BỆNH LAO PHỔI : CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

Ts Bs Phan Vương Khắc Thái

Tháng 10/2015

PHẦN 1 : CHẨN ĐOÁN BỆNH LAO PHỔI

+ Mục tiêu bài giảng :

1. Mô tả các triệu chứng của lao nguyên phát và lao thứ phát.

2. Liệt kê các xét nghiệm chẩn đóan lao.

3. Nhắc lại định nghĩa ca lao phổi và phân loại bệnh lao phổi theo Chương Trình Chống Lao

Việt Nam.

4. Nhắc lại các biến chứng sớm và muộn của lao phổi.

5. Diễn giải sơ đồ chẩn đoán lao phổi M(-) theo WHO 2006.

I. Đại cương về bệnh lao :

I.1. Lịch sử bệnh lao:

Bệnh lao đã có từ hàng ngàn năm nay. Lao là một bệnh nhiễm trùng đường hô hấp và liên quan với

sự nghèo đói. Bệnh lao thông dụng ở những nước kém phát triển bởi sự khác biệt về văn hóa, chính

trị và sự phát triển kinh tế xã hội. Bằng chứng mô học của lao đã được xác định qua bệnh học ở

những xác ướp cổ đại và các kỹ thuật phân tử đã được dùng để khẳng định sự hiện diện của

Mycobacterium tuberculosis (M.tb), vi trùng gây nên bệnh lao. Bằng chứng lịch sử của lao cũng tìm

thấy từ cả nguyên phát và thứ phát.

Đã từ lâu người ta nghĩ rằng con người mắc lao từ động vật bị nhiễm, có lẻ từ gia súc, khi chúng

được nuôi khoảng cách nay 10.000 năm. Tuy nhiên, giả thuyết này ngày nay bị bác bỏ qua việc phân

tích sự hình thành loài mycobacteria (phylogenetic analysis). Sự phân tích này cho thấy lao bò gây

nên bởi Mycobacterium bovis (M.bovis) tiến hóa từ Mycobacterium tuberculosis và vì vậy con người

gây lao ở gia súc sau khi thuần hóa nuôi dưỡng chúng.

Bằng chứng của lao có thể tìm thấy trong thế giới xưa (Old World) trở về hàng ngàn năm như là ở

Italy (5800 trước công nguyên). Ở năm 400 trước công nguyên, thầy thuốc Hy Lạp Hippocrates là

người đầu tiên mô tả các triệu chứng lâm sàng của lao dùng từ ‘phthisis’. Ở Châu Á, Trung Quốc có

bằng chứng về lao trong các xác ướp vào thời gian giữa 206 trước công nguyên và thế kỷ thứ bảy sau

công nguyên, trong khi Nhật Bản và Thái Lan đã có bằng chứng lao vào thời gian 300 trước công

nguyên đến 300 sau công nguyên và thế kỷ thứ bảy sau công nguyên. Bằng chứng sớm nhất về lao

xương ở thế giới mới (New World) có thể là ở Nam Mỹ. Bằng chứng lao qua hình ảnh dưới nhiều

hình thức khác nhau như tranh sơn dầu, tranh vẽ, điêu khắc v.v…

Hình 1 cho thấy một ví dụ hình điêu khắc xưa 2000 năm cho thấy một phụ nữ bị lao ở Colombia.

Hình 1 : Hình ảnh một phụ nữ bị gù (bệnh Pott). Momil culture, 200 trước công nguyên đến 100 sau

công nguyên, Sinu River, Colombia ( từ Sotomayor 1992)

Có nhiều bằng chứng về lao ghi nhận bằng hình ảnh minh họa hay chữ viết cho thấy lịch sử và sự tiến

hóa của bệnh nhiễm trùng này. Bài viết bằng tiếng Hoa (2700 trước công nguyên) mô tả ho ra máu và

lao hạch cổ. Ebers Papyrus (1500 trước công nguyên) cũng mô tả lao hạch.

