chứa thuốc phun mù được làm bằng các vật liệu có khả năng chịu áp suất cao

(12,5 -13,5 atm ở 55°C) và không bị chất đầy hay các thành phần khác của thuốc ăn mòn

như kim loại (nhôm, thép không gỉ thép mạ thiếc), thuỷ tinh.

Tuỳ loại thuốc phun mù mà bình chứa có dung tích và hình thể khác nhau.

3. VanVan làm nhiệm vụ bịt kín bình chứa và phân phôi thuốc phun ra khỏi bình tới nơi điều

trị nhờ áp suất cao trong bình. Có hai loại van:

Van phun liên tục: là loại khi bấm nút mở van, thuốc được phun ra Hên tục chỉ ngừng

khi bỏ tay, nút bấm trở về vị trí ban đầu đóng van lại.

Van định liều: là loại van khi bấm nút mở van, thuốc chỉ được phun ra một liều lượng

xác định. Cơ sở của việc tạo ra một liều thuốc chính xác là nhờ nguyên tắc van có một

khoang trống, kích thước của khoang trống này quyết định lượng thuốc đẩy ra.

Van định Ịiều có 2 kiểu cơ bản: kiểu van sử dụng ở thế thẳng đứng và kiểu quay đầu

ngược xuống. Kiểu van dùng thẳng đứng với ống nhúng nhỏ thường dùng cho thuốc hệ

dung dịch. Kiéu van quay ngược thường không có ống nhúng dùng cho hệ thuốc phun mù

chứa hỗn dịch,, nhũ tương.

4. Đầu phun và nút bấmĐầu phun đồng thời là nút bấm, miệng phun làm nhiệm vụ giải phóng thuốc ra khỏi bình

chứa, hướng thuốc phun vào nơi cần điều trị. Đầu phun được gắn liền với hệ van để khi bấm,

van sẽ mở ra và cũng nhanh chóng đống lại khi thôi không bấm nút nhờ lò xo trong van.

Có một số loại đầu phun cơ bản như sau:

Đầu phun mù: được sử dụng rộng rãi, có khả năng tạo ra các tiểu phân lượng đối nhỏ

bằng cách cho hoi đẩy qua các lỗ hở. Đầu phun có thể có từ 1 đến 3 lõ mở có đường kính từ

0,4 đến 1 mm.

Đầu phun tạo bọt xốp: có lỗ thoát tương đối rộng, từ 1,78 đến 3,81 mm và có thể rộng

hơn. Các lồ thoát cho thuốc đi vào một khoang chá rộng sau đó tiếp tục được đẩy ra ngoài

qua một miệng phun.

Đầu phun tạo các thuốc thể mềm: phân tán thuốc ra có thể chất Ịnềm như thuốc mỡ, bột

nhão, cấu tạo tương tự loại đầu phun tạo bọt xốp.

Các đầu phun đặc biệt: nhiều thuốc phun mù có mục đích sử đụng riêng đòi hỏi các đầu

phun có thiết kế hình dáng cấu tạo đặc biệt sao cho thuốc được đưa đến nơi điều trị cần thiết

như ở miệng, ở yết bấu, ở mũi, mắt, âm đạo...

5. ThuốcTuỳ theo đường dùng thuốc, nơi cần điều trị, bản chất của được chất và chất đẩy sử

dụng trong hệ mà cho thêm các tá dược cần thiết vào thuốc và bào chế thuốc thành dung

dịch, hỗn dịch, hay nhũ tương... để đóng nạp vào bình.

III. NGUYÊN TẮC SẢN XUẤT THUỐC PHUN MÙSản xuất thuốc phun mù gồm hai giai đoạn chủ yếu là: điều chế thuốc để đóng nạp

vào bình và đóng nạp chất đẩy vào bình thuốc (đồng thòi hoàn chinh đóng kín bình

thuốc).

Giai đoạn điều chế thuốc đòi hỏi kỹ thuật và dụng cụ thiết bị nhu đối với việc sản

xuất các dạng bào chế thông thường thuộc hệ đung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bột

thuốc...

Giai đoạn nạp chất đẩy có thể thực hiện bằng phương pháp đóng áp suất hoặc đóng

lạnh:

Nguyên tắc đóng áp suất được thực hiện qua các bước:

+ Nạp thuốc vào bình chứa chưa gắn van (chất lỏng, mềm hoặc bột).

+ Đặt van, vòng đệm vào bờ miệng bình, đuổi không khí ra khỏi bình (cho vào

bình vài giọt khí hoá lỏng, khí bốc hơi sẽ đuổi khổng khí ra), đóng kín van.

+ Nạp chất đẩy qua van vào bình dưới áp suất cao (ngược chiều vói sự vận hành

bình thường cùa van).

+ Đầu phun được đặt vào sau cùng.

Nguyên tắc đóng lạnh: thực hiện ở nhiệt độ thấp, khí hoá lỏng thuốc được nạp

vào bình, sau đó đật van đóng kín trước khi nhiệt độ trở lại bình thường.

Tuỳ theo quy mô sản xuất nhỏ hay quy mô công nghiệp mà sử dụng các thiết

bị máy móc thích hợp.

+ Đầu phun được đặt vào sau cùng.

Nguyên tắc đóng lạnh: thực hiện ở nhiệt độ thấp, khí hoá lỏn thuốc được nạp

vào bình, sau đó đật van đóng kín trước khi nhiệt đ, trở lại bình thường.

Tuỳ theo quy mô sản xuất nhỏ hay quy mồ công nghiệp mà s dụng các thiết bị

máy móc thích hợp.

Định tính định lượng, giới hạn tạp chất, độ nhiễm khuẩn.

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỔC PHUN MÙThuốc phun mù là chế phẩm đặc biệt đóng trong bình có áp suất cao nên có

nhiều phép thử cần thiết để đảm bảo an toàn cho quá trình bảo quản và sử dụng.

Các chỉ tiêu sau thường được quy định trong các Dược điển:

Độ đồng đều của các liều phun: phun từng liều thuốc vào một

dụng cụ lấy mẫu đặc biệt. Định lượng tỷ lệ dược chất có trong mỗi Iiềúj rổi so

sánh.

Độ mịn của các tiểu phân phun ra: được xác định bằng dụng cụ đánh giá độ

mịn của tiểu phân dựa trên nguyên tắc khí động lực học..

Số liều trong một đơn vị đóng gói: không được ít hơn số liều ghị trên nhãn.

V. MỘT SỐ CÔNG THỨC THUỐC PHUN MÙCông thức 10.1: dung dịch để xông hít Bricanyl (dùng thiết bị tạo phun mù)

Thành phẩn:

Terbutalin Sulfat loại pha tiêm 100 mg

Natri clorid 580 mg

Clorobutol 500 mg

Dung địch acid hyđrocloric 2M vừa đủ đến pH 3,0

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 100 ml

Công thức 10.2: thuốc phun mù Salbuvent (dùng để xông hít) Thành phần cho

200 liều:

Salbutamol (siêu mịn) 20 mg

Lecithin đậu tương 7 mg

Sorbitan trioleat 5 mg

Chất đẩy 1 1 (triclo monoAuo methan) 4,14 mg

Chất đẩy 12 (diclo difluo methan)9,66 mg

Công thức 10.3: thuốc phun mù Serobid (dùng để xông hít)

Thành phần cho 100 liều:

Salmeterol xinafoat (bột siêu mịn) 7,0 mg

Lecithin 0,7 mg

Chất đẩy 11 3,7 mg

Chất đẩy 12 10,0 mg

Công thức 10.4: thuốc bột Salmeterol (dùng để xông hít, hộp 60 liều, mỗi lần sử dụng tay bật lực

cơ học tạo phun mù 1 liều thuốc bột).

Thành phần cho 1 liều:

Salmeterol xinafoat 72,5 mcg

Fluticasion propionat 500,0 mcg

Lactose vừa đủ 12,5 mg

(3 thành phần đều ở dạng bột siêu mịn)

Công thức 10.5: thuốc phun dưới lưỡi nitroglỵcerin

Nitroglycerin 0,41 mg

Diclo difluo methan 10,66 mg

Diclo tetrafluo methan 16,01 mg

Chất điều hương, điều vị, ổn định... 22,92 mg

Chương 11KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC MỠ

MỤC TIÊU HỌC TẬP1. Nêu được định nghĩa, phân loại và yêu cầu chất lượng cảa thuốc mỡ.

2. Trình bày được cấu tạo, ưu nhược điểm của các tá dược đừng để bào chế thuốc mỡ.

3. Trình bày được kỹ thuật bào chế thuốc mỡ bẳng phương pháp hoà tan, trộn đều đơn

giản, trộn đều nhũ hoá và nhũ hoá trực tiếp.

4. Nêu được trình tự pha chế một số công thức thuốc mỡ cụ thể.

I. ĐẠI CƯƠNG1. Định nghĩaThuốc mỡ ỉà dạng thuốc thể mềm dùng đề bôi lêrt da hoặc niêm mạc nhằm bảo vệ da hoặc đưa

thuốc thấm qua da,

2. Phân loại2.1. Dựa vào thể chất và thành phần

Người ta chia thuốc mỡ làm 4 loại:

Thuốc mỡ mềm: Là dạng thuốc mỡ hay gặp nhất, có thể chất mềm giống nhe vaseiin hoặc mỡ

lợn.

Thuốc mỡ đặc hay bột nhão: Là đạng thuốc mỡ có thể chất đặc do trong thành phần có chứa

dược chất ở dạng bột không tan > 40%.

Sáp: Là dạng thuốc mỡ có thể chất dẻo quánh do trong thành phần có chứa một tỷ lệ đáng kể các

sáp hoặc aicol béo cao.

Kem bôi đa: Là thuốc mỡ có thể chất mềm, mịn màng do trong thành phần có chứa một tỷ lệ lớn

các chất ở thể lỏng như nước, glycerin, propylen glycol, dầu thực vật, dầu khoáng. Các kem thường có

cấu trúc kiểu nhũ tương D/N hoặc N/D.

Gel: Là thuốc mỡ có thể chất mềm, trong đó một hay nhiều dược chất được hoà tan hay phân tán

trong tá dược polyme thiên nhiên hoặc tổng hợp.

2.2. Dựa vào cấu trúc

Người ta chia thuốc mỡ thành các loại như sau:

Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán đồng thể (thuốc mỡ một pha, thuốc mỡ kiểu dung

dịch) loại này được chất tan trong tá dược.

Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán dị thể (thuốc mỡ nhiều pha). Loại này dược chất và

tá dược không đổng tan. Các thuốc mỡ thuộc hệ này được xếp thành 3 phân nhóm:

+ Thuốc mỡ kiểu hỗn dịch: Dược chất ở dạng bột mịn phân tán đều trong tá

dược.

+ Thuốc mỡ kiểu nhũ tương: Dược chất ở thể lỏng hoặc mềm phân tán đều trong

tá dược không đồng tan.

+ Thuốc mỡ có cấu trúc phức tạp: Loại này tá dược có cấu trúc nhũ tương, dược

chất có thể là chất rắn, lỏng, tan hoặc không tan trong tá dược.

Thuốc mỡ có cấu trúc kiểu hỗn - nhũ tương hoặc dung dịch - hỗn dịch - nhũ

tương.

II. THÀNH PHẦN THUỐC MỠ1. Dược chấtDược chất dùng trong thuốc mỡ rất phong phú, bao gồm các chất ờ thể rắn, lỏng, mềm,

tan hoặc không tan trong trong tá dược. Dược chất phải đạt tiêu chuẩn dược dụng, phải được

hoà tan hoặc phân tán đồng nhất trong tá dược.

2. Tá dược2.1 Các tá dược thân dầu

2.1.1. Các dầu mỡ sáp và dẫn chất

a. Các dầu mỡ: Các dầu mỡ là este của glycerin với các acid béo cao no hay không no,

có ưu nhược điểm sau:

Ưu điểm:

+ Dễ bắt đính lên da và niêm mạc.

+ Các dầu mỡ có nguồn gốc động vật thường có khả năng thấm sâu.

Nhược điểm:

+ Trơn nhờn, khó rửa sạch bằng nước, cản trở sự trao đổi binh thường của da và niêm

mạc (toả nhiệt và tiết mồ hôi).

+ Dễ bị ôi khét tróng quá trình bảo quản.

Tá dược điển hình:+ Dầu cá: Thu được bằng cách ép từ gan các loại cá thu, có thể chất lỏng sánh,

màu hơi ngả vàng, có mùi vị đặc biệt. Do có chứa một tỷ lệ đáng kể các vitamin A và

D nên dầu cá thường được dùng để điều chế thuốc mỡ bôi vết bỏng hoặc vết thương

trong quá trình lên da non.

+ Dầu lạc: Thu được bằng cách ép từ hạt cây lạc, có thể chất lỏng sánh, không

tan trong nước, dễ tan trong các đung môi hữu cơ, thường được sử dụng phối hợp với

tá được dầu mỡ sáp để điều chỉnh thể chất.

+ Dầu vừng: Thu được bằng cách ép từ hạt cây vừng (cây mè), là chất lỏng sánh,

dịu với da và niêm mạc, ngoài việc sử dụng làm tá dược thuốc mỡ, dầu vừng còn được

dùng để điều chế dầu cao xoa, cao dán đông y.

+ Mỡ lợn: Mỡ lợn thu được bằng rán nhỏ lửa những lá mỡ lợn tốt, thể chất mềm,

màu trắng, có mùi vị đặc biệt. Trong mỡ lợn có một lượng nhỏ cholesterol, do vậy mỡ

lợn có khả năng nhũ hoá 12% nước, 20% glycerin. Mỡ lợn có khả năng thấm sâu nên

được dùng làm tá được thuốc mỡ cần tác dụng ở nội bì, hạ bì.

b, Các sáp

Các sáp có cấu tạo chủ yếu là este của acid béo cao vói các alco béo cao và các

alcol thơm.

So với các dầu mỡ, các sáp thường có nhiệt độ nóng chảy cao hơn, khả năng nhũ

hoá tốt hơn nên hay được dùng để điều chỉnh thể chất tăng khả năng nhũ hoá của tá

được.

+ Sáp ong: Thu được từ tổ các loài ong mật, có cấu tạo là este của các acid béo

cao với alcol béo cao, chủ yếu là cetyl paimitat sáp ong:

Sáp ong vàng có thể chất dẻo, quánh, màu vàng.

Sáp ong trắng là sáp ong đã được tẩy màu, tuy có màu trắng nhung! thể chất hơi

giòn, dễ bị vỡ vụn.

Sáp ong được dùng phối hợp với tá được dầu mỡ để điều chỉnh thể chất.

+ Lanolin (sáp lông cừu): thu được bằng cách tinh chế các chất béo lấy từ nước

giặt lông cừu trong kỹ nghệ làm len. Lanolin có cấu tạo là este của các acid béo với các

alcol thơm có nhân steroid như: cholesterol,... nên lanolin có khả năng nhũ hoá mạnh.

Có 2 loại lanolin:

Lanolin khan nước: loại này không có nước trong thành phần nên có màu sẫm hơn, bền vững trong quá trình bảo quản, có khả năng nhũ hoá

được 200% nước. Có thể coi lanolin khan nước là một tá dược nhũ tương

khan.

Lanolin ngậm nước: Loại này trong thành phần có chứa 25 - 30%

nước. So với lanolin khan nước, loại này màu nhạt hơn, thể chất mềm

hơn, vì có nước trong thành phần nên không bền vững, dễ bị ôi khét trong

quá trình bảo quản. Mặc dù đã có nước trong thành phần Lanolin ngậm

nước vẫn nhũ hoá được 100% nướ nước là một tá dược nhũ tương hoàn

chỉnh.

c. Các dẫn chất của dầu mỡ sáp

Các dầu mỡ hydrogen hoá: Là sản phẩm của phản ứng cộng hợp

hydro để bão hoà các đây nối đôi cùa các gốc acid béo không no có trong

dầu mỡ, làm cho dầu mỡ có thể chất đặc hơn, nhiệt độ nóng chảy cao

hơn, vững bền hơn, không bị ôi khét khi bảo quản. Các dầu Hydrogen hoá

thường dùng làm tá dược thuốc mỡ:

+ Dầu lạc hydrogen hoá.

+ Dầu hướng dương hydrogen hoá.

+ Dầu đậu tương hydrogen hoá.

+ Dầu bông hydrogen hoá.

Các acid béo cao được phân lập từ dầu mỡ:

+ Acid stearic: Là hỗn hợp gồm có acid stearic và acid palmitic trong

đó acid stearic không dưới 40%, có nhiệt độ nóng chảy 54 - 57°C.

Trong thuốc mỡ, acid stearic được sử dụng làm pha đầu trong các

nhũ tương, được phối hợp với các tá dược dầu, mỡ, sáp để điều chỉnh thể

chất của thuốc mỡ, tạo xà phòng với các hydroxyd kiềm hoặc các amin

kiềm để làm chất nhũ hoá.

+ Acid oleic: Có thể chất lỏng sánh màu hơi vàng, có khối lượng

riêng 0,8 - 0,9, nhiệt độ đông rắn 10°C. Acid oleic được sử dụng làm pha

dầu trong các nhũ tương làm tăng tính thấm qua da của nhiều dược chất.

Các alcol béo cao được phân lập từ các sáp:

+ Alcol cetylic: Là một chất ở thể rắn, chứa không dưới 90%

octadecanol, ở dạng tinh thể hoặc mảnh óng ánh, không màu, không tan

trong nước, tan trong ethanol cao độ, clorofonn,... thường được dùng phối

hợp vói các tá dược dầu, mỡ, sáp để điều chỉnh thể chất của

thuốc mỡ.

+ Alcol cetostearylic: là hỗn hợp có từ 50 - 70% alcol stearylic và 20

- 35% alcol cetylic, nhiệt độ nóng chảy từ 48 - 55 °C, thường được phối

hợp với các tá dược trong nhóm dầu mỡ, sáp để điều chỉnh thể chất của

thuốc mỡ.

2.1.2. Các hydrocarbonCác hydrocarbon là sản phẩm tinh chế các dư phẩm của dầu mỏ.

Các hydrocarbon no ở thể lỏng, mềm hoặc rắn, không tan trong nước, ít tan trong

ethanol, dễ tan trong ether, clorofonn, có thể trộn đều với các tá dược dầu, mỡ, sáp.

Các tá dược hydrocarbon có các ưu nhược điểm sau:

Ưu điểm:

+ Bền vũng về mặt hoá học, không bị các vi cơ, nấm mốc làm hỏng.

+ Có thể phối hợp với nhiều loại dược chất để bào chế thuốc mỡ.

+ Rẻ tiền, dễ kiếm.

Nhược điểm:

+ Giải phống dược chất chậm.

+ Khả năng nhũ hoá kém.

+ Cản trở sự trao đổi bình thường của da (toả nhiệt và tiết mồ hôi).

+ Gây bẩn da và quần áo, khó rửa sạch bằng nước.

Các tá dược thường dùng:

+ Vaselin: Là hỏn hợp các hydrocarbon no ở thể mềm, có nhiệt độ nóng chảy

38 - 42 °c, Có hai loại vaselin là vaselin vàng và vaselin trắng. Vaselin vàng có thể

ehất dẻo quánh, màu vàng và rất trung tính.

Vaselin trắng thu được từ vaselin vàng do tẩy màu bằng acid nên không thật

trung tính, thể chất mềm, màu trắng như mỡ lợn nhưng dẻo và trong hơn.

Vaselin có khả năng hoà tan các dược chất thân dầu như tinh đầu, menthol,

long não, có khả năng phối hợp với nhiều dược chất để điều chế thuốc mỡ.

Vaselin thưòng được phối hợp với lanolin khan nước để làm tá dược thuốc mỡ

kháng sinh, thuốc mỡ tra mắt.

+ Dầu vaselin hay dầu parafin: Là hỗn hợp các hydrocarbon no ở thể lỏng,

thể chất lỏng sánh như dầu, khối lượng riêng 0,85 - 0,89, không màu, không mùi,

không tan trong nước, dễ tan trong các dung môi hữu cơ, dễ trộn đều với các tá

được dầu, mỡ, sáp.

Dầu parafin thường được sử dụng làm pha dầu trong các nhũ tương hoặc

phối hơp với các tá được dầu mỡ sáp để điều chỉnh thể chất |của thuốc mỡ.

+ Parafin: Là hỗn hợp hydrocarbon no có thể chất rắn, mằu trắng óng ánh

sờ nhờn tay, nhiệt độ nóng chảy từ 50 - 60°C, không tan trong nước, dễ tan

trong các dung môi hữu cơ. Parafin thường được dùng phối hợp với các tá dược

dầu, mỡ, sáp để điều chỉnh thể chất.

2.13. Các SiliconCác Silicon hay polyoxan có công thức tổng quát như sau:

Dimethyl polyoxan (dimethicon) có R = CH3 là chất lỏng sánh như dầu nên

còn gọi là dầu silicon, không màu, không mùi, không vị, không tan trong nước.

Tuỳ theo mức độ trùng hiệp, các silicon có độ nhớt khác nhau. Các silicon có độ

nhớt 200, 300, 500 và 1000 Cps được dùng làm tá dược thuốc mỡ.

Silicon có đặc điểm trơ về mặt hoá học, không kích ứng da và niêm mạc,

không thấm qua da nên thích hợp làm tá dược thuốc mỡ bảo vệ da và niêm mạc.

2.2. Các tá dược thân nướcCác tá dược thân nước gồm những tá dược có thể hoà tan hoặc trương nở trong

nước tạo hệ gel.

Ưu điểm:

+ Có khả nàng hoà tan hoặc trộn đều vdi chiều loại dược chất.

+ Giải phóng dược chất nhanh.

+ Không cản trở sự trao đổi bình thường của da.

+ Không trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nứớc.

Nhược điểm:

+ Không bền vững, dễ bị vi khuẩn, nấm mốc phát triển, làm hỏng thuốc trong quá

trình bảo quản.

+ Dễ bị mất nước và trở nên khô cứng trong quá trình bắo quản.

Vì vậy trong thành phần tá dược gel thường có các chất bảo quản chống nấm mốc

như natri benzoat, nipagin, nipasol và các chất giữ ẩm như glycerin, sorbibol, propylen

glycol.

2.2.1 Gel polysaccarid

Bao gồm các gel chế từ tinh bột, thạch và alginat

Alginat được chiết tò các loài rong biển, giá thành rẻ nên hay được

dùng làm tá dược thuốc mỡ. Người ta thường sử dụng các alginat kiềm

với nồng độ từ 5 - 10%.

Ví dụ tá dược có thành phần sau:

Natrialginat 5,0 g

Glycerin 10,0 g

Natri benzoat 0,2 g

Nước tinh khiết vđ 100,0 g

2.2.2 Gel carbopol

Carbopol (carbomer, carboxy vinyl polyme) là sản phẩm trùng hiệp của acid

acrylic có công thức tổng quát như sau:

Là dạng bột màu trắng, ít tan trong nước nhưng trương nở tạo gel, có pH acid và

độ nhớt không cao, khi trung hoà bằng các amin kiềm, các gel này cố pH trung tính và

độ nhớt cao, cố thể chất ỉhích hợp làm tá dược thuốc mỡ. Để tạo gel earbopol, có thể

dùng với nồng độ từ 1 -5%. Ví dụ thành phần sau:

Carbopol 9342,0 g

Triethanolamin vđ (vừa đủ)

Glycerin 20,0 g

Nipagin 0,2 g

Nước tinh khiết vđ 100,0 g

2.2.3 Gel dẫn chất celluloseĐể làm tá dược thuốc mỡ, người ta đã sử dụng các dẫn chất của cellulose có

khả nâng trương nở tạo gel như: methyl cellulose, Carboxymethyl cellulose,

natri carboxymethyl cellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose.

Ngoài những ưu điểm chung kể trên, các gel dẫn chất của cellulose còn có

ưu điểm là tương đối bền ở nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn và có thể diều chỉnh pH

bằng hệ đệm, cho nên cố thể sử đụng làm tá dược thuốc mỡ tra mắt.

Các dẫn chất của cellulose thường được sở dụng với nồng độ từ 2 - 7% để

làm tá dược thuốc mỡ.

Ví dụ thành phần tá dược sau:

Methyl cellulose 5,0g

Lycerin 10,0g

Dung dịch thuỷ ngân phenyl borat 2% 0,5g

Nước cất vđ 100,0ml

2.2.4. Tá dược polyethylenglycolPolyethylenglycol (Macrogol, earbowax, PEG) là sản phẩm trùng hiệp của

ethylenglycol có công thức tổng quát sau:

Tuỳ theo mức độ trâng hiệp, các PEG có khối lượng phân tử và thể chất khác nhau.

Các PEG 300,400,600 ở thể lỏng Các PEG 1000,1500 ở thể mềm Các PEG

2000,4000,6000 ở thể rắn.

Để làm tá dược thuốc mỡ người ta thường phối hợp các PEG ở thể lỏng, mềm và rắn

theo một tỷ lệ thích hợp.

Ví dụ một số thành phần sau:

+ PEG 400 500 g

PEG 4000 500 g

+ PEG 400 600 g

PEG4000 400 g

+PEG3350 400 g

PEG400 600 g

2.3. Tá dược nhữ tươngCó hai loại tá dược nhũ tương đó là tá dược nhũ tương khan và tá dược nhũ

tương hoàn chỉnh.

23.1. Tá dược nhũ tương khan

Tá dược nhũ tương khan (tá dược nhữ hoá, tá dược hút, tá dược khan) trong

thành phần có pha dầu và chất nhũ hoá thân dầu, có khả năng hút nước và chất lỏng

phân cực để tạo thành nhũ tương kiểu N/D, chúng có các ưu nhược điểm sau:

Ưu điểm:

+ Bền vững trong quá ttình bảo quản.

+ Giải phóng dược chất nhanh.

+ Có khả năng thấm sâu.

Nhược điểm:

+ Cản trở sự trao đổi bình thường của đa.

+ Trơn nhờn, khó rửa sạch bẳng nước.

Một số tá dược nhũ tương khan:

+ Lanolin khan nước.

+ Tá dược thuốc mỡ tra mắt (Dược điển Anh 1998)

Dầu parafín 100 g

Lanolin khan nước 100 g

Vaselin 800 g

+ Tá dươc nhũ hoá

Cholesterol 30 g

Alcol cetylic 30 g

Sáp ong trắng 80g

Vaselin 860g

2.3.2. Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh

Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh là những tá dược trong thành phần có đầy đủ pha

dầu, pha nước và chất nhũ hoá, tuỳ thuộc vào bản chất của chất nhũ hoá ta có tá dược

nhũ tương kiểu D/N hoặc kiểu N/D. Chúng có ưu nhược điểm sau:

Ưu điểm:

+ Có thể chất mềm, mịn màng hấp dẫn.

+ Giải phóng dược chất nhanh và có khả năng thấm sâu.

+ Tá dược nhũ tương kiểu D/N không cản trở sự trao đổi bình thường của da, dễ

rửa sạch bằng nước.

Nhươc điểm:

+ Không bền vững, dễ bị tách lớp do ảnh hưởng của nhiệt,

+ Dễ bị vi khuẩn, nấm mốc phát triển nên cần thêm chất bảo quản chống nấm

mốc thích hợp.

+ Tá dược nhũ tương kiểu N/D cản trở sự trao đổi bình thường của da, khó rửa

sạch bằng nước,

Một số ví dụ tá dược nhũ tương kiểu D/N:+ Acidstearic 24g

Triethanolamin1g

Glycerin 13g

Nước tinh khiết 62g

+ Acidstearic 14g

Dung dịch NaOH 30% 3g

Glycerin 21g

Nước tinh khiết 62

Một số ví dụ tá dược nhũ tương kiểu N/D:+ Lanolin ngậm nước

+ Alcolcetylic 15g

Lanolin khan nước 35g

Vaselin 30g

Nước tinh khiết 20g

+ Lanolin khan nước 35g

Vaselin 45g

Nước tiah khiết 20g

II. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC MỠ1. Phương pháp hoà tan1.1 Điều kiện áp dụng

Phương pháp hoà tan được áp dụng để bào chế thuốc mỡ khi:

Dược chất là những chất ở thể lỏng hoặc thể rắn tan được trong tá dược.

Tá được có thể là tá dược thân dầu, tá dược thân nước hoặc tá dược nhũ tương khan.

Thuốc mỡ tạo thành thuộc hệ phân tán đồng thể (kiểu dung dịch)

1.2 Các bước tiến hành 1.2.1. Chuẩn bị dược chất

Cân các dược chất, nghiền nhỏ được chất rắn để tăng tốc độ hoà tan.

1.2.2. Chuẩn bị tá dược

Cân và phối hợp các thành phần tá dược. Nếu là tá dược thân dầu và tá dược nhũ

tương khan thì đun chảy, lọc (nếu cần)

Nếu là tá dược PEG thì phối hợp rồi đun chảy. Nếu là tá dược gel cần có thời gian

ngâm trong môi trường phân tán để gel trương nở hoàn toàn

1.2.3. Hoà tan dược chất vào tá dược

Có thể hoà tan ở nhiệt đô thường hoặc nhiệt độ cao, nhưng thường đun nóng nhẹ để

hoà tan nhanh hơn. Trong trường hợp cần đun nóng, nếu tá dược chất dễ bay hơi thi phải

hoà tan trong dụng cụ có nắp đậy kín hạn chế sự bay hơi của dược chất.

1.3 Một số ví dụXem các công thức 11.1,11.2 và 11.3

2. Phương pháp trộn đều đơn giản

Điều kiện áp dạng Phương pháp trộn đều đơn giản được áp dụng để bào chế thuốc mỡ

khi:

Dược chất là những chất rắn không tan hoặc ít tan trong tá dược.

Các dược chất có tương kỵ với nhau nếu ở dưới dạng dung dịch.

Thuốc mỡ cẩn hạn chế tác dụng tại chỗ của các dược chất.

Tá được là tá dược thân dầu, thân nước hoặc nhũ tương khan.

Thuốc mỡ tạo thành thuộc hệ phấn tán dị thể (kiểu hỗn dịch).

2.2. Các bước tiến hành2.1 Chuẩn bị dược chất

Cân, nghiền thật mịn các được chất, rây qua rây thích hợp, trộn thành

bột kép đồng nhất.

2.2.2. Chuẩn bị tá dược

Chuẩn bị tá dược giống như phương pháp hoà tan.

2.2.3. Phối hợp dược chất vào tá dược

- Cho đồng lượng tá được vào dược chất đã nghiền mịn trong cối

- Phối hợp tá dược còn lại vào mỡ đặc theo nguyên tắc đồng lượng, dùng

chày trộn đều cho tới khi thu được thuốc mỡ mịn màng đồng nhất.

Ở quy mô công nghiệp, thuốc mỡ được pha chế bằng những thiết bị dùng

trong sản xuất như: Máy nhào trộn thuốc mỡ (hình 11.1), máy cán làm đồng

nhất thuốc mỡ (hình 11.2), máy đóng thuốc mỡ .(hình 11.3).

23. Một số ví dụXem các công thức 11.4,11.5, 11.6 và 11.7

3. phương pháp nhũ hoá 3.1. Phương pháp trộn đều nhũ hoá

3.1.1. Đ iều kiện áp dụngPhương pháp trộn đều nhũ hoá được áp dụng để bào chế thuốc mỡ trong

trường hợp sau:

Thuốc mỡ chứa các dược chất ở thể lỏng phân cực hoặc bán phân cực không tan

trong tá dược: Thuỷ ngân, kim loại, ichtyol, hắc ín, thảo mộc, bôm peru, dẫu cade...

Dược chất là những chất rắn dễ tan trong các dung môi trơ phân cực: Các cao

thuốc, muối ancaloid, đồng và kẽm sulfat.

- Dược chất là những chất rắn chi phát huy tác dụng dưới dạng dung; dịch ưong

nước: iod, các loại bạc keo (argyron, colacgon, protacgon...).

Tá được thuộc loại tá dược nhũ tương khan:Thuốc mỡ tạo thành có cấu trúc kiểu

nhũ tương N/D.

3.1.2. Các bước tiến hành

Chuẩn bị được chất:+ Nếu dược chất ở thể lỏng thì phải cân đong trdng dụng cụ thích hợp.

+ Dược chất ở thể rắn đễ tan trong nước (Đồng, kẽm sụlfat,...) thì hoà tan

trong một lượng nhỏ nước để chuyển về dạng lỏng.

+ Duợc chất là cao mềm, cao khô dược liệu thl hoà tan trong một phần

glycerin hoặc hỗn hợp glycerin - ethanol - nước để chuyển về dạng lỏng.

Chuẩn bị tá dược: Phối hợp, đun chảy, lọc nếu cần rồi để nguội.

Phối hợp dược chất vào tá dược:

+ Cho tá dược vào cối.

+ Cho từ từ dược chất ở dạng lỏng vào, dùng chày trộn đều cho tới khi thu

được thuốc mỡ kiểu nhũ tương ổn định bền vững.

3.1.3. Môt số ví du

Xem các công thức 11.8 và 11.9.

3.2. Phương pháp nhữ hóa trực tiếp3.2.1 Điều kiện áp dụng

Phương pháp nhũ hoá trực tiếp được áp đụng để bào chế thuốc mỡ trong các trường

hợp sau:

Dược chất là chất ở thể rắn, thể lỏng tan trong nước hoặc trong dầu.

Tá dược chưa có sẵn nhưng trong thành phần có đầy đủ pha dầu, pha nước và chất nhũ

hoá. Tuỳ thuộc vào bản chất cùa chất nhũ hoá mà thuốc mỡ tạo thành có cầu trúc nhũ tương

kiểu D/N hoặc kiểu N/D.

Các bước tiến hànhHoà tan các chất tan trong nước vào nước, đun nóng đến 60 - 70°C

Hoà tan các chất tan trong dầu vào dầu, đun nóng lên nhiêt độ tương tự.

Phối hợp hai pha đầu và nước ở cùng nhiệt độ (60 - 70 °C), kết hợp với khuấy trộn cho

tới khi thu được thuốc mỡ kiểu nhũ tương ổn đinh bền vững.

3.2.1 Môt số ví dụ Xem công thức 11.10.

4. Đóng gói, bảo quảnThuốc mỡ thường được đóng trong lọ rộng miệng hoặc tuýp. Bảo

quản nơi khô mát, nhiệt độ < 30 °C.

IV.YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC MỠThuốc mỡ phải đạt các chỉ tiêu chất lượng sau:

Phải là hỗn hợp hoàn toàn đồng nhất, trong đó dược chất phải đạt độ

phân tán cao. Dược điển Việt Nam 3 qui định lấy 4 đơn vị đóng gói, mối

đơn vị 0,02 - 0,03 g, trải lên 4 tiêu bàn đặt trên phiến kính, đậy lên trên

mỗi tiêu bản phiến kính thứ 2, ép mạnh tạo thành các vết có đường kính 2

cm, quan sát bằng mắt thường, ít nhất 3 trong 4 tiêu bản không được nhìn

thấy các tiểu phân.

Có thể chất mềm, mịn màng, không chảy lỏng ở nhiệt độ thường, dễ

bám thành lớp mỏng lên da và niêm mạc. Đánh giá tiêu chuẩn này người ta

xác định độ mịn, nhiệt độ nóng chảy, nhiệt độ đông đặc, độ bám dính...

Phải đạt độ đồng đều khối lượng khi đóng gói, Dược điển Việt Nam 3

qui định:

Thuốc mỡ dưới 10 g, sai số khối lượng so với khối lượng trung bình <

15%.

Thuốc mỡ từ 10 - 20 g, sai số khôi lượng so với khối lượng trung bình

< 10%.

Ngoài các tiêu chuẩn trên, thuốc mỡ còn phải được định tính, định

lượng các dược, chất, theo qui định của từng chuyên luận hoặc theo tiêu

chuẩn cơ sở.

V. MỘT SỐ ĐƠN VÀ CÔNG THỨC THUỐC MỠCông thức 11.1: Cao sao vàng

Menthol 12,5 g

Long não 12,5 g

Tinh dầu bạc hà 17,0 g

Tinh đầu long não 10,5 g

Tỉnh dầu khuynh diệp 5,0 g

Tinh dầu hương nhu 2,5g

Tinh đầu quế 1,0g

Vaselin

Lanolin khan nước

Sáp ong vđ 100g

Cerezin

Ozokerit

Pha chế:

Cân dược chất và tá dược.

Cho menthol, long não và các tinh dầu vào cốc trộn cho chảy đều.

Đun chảy hỗn hợp tá dược, lọc vào dụng cụ kín có nắp đậy.

Cho hồn hợp tinh dầu vào tá dược ở nhiệt độ 70°C, khuấy trộn đều,

duy trì ở nhiệt độ 60 - 70°C trong khoảng 1 giờ.

Để nguội đến 40 - 50°C, rót cao xoa vào hộp, để nguội, đậy nắp. Dán

nhãn thành phẩm dùng ngoài, bảng thường.

Công thức 11.2 : Thuốc mỡ methyl salicylat

Methyl salicylat 10,0g

Long não 8,0g

Cloral hydrat 4,0g

Menthol 1,0g

Acid salicylic 1,0g

Lanolin 20,0g

Vaselin 51,0g

Sáp ong 5,0g

Pha chế:

Cân dươc chất và tá dược.

Cho long não, menthol, cloral hydrat, methyl saiicylat vào một cốc thuỷ tinh, trộn cho chảy lỏng,

cho acid salicylic vào để hoà tan.

Đun chảy cách thuỷ hỗn hợp tá dược ưong một dụng cụ kín có nắp đậy, để nguội đến 60°C.

Cho hỗn hợp dược chất vào tá dược, đậy kín, khuấy trộn đều, để nguội.

Đóng lọ rộng miệng hoặc tuýp.

Dán nhãn thuốc dùng ngoài, bảng thường.

Công thức 11.3 : Gel lidocain 3 %

Lidocain hyđroclorid 3,00 g

Nipagin 0,18 g

Nipasol 0,02 g

Ethanol 90% 2,00 g

Glycerin 10,00 g

Carboxymethyl cellulose 4,00 g

Nước tính khiết vđ 100,00 g

Pha chế:

Cân dược chất và tá dược.

Hoà tan lidocain hydrocloriđ vào nước.

Cho từ từ carboxymethyl cellulose vào đung dịch trên, trộn nhẹ nhàng, để yên cho gel trương

nở hoàn toàn (1).

Hoà tan nipagin, nipasol trong ethanol, cho glycerin vào trộn đều (2).

Cho hỗn hợp (2) vào (1) trộn đều.

Đóng lọ rộng miệng hoặc tuýp.

Dán nhãn thành phẩm bảng B, dùng ngoài.

Công thức 11.4: Thuốc mỡ benzosali

Acid benzoic 6,0 g

Acid salicylic 1,0 g

Sáp nhũ hoá 30,0 g

Dầu parafm 31,5g

Vaselin 31,5g

Pha chế:

Đun chảy sáp nhũ hoá, dầu parafin và vaselin, khuấy để nguội

Nghiền mịn acid benzoic, acid salicylic, trộn thành bột kép.

Cho đồng lượng tá dược vào trộn đều và nghiền kỹ cho tới khi thu được bột nhão

mỊã.

Thêm dần từng phần tá được còn lại vào trộn đều cho tới khi thu được thuốc mỡ

mịn đổng nhất.

Đóng lọ rộng miệng hoặc tuýp.

Nhãn thuốc dùng ngoài, bảng thường

Công thức 11.5: Thuốc md tetracyclin hydroclorid 1%

Tetracyclin hydroclorid 10,0 g

Lanolin khan nước 70,0 g

Parafin 30,0 g

Vaselin 890,0 g

Pha chế:

Cân hỗn hợp tá dược, đun chảy, lọc (nếu cần) và để nguội.

Cho tá dược vào máy nhào trộn, bật cho máy chạy.

Nghiền nhỏ tetracyclin hydroclorid trong cối sứ, cho đồng lượng tá dược vào trộn đều, nghiền

kỹ, thêm dần từng phần tá dược vào côi sứ trộn đều cho tới khi thu được chừng 50 g mỡ đặc.

Chuyển mỡ đặc vào máy nhào trộn đã có tá đuợc, tiếp tục cho máy chạy cho tới khi thu được

thuốc mỡ mịn màng, đồng nhất.

Đóng tuýp, dán nhãn thuốc dùng ngoài.

Nếu là thuốc mỡ tra mắt, phải sử dụng dược chất tetracyclin là loại bột mịn dùng cho thuốc mỡ

tra mắt. Tá được sau khi lọc phải tiệt khuẩn ở 120°C trong thời gian 1 giờ. Pha chế và đóng gói trong

điều kiện vô khuẩn.

Công thức 11.6: Bột nhão Darier

Kẽm oxyd 25,0 g

Calci carbonat 25,0 g

Glycerin 25,0 g

Nước tinh khiết 25,0 g

Pha chế:

Nghiền mịn kẽm oxyd, calci carbonat trong cối, trộn thành bột kép.

Cho hỗn hợp glycerin và nước vào trộn đều nghiền kỹ cho tới khi thu được bột nhão mịn. Đóng

lọ rộng miệng. Nhãn thuốc dùng ngoài, bảng thường.

Công thức 11.7: Bột nhão Lassar

Tinh bột 25,0 g

Kẽm oxyd 25,0 g

Lanolin khan nước 25,0 g

Vaselin 25,0 g

Pha chế:

Nghiền mịn tinh bột và kẽm oxyđ trong cối sứ, trộn thành bột kép.Cho lanolin và vaselin vào trộn đều, nghiền kỹ cho tới khi thu được bột nhão mịn.

Đóng lọ rộng, miệng hoặc tuýp. Nhãn thuốc dùng ngoài, bảng thường.

Công thức 11.8: Thuốc mỡ Dalibour

Đồng sulfat 0,3 g

Kẽm Sulfat 0,5 g

Nước cất 30,0 g

Lanolin khan nước 50,0 g

Vaselin 100,0g

Pha chế: Đun chảy hỗn hợp lanolin và vaselin, cho vào cối sứ để nguội.

Hoà tan đồng Sulfat và kẽm Sulfat vào nước. Cho từ từ dung dịch đồng và kẽm Sulfat vào tá dược, dùng

chày trộn đều cho tới khi thu được thuốc mỡ kiểu nhũ tương mịn màng, đồng nhất. Đóng lọ hoặc tuýp. Nhãn thuốc

dùng ngoài, bảng thường.

Công thức 11.9: Thuốc mỡ cao benladon

Cao mềm benlađon 5,0 g

Glycerin 5,0 g

Lanolin khan nước 20,0 g

Vaselin 20,0 g

Pha chế: Cho hỗn hợp tá dược vào cối sứ.

Hoà tan cao mềm benladon vào glycerin. Cho từ từ đung dịch cao benladon vào tá dược, dùng chày trộn đều

cho tới khi thu được thuốc mỡ nhũ tương, đồng nhất,

Đóng lọ rộng miệng hoặc tuýp. Nhãn thành phẩm bảng A, dùng ngoài.

Công thức 11.10: kem cloramphenicol 1%

Cloramphenicol 1,0 g

Alcol cetylic 4,0 g

Acid stearic 6,0 g

Dầu parafin 10,0 g

Triethanolamin 4,0 g

Nipagin 0,18 g

Nipasol 0,02g

Propylenglycol 10,0g

Nước tinh khiết vừa đủ 100,0g

Pha chế:

Đun chảy cách thuỷ acid stearic và alcol cetylic trong 1 cốc thuỷ tinh, cho dầu parafin vào trộn

đều, duy trì ở nhiệt độ 60 - 70°C.

Trong 1 cốc thuỷ tinh khác, hoà tan tríethanolamin trong nước, đun nóng cách thuỷ lên nhiệt độ

tương tự.

Phối hợp hai pha dầu và nước ở cùng nhật độ (60 - 70°C), khuấv trộn mạnh, liên tục cho tới khi

thu được nhũ tương ổn định bền vững. Hoà tan nipagin, nipasol, cloramphenicol trong

propylenglycol, cho từ từ dung dịch này vào nhũ tương trộn nhẹ nhàng. Đóng tuýp hoặc lọ rộng

miệng. Nhãn thuốc dùng ngoài, bảng thường.

Chương 12

KỸ THUẬT BÀO CHẾ CẮC DẠNG THUỐC ĐẶT

MỤC TIÊU HỌC TẬP1.Phân biệt được các dạng thuốc đặt: Thuốc đạn, thuốc trứng và thuốc bút chì.

2.Nắm được cấu tạo, ưu nhược điểm của các tá dược íhưcnig dùng để điều chế thuốc dặt.

3.Trình bày được kỹ thuật điều chế thuốc đặt bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn.

4.Nêu được trình tự bào chế một số công thức thuốc đặt.

I.ĐẠI CƯƠNG 1. Định nghĩaThuốc đặt là dạng thuốc phân liều, có thể rắn ở nhiệt độ thường, khi đặt vào các

hốc tự nhiên của cơ thể thì chảy lỏng hoặc hoà tan vào niêm dịch để giải phóng dược

chất nhằm gáy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân.

Thuốc đặt là tên gọi chung cho các dạng thuốc đạn, thuốc trúng và thuốc bút

chì. Tuy có hình thù, kích thước và khối luợng khác nhau nhưng các đạng thuốc này

thường được xếp chung vì giống nhau về thành phần tá dược, kỹ thuật bào chế, và

giống nhau về cách sử dụng là đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể.

2. Phân loại thuốc đặtCăn cứ vào nơi đặt thuốc người ta chia thuốc đặt ra làm 3 loại như sau:

Đặt trực tràng - có tên gọi là thuốc đạn.

Đặt âm đạo - có tên gọi là thuốc trứng.

Đặt niệu đạo hoặc các hốc nhỏ hơn hoặc các lỗ rò gọi là thuốc bút chì.

3. Đăc điểm3.1. Hình thù, kích thước và khối lượngThuốc đạn: Thường có dạng hình trụ, hình nón và hình thuỷ lôi (1.1 của hình 12.1), có đuờng kính từ 10 - 15 mm,

chiều dài 30-4(1 mm, khối lượng từ 1 đến 3 gam, trung bình 2 gam, loại dùng cho trẻ em, thường có khối lượng 1 gam.

- Thuốc trứng : Thường có dạng hình cầu, hình trứng và hình lưỡi (1.2 của hình 12.1), có khối lượng từ 2 -10

gam, trung bình 5 gam.

- Thuốc bút chì: Thường có hình lõi bút chì một đầu nhọn (1.3 của hình 12.1), đường kính từ 1 - 4 mm, chiều dài

từ 6 - 20 cm, khối ỉượng từ 0,5 - 4 gam.

Ngoài các dạng thuốc đặt nói trên, còn có dạng thuốc viên nén đặt âm đạo (xem chương kỹ thuật bào chế thuốc

viên nén)

3.2. Về tác dụngCác dạng thuốc trứng, thuốc bút chì được dùng chủ yếu để gây tác dụng điều trị

tại chỗ như: Sát trùng, giảm đau, cầm máu, làm dịu, làm săn se, chống nấm, chống

viêm...

Riêng dạng thuốc đạn, ngoài các tác dụng tại chỗ như trên, còn được dùng phổ

biến để gây tác dụng điều trị toàn thân. Trong thực tế thường gặp các thuốc đạn hạ sốt

giảm đau, an thần gây ngủ, chữa hen phế quản, sốt rét, thấp khớp...

II. THÀNH PHẦN THUỐC ĐẬT1.Dược chấtDược chất dùng cho thuốc đặt rất đa dạng và phong phú, để bào chế thuốc đặt,

dược chất phải đạt tiêu chuẩn được dùng. Dược chất phải được hoà tan hoặc phân tán

đổng nhấỉ trong toàn viên thuốc.

2.Tá dượcTá được dùng trong bào chế thuốc đạn có nhiều loại, dựa vào khả năng hoà tan và

cơ chế giải phóng dược chẩt người ta chia tá dược thuốc đặt làm ba nhóm:

2.1. Các tá dươc béo chảy lỏng ở thân nhiêt để giải phóng được chất2.1.1.Các dầu mỡ sáp

a. Bơ cacao

Bơ cacao thu được bằng cách ép từ hạt của cây cacao. Là chất thể rắn, màu vàng ngà, có mùi thơm

dễ chịu, tỷ trọng ở 20°C là 0,94-0,96, nhiệt độ nóng chảy 34-35°C, nhiệt độ đông rắn 25°C không tan

trong nước, ít tan trong ethanol.

Cấu tạo là este của glycerin với các acid béo cao no và chưa no như: acid palmitic, stedric, oleic,

linoieic.

Ưu điểm:

+ Có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất để điều chế thuốc đặt.

+ Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế: đổ khuôn, nặn, ép khuôn.

+ Chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng dược chất, dịu vói niêm mạc.

Nhược điểm:

+ Nhiệt độ nóng chảy hơi thấp nên không thích hợp làm tá dược thuốc đặt ở các nước nhiệt đới nhất

là về mùa hè.

+ Khả năng nhũ hoá kém nên khó phối hợp với các được chất ờ thể lỏng phân

cạc hoặc dung địch dược chất trong nước.

+ Nhược điểm lớn nhất của bơ cacao là hiện tượng đa hình. Bơ! cacao tồn tại

dưới 4 đạng kết tinh, α, β, β’, γ có độ chảy và độ đông' rắn khác nhau. Trong đó

chỉ có dạng ß là ổn định có nhiệt độ nóng chảy 34 - 35°C Khi đun nóng bơ cacao

lên nhiệt độ > 36°C thì bơ cacao sẽ chuyển sang các dạng không ổn định β’, α và γ,

có nhiệt độ nóng chảy từ 22 - 26°C và nhiệt độ đông đặc từ 16 - 19°C, gây nên hiện

tượng chậm đông.

-Cách sử dụng:

Để khắc phục nhược điểm của bơ cacao khi dùng làm tá đươsc ĩp thuốc đạt

+ Người ta thường phối hợp bơ cacao với một tỷ lệ thích hợp các tá dược béo

có nhiệt độ nóng chảy cao hơn như sáp ong với tỷ lệ 3 - 6%, hay parafin vối tỷ lệ 2

- 5 % để tăng nhiệt độ nóng chảy của bơ cacao.

+ Để tãng khả nâng nhũ hoá của bơ cacao người ta thường phối hợp với một tỷ lệ nhất định

các chất nhũ hoá thích hợp như lanolin khan nước với tỷ lệ 5 - 10% hay cholesterol với tỷ lệ 3 - 5 %.

+ Đề tránh hiện tượng chậm đông người ta chỉ đun chảy cách thuỷ 2/3 lượng bơ cacao ở nhiệt

độ < 36 °C, giữ lại 1/3 lượng bơ cacao đã làm vụn, trộn vào sau cùng nhằm làm mồi cho bơ cacao

đông rắn ở dạng β ổn định.

b. Các chất thay thế bơ cacao

Vì bơ cacao là nguyên liệu phải nhập nên nhiéu nước đã sử dụng các chất thay thế bơ cacao,

chất được thay thế bơ cacao quen thuộc nhất là tá dược butyrol.

Tá dược butyrol: là hỗn hợp của bơ cacao với các tá dược dầu, mỡ, sáp có thành phần như

sau: Bơ cacao 25,0g

Mỡ lợn 63,0g

Sáp ong 3,5g

Parafin 6,0g

Glycerin 0,5g

Butyrol có nhiệt độ nóng chảy 36°C, có khả năng nhũ hoá tốt hơn bơ cacao, nhưng không bền

vũng, dễ bị ôi khét, chỉ điều chế khi dùng ngay. Nếu để lâu phải có thêm chất bảo quản chống nấm

mốc thích hợp

2.1.2. Các dẫn chất của dầu mỡ sáp

Các dẫn chất của dầu mỡ sáp được dùng phổ biến để làm tá dược thuốc đặt

đó là các triglycerid bán tổng hợp.

Các triglycerid bán tổng hợp là những tá dược béo được điều chế bằng

cách làm phản ứng este hoá giữa glycerin và các acid béo cao no, phân tử có từ

10 - 18 cacbon. Những tá dược này đã được nhiều hãng hoá chất sản xuất và

được gọi dưới nhiều tên thương mại khác nhau: Witepsol, Estarinum,

Massupol.

Về cấu tạo chủ yếu là triglycerid, ngoài ra còn có một tỷ lệ nhỏ mono và

diglycerid làm cho các tá dược này có khả năng nhũ hoá các chất lỏng phân

cực. Tuy nhiên, tỷ lệ mono và diglycerid trong mỗi loại Witepsol có khác nhau

làm cho các loại tá dược này có những chỉ số đặc trưng (độ chảy, độ đông đặc,

độ nhớt và chỉ số nước... ) khác nhau.

Những chất tiêu biểu có thể kể đến:

+ Witepsol H loại này gồm 1 loạt chất Witepsol H12, Witepsol H15, Witepsol

viết gọn lại là Witepsol H(12,15,19) Có đặc đỉểm chung là nhiệt độ đông đặc nhỏ,

dùng để điều chế thuốc đặt chứa các được chất làm tăng nhiêt độ nóng chảy của tá

dược.

+ Witepsol w(12,15,19) có đặc điểm chung là khoảng cách giữa nhiệt độ nóng

chảy và nhiệt độ đồng đặc lớn, độ nhớt tương đối cao, thích hợp để điều chế thuốc đặt

có được chất khó phân tán, cần khuấy trộn lâu.

+ Witepsol w(52,55,58) có đặc điểm chung là nhiệt độ nóng chảy tương đối

thấp, khi chảy có độ nhớt cao, thích hợp để điều chế thuốc đặt chứa dược chất có tỷ

trọng lớn, đễ lắng khi đổ khuôn.

+ Witepsol w(75,76,79,85) có đặc điểm chung là có nhiệt độ nóng chảy tương

đối cao, thích hợp để điều chế thuốc đặt có chứa dược chất làm hạ nhiệt độ nóng chảy

của tá dược và thuốc đặt cần hạn chế tác dụng tại chỗ .

Ưu điểm của tá dược Witepsol:Có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất khác nhau để điềư chế các thuốc đặt với

những yêu cầu khác nhau.

Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế thuốc đặt.

Dịu với niêm mạc nơi đặt. Vì vậy các loạt Witepsol đã được sử dụng rộng rãi ở tất cả các

nước trên thế giới để làm tá dược thuốc đặt.

2.2 Các tá dược thân nước hoà tan trong niêm dịch để giải phóng dược chất2.2.1. Các keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên

Thường dùng tá dược gelatin - glycerin, theo DĐVN, tá dược có thành phần:

Gelatin l0g; Glycerin 60g; Nước 30 g

Pha chế:

+ Làm nhỏ gelatin, ngâm vào nước cho trương nở hoàn toàn.

+ Đun nóng glycerin lên 60°C, cho gelatin đã ngâm ở trên vào khuấy cho tới khi tan hoàn

toàn.

Khi điều chế tá được gelatin glycerin cần chú ý:

+ Không đun nóng hỗn hợp quá 60°C vì ảnh hưởng tới khả năng tạo

gel của gelatin.

+ Chỉ điều chế tá dược này khi sử dụng, nếu để lâu phải cho thêm

chất bảo quản chống nấm mốc thích hợp như nipagin, nipasol với tỷ lệ 0.1

- 0,2%.

+ Tỷ lệ gelatin, glycerin và nước có thể thay đổi chút ít cho phù hợp

với điều kiện khí hâu và thời tiết.

2.2.2. Các keo thân nước có nguồn gốc tổng hợpChất thông dụng nhất là polyethylenglycol (PEG). Để làm tá dược thuốc đặt người ta sử

dụng các hổn hợp PEG ở thể lỏng, mềm và rắn để hỗn hợp thu được có nhiệt độ nóng chảy từ

45 - 55 °c.

Ưu điểm:

+ Có nhiệt độ nóng chảy cao hơn thân nhiệt nên viên thuốc có độ bền cơ học cao hơn viên

thuốc chế từ tá dược béo, vì vậy PEG là tá dược thích hợp vói điều kiện khí hậu nhiệt đới.

+ Thích hợp để làm tá dược chế thuốc đặt có chứa các dược chất ít tan trong nước.

Nhược điểm:

+ Do độ cứng của viên thuốc lớn nên có thể gây đau nếu nơi đặt bị tổn thương (trị hậu

môn).+ Có tính háo ẩm nên khi đặt, viên hút niêm dịch mạnh, kích thích nhu động làm cho viên

thuốc bị đẩy ra ngoài. Do vậy khi sử đụng PEG làm tá dược thuốc đặt người ta phải biết cách khắc

phục bằng cách nhúng ướt viên thuốc vào nước sạch trước khi đặt để tránh hiện tượng kích thích

nhu động ruột.

Có thể sử dụng các hỗn hợp tá được PEG sau đây làm tá dược thuốc đặt:

Hỗn hợp 1: Hỗn hợp 2: Hỗn hợp 3 :PEG400 25% PEG1000 75% PEG 1540 96%

PEG 4000 75% PEG 4000 25% PEG 4000 4%

2.3. Các tá dược nhũ hoáCác tá dược nhũ hoá thường là một chất hoặc hỗn hợp các chất có khả năng nhũ hoá mạnh, khi đặt vào

các hốc tự nhiên của cơ thể thì vừa có khả năng hút niêm dịch, vừa có khả năng chảy lỏng để giải phóng

dược chất. Tuy nhiên, để đảm bảo khả năng giải phóng dượt chất một cách chắc chắn người ta chỉ sử đụng

các tá dược nhũ hoá có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn thân nhiệt.

Ưu điểm:

Có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất để điều chế thuốc đặt, bền vững trong quá trình bảo

quản.

Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế.

Giải phóng dược chất nhanh.

Một số tá dược nhũ hoá:

Tween 61 (Polyetylenglycol 4 - sorbitan monostearat):

Là chất nhũ hoá tạo kiểu nhũ tương D/N. Có thể chất rắn, màu hơi ngà, nhiệt

độ nóng chảy 35 - 37°C, có thể dùng một mình làm tá dược thuốc đặt.

Cũng có thể sử dụng các hỗn hợp sau:

+ Tween 61 60%

Glycerin monostearat 40%

+ Tween 61 50%

Dầu lạc hydrogen hoá 50%

+ Acid stearic 80%

Natri stearat 20%

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC ĐẶT

Các thuốc đặt có thể được bào chế bằng phương pháp đun chảy đổ

khuôn, phương pháp nặn và phương pháp ép khuôn.

Trong ba phương pháp trên, phương pháp đun chảy đổ khuôn là thông

dụng nhất, được áp dụng ở cả quy mô bào chế nhỏ và quy mở sản xuất

công nghiệp, hai phương pháp sau chỉ áp dụng ở quy mô bào chế nhỏ.

Phương pháp đun chảy đổ khuôn

Phương pháp đun chảy đổ khuôn được thực hiện theo hai giai đoạn.

Chuẩn bị dụng cụ và nguyên phụ liệu.

Phối hợp được chất vào tá dược và đổ khuôn.

1.1. Chuẩn bị dạng cụ và nguyên phụ tiêu

1.1.1 Dụng cụ

Ở quy mô bào chế nhỏ thường sử dụng các dụng cụ sau:

Hình 12.2. Khuôn thuốc đạn Dao bằng thép không rỉ

Dao bằng thép không rỉ và cối chày sứ để làm vụn tá dược và làm

mịn dược chất.

+ Các loại khuôn bằng đồng, nhôm, hoặc thép không gỉ, có hình viên

thích hợp, có thể tháo lắp dễ dàng để lấy viên thuốc ra khỏi khuôn (hình

12.2).

Dụng cụ dùng bào chế thuốc đặt phải được rửa sạch, làm khô và tiệt

khuẩn bằng phương pháp thích hợp.

Khuôn thuốc sau khi tiệt khuẩn phải được bôi trơn. Nếu thuốc điều

chế bằng tá dược béo thì phải bôi trơn khuôn bằng dung dịch xà phòng

trong cồn. Nếu thuốc điều chế bằng tá dược thân nưãc phải bôi trơn

khuôn bằng dầu paraTin.

Ở quy mô công nghiệp người ta sản xuất thuốc đặt bằng máy tự động,

dán và ép khuôn bằng chất dẻo, sau đổ rót thuốc đã đun chảy vào bằng

chiếc bơm chính xác, hàn kín khuôn, làm lạnh, in nhãn trên viên thuốc và

cắt thành vỉ thuốc (Hình 12.3)

2. Nguyên phụ liệu

Để đảm bảo thu được đứng số lượng viên thuốc dự đinh, khi tính toán nguyên

phụ liệu, cần tính dư 10% để trừ hao phần đính dụng cụ.

Trường hợp dược chất và tá dược có tỷ trọng khác nhau và lượng dược chất

trong một viên thuốc > 0,05g, phải đựa vào hệ số thay thế (HSTT) của dược chất

với tá dược để tính chính xác lượng tá dược cần lấy, để đảm bảo cho mỗi viên

thuốc điều chế chứa đúng lượng dược chất theo yêu cầu.

HSTT thuận E của một dược chất với tá được là lượng dược chất thay thế được

một gam tá dược khi đổ khuôn.

HSTT nghịch F = — của một dược chất với một tá dược là lượng dược có thể

tích bằng thể tích của một gam dược chất.

HSTT thuận và nghịch của các dược chất với tá được bơ cacao đã được tính

sẵn (Bảng 12.1).

Bảng 12.1. Hệ số thay thế của một số dược chất với bơ cacao hoặc tá

dược béo có d = 0,95

STT Tên dược chấtHệ số thay thế

E F1 Analgin 1,27 0,792 Anestesin 1,33 0,75

3 Antipirin 1,25 0,80

4 Acid boric 1,50 0,66

5 Acid benzoic 1,50 0,66

6 Acid galic 2,00 0,50

7 Acid salicylic 130 0,77

8 Acid tanic 1,60 0,63

9 Bismuth carbonat 4,50 0,22

10 Bismuth salicylat 4,50 0,22

11 Bismuth galat basic 2,70 0,37

Bảng 12.1. Hệ số thay thế của một số dược chất với bơ cacao hoặc tá

dược béo có d = 0,95 (tiếp theo)

STT Tên dược chấtHệ số thay thế

E F12 Bismuth nitrat basic 6,00 0,1613 Bôm peru 1,10 0,9114 Cao benladon. 1,30 0,7715 Cao Opi 1,40' 0,7016 Chì acetat 2,50 0,4017 Cloral hydrat 1,50 0,6718 Cocain hydroclorid 1,30 0,7719 Codein phosphat 1,50 0,6720 Euphylin 1,10 0,9121 Papaverin hydroclorid 1,59 0,6322 Phenobarbital 1,20 0,83

Bảng 12.1. Hệ số thay thế của một số dược chất với bơ cacao hoặc tá

dược béo có d = 0,95 (tiếp theo)

STT Tên dược chấtHệ số thay thế

E F23 Phenol 0,90 1,124 Iodoform 4,00 0,2525 Kali clorid 4,50 0,2226 Kali bromid 1,00 1,0027 Kẽm oxyd 4,00 0,2528 Kẽm sulfat 2,80 0,3529 Quinin Sulfat 1,00 1,0030 Lưu huỳnh kết tủa 1,60 0,6231 Menthol 0,70 1,4032 Morphin hydroclorid 1,60 0,6233 Natri bromid 2,30 0,43

Bảng 12.1. Hệ số thay thế của một số dược chất với bơ cacao hoặc tá dược béo có d = 0,95

(tiếp theo)

- Ví dụ cách tính nguyên phụ liệu cho đơn thuốc sau:

  Rp.Decmato l0,15g

Ichtyo l0,15g

Bơ cacao vđ 3,00g

M.f. Supp D.t.d N°10

STT Tên dược chấtHệ số thay thế

E F34 Procain hydroclorid 1,20 0,83

35 Resocin 1,40 0,71

36 Santonin 1,30 0,77

37 Sulfanilamid 1,70 0,60

38 Sulfathiazon 1,60 0,62

39 Theobromin 1,40 0,71

40 Theophylin 1,23 0,81

Đơn thuốc trên ghi lượng dược chất và tá dược cho một viên thuốc yêu cầu

làm 10 viên thuốc như vậy.

Khuôn thuốc 3,0 gam, có nghĩa là khuôn thuốc chứa được 3 gam cacao không

có dược chất. Vấn đề đặt ra là phải tính xem decmatol và ichtyol đã thay thế được

bao nhiêu bơ cacao và cần bao nhiêu bơ Jaeao nữa cho vừa đủ đầy khuôn. Biết rằng

dược chất và bơ cacao có khối lượng riêng khác nhau.

Để bào chế được 10 viên thuốc ta phải tính nguyên phụ liệu dư 10% có nghĩa

là tính nguyên phụ liệu cho 11 viên.

Lượng Decmatol cần lấy 0,15 X 11 = l,65g

Lượng Ichytol cần lấy 0,15 X 11 = 1,65g

Chúng ta tiếp tục tính xem lượng bơ cacao cần lấy là bao nhiêu.

Tra bảng ta biết:

HSTT của Decmatol đối với bơ cacao E = 2,7 và F = 0,3 7

HSTT của Ichtyol với bơ cacao E = 1,1 và F = 0,9

Có hai cách tính như sau:

+ Cách thứ nhất dựa vào HSTT thuận E:

HSST thuận E của decmatol với bơ cacao E = 2,7. Có nghĩa là 2,7gam decmatol thay thế được 1

gam bơ cacao.

Vậy thì 1,65 gam decmatol thay thế được X gam bơ cacao.

Suy ra

Tương tự như vậy:

Cứ 1,1 gam Ichtyol thay thế được 1gam bơ cacao.

Vậy thì 1,65gam Ichtyol thay thế được y gam bơ cacao.

Suy ra

Vậy lượng bơ cacao cần lấy để điều chế được 10 viên thuốc là:

3 x 11 - (0,6 + 1,5) = 30,9 gam

x =1,65 x 1

= 0,6g2,7

y =1,65 x 1

= 1,5g1,1

Trong bảng, người ta chỉ tính sẵn hệ số thay thế của các dược với tá dược bơ

cacao. Khi đã biết hệ số thay thế của dược chất với dược bơ cacao người ta có thể

tính được HSTT của được chất đó các tá dược khác theo biểu thức sau:

Là HSTT của được chất đó vói tá dược khác : Là HSTT của dược chất đó

với tá dược bơ cacao

: Là khối lượng riêng của bơ cacao : Là khối lượng riêng của tá dược khác

Ví dụ khi đã biết HSTT cùa decmatol với bơ cacao là = 2,7. Ta có thể tính

được HSTT của decmatol với tá dược gelatin glycerin, khối lượng riêng của tá

dược bơ cacao là = 0,95 và khối lượng riêng- của tá dược gelatin glycerin là

= 1,15.

y = 2,7 x0,95

= 2,151,15

1.2. Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn1.2.1. Phối hợp dược chất vào tá dược

Để phối hợp dược chất vào tá được cần dựa vào tính chất của dược chất và tá

dược mà sử dụng riêng rẽ hoặc kết hợp các phương pháp hoà tan, trộn đều đơn giản

hoặc trộn đều nhũ hoá.

a. Đối với tá dược béo và tá dược nhũ hoá thường gặp 4 trường hợp sau:

Trường hợp thuốc đạt có các dược chất dễ tan trong tá dược (cloral hydrat,

anestesin... ) thì hoà tan dược chất trong một phần tá dược đã đun chảy cách thuỷ, cho

phần tá dược còn lại vào trộn cho chảy đều (xem đơn thuốc 12.1).

Trường hợp thuốc đặt cực (các loại bạc keo, novocain hydrococó các dược chất ở

thể lỏng phân cực hoặc dễ tan trong dung môi trơ phân cực...), hoà tan dược chất trong

một lượng tối thiểu dung môi, rồi nhũ hoá dung dịch đó vào tá được đã đun chảy cách

thuỷ, nếu như dược không có khả năng nhũ hoá thì phải thay 1 phần tá được bằng

chất nhũ hoá thích hợp (xem đơn thuốc 12.2).

Trường hợp thuốc đặt chứa các được chất không tan trong tá dược Rcũng

không tan trong nước (sulfamid, paracetamol, indomethacin...) P nghiển dược chất

thành bột mịn, cho một phần tá dược vào trộn đều, đun chảy cách thuỷ phần tá

dược còn lại, cho hỗn hợp trên vào trộn cho chảy đều (xem công thức 12.3).

- Trường hợp thuốc đặt chứa thành phần dược chất phức tạp thì phải kết hợp

một cách hợp lý các phương pháp để phối hợp dược chất vào tá dược (xem đơn

thuốc 12.4).

b, Đối với tá dược thân nước (tá dược geỉatin glycerin) ta cũng gặp trường

hợp tương tự:

Trường hợp thuốc đặt chứa các dược chất dễ tan trong nước (cao mềm

benladon, penicilin...) thì hoà tan dược chất trong một lượng nhỏ nước hoặc

glycerin rồi phối hợp vào tá dược mới điều chế, ở nhiệt độ gần nhiệt độ đông đặc

(xem công thức 12.5).

- Trường hợp thuốc đặt có chứa dược chất dễ tan trong dung môi trơ không

phân cực (progesteron, vitamin D2...) thì hoà tan dược chất trong một lượng tối

thiểu dầu thảo mộc, sau đó trộn đều nhũ hoá vào tá dược mới điều chế, ở nhiệt độ

gần nhiệt độ đông đặc (xem công thức 12.6).

Trường hợp thuốc đặt chứa dược chất không tan trong nước cũng không tan

trong dầu (sulfatazon, cloramphenicol... ) thì nghiền nhỏ dược chất trong cối, thêm

đồng lượng glycerin vào trộn thành bột nhão, rồi phối hợp bột nhão vào tá dược

mới điều chế ở nhiệt độ gần nhiệt độ đông đặc (xem công thức 12.7).

Trường hợp thuốc đặt có thành phần dược chất phức tạp thì phải sử dụng hợp

lý các phương pháp để phối hợp dược chất vào tá được (xem công thức 12.8).

1.2.2. Đổ khuôn

Sau khi phối hợp dược chất vào tá dược, phải chờ cho khối thuốc nguội đến

gần nhiệt độ đông đặc mới đổ vào khuôn đã được bôi trơn.

Với tá dược bơ cacao thường đổ khuôn ở nhiệt độ 27 - 28°C với dược gelatin

glycerin phải đổ khuôn ở nhiệt độ 37 - 38°C.

Phải đổ đầy khuôn để khi đông đặc viên thuốc không bị lõm mặt

Sau khi đổ, khuôn phải để ở nhiệt độ 5 - 10°C, chờ cho thuốc đông rắn, dùng

dao cắt bỏ phần thuốc thừa, tháo khuôn để lấy viên thuốc ra.

2. Phương pháp nặn

Phương pháp nặn là một phương pháp hết sức đơn giản, được áp dụng để bào

chế thuốc đặt trong trường hợp không có đầy đủ trang thiết bị hoặc trong trường

hợp dược chất không bền ở nhiệt độ cao.

Phương pháp nặn có ưu điểm: Kỹ thuật bào chế đơn giản, không cần dụng cụ phức

tạp

Nhươc điểm: Chỉ áp dụng được với các tá dược béo. Viên thuốc không đẹp.Không

đảm bảo vệ sinh, vô khuẩn. Chỉ bào chế được một số lượng nhỏ viên thuốc.

3. Phương pháp ép khuônVề nguyên tắc, phương pháp này phải chế khối thuốc giống như phương pháp nặn,

sau đưa khối thuốc vào thiết bị kiểu pít tông, ép khối thuốc vào các khuôn có hình thù kích

thước phù hợp với nơi đặt (hình 12.4).

Phương pháp ép khuôn cho viên thuốc có hình thù đẹp hơn so với phương pháp nặn

nhưng cũng có các nhược điểm như phương pháp nặn

4. Đóng gói, bảo quản-Ở quy mô bào chế nhỏ, Vĩên thuốc được gói bằng giấy chống ẩm, đựng trong lọ rộng

miệng.

- Ở quy mô công nghiệp thuốc được đựng trong từng vỉ, đồng thời là khuôn thuốc

bằng chất dẻo, có in tên thuốc, các vỉ thuốc được đựng trong hộp giấy cứng. Bảo quản nơi

khô mát, nhiệt độ < 30 °C

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC ĐẶTNhìn chung các dạng thuốc đặt phải đáp ứng các chỉ tiêu chất lượng

sau:Phải có hình thù, kích thước và khối lượng phù hợp với noi đặt, sai

số về khối lượng từng viên so với khối lượng trung bình không quá ±5%- Mỗi viên thuốc phải chứa đúng lượng dược chất yêu cầu, dược

chất phải được phân tán đồng đều trong toàn viên, mặt cắt của viên thuốc phải đồng nhất và hàm lượng dược chất trong một, định lượng bằng phương pháp quy định, sai lệch không quá 10% so với hàm lượng yêu cầu.

- Viên thuốc phải có độ bền cơ học đủ để giữ được hình thù trong quá trình bảo quản và khi sử dụng có thể dùng tay đặt vào các hốc của cơ thể một cách dễ dàng.

- Phải nhanh chóng chuyển sang lỏng sau khi đặt để giải phóng dược chất. Thời gian biến dạng hoàn toàn không quá 30 phút với tá dược béo và không quá 60 phút với tá dược thân nước.

V. MỘT SỐ ĐƠN VÀ CÔNG THỨC THUỐC ĐẶTĐơn thuốc 12.1:Rp:Cloral hydrat 0,5g

Bơ cacao vđ 3,0g M.f. Supp D.t.d Nolo.Clorai hydrat tan trong bơ cacao nên áp dụng phương pháp

hoà tanDựa vào hệ số thay thế để tính chính xác lượng clorai và bơ

và phải thay 5% bơ cacao bằng sáp ong để tăng độ cứng của viên thuốc.

Bào chế:+ Đun chảy cách thuỷ sáp ong và 2/3 lượng bơ ca cao, duy

trì nhiệt độ < 36 °C, cho clorai hydrat vào trộn đều để hoà tan.+ Cho nốt lượng bơ cacao còn lại vào trộn cho chảy đều.+ Để nguội đến gần nhiêt độ đông đặc thì đổ khuôn.

Đơn thuốc 12.2:Rp: Colacgon 0,2 g

Bơ cacao vđ 2,0 gM.f. Supp D.t.d N° 10.

Colacgon là loại bạc keo dễ tan trong nước, do vậy phải phối dung dịch dược chất vào tá dược bằng phương pháp trộn đều nhũ hoá Bơ cacao không có khả năng nhũ hoá, do vậy phải thay 10% bơ cacao bằng lanolin khan nước để làm chất nhũ hoá.