Vào thế kỷ thứ 16, Fracastorius (1483-1553) viết tác phẩm “De Contagione” và cho rằng bệnh lao là

do “một mầm bệnh” vô hình. Vào giữa năm 1600, 20% các trường hợp tử vong ở Anh là do lao.

Vào thế kỷ thứ 18, John Bunyan xem lao như “ bệnh gây tử vong hàng đầu ở con người”. Vào đầu thế

kỷ thứ 19, lao là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong hầu hết các nước Châu Âu.

Từ bắt đầu thế kỷ thứ 19, đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, điều trị và vi trùng học bệnh lao. Vào

năm 1816, Rene Laennec đã phát minh ra ống nghe và 3 năm sau ông ta xuất bản quyển sách mang

tên “ De l’ Auscultation Mediate “. Trong quyển sách này, ông ta mô tả phương pháp chẩn đoán mới

dùng ống nghe. Buồn thay, ông ta chết vì bệnh lao phổi vào tháng 8, 1826. Carlo Forlanini, sinh năm

1847, phát triển phương pháp điều trị đặc hiệu đầu tiên cho lao phổi : tràn khí nhân tạo vào năm

1906. Jean Antoine Villemin vào năm 1867 đã chứng minh rằng lao là một bệnh nhiễm trùng lan

truyền do tiếp xúc từ người đến vật và từ con vật này đến con vật khác. Vào ngày 24 tháng 3 năm

1882, một tiến bộ lớn đã đạt được khi Robert Kock đã trình bày bài thuyết trình nổi tiếng của ông, ‘

Die Aetiologie der Tuberculosis ‘ , trong đó ông ta trình bày việc khẳng định vi khuẩn lao (tubercle

bacillus). Ông ta được giải Nobel về Y Sinh lý vào năm 1905 cho những đóng góp của ông và ngày

24/3 mỗi năm được gọi là ngày Quốc tế phòng chống lao để vinh danh sự kiện này. Năm 1890, Kock

phân lập được một chất từ trực khuẩn lao mà ông ta nghĩ có thể kích thích miễn dịch đối với vi trùng

và chữa được bệnh lao. Ông gọi chất này là tuberculin. Những nghiên cứu sau đó đã chứng tỏ rằng

Kock đã lầm về tuberculin, nhưng tuberculin được tiếp tục dùng trong phản ứng tuberculin cho chẩn

đoán lao.

Vào năm 1895, Conrad Roentgen khám phá ra tia X đã đưa ra một phương pháp mới chẩn đoán lao.

Lý thuyết truyền bệnh lao qua những giọt nhỏ nhiễm trùng đã được đưa ra vào năm 1897. Vào giữa

thế kỷ 19, khái niệm viện điều dưỡng (sanatorium) với không khí sạch, chế độ ăn uống tốt, nghĩ ngơi

và tập thể dục thích hợp đã được dùng trong điều trị lao.

Cũng từ cuối thế kỷ 19, nhiều tổ chức đã được thành lập để chống bệnh lao. Năm 1889, Hiệp hội Lao

được thành lập tại Mỹ và năm 1890, Liên đoán chống lao được thành lập ở Pháp. Một năm sau, Hội

ngừa lao quốc gia và các tổ chức khác đã được thành lập tại Anh. Vào năm 1902, Hội quốc tế chống

lao được thành lập. Hội này được thành lập để khuyến khích một hệ thống khống chế bệnh lao bao

gồm thông báo ca bệnh, truy tìm tiếp xúc ca bệnh và cung cấp trạm phát thuốc và các viện điều

dưỡng. Kết quả việc làm của các hội này và những tiến bộ trong việc hiểu biết bệnh, cùng với việc cải

thiện vệ sinh và điều kiện sống khắp Châu Âu, nữa sau của thế kỹ 19 và vào thế kỷ 20, có sự giảm

đáng kể lao ở Châu Âu và Mỹ.