Tính lượng dược chất và tá dược để điều chế 10 viên thuốc. Thay 10% bơ cacao bằng lanolin khan nước để làm chất nhũ hoá. Thay 5% bơ cacao bằng sáp ong để tăng độ cứng của viên thuốc.

Bào chế:+ Hoà tan Colacgon vào bằng phần nước.+ Cho lanolin khan nước vào trộn đều để hút dung dịch trên.+ Cho một phần bơ cacao vào trộn đều.+ Đun chảy cách thuỷ sáp ong và bơ cacao còn lại ở nhiệt độ < 36°C +

Cho hỗn hợp ở trên vào trộn cho chảy đều. + Để nguội đến gần nhiệt độ đông đặc thì đổ khuôn.

Công thức 12.3: thuốc đạn Efferangan 80 mgX Paracetamol 80mgWitepsol H15 1,0 gParacetamol không tan trong tá dược Witepsol đo vậy phải

phối hợp vào tá dược bằng phương pháp ttộn đều đơn giản.Bào chế:+ Tính lượng paracetamol và tá dược Witepsol để điều chế

số viên thuốc đạn dự định (ví dụ 10 viên thuốc).+ Nghiền nhỏ paracetamol trong cối, cho một phần tá dược

Witepsol vào trộn đều.+ Đun chảy cách thuỷ Witepsol còn lại ở nhiệt độ < 40 °C.+ Cho hỗn hợp ở trên vào trộn cho chảy đều.+ Để nguội gần đến nhiệt độ đông đặc thì đổ khuôn.

Đơn thuốc 12.4:Decmatol: 0,20 g; Anestesin: 0,01 g; Novocain hydroclorid: 0,04 gDung dịch adrenalin 2‰: II ngiọt; Bơ cacao vđ: 2,00 g; M.f. Supp D.t.d N°10.Decmatol không tan trong bơ cacao nên sử dụng phương pháp trộn đều đơn

giản. Anestesin tan trong bơ cacao sử dụng phương pháp hoà tan. Novocain tan được trong dung dịch ađrenalin do vậy phối hợp vào bơ cacao bằng phương pháp ttộn đều nhũ hoá.

Bơ cacao không có khả năng nhũ hoá do vậy phải thay 10% bơ cacao bàng lanolin khan nước để làm chất nhũ hoá.

Thay 5% bơ cacao bằng sáp ong để tăng độ cứng viên thuốc.Bào chế đơn thuốc trên như sau:+ Trước tiên tính lượng dược chất và tá dược để điều chế 10 viên thuốc, sau

đó thay 10% bơ cacao bằng lanolin khan nước và thay 5 bơ cacao bằng sáp ong. + Hoà tan novocain vào dung dịch adrenalin. + Cho lanolin khan nước vào trộn đều để hút dung dịch trên. + Cho đecmatol và một lượng nhỏ bơ cacao vào ttộn đều. + Đun chảy cách thuỷ sáp ong và bơ cacao còn lại, cho anestes vào để hoà tan, duy trì ở nhiệt độ < 36 °C. + Cho hỗn hợp ở trên vào trộn cho chảy đều rồi đổ khuôn.

Công thức 12.5: thuốc trứng penỉciỉinPenicilin 10.000IUTá dược gelatin glycerin vđ 1 viênLàm 10 viên thuốc trứng như vậy.Tính lượng penicilin và tá dược cho 10 viên thuốc trứng.Bào chế:+ Hoà tan penicilin vào 2 ml nước cất.+ Điều chế tá dược gelatin glycerin để nguội đến 40 °C.+ Cho dung dịch pemcilin vào trộn đều rồi đổ khuôn.Công thức 12.6: thuốc trứng progesteronProgesteron 0,002gTá dược gelatin glycerin vđ 1 viênLàm 10 viên thuốc trứng như vậy.Tính lượng progesteron và tá được để điều chế 10 viên thuốc trứng -Bào chế:+ Hoà tan progesteron vào một lượng tốỉ thiểu đầu thảo mộc.+ Điều chế tá dược gelatin glycerin để nguội đến 40 °C.+ Cho dung địch progesteron vào trộn đều rồi đổ khuôn.

Công thức 12.7: thuốc trứng cloramphenicolGoramphenicol 0,25 gTá được gelatin glycerin vđ 1 viênLàm 10 viên thuốc trứng như vậy.Tính Lượng cloramphenicol và tá dược để điều chế 10 viên.Bào chế: + Nghiền nhỏ cloramphenicol cho bằng lượng glycerin vào

trộn thành bột nhão.+ Chế tá dược gelatin glycerin để nguội đến 40 °C.+ Cho bột nhão trên vào trộn đều rồi đổ khuôn.

Công thức 12.8: Thuốc trứng taninTanin: 0,3g; Gelatin: 1,0g;Glycerin: 6,0g; Nước: 3,0gLàm 10 viên thuốc trứng như vậyĐơn thuốc này có tương kị do tanin tạo tanat gelatin không tan trong

nước ở nhiệt độ thấp, do vậy phải khắc phục bằng cách đun nóng I lên 105 °c để hoà tan tanat gelatin.

- Bào chế:+ Hoà tan tanin vào nước.+ Cho gelatin vào dung dịch tanin để

galatin trương nở hoàn toàn. + Đun nóng glycerin lên 60 °C.Cho gelatin đã ngâm ờ trên vào trộn đều. Tiếp tục đun nóng lên

105°C. Khuấy trộn liên tục cho tói khi gelatin tan hoàn toàn. Chú ý không đun nóng quá lâu, gelatin sẽ bị thuỷ phân, ảnh hưởng tới độ cứng của viên thuốc.

+ Để nguội đến gần nhiệt độ đông đặc thì đổ khuôn.

Chương 13

KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC BỘT

MỤC TIÊU HỌC TẬP1.Trình bày được khái niệm, phân loại thuốc bột.2. Nêu được các tá dược sử dụng trong bào chế thuốc bột.3. Mô tả được trình tự bào chế bột thuốc, thuốc bột đơn và thuốc bột kép.4. Nêu được yêu cầu chất lượng của thuốc bột.5. Viết được cách bào chế một số đơn và công thức thuốc bột.

I.ĐẠI CƯƠNG1. Định nghĩaThuốc bột là dạng thuốc rắn, gồm các hạt nhỏ, khô tơi, có

độ mịn xác định, chứa một hoặc nhiều dược chất. Ngoài dược chất, trong thuốc bột còn có thể thêm các tá dược như chất điều hương, chất màu, tá dược độn. Thuốc bột có thể dùng để uống hoặc dừng ngoài, xông hít, pha tiêm.

Trong y học cổ truyền, thuốc bột đuọe gọi là “thuốc tán”.Thuốc bột là một trong những dạng thuốc được dùng sớm

nhất trong bào chế. Nhưng gần đây, do sự ra đời của nhiều dạng thuốc mới đi từ bột thuốc như viên nén, nang cứng,... nên việc sử dụng thuốc bột đã giảm đi đáng kể.

2. Phân loạiCó nhiều cách phân loại thuốc bột:2.1. Dựa vào thành phần:Thuốc bột đơn: trong thành phần chỉ có 1 loại bột. Ví dụ:Rp. Natli hydrocarbonat 2,0 gM.f.p.Thuốc bột kép: trong thành phần có từ 2 loại bột trở lên. Ví dụ:Rp. Menthol 0,1 gBột talc vđ 10gTinh đầu bạc hà vđM.f.p.2.2 Dựa vào cách phân liều, đóng gói 2 2.1. Bột phân liềuLà thuốc bột sau khi đỉểu chế xong, được chia sẵn thành liều một lần đùng. Thuốc bột phân liều thường dùng để uống (công thức 13.5,13.8).

2.2.2 Bột không phân liềuLà thuốc bột được đóng gói trong những bao bì thích hợp, để bệnh ^ nhân tự phân liều lấy khi đùng. Bột không phân liều thường là bộrH dùng ngoài (công thức 13.1) hoặc các bột pha sữo, pha hỗn dịch (công thức 13.2).3. Ưu, nhược điểmThuốc bột có một số ưu điểm như sau:Kỹ thuật bào chế đơn giản, không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ đóng gói và vận chuyển.Thuốc bột chủ yếu đi từ dược chất rắn nên ổn định về mặt hoá học, tương đối bền trong quá tình bảo quản, tuổi thọ kéo dài, thích hợp với các dược chất dễ bị thuỷ phân, dễ bị oxy hoá, dễ biến chất trong quá trinh sản xuất và bảo quản.

Do đó, hiện nay nhiều loại dược chất không bền về mặt hoá học thường được bào chế dưới dạng bột pha dung dịch, bộ pha hỗn dịch, dùng để uống hay tiêm (bột penicilin pha tiêm, bột erythromycin pha hỗn dịch,…) Cũng do đi từ dược chất rắn ít xảy ra tương, tương kị giữa các được chất với nhau hơn trong dạng thuốc lỏng, nên một chế phẩm thuốc bột dễ phối hợp nhiều dược khác nhau.Thuốc bột dễ giải phóng dược chất và do đó có sinh khả dụng cao hơn các dạng thuốc rắn khác.- Nhược điểm của thuốc bột là dễ hút ẩm, không thích hợp với các dược chất có mùi, vị khó chịu và kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá.

II. THÀNH PHẦN THUỐC BỘT1. Dược chấtDược chất dùng để bào chế thuốc bột chủ yếu là dược chất rắn đã được phân chia đến kích thước xác định (gọi là bột thuốc). Ngoài ra có thể có các dược chất lòng hay mềm nhưng không được gây ảnh hưởng đến thể chất khô tơi của thuốc bột (công thức 13.1).2. Tá dượcTrong thuốc bột thưòng dùng các loại tá dược sau:Tá duợc độn hay pha loãng: hay gặp trong bột nồng độ, dùng để pha loãng các duợe chất độc hay tác đụng mạnh. Trong đó hay dùng nhất là lactose.Tá dược hút: dùng cho các bột kép có chất lỏng, mềm, chất háo ẩm có trong thành phẩn cùa thuốc bột.

Hay dùng các loại như calci carbonat, magnesi carbonat, magnesi oxyd,... Lượng dùng tuỳ theo tỷ lệ các chất lỏng, mềm có trong công thức thuốc bộtTá dược bao: dùng để cách ly các dược chất tương kỵ trong bột kép. Thường dùng các bột trơ như magnesi oxyd, magnesi carbonat,... Lượng dùng bằng một nửa cho đến đồng lượng với các chất cần bao.Tá dược màu: thường dùng cho bột kép chứa các dược chất độc hay tác dụng manh, chiếm tỷ lệ nhỏ trong hỗn hợp bột kép, để kiểm tra sự phân tán đồng nhất của các dược chất này trong khối bột- Các chất màu hay được dùng nhu erythrocin (màu đỏ), tartrazin, quinolein (màu vàng), sắt oxyd (màu nâu),...Tá dược điều hương, vị: thường dùng bột đường, đường hoá (saccarin, cyclamat, aspartam...), các loại tinh dầu hoặc các chất tổng hợp như với các dạng thuốc khác.

3. Bao bìThông thưòng thuốc bột được đóng gói dưới 2 dạng: đóng

túi, đóng lọ.Các thuốc bột phân liều dùng để uống như thuốc bột, bột

hỗn dịch, pha siro... thường được đóng vào túi. Túi đựng thuốc thường làm bằng vật liệu là giấy kết hợp với màng nhôm và chất dẻo để có thể hàn được bằng nhiệt . Ví dụ: giấy - polyethylen - nhôm polyethylen.

Quá trình đóng thuốc được thực hiện trên thiết bị túi tự động.

Các thuốc bột không phân liều thường đóng trong lọ (thuỷ hay chất dẻo) như các lọ thuốc bột pha hỗn dịch, pha siro... Thuốc dùng ngoài có thể đóng trong lọ có nắp đục lỗ để có thể rắc, bôi, xoa dễ dàng.

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC BỘT1. Kỹ thuật bào chế bột thuốcQua hai bước cơ bản: Phân chia nguyên liệu và rây.1.1 Phân chia nguyên liệuTuỳ theo bản chất nguyên liệu mà người ta chọn phương pháp, dụng cụ và thiết bị phân chia thích hợp (xem chương 2 - phần các kỹ thuật nghiền tán).1.2 RâyLà biện pháp để lựa chọn các tiểu phân có kích thước mong muốn và đảm bảo độ đồng nhất của bột.Thuốc bột đan, bào chế qua các bước nghiền và rây như với bột cụ dùng để rây gồm có: Lưới rây, thân rây, đáy rây và nắp rây. Quan trong nhất là lưới rây được lắp giữa thân rây và đáy rây. Tuỳ đường kính mắt rây hoặc cạnh mắt rây mà có các cỡ rây khác nhau. Các cỡ rây quy định trong Dược điển các nước không giống nhau. Dược điển Việt Nam 3 quy định cỡ rây theo tổ chức tiêu chuẩn ic tế ISO (xem chương 2 - phần các kỹ thuật rây).

Khi rây cần chú ý:-Không nên đổ vào rây nhiều bột quá và nên đảo đều bột trên rây tăng khả năng tiếp xúc của tiểu phân với lỗ mắt rây. -Độ ẩm bột nên vừa phải, bột ẩm quá khó lọt qua rây. -Khi rây, nên rây nhẹ nhàng, không chà xát nhiều trên rây dễ làm dồn lưới mắt rây. - Rây dược chất độc cần phải đậy nắp.2. Kỹ thuật bào chế thuốc bộtThuốc bột đơn, bào chế qua các bước nghiền và rây như với bột thuốcThuốc bột kép, bào chế qua 2 giai đoạn: nghiền bột đơn và trộn bột kép

2.1 Nghiền bột đơnTrong một đơn bột kép, các thành phần (bột đon) được nghiền theo nguyên tắc khi trộn với nhau, chúng phải đảm bảo được sự phân tán đồng nhất của hỗn hợp bột kép. Cụ thể là:- Về khối lượng: Dược chất có khối lượng lớn thì nghiền trước, sau đó xúc ra khỏi cối rồi nghiền tiếp dượe chất có khối lượng ít hơn.Như vậy dược chất có khối lượng nhỏ nhất sau khi nghỉền xong sẽ để lại luôn trong cối để bắt đầu trộn bột kép, tránh phải xúc đi xúc lạinhiều lần.- Về tỷ trọng: Nếu trong thành phần bột kép có các dược chất có tỷ trọng chênh lệch nhau thì dược chất có tỷ trọng lớn, cần phải nghiền mịn hơn để giảm bớt khối lượng của tiểu phân dược chất, làm cho bột kép dễ trộn thành khối bột đồng nhất, tránh hiên tượng phân lớp.

2.2 Trộn bột képĐể đảm bảo yêu cầu đồng nhất của bột kép, người ta tiến hành trộn bột theo nguyên tắc trộn đồng lượng: Bắt đầu từ bột đơn có khối lượng nhỏ nhất rồi thêm đần bột có khối lượhg lớn hơn, mỗi lần thêm lượng tương đương vói lượng đã có trong cối. Riêng với các bột nhẹ người ta trộn sau cùng để tránh bay bụi, gây ô nhiễm không khí và hao bột dược chất.Thời gian trộn là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sự đồng nhất của bột. Thời gian này phụ thuộc vào tính chất của từng loại bột Nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy, sau khi bột đã phân tán đồng nhất nếu kéo dài thời gian trộn, bột lại bị phân lớp trở lại.Rây là biện pháp trộn bột tốt.Thiết bị và cách trộn có ảnh hưởng đến sự đồng nhất của bột . Trong sản xuất dùng các loại máy trộn khác nhau (xem chương 2 phần kỹ thuật trộn).

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC BỘT1. Cảm quanĐánh giá sự khô tơi: Quan sát mức độ khô rời, linh động, trơn: chảy của khối bột để sơ bộ nhận định về sự khô rời hay vón cục của khối bột. Đánh giá sự đồng nhất: Đối với thuốc bột kép có màu, màu sắc của khối bột phải đồng nhất khi quan sát bằng mắt thường dưới ánh sáng tự nhiên, với một lượng bột vừa đủ, được phân tán đều trên một tờ giấy trắng mịn (DĐVN 3).Đánh giá độ mịn: Lấy một ít bột xoa lên chỗ da mỏng để phân biệt cảm giác mịn màng của bột mịn hay cảm giác “lổn nhổn” của bột thồ.2. Độ ẩmThuốc bột không được chứa quá 9% hàm lượng nước. Đây là điều kiện để đảm bảo tính chất khô tơi của thuốc bột (DĐVN 3).

3. Độ mịnThuốc bột phải đạt độ mịn trong chuyên luận. Nếu không có chỉ riêng thì thuốc bột dùng ngoài và thuốc bột dùng cho thuốc tra phải là bột mịn hoặc rất mịn. Dược điển Việt Nam 3 chia độ mịn |a bột thành 5 loại:- Bột thô (1400/355) là bột mà không ít hơn 95% phần tử qua rây 400 và không quá 40% qua được rây số 355.- Bột nửa thô (710/250) là bột mà không ít hơn 95% phần tử qua rây 710 và không quá 40% qua được rây số 250.- Bột nửa mịn (355/180) là bột mà không ít hơn 95% phần tử qua rây 355 và không quá 40% qua được rây số 180.Bột mịn (180/125) là bột mà không ít hơn 95% phần tử qua rây 180 và không quá 40% qua được rây số 125.Bột rất mịn ( 125/90) là bột mà không ít hơn 95 % phần tử qua rây 125 và không quá 40% qua được rây số 90.

4. Độ đồng đều khối lượngTheo Dược điển Việt Nam 3, sai số khối lượng của thuốc bột phải đạt giới hạn như ghi ở bảng 13.1.Bảng 13.1. Sai số khối lượng thuốc bột theo DĐVN 3

Ngoài ra thuốc bột còn phải đạt các chỉ tiêu khác như: định tính, định lượng, giới hạn nhiễm khuẩn...

KKhối lượng

ghi trên

nhãn (g)

% chênh lệch so với khối lượng ghi trên nhãn

Dưới hoặc bằng 0,5 ±10,0 Trên 0,5 - 1,5 ±7,0 Trên 1,5 - 6,0 ±5,0 Trên 6,0 ± 3,0

V. MỘT SỐ ĐƠN VÀ CÔNG THỨC THUỐC BỘTĐơn thuốc 13.1:Rp.Lưu huỳnh kết tủa 1,0gKẽm oxyd 1,0gMagnesi carbonat 2,0gBôt talc 5,0gDầu parafin 1,0g M.f.p.Trình tự pha chế: Nghiền bột talc, xúc ra giấy. Nghiền Magnesi carbonat, trộn với dầu parafin, xúc ra giấy. Nghiền tiếp kẽm oxyd, lưu huỳnh. Trộn bột kép theo thứ tự: lưu huỳnh, kẽm oxyd, hỗn hợp magnesi carbonat - dầu paralìn, talc.

Công thức 13.2: thuốc bột amoxicilin để pha hỗn dịch Amoxicilin trihydrat 1,725 g (tương ứng với l,5g amoxicilin )Natri benzoat 0,06gNatrisaccarin 0,03gGôm xanthan 0,20gRiboflavin 0,05gBột đường 15,00gLactose 12,72gVanilin0,01gA moxicilin dễ bị phân huỷ bởi các yếu tố bên ngoài như độ ẩm, ánh sáng, nhiệt độ. Chế dưới dạng bột pha hỗn dịch kéo dài được tuổi thọ của thuốc. Để pha hỗn dịch, thành phần bột phải có các chất làm tăng độ nhớt, chất gây thấm. Để điều hương, điều vị thành phần của bột pha hồn dịch có các chất làm ngọt, làm thơm.Kỹ thuật bào chế: Cân lactose nghiền thành bột, xúc ra để lại khoảng 1 g trong cối

Cân và cho vào cối lần lượt vanilin, natri saccarin, natri benzoat, gôm xanthan, ưộn đều. Cân amoxycilin trihydrat và ribonavin cho vào hỗn hợp trên trộn nhanh, trộn nốt lượng lactose. Cân bột đường cho vào trộn đều, rây nhanh. Đóng trong lọ kín vạch 60 ml. Dán nhãn ghi rõ cách dùng liều lượng.- Cách đùng và liều lượng: Thêm nước đun sôi để nguội đến vạch 60ml lắc kỹ. Mỗi thìa cà phê chứa 125 mg amoxicilin.Công thức 13.3: thuốc bột pha dung dịch (tính cho 1 gói thuốc)Acid boric 4,350 gNhôm - kali sulfat 0,600 gBerberin 0,001 gMentol 0,012 gThymol 0,015 gPhenol 0,005 gĐây là công thức thuốc bột dùng pha thành dung dịch để rửa. Thuốc được đóng túi, khi dùng pha 1 gói vào 2 lít nước, khuấy cho tan hoàn toàn.

Công thức 13.4: thuốc bột OresolGlucose khan 20,0 gNatri clorid 3,5 gNatri citrat 2,9 gKali clorid 1,5 gThuốc bột dùng để bù nước và chất điện giải trong trường hợp bị mất nước như tiêu chảy, sốt cao.... Thuốc bột được đóng túi chống ẩm. Khi dùng, pha 1 gói vào một cốc nước (200 ml).

Công thức 13.5: Bột sủi bọt hạ sốtParacetamol 0,15 gAcid citric khan 0,12 gNatri hydrocacbonat 0,20 gNatri carbonat 0,10 g Natri saccarin 0,002 g Natri benzoat 0,20 g Sorbitol 0,21 gTrộn riêng paracetamol, natri carbonat, natri hydrocarbonat, natri saccarin, sorbitol, natri benzoat. Sau đó trộn nhanh acid citric khan đóng túi. Pha chế và đóng túi trong điều kiện nhiệt độ dưới 25°C, độ ẩm dưới 25%. Thuốc có công dụng hạ nhiệt, giảm đau dùng cho trẻ em.

Công thức 13.6: Bột dùng ngoài Lưu huỳnh 8,5gKẽm undecylenat 1,0gBismuth galiat base 0,5gMenthol 0,5gCamphor 1,0gAcid salicylic 0,5gKẽm oxyd 9,0g Acid boric 9,0gTinh dầu thơm 0,25gTalc vđ 100,0gĐây là công thức thuốc bột dùng ngoài điều trị eczema, nấm đa. Thuốc có thể được đóng trong lọ dùng để rắc, xoa.

Công thức 13.7: thuốc bột cố tương kỵTúi A:Sorbitol 1,845gAcid citric 0,878gTá dược: saccarose, tinh dầu cam, tinh dầu chanh.Túi B:Arginin hyđroclorid 0,5gNatri sulfat khan 0,066gNatri hydrophosphat 0,119 gTá dược: natri hyđrocarbonat, saccarose, tỉnh dầu cam, chanh.Bào chế riêng túi A và túi B vì trong các công thức có các thành phần tương kỵ với nhau nếu tiếp xúc với ẩm. Khi pha chế và đóng túi nên tiến hành ở điều kiện nhiệt độ dưới 25°C, độ ẩm dưới 40%. Khi dùng hoà tan túi A và B vào 1 ly nước, khuấy cho sủi bọt và tan hoàn toàn trước khi uống. Công dụng: Điều trị chứng khó tiêu, táo bón.

Công thức 13.8: Thuốc bột erythromycin (công thức tính cho 1gói thuốc)Erythromycin 250 mgLactose 800 mgĐường sacarose 1450 mgVanilin 0,05 mgTrộn bột kép erythromycin, lactose, sacarose, vanilin, đóng túi.Công thức 13.9: Cốm Cefixim (công thức tính cho 1 gói)Cefixim trihydrat 56 mg (tương ứng cefixim 50 mg)Lactose 500 mgĐường sac arose 1500 mgAerosil 3 mgMàu vàng 0,3 mgChất thơm 10 mgNước cất 0,16 mlTrộn bột kép cefixim trihydrat, lactose, sacarose, chất màu. Dùng nước để nhào ẩm, xát hạt qua rây 0,8 mm, sấy hạt ở 50°C tới độ ẩm 1 - 2%: Trộn cốm khô với Aerosil, chất thơm, đóng túi.

Công thức 13.10: Cốm acetylcystein (công thức tính cho một gói thuốc)Aeeiylcystein 100 mg Aspartam 40 mg Lactose 855,75 mg Mùi cam bột 4mgMàu vàng cam 0,25 mg Nước tinh khiết vđTrộn bột kép acetylcystein, lactose, aspartam, chất màu. Dùng nước để nhào ẩm, xát hạt qua rây 0,6 mm, sấy hạt ở 50 - 60°C tới độ ẩm 2-3%. Trộn cốm khô với chất thơm, đóng túi.

Chương 14 KỸ THUẬT BẢO CHẾ THUỐC NANG

MỤC TIÊU HỌC TẬP1.Trình bày được khái niệm, phân loại, ưu nhược điểm của thuốc nang.2. Phân biệt được nang cứng và nang mềm gelatin về cấu tạo vỏ nang, dạng bào chế đóng vào nang, phương pháp đóng nang.3. Nhận biết được vai trò, cách dùng của các tá dược dùng bào chế thuốc đóng nang cứng và nang mềm.4. Nêu được nguyên tắc đóng thuốc vào nang cứng và nang mềm.5. Trình bày được yêu cầu chất lượng nang thuốc.6. Nêu được cách pha chế một số công thức thuốc nang.

I. ĐẠICƯƠNG1. Khái niệmThuốc nang là một dạng thuốc phân liều bao gồm:- Một vỏ rỗng để đựng thuốc (thường là gelatin), gắn liền với thuốc và đưa vào cơ thể cùng vói thuốc. Sau khi rã, giải phóng thuốc, vỏ nang được tiêu hoá.- Một đơn vị phân liều cửa dược chất đã được bào chế dưới các dạng thích hợp để đổng vào vỏ nang (bột, hạt, dung dịch, viên nén...)- Có thể quan niệm thuốc nang là hình thức trình bày đặc biệt của nhiều dạng bào chế khác nhau như: dung dịch, viên nén, cốm thuốc...-Thuốc nang chủ yếu dùng để uống, ngoằi ra còn dùng để đặt (nang đặt trực tràng, nang đặt âm đạo), hoặc để xông hít

2. Phân loạiDựa vào tính chất cơ học của vỏ nang, thuốc nang được chia hai loại: thuốc nang cứng gelatin và thuốc nang mềm gelatin.Dược điển Việt Nam 3 phân thuốc nang thành 4 loại: Thuốc nang cứng, thuốc nang mềm, thuốc nang tan trong ruột và thuốc nang giải phóng hoạt chất đặc biệt.- Nang mềm: Vỏ nang mềm, dẻo dai do ngoài gelatin còn có một tỷ lệ lớn chất hoá dẻo.Nang mềm do Mothes, một sinh viên người Pháp sáng chế năm vào1834 bằng phương pháp nhúng khuôn. Sáu năm sau đó (1840) phương pháp ép khuôn giữa hai tấm kim loại được phát minh và đến năm 1832 phương pháp này được cải tiến thành phương pháp ép giữa hai trục quay.

- Nang cứng:Vỏ nang cứng gồm hai nửa đáy và nắp lồng khít vào nhau (hình 14.2). Nang cứng có 8 cỡ, có dung tích từ 0,13-1,36 ml (bảng 14,1)Bảng 14.1. Các cd và dung tích của vỏ nang cứng

Cỡ nang 5 4 3 2 1 0 00 000

Dung tích nang (ml) 0,13 0,20 0,27 0,37 0,48 0,67 0,95 1,36

Nang cứng do môt dược sỹ người Pháp Lehuby phát minh vào năm 1846. Hiện nay nang cứng được sản xuất rộng rãi bởi nhiều hãng sản xuất vỏ nang nổi tiếng như Eli Lilly và Parke Davis (Mỹ). Ở Việt nam, cơ sở sản xuất được vỏ nang (công ty cổ phần Dược Cửu Long).3. Mục đích đóng thuốc vào nang- Che dấu mùi, vị khó chịu của dược chất, ví dụ nang dầu giun, dầu cá, chloramphenicol, nang tetracyclin...- Bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi của ngoại môi như ẩm, ánh sáng.- Hạn chế tương kỵ của dược chất.- Khu trú tác dựng của thuốc ở ruột, tránh phân huỷ thuốc bởi dịch vị.- Kéo dài tác dụng của thuốc: nang tác dụng kéo dài (Spansules).

4. Ưu nhược đỉểm của nang thuốcƯu điểm:Dễ nuốt do hình dạng thuôn, mềm (nang mềm), bề mặt trơn (nang cứng). Điều này rất có ý nghĩa với trẻ em và người cao tuổi.Tiện dùng: Vì đây là dạng thuốc phân liều, đóng gói gọn, dễ bảo quản và vận chuyển nên tiện dùng như viên nén.Dễ sản xuất lớn: Hiện có những máy đóng nang hiện đại suất cao.Sinh khả dụng cao: Do cồng thức bào chế đơn giản, ít sử đụn dược, ít tác động của kỹ thuật bào chế (so với viên nén), vỏ nang tan rã giải phóng dược chất trong đường tiẻu hoá nên thuốc nj thường có sinh khả dụng cao.Nhược điểm: Các dược chất kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá không nên đóng nang vì sau khi vỏ nang rã sẽ tập trung nồng độ th cao tại nơi giải phóng thuốc (thí dụ: natri nitrofurantoin).

II. THÀNH PHẦN THUỐC NANG1. Dược chấtDược chất được bào chế dưới dạng thuốc nang rất phong phú. Có thể bào chế thuốc nang với cả các dược chất rắn, lỏng, thuốc có nguồn gốc thực, động vật. Trước khi đóng vào nang, dược chất phải được bào chế duới dạng thích hợp. Thuốc đóng nang mềm thường là các chất lỏng, dung dịch dầu, hỗn dịch hoặc các bột nhão, đôi khi có thể đóng cả dạng nhũ tương. Nang cứng có thể đóng bột thuốc, cốm thuốc, pellet, bột nhão, viên nén...

2. Tá dươc2.1 Tá dược tạo vỏ nangThành phần chính của vỏ nang gồm: Gelatin, chất hoá dẻo, nước, chất bảo quản, chất màu..Gelatin để làm vỏ nang phải là loại được dụng, đạt các chi tiêu về giới hạn kim loại nặng, asen, mức độ nhiễm vi sinh vật. Ngoài ra phải lưu ý đến độ bền gel là hai yếu tố quyết định khả năng tạo màng của gelatin. Yêu cầu về độ bền gel tuỳ thuộc vào phương pháp điều chế. Độ nhớt của dung dịch gelatin chế vỏ nang cứng ảnh hưởng đến độ cứng của vỏ và các thông số trong quá trình bào chế. Nếu độ nhớt thấp, vỏ nang thường mỏng, thời gian sấy khô lâu. Nếu độ nhớt cao quá vỏ nang dầy và cứng.Ngoài gelatin, có thể dùng các tá dược khác để tạo vỏ nang như các dẫn chất của cellulose (HPMC, HPC...).Chất hoá dẻo dùng cho nang mềm có tỷ lệ cao hơn trong công hốc của vỏ nang cứng. Chất hoá đẻo thường đùng là glycerin, ngoài ra thể thêm các chất khác để làm táng độ dẻo dai của màng như propylen glycol, sorbitol... Tỷ lệ chất hoá dẻo phụ thuộc vào thành phần và bản chất thuốc đóng nang

2.2 Các tá dược dùng bào chế thuốc đóng vào nang2.2.1 Tá dược dùng bào chế thuổc đóng nang mềmTá được đổ bào chế thuốc đóng nang mềm có thể phân thành hai loại:Chất lỏng thân dầu như dầu thực vật, đầu khoáng, trigiycerid...Chất lỏng thân nước như: PEG 400- 600, triacetin, polyglyceryl este. Propylen glycol và glycerin có thể được dùng nhưng với nồng độ thấp (5- 10%) để tránh hoà tan và làm mềm vỏ nang.Ngoài ra trong thành phần của thuốc đóng nang có thể cho thêm các chất điều chỉnh thể chất như sáp ong, các chất gây thấm hay nhũ hoá như lecithin...

2.2.2. Tá dược dùng bào chế thuốc đóng nang cứngTá dược trơn: Để điều hoà sự chảy, giúp cho bột hoặc hạt chảy đều vào nang nhằm đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất. Tá dược trơn hay dùng như : Magnesi stsarat, calci stearat, Aerosil... với tỷ lệ 0,5- \%.Tá dược độn: Dùng trong trường hợp liều hoạt chất thấp không chiếm hết dung tích nang. Cũng có những trường hợp bột dược chất trơn chảy kém, phải cho thêm tá dược độn trơn chảy tốt như tinh bột biến tính, lactose phun sấy...Đôi khi để tăng khả năng thốn ướt khối bột trong dịch tiêu boá người ta có thể cho thêm vào công thức một tý lệ chất diộn hoạt, ví dụ: natri lauryl sunfat.Một số bột thuốc khó trơn chảy khi đóng nang phải tạo hạt, thì cần phải thêm tá dược dính (xem chương viên nén).

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC NANG1. Bào chế dung dịch vỏ nang Để chế dung dịch vỏ nang, người ta hoà tan chất màu, chất bảo quản và các chất phụ khác vào nước. Ngâm gelatin vào dung dịch cho trương nở hoàn toàn. Đun nóng glycerin, cho gelatin đã trương nở vào đun cách thuỷ để hoà tan. Lọc giữ nóng để chế vỏ nang.2. Các phương pháp đóng nang 2.1. Nang mềm gelatin2.1.1. Phương pháp nhỏ giọtThực hiện nhờ các máy tạo nang nhỏ giọt ở qui mô nhỏ hoặc qui mô cổng nghiệp (hình 14.3). Quá trình tạo vỏ và đóng thuốc xảy ra đồng thời

Khi chế nang, trước hết dung dịch vỏ nang (duy trì khoảng 60°C) được dẫn qua đầu nhỏ giọt để tạo ra một vỏ rỗng, cửa ra cửa đầu nhỏ giọt dung dịch vỏ nang được chặn ở giữa bởi đầu nhỏ giọt dung dịch dược chất. Ngay lúc đó, người ta điều khiển van để cho dung dịch dược chất nhỏ vào vỏ nang, làm cho nang “cắt giọt” và vỏ nang được đóng kín. Nang được đóng bằng dầu parafin lạnh (khoảng 10°C) sẽ đông rắn lại.

Hình 14.3. Sơ đồ thiết bị tạo nang nhỏ giọt 1- Dung dịch dược chất 2- Dung dịch gelatin 3- Dầu parafin lạnh

Chọn những nang đạt yêu cầu, tản đều ra, thổi gió lạnh. Rửa sạch dầu parafin bằng hỗn hợp dung môi hữu cơ (ethanol- aceton), rồi sấy ở 4-45°C cho bay hết dung môi. Kiểm tra để loại hết những nang không đạt yêu cầu (nang bị dính, nang có vỏ dày quá...).Trong sản xuất lớn, người ta dùng các máy có nhiều dòng nhỏ giọt. Nang chế theo phương pháp nhỏ giọt thường chứa các dụng dịch dầu như dầu cá, vitamin tan trong dầu. Phương pháp này thường mắc sai số với khối lượng lớn do đó không áp dụng cho các dược chất có tác dụng mạnh. Hơn nữa hiệu suất tạo nang không cao nên hiện nay ít dùng.

2. Phương pháp ép khuônĐầu tiên người ta chế nang thủ công bằng cách ép giữa hai tám lom loại đã được tạo khuôn. Hiộn nay dùng các máy ép nang có năng suất cao, tạo ra được nhiều loại nang có hình dạng, màu sắc khác nhau (hình 14.4).Khi chế nang, dung dịch vỏ nang chứa trong bình được rót thành một lớp mỏng sang bề mặt trống quay đã được làm lạnh trước. Gặp lạnh, gelatin đông cứng thành màng mỏng. Màng chuyển lên ống bôi dầu và đưa vào trục tạo nang đã được làm nóng.

Trục tạo nang là hai ống hình trụ quay ngược chiều, trên mỗi trục có khuôn một nửa vỏ nang, đối xứng nhau. Khi hai nửa vỏ nang tiếp xúc nhau, đáy nang được hàn kín trước, cùng lúc đó dược chất được đóng vào nang nhờ một piston phân phối. Hai trục khuôn tiếp tục quay, nang được hàn kín và cắt rời khỏi màng gelatin.Phương pháp ép khuôn cho hiệu suất cao, phân liều chính xác nhờ pistol phân liều tự động (sai số khối lượng nang khoảng 1-5%). Phương pháp này có thể tạo ra nhiều nang có hình dạng khác nhau, có thể có hai màu khác nhau trên một nang (do hai giải geletin được nhuộm màu khác nhau).Nang ép khuôn có thể dễ dàng phân biệt với nang nhỏ giọt hay nhúng khuôn do trên thân nang có một gờ nhỏ. Nang ép khuôn chứa được nhiều loại dược chất: dung dịch dầu, bột nhão thân đầu, bột nhão thân nước... do đó hiện nay phát triển khá mạnh.

2.2. Nang cứng gelatinKhác với nang mềm, vỏ nang cứng được chế riêng, các cơ sở thường mua vỏ nang về để đóng thuốc.Để đóng thuốc vào nang, trước hết phải chọn cỡ nang cho phù hợp với lượng dược chất cần đóng. Đôi với các thiết bị thủ công và đóng nang theo phương pháp thể tích có thể xác định cỡ nang theo công thức:Khối lượng thuốc đóng nang = KLR biểu kiến x Dung tích nangCách xác định khối lượng riêng (KLR) biểu kiến đơn giản nhố là cân một lượng bột nhất định, chuyển vào ống đong, gõ nhẹ nhàng cho đến thể tích không thay đổi rồi tính theo công thức:Sau khi biết KLR biểu kiến có thể chọn cỡ nang theo biểu đồ tính sẵn hoặc tính tiếp dung tích biểu kiến của chất đóng nang: rồi chọn cỡ nang thích hợp.

Ví dụ: Chọn cỡ nang để đóng 500 mg bột thuốc có KLR 0,8 g/ml, 500 mg bột thuốc này chiếm dung tích là: .Dung tích này gần với nang số 0 (có dung tích 0,67ml). Vậy chọn nang số 0. Lượng tá dược cần thêm vào để đóng đầy nang là 0,67- 0,63 = 0,04 ml. Chọn tá dược độn đưa vào, xác định KLR của tá dược độn từ đó suy ra khối lượng tá dược độn.Qui trình đóng thuốc vào nang có 3 giai đoạn:-Mở vỏ nang-Đóng thuốc vào thân nang-Đóng nắp nangViệc mở vỏ nang có thể thực hiện bằng tay ở các thiết bị thủ công hoặc mở bằng chân không đối với các thiết bị tự động hoặc bán tự động. Do hai nửa vỏ nang được lắp với nhau bằng khớp sơ bộ nên dùng chân không có thể mở ra được. Sau khi mở, hai phần nắp và thân được phân riêng. Phần thân nang nằm trên bàn đóng nang hay mâm quay của thiết bị để đóng thuốc vào. Nếu đóng thủ công thì bột thuốc được đổ lên bàn đóng nang, dùng dụng cụ gạt đầy vào thân nang.

Trong công nghiệp có nhiều phương pháp đóng thuốc vào nang phụ thuộc vào loại thiết bị đóng nang. Có thể chia thành hai phương pháp chính: Phương pháp đóng theo thể tích và phương pháp phân liều bằng piston.+ Phương pháp đóng theo thể tích: Bột thuốc được phân phối qua phễu, trong khi mâm đựng thân nang quay. Bột chảy qua phễu với tốc độ không đổi, lượng bột đóng vào nang nhiều hay ít phụ thuộc vào tốc độ quay của mâm. Mâm quay nhanh, khối lượng bột đóng giảm và ngược lại. Trong phương pháp này bột đóng nang phải trơn chảy tốt để đảm bảo đồng đều về khối lượng.+ Phương pháp đóng bằng piston: Khối bột trước khi đóng vào nang được nén lại bằng piston. Có nhiều cách để nén bột như cho bột chảy vào các cối rổi nén bằng piston, lặp đi lặp lại nhiều lần tạo “thỏi” trước khi đóng vào nang hoặc dùng piston cắm vào thùng bột nén sơ bộ khối bột thành “ thỏi” rồi thả vào thân nang (hình 14.5)

Lượng bị đóng vào mỗi nang được tính toán không giống như phương phap đong theo thể tích mà phải tính dựa vào áp lực nén của piston, thể tích buồng piston, Miả năng chịu nén của khối bột. Ngoài ra cũng phải đưa thêm tá dược trơn để bột có thể chảy vào buồng nén và “thỏi” bột có thể đẩy ra khỏi piston, rơi vào nang một cách đễ dàng.Sau khi đong thuốc, nãp nang được lắp vào thân nang bằng khớp chính. Có thể dùng áp lực không khí để đóng nắp nang. Nang sau đó được làm sạch bột, đánh bóng và đóng gói. Hình 14.5. Nguyên tắc đóng nang bằng piston

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC NANGTheo DĐVN 3, thuốc nang được đánh giá về các chỉ tiêu sau:1. Độ đồng đều về hàm lượngÁp dụng với nang có hàm lượng dược chất nhỏ hơn 2mg hoặc nhỏ hơn 2% khối lượng trong một nang.2. Độ đồng đều về khối lượng- Thử với 20 nang. Cân từng nang. Đối với nang cứng, tháo nắp nang đổ hết thuốc ra, lau sạch vỏ nang. Đối với nang mềm, cắt mở nang, rửa vô nang bằng dung môi thích hợp, bay hơi dung môi. Cân từng vỏ nang, Tính ra khôi lượng thuốc trong mỗi nang. Không được quá hai nang vượt quá giới hạn sau:

Khối lượng trung bình viên Giới hạn<300 mg ±10%> 300 mg ±7,5%

3. Độ rãThử như đối với viên nén.Nang cứng và nang mềm phải rã trong vòng 30 phút.Nang tan trong ruột sau khi kháng dịch vị -2 giờ phải rã trong dịch ruột trong vòng 60 phút.4. Thử hoà tanXem phần viên nén.Ngoài ra thuốc nang cũng phải được đánh giá các chỉ tiêu như cảm quan, định tính định lượng... như đối với các dạng thuốc khác.

V. MỘT SỐ CÔNG THỨC THUỐC NANGCông thức 14.1: Nang tetracyclin hydrocloridTetracyclin hydroclorid 250 mg (250000 UI), 500 mg (500000 UI) Tinh bột biến tính vừa đủBột tetracyclin có khối lượng riêng (KLR) tương đối lớn và trơn chảy tốt nên có thể đóng vào nang cứng bằng phương pháp đong theo thể tích.Phương pháp bào chế như sau:- Xác định KLR biểu kiến của tetracyclin bằng cách cân 5 g bột cho vào ống đong khô, đặt vào máy gõ 30 giây. Đọc thể tích biểu kiến. Từ đó tính ra KLR biểu kiến ddc= m/Vbk. Dung tích của tetracyclin V=0,25(0,5)/ddc. Chọn cỡ nang phù hợp.Tính lượng tá dược độn đưa vào bằng cách xác định KLR biểu kiến của tá dược theo cách tương tự. Dung tích của tá dược Vtd= Vn- Vdc

Khối lượng tá dược mtd= Vtd x dtf

Nhân khối lượng dược chất và tá dược của 1 viên với số nang tuỳ thuộc vào bàn đóng nang. Trộn bột kép được chất và tá dược, rây qua rây 250. Đóng nang.

Công thức 14.2: mng amoxicilinAmo xicilin 500 mg Croscarmelose 15 mgLactose hydrat 176,5 mg PVP K-30 0,5 mg Magnesi stearaựnatri laurylsulfat (9:1) 8mg Hoà tan PVP trong cồn 90% để được nổng độ 10%. Trộn bột kép amoxicilin, croscarmelosse, lactose. Cho cổn PVP vào để nhào thành khối ẩm. Xát hạt qua rây 0,8 mm. Sấy hạt tới độ ẩm 3-4 %. Trộn tá dược ươn, đóng nang số 0 bằng phương pháp đóng piston.Công thức 14.3: nang cephalexin.Cephalexin 500 mgNatri lauryl sulfat 4 mgMagnesi stearat 7 mgTalc 10 mgAerosil 2,5 mgNghiền trộn bột kép, rây qua rây 0,4 mm. Đóng nang cứng số 0

Công thức 14.4: viên nang mềm nifedipin 10 mgNifedipin 10 mgTá dược pha thuốc đóng nang: PVP (Polyvinylpyrrolidone), Tween80 menthol, natri saccarin, tettahydrofurfuryl alcol, poiyethylenglycolether vừa đủ.Tá dược vỏ nang: Gelatin, glycerin, dioxyd titan, oxyd sắt đỏ, nước tinh khiết vừa đủ.Trộn dược chất vói các tá được cho đồng nhất. Điều chế dịch vỏ nang. Đóng nang bằng phương pháp ép khuôn.Viên dùng để uống điều trị đau thắt ngực, hoặc ngậm dưới lưỡi khi cao huyết áp.

Công thức 14.5: nang đặt phụ khoa Neomycin sulfat 35000 UI Polymycin Sulfat 35000 UI Nystatin 100000 UI Dimethylpolysiloxan 2,2 gSucroglycerid vđDầu cọ vđDầu đậu nành hydrogen hoá vđTá được vỏ nang: Gelatin, glycerin, dioxyd titan, kali sorbat, nước tinh khiết vừa đủ.Đây là dạng thuốc nang mềm dùng để đặt phụ khoa. Trộn dược chất với các tá dược cho đồng nhất, điều chế dịch vỏ nang, sau đó đóng nang theo phương pháp ép khuôn.

Công thức 14.6: nang tioconazoleTioconazole 300mgGlycin, lecithin, dầu thực vật hydrogen hoá, polysorbat 80, dầu parafin vđ.Tá dược vỏ nang: gelatin, glycerin, kali sorbat, titan dioxyd vđ.Đây là dạng thuốc nang mểm đùng để đặt phụ khoa điểu trị nấm. Trộn dược chất vớỉ các tá dược cho đồng nhất, điều chế dịch vỏ nang, sau đó đóng nang theo phương pháp ép khuôn.Công thức 11.7. nang dầu gan cáDầu gan cá chứa vitamin A tương đương 50000 UI.Tá dược vỏ nang: gelatin, glycerin, dung dịch sorbitol 70%, nước tinh khiết vừa đủ. Có thể đóng nang mềm này bằng phương pháp ép khuôn hoặc nhỏ giọt.

Chương 15KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NÉN

MỤC TIÊU HỌC TẬP1.Nêu được khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại thuốc viên nén.2.Trình bày vai trò, đặc điểm, cách sử dụng của các nhóm tá dược: độn, rã, dính, trơn, bao dùng để bào chế viên nén.3.Viết được các bước cơ bản của 3 phương pháp bao chế viên nén: xát hạt ướt, xát hạt khô, dập thẳng.4. Nêu được yêu cầu chất lượng viên nén;5. Trình bày được các bước bào chế một số công thức thuốc viên nén.

I. ĐẠI CƯƠNG1. Khái niệmViên nén là dạng thuốc rắn, được bào chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược chất (có thêm hoặc không thêm tá dược), mỗi viên là một đơn vị liều.Quy trình sản xuất viên nén được đưa ra lần đầu tiên năm 1843 trong bằng phát minh của Thomas Brockedon. Đến 1874 máy đập viên nén ra đời. Cùng với quá trình hiện đại hoá máy dập viên, cải tiến đóng viên vào vỉ, nhiều loại tá dược mới ra đời, đã làm cho viên nén trở thành một dạng thuốc phổ biến nhất hiện nay.

2. Ưu, nhược điểmViên nén được sử đụng rộng rãi là do dạng thuốc này có nhiều ưu điểm:-Đã được chia liều 1 lần tương đối chính xác.-Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyén, mang theo người.-Dễ che đấu mùi vị khó chịu của dược chất.-Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng.-Dễ đầu tư sản xuất lớn, do đó giá thành giảm.-Diện sử dụng rộng: Có thể để nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung dịch, hỗn dịch...-Người bệnh dễ sử dụng, trên viên thường có chữ dễ nhận biết tên thuốc.Tuy nhiên viên nén cũng có nhiều nhược điểm:Không phải tất cả các dược chất đều bào chế được thành viên nén.SKD viên có thể bị thay đổi trong quá trình bào chế đo có nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng dược chất của viên như: Độ ẩm, nhiệt độ, tá dược, lực nén,...

3. Phân loạiTheo cách dùng, có các loại viên nén sau: viên để nuốt, viên ngậm, viên đặt dưới lưỡi, viên đặt âm đạo, viên nhai, viên sủi bọt và viên tác dụng kéo dài.II. THÀNH PHẦN THUỐC VIÊN NÉN1. Dươc chấtCó một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đận có thể đập thành viên mà không cần cho thêm tá dược. Tuy nhiên, số được chất này không nhiêu. Với đa số dược chất, muốn dập thành viên nén, người ta phải cho thêm tá dược.2. Các tá dược được sử dụng trong thuốc viên nénYêu cầu chung của tá dược viên nén là:-Đảm bảo độ bền cơ học của viên.- Đảm bảo độ ổn định của được chất và của viên.-Giải phóng tối đa được chất tại vùng hấp thu. - Không có tác dụng dược lý riêng, không độc, dễ đập viên, giá cả hợp lý

Sau đây là một số nhóm tá dược hay dùng:2.1 Tá dược độnCòn gọi là tá được pha loãng, được thêm vào viên để đảm bảo khối lượng cẫn thiết của viên hoặc để cải thiện tính chất cơ lí của dược chất (tăng độ trơn chảy, độ chịu nén,... ), làm cho quá trình dập viên được Idễ dàng hơn.2.1.1 Nhóm tan trong nước - Lactose:Là tá dược đôn được đùng khá phổ biển trong viên nén. Lactose dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung tính, ít hút ẩm, dễ phối hợp được với nhiều loại dược chất Lactose có 2 dạng: khan và ngậm nước (tuỳ theo -điều kiện kết tinh).Lactose phun sấy được chế từ lactose ngậm nước nhưng do trơn chảy và chịu nén tốt hơn lactose nên được dùng để dập thẳng.

-Bột đường (saccarose)Đễ tan và ngọt, do đó thường dùng làm tá dược độn và dính khô cho viên hoà tan, viên nhai, viên ngậm. Khi dùng làm tá dược độn, có thể tạo hạt ẩm với hỗn hợp nước - ethanol. Bột đường làm cho viên dễ đảm bảo độ bền cơ học nhưng khó rã, khi dập viên dễ gây dính chày.Trên thị trường có một số loại tá được bột đường dùng dập thẳng như:+ Di-Pac: là sản phẩm đồng kết tinh của 97% đường và 3% dextrin dưới dạng hạt, trơn chảy tốt. Khi dập viên, viẻn bị cứng dần trong quá trình bảo quản.+ Nutab: là đường tinh chế, kết hợp với 4% đường khử, 0,1 - 0,2% tinh bột ngô và làm trơn bằng magnesi stearat, trơn chảy tốt.

-Glucose:Dễ tan trong nước, vị ngọt hơn Sactose, do đó hay được dùng viên hoà tan như với bột đường. Glucose ươn chảy kém, dễ hút ẩm đảm bảo độ bền cơ học cho viên nhưng có xu hướng làm cho viên cứng dần trong quá trình bảo quản, nhất là glucose khan. Glucose cũng có thể làm biến màu các dược chất kiềm và amin hữu cơ trong trình bảo quản giống như lactose.Emdex là sản phẩm phun sấy của glucose với 3 - 5% maltose, trơn,chảy và chịu nén tốt, nhưng vẫn rất háo ẩm.-Manitol:Rất dễ tan trong nước, vị hơi ngọt, để lại cảm giác mát dễ chịu trong miệng khi ngậm, do đó rất hay được dùng cho viên ngậm, viên nhai (công thức 15.7). Manitol ở dạng tinh thể đều đặn có thể dùng để dập thẳng, nhất là với viên pha dung dịch.-Sorbitol:Là đồng phân quang học của manitol, dễ tan và vị dễ chịu nhi manitol, cho nên hay dùng trong viên ngậm, viên nhai phối hợp vớb manitol. Sorbitol có thể đùng dập thẳng, tuy nhiên do háo ẩm heto: manitol nên tỉ lệ tá dược trơn phải đùng nhiều hơn và đô ẩm trong phòng đập viên phải < 50%.

2.1.2. Nhóm không tan trong nước- Tinh bột:Là tá dược rẻ tiền, dễ kiếm, do đó hay được dùng ở nước ta hiện nay. Tuy nhiên tinh bột trơn chảy và chịu nén kém, hút ẩm, làm cho viên bở dần ra và dễ bị nấm mốc trong quá trình bảo quản. Khi dùng tinh bột, thường phải phối hợp với khoảng 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên.- Tinh bột biến tính:Là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý - hoá thích hợp. Tinh bột biến tính chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột, hoà tan từng phần trong nước tuỳ theo mức độ thuỷ phân. Trên thị trường có nhiều loạt tinh bột biến tính với các tên thương mại khác nhau: Starch 1500, Primojel, Eragel...

Cellulose vi tình thể:Là tá dược dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng do có nhiều ưu điểm: chịu nén tốt, tran chảy tốt, làm cho viên dễ rã. Trên thị trường có nhiều loại cellulose vi tinh thể có tên gọi khác nhau Avicel, Emcocel,...Cellulose vi tinh thể là tá dược dập thẳng được dùng nhiều nhất. Tuy nhiên viên chứa nhiều Avicel khi bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút ẩm. Có thể khắc phục bằng cách kết hợp với các tá dược trơn chảy ít hút ẩm hơn như Fast - Flo lactose. Trên thị trường hiện nay thường dùng 2 loại Avicel: pH 101 có kích thước hạt trung bình 50µm và pH 102 có kích thước hạt 90µm.

- Calci dibasic phosphat (dicalci phosphat):Là tá dược vô cơ, bền về lí - hoá, không hút ẩm, ươn chảy tốt. Tá dược dập thẳng chứa dicalci phosphat có tên thương mại là Emcompress hoặc Ditab (trong đó dicalci phosphat được phối hợp với 5 - 20% các tá dược khác như tinh bột, Avicel, magnesi stearat) (công thức 15.6). Viên dập với dicalci phosphat có độ bền cơ học cao, rã chậm, vì vậy không nên dùng ở tỉ lệ cao với dược chất ít tan.Dicalci phosphat có tính kiềm nhẹ (pH 7 - 7,3), do đó không dùng cho các dược chất không bền trong môi trường kiềm. Ở trong đường tiêu hoá, tá dược này có thể tạo phức, làm giảm hấp thu một số dược chất (tetracyclin, pheny-toin...).

- Calci carbonat, magnesi carbonat:Là những tá dược có khả năng hút nên có thể dùng cho viên nén chứa cao mềm dược liệu, chứa dược chất háo ẩm, dầu và tinh dầu. Trong một số viên, các tá dược này còn đóng vai trò antacid hoặc cung cấp ion vô cơ cho cơ thể.Tuy nhiên, đây là những tá dược có tính kiềm, cho nên không dùng cho các dược chất có tính acid, các muối acid...

2.2 Tá dược dínhLà tác nhân liên kết các tiểu phân tạo hình viên, đảm bảo độ của viên.2.2.1. Nhóm tá dược dính lỏngTá được dính lỏng dùng trong phương pháp xát hạt ướt. Có nhiều loại tá dược dính lỏng có mức độ kết dính khác nhau:Ethanol:Ethanol dùng khi thành phần viên có các chất tan được troi ethanol (cao mềm được liệu, bột đường,.. J tạo nên khả năng dính. V cao mềm, ethanol còn giúp cho việc phân tán cao và khối bột dễ hơn, làm cho hạt dễ sấy khô hơn.

Hồ tình bột:Hồ tinh bột là tá dược dính thông dụng hiện nay, dễ kiếm, giá rẻ dễ trộn đều với bột dược chất, ít có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Thường dùng loại hồ từ 5 - 15%, trộn với bột dược chất khi hồ còn nóng. Nên điều chế dùng ngay để tránh bị nấm mốc.Dịch thể gelatin:Gelatin trương nở và hoà tan trong nước, tạo nên dịch thổ có khả năng dính mạnh, thường dùng cho viên ngậm để kéo dài thời gian rã hoặc dùng cho dược chất ít chịu nén. Hay dùng dịch thể 5 -10%, trộn với bột dược chất khi tá dược còn nóng, có thể kết hợp với hồ tinh bột để táng khả năng dính cho hồ.Dịch nước gelatin có độ nhớt lớn, khó trộn đều với bột dược chất, hạt khó sấy khô. Vì vậy người ta hay dùng dịch thể gelatin trong ethanol được thuỷ phân trong môi trường acid hay môi trường kiềm.So với dịch nước, dịch ethanol còn hạn chế được sự thuỷ phân của một số dược chất và làm cho hạt dễ sấy khô.

Dịch gôm arabic:Gôm arabic có khả năng dính mạnh, kéo dài thời gian rã của viên, thường dùng trong viên ngậm. Tuy nhiên, dịch gôm dễ bị nấm nên chế dùng ngay. Thường dùng dịch thể trong nước chứa 5 - 15% gôm.Dung dịch PVP:PVP dính tốt, ít ảnh hưởng đến thòi gian rã của viên, hạt dễ sấy khô. Với dược chất sợ nước, ít tan trong nước, PVP có khả năng cải thiện tính thấm và độ tan của dược chất (barbituric, acid salicylic...), dịch PVP trong ethanol dùng thích hợp cho viên sợ ẩm và nhiệt (aspirin, kháng sinh...).Tuy nhiên, PVP háo ẩm, viên chứa nhiều PVP dễ thay đổi thể chất trong quá trình bảo quản.

Dẫn chất cellulose: Có nhiều loại khác nhau:+ Methyl cellulose: Dùng địch thể 1 - 5% trong nước, khả năngkết dính tốt. Trên thị trường có nhiều loại có độ nhớt khác nhau.+ Na tri carboxymethyl cellulose (Na.CMC): Thường dùng dịchthể 5 - 15% trong nước. Hạt tạo ra không chắc bằng PVP và có xu hướng kéo dài thời gian rã. Tương kỵ với muối calci, nhôm và magnesi.+ Ethyl cellulose: Thường dùng loại có độ nhớt thấp với nồng độ 2 - 10% trong ethanol. Khả năng kết dính mạnh, thường dùng cho các dược chất ít chịu nén như paracetamol, cafein, meprobamat, sắt fumarat và các dược chất sợ ẩm.2.2.2. Nhóm tá dược dính thể rắnThường dùng cho viên xát hạt khô và dập thẳng. Dùng các loại bột đường, tinh bột biến tính, dẫn chất cellulose, Avicel... Các tá được (tính rắn tan được trong nước và cồn có thể xát hạt ướt với hỗn hợp nước - cồn ở các tỷ lệ khác nhau.

2.3 Tá dược rãTá dược rã làm cho viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất ^ới môi trường hoà tan, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu được chất về sau.Khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, viên hút nước và rã lần thứ 1, giải phóng ra hạt dập viên (rã ngoài). Tiếp đó hạt rã lần thứ 2, giải phóng trở lại các tiểu phân ban đầu (rã trong).Về cơ chế rã cùa viên được giải thích như sau: Các tá dược rã có cấu trúc xốp sau khi dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng đều trong viên. Khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, hệ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào lòng viên nhờ lực mao dẫn. Nước sẽ hoà tan và làm trương nở các thành phần của viên và phá vỡ cấu trúc của viên. Như vậy, sự rã của viên phụ thuộc vào độ xốp và vào sự phân bố hệ thống vi mao quản trong viên.Riêng viên nén sủi bọt thì rã theo cơ chế sinh khí: Người ta đưa vào trong viên đồng thời một acid hữu cơ (citric, tartaric,...) và một muối kiềm (natri carbonat, natri hydrocarbonat, magesi carbonat,...). Khi gặp nước hai thành phần này tác dụng với nhau giải phóng ra C02 làm cho viên rã ra nhanh chóng.

Các loại tá dược rã hay dùng:Tinh bột: Có cấu trúc xốp, sau khi dập viên tạo ra được hệ thống vi mao quản phân bố khá đồng đều trong viên, làm rã viên theo cơ chế vi mao quản.Thường dùng tinh bột ngô, khoai tây, hoàng tinh,... vớỉ tỷ lệ từ 5 - 20% so với viên. Bình thường tinh bột hấp phụ khá nhiều nước, đo đó, để tăng khả năng làm rẫ, trước khi dùng phải sấy khô. Cách rã của viên phụ thuộc một phần vào cách phôi hợp tinh bột. Thông thường người ta chia tinh bột thành 2 phẩn: phần rã trong (khoảng 50 - 75%) và phần rã ngoài (25 - 50%).Tinh bột biến tính: Hay dùng natri starch glycolat tên thương mại là Primogel, Explotab). Đây là tá dược gây rã viên rất nhanh (siêu rã) do khả năng trương nở mạnh trong nước, khả năng rã ít bị ảnh hưởng bởi lực nén. Các loại tinh bột biến tính khác như starch 1500, pregelatined starch... cũng đều là những tá được rã tốt. Tỉ lệ thường dùng 2 - 6%.

Avicel: Làm cho viên rã nhanh do khả năng hút nước và trượng mạnh, ở tỉ lệ 10% trong viên đã thể hiện tính chất rã tốt; kết hợp được vừa rã vừa dính. Nếu xát hạt ướt thì khả năng rã bị giảm.- Bột cellulose: Dùng loại tinh chế, trấng, trung tính. Dùng một Kỉnh hay phối hợp với các tá dược rã khác như tinh bột, Veegum, phích hợp cho các được chất nhạy cảm với ẩm.Ngoài ra còn một số các tá dược siêu rã hiện nay rất hay dùng như patri croscarmellose (Ac-Di-Sol), Crospovidon (Polyplasdon XL)...2.4. Tá dược trơnTá được trơn là nhóm tá dược có nhiều tác dụng ữong quá trình dập viên:- Chống ma sát giữa viên và thành cối sinh ra khi đập viên.- Chống dính khi dập viên: dưới tác động của lực nén, viên có thể dính vào bề mặt chày trên. Hiện tượng dính chày thường xảy ra khi viên chứa dược chất háo ẩm (cao thực vật, mtropui...), khi hạt sấy chua I khô, khi độ ẩm trong phòng dập viên quá cao hoặc khi chày có khắc chữ, logo,

- Điều hoà sự chảy: khi dập viên, bột hay hạt phải chảy qua phễu, phân phổi vào buồng nén. Nếu nguyên liệu đập viên khó ươn chảy, 1 viên sẽ khó đồng nhất vể khối lượng và hàm lượng được chất.Làm cho một viên bóng đẹp.Tuy nhiên, do phần lớn tá dược trơn là những chất sợ nước, làm cho viên khó thấm nước, do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Mặt khác, một lượng quá thừa tá dược trơn sẽ làm cho viên khó đảm bảo độ bền cơ học do làm giảm liên kết liên hạt (ngược lại với tác dụng của tá được dính).Các loại tá dược ươn hay dùng:Acid stearic và muối: là những tá dược ươn thông dụng, có tác dụng giảm ma sát và chống dính. Các muối calci stearat và magnesi stearat có khả năng bám dính tốt, thường dùng ở tỷ lệ khoảng 1% so với hạt khô.

Talc: có tác dụng làm trơn và điều hoà sợ chảy. Khả năng bám dính hạt kém hơn magnesi stearat do đó tỷ lệ dùng cao hon (1 - 3%). Aerosil, Cap-O-Sil: bột rất mịn và nhẹ nên khả năng bám dính bề mặt hạt rất tốt, do đó tỷ lệ dùng thấp (0,1 - 0,5 %). Tác dụng chính là điều hoà sự chảy. Đây là tá dược trơn hay dùng nhất hiện nay ở các nước.Tinh bột: Có tác dụng điều hoà sự chảy. Thường dùng trong phương pháp xát hạt khô và dập thẳng, với tỷ lệ từ 5 - 10% và phải sấy khô trước khi dùng.Ngoài ra còn nhiều loại tá dược trơn khác như Avicel, PEG 4000 và 6000, PEG monostearat, natri lauryl Sulfat, natri benzoat, veegum,...

2.5. Tá dược baoBao viên nhằm các mục đích sau:-Che dấu mùi vị của dược chất.- Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như: độ ẩm, ánh sáng, oxy không khí..., làm tăng độ ổn định của chế phẩm. - Thuận lợi trong quá trình đóng gói vì không gây bẩn thiết bị, nhiễm chéo do bay bụi. - Cải thiện hình thức của viên, tăng độ cứng cho viên.Cải thiện sinh khả dụng của dược chất: bao tan ở ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài, bao viên thẩm thấu...Phương pháp bao viên phổ biến hiện nay là bao màng mỏng. Để bao màng mỏng, nguyên liệu chính được dùng là polyme. Tuỳ theo mục đích bao mà chọn loại polyme thích hợp:Dẫn chất cellulose: hiện nay được sử dụng khá rộng rãi:+ Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMQ: Là tá dược bao bảo vệ, bền với các yếu tố ngoại môi, không có mùi vị riêng, dễ phối hợp vdi chất nhuộm màu.+ Ethyl cellulose (EC): Không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ, bền với ngoại môi. Dùng làm tá dược bao viên tác dụng kéo dài. Có thể phối hợp EC vào màng, bao HPMC để giảm độ tan trong nước của màng bao.

+ Cellulose acetat phthalat (CAP): Là este kép của cellulose, đễ tan trong dịch ruột, do đó dùng bao tan ở ruột. Màng bao kháng dịch vị (chi tan ở pH > 6), nhưng dễ thấm dịch vị. Khi bao, thường phải cho thêm chất làm dẻo.+ Hydroxypropylmethyl cellulose phtalat (HPMCP): Là este của HPMC với acid phthalic, dùng bao tan ở ruột. Thường dùng dưới dạng hỗn dịch nước.-Nhựa methacrylat: Là sản phẩm trung hợp cửa acid methacrylic. Sản phẩm thương mại có tên gọi là Eudragit. Có nhiều loại Eudragit có độ tan và cách dùng khác nhau:+ Eudragit E tan trong dịch vị (pH < 5), dùng bao bảo vệ.+ Eudragit L và s không tan trong dịch vị, dùng bao tan ở ruột: Euđragit L tan ở pH ≈ 6. Eudragit S tan ở pH ≈ 7.Ngoài ra còn nhiều tá dược khác phối hợp trong thành phần màng bao như PEG, talc, titan dioxyd...(xem công thức 15.5).

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉNCÓ 3 phương pháp bào chế viên nén là tạo hạt ướt, tạo hạt khô và dập thẳng.1. Phương pháp tạo hạt ướtPhương pháp tạo hạt ướt có nhiều ưu điểm: Dễ đảm bảo độ bền cơ học của viên, dược chất dễ phân phối vào từng viên nên đễ đảm bảo sự đồng nhấit về khối lượng viên và hàm lượng dược chất). Quy trình và thiết bị đơn giản, dễ thực hiện.Tuy nhiên, phương pháp tạo hạt ướt cũng có những nhược điểm như: chịu tác động của ẩm và nhiệt (khi sấy hạt), có thể làm giảm độ ổn định của dược chất. Quy trình kéo dài qua nhiều công đoạn:

Quy trình kéo dài qua nhiều công đoạn:1.1. Trộn bột képTrước khi trộn bột kép phải phân chia nguyên liệu đến độ mịn quy định. Khi trộn bột kép cần áp dụng kỹ thuật trộn đồng lượng để đảm bảo dược chất được phân phối đồng đều trong viên, đặc biệt với các viên nén chứa hàm lượng dược chất thấp. Khi lượng dược chất trong viên nhỏ có thể không trộn bột kép mà hoà dược chất vào tá được đính lỏng hoặc vào dung môi thích hợp để xát hạt hoặc trộn vào hạt trước khi đập viên. 1.2. Tạo hạtTạo hạt nhằm tránh hiện tượng phân lóp của khối bột trong quá trình dập viên, cải thiện độ chảy của bột dập viên, tăng cường khả năng liên kết của bột làm cho viên dễ đảm bảo độ chắc và giảm hiện tượng dính cối chày khi dập viên.

Để dễ dập viên, hạt phải dễ chảy và chịu nén tốt. Muốn vậy, hạt phải đáp ứng một số yên cầu sau:Có hình dạng thích hợp: Tốt nhất là hình cầu. Hạt hình cầu có ma sát nhỏ dễ chảy, khi nén dễ liên kết thành viên.Có kích thước thích hợp và kích thước càng đồng nhất càng dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng viên. Thông thường kích thước hạt thay đổi từ 0,5 - 2 ram theo đường kính viên (viên càng bé thì nên xát hạt càng nhỏ và ngược lại).Có thể tạo hạt uớt bằng cách xát hạt qua rây hoặc bằng thiết bị tầng sôi.Xát hạt được thực hiện qua các bước sauTạo khối ẩm: Thêm tá dược dính lòng vào khối bột, trộn cho đến lúc tá dược thấm đều vào khối bột. Để tá dược dễ thấm vào khối bột, nên đùng tá dược nóng, nhất là với những tá dược có độ nhớt cao như dịch thể gelatin, hồ tinh bột. Lượng tá được và thời gian trộn quyết định đến khả năng liên kết của hạt. Vì thế, phải tuân thủ đúng yêu cầu về thòi gian và các thồng số kỹ thuật khác. Ở qui mô nhỏ có thể nhào ẩm bằng chày cối, với qui mô lớn dùng các thiết bị như máy nhào trộn, máy nhào siêu tốc...

Xát hạt: Khối ẩm sau khi trộn đều, để ổn định trong một khoảng thời gian nhất định rồi xát qua cỡ rây quy định. Để thu được hạt có hình dạng gần với hình cầu, tốt nhất là xát hạt qua rây đục lỗ với lực xát hạt vừa phải. Có thể xát hạt bằng tay qua rây hoặc xát bằng máy xát hạt. Với dược chất khó tạo hạt hoặc hạt có màu nên xát hạt hai lần để thu được hạt đạt yêu cầu và có màu sắc đồng nhất.Sấy hạt: Hạt sau khi xát, trải thành lớp mỏng và sấy ở nhiệt độ quy định. Trước khi sấy, có thể để thoáng gió cho hạt se mặt, sau đó đưa vào buổng sấy và nâng nhiệt độ từ từ cho hạt khô đều. Trong quá trình sấy, thinh thoảng đảo hạt, tách các cục vón và kiểm tra nhiệt độ sấy. Hoặc sấy bằng máy sấy tầng sôi để giảm thời gian sấy. Thường sấy hạt cho đến độ ẩm từ 1 -1% tuỳ từng loại viên.Sửa hạt: Hạt sau khi sấy xong, phải xát lại nhẹ nhàng qua cỡ rây quy định (thường là bằng hay to hơn cỡ rây xát hạt ẩm) để phá vỡ các cục vón, tạo ra được khối hạt có kích thước đồng nhất hơn.Để hạn chế tác động của ẩm và nhiệt, tiết kiệm mặt bằng sản xuất, hiện nay trong sản xuất công nghiệp, ngưòi ta có thể tạo hạt bằng thiết bị tầng sôi.

1.3. Dập viênHạt sau khi sấy đến độ ẩm quy định, trộn với tá được trơn, tá duợc rã ngoài rồi dập thành viên. Có nhiều loại máy dập viên khác nhau hoạt động theo nguyên tắc: Nén hỗn hợp bột hoặc hạt giữa hai chày; trong một cối (buồng nén) cố định.

Trong nghiên cứu và sản xuất nhỏ, người ta dừng máy dập viên tâm sai, có cấu tạo nhu hình 15.1.Chu kỳ dập viên trong máy tâm sai có thể chia thành 3 bước (Hình 15.2):Nạp nguyên liệu: Khi nạp nguyên liệu, dung tích buồng nén phải ở mức lớn nhất. Do đố, chày duới phải ở vị trí thấp nhất, chày trên Phải ở vị trí cao nhất. Phễu ở vị trí trung tâm và nạp đầy nguyên liệu vào buồng nén.Nén (dập viên): Phễu dịch xa khỏi trung tâm, chày dưới đứng yên, chày trên tiến dần xuống vị trí thấp nhất để đạt lực nén tối đa. Các tiểu phân được nén sát lại với nhau hình thành viên nén.

Giải nén (đẩy viên ra khỏi cối): Sau khi nén xong, chày trên giảitnén tiến về vị trí trước khí nén. Đồng thời chày duới tiến dần lên vị trí (cao nhất (ngang vứi mặt bằng cối) để đẩy viên ra khỏi cối. Phễu tiến ịyề vị trí trung tâm để gạt viên ra khỏi mâm máy và tiếp tục nạp nguyên liệu cho chu kỳ sau. Trong cổng nghiệp viên được dập bằng thiết bị quay tròn (hình 15.3)2. Phương pháp tạo hạt khôPhương pháp tạo hạt khô (còn gọi là phương pháp dập kép) có ưu điểm là tránh được tác động của ám và nhiệt độ với dược chất, do đó được dùng cho các viên chứa dược chất không bền với ẩm và nhiệt (aspain, vitamin c, ampicilin...). Tạo hạt khô tiết kiệm được mặt bằng và thời gian hơn tạo hạt ẩm. Hạn chế của phương pháp tạo hạt khô Ịà: Dược chất phải có khả năng trơn chảy và liên kết nhất định và khó phân phối đổng đều vào từng viên (do hiện tượng phân lớp xảy ra khi dập viên), hiệu suất tạo hạt không cao và viên khó đảm bảo độ bền cơ học.

Phương pháp tạo hạt khô được tiến hành qua các công đoạn sau:Trộn bột kép: chủ yếu là trộn bột dược chất với bột tá dược đính khô, tá dược rã. Tiến hành trộn và kiểm tra như với phương pháp xát hạt ướt.

Dập viên to và tạo hạt: bột được dập thành viên to (có đường khoảng 15 - 2 cm). Cán vỡ viên to để tạo hạt. Rây chọn lấy hạt có kích thước quy định. Loại hạt bé chưa đạt kích thước quy định tiếp tục được dập viên to để tạo hạt lại.Để khắc phục nhược điểm này, hiện nay người ta dùng phương pháp cán ép (tạo hạt compact): Bột kép được cán ép thành tấm mặt (dày khoảng 1 mm) giữa hai trục lăn. Sau đó xát vỏ tấm mỏng qua rây để tạo hạt (hình 15.4).Dập viên: Sau khi có hạt khô, tiến hành dập viên cố khối lượng quy định giống như với phương pháp tạo hạt ướt.