Vào đầu thế kỷ thứ 20, lảnh vực miễn dịch học bắt đầu phát triển. Bác sĩ nhi khoa người Áo, Clemens

von Pirquet, đã mô tả bệnh lý huyết thanh, dùng danh từ dị ứng và dị nguyên vào năm 1903. Hai năm

sau, ông đã nhận ra rằng phản ứng tuberculin dương tính phản ánh nhiễm lao tiền tàng với M.tb và đề

nghị một giá trị 5 mm là dương tính. Charles Mantoux đã giới thiệu việc sử dụng kim và ống chích

tiêm tuberculin vào trong da vào năm 1908. Cũng vào năm này, Calmette và Guerin bắt đầu phát triển

vacxin lao. Florence Seibert đã phát triển dẫn xuất protein thuần chủng (purified protein derivatives :

PPD) đã cho phép nhiều nghiên cứu và kích thước phản ứng tuberculin. Năm 1921, sau nhiều năm

làm loảng trong phòng thí nghiệm, vacxin BCG (bacillus Calmette Guerin) đã được giới thiệu và

phân phối rộng rải vào năm 1924. Từ năm 1860 đến 1945, Việt Nam chịu sự đô hộ của Pháp và vì

vậy BCG được dùng nhiều ở Việt Nam vào đầu những năm 1920 như chính sách y tế của Pháp phòng

chống lao. Mặc dù BCG đã được dùng từ lâu như biện pháp phòng ngừa, việc đánh giá hiệu quả của

BCG khá rộng, từ 80% đến không có hiệu quả. Lý do cho sự thay đổi khá khác biệt về hiệu quả của

BCG không được biết rỏ, nhưng đã có nhiều giả thuyết được đưa ra, như là thay đổi chủng vacxin

dùng trong các vùng khác nhau trên thế giới, thay đổi tần suất và tiếp xúc với các chủng

Mycobacteria môi trường và sự khác nhau về chủng M.tb thịnh hành. Tuy nhiên hiệu quả bảo vệ của

vacxin BCG chống lại lao lan tỏa ở trẻ em đã được khẳng định.

Sự cải thiện tình trạng sống, chiến lược khống chế bệnh lao và sự phát triển của thuốc kháng lao đã

giảm tỷ lệ chết do lao. Vào năm 1944, Waksman đã giới thiệu kháng sinh Streptomycin, là loại thuốc

đầu tiên điều trị hữu hiệu lao. Sau đó, vào năm 1945, Trudeau đã thành lập viện điều dưỡng thật sự

đầu tiên ở Mỹ cho việc điều trị ngoài trời bệnh lao. Vào thập niên 1950, vacxin BCG, giáo dục sức

khỏe và khử trùng sửa tất cả đã góp phần đáng kể cho việc không chế bệnh lao. Sau Streptomycin,

Para-amino salicylic acid (PAS) đã phát minh bởi Lehmann vào năm 1946, Isoniazid vào năm 1952

và Rifampicin vào năm 1963. Kỷ nguyên điều trị và khống chế lao hiện đại đã hình thành. Chữa lành

bệnh lao đã trở thành mục tiêu thực tiễn cho mỗi bệnh nhân trên toàn thế giới.

Khi mà kỷ nguyên điều trị lao hiện đại bắt đầu, đề kháng thuốc xuất hiện. Đơn liệu pháp đưa đến kết

quả chọn lọc nhanh chóng vi trùng lao đột biến tự phát. Đề kháng Streptomycin đã xuất hiện nhanh

chóng sau khi thuốc được xử dụng trên bệnh nhân. Liệu pháp điều trị nhiều thuốc với ít nhất ba loại

thuốc hữu hiệu được yêu cầu để ngăn chặn sự chọn lọc các chủng kháng thuốc. Điều trị không thích

hợp do sai lầm trong ghi toa thuốc, không tuân thủ điều trị, các bệnh kết hợp dẫn đến sự hấp thu

thuốc nghèo nàn và các nhân tố khác có thể dẫn đến bùng nổ đề kháng hơn một loại thuốc. Đối với

M.tb đề kháng hai loại thuốc chủ yếu là Isoniazid và Rifampicin, điều trị trở nên khó khăn hơn và tỷ

lệ tử vong cao hơn do đó những chủng này được gọi chủng vi trùng lao đa kháng thuốc (multi-drug

resistant TB: MDR TB). Vào cuối thập niên 80, Lao được nghĩ là đã được không chế và hướng tới trừ

khử tại những nước đã phát triển, tuy nhiên lao đã bùng phát trở lại với sự bùng nổ của các chủng

kháng thuốc và sự xuất hiện của dịch HIV.