3. Phương pháp dập thẳngDập thẳng là phương pháp dập viên không qua cõng đoạn tạo hạL Do đó tiết kiệm được mặt bằng và thời gian sản xuất, tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất. Viên dập thẳng thường rã nhanh nhung độ bền cơ học khổng cao và chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các viên nhiều khi là khá lổn.Trên thực tế, có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn, trơn chảy và liên kết tốt, có thể dập thẳng thành viên mà không cần thêm tá dược (như natri clorid, urotropin...). Tuy nhiên số được chất đó không đều. Trong đa số trường hợp, muốn dập thẳng, người ta phải thêm tá dược dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của dược chất. Tuỳ theo tính chất của dược chất mà lượng tá được đập thẳng thêm vào nhiều hay ít. Nếu dược chất ít trơn chảy và chịu nén, tá dược dập thẳng có thể chiếm tới 70 - 75% khối lượng của viên. Các tá dược dập thẳng hay dùng hiện nay là: cellulose vi tinh thể (Avicel), lactose phun sấy (LSD), dicalci phosphat (Emcompress), tinh bột biến tính...Trong đó, cellulose vi tinh thể được coi là tá được có nhiều ưu điểm hơn cả (xem ví dụ 15.6 )

IV. YÊU GẦƯ CHẤT LƯỢNG VIÊN NÉN1. Tiêu chuẩn Dược điểnTheo DĐVN, yêu cầu kỹ thuật chung của thuốc viên nén bao gồm:1.1. Độ rãĐộ rã của viên được xác định bằng thiết bị thừ độ rã (xem trong DĐVN 3 trang PL 136 - 137). Môi trường thử là nước cất, nhiệt độ 3TC ± 2°C (nếu không có chỉ dẫn trong chuyên luận riêng). Mỗi lần thử 6 viên, mẫu thử đạt yêu cầu nếu 6 viên rã hết.Tuỳ loại viên mà yêu cầu thời gian rã khác nhau: Viên nén không baò phải rã trong vòng 15 phút. Viên bao bảo vệ rã trong vòng 30 phút- Viên bao tan trong ruột phải chịu được môi trường Hơ 0,1M trong 2 giờ và phải rã trong hệ đệm phosphat pH 6,8 trong vòng 60 phút. Viên tan trong nước phải rã trong vòng 3 phút. Viên sủi bọt rã trong vòng 5 phút (thử trong cốc có mỏ chứa 200 ml nước cất ở 15 - 25°C).

1.2. Độ đồng đều khối lượngThử với 20 viên. Độ lệch cho phép phải đạt yêu cầu như ghi ở bảng sau:

1.3 Độ đồng đều hàm lượngÁp dụng cho viên có hàm lượng dược chẩt ít hơn 2mg hoặc ít hơn 2% khối lượng viên. Thử với 10 viên, không được có viên nào nằm ngoài giới hạn 85-115% hàm luợng trung bình. Nếu có một viên nằm ngoài gici hạn trên nhung nằm trong giới hạn 75 - 125% hàm lượng trung bình thì thử lại với 20 viên khác. Thuốc đạt yêu cầu nếu trong 30 viên không có quá 1 viên nằm ngoài 85 -115% và không có viên nào nằm ngoài 75 - 125% hàm lượng trung bình.

Khối lượng trung bỉnh của viên % chênh lệch so với khối lượng trung bìnhTới 80 mg 10

80 - 250 mg 7,5> 250 mg 5

1.4 Định lượngThử với 10 “ 20 viên theo chuyên luận riêng, tính hàm lượng hoạt! chất trong mỗi viên theo khối lượng trung bình của viên.1.5 Thử nghiệm hoà tanThiết bị đánh giá là máy đo độ hoà tan, gồm thiết bị kiểu giò quay* kiểu cánh khuấy và kiểu dòng chảy (DĐVN 3 ưang PL 133-134).Dược điổn Việt Nam quy định, nếu thử mồi lần 1 viên thì phải thừ II 6 lần. Nếu có 1 viên không đạt thì phải thử lại với 6 viên khác và cả 6 viên phải đạt yêu cầu. Nếu thử mỗi lần 2 viên trở lên thì phải thử tất cả 5, 6 lần và tất cả các viên đều phải hoà tan trên 70% lượng dược chất quy định nếu không có các chỉ dẫn khác trong chuyên luận. Viên đã thử độ tan không cần thử độ rã.Ngoài các chỉ tiêu kỹ thuật trên, một số DĐ còn quy định đánh giá đồng nhất về đường kính viên.

2. Tiêu chuẩn nhà sản xuấtĐể nâng cao chất lượng viên nén, đảm bảo đồng nhất giữa các lô mẻ sản xuất, các nhà sản xuất còn đưa ra một số chỉ tiêu chất lượng khác cho viên nén:2.1. Độ mài mòn - bở vụnThiết bị bao gồm một trống quay được gắn với một motơ quay tốc độ 25±1 vòng/phứt (hình 15.5).

Theo Dược điển Mỹ 26: Lượng mẫu viên cho vào trống quay được qui định như sau: Nếu khối lượng trung binh viên nhỏ hơn hoặc bằng 650 mg thì cân số viên tương ứng với khoảng 6,5 g. Nếuviên có khối lượng lớn hơn 650 mg thì cân khối lượng của 10 viên. Cho viên đã cân chính xác tới mg vào trống quay và quay 100 vòng hoặc trong khoảng thời gian nhất định . Lấy viên ra, sàng sạch bột và cân lại khối lượng. Tính độ mài mòn (bở vụn) bằng % khối lượng viên bị mất. Nếu không có quy định riêng, độ mài mòn (bở vụn) không được quá 1%.2.2 Lực gây vỡ viênXác định bằng thiết bị đo lực gây vỡ vien dựa trên nguyên tắc: Tác động 1 lực qua đường kính viên cho đến lúc viên bị vỡ. Giới hạn lực gây vỡ viên tuỳ thuộc vào từng loại viên.

V. MỘT SỐ CÔNG THỨC THUỐC VIÊN NÉNCông thức 15.1: viên nén vitamin B1 0,01 g

Viên nén vitamin B1 thường được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt theo các bước sau:Cân lactose, tinh bột, vi tam in B1. Nghiền mịn các bột trên và trộn thành hỗn hợp bột kép đồng nhất.Cho hồ tinh bột vào hỗn hợp bột trên, nhào trộn thành khối bột vừa đủ ẩm để xát hạt.

Thiamin hydroclorid 10 mgLactose 30 mgTinh bột 60 mgHồ tinh bột 10% vừa đủTalc 3 mgMagnesi stearat 1 mg

Xát hạt qua lưới (rây) có kích thước mắt lưới 0,8 mm.Sấy hạt trong tủ sấy 15 phút ờ nhiệt độ 50 - 60°c, rồi xát lại hạt qua lưới (rây) có kích thước mắt lưới 0,6 mm.Sấy hạt cho tồi khi đạt độ ẩm 2 - 3% (dùng cân xác định nhanh độ ẩm).Trộn hạt khô vái tá được trơn đã được nghiền mịn, rây qua rây 180. Dập viên với chày có đường kính 6 mm, lực gây vỡ viên 5-7 kg.Đóng lọ, dán nhãn đúng qui chế.Viên nén vitamin B1 cũng được dập thẳng vái các tá dược dập thẳng như Avicel, lactose phun sấy, tinh bột biến tính,...Công thức 15.2: viên nén paracetamolParacetamol 325 mgAvicel pH 101 80 mgTinh bột 80 mgHồ tinh bột 10% vừa đủHỗn hợp talc - magnesi stearat (9: 1) 14 mgParacetamol là dược chất ít tan, tời xốp, khó liên kết.

Khi đập viên hay bị bong mặt, sứt cạnh. Vì vậy trong công thức có Avicel để cài thiên khả năng chịu nén, đồng thời phải kết hợp vói tinh bột làm cho viên rã mịn để hoà tan tốt dược chất. Viên được đỉều chế bằng phương pháp xát hạt uớt với tá dược dính là hồ tinh bột qua các bước nha sau: Cân tinh bột, paracetamol, Avicel.Nghiền mịn tinh bột, paracetamol, ưộn thành hỏn hợp bột kép đồng nhất.Cho hồ tinh bột vào hỗn hợp bột trên, nhào trộn thật kỹ thành khối bột vừa đủ ẩm để xát hạt.Xát hạt qua lưới (rây) có kích thước mắt lưới 1,0 mm. Sấy hạt trong tủ sấy 15 phút ở nhiệt đồ 60 - 70°C. Xát lại hạt qua rây có kích thước mắt 0,8 mm.Sấy hạt cho tới khi đạt độ ẩm 2-3% (dùng cân xác định nhanh độ ẩm).Trộn hạt khô với tá được trơn đã đuợe nghiền mịn, rây qua rây 180.- Dập viên với chày có đường kính 12 mm, lực gây vỡ viên 8 -10kg.- Đóng lọ, dán nhãn đúng qui chế.

Công thức 15.3: viên nén CotrimoxazolSulfamethoxazol 400 mg; Trimethoprim 80 mgAvicel pH 101 30 mg; Tinh bột 70 mgHồ tinh bột 10% vừa đủ; Tale 10 mgMagnesi stearat 5 mg; Natri laurylsulfat 2 mgBào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt qua các bước:Cân Sulfamethoxazol, trìmethoprim, tinh bột, Avicel.Nghiền mịn các bột trên, trộn thành hổn hợp bột kép đồng nhất.Cho hồ tỉnh bột vào hỗn hợp bột trên, nhào trộn thành khối bột vừa đủ ẩm để xát hat.Xát hạt qua lưới (rây) có kích thước mắt lưới 1,2 mm. Sấy hạt trong tủ sấy 15 phút ở nhiệt độ 50 - 60°c. Xát lại hạt qua rây có kích thước mắt 1,0 mm.Sấy hạt cho tới khi đạt độ ẩm 3 - 4% (dùng cân xác định nhanh độ ẩm).Trộn hạt khô với tá dược trơn đã được nghiền mịn, rây qua rây 180.Dập viên với chày có đường kính 13 mm, lực gây vỡ viên 8-10 kg.Đóng lọ, dán nhãn đúng quì chế.

Công thức 15.5: viên bao vitamin cCông thức viên trần:Acid ascorbic 250 mgAvicel pH 101 84mgStarch 1500 75,5 mgAcid stearic 8,5 mgCap- o- Sil 2 mg- Acid ascorbic dùng dạng bột kết tinh hoặc hạt có khả năng trơnchảy, rây qua rây 250. Trộn aeid ascorbic, Avicel, Starch 1500 thànhhỗn hợp bột kếp đồng nhất. Nghiền mịn acid stearic, trộn đều với hỗnhợp bột kép trên. Dập viên vói chày có đường kính 11 mm, lực gây vỡ viên 7- 9 kg.Công thức bao: tính cho 1 kg viên:HPMC 7,5g; PEG 400 1gTitan dioxyd 3g; Ethanol 90% 100mlNước 20ml

Hỗn dịch bao được pha chế như sau:- Hoà tan HPMC, PEG trong khoảng 20 ml nước. Thêm 80 ml Ethanol, khuấy thành dung dịch trong suốt.Nghiền mịn titan dioxyd trong cối, thêm một ít ethanol tạo thành bột nhão thêm dần ethanol để pha loãng hỗn dịch. Cho hỗn dịch này vào dung dịch HPMC và PEG.Khuấy liên tục bằng máy khuấy đũa trong vòng 1 giờ. Trước khi bao nâng nhiệt độ hỗn dịch lên khoảng 50°C, lọc qua rây 180.Tiến hành bao viên: cho viên vào nồi bao quay 5 phút, sấy nóng và hút bụi do viên tạo ra. Phun dịch bao với tốc độ thích hợp, đồng thời thổi khí nóng làm khô viên. Quá trình bao kết thúc khi dịch bao đã được phun hết. Tiếp tục sấy viên thêm khoảng 5 phút.

Công thức 15.6: viên vitamin B6

Pyridoxin hydroclorid 10 mgEmcompress 180 mgAvicel 9 mgMagnesi stearat 1 mgViên nén trên được điều chế bằng phương pháp dập thẳng:Nghiền, rây pyridoxin qua rây 250, trộn với Emcompess thành hỗn hợp đồng nhất. Trộn thêm Avicel, magnesi stearat (đã được nghiền, rây qua rây 180).Dập viên với chày có đường kính 8 mm, lực gây vỡ viên 5-7 kg.Đóng lọ, dán nhãn đúng qui chế.Công thức 15.7: Viên nhai kháng dịch vịMagnesi hyđroxyd (bột mịn) 80mgNhôm hydroxyd (gel khô) 400mgManitol 180mgĐường 20mgPVP 30mg

Cap-O-Sil 3 mgMagnesi stearat 7 mgTinh dấu bạc hà vđViên kháng dịch vị được bào chế đưói dạng viên nhai, khi đùnglL dược chất vỡ thành hạt nhỏ trộn với nước bọt thành khối nhão, vào % dịch vị nhanh chổng tạo thành hôn địch phát huy nhanh khả năng trung hòa acid, đo đó tác đụng cao hơn viên để uống thông thưỉmg. Viên nhai được bào chế như sau:Nghiền mịn dược chất, đường, manitol, rây qua rây 250,Trộn bột kép các bột trên tạo thành hỗn hợp đồng nhất.Pha dung dịch PVP 10% trong ethanol 50%. Cho dịch PVP trong ethanol vào khối bột kép trên nhào thành khối ẩm.Xát hạt qua lưới (rây) có kích thước mắt lưới 1,0 mm, sấy ở nhiệt độ 60 - 70°C tới hàm ẩm còn 3 - 4%.Trộn tinh đầu bạc hà, tá dược trơn đã nghiền mịn rây qua cỡ rây 180.Dập viên với chày có đưòng kính 14 mm, lực gây vỡ viên 8-10 kg.Đóng lọ, dán nhãn đúng qui chế.

Công thức 15.8: viên nén phụ khoa nystatinNystatin 500000 UI (113,5 mg)Lactose 500 mgTinh bột mì 500 mgPVP 50 mgMagnesi stearat 12 mgViên nén trên có thể bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt:Nghiền rây nystatin, lactose, tinh bột, PVP qua rây 250; magnesi stearat qua rây 180.Trộn bộtt kép các bột trên, trừ magnesi stearat. Cho một lượng nước vừa đủ để nhào thành khối bộc ẩm.Xát hạt qua lưới (rây) có kích thước mắt lưới 1,2 mm. Sấy hạt đến độ ẩm 3 - 4% ở nhiệt độ 60-65°C,Trộn tá dược trơn, dập viên mỏng hình ovan để dễ đặt.Có thể đóng gói trong ống nhựa hoặc ép trong vỉ nhôm.Cách đùng: Đặt một viên trước khi đi ngủ, dùng 10 ngày liên tục.

Công thức 15.9: viên ngậm metyỉtestosteronMetyl testosteron 10 mgSacearose 87 mgLactose 86 mgGôm Arabic 10 mgTalc 6mgMagnesi stearat 1 mgNước cất vđViên ngậm được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt:Trộn dược chất với đường, gôm Arabic thành bột kép đồng nhất.Dùng lượng nước cất vừa đủ để nhào ẩm, xát hạt qua lưới (rây) có kích thước mắt lưới 0,6 mm, sấy hạt ở nhiệt độ khoảng 40oC tới độ ẩm khoảng 2-3%.Trộn tá được trơn magnes stearat, talc với hạt khô và dập viên. Viên thường được dập mỏng để dễ ngậm. Đóng lọ, dán nhãn đúng quy chế.

Công thức 15.10: viên sủi bọtAspirin 81 mg; Phenylpropanolamin HCL 6mgMùi hoa quả 20 mg; Chất màu 2 mgNatri hydrocarbonat (hạt) 550 mg; Acid citric khan (hạt) 650 mgViên được bào chế theo phương pháp đập thảng:Trộn đều natri hydrocarbonat với acid citric, phenylpropanolamincác chất điều bương vị.Trộn aspirin với hỗn hợp trên và đập viên vói chày có đường kính 1,8 cm. Sấy viên ở 50°C trong 1 giờ rồi đóng gói kín.Viên sủi bọt phải được bào chế trong điều kiện khí hậu có kiểm soát, độ ẩm tương đối phải < 40% (lý tưởng nhất là khoảng 25%), nhiệt độ khoảng 25°c. Nếu độ ẩm cao, phản ứng sùi bọt có thể xảy ra ngay trong quá trình bào chế.Viên sủi bọt đễ hút ẩm. Khi có nước, phản ứng sủi bọt xảy ra tức thời, làm tuổi thọ của viên giảm nhanh. Hiện nay người ta thường đóng từng viên trong vỉ nhôm hàn kín hoặc đóng tuýp nhựa có chứa chất hút ẩm ở nút.

Chương 14

KỸ THUẬT BẢO CHẾ THUỐC NANG

MỤC TIÊU HỌC TẬP1. Trình bày được khái niệm, phân loại, ưu nhược điểm của thuốc nang.2. Phân biệt được nang cứng và nang mềm geỉatin về cấu tạo vỏ nang, dạng bào chế đóng vào nang, phương pháp đống nang.3. Nhận biết được vai trò, cách dừng của cấc tá dược dùng bào chế thuốc đóng nang cứng và nang mềm;4. Nêu được nguyên tắc đóng thuốc vào nang cứng và nang mềm.5. Trình bày được yêu cầu chất lượng nang thuốc.6. Nêu được cách pha chế một số công thức thuốc nang.

I. ĐẠICƯƠNG1. Khái niệmThuốc nang ià một dạng thuốc phân liều bao gồm:Một vỏ rỗng để đựng thuốc (thường là gelatin), gắn liền với thuốc và đưa vào cơ thể cùng vói thuốc. Sau khi rã, giải phóng thuốc, vỏ nang được tiêu hoá.Một đơn vị phân liều cửa dược chất đã được bào chế dưới các dạng thích hợp để đổng vào vỏ nang (bột, hạt, duag địch, viên nén...)Có thể quan niệm thuốc nang là hình thức trình bày đặc biệt của nhiều dạng bào chế khác nhau như: dung địch, viên nén, cốm thuốc...Thuốc nang chủ yếu dùng để uống, ngoằi ra còn dừng để đặt (nang đật trực tràng, nang đật âm đạo), hoặc để xông hít.

2. Phân loạiDựa vào tính chất cơ học của vỏ nang, thuốc nang được chia thành hai loại: thuốc nang cứng gelatin và thuốc nang mềm gelatin.Dược điển Việt Nam 3 phân thuốc nang thành 4 loại: Thuốc nang cứng, thuốc nang mềm, thuốc nang tan trong ruột và thuốc nang giải phóng hoạt chất đặc biệt.- Nang mềm:Vỏ nang mềm, dẻo dai do ngoài gelatin còn có một tỷ lệ lớn chất hoá dẻo.Nang mềm do Mothes, một sinh viên người Pháp sáng chế năm vào 1834 bằng phương pháp nhũng khuôn. Sáu năm sau đó (1840 phương pháp ép khuồn giữa hai tấm kim loại được phát minh và đến năm 1832 phương pháp này được cải tiến thành phương pháp ép giữa hai trục quay.

Cỡ nang 5 4 3 2 1 0 00 000

Dung tích nang (ml) 0,13 0,20 0,27 0,37 0,48 0,67 0,95 1,36

- Nang cứng:Vỏ nang cứng gồm hai nửa đáy và nắp lồng khít vào

nhau (hình 14.2). Nang cứng có 8 cỡ, có dung tích từ 0,13-1,36 ml (bảng 14,1)

Bảng 14.1. Các cỡ và dung tích của vỏ nang cứng

Nang cứng do một dược sỹ người Pháp tên Lehuby phát minh vào năm 1846. Hiện nay nang cứng được sản xuất rộng rãi bởi nhiều hãng sản xuất vỏ nang nổi tiếng như Eli Lily và Pake Davis (Mỹ). Ở Việt Nam, có cơ sở sản xuất được vỏ nang (công ty cổ phần Dược Cửu Long)

3. Mục đích đóng thuốc vào nang- Che dấu mùi, vị khó chịu của dược chất, ví dụ nang dầu giun, dầu cá, chloramphenicol, nang tetracyclin...Bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi của ngoại môi như ẩm, ánh sáng. Hạn chế tương kỵ của dược chất.Khu trú tác dựng của thuốc ở ruột, tránh phân huỷ thuốc bởi dịch vị. Kéo dài tác dụng của thuốc: nang tác dụng kéo dài (Spansules).4. Ưu nhược đỉểm của nang thuốcƯu điểm: Dễ nuốt do hình dạng thuôn, mểm (nang mềm), bề mặt ươn (nang cứng). Điều này rất có ý nghĩa với trẻ em và người cao tuổi.Tiện dùng: Vì đây là dạng thuốc phân liều, đóng gói gọn, dễ bảo quản và vận chuyển nên tiện dùng như viên nén.Dễ sản xuất lớn: Hiện có những máy đóng nang hiện đại , năng suất cao.Sinh khả dụng cao: Do cồng thức bào chế đơn giản, ít sử dụng tá dược, ít tác động của kỹ thuật bào chế (so với viên nén), vỏ nang dễ tan rã giải phóng dược chất trong đường tiẻu hoá nên thuốc nang thường có sinh khả dụng cao.Nhược điểm: Các dược chất kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá thì không nên đóng nang vì sau khi vỏ nang rã sẽ tập trung nồng độ thuốc cao tại nơi giải phóng thuốc (thí dụ: natri nitrofurantoin).

II. THÀNH PHẦN THUỐC NANG1. Dược chấtDược chất được bào chế dưới dạng thuốc nang rất phong phú. Cữ thể bào chế thuốc nang vứi cả các dược chất rắn, lỏng, thuốc có nguồn gốc thực, động vật. Trước khi đóng vào nang, dược chất phải được bào chế duới dạng thích hợp. Thuốc đóng nang mềm thường là các chất lỏng, dung dịch dầu, hỗn dịch hoặc các bột nhão, đôi khi có thể đóng cả dạng nhũ tương. Nang cứng có thể đóng bột thuốc, cốm thuốc pellet, bột nhão, viên nén...2. Tá dươc2.1 Tá dược tạo vỏ nangThành phần chính của vỏ nang gồm: Gelatin, chất hoá dẻo, nước,chất bảo quản, chất màu...Gelatin để làm vỏ nang phải là loại được dụng, đạt các chi tiêu về giới hạn kim loại nặng, asen, mức độ nhiễm vi sinh vật.

Ngoài ra phải lưu ý đến độ bền gel là hai yếu tố quyết định khả năng tạo màng của gelatin. Yêu cầu về độ bền gel tuỳ thuộc vào phương pháp điều chế. Độ nhớt của dung dịch gelatin chế vỏ nang cứng ảnh hưởng đến đổ cứng của vỏ và các thồng số trong quá trình bào chế. Nếu độ nhớt thấp, vỏ nang thưòng mỏng, thời gian sấy khô lâu. Nếu độ nhớt cao quá vò nang dầy và cứng.Ngoài gelatin, có thể dùng các tá dược khác để tạo vỏ nang như các dẫn chất của cellulose (HPMC, HPC...).Chất hoá dẻo dùng cho nang mềm có tỷ lệ cao hơn trong công hốc của vỏ nang cứng. Chất hoá đẻo thường đùng là glycerin, ngoài ra có thể thêm các chất khác để làm tăng độ dẻo dai của màng như propylen glycol, sorbitol... Tỷ lệ chất hoá dẻo phụ thuộc vào thành phần và bản chát thuốc đóng nang.

2.2 Các tá dược dùng bào chế thuốc đóng vào nangTá dược dùng bào chế thuổc đóng nang mềmTá dược đổ bào chế thuốc đóng nang mềm có thể phân thành hai loại:Chất lỏng thân dầu như dầu thực vật, dầu khoáng, trigiycerid...Chất lỏng thân nước như: PEG 400- 600, triacetin, polyglyceryl este. Propylen glycol và glycerin có thể được dùng nhưng với nông độ thấp (5- 10%) để tránh hoà tan và làm mềm vỏ nang.Ngoài ra trong thành phần của thuốc đóng nang có thể cho thêm các chất điều chỉnh thể chất như sáp ong, các chất gây thấm hay nhũ hoá như lecithin...

2.2.2. Tá dược dùng bào chế thuốc đóng nang cứngTá dược trơn: Để điều hoà sự chảy, giúp cho bột hoặc hạt chảy đều vào nang nhằm đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất. Tá dược trơn hay dùng như : Magnesi stsarat, calci stearat, Aerosil... với tỷ lệ 0,5- \%.Tá dược độn: Dùng trong trường hợp liều hoạt chất thấp không chiếm hết dung tích nang. Cũng có những trường hợp bột dược chất trơn chảy kém, phải cho thẻm tá dược độn trơn chảy tốt như tinh bột biến tính, lactose phun sấy...Đôi khi để tăng khả năng thấm ướt khối bột trong dịch tiêu hoá người ta có thể cho thêm vào công thức một tỷ lệ chất điện hoạt, ví dụ: natri lauryl sunfat.Một số bột thuốc khó trơn chảy khi đống nang phải tạo hạt, thì cần phải thêm tá dược dính (xem chương viên nén).

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC NANG1. Bào chế dung dịch vỏ nangĐể chế dung dịch vỏ nang, người ta hoà tan chất màu, chất bảo quản và các chất phụ khác vào nước. Ngâm gelatin vào dung dịch này cho trương nở hoàn toàn. Đun nóng glycerin, cho gelatin đã trương nước vào đun cách thuỷ để hoà tan. Lọc giữ nóng để chế vỏ nang.2. Các phương pháp đóng nang 2.1. Nang mềm geladn2.7.7. Phương pháp nhỏ giọtThực hiện nhờ các máy tạo nang nhỏ giọt ở qui mô nhỏ hoặc qui mô cổng nghiệp (hình 14.3). Quá trình tạo vỏ và đóng thuốc xảy ra đồng thời. 1Khi chế nang, trước hết dung dịch vỏ nang (duy trì khoảng 60°C) ặ được đẫn qua đầu nhỏ giọt để tạo ra một vỏ rỗng, cửa ra cửa đầu nhỏ I giọt dung dịch vỏ nang được chặn ở giữa bởi đầu nhỏ giọt dung dịch I dược chất. Ngay lúc đó, người ta điều khién van đé cho dung dịch dược chất nhỏ vào vỏ nang, làm cho nang “cắt giọt” và vỏ nang được đóng kín. Nang được đón bằng dầu parafin lạnh (khoảng 10°C) sẽ đông rắn lại.

hình 14.3

Chọn những nang đạt yêu cầu, tản đều ra, thổi gió lạnh. Rửa sạch dầu parafin bằng hỗn hợp dung môi hữu cơ (ethanol- aceton), rồi sấy ở 40-45°C cho bay hết dung môi. Kiểm tra để loại hết những nang không đạt yêu cầu (nang bị dính, nang có vỏ dày quá...).Trong sản xuất lớn, người ta dùng các máy có nhiều dòng nhỏ giọt. Nang chế theo phương pháp nhỏ giọt thường chứa các dụng dịch dầu như dầu cá, vitamin tan trong dầu. Phương pháp này thường mắc sai số khối lượng lớn do đó không áp dụng cho các dược chất có tác dụng mạnh. Hơn nữa hiệu suất tạo nang không cao nên hiện nay ít dùng.

2. Phương pháp ép khuôn Đầu tiên người ta chế nang thủ công bằng cách ép giữa hai tám kim loại đã được tạo khuôn. Hiện nay dùng các máy ép nang có năng suất cao, tạo ra được nhiều loại nang có hình dạng, màu sắc khác nhau (hình 14.4).

Khi chế nang, dung dịch vỏ nang chứa trong bình được rót thành một lớp mỏng sang bề mặt trống quay đã được làm lạnh trước. Gặp lạnh, gelatin đông cứng thành màng mỏng. Màng chuyển lên ống có bôi dầu và đưa vào trục tạo nang đã được làm nóng. Trục tạo nang là hai ống hình trụ quay ngược chiều, trên mỗi trục có khuôn một nửa nang, đối xứng nhau. Khi hai nửa vỏ nang tiếp xúc nhau, đáy nang được hàn kín trước, cùng lúc đó dược chất được đóng vào nang nhờ một piston phân phối. Hai trục khuôn tiếp tục quay, nang được hàn và cắt rời khỏi màng gelatin.

Phương pháp ép khuôn cho hiệu suất cao, phân liều chính xác nhi pistol phân liều tự động (sai số khối lượng nang khoảng 1-5%). Phương? pháp này có thể tạo ra nhiểu nang có hình dạng khác nhau, có thể co hai màu khác nhau trên một nang (do hai giải geletin được nhuộm màu khác nhau).Nang ép khuôn có thể dễ dàng phân biột vói nang nhỏ giọt hay % nhúng khuôn do trên thân nang có một gờ nhỏ. Nang ép khuôn chứa 11 được nhiều loại dược chất: dung dịch dầu, bột nhão thân đầu, bột nhão 11thân nước... do đó hiện nay phát triển khá mạnh.

2.2. Nang cứng gelatinKhác với nang mềm, vỏ nang cứng được chế riêng, các cơ sở thường mua vỏ nang về để đóng thuốc.Để đóng thuốc vào nang, trước hết phải chọn cỡ nang cho phù hợp vói lượng dược chất cần đóng. Đôi với các thiết bị thủ công và đóng nang theo phương pháp thể tích có thể xác định cỡ nang theo công thức:Khối lượng thuốc đổng nang = KLR biểu kiến X Dung tích nangCách xác định khối lượng riêng (KLR) biểu kiến đơn giản nhố là cân một lượng bột nhất định, chuyển vào ống đong, gõ nhẹ nhàng chođến thể tích không thay đổi rồi tính theo công thức: . Sau khi biết KLR biểu kiến có thể chọn cỡ nang theo biểu đồ tính sẵn hoặc tính tiếp dung tích biểu kiến của chất đóng nang: , rồi chọn cỡ nang thích hợp.

Ví dụ: Chọn cỡ nang để đóng 500 mg bột thuốc có KLR 0,8 g/ml.500 mg bột thuốc này chiếm dung tích là: vbk =Dung tích này gần với nang số 0 (có dung tích 0,67ml). Vậy chọn nang số 0. Lượng tá dược cần thêm vào để đóng đầy nang là 0,67- 0,63 = 0,04 ml. Chọn tá dược độn đưa vào, xác định KLR của tá dược độn từ đó suy ra khối lượng tá dược độn.Qui trình đóng thuốc vào nang có 3 giai đoạn:Mở vỏ nangĐóng thuốc vào thân nangĐóng nắp nang

Việc mở vỏ nang có thể thực hiện bằng tay ở các thiết bị thủ công hoặc mở bằng chân không đối với các thiết bị tự động hoặc bán tự động. Do hai nửa vỏ nang được lắp với nhau bằng khớp sơ bộ nên đùng chân không có thể mở ra được. Sau khi mở, hai phần nắp và thân được phân riêng. Phần thân nang nằm trên bàn đóng nang hay mâm quay của thiết bị để đóng thuốc vào. Nếu đóng thủ công thì bột thuốc được đổ lên bàn đóng nang, dùng dụng cụ gạt đầy vào thân nang.Trong công nghiệp có nhiều phương pháp đóng thuốc vào nang phụ thuộc vào loại thiết bị đóng nang. Có thể chia thành hai phương pháp chính: Phương pháp đóng theo thể tích và phương pháp phân liều bằng piston.

+ Phương pháp đóng theo thể tích: Bột thuốc được phân phối qua phễu, trong khi mâm đựng thân nang quay. Bột chảy qua phễu với tốc độ không đổi, lượng bột đóng vào nang nhiều hay ít phụ thuộc vào tốc độ quay của mâm. Mâm quay nhanh, khối lượng bột đóng giảm và ngược lại. Trong phương pháp này bột đóng nang phải trơn chảy tốt để đảm bảo đồng đều về khối lượng.+ Phương pháp đóng bằng piston: Khối bột trước khi đóng vào nang được nén lại bằng piston. Có nhiều cách để nén bột như cho bột chảy vào các cối rồi nén bằng piston, lặp đi lặp lại nhiều lần tạo “thỏi” trước khi đóng vào nang hoặc dùng piston cắm vào thòng bột nén sơ bộ khối bột thành “ thỏi” rồi thả vào thân nang (hình 14.5).

Lượng bị đóng vào mỗi nang được tính toán không giống như phương phap đong theo thể tích mà phải tính dựa vào áp lực nén của piston, thể tích buồng piston, Miả năng chịu nén của khối bột. Ngoài ra cũng phải đưa thêm tá dược trơn để bột có thể chảy vào buồng nén và “thỏi” bột có thể đẩy ra khỏi piston, rơi vào nang một cách dễ dàng.Sau khi đong thuốc, nãp nang được lắp vào thân nang bằng khớp chính. Có thể đùng áp lực không khí để đóng nắp nang. Nang sau đó được làm sạch bột, đánh bóng và đóng gói.IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC NANGTheo DĐVN 3, thuốc nang được đánh giá về các chỉ tiêu sau:1. Độ đồng đều về hàm lượngÁp dụng với nang có hàm lượng dược chất nhỏ hơn 2mg hoặc nhỏ hơn 2% khối lượng trong một nang.

2. Độ đồng đều về khối lượngThử với 20 nang. Cân từng nang. Đối với nang cứng, tháo nắp nang đổ hết thuốc ra, lau sạch vỏ nang. Đối với nang mềm, cắt mở nang, rửa vô nang bằng dung môi thích hợp, bay hơi dung môi. Cân từng vỏ nang, Tính ra khôi lượng thuốc trong mỗi nang. Không được quá hai nang vượt quá giới hạn sau:

Khối lượng trung bình viền Giới hạn

<300 mg ±10%

> 300 mg ±7,5%

3. Độ rãThử như đối với viên nén.Nang cứng và nang mềm phải rã trong vòng 30 phút.Nang tan trong ruột sau khi kháng địch vị -2 giờ phải rã trong dịch ruột trong vòng 60 phút.4. Thử hoà tanXem phần viên nén.Ngoài ra thuốc nang cũng phải được đánh giá các chỉ tiêu như cảm quan, định tính định lượng... như đối với các dạng thuốc khác.

V. MỘT SỔ CÔNG THỨC THUỐC NANGCông thức 14.1: Nang tetracyclin hydrocloridTetracyclin hyđroclorid 250 mg (250000 UI), 500 mg (500000 UI) Tinh bột biến tính vừa đủBột tetracyclin có khối lượng riêng (KLR) tương đối lớn và trơn chảy tốt nên có thể đóng vào nang cứng bằng phương pháp đong theo thể tích.Phương pháp bào chế như sau:- Xác định KLR biểu kiến của tetracyciin bằng cách cân 5g bột cho vào ống đong khô, đặt vào máy gõ 30 giây. Đọc thể tích biểu kiến Từ đó tính ra KLR biểu kiến ddc =m/Vbk. Dung tích của tetracyclin Vdc = 0,25 (0,5)/ddc. Chọn cỡ nang phù hợp.Tính lượng tá dược độn đưa vào bằng cách xác định KLR biểu kiến của tá dược theo cách tương tự. Dung tích của tá dược Vtd= Vn- Khối lượng tá dược mtd= Vtd xdtd.Nhân khối lượng dược chất và tá dược của 1 viên với số nang tuỳ thuộc vào bàn đóng nang. Trộn bột kép được chất và tá dược, rây qua rây 250. Đóng nang.

Công thức 14.2: nang amoxicilin Amoxicilin 500 mgCroscarmelose 15 mg Lactose hydrat 176,5 mg PVP K-30 0,5 mg Magnesi stearaựnatri laurylsulfat (9:1) 8mgHoà tan PVP trong cồn 90% để được nổng độ 10%. Trộn bột kép amoxicilin, croscarmelosse, lactose. Cho cổn PVP vào để nhào thành khốỉ ẩm. Xát hạt qua rây 0,8 mm. Sấy hạt tới độ ẩm 3-4 %. Trộn tá dược trơn, đóng nang số 0 bằng phương pháp đóng piston.Công thức 14.3: nang cephalexin.Cephalexin 500 mgNatri lauryl sulfat 4 mgMagnesi stearat 7 mgTalc 10 mgAerosil 2,5 mgNghiền trộn bột kép, rây qua rây 0,4 mm. Đóng nang cứng số 0

Công thức 14.3: nang cephalexin.Cephalexin 500 mgNatri lauryl sulfat 4 mgMagnesi stearat 7 mgTalc 10 mgAerosil 2,5 mgNghiền trộn bột kép, rây qua rây 0,4 mm. Đóng nang cứng số.0.Công thức 14.4: viên nang mềm nifedipin 10 mgNifedipin 10 mgTá dược pha thuốc đóng nang: PVP (Polyvinylpyrrolidone), Tween menthol, natri saccarin, tettahydrofurfuryl alcol, poiyethylenglycol tier vừa đủ.Tá dược vỏ nang: Gelatin, glycerin, dioxyd titan, oxyd sắt đỏ, nước tinh khiết vừa đủ.Trộn dược chất vói các tá được cho đồng nhấit. Điều chế dịch vỏ nang. Đóng nang bằng phương pháp ép khuôn.Viên dùng để uống điều trị đau thắt ngực, hoặc ngậm dưới lưỡi khi trị cao huyết áp.