Vào năm 1990, hóa trị liệu ngắn ngày có kiểm soát (DOTS : Directly Observed Therapy Short-

course) đã được WHO thiết lập và đưa vào áp dụng tại các nước có dịch tể lao cao với 5 yếu tố chính:

(1) soi trực tiếp đàm tìm trực khuẩn kháng toan cồn, (2) dùng phác đồ trị lao có Rifampicin, (3) cung

cấp thuốc và các phương tiện chẩn đoán chất lượng tốt đáng tin cậy, (4) báo cáo kết quả điều trị và

theo dõi hoạt động, và (5) cam kết của chính phủ cho chương trình chống lao.

Ban đầu, DOTS thực hiện chỉ 10 nước, đến 1988 đã có 119 nước thực hiện chiến lược DOTS. Năm

1993, Tổ chức y tế thế giới (WHO : World Health Organization) tuyên bố dịch lao là một khẩn cấp

toàn cầu với ước tính 1/3 dân số trên thế giới nhiễm M.tb. Bởi vì tỷ lệ các ca lao giảm trong các nước

phát triển, kinh phí cho nghiên cứu và thực hiện cũng giảm mặc dù lao vẫn còn là một bệnh nhiễm

trùng hàng đầu trên thế giới, chủ yếu ở các nước kém phát triển.

Cùng với lao nhiễm HIV, lao đa kháng thuốc bùng nổ. Một đợt bùng phát ở nước Mỹ vào cuối thập

niên 80 và đầu thập niên 90 đã lôi kéo sự chú ý về vấn đề kháng thuốc bùng phát, mà vấn đề này

không được phát hiện, không được điều trị và lây lan trong cộng đồng. Ở Mỹ và các nước đã phát

triển, chẩn đoán bằng cấy và thử nghiệm kháng sinh đồ đều có thể thực hiện để từ đó có thể điều trị

bằng các thuốc kháng lao hàng hai thích hợp. Nhưng ở những nước kỹ thuật còn giới hạn, điều trị lao

đa kháng thuốc rất tốn kém. Tuy nhiên, ở Pêru, một đất nước đang phát triển với tần suất lao cao,

chiến lược điều trị lao đa kháng thuốc dựa trên cộng đồng đã bắt đầu khởi động với kết quả tốt. Vào

cuối thập niên 90, Ủy ban ánh sáng xanh (Green Light Committee), cùng với sự giúp đỡ của hiệp hội

Bill và Melinda Gates đã bắt đầu khuyến khích và giúp đỡ Pêru và các nước khác trong việc quản lý

điều trị lao đa kháng thuốc có hệ thống (ban đầu gọi là DOTS-plus).

Một loạt các mục tiêu thiên niên kỷ cho sự phát triển quốc tế đã được các tổ chức không chính phủ và

các tổ chức quốc tế thông qua được gọi là các mục tiêu phát triển thiên niên kỷ như giảm cực nghèo,

cải thiện nguồn nước uống và cải thiện sức khỏe bà mẹ và trẻ em. Đối với lao, hiệp hội bài lao (Stop

TB Partnership) đã đưa ra hai mục tiêu cụ thể : giảm phân nữa tần suất lao và phân nữa tỷ lệ tử vong

do lao vào năm 2015 so với năm 1990. Gần đây, có thêm mục tiêu bài trừ lao vào năm 2050 (được