Công thức 14.5: nang đặt phụ khoa Neomycin sulfat 35000UIPolymycin Sulfat 35000 UI Nystatin 100000 UI Dimethylpolysiloxan 2,2 g Sucroglycerid vđDầu cọ vđDầu đậu nành hydrogen hoá vđ Tá được vỏ nang: Gelatin, glycerin, đioxyd titan, kali sorbat, nước tinh khiết vừa đủ. Đây là dạng thuốc nang mềm dùng để đặt phụ khoa. Trộn dược chất với các tá dược cho đồng nhất, điều chế dịch vỏ nang, sau đó đóng nang theo phương pháp ép khuôn.

Công thức 14.6: nang tioconazoleTioconazole 300 mgGlycin, lecithin, dầu thực vật hydrogen hoá, polysorbat 80, dầu parafin vđ. Tá dược vỏ nang: gelatin, glycerin, kali sorbat, titan dioxyd vđ.Đây là dạng thuốc nang mểm đùng để đặt phụ khoa điểu trị nấm. Trộn dược chất vớỉ các tá dược cho đồng nhất, điều chế dịch vỏ nang, sau đó đóng nang theo phương pháp ép khuôn.Công thức 11.7. nang dầu gan cáDầu gan cá chứa vitamin A tương đương 50000 UI.Tá dược vỏ nang: gelatin, glycerin, dung địch sorbitol 70%, nước tinh khiết vừa đủ.Có thể đóng nang mềm này bằng phương pháp ép khuôn hoặc nhỏ giọt.

Chưong 15KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NÉN

MỤC TIÊU HỌC TẬP1. Nêu được khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại thuốc viên nén.2. Trình bày vai trò, đặc điểm, cách sử dụng của các nhóm tá dược: độn, rã, dính, trơn, bao dùng để bào chế viên nén.3. Viết được các bước cơ bản của 3 phương pháp bao chế viên nén: xát hạt ướt, xát hạt khô, dập thẳng.4. Nêu được yêu cầu chất lượng viên nén;5. Trình bày được các bước bào chế một số công thức thuốc viên nén.

I. ĐẠI CƯƠNG1. Khái niệmViên nén là dạng thuốc rắn, được bào chế bằng cách nén một hay nhiều ỉoại dược chất (có thêm hoặc không thêm tá dược), mỗi viên là một đơn vị liều.Quy trình sản xuất viên nén được đưa ra lần đầu tiẽn năm 1843 trong bằng phát minh của Thomas Brockedon. Đến 1874 máy đập viên nén ra đời. Cùng với quá trình hiện đại hoá máy dập viên, cải tiến đóng vièn vào vỉ, nhiều loại tá dược mới ra đời, đã làm cho viên nén trở thành một dạng thuốc phổ biến nhất hiện nay.

2. Ưu, nhược điểmViên nén được sử đụng rộng rãi là do dạng thuốc này có nhiều ưu điểm:Đã được chia liều 1 lần tương đối chính xác.Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyén, mang theo người.Dễ che đấu mùi vị khó chịu của dược chất.Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng.Dễ đầu tư sản xuất lớn, do đó giá thành giảm.Diện sử dụng rộng: Có thể để nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung dịch, hỗn dịch... Người bệnh dễ sử đụng, trên viên thường có chữ dễ nhận biết tên thuốc.Tuy nhiên viên nén cũng có nhiều nhược điểm:Không phải tất cả các dược chất đều bào chế được thành viên nén.SKD viên có thể bị thay đổi trong quá trình bào chế đo có nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng dược chất của viên như: Độ ẩm, nhiệt độ, tá dược, lực nén,...3. Phân loại: Theo cách dùng, có các loại viên nén sau: viên để nuốt, viên ngậm, viên đặt dưới lưỡi, viên đặt âm đạo, viên nhai, viên sủi bọt và viên tác dụng kéo dài.

II. THÀNH PHẦN THUỐC VIÊN NÉN1. Dươc chấtCó một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đận có thể đập thành viên mà không cần cho thêm tá dược. Tuy nhiên, số được chất này không nhiêu. Với đa số dược chất, muốn dập thành viên nén, người ta phải cho thêm tá dược.2. Các tá dược được sử dụng trong thuốc viên nénYêu cầu chung của tá dược viên nén là:- Đảm bảo độ bền cơ học của viên.- Đảm bảo độ ổn định của được chất và của viên.- Giải phóng tối đa được chất tại vùng hấp thu.- Không có tác dụng được lý riêng, không độc, dễ đập viên, giá cả

Sau đây là một số nhóm tá dược hay dùng:2.1. Tá dược độnCòn gọi là tá được pha loãng, được thêm vào viên để đảm bảo khối lượng cần thiết của viên hoặc để cải thiện tính chất cơ lí của dược chất (tăng độ trơn chảy, độ chịu nén,... ), làm cho quá trình dập viên được Idễ dàng hơn.2.1.1 Nhóm tan trong nước - Lactose:Là tá dược đôn được đùng khá phổ biển trong viên nén. Lactose dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung tính, ít hút ẩm, dễ phối hợp được vớinhiều loại dược chất Lactose có 2 dạng: khan và ngậm nước (tuỳ theo điều kiện kết tinh).Lactose phun sấy được chế từ lactose ngậm nước nhưng do trơn chảy và chịu nén tốt hơn lactose nên được đùng đổ dập thẳng.

- Bột đường (saccarose)Dễ tan và ngọt, do đó thường dùng làm tá dược độn và dính khô cho viên hoà tan, viên nhai, viên ngậm. Khi dùng làm tá dược độn, có thể tạo hạt ẩm với hỗn hợp nước - ethanol. Bột đường làm cho viên dễ đảm bảo độ bền cơ học nhung khó rã, khi đập viên dễ gây dính chày.Trên thị trường có một số loại tá được bột đường dùng dập thẳng như:+ Di-Pac: là sản phẩm đồng kết tinh của 97% đường và 3% dextrin dưới dạng hạt, ữơn chảy tốt. Khi dập viên, viẻn bị cứng dần trong quá trình bảo quản.+ Nutab: là đường tinh chế, kết hợp với 4% đường khử, 0,1 - 0,2% tinh bột ngô và làm trơn bằng magnesi stearat, trơn chảy tốt.

- Glucose: Dễ tan trong nước, vị ngọt hơn lactose, do đó hay được dùng viên hoà tan như với bột đường. Glucose trơn chảy kém, dễ hút ẩm đảm bảo độ bền cơ học cho viên nhưng có xu hướng làm cho viên cứng dần trong quá trình bảo quản, nhất là glucose khan. Glucose cũng có thể làm biến màu các dược chất kiềm và amin hữu cơ trong quá trình bảo quản giống như lactose.Emdex là sản phẩm phun sấy của glucose với 3 - 5% maltose, trơn chảy và chịu nén tốt, nhưng vẫn rất háo ẩm.- Manitol:Rất dễ tan trong nước, vị hơi ngọt, để lại cảm giác mát dễ chịu trong miệng khi ngậm, do đó rất hay được dùng cho viên ngậm, viên nhai (công thức 15.7). Manitol ở dạng tinh thể đều đặn có thể dùng để dập thẳng, nhất là với viên pha dung dịch- Sorbitol:Là đồng phân quang học của manitol, dễ tan và vị dễ chịu như manitol, cho nên hay dùng trong viên ngậm, viên nhai phối hợp với manitol. Sorbitol có thể dùng dập thẳng, tuy nhiên do háo ẩm hơn manitol nên tỉ lệ tá dược trơn phải dùng nhiều hơn và độ ẩm trong phòng dập viên phải < 50%.

2.1.2. Nhóm không tan trong nướcTinh bột:Là tá dược rẻ tiền, dễ kiếm, do đó hay được dùng ở nước ta hiện nay. Tuy nhiên tinh bột trơn chảy và chịu nén kém, hút ẩm, làm cho viên bở dần ra và dễ bị nấm mốc trong quá trình bảo quản. Khi dùng tinh bột, thường phải phối hợp với khoảng 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên.Tinh bột biên tính:Là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý - hoá thích hợp. Tinh bột biến tinh chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột, hoà tan từng phần trong nước tuỳ theo mức độ thuỷ phân. Trên thị trường có nhiều loạt tinh bột biến tính với các tên thương mại khác nhau: Starch 1500, Primojel, Eragel...

Cellulose vi tình thể:Là tá dược dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng do có nhiều ưu điểm: chịu nén tốt, tran chảy tốt, làm cho viên dễ rã. Trên thị trường có nhiều loại cellulose vi tinh thể cố tên gọi khác nhau như Avicel, Emcocel,...Cellulose vi tinh thể là tá dược dập thẳng được dùng nhiều nhất. Tuy nhiên viên chứa nhiều Avicel khi bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi đo hút ẩm. Có thể khắc phục bằng cách kết hợp với các tá dược trơn chảy ít hút ẩm hơn như Fast - Flo lactose. Trên thị trường hiện nay thường dùng 2 loại Avicel: pH 101 có kích thước hạt trung bình 50 µm và pH 102 có kích thước hạt 90 µm.

Calci dibasic phosphat (dicalci phosphat):Là tá dược vô cơ, bền về lí - hoá, không hút ẩm, ươn chảy tốt. Tá pđược dập thẳng chứa dicalci phosphat có tên thương mại là Emcompress hoặc Ditab (trong đó dicalci phosphat được phối hợp với 5 - 20% các tá dược khác như tinh bột, Avicel, magnesi stearat) (công n thức 15.6). Viên dập với dicalci phosphat có độ bền cơ học cao, rã chậm, vì vậy không nên dùng ở tỉ lệ cao với dược chất ít tan.Dicalci phosphat có tính kiềm nhẹ (pH 7 - 7,3), do đó không dùng cho các dược chất không bền trong môi trường kiềm. Ở trong đường tiêu hoá, tá dược này có thể tạo phức, làm giảm hấp thu một số số dược chất (tetracyclin, pheny-toin...).

- Calci carbonat, magnesi carbonat:Là những tá dược có khả năng hút nên có thể dùng cho viên nén chứa cao mềm dược liệu, chứa dược chất háo ẩm, dầu và tinh dầu. Trong một số viên, các tá dược này còn đóng vai trò antacid hoặc cung cấp ion vồ cơ cho cơ thể.Tuy nhiên, đây là những tá dược có tmh kiềm, cho nên không dùng cho các được chất có tính aciđ, các muối acid...2.2 Tá dược dínhLà tác nhân liên kết các tiểu phân tạo hình viên, đảm bảo độ chắc của viên.2.2.1. Nhóm tá dược dính lỏngTá được dính lỏng dùng trong phương pháp xát hạt ướt. Có nhiều loại tá dược dính lỏng có mức độ kết dính khác nhau:

Ethanol:Ethanol dùng khi thành phần viên có các chất tan được trong ethanol (cao mềm được liệu, bột đường,.. tạo nên khả năng dính. Với cao mềm, ethanol còn giúp cho việc phân tán cao và khối bột dễ dàng hơn, làm cho hạt dễ sấy khô hơn.Hồ tinh bột:Hồ tình bột là tá dược dính thông dụng hiện nay, dễ kiếm, giá rẻ dễ trộn đều với bột dược chất, ít có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Thường dùng loại hồ từ 5 - 15%, trộn với bột dược chất khi hồ còn nóng. Nên điều chế dùng ngay để tránh bị nấm mốc.

Dịch thể gelatin:Gelatin trương nở và hoà tan trong nước, tạo nên dịch thổ có khả năng dính mạnh, thường dùng cho viên ngậm để kéo đài thời gian ra hoặc dùng cho dược chất ít chịu nén. Hay dùng dịch thể 5 -10%, trộn với bột dược chất khi tá dược còn nóng. Có thể kết hợp với hồ tinh bột để tăng khả năng dính cho hồ.Dịch nước gelatin có độ nhớt lớn, khó trộn đều với bột dược chất, hạt khó sấy khô. Vì vậy người ta hay dùng dịch thể gelatin trong ethanol được thuỷ phân trong môi trưòng acid hay môi trường kiềm.So với dịch nước, dịch ethanol còn hạn chế được sự thuỷ phân của một số dược chất và làm cho hạt dễ sấy khô.

Dịch gôm arabic:Gôm arabic có khả năng dính mạnh, kéo đài thời gian rã của viên, thường dùng trong viên ngậm. Tuy nhiên, dịch gôm đễ bị nán nên chế dùng ngay. Thưòng dùng dịch thể trong nước chứa 5 - 15% gôm.Dưng dịch PVP:PVP dính tốt, ít ảnh hưởng đến thòi gian rã của viên, hạt dễ sấy khô. Với dược chất sợ nước, ít tan trong nước, PVP có khả năng cải thiện tính thấm và độ tan của dược chất (barbituric, acid salicylic...), dịch PVP trong ethanol dùng thích hợp cho viên sợ ẩm và nhiệt (aspirin, kháng sinh...).Tuy nhiên, PVP háo ẩm, viên chứa nhiều PVP dễ thay đổi thể chất trong quá trình bảo quản.

Dẫn chất cellulose: Có nhiều loại khác nhau:+ Methyl cellulose: Dùng địch thể 1 - 5% trong nước, khả năngkết dính tốt. Trên thị trường có nhiều loại có độ nhớt khác nhau.+ Na tri carboxymethyl cellulose (Na.CMC): Thường dùng dịchthể 5 - 15% ừong nước. Hạt tạo ra không chắc bằng PVP và có xu hướng kéo dài thời gian rã. Tương kỵ với muối calci, nhôm và magnesi.+ Ethyl cellulose: Thường dùng loại có độ nhớt thấp với nồng độ 2-10% trong ethanol. Khả nâng kết dính mạnh, thường dùng cho các dược chất ít chịu nén như paracetamol, cafein, meprobamat, sắt fumarat và các dược chất sợ ẩm.

2.2.2. Nhóm tá dược dính thể rắnThường dùng cho viên xát hạt khô và dập thẳng. Dùng các loại bột đường, tinh bột biến tính, dẫn chất cellulose, Avicel... Các tá dược (tính rắn tan được trong nước và cồn có thể xát hạt ướt với hỗn hợp nước - cồn ở các tỷ lệ khác nhau.2.2.3 Tá dược rãTá dược rã làm cho viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất ^ới môi trường hoà tan, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu được chất về sau.Khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, viên hút nước và rã lần thứ 1, giải phóng ra hạt dập viên (rã ngoài). Tiếp đó, hạt rã lần thứ 2, giải phóng trở lại các tiểu phân ban đầu (rã trong).

Về cơ chế rã của viên được giải thích như sau: Các tá được rã có cấu trúc xốp sau khi dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng đều trong viên. Khi tiếp xúc vối dịch tiêu hoá, hệ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào lòng viên nhờ lực mao dẫn. Nước sẽ hoà tan và làm trương nở các thành phần của viên và phá vỡ cấu trúc của viên. Như vậy, sự rã của viên phụ thuộc vào độ xốp và vào sự phân bố hệ thống vi mao quản trong viên.Riêng viên nén sủi bọt thì rã theo cơ chế sinh khí: Người ta đua vào trong viên đồng thời một aciđ hữu cơ (citric, tartaric,...) và một muối kiềm (natri carbonat, natri hydrocarbonat, magUesi carbonat,...). Khi gặp nước hai thành phần này tác dụng với nhau giải phóng ra CO2 làm cho viên rã ra nhanh chóng.

Các loại tá dược rã hay dùng:Tinh bột: Có cấu trúc xốp, sau khi dập viên tạo ra được hệ thống vi mao quản phân bố khá đồng đều trong viên, làm rã viên theo cơ chế vi mao quản.Thường dùng tinh bột ngô, khoai tây, hoàng tinh,... vớỉ tỷ lệ từ 5 - 20% so với viên. Bình thường tinh bột hấp phụ khá nhiều nước, đo đó, để tăng khả năng làm rẫ, trước khi dùng phải sấy khô. Cách rã của viên phụ thuộc một phần vào cách phôi hợp tinh bột. Thông thường người ta chia tinh bột thành 2' phẩn: phần rã trong (khoảng 50 - 75%) và phần rã ngoài (25 - 50%).Tinh bột biến tính: Hay dùng natri starch glycolat tên thương mại là Primogel, Explotab). Đây là tá dược gây rã viên rất nhanh (siêu rã) do khả năng trương nở mạnh trong nước, khả năng rã ít bị ảnh hưởng bởi lực nén. Các loại tinh bột biến tính khác như starch 1500, pregelatined starch... cũng đều là những tá được rã tốt. Tỉ lệ thường dùng 2 - 6%.

- Avicel: Làm cho viên rã nhanh do khả năng hút nước và trượng ở mạnh, ở tỉ lệ 10% trong viên đã thể hiện tính chất rã tốt; kết hợp được vừa rã vừa dính. Nếu xát hạt ướt thì khả năng rã bị giảm.- Bột cellulose: Dùng loại tinh chế, trấng, trung tính. Dùng một mình hay phối hợp với các tá dược rã khác như tinh bột, Veegum, phích hợp cho các được chất nhạy cảm với ẩm.Ngoài ra, còn một số các tá dược siêu rã hiện nay rất hay dùng như patri croscarmellose (Ac-Di-Sol), Crospovidon (Polyplasdon XL)...2.4. Tá dược trơnTá được trơn là nhóm tá dược có nhiều tác dụng ữong quá trìnhdập viên:- Chống ma sát giữa viên và thành cối sinh ra khi đập viên.

-Chống dính khi dập viên: dưới tác động của lực nén, viên có thể dính vào bề mặt chày trên. Hiện tượng dính chày thường xảy ra khi viên chứa dược chất háo ẩm (cao thực vật, mtropui...), khi hạt sấy chua khô, khi độ ẩm trong phòng dập viên quá cao hoặc khi chày có khắc chữ, logo,—- Điều hoà sự chảy: khi dập viên, bột hay hạt phải chảy qua phễu, phân phổi vào buồng nén. Nếu nguyên liệu đập viên khó trơn chảy, viên sẽ khó đổng nhất vể khối lượng và hàm lượng được chất.Làm cho mật viên bóng đẹp.Tuy nhiên, do phần lớn tá dược trơn là những chất sợ nước, làm cho viên khó thấm nước, do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Mặt khác, một lượng quá thừa tá dược trơn sẽ làm cho viên khó đảm bảo độ bền cơ học do làm giảm liên kết liên hạt (ngược lại với tác dụng của tá dược dính).

-Các loại tá dược trơn hay dùng:-Acid stearic và muối: là những tá dược ữơh thông dụng, có tác dụng giảm ma sát và chống dính. Các muôi caici stearat và magnesi stearat có khả năng bám dính tốt, thường dùng ở tỷ lệ khoảng 1% so vói hạt khô.-Talc: có tác dụng làm trơn và điều hoà sợ chảy. Khả năng bám dính hạt kém hơn magnesi stearat do đó tỷ lệ dùng cao hon (1 - 3%). -Aerosil, Cap-O-Sil: bột rất mịn và nhẹ nên khả năng bám dính bề mặt hạt rất tốt, do đó tỷ lệ dùng thấp (0,1 - 0,5 %). Tác dụng chính là điều hoà sự chảy. Đây là tá dược trơn hay dùng nhất hiện nay ở các nước.-Tinh bột: Có tác dụng điều hoà sự chảy. Thường dùng trong phương pháp xát hạt khô và dập thẳng, với tỷ lệ từ 5 - 10% và phải sấy khô trước khi dùng.-Ngoài ra còn nhiều loại tá dược trơn khác như Avicel, PEG 4000 và 6000, PEG monostearat, natri lauryl Sulfat, natri benzoat, veegum,...

2.5. Tá dược baoBao viên nhằm các mục đích sau:Che dấu mùi vị của dược chất.Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như: độ ẩm, ánh sáng, oxy không khí..., làm tăng độ ổn định của chế phẩm.Thuận lợi trong quá trình đóng gói vì không gây bẩn thiết bị, nhiễm chéo do bay bụi.Cải thiện hình thức của viên, tăng độ cứng cho viên.Cải thiện sinh khả dụng của dược chất: bao tan ở ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài, bao viên thẩm thấu...Phươmg pháp bao viên phổ biến hiện nay là bao màng mỏng. Để bao màng mỏng, nguyên liệu chính được dùng là polyme. Tuỳ theo mục đích bao mà chọn loại polyme thích hợp:

Dẫn chất cellulose: hiện nay được sử dụng khá rộng rãi:+ Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMQ: Là tá dược bao bảo vệ, bền với các yếu tố ngoại môi, không có mùi vị riêng, dễ phối hợp vdi chất nhuộm màu.+ Ethyl cellulose (EC): Không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ, bển với ngoại môi. Dùng làm tá dược bao viên tác đụng kéo dài. Có thể phối hợp EC vào màng, bao HPMC để giảm độ tan trong nước của màng bao.+ Cellulose acetat phthalat (CAP): Là este kép của cellulose, đễ tan trong dịch ruột, do đó dùng bao tan ở ruột. Màng bao kháng dịch vị (chi tan ở pH > 6), nhưng dễ thấm dịch vị. Khi bao, thường phải cho thêm chất làm dẻo.+ Hydroxypropylmethyl cellulose phtalat (HPMCP): Là este của HPMC với acid phthalic, dùng bao tan ở ruột. Thường dùng dưới dạng hỗn dịch nước.

Nhựa methacrylat: Là sản phẩm trung hợp cửa acid methacrylic. Sản phẩm thương mại có tên gọi là Eudragit. Có nhiều loại Eudragit có độ tan và cách dùng khác nhau:+ Eudragit E tan trong dịch vị (pH < 5), dùng bao bảo vệ.+ Eudragit L và S không tan trong dịch vị, dùng bao tan ở ruột: Eudragit L tan ở pH < 6. Eudragit s tan ở pH > 7.Ngoài ra còn nhiều tá dược khác phối hợp trong thành phần màng bao như PEG, talc, titan dioxyd...(xem công thức 15.5).

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉNCÓ 3 phương pháp bào chế viên nén là tạo hạt ướt, tạo hạt khô và dập thẳng.1. Phương pháp tạo hạt ướtPhương pháp tạo hạt ướt có nhiều ưu điểm: Dễ đảm bảo độ bền cơ học của viên, dược chất dễ phân phối vào từng viên nên đễ đảm bảo sự đồng nhấit về khối lượng viên và hàm lượng dược chất). Quy trình và thiết bị đơn giản, dễ thực hiện.Tuy nhiên, phương pháp tạo hạt ướt cũng có những nhược điểm như: chịu tác động của ẩm và nhiệt (khi sấy hạt), có thể làm giảm độ ổn định của dược chất. Quy trình kéo dài qua nhiều công đoạn:1.1. Trộn bột képTrước khi trộn bột kép phải phân chia nguyên liệu đến độ mịn quỵt định. Khi trộn bột kép cần áp đụng kỹ thuật trộn đồng lượng để đảm bảọi được chất được phân phối đồng đều trong viên, đặc biệt vói các viên néạj chứa hàm lượng dược chất thấp. Khi lượng dược chất trong viên nhỏ cọt thể không trộn bột kép mà hoà dược chất vào tá được đính lỏng hoặc vào l đung môi thích hợp để xát hạt hoặc trộn vào hạt trước khi đập viên

1.2. Tạo hạtTạo hạt nhằm tránh hiện tượng phân lớp của khối bột trong quái trình dập viên, cải thiện độ chảy cùa bột dập viên, tăng cường khả năng liên kết của bột làm cho viên dễ đảm bảo độ chắc và giảm hiện tượng dính cối chày khi dập viên.Để dễ dập viên, hạt phải dễ chảy và chịu nén tốt. Muốn vậy, hạt phải đáp ứng một số yên cầu sau:Có hình dạng thích hợp: Tốt nhất là hình cầu. Hạt hình cầu có ma sát nhỏ dễ chảy, khi nén dễ liên kết thành viên.Có kích thước thích hợp và kích thước càng đồng nhất càng dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng viên. Thông thường kích thước hạt thay đổi từ 0,5 - 2 ram theo đường kính viên (viên càng bé thì nên xát hạt càng nhỏ và ngược lại).Có thể tạo hạt uớt bằng cách xát hạt qua rây hoặc bằng thiết bị tầng sôi.

Xát hạt được thực hiện qua các bước sau:Tạo khối ẩm: Thêm tá dược dính lòng vào khối bột, trộn cho đến lúc

tá dược thấm đều vào khối bột. Để tá dược dễ thấm vào khối bột, nên đùng tá dược nóng, nhất là với những tá dược có độ nhớt cao như dịch thể gelatin, hồ tinh bột. Lượng tá được và thời gian trộn quyết định đến khả năng liên kết của hạt. Vì thế, phải tuân thủ đúng yêu cầu về thòi gian và các thồng số kỹ thuật khác. Ở qui mô nhỏ có thể nhào ẩm bằng chày cối, vói qui mô lớn dùng các thiết bị như máy nhào trộn, máy nhào siêu tốc...

Xát hạt: Khối ẩm sau khi trộn đều, để ổn định trong một khoảng thời gian nhất định rồi xát qua cỡ rây quy định. Đổ thu được hạt có hình dạng gần vổi hình cầu, tốt nhất là xát hạt qua rây đục lồ với lực xát hạt vừa phải. Có thể xát hạt bằng tay qua rây hoặc xát bằng máy xát hạt. Với dược chất khó tạo hạt hoặc hạt có màu nên xát hạt hai lần để thu được hạt đạt yêu cầu và có màu sắc đồng nhất.

Sấy hạt: Hạt sau khi xát, trải thành lớp mỏng và sấy ở nhiệt độ quy định. Trước khi sấy, có thể để thoáng gió cho hạt se mặt, sau đó đưa vào buồng sấy và nâng nhiệt độ từ từ cho hạt khô đều. Trong quá trình sấy, thinh thoảng đảo hạt, tách các cục vón và kiểm tra nhiệt độ sấy. Hoặc sấy bằng máy sấy tầng sôi để giảm thời gian sấy. Thường sấy hạt cho đến độ ẩm từ 1 -1% tuỳ từng loại viên.

Sửa hạt: Hạt sau khi sấy xong, phải xát lại nhẹ nhàng qua cỡ rây quy định (thường là bằng hay to hơn cỡ rây xát hạt ẩm) để phá vỡ các cục vón, tạo ra được khối hạt có kích thước đồng nhất hơn.

Để hạn chế tác động của ẩm và nhiệt, tiết kiệm mặt bằng sản xuất, hiện nay trong sản xuất công nghiệp, ngưòi ta có thể tạo hạt bằng thiết bị tầng sôi.

1.3. Dập viên

Hạt sau khi sấy đến độ ẩm quy định, trộn với tá dược trơn, tá dược rã ngoài rồi dập thành viên. Có nhiều loại máy dập viên khác nhau hoạt động theo nguyên tắc: Nén hỗn hợp bột hoặc hạt giữa hai chày trong một cối (buồng nén) cố định.

Trong nghiên cứu và sản xuất nhỏ, người ta dùng máy dập viên tâm sai, có cấu tạo như hình 15.1.

Chu kỳ dập viên trong máy tâm sai có thể chia thành 3 bước (Hình 15.2):

Nạp nguyên liệu: Khi nạp nguyên liệu, dung tích buồng nén phải ở mức lớn nhất. Do đố, chày duới phải ở vị trí thấp nhất, chày trên phải ở vị trí cao nhất. Phễu ở vị trí trung tâm và nạp đầy nguyên liệu vào buồng nén.

Nén (dập viên): Phễu dịch xa khỏi trung tâm, chày dưới đứng yên, chày trên tiến dần xuống vị trí thấp nhất để đạt lực nén tối đa. Các tiểu phân được nén sát lại với nhau hình thành viên nén.

Giải nén (đẩy viên ra khỏi cối): Sau khi nén xong, chày trên giải nén tiến về vị trí trước khí nén. Đồng thời chày duới tiến dần lên vị trí (cao nhất (ngang vứi mặt bằng cối) để đẩy viên ra khỏi cối. Phễu tiến ịyề vị trí trung tâm để gạt viên ra khỏi mâm máy và tiếp tục nạp nguyên liệu cho chu kỳ sau.

Trong cổng nghiệp viên được dập bằng thiết bị quay tròn (hình 15.3)

2. Phương pháp tạo hạt khôPhương pháp tạo hạt khô (còn gọi là phương pháp dập kép) có ưu

điểm là tránh được tác động của ám và nhiệt độ với dược chất, do đó được dùng cho các viên chứa dược chất không bền với ẩm và nhiệt (aspửin, vitamin c, ampicilin...). Tạo hạt khô tiết kiệm được mặt bằng và thời gian hơn tạo hạt ẩm. Hạn chế của phương pháp tạo hạt khô là: Dược chất phải có khả năng trơn chảy và liên kết nhất định và khó phân phối đổng đều vào từng viên (do hiện tượng phân lớp xảy ra khi dập viên), hiệu suất tạo hạt không cao và viên khó đảm bảo độ bền cơ học.

Phương pháp tạo hạt khô được tiến hành qua các công đoạn sau:Trộn bột kép: chủ yếu là trộn bột dược chất với bột tá dược đính

khô, tá dược rã. Tiến hành trộn và kiểm tra như với phương pháp xát hạt ướt.

Dập viên to và tạo hạt: bột được dập thành viên to (có đường kính khoảng 15 - 2 cm). Cán vỡ viên to để tạo hạt. Rây chọn lấy hạt có kích thước quy đổi. Loại hạt bé chưa đạt kích thước quy định tiếp được dập viên to để tạo hạt

Để khắc phục nhược điểm này, hiện nay người ta dùng phương pháp cán ép (tạo hạt compact): Bột kép được cán ép thành tấm mặ (dày khoảng 1 mm) giữa hai trục lăn. Sau đó xát vỡ tấm mỏng qua rây để tạo hạt (hình 15.4).

Dập viên: Sau khi có hạt khô, tiến hành dập viên cố khối lượng quy định giống như với phương pháp tạo hạt ướt.3. Phương pháp dập thẳngDập thẳng là phương pháp dập viên không qua công đoạn tạo hạt. Do đó tiết kiệm được mặt bằng và thời gian sản xuất, tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất. Viên dập thẳng thường rã nhanh nhưng độ bền cơ học không cao và chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các viên nhiều khi là khá lớn.Trên thực tế, có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn, trơn chảy và liên kết tốt, có thé dập thẳng thành viên mà không cần thêm tá dược (như natri clorid, urotropin...). Tuy nhiên số được chất đó không nhiều. Trong đa số trường hợp, muốn dập thẳng, người ta phải thêm tá dược dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của dược chất. Tuỳ theo tính chất của dược chất mà lượng tá được đập thẳng thêm vào nhiều hay ít. Nếu dược chất ít trơn chảy và chịu nén, tá dược dập thẳng có thể chiếm tới 70 - 75% khối lượng của viên. Các tá dược dập thẳng hay đùng hiện nay là: cellulose vi tinh thể (Avicel), lactose phun sấy (LSD), dicalci phosphat (Emcompress), tinh bột biến tính... Trong đó, cellulose vi tinh thể được coi là tá được có nhiều ưu điểm hơn cả (xem ví dụ 15.6 )

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG VIÊN NÉN1. Tiêu chuẩn Dược điểnTheo DĐVN, yêu cầu kỹ thuật chung của thuốc viên nén bao gồm:1.1. Độ rãĐộ rã của viên được xác định bằng thiết bị thừ độ rã (xem trong DĐVN 3 trang PL 136 - 137). Môi trường thử là nước cất, nhiệt độ 3TC ± 2°C (nếu không có chỉ dẫn trong chuyên luận riêng). Mỗi lần thử 6 viên, mẫu thử đạt yêu cầu nếu 6 viên rã hết.Tuỳ loại viên mà yêu cầu thời gian rã khác nhau: Viên nén không bao phải rã trong vòng 15 phút. Viên bao bảo vệ rã trong vòng 30 phút. Viên bao tan trong ruột phải chịu được môi trường HCL 0,1M trong 2 giờ và phải rã trong hệ đệm phosphat pH 6,8 trong vòng 60 phút. Viên tan trong nước phải rã trong vòng 3 phút. Viên sủi bọt rã trong vòng 5 phút (thử trong cốc có mỏ chứa 200 ml nước cất ở 15 - 25°C).1.2. Độ đồng đều khối lượngThử với 20 viên. Độ lệch cho phép phải đạt yêu cầu như ghi ở bảng sau:

1.3 Độ đồng đều hàm lượngÁp dụng cho viên có hàm lượng dược chẩt ít hơn 2mg hoặc ít hơn 2%

khối lượng viên. Thử với 10 viên, không được có viên nào nằm ngoài giới hạn 85-115% hàm luợng trung bình. Nếu có một viên nằm; ngoài giới hạn trên nhưng nằm trong giới hạn 75 - 125% hàm lượng trung bình thì thử lại với 20 viên khác. Thuốc đạt yêu cầu nếu trong 30 viên không có quá 1 viên nằm ngoài 85 -115% và không có viên nào nằm ngoài 75 - 125% hàm lượng trung bình.

Khối lượng trung bỉnh của viên

% chênh lệch so với khối lượng trung bình

Tới 80 mg 1080 - 250 mg 7,5

> 250 mg 5

1.4 Định lượngThử với 10 “ 20 viên theo chuyên luận riêng, tính hàm lượng hoạt! chất trong mỗi viên theo khối lượng trung bình của viên.1.5 Thử nghiệm hoà tanThiết bị đánh giá là máy đo độ hoà tan, gồm thiết bị kiểu giỏ quay kiểu cánh khuấy và kiểu dòng chảy (DĐVN 3 trang PL 133-134).Dược điển Việt Nam quy định, nếu thử mồi lần 1 viên thì phải thử 6 lần. Nếu có 1 viên không đạt thì phải thử lại với 6 viên khác và cả 6viên phải đạt yêu cầu. Nếu thử mỗi lần 2 viên trở lên thì phải thử tất cả 5, 6 lần và tất cả các viên đều phải hoà tan trên 70% lượng dược chất quì định nếu không có các chỉ dẫn khác ưong chuyên luận. Viên đã thử độ tan không cần thử độ rã.Ngoài các chỉ tiêu kỹ thuật trên, một số DĐ còn quy định đánh giá đồng nhất về đường kính viên.

2. Tiêu chuẩn nhà sản xuấtĐể nâng cao chất lượng viên nén, đảm bảo đồng nhất giữa các lô, mẻ sản xuất, các nhà sản xuất còn đưa ra một số chỉ tiêu chất lượng khác cho viên nén:2.1. Độ mài mòn - bở vụnThiết bị bao gồm một trống quay được gắn với một motơ quay ở tốc độ 25±1 vòng/phứt (hình 15.5).Theo Dược điển Mỹ 26: Lượng mẫu viên cho vào trống quay được qui định như sau: Nếu khối lượng trung binh viên nhỏ hơn hoặc bằng 650 mg thì cân số viên tương ứng với khoảng 6,5 g. Nếu viên có khối lượng lớn hơn 650 mg thì cân khối lượng của 10 viên. Cho viên đã cân chính xác tới mg vào trống quay và quay 100 vòng hoặc trong khoảng thời gian nhất định. Lấy viên ra, sàng sạch bột và cân lại khối lượng. Tính độ mài mòn (bở vụn) bằng % khối lượng viên bị mất. Nếu không có quy định riêng, độ mài mòn (bở vụn) không được quá 1%.2.2. Lực gây vỡ viênXác định bằng thiết bị đo lực gây vỡ vien dựa trên nguyên tắc: Tác lộng 1 lực quađường kính viên cho đến lúc viên bị vỡ. Giới hạn lực gây vỡ viên tuỳ thuộc vào từng loại viên.

V. MỘT SỐ CÔNG THỨC THUỐC VIÊN NÉNCông thức 15.1: viên nén vitamin B1 0,01 gThiamin hydroclorid 10 mgLactose 30 mgTinh bột 60 mgHồ tinh bôt 10% vừa đủTalc 3 mgMagnesi stearat 1 mgViên nén vitamin B1 thường được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt theo các bước sau:Cân lactose, tinh bột, vi tam in B1

Nghiền mịn các bột trên và trộn thành hỗn hợp bột kép đồng nhất.Cho hồ tinh bột vào hỗn hợp bột trên, nhào trộn thành khối bột vừa đủ ẩm để xát hạt.

Xát hạt qua lưới (rây) có kích thước mắt lưới 0,8 mm.Sấy hạt trong tủ sấy 15 phút ờ nhiệt độ 50 - 60°c, rồi xát lại qua lưới (rây) có kích thước mắt lưới 0,6 mm.Sấy hạt cho tồi khi đạt độ ẩm 2 - 3% (dùng cân xác định nhanh độ ẩm).Trộn hạt khô với tá dược trơn đã được nghiền mịn, rây qua rây 180,Dập viên với chày có đường kính 6 mm, lực gây vỡ viên 5-7 kg,Đóng lọ, dán nhãn đúng qui chế.Viên nén vitamin B1 cũng được dập thẳng vái các tá dược dập thẳng như Avicel, lactose phun sấy, tinh bột bỉến tính,...

Công thức 15.2: viên nén paracetamolParacetamol 325mgAvicel pH 101 80mgTỉnh bột 80mgHồ tinh bột 10% vừa đủHỗn hợp talc - magnesi stearat (9: 1) 14 mgParacetamol là dược chất ít tan, tời xốp, khó liên kết. Khi đập viên hay bị bong mặt, sứt cạnh. Vì vậy trong công thức có Avicel để cài thiên khả năng chịu nén, đồng thời phải kết hợp vói tinh bột làm cho viên rã mịn để hoà tan tốt dược chất. Viên được điều chế bằng phương pháp xát hạt uớt với tá dược dính là hồ tinh bột qua các bước nha sau:Cân tinh bột, paracetamol, Avicel.Nghiền mịn tinh bột, paracetamol, trộn thành hỗn hợp bột kép đồng nhất.Cho hồ tinh bột vào hỗn hợp bột trên, nhào trộn thật kỹ thành khối bột vừa đủ ẩm để xát hạt.Xát hạt qua lưới (rây) có kích thước mắt lưới 1,0 mm. Sấy hạt trong tủ sấy 15 phút ợ nhiệt đồ 60 - 70°C. Xát lại hạt qua rây có kích thước mắt 0,8 mm.Sấy hạt cho tới khi đạt độ ẩm 2-3% (dùng cân xác định nhanh độ ẩm).Trộn hạt khô với tá được trơn đã được nghiền mịn, rây qua rây 180.- Dập viên với chày có đường kính 12 mm, lực gây vỡ viên 8 - 10kg.- Đóng lọ, dán nhãn đúng qui chế.

Công thức 15.3: viên nén CotrimoxazolSulfamethoxazol 400 mgTrimethoprim 80 mgAvicel pH 101 30 mgTinh bột 70 mgHồ tinh bột 10% vừa đủTale 10 mgMagnesi stearat 5 mgNatri laurylsulfat 2 mgBào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt qua các bước:Cân Sulfamethoxazol, trìmethoprim, tinh bột, Avicel.Nghiền mịn các bột trên, trộn thành hổn hợp bột kép đồng nhất.Cho hồ tỉnh bột vào hỗn hợp bột trên, nhào trộn thành khối bột vừa đủ ẩm để xát hạt.Xát hạt qua lưới (rây) có kích thước mắt lưới 1,2 mm. Sấy hạt trong tủ sấy 15 phút ở nhiệt độ 50 - 60°C. Xát lại hạt qua rây có kích thước mắt 1,0 mm.Sấy hạt cho tới khi đạt độ ẩm 3 - 4% (dùng cân xác định nhanh độ ẩm).Trộn hạt khô với tá dược trơn đã được nghiền mịn, rây qua rây 180.Dập viên với chày có đường kính 13 mm, lực gây vỡ viên 8-10 kg.Đóng lọ, dán nhãn đúng quy chế.

Chương 16

KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC VIÊN TRÒN

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Trình bày được định nghĩa và phân loại viên tròn.2. Kể tên các tá dược thường dùng trong viên tròn.3. Mô tả được kỳ thuật bào chế viên tròn theo phương pháp chia viên, bồi viên.4. Nêu được yêu cầu chất lượng viên tròn.5. Trình bày được trình tự bào chế một số công thức viên tròn.

I. ĐẠI CƯƠNG1. Định nghĩaViên tròn là dạng thuốc rắn, hình cầu, được bào chế từ bột thuốc và các tá dược, thưcrng dùng để uống, nhai hoặc ngậm. Viên tròn đông dược gọi là thuốc hoàn một số viên tròn vẫn được sản xuất, chủ yếu là là thuốc hoàn.Viên tròn là dạng thuốc đã được dùng từ lâu. Cách đây 3000 năm đã có tài liệu ghi chép về thuốc hoàn của Trung Quốc. Trước thế kỷ 19, viên tròn đã được dùng rộng rãi. Nhưng từ khi viên nén và nang thuốc ra đời, viên tròn đã được thay thế dần bởi các dạng thuốc này. Ngày nay, một số viên tròn vẫn được sản xuất, chủ yếu là là thuốc hoàn.2. Phân loại2.1. Theo nguồn gốcViên tròn được chia thành hai loại:Viên tròn tây y: Chủ yếu bào chế từ các hoá dược, thường có khối lượng từ 0,1 - 0,5 g/viên.Thuốc hoàn: Chỏ yếu bào chế từ các loại bột mịn dược Hệ địch chiết dược liệu, các tẩ dược thích hợp. Thuốc hoàn lại chia nhiều loại:

Theo loại tả dược dính:+ Mật hoàn: dùng mật ong hoặc mật ong phối hợp với nuớc làm dược dính.+ Thuỷ hoàn: dùng nước, rượu gạo, giấm, nước đường, dịch chiết dược liệu làm tá dược dính+ Hồ hoàn: dùng hồ tinh bột làm tá dược dính.Theo thể chất:+ Hoàn cứng.+ Hoàn mềm.2.2. Theo phương pháp bào chếViên chia: Được bào chế theo phương pháp chia viên như viên tròn tây y, hoàn mềm.Viên bồi: Được bào chế theo phương pháp bồi viên như các loại hoàn cứng.

3. Ưu nhược điểmƯu điểm:Kỹ thuật bào chế đơn giản, không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, do đó dễ áp dụng ở tuyến y tế cơ sở.Là dạng thuốc rắn nên tương đối ổn định về mặt hoá học, dễ phối hợp nhiều loại dược chất trong viên, thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, bảo quản.Có thể bao ngoài để bảo vệ dược chất, che dấu mùi vị khó chịu hay khu trú tác dụng của thuốc ở ruột.Nhược điểm:Khó tiêu chuẩn hoá về mặt chất lượng như: Biến thiên khối lượng của viên tròn khá lớn. Đặc biệt là với thuốc hoàn bào chế từ các loại dược liệu chưa biết rõ hoạt chất thì việc đánh giá chất lượng là rất khó khăn.Viên tròn bào chế theo phương pháp chia viên ở quy mô nhỏ, khó đảm bảo vệ sinh.

II.THÀNH PHẦN THUỐC VIÊN TRÒN1. Dược chấtDược chất đem bào chế viên tròn có thể là hoá dược hoặc dược liệu. theo y học cổ truyền, rồi tán thành bột mịn. Ngoài ra một sô dược liệu còn chế thành cao để tãng hàm lượng hoạt chất trong viên, giảm bớt số lượng viên cho một lần uống, đồng thời kết hợp làm tá dược dính.2. Tá dượcTá dược dùng trong viên tròn có nhiều nhổm giống với tá dược trong viên nén như tả dược độn, tá dược hút, tá được màu. Tuy vậy, với viên tròn, quan trọng nhất là nhóm tá dược dính, vì đây là yếu tố tạo hình chính của viên. Các nhổm tá dược dùng trong viên tròn là:

2.1. Tá dược dínhNước: Dùng trong trường hợp được chất có thể hoà tan hay trương nở trong nước tạo ra khả nâng dính nhất định. Thường dùng trong thuốc hoàn bào chế theo phương pháp bồi viốn để gầy nhân hay chế loại hoàn nhỏ (thuỷ hoàn). Trong một số trưòng hợp, nước được phối hợp với các tá dược dính lỏng khác như glycerin, siro, mật ong,... dể điều chỉnh độ dính.Mật ong: Khả năng đính tốt, điều vị vằ kết hợp được với tác dụng của được chất. Thường dùng cho hoàn mềm có tác dụng bổ khí, nhuận phế, giải độc... Dòng làm tá dược dính cho hoàn mềm, mật ong giúp đảm bảo được thể chất nhuận dẻo của viên.

Để tinh chế và tăng khả năng dính, người ta thường tiến hành "luyện mật”: Cho thêm vào mật ong khoảng 20% nước, đun sôi, lọc qua gạc để loại bớt tạp chất cơ học. Sau đó cô cách thuỷ cho đến lúc thành “châu” (nhỏ giọt mật vào cốc nước lạnh, giọt mật không tan trong nước). Tuỳ theo mức độ luyện mà người ta chia ra 2 loại mật: Mật non, luyện ở khoảng 105°C, còn chứa khoảng 20% nước và mật già luyện ở khoảng 110°C cho đến hàm lượng nước dưới 10%.Siro đơn: Độ dính vừa phải, dễ phối hợp với được chất, không ảnh hưởng nhiều đến khả năng rã, giải phóng dược chất của viên, có khả năng điều vi.Hồ tinh bột: Dùng làm tá dược dính trong viên tròn tây y bào chế theo phương pháp chia viên và chế hồ hoàn theo phương pháp chia viên hoặc bồi viên. Hồ tinh bột có thể phối hợp với các loại tá dược dính khác như dịch thể gelatin, siro gôm,... Hồ tinh bột phải dùng ngay để tránh nhiễm các vi sinh vật

Dịch thể gelatin: Thường dùng loại địch thể 5 - 20 % trong nước, thích hợp cho các loại dược chất khô, rời, khó kết dính hoặc những viên cần tan rã giải phóng được chất chậm. Tuy nhiên, dịch nước có nhược điểm là làm cho viẻn khó sấy khô do đó có thể dùng dịch thể gelatin trong ethanol như trong viên nén.Dịch gôm: Thường dùng dịch gôm arabic 5 - 10 % trong nước cho những viên có dược chất khó kết dính hoặc cho những viên có chất lỏng khó phân tán trong khối bột. Dịch gôm hay được phối hợp để làm tăng độ dính của một số tá dược khác như glycerin, hổ tinh bột...Tá dược dính tổng hợp: Dùng các loại tá được hay dùng trong viên nén như dịch thể CMC, NaCMC, PVP,..Trong một số trường hợp, trong công thức viên tròn chứa các dược chất lỏng, mềm, ít khả năng dính, người ta có thể dùng một số tá dược dính thể rắn để tạo khối dẻo như bột đường, bột gôm, bột PVP,...

2.2 Tá được dộnDùng trong trường hợp dược chất trong viên không đù khối lượngquy định của viên, nhất là viên chứa dược chất độc, tác dụng mạnh dùng ở liều thấp. Thường dùng các loại:Tinh bột: Tương đối trơ về mặt hoá học và dược lý, dễ kiếm làm cho viên dề rã. Có thể phối hợp với bột đường để đảm bảo độ chắc của viên.Bột đường: Tương đối trơ về mặt dược lý, làm cho viên dễ đảm bảo độ chắc, có tác dụng điều vị cho viên.Bột mịn vô cơ: Hay dùng các loại bột magnesi oxyd, magnesi carbonat, calci carbonat, kaolin,... Các tá dược này có khả năng hút tốt, dùng cho viên chứa được chất lỏng, mềm, háo ẩm.Cũng có thể dùng bột dược liệu có trong công thức hay bột bã dược liệu.

2.3 Tá dược rãCó thể dùng các loại tá dược hoà tan như bột đường, lactose,... hoặc tá dược rã trương nở như tinh bột, tinh bột biến tính, dẫn chất cellulose,... như đối với viên nén.Ngoài ra, trong viên tròn còn cần dùng các loại tá dược khác như tá dược hút, tá dược đệm, tá dược màu,...3. Đao bìThuốc hoàn được bào chế từ bột dược liệu, cao dược liệu, dễ hút ẩm, dễ nhiễm nấm mốc, nhất là với hoàn mềm vì hoàn mềm hàm lượng nước còn lại trong viên tương đối cao. Trước đây, hoàn mềm được đựng trong vỏ sáp hàn kín, cách ly với môi trường bên ngoài do đó bảo quản được khá lâu. Hiện nay, dùng vỏ polyme thay cho vỏ sáp hoặc đóng gói 2 vỏ, 1 vỏ polyme, một vỏ sáp để tăng tuổi thọ cho chế phẩm. Các viên hoàn cứng thường được đựng trong các lọ chất dẻo, hoặc đóng túi chia sẵn liều một lần dùng như đối với thuốc bột.

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC VIÊN TRÒN1. Phương pháp chia viênNguyên tắc của phương pháp này là tạo khối dẻo từ bột dược chất và tá dược rồi chia thành viên tròn có khốỉ lượng quy định.Phương pháp chia viên áp dụng khi điều chế viên tròn tây y, hoàn mềm. Trình tự bào chế qua các bước sau:2. Tạo khối dẻoPhối hợp bột dược chất và bột tá được với tá dược dính lỏng để tạo thành khối dẻo có thể chất dẻo dai, sờ không dính tay và không dính vào dụng cụ, đồng nhất và có độ ẩm thích hợp.Đây là giai đoạn quan trọng nhất, quyết định thể chất của viên. Nếu khối bánh viên mềm quá, viên sẽ bị biến dạng trong quá trình bảo quản, dễ bị dính với nhau và dính vào đồ bao gói, Ngược lại, nếu khối 5 bánh viên cứng quá, viên dễ bị nứt vỡ khi chia viên, viên khó tròn đều, bề mặt không bóng.

Để đảm bảo chất lượng của viên, trong quá trình chế khối dẻo cần chú ý:Phối hợp dược chất và tá dược một cách hợp lý:Nếu là dược chất rắn thì nghiền mịn, trộn bột kép vứi tá dược rắn (tá dược độn, rã, bột màu,...), rổi thêm dần tá dược dính thể lỏng hay mềm nhào trộn kỹ.Nếu dược chất là các chát mềm, lỏng thì thêm tá dược thể rắn (tá dược hút, độn, dính, rã,.,.) và nhào trộn để tạo khối dẻo.Nếu dùng tá dược dính là loại đặc sánh (hồ tinh bột, dịch thể gelatin, mật luyện,...), khó trộn đều với bột dược chất, nhất là về mùa lạnh thì cần đun nóng tá dược trước khi trộn với dược chất, làm cho tá dược dễ thấm vào khối bột, tăng độ đồng nhất của khối dẻo.Tăng cường nghiền trộn để tạo khối dẻo đồng nhất. Trong bào chế nhỏ, nghiền trộn khối dẻo trong cối sứ hay cối đồng. Trong sản xuất lớn, dùng các máy nhào trộn, trộn trong khoảng 30 - 45 phút.Khi nghiền trộn xong, cần để cho khối dẻo ổn định trong khoảng 5 - 30 phút.

3. Chia viên và hoàn chỉnh viênSau khi khối dẻo đã ổn định, tiến hành chia viên trên bàn chia viên hoặc máy chia viên. Bàn chia viên (hình 16.1) cấu tạo chủ yếu gồm bánh lăn (1), thanh lăn (2), đao cắt bàng kim loại hay gỗ cứng (3), bàn húng viên (4).Cho khối dẻo lên bàn lăn đã rắc bột trơn để chống dính (ví dụ bột talc). Sau đó dùng mặt trên của dao cắt hay thanh lăn, lăn khối bánh viên thành thỏi hình trụ (thường gọi là lăn đũa) có độ dài bằng số viên cần chia. Đặt khối dẻo đã lăn lên dao cắt, cắt rời thành tùng viên và làm tròn viên trên dao cắt. Sau đó tiếp tục hoàn chỉnh viên bằng bàn xoa, tạo áo viên bằng một lớp bột mỏng.

Khi sản xuất một lượng viên tương đối lớn, người ta dùng các loại máy chia viên. Hoạt động của máy chia viên, về nguyên tắc cũng giống như bàn chia viên, trong đó dao cắt được thay bằng trục cắt. Hiện nay một số cơ sở sản xuất dùng các loại máy hoàn mềm (hình 16.2), trong đó viên được chia và làm tròn hoàn chinh.

2. Phương pháp bồi viênNguyên tắc của phương pháp bồi viên trong viên tròn là đi từ “nhân” cơ bản, rồi bồi dần từng lớp được chất nhờ các tá dược dính lỏng, cho đến lúc viên đạt kích thước quy định. Để bồi viên thường dùng nồi bao viên. Kỹ thuật bào chế qua các bước sau:2.1 Gây nhânNhân là các hạt nhờ có đường kính khoảng 0,5 - 1 mm để làm cơ sở bồi các viên to. Với viên tròn tây y, thường chọn các hạt đường có kích thước thích hợp để làm nhân. Với viên hoàn, thường gây nhân từ bột dược liệu bằng cách xát hạt, chải hạt hoặc phun tá dược lỏng vào khối bột. Sau đó chọn hạt rồi bồi hạt cho thành nhân.Đây là giai đoạn khó thực hiện, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng viên về sau, do đó phải tính toán đúng lượng nhân cần phải làm và dùng tá dược dính có độ dính thấp để tránh gây bết dính. Nhân làm xong được sấy khô.

2.2. Bồi viênCho một lượng nhân thích hợp vào nổi, tiểh hành bổi viên với bột dược chất và tá dược dính lỏng đến kích thước hay khối lượng quy định theo nguyên tắc bồi dần từng lớp một. Cứ mỗi lớp tá được dính lại bồi một lớp bột dược chất. Lượng tá dược dính và bột thuốc dùng cho mỗi lần bồi phải vừa đủ. nếu thừa tá dược thì viên dễ bết dính thành khối. Nếu thừa bột thì dễ tạo thành các nhân mới. Lượng bột và tá dược cho mỗi lần bồi tăng dần theo khối lượng của viên.Để đảm bảo thu được viên có kích thước đồng đều, trong quá trình bồi viên, thỉnh thoảng phải sàng chọn viên qua các cỡ rây quy định. Những viên to trên sàng được để riêng, những viên nhỏ dưới sàng đưa bổi tiếp cho bằng viên to. Sau đó gộp chồng lại và tiếp tục bồi cho đến lúc đạt kích thước quy định.Để đảm bảo độ chắc và tròn đều của viên, cần tiến hành sấy viên trong quá trình bồi.

3. Bao viênViên tròn bào chế bằng các phương pháp khác nhau, sau khi có viên hoàn chỉnh, có thể đưa bao lớp áo ngõài nhằm các mục đích khác nhau:Tránh viên đính vào nhau và dính vào đồ bao gói.Che dấu mùi vị khó chịu của thuốc.Bảo vệ hoạt chất tránh tác động của ngoại môi.Hạn chế kích ứng của thuốc với niêm mạc đường tiêu hoá.Khu trú tác dụng của thuốc ở ruột.Làm cho viên hấp dẫn hơn vói người dùng.Tuỳ mục đích bao mà áp dụng các cách bao khác nhau:

3.1 Bao bột mịnMục đích chính là tránh đính viên, Thường áp dụng cho viên chia ở quy mô nhỏ. Có thể bao bằng các loại bột mịn như talc, than hoạt, bột dược liệu cam thảo.Bột talc: Bột mịn, ươn, làm bóng viên, chống dính tốt.Bột than thảo mộc: Bột mịn, bắt dính tốt, thường dùng cho viên hoàn.Khi bao, rắc một ít bột lên khối viên trong một dụng cụ thích hợp rồi lắc cho bột bám đều lên mặt viên.3.2. Bao màng mỏngMục đích chính là bảo vệ viên, hạn chế mùi vị khó chịu của thuốc hoặc bao tan ở ruột. Tá dược và phương pháp bao giống như bao màng mỏng trong phần viên nén.Ngoài các phương pháp trên, hiện nay có thể ứng dụng các thiết bị bào chế pellet để chế viên tròn cho nâng suất cao, ví dụ thiết bị đùn tạo cầu. Tuy nhiên khi bào chế vói các thiết bị này, cần phối hợp với các tá dược độn, dính, tạo cầu phù hợp.

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC VIÊN TRÒN1. Hình thứcViên phải tròn đều, giữ nguyên hình dạng khi bảo quản, mặt viên phải khô nhẩn. Viên cắt đôi ra phải thấy được cấu trúc bên trong đồng nhất.Độ ẩm:Tuỳ theo loại viên, ví dụ: Hoàn mềm: không quá 15 %Hoàn cứng:+ Hoàn mật ong nước: < 12%; + Hoàn nước, hoàn hồ: < 9%Độ rã:Chỉ áp dụng cho hoàn cứng, thử theo phép thử của viên nén.Độ rã không quá 1 giờ, riêng hoàn hồ, độ rã không quá 2 giờ.Độ đồng dền khối lượngQui định theo liều dùng của thuốc (xem trong DĐVN 3)Các chỉ tiêu khác: Ngoài ra viên tròn còn phải đạt các chỉ tiêu như độ nhiễm khuẩn, độc tính bất thường, định tính, định lượng...

IV. MỘT SỐ CỐNG THỨC THUỐC VIÊN TRÒNCông thức 16.1: viên tròn terpin - codeinTerpin hydrat 0,05 gCodein 0,10 gGôm Arabic 0,015 gTinh bột 0,03 gChất màu vđHồ tinh bột 10% vđViên terpin - codein được bào chế bằng phương pháp chia viên:Chuẩn bị bàn chia viên: sát trùng bằng cồn, bôi trơn bằng bột talc.Nghiền mịn terpin và codein.Trộn codein với chất màu, thêm terpin, gôm, tinh bột.Thêm hồ tinh bột tạo khối bánh viên. Lăn đũa, chia viên, hoàn chỉnh viên. Bao viên với môt ít bột talc.Sấy khô viên, đóng lọ, dán nhãn đúng quy chế.Hiện nay, viên terpin - codein thường được chế dưới dạng viên nén, viên nang.

Công thức 16.2: hoàn điều kinhHương phụ 240,0 gích mẫu 160,0 gNgải cứu 160,0 gBạch đồng nữ 120,0 gTrần bì 180,0 gMai mực 80,0 gTá dược vừa đủViên hoàn được điều chế bằng phương pháp bổi viên:- Ích mẫu, ngải cứu rửa sạch, cắt đoạn, cho vào nồi nấu cao, nén chặt, thêm nước cho ngập dược liệu, đun sôi liên tục trong 2 giờ gạn dịch chiết, cô thành cao lỏng 1/1 để bồi viên.Các dược liệu khác, sao tẩm chế biến theo quy định, xay nghiền thành bột min, trộn đều.Gây nhân từ bột thuốc rồi bồi viên với cao lỏng theo kỹ thuật chung (viên có đường kính khoảng 4 ram). Áo viên bằng than hoạt và đánh bóng với parafin

Công thức 16.3: Hoàn lục vị Hoài sơn 96,0gĐơn bì 71,0gPhục linh 71,0gSơn thù 96,0gThục địa 115,0gTrạch tả 71,0gMật luyện vđĐây là viên hoàn mềm được điều chế bằng phương pháp chia viên:Thục địa thái mỏng, tẩm rượu cho mềm rồi giã thật nhuyễn.Các dược liệu khác loại bỏ tạp, chế biến, sấy khô, nghiền thành bột mịn.Trộn thục địa với bột thuốc cho thật đều, sấy khô, nghiền mịn.Thêm mật luyện và nhào trộn kỹ thành khối dẻo đồng nhất.Chia viên 12 g theo kỹ thuật chung.Đựng từng viên trong vỏ polyme đậy kín.

Chương 17THỤC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC

MỤC TIÊU HỌC TẬP1. Trình bày được ý nghĩa và mục tiêu của Thực hành tốt sản xuất thuốc.2. Nêu được các khái niệm chung và nội dung cơ bản của Thực hành tốt sản xuất thuốc.

I. ĐẠI CƯƠNG1. Khái niệmThuốc là Một loại hàng hoá đặc biệt bởi vì liên quan trực tiếp đến sức khoẻ con người. Nếu thuốc không đảm bảo chất lượng sẽ:Không đạt được mục tiêu phòng, chữa bệnh.Không an toàn cho người sử dụng.Thiệt hại về kinh tế cho khách hàng.Thiệt hại về kinh tế và mất uy tín của công ty (xí nghiệp, nhà sản xuất).Nhằm đảm bảo chất lượng thuốc sản xuất trên toàn thế giới, Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo các nước thực hiện theo “Thực hành tốt sản xuất thuốc” viết tắt là GMP, nguyên gốc: Good Manufacturing Practice.2. Mục tiêu của “Thực hành tốt sản xuất thuốc”Sản xuất được sản phẩm thuốc dùng để phòng, điều trị và chẩn đoán bệnh cho người, đạt 3 tiêu chuẩn:Tinh khiết: lý học, hoá học và vi sinh vật.An toàn : đối với người sử dụng và môi trường.Hiệu quả: về điều trị và kinh tế.

3. Giới thiệu về GMPCó thể coi GMP là một hệ thống những nguyên tắc hay hướng dẫn nhằm đảm bảo tất cả các sản phẩm đều được sản xuất và kiểm soát chất lượng một cách đồng nhất theo các tiêu chuẩn về chất lượng.Văn bản dự thảo đầu tiên của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về “Thực hành tốt sản xuất thuốc” (WHO Good Manufacturing Practice Guidelines) ban hành năm 1967. Sửa đổi năm 1975 và 1992. Từ đó đến nay, tuy không được sửa đổi nhưng tiếp tục ban hành nhiều vản bản hưóng đẫn bổ sung về một số vấn đề có liên quan.“Hướng đẫn thực hành tốt sản xuất thuốc” của khối ASEAN (ASEAN Good Manufacturing Practice Guidelines) được triển khai lần đầu tiên vào năm 1984, được sửa lại vào năm 1988. Lần xuất bản thứ 2 bao gồm 10 chương như hiện nay. Lần xuất bản thứ 3, năm 1996 có bổ sung một số phụ lục và một số phần mới như sản xuất theo hợp đồng...

4. Quá trình thực hiện GMP ở nước taĐể nâng cao chất lượng thuốc sản xuất trong nước, chuẩn bị hội nhập vào khu vực Đông Nam Á, để thực hiện được mục tiêu cơ bản cỏa Chính sách quốc gia về thuốc của Việt Nam, Bộ trởng Bộ Y tế đã ban hành Quyết định số 1516/BYT-QĐ ngày 9/9/1996 về việc triển, khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” của Hiệp hội các nước Đông Nam Á (GMP-ASEAN) ở tất cả các cơ sở sản xuất thuốc tân dược và Thông tư số 12/BYT-TT ngày 12/9/1996 hướng dẫn thực hiện quyết định trên.Để tiến tối nền kinh tế toàn cầu, hoà hợp vdi tiêu chuẩn quốc tế về “Thực hành tốt sản xuất thuốc” và thúc đẩy việc xuất khẩu, hợp tác với các nước trên thế giới, Bộ trưởng Bộ Y tế đã ban hành Quyết định số 3886/2004/BYT-QĐ ngày 03/11/2004 về việc triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế lhg giới (Good Manufacturing Practice Guidelines' Recommended by World Health Organization), viết tắt là GMP-WHO.

Ngày 05/7/2005, Bộ tròng Bộ Y tế đã ban hành Quyết định số cáo của Tổ chức Y tế Thế giói. Trong đó ghi rõ lộ trình phải thực hiệu đối vói các cơ sở sản xuất thuốc trong cả nước:Khuyến khích các cơ sở trién khai áp dụng nguyên tắc, tiêụ chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (GMP-WHO)Các cơ sở sản xuất thuốc tân dược xây dựng mới phải đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” ASEAN hoặc WHO.Đến hết ngày 31/12/2005, tất cả các cơ sở sản xuất thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc có kháng sinh nhóm beta-lactam phải đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP-ASEAN hoặc GMP - WHO.Đến hết ngày 31/12/2006, tất cả các cơ sở sản xuất thuốc tân dược phải đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP - WHO.

Đến hết ngày 31/12/2007, tất cả các cơ sở đã được phép sản xuất thuốc tân dược phải đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP-ASEAN hoặcĩỊỊ GMP - WHO.Đến hết ngày 31/12/2010, tất cả các cơ sở sản xuất thuốc từ được I liệu phải đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP - WHO.Ngày 19/7/2005, Bộ trởng Bộ y tế đã ban hành thông tư số 19/2005/Tt- BYT hướng dẫn trình tự, thủ tục và thẩm quyển cấp giấy chúng nhận cho các cơ sở đạt tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất vaccin và sinh phẩm y tế” kèm theo Quyết định số 5405/2002/BYT-QĐ, ngày 31/12/2002.

5. Một số thuận lợỉ và khó khăn khỉ triển khai thực hiện GMP ở nước ta5.1. Thuận lợiCó thể học tập kinh nghiệm triển khai GMP và tăng cường sự hỗ trợ của các nước trong khu vực và trên thế giới.Thuốc sản xuất trong nước mới chỉ đáp ứng được khoảng 40% tính theo giá trị tiền, còn lại phải nhập ngoại.Đã có nhiều cán bộ cơ sở và trung ương được huấn luyện, đào tạo về GMP ở trong nước cũng như nước ngoài.Đã có một số cơ sở đầu tư để xây dựng nhà máy theo tiều chuẩn GMP, vì vậy có thể học tập, rút kinh nghiệm cho những cơ sở tiến hành sauĐã có định hướng phất triển ngành công nghiệp dược Việt Nam đến 2015, trong đó ghi rõ mục tiêu chung: phát triển ngành được lỉiành một ngành kinh tế - kỹ thuật theo hương công nghiệp hoá, hiên đại hoá, chủ động hội nhập khu vực và thế giới, nhằm đảm bảo cung ứng thuốc thường xuyên có chất lượng, bảo đảm sử dụng thuốc hợp lý và an toàn, phục vụ sự nghiệp chăm sóc và bảo vệ sức khoẻ nhân đân.Luật dược đã ban hành, trong đó ghi rõ: Phát triển ngành dược thành một ngành kinh tế - kỹ thuật mũi nhọn, ưu tiên phát triển cồng nghiệp dược.

5.2 Khó khănTriển khai GMP còn mới, bỡ ngỡ, nhất là đối với các cơ sở chuyên kinh doanh, chưa có kinh nghiệm trong sản xuất.Các cán bộ và chuyên gia trong ngành còn lúng túng trong việc thiết kế, xây dựng nhà xưởng theo GMP.Triển khai GMP đòi hỏì kinh phí lớn.Tư duy sản xuất nhỏ, lạc hậu khổng thích hợp với GMP do đó phải đào tạo huấn luyện cẩn thận.Nền kinh tế chung còn chưa phát triển, thu nhập thấp, chưa thích hợp với các sản phẩm giá thành cao.

6. Vị trí của GMP trong hệ thống đảm bảo chất lượng thuốcMột sản phẩm thuốc được sản xuất để phục vụ cho mục tiêu phòng, chữa và chẩn đoán bệnh phải trải qua nhiều giai đoạn nghiên cứu, phát triển. Sau khi sản xuất sản phẩm cần phải được bảo quản, tổn trữ tốt; phân phối hợp lý, đứng đối tượng và đặc biệt phải hướng dẫn sử dụng đúng cho người dùng thuốc. Công tác đảm bảo chất lượng được tiến hành và coi trọng trong tất cả các giaỉ đoạn, từ thiết kế dạng thuốc công thức, quy trình sản xuất, cho đến sản xuất, kiểm tra chất lượng, bảo quản, phân phôi và hướng dẫn sử dụng.Có thể khái quát vai trò, vị trí của GMP trong hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc ở sơ đồ sau:

7. Lơi ích của thực hiện GMPNếu không sản xuất theo GMP, có thể gặp nhiều sai sốt, sản phẩm bị thu hồi. Việc phát hiện sai sót và xử lý sản phẩm thu hồi sẽ rất tốn kém, còn hơn cả xây dựng, thực hiện GMP. Mặt khác, thực hiện GMP giúp md rộng hơn cơ hội xuất khẩu dược phầm bởi vì các nước trên thế giói chỉ cho phép nhập khẩu và bán các sản phẩm thuốc được sản xuất theo tiêu chuẩn WHO -GMP.Nhằm mục đích khuyến khích các cơ sở sản xuất tích cực đầu tu, thực hiện GMP, Bộ y tế đã có Công văn số 284/QLD, ngày 14/1/1998, bao gồm một số nội dung:Được phép in thêm dòng chữ: xí nghiệp đạt tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” - GMP trên nhãn thuốc.Được tạo điều kiện thuận lọi để sản xuất hàng xuất khẩu.Được hợp tác sản xuất và nhượng quyền đối vói một số sản phẩm của các nhà sản xuất dược phẩm lớn, có uy tín trên thế giới.Được ưu tiên khi tham gia các chương trình đấu thầu quốc gia và quốc tế để cung cấp thuốc cho các chương trình Y tế quốc gia.Được ưu tiên cung ứng thuốc thiết yếu cho các bệnh viện,-Được ưu tiên cấp số đăng ký sản xuất kể cả sản phẩm thuộc danh mục các hoạt chất hạn chế cấp số đăng ký.

II. NỘI DUNG CƠ BẢN CỦA THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC (WHO-GMP)1. Một số khái niệmHoạt chất dược dụng (API, active pharmaceutical ingredien): đơn chất hay hợp chất sử dụng trong một dạng thuốc giữ vai trò là thành phần hoạt tính (điều trị phòng và chẩn đoán bệnh).Chất gió (airlock): một không gian khép kín, giới hạn bởi 2 hay nhiều cửa đi, nằm giữa hai hay nhiều buồng (thuộc các cấp sạch khác nhau), nhằm mục đích kiểm soát luồng không khí giữa các khu vực. Chốt gió được thiết kế dùng cho người hay nguyên vật liệu, thiết bị. -Lô (lot hoặc bach): một lượng nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói hoặc sản phầm thuốc được bào chế trong một chu kỳ sản xuất đã định trước và theo một trình tự nhất định, hoàn toàn đồng nhất và chất lượng -Số lô (bach number hoặc lot number): ký hiệu bằng số hoặc chơi hoặc kết hợp để nhận dạng duy nhất một lô sản phẩm, được ghi trên ; nhãn, trong hồ sơ lô, trên phiếu kiềm nghiệm. Số lô giúp ta tra cứu lịch sử đầy đủ của một lô sản xuất bao gồm các công đoạn của quá trình sản xuất, kiểm tra và phân phối lô sản phẩm đó

Hồ sơ lô (batch records): tất cả tài liệu liên quan đến sản xuất một lô bán thành phẩm hoặc thành phẩm, thể hiộn lịch sử, chất lượng của mỗi lô sản xuất.Khu vực sạch (clean area): khu vực mà môi trường được kiểm soát về tiểu phân và vi khuẩn, được xây dựng và sử dụng để làm giảm thiểu ô nhiễm sản phẩm.Nhiễm chéo (cross-contaminatin): việc nhiễm nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian hay thành phẩm này sang nguyên liệu hoặc sản phẩm khác trong quá trình sản xuất.Công thức gốc (master formula): một tài liệu hay bộ tài liệu chỉ rõ nguyên liệu ban đầu, khối lượng, bao bì, các quy trình thao tác chuẩn (SOP) để sản xuất ra một lượng xác định thành phẩm, trong đó có mô tả đầy đủ thông số trong quá trình sản xuất cũng nhu kiểm tra trong quá trình sản xuất IPC (Integrated Process Control). Hồ sơ gốc (master record): một tài liệu hay bộ tài liệu dùng làm I bản gốc cho hồ sơ lô (hồ sơ lô trắng).

Phục hồi (recovery): việc đưa một phần hay toàn bộ lô sản xuất trước đó có chất lượng đạt quy định.Chế biến lại (reprocessing): đua một phần hay toàn bộ lô/mẻ thuốc đang trong quá trình sản xuất, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm của một lô/mẻ đơn lẻ trở lại buớc sản xuất trước đố trong quá trình sản xuất được thẩm định đo không đáp ứng được tiêu chuẩn chất lượng.Tái chế (reworking): sản xuất lại một sản phẩm đang bào chế, Sản phẩm trung gian, bán thành phẩm của một lồ/mẻ đơn lẻ không đạt tiêu chuẩn chất lượng theo một quỵ trình sản xuất khác.- Nguyên liệu bao gói (packaging material): nguyên vật liệu, kể cả vật liệu có in ấn, sừ dụng trong đóng gói dược phẩm, trừ đóng gói bên ngoài để vận chuyển. Nguyên liệu bao gói được gọi là bao bì sơ cấp hay bao bì thứ cấp tuỳ thuộc vào bao bì có tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm hay không.

- Tiêu chuẩn (specification): các chỉ tiêu cụ thể quy định về chất lượng

cho nguyên liệu, bán thành phẩm hay thành phẩm. Tiêu chuẩn được đùng làm cơ sở để đánh giá chất lượng sản phẩm.- Giấy phép lưu hành., giấy phép sản phẩm, giấy chứng nhận đăng kỷ (marketing authorization, product licence, registration certifcate): tài liệu pháp lý do cơ quan quản lý dược phẩm quốc gia có thẩm quyền cấp, trong đó xác định thành phần hoặc công thức của sản phẩm, tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu ban đầu, quy cách đóng gói, nhãn và điều kiện bảo quản sản phẩm.Quy trình thao tác chuẩn (Standard operating procedure - SOP): một quy trình bằng văn bản và đã được phê duyệt, đưa ra chỉ dẫn thực hiện các thao tác, ví dụ: vận hành, bảo dưỡng và làm vệ sinh máy, thẩm định, vệ sinh nhà xưởng và kiểm soát môi trường, lấy mẫu và thanh tra. Một số SOP có thể được sử dụng để bổ sung cho hồ sơ sản phẩm và hồ sơ sản xuất gốc cho một sản phẩm cụ thể.

- Tạp nhiễm (contamination): sự nhiễm không mong muốn các tạp chất có bản chất hoá học hoặc vi sinh, tiểu phân lạ vào nguyên liệu ban đầu hoặc sản phẩm trung gian trong quá trình sản xuất, lấy mẫu, đóng gói, bảo quản, vận chuyển.- Sản xuất (manufacture): toàn bộ các hoạt động từ khi mua nguyên liệu và sản xuất kiểm tra chất lượng, xuất xưởng, bảo quản, phân phối thành phẩm và các biện pháp có liên quan khác.Nhà sản xuất (mamtfacturer): một công ty thực hiện các hoạt động như: sản xuất đóng gói, đóng gói lại, dán nhãn và dán nhãn lại dược phẩm.Kiểm tra chất lượng (quality control - QC): tất cả mọi biện phápkiểm ưa được áp dụng trong suất thời gian sản xuất để đảm bảo lượng sản phẩm luôn luôn đảm bảo tiêu chuẩn đã quy định về định tính, nồng độ, hàm lượng, độ tinh khiết và các đặc tính khác Đảm bảo chất lượng (quality assurance - QA): là một khái niệm rộng, bao trùm tất cả những vấn đề có ảnh hưởng chung hoặc riêng biệt tới chất lượng một sản phẩm.

Biệt trữ (quarantine): nguyện liệu ban đầu, bao bì, sản phẩm n trung gian hoặc thành phẩm được để riêng biệt trong một khu vục cách ly hoặc biên pháp thích hợp để chờ: kiểm nghiệm, tiến hành một công đoạn khác trong quá trình sản xuất xuất xưởng, tái chế hay ioại bỏ.Nguyên liệu ban đầu ịstarỉng materiaỉ): bao gồm hoạt chất (active ingredient) và tá dược (excipient) không phải là nguyên liệu bao gói dùng cho sản xuất thuốc.Sản phẩm trung gian (intermediate product): ỉà sản phẩm đang trong giaỉ đoạn sản xuất, chưa hoàn chinh.Thành phẩm (finished product): sản phẩm đã hoàn thiện, kể cả đóng gói vào bao bì cuối cùng và dán nhẵn.Thẩm định (validation): phương pháp thích hợp để chứng minh rằng nguyên liệu, công thức bào chế, quy trình sản xuất, quy trình thao tác chuẩn, nhà xưởng, thiết bị, hệ thống hỗ trợ đuợc sử dụng trong quá trình sản xuất và kỉểm tra chất lượng luôn luôn đạt được kết quả mong muốn.

2. Đảm bảo chất lượng2.1, Hệ thống đảm bảo chắt lượngHệ thống đảm bảo chất lượng phù hợp cho sản xuất dược phẩm phải đạt được những nội dung cơ bản sau:Sản phẩm được thiết kế và đưa vào sản xuất phải đáp ứng được những yêu cầu của GMP và nguyên tắc có liên quan như: “Thực hành tốt phòng thí nghiệm” - GLP, “Thực hành tốt thử lâm sàng” - GCP.Các thao tác trong quá trình sản xuất và kiểm tra chất lượng được ghi rõ ràng bằng văn bản, theo đúng quy định của GMP.Trách nhiệm quản lỹ được nêu rõ trong bản mô tả công việc cùa cá nhân.Sử dụng đứng nguyên liệu ban đầu và bao bì đã ghi trong công thức gốc trong quá trình sản xuất.Thực hiện đầy đủ các bước kiểm tra nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, thành phẩm cũng như kiềm tra trong quá trình sản xuất (IPC), thẩm định chuẩn hoá.Cần thực hiện việc đánh giá thường xuyên đối với chất lượng dược phẩm nhằm chứng minh độ ổn định cửa quy trình sản xuất.

2.2. Trách nhiệm cua nhà sản xuất và hệ thống chốt lượngNhà sản xuất phải chịu trách nhiệm về chất lượng sản phẩm, theo đúng quy định trong giấy phép lưu hành, nhằm mục đích cung cấp cho người sử dụng những chế phẩm đảm bảo chất lượng, an toàn và hiệu quảĐể đạt được mục tiêu về chất lượng một cách đáng tin cậy, cần cổ một hệ thống đảm bảo chất lượng được thiết kế toàn diện và triển khai, áp dụng nghiêm tức trong đó kết hợp chặt chẽ giữa “Thực hành tốt sản xuất - GMP’ và kiểm tra chất lượng - QCHệ thống chất lượng phải được lưu giữ hổ sơ đầy đủ và theo dõi về hiệu quả hoạt động.Tất cả các bộ phận trong hệ thống đảm bảo chất lượng phải đầy đủ nhân viên có năng lực, đủ nhà xưởng, máy móc - thiết bị và cơ sở phù hợp.

3. Nhân sự3.1. Quy định chungPhải đủ số nhân viên cẩn thiết trong sản xuất và kiểm tra chất lượng.Có bản mô tả cổng việc cụ thể cho từng nhân viên.3.2 Huấn luyệnTất cả nhân viên cần được huấn luyện đầy đủ, chi tiết, cập nhật và nâng cao kiến thức chuyên môn. Trong đó gồm:Huấn luyện chung về GMP: khái niệm chung, đảm bảo chất lượng, nhân sự, nhà xưởng, thiết bị, vệ sinh, sản xuất, thẩm định - chuẩn hoá, kiểm tra chất lượng, xử lý sản phẩm thu hồi, khiếu nại, tự thanh tra và thanh tra chất lượng, hệ thống hồ sơ.Huấn luyện chuyên đề, ví dụ: hệ thống cung cấp và xử lý không khí, quản lý chất lượng, hệ thống mã số - mã vạch, nghiên cứu độ ổn định và tuổi thọ của thuốc, thẩm định quy trình sản xuất, thẩm định phương pháp phân tích, sản xuất thuốc beta-lactam, viên nén sủi bọt viên tác dụng kéo dài, thuốc tiêm đông khô, phương pháp thiết kế công thức các đạng thuốc, hệ thống ISO...Hồ sơ huấn luyện:+ Công ty, xí nghiệp: chương trình, kế hoạch, nội dung, thời gian, người huấn luyện và kết quả.+ Cá nhân: nội dung, thời gian, người huấn luyện và kết quả.

3.3 Sức khoẻ nhân viên Kiểm ưa trước khi tuyển dụng, định kỳ và sau khi nghỉ ốm đau.3.4. Nhân viên chủ chốtTrưởng bộ phận sản xuấtTrưởng bộ phận kiểm tra chất lượngNgười được uỷ quyềnĐược đào tạo bởi các chuyên ngành: hoá học (hữu cơ, phân tích) hoặc hoá sinh, công nghệ hoá học, vi sinh, dược lý - độc chất, sinh lý học hoặc các ngành khoa học khác.Trách nhiệm và quan hệ giữa hai bộ phận sẩn xuất và kiểm tra chất lượngHoạt động độc lập nhưng quan hệ mật thiết, hợp tác, tương trợ.Một số trách nhiệm chung:Phê duyệt các quy trình thao tác chuẩn (SOP).Theo dõi và kiểm soát môi trường sản xuất, vệ sinh.Thẩm định, chuẩn hoá.Đào tạo, lưu trữ hồ sơ.Phê duyệt và theo dõi nhà cung cấp nguyên liệu, nhà sản xuất theo hợp đồng...

4. Nhà xưởng4.1. Quy định chungXuàng, đây truyền, nhà máy sản xuất dược phẩm phải được xây dựng ở khu vực sao cho hạn chế tối thiểu hoặc tránh được:+ Ô nhiễm do môi trường xung quanh, ví dụ: bộnh viện, nhá máy khác...+ Nhiễm chéo+ Lũ lụt+ Gây ô nhiễm, ảnh hưỏng tới môi trường xung quanh.Xưòng, dây truyền, nhà máy sản xuất được phẩm được thiết kế sao cho:+ Thuận tiện cho sản xuất: bố trí dây truyền hợp lý, cấp độ sạch tuỳ theo từng khu vực phụ thuộc vào loại chế phẩm sản xuất và công nghệ.+ Thuận tiện cho quá trình vận chuyển nguyên liệu và lối đi của nhân viên cũng như khách thăm quan, khi kiểm tra không ảnh hưởng tới sản xuất.+ Hợp lý cho lắp đặt thiết bị.+ Thuận tiện cho quá trình bảo trì, sửa chữa+ Dễ dàng làm vệ sinh.+ Lắp đặt hệ thống đường ống đúng quy định+ Phải có các khu vực riêng cho sản xuất như: tiếp nhận, biệt trữ, bảo quản nguyên liệu, cân và cấp phát, pha chế, bảo quản bán thành phẩm, đóng gói, biệt trữ và bảo quản thành phẩm.

+ Phải có các khu vực riêng dùng để: tháo dỡ bao bì nguyên liệu, đóng thùng xuất kho, lấy mẫu, rửa dụng cụ, thiết bị, kiểm tra trong quá trình sản xuất (IPC), tái chế sản phẩm, phòng thay quần;! áo vô khuẩn...+ Phải có các khu vực riêng dùng để sản xuất: sản phẩm không vô khuẩn, sản phẩm vô khuẩn, chế phẩm chứa dược chất nhóm beta- lactam, có nguồn gốc sinh học...+ Phải có các khu vực riêng tách biệt với khu vực sản xuất dùng cho nhân viẻn như: phòng nghỉ, căng tin, phòng thay quần áo bình thường, nhà vệ sinh, khu vực nuôi động vật thí nghiệm.

4.2 Xây dựngAnh sáng, nhiệt độ, độ ẩm và thông gió cần thiết kế, lắp đật sao cho phù hợp với: sản xuất, bảo quản và vận hành thiết bị.Hệ thống ống dẫn, thông khí, điện... phải được lắp đặt sao cho dễ dàng làm vệ sinh.Các sản phẩm đặc biệt (P-lactam, có nguồn gốc sinh học, hormon, thuốc chống ung thư...): được sản xuất trong khu vực biệt ỉập, có hệ thống xử lý không khí riêng.Đối với các công đoạn, thao tác trong sản xuất sinh bụi, cẩn phải có: hệ thống hút và lọc bụi.Ngăn ngừa tối đa ảnh hưởng xấu của môi trường bằng các biện pháp:+ Chòng ẩm: sơn mặt ngoài tường bằng sơn chống ẩm chống thấm cho nền nhà bằng vật liệu thích hợp, dùng máy hút ẩm cục bộ cho các phòng cần độ ẩm thấp...+ Phòng chống lũ, lụt bằng cách xây dụng nhà xưởng ở nơi cao, cơ hệ thống thoát nước tốt.Phòng chống côn trùng, chuột bạ..Hệ thống chống đột nhập. Hệ thống báo cháy và chữa cháy. Cần có cửa thoát hiểm phù hợp với từng khu vực riêng.Ngăn cách khu vực có cấp độ sạch khác nhau bằng các chốt gió.

4.3. Vật tiệuGMP-WHO không quy định cụ thể, nhưng cần tuân theo một số yêu cầu:Vật liệu dùng để xây dựng sàn, trần và tường cần phải: rắn chắc, không thấm, không xốp, chịu được ma sát đo làm vệ sinh.Mặt trong của sàn, trần và tường cần phải: nhẵn, không nứt nẻ, không có kẽ hở, những chỗ tiếp gỉáp phải được hàn kín, không bong lóc sơn, dễ dàng làm vệ sinh.Có thể sử dụng một số vật liệu sau:Sàn:Bê tông tráng xi măng: giá thành rẻ, tuy nhiên khó lau chùi ở chỗ tiếp giáp, không chịu được hoá chất, không đẹp, nên dùng cho nhà kho.- Bê tông được lát một lớp gạch men: cứng và bền, chịu được hoá chất, ít bị mòn, dễ sửa chữa, trơn khi bị ẩm, thường đùng cho rphòng thí nghiệm.- Bê tông lát đá mài: khó sửa chữa, chịu hoá chất có mức độ, hấp phụ các chất bẩn, thích hợp cho khu vực sản xuất thuốc thông thường.

- Bê tông lát polyvinyl: chịu hoá chất có mức độ, dễ bị trầy xước, khả nãng chịu lực không cao, thích hợp cho văn phòng, hành lang và phòng thí nghiệm.- Bê tổng tráng epoxy (Polyurethan): cứng, không trơn, ít bị nhiễm khuẩn, dễ bị trầy xước, thích hợp cho các khu vực sản xuất thuốc vô khuẩn. Tường:- Tường bằng gạch hay đá tảng, được sơn chống thám: có thể nứt nẻ nếu xây không tốt, có thể sinh bụi khi sửa chữa.Vật liệu mạ kim loại, nhôm hoặc thép không rỉ: không bong lóc, bền vững, khó sủa chữa khi cần thiết, giá thành cao.Trần, trần công tác:Trần bê tông: chịu lực tốt, dễ đi lại sửa chữa, thiết kế phải chính xác, thích hợp cho phòng pha chế thuốc vô khuẩn...Trần công tác: cần có khung chịu lực, không thích hợp cho phòng vô khuẩn.Hiện nay, một số cơ sở sử dụng panen chế sẵn có khả năng chịu lực tốt, chống cháy để xây dựng nhà xưởng. Ưu điểm là xây dựng nhanh, đẹp. Nhược điểm: giá thành khá cao.

Thiết bị, máy dùng cho sản xuất và kiểm tra chất ỉượngYêu cầu chung về thiết kế, chế tạoPhải dễ dàng khi cọ rửa, vệ sinh.Không được dùng vật liệu amian (lọc, đóng gói...).Các chất bôi trơn không được tiếp xúc với sản phẩm.Vật liệu lọc không được nhả sợi vào dung địch.Hiệu năng phải đồng nhất.Bề mặt tiếp xúc: không phản ứng, không hấp phụ các thành phần trong dạng thuốc.Có thể tiệt khuẩn được đối vói các chế phẩm vô khuẩn.Lắp đặtBố trí có trật tự để tránh ô nhiễm, nhầm lẫn, nên sử dụng thiết bị kín.Với thiết bị hồng, cần đưa ra khỏi khu vực sản xuất để kiềm ưa chất lượng. Nếu chưa hoặc không chuyển được, cần dán nhãn ghi rõ máy hỏng đề phòng vô ý sử dụng trong quá trình sản xuất và kiểm tra chất lượng.Với thiết bị không đi chuyển, phải cố định với sàn.Biện pháp an toànThiết bị làm việc với vật liệu dễ cháy nổ phải có bộ phận chống nổ.Thiết bị sinh tĩnh điện hay thùng chứa dung môi dề cháy phải có dây nối đất.

4.5 Sử dụngTrong khi vận hành phải có nhãn ghi rõ tên sản phẩm đang sàn xuất, số lô.Được dán nhãn đã làm vệ sinh sau khi sản xuất.5.5. Tài liệu- Phải có đầy đủ các quy trình thao tác chuẩn (SOP) về lắp đặt, vận hành, thẩm định, chuẩn hoá, vệ sinh, bảo dưỡng, sửa chữa.Lý lịch thiết bịSổ tay sử dụngHướng đẫn an toàn lao động6. Biện pháp vệ sinh và tiêu chuẩn vệ sinh6.1 Mục tiêuHạn chế tới mức thấp nhất ô nhiễm, nhiễm chéo cho sản phẩm, nhằm sản xuất được sản phẩm đạt 3 yêu cầu: tinh khiết, an toàn, hiệu quả.

6.2 Quy định chungĐiều kiện vệ sinh:Sử dụng các chất tẩy rủa và tẩy uế thích hợp, có tiêu chuẩn.Tránh dùng khí nén, bàn chải và chổi để làm vệ sinh nhà xưởng, thiết bị.Nước dùng để tráng thiết bị và thùng chứa: nước khử khoáng cho các sản phẩm không vô khuẩn như thuốc uống, thuốc viên... Nước cất pha tiêm cho sản phẩm vô khuẩn như thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc nhỏ mắt...Tiến hành vệ sinh nhà xưởng, thiết bị, con người phải theo các SOP đã được thẩm đinh trước khi ban hành và tái thẩm định. Sau khi làm vệ sinh phải ghi đầy đủ trong hồ sơ lô sản xuất.Vệ sinh cá nhân:Yêu cầu về sức khoẻ: nhản viên tham gia sản xuất phải được khám sức khoẻ định kỳ. Sau khi nghỉ ốm, đau phải khám lại. Người mắc các bệnh truyền nhiễm, bệnh ngoài da, vết thương hở không được vào khu vực sản xuất.Thói quen vệ sinh: cấm không được ăn, uống, nhai kẹo cao su hút thuốc, chải tóc... trong khu vực sản xuất. Phải rửa tay sau khi đi vệ sinh, trước khi vào khu vực sản xuất và sau khi cầm vật liệu.Quy trình thao tác chuẩn vệ sinh cá nhân, ví dụ: thay trang phục, giầy dép, rửa tay...) được áp dụng với tất cả các đối tượng là nhân viên sản xuất, nhân viên kỹ thuật, hợp đồng, khách thăm quan, cán bộ thanh tra và quản lý.

Trang phục cho nhân viên làm việc ở các cấp độ sạch khác nhau:Mức D: tóc, râu cần che kín bằng khăn hoặc mũ. Quần áo bảo hộ chung.Mức C: tóc, râu cần che kín. Quần áo 1 hoặc 2 mảnh, tay áo dài, cài kín, cổ cao. Giầy hoặc ủng phò hợp. Trang phục không gây nhiễm bụi.Mức B: tóc, râu cần che kín. Đội khăn chùm đầu, gấp nếp vào trong cổ áo. Đeo mặt nạ để tránh ô nhiễm do nước bọt. Găng tay cao su vổ khuẩn, không xoa bột. Đi giầy vô khuẩn ống quần bỏ vào trong giầy, ống tay áo bỏ vào trong găng. Mật nạ, găng tay phải được thay sau mỗi ca làm việc.Mức A: như mức B. Ngoài ra, không được cầm các vật dụng,ngoài khu vực này.Vệ sinh nhà xưởng:Trong các phòng sản xuất thuốc vô khuẩn, nói chung không nên đặt bồn rửa để tráoh ô nhiễm. Trường hợp đặc biệt phải cung cấp nước sạch để rửa (đạt tiêu chuẩn nước uống).Không để các loại thuốc diệt côn trùng, chuột bọ trong khu vực sản xuất để tránh ô nhiễm nguyên liệu, thiết bị, sản phẩm trung gian và thành phẩm.GMP-WHO quy định: không nên dùng đèn tử ngoai để thay thế cho phương pháp khử khuẩn bằng hoá chất do hiệu quả sát khuẩn kém.Nhằm đảm bảo mức độ sạch cho các khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng, GMP-WHO quy định về mức độ nhiễm tiểu phân trong không khí (bảng 17.1) và giới hạn mức độ ô nhiễm vi sinh vật (bảng 17-2).

Vệ sinh thiết bị:Sau khi làm vệ sinh theo các SOP, phải có cán bộ kiểm tra, ký tên, ghi hồ sơ và treo biển thiết bị đã làm sạch.Khi làm vệ sinh, nên sử dụng máy hút bụi và khăn ướt để tránh gây ô nhiễm.Cần có một khu vực riêng trong dây chuyền sản xuất để làm vệ sinh đối vởi các thiết bị có thể tháo rời hoặc di chuyển được.Chú ý: Khách thăm quan, nhân viên chưa qua đào tạo về GMP tốt nhất là không nên cho vào khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng. Trường hợp bắt buộc phải cho vào, cần trang bị quần áo, mũ, khẩu trang và phải giám sát chặt chẽ.

7. Thẩm định (validation)7.1 Khái niệmThẩm định là phương pháp thích hợp để chứng minh rằng nguyên liệu, công thức bào chế, quy trình sản xuất, quy trình thao tác chuẩn, nhà xưởng, thiết bị, hệ thống hỗ trợ được sử dụng ttong quá trình sản xuất và kiểm tra chất lượng luổn luôn đạt được kết quả.7.2 Nội dung thẩm địnhThẩm định thiết kế hay DQ - design qualification: thẩm đinh nhà xưởng, khu vực phụ trợ, trang thiết bị và quy trình có được thiết kế theo đúng yêu cầu của GMP hay không.Thẩm định lắp đặt hay IQ - installation qualification: thẩm định nhà xưởng, khu vực phụ trợ và trang thiết bị đã được xây dựng và lắp đặt theo đúng tiêu chuẩn thiết kế ban đầu hay khồng.Thẩm định vận hành hay OQ - operatioìiaỉ qualification: thẩm định nhà xưởng, khu vực phụ trợ và trang thiết bị hoạt động theo đũng tiêu chuẩn thiết kế ban đầu.Thẩm định hiệu năng hay PQ - perfomance qualification: thẩm định một thiết bị hoặc một quy trình (sản xuấtt vệ sinh hay kiểm nghiệm) có đáp ứng tiêu chuẩn và đặc tính chất lượng đã định do thiết bị hay quy trình đáp ứng hoặc sản xuất.

8. Sản xuất8.1 Nguyên tắcMọi thao tác trong quá trình sản xuất phải theo đúng quy trình đã định, đúng với giấy phép sản xuất và lưu hành.8.2 Quy định chungViệc xử lý nguyên vật liệu và sản phẩm, ví dụ như tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán nhãn, cấp phát, pha chế, đóng gói và phân phối đều phải thực hiện đúng các quy trình thao tác chuẩn.Tránh thực hiện sai lệch so vói quy trình thao tác chuẩn. Nếu có sai lệch hoặc điều chỉnh, cần có vãn bản phê duyệt của người có trách nhiệm, của bộ phận đảm bảo chất lượng.-Khi sản xuất các sản phẩm khác nhau, không nên tiến hành đồng thời hoặc liên tiếp trong cùng một phòng trừ khi đã chứng minh rằng không có khả năng nhầm lẫn và nhiễm chéo.-Trong suốt quá trình sản xuất, tất cả nguyên liệu, bao bì đựng bán thành phẩm, máy móc, thiết bị chính đều phải đán nhãn ghi rõ tên sản phẩm, số lô. Trong một số trường hợp, cần ghi lại tên của sản phẩm đã sản xuất trước đó.- Việc ra, vào xưởng sản xuất nên hạn chế, chỉ có nhân viên có thẩm quyền mới được ra vào.Những sản phẩm khồng phải thuốc không được sản xuất ở cùng khu vực hoặc trên cùng máy móc, thiết bị dùng để sản xuất dược phẩm.

Đề phòng nhiễm chéo và nhiễm khuẩn trong quá trình sản xuấtChú ý khi thao tác với nguyên vật liệu, sản phẩm khô vì có khả năng tạo thành và phát tán bụi. Cần có thiết bị và biện pháp kiểm soát không khí thích hợp.Hạn chế tối đa khả năng nhiễm và nhiễm chéo nguyên liệu, bán thành phẩm, thành phẩm trong quá trình sản xuất do con người môi trường, thiết bị. Đặc biệt chú ý khi sản xuất các chế phẩm vô khuẩn, chế phẩm có nguồn gốc sinh học, nguyên liệu độc hại, chất độc tế bào...Tránh nhiễm chéo bằng một số biện pháp như:+Sản xuất từng sản phẩm, thực hiện các công đoạn trong khu vực riêng, khép kứi và riêng biệt nếu cần. Ví dụ: chế phẩm beta-lactam, vaccin, sinh phẩm...+ Tiến hành sản xuất từng loại sản phẩm theo chiến dịch, sau đó làm vệ sinh tẩy uế nhà xưởng.+ Lắp đặt chốt gió phù hợp, chênh lệch áp suất, hệ thống cấp và thải không khí.+ Hạn chế tối đa nguy cơ tạp nhiễm do tái tuần hoàn không khí không qua xử lý.

9. Kiểm tra chất lượng9.1 Vai tròKiểm tra chất lượng là một phần cỏa GMP, liên quan tới lấy mẫu, xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu, bán thành phẩm, thành phẩm. Kiểm tta chất lượng không chỉ giổi hạn trong phòng thí nghiệm mà bao gồm tất cả những vấn đề liên quan tới chất lượng sản phẩm.9.2 Những yêu cầu cơ bảnKiểm tra chất lượng phải độc lập với sản xuất.Cơ sở dùng để kiểm tra chất lượng phải đạt các nguyên tắc ‘Thực hành tốt phòng thí nghiệm - GLP).9.3. Nội dung chínhKiểm tra nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm.Xem xét hồ sơ lô sản xuất.Nghiên cứu độ ổn định của bán thành phẩm, thành phẩm, sản phẩm pha lại (hỗn dịch, bột pha tiêm...) và cả nguyên liệu khi cần thiết

10. Tự thanh tra10.1 Nguyên tắcMục đích của tự thanh tra là để đánh giá viộc chấp hành của nhà sản xuất theo nguyên tắc GMP trong mọi lĩnh vực sản xuất và kiểm tra chất lượng.10.2. Nội dungCơ sở sản xuất cần đật ra chương trình tự thanh tra theo nguyên tắc GMP những vấn đề sau: nhân sự, nhà xưởng, bảo dưỡng nhà xưởng à thiết bị, bảo quản nguyện liệu ban đầu và thành phẩm, máy móc thiết bị dòng trong sản xuất và kiểm tra chất lượng, sản xuất và kiểm tra trong quá trình sản xuất, kiểm tra chất iượng, hồ sơ tài liệu, vệ sinh, chương trình thẩm định, chuẩn hoá thiết bị, quy trình thu hồi sản phẩm, xử lỷ khiếu nại, kiểm soát nhãn, biện pháp khắc phục ở lần tự thanh tra trước.

11. Khiếu nại11.1 Nguyên tắcTất cả khiếu nại và các thông tin khác Hên quan đến sản phẩm có khả nãng bị sai, hỏng đều được xem xét theo các quy trình thao tác chuẩn và phải có biện pháp khắc phục.11.2 Thực hiệnCần có cán bộ chịu trách nhiệm xử lý khiếu nại và quyết định biện pháp xử lýCó đầy đủ quy trình thao tác chuẩn về biện pháp xử lý khiếu nại, thu hồi sản phẩm.Chú trọng đặc biệt tới sản phẩm khiếu nại bị giả mạo.Thiết lập đầy đủ hồ sơ về sản phẩm khiếu nại.Tiến hành thu hồi sản phẩm nếu cần.Thông báo cho cơ quan quản lỹ biết biện pháp xử lý các trường hợp do lỗi của nhà sản xuất, sản phẩm kém phẩm chất hoặc bị làm giả.

12. Thu hồi sản phẩm12.1 Nguyên tắcCần có một hệ thống để thu hồi nhanh chóng và có hiệu quả sản phẩm được biết hoặc nghi ngờ có sai, hỏng trên thị trường.12.2. Thực hiệnCần có cán bộ chịu trách nhiệm thu hồi sản phẩm.Có đủ quy trình thao tác chuẩn về biện pháp, bảo quản sản phẩm thu hổi.Thiết lập đầy đủ hồ sơ về sản phẩm thu hồi.Thông báo cho cơ quan quản lý ở tất cả mọi nơi đã phân phối sản phẩm biết về dự định thu hồi sản phẩm.

13. Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng13.1 Nguyên tắcViệc sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng cần được xác định rõ ràng, được thống nhất và có kiểm soát.13.2 Quy định chungTất cả kế hoạch sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng đều phải theo đúng giấy phép lưu hành của sản phẩm.Hợp đồng phải cho phép bên hợp đồng được kiểm tra cơ sở sản xuất của bên nhận hợp đồng.13.3 Bên hợp đồngChịu trách nhiệm đánh giá năng lực của bên nhận hợp đồng, đặc biệt là việc thực hiện đúng nguyên tắc GMP.Cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả thông tin cần thiết liên quan tới sản xuất và kiểm tra chất lượng sản phẩm.

13.4 Bên nhận hợp đồngCó đủ điều kiện sản xuất và kiểm tra chất lượng sản phẩm, có giấy phép sản xuất.Không được chuyển cho bên thứ ba công việc đã nhận khi chưa được bên hợp đồng đánh giá và cho phép.13.5 Bản hợp đồngCần xây dựng bản hợp đồng giữa bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng, trong đó nêu rõ trách nhiệm của mỗi bên.Nội dung kỹ thuật của hợp đồng phải được soạn thảo bởi những người có thẩm quyền, nắm vững kiến thức về công nghệ dược, kiểm nghiệm dược phẩm và GMP.-Hồ sơ sản xuất và kiểm nghiêm theo hợp đồng phải được thiết lập, bảo quản theo đúng quy định của GMP.

14. Hồ sơ, tài liệu14.1. Nguyên tắcHồ sơ tài liệu là một phần thiết yếu của hệ thống đảm bảo chất lượng và vì vậy cần phải thiết lập cho mọi vấn đề cố liên quan tới GMP.14.2 Mục đíchXác định các tiêu chuẩn và quy trình thao tác chuẩn cho tất cả nguyên vật liệu phương pháp sản xuất cũng như kiểm tra chất lượng. Hồ sơ tài liệu đảm bảo cho toàn thể nhân viên có liên quan tới sản xuất và kiểm ừa chất lượng hiểu biết nội dung, công việc cần thao tác, hành động. Cũng có thể dùng để ừa cứu lịch sử của ỉô sản xuất hoặc nghiên cứu số liệu, nhằm hoàn thiện sản phẩm. Đôi khi dùng để cung cấp thông tin cho cơ quan điều tra hoặc cơ quan quản lý.

14.3 Quy định chungHồ sơ tài liệu cần được xây dựng, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách thận trọng. Cần tuân theo những nội đung ghi trong giấy phép sản xuất và lưu hành.Phải được người có thẩm quyền phê duyệt, ký và ghi ngày tháng.Nội đung rõ ràng, trình bày có trật tự, dễ hiểu, dễ thực hiện.Thường xuyên rà soát, cập nhật.Số liệu và hồ sơ cần lưu giữ có thể được ghi lại bằng hộ thống xử lý số liệu điện tử hoặc các phương tiện đáng tin cậy khác. Hồ sơ lưu trong máy tính phải được bảo mật và bảo vệ bằng cách sao lại sang băng, đĩa từ, vi phim hoặc in ra giấy.

14.4 Các loại hồ sơ tài liệuNhãn: nguyên liệu, thiết bị, bao bì, bán thành phẩm, thành phẩm, hoá chất chất chuẩn, thuốc thử dùng cho sản xuất và kiểm tra chất lượng.Tiêu chuẩn và quy trình kiểm nghiệm.Tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu và bao bì.Tiêu chuẩn sản phẩm trung gian và bán thành phẩm.Tiêu chuẩn thành phẩm.Công thức gốc.Hướng dẫn đóng gói.Hồ sơ pha chế lô.Hồ sơ đóng gói lô.Các quy trình thao tác chuẩn (SOP) dùng trong sản xuất và kiểm tra chất lượng.

Phụ lục 1NỘI DUNG THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM (GOOD

LABORATORY PRACTICE - GLP)1. Tổ chức nhân sự và đào tạo- Tương tự như GMP: huấn luyện, số lượng và chất lượng, chức năng nhiệm vụ.2. Hệ thống chất lượng- Chính sách chất lượng.- Sổ tay chất lượng.- Người chuyên trách về chất lượng.3. Cơ sở vật chất, môi trường- Diện tích phù hợp.- Có các phòng kiềm nghiệm riêng biệt: hoá học, phân tích dụng cụ, vi sinh...- Hệ thống cung cấp khí cho từng khu vực, khí lọc sạch cho phòng kiểm nghiệm vi sinh.- Hệ thống xử lý chất thải rắn, lỏng, khí.- Các khu vực bảo quản đng mồi, hoá chất.- Phòng lưu mẫu đúng các điều kiện quy định.- Thiết kế chống ảnh hưởng tới kết quả của các phép đo (như: nhiệt độ, độ ẩm, không khí, độ rungrnhiễu từ, bụi...). - Sắp xếp gọn gàng, ngăn nắp, vệ sinh.

4. Thiết bị- Phù hợp với nội dung chuyên môn.- Thẩm định, chuẩn hoá (chương trình, quy trình).- Hồ sơ, tài liệu thiết bị.- Nhãn cho thiết bị.Xử lý, loại bỏ, để riêng thiết bị hỏng, không đạt tiêu chuẩn.5. Thuốc thử và chất chuẩn, chủng vỉ sinh vật và súc vật thử- Tiêu chuẩn của thuốc thử và chất chuẩn, chủng vi sinh vật và sức vật thử.- Ghi và lưu hồ sơ khi pha thuốc thử và nhân chất chuẩn.- Ghi nhãn đúng cho thuốc thử sau khi pha.- Theo dõi nhiệt độ khi cần bảo quản lạnh một số hoá chất và thuốc thử.- Kiểm tra định kỳ các dung dịch chuẩn độ và dung dịch ion gốc.- Kiểm tra định kỳ nước khử khoáng, nước cất dùng cho phòng thí nghiệm.- Phát hành chất chuẩn theo nguyên tắc đóng gói cho một lần sử dụng.- Thức ăn cho súc vật thí nghiệm phải tiêu chuẩn hoá...6. Tiêu chuẩn chất lượng và phương pháp phân tích - Tiêu chuẩn chất lượng phải được ban hành chính thức bằng văn bản, đúng với hổ sơ đăng ký vối Bộ Y tế.- Hồ sơ thẩm định tiêu chuẩn chất lượng (TCCL).

7. Mẫu thử- Quy trình lấy mẫu, xử lý mẫu và bảo quản mẫu.- Lấy mẫu không được gây nhiễm hoặc làm thay đổi tính chất của nguyên liệu, thành phẩm. - Hồ sơ mẫu thử.8. Thử Dghỉệm và đánh giá két quả phân tích- Tiến hành phân tích ngay sau khi lấy mẫu.- Kết quả đinh Ịượng được lấy trung bình sau ít nhất 2 lần tiến hành.- Thay đổi kiểm nghiệm viên khi kết quả không đạt.- Hồ sơ.9. Hồ sơ, tài liệu- Thiết bị. - Quy trình thao tác chuẩn (SOP).- Sổ tay kiểm nghiệm viên đúng quy định.- Hồ sơ kiểm nghiệm lô, mẻ phải được đóng riêng và bảo quản đúng chế độ.- Lưu trữ hồ sơ đúng thời gian quy định.

10. Theo dõi tuổi thọ- Có quy trình theo dõi tuổi thọ trong điều kiện bình thường.-Có quy trình theo dõi tuổi thọ trong điều kiện lão hoá cấp tốc (cưỡng bức).-Phương tiện, trang thiết bị dùng để thao dõi tuổi thọ thuốc.11. An toàn phòng thỉ nghiệm- Các quy định chung về an toàn.- Trang thiết bị, bảo hộ lao động trong phòng thí nghiệm.- Huấn luyện nhân viên về an toan lao động.- Hệ thống xử lý chất thải (rắn, lỏng, khí).- Thẩm định thường kỳ hệ thống xử lý chất thải.12. Tự thanh tra - Quy trình tự thanh tra và định kỳ.- Kế hoạch và biện pháp khắc phục sau khi tự thanh ưa.

Phụ lục 2NỘI DUNG THỰC HÀNH TỐT BẢO QUẢN THUỐC

(GOOD SĨORAGE PRACTtCE - GSP)1. Tổ chức nhân sự và đào tạoTương tự như GMP: huấn luyện, số lượng và chất lượng, chức năng, nhiệm vụ...Thủ kho thuốc độc, thuốc gây nghiện và thuốc hướng thần phải là DSĐH.2. Nhà kho và trang thiết bịVị trí xây dựng: đảm bảo phòng chống lũ, lụt, ngập nước, ẩm ướt.Thuận tiện cho công việc xuất, nhập, vận chuyển và bảo vệ.Diện tích hợp lý, có các khu vực riêng phù hợp với mục tiêu bảo quản.Bố trí đường đi cho nguyên liệu hợp lý, có cửa thoát hiểm, hệ thống báo cháy và phòng, chữa cháy, chống nổ.Hệ thống trao đổi, điều hoà không khí, thông thoáng trong kho.Nền: chống ẩm, chống thấm, chịu lực, phẳng, nhẵn.Ánh sáng: đầy đủ, phù hợp vói tùng khu vực.Kho được trang bị phù hợp với yêu cầu bảo quản đặc biệt như: mát, lạnh, đông lạnh, tránh ánh sáng, chống ẩm, chất độc, chất có hoạt tính cao, chất nguy hiểm... Có khu vực lấy mẫu, cấp phát riêng để tránh ô nhiễm, nhiễm chéo.

3. Vệ sinh- Quy trình, biện pháp vệ sinh.- Quy trình thư gom và xử lý chất thải.- Biện pháp, quỹ trình diệt trừ côn trùng, chuột bọ trong kho.- Kiểm ưa sức khoẻ định kỳ cho nhân viên.- Nơi rửa tay cho nhân viên, mang găng tay khi tiếp xúc vói nguyên liệu.4. Các quy trình bảo quản- Nguyên tắc nhập trước, xuất trước (FIFO: First in - first out).- Biệt trữ, nguyên liệu không đạt tiêu chuẩn phải loại bỏ.- Đánh giá định kỳ chất lượng hàng hoá.- Hệ thống quy trình thao tác chuẩn (SOP), hổ sơ, sổ sách.- Nhãn, bao bì đúng, đảm bảo chất lượng.- Nơi lấy mẫu, cấp phát và các quy trình thao tác chuẩn (SOP).

5. Hàng trả lại- Có khu vực bảo quản riêng.- Đánh giá lại chất lượng.6. Xuất kho- Đảm bảo các điều kiện bảo quản nguyên liệu, thành phẩm trong quá trình vận chuyển (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng...)- Tài liệu, hồ sơ kèm theo.7. Hệ thống hồ sơ, tài liệu- Các quy trinh thao tác chuẩn (SOP) được viết bằng văn bản, được xét duyệt.- Hệ thống sổ sách, thẻ kho theo dõi nhập., xuất hàng.- Hồ sơ nhập, xuất thuốc độc, nghiện, hướng thần.- Biện pháp an toàn lao động.