định nghĩa như tỷ lệ lao toàn cầu ít hơn 1/1.000.000 dân số). Mặc dầu đạt được những mục tiêu thiên

niên kỷ là khó khăn, đặc biệt trong những vùng như Châu Phi và Đông Âu, đã có những tiến bộ đáng

kể. Năm 2013, tiểu ban chống lao của WHO đã đạt mục tiêu cho hậu mục tiêu thiên niên kỷ là tỷ lệ

chết hàng năm giảm phân nữa vào năm 2025 và tỷ lệ lao (incidence) giảm từ 16% đến 10% trong

mười năm tới. Việc trừ khử lao cần đến sự phát triển của các thuốc mới hiệu quả đáng kể, các xét

nghiệm chẩn đoán và vacxin. Ngày nay, các xét nghiệm dựa trên nhân bản acid nucleic cho chẩn

đoán lao đa kháng đã ra đời và nhiều loại thuốc mới đang trong giai đoạn phát triển và hình thành,

với một loại thuốc mới đầu tiên đã được chứng thực bởi FDA và WHO cho điều trị lao đa kháng

thuốc vào năm 2013 . Tài trợ và những cam kết chính trị cần thiết được duy trì để tạo động lực dẫn

tới trừ khử lao, bây giờ và trong tương lai.

Trong quá khứ, Lao phát triển do đông đúc, vệ sinh kém, nghèo nàn, thương mại và di cư. Ngoài ra,

lao giảm khi có sự cải thiện điều kiện sống, dinh dưỡng cải thiện, chẩn đoán tốt hơn, giáo dục sức

khỏe, vacxin, cách ly bệnh nhân lao và phương pháp chữa trị. Thách thức lớn trong việc không chế

lao là dịch HIV/AIDS, đề kháng thuốc, nghèo nàn và sự không ổn định về chính trị.

I.2. Dịch tể học lao:

I.2.1. Trên thế giới:

Lao là một bệnh nhiễm trùng gây nên bởi M.tb. Vi trùng lao chủ yếu truyền từ người sang người qua

những giọt nhỏ trong đàm khạc ra từ bộ máy hô hấp của người bị lao hoạt tính.

Một ca lao đàm soi trực tiếp dương không điều trị sẽ lây khoảng 10 người khác mỗi năm. Khoảng 5%

người nhiễm M.tb phát triển thành lao nguyên phát tiến triển trong vòng 1-2 năm sau nhiễm trùng. Tỷ

lệ này sẽ cao hơn trong nhóm người dễ bị tổn thương như là người nhiễm HIV, ức chế miễn dịch, trẻ

em và người già. Tỷ lệ tử vong do lao cao nếu không có điều trị hiệu quả. Bằng chứng từ kỷ nguyên

trước hóa trị liệu cho thấy khoảng 60% các ca sẽ tử vong nếu không điều trị. Một phần ba còn lại sẽ

hoặc là mãn tính hay hồi phục bệnh tuy nhiên trong hầu hết các trường hợp tiếp tục mang nhiễm

trùng tiềm ẩn. Trong số những ca đàm soi trực tiếp dương tính nhận thuốc chống lao, tỷ lệ tử vong có

thể vượt 10% trong một năm, do những nhân tố như là chẩn đoán trể, biến chứng nặng, đề kháng

thuốc hay phản ứng thuốc.

Lao là bệnh chiếm ưu thế ở người trưởng thành. Mặc dầu trẻ em từ 0-14 tuổi chiếm đến 30% dân số

toàn cầu, chúng chỉ chiếm tỷ lệ 10% (9,6%-11%) tỷ lệ các ca với đa số các trường hợp xảy ra ở các

nước gánh nặng lao cao. Con số này có thể ít hơn thực tế bởi nhiều thách thức và khó khăn trong việc

ước tính gánh nặng lao ở trẻ em như là thiếu tiêu chuẩn chẩn đoán xác định, hiện diện lao ngoài phổi

cần chuyên gia để chẩn đoán, và không được chú trọng trong cộng đồng. Ở nơi tỷ lệ lan truyền cao, tỷ

lệ lao cao ở người trẻ trưởng thành. Ở những nước công nghiệp, khi giảm tỷ lệ lây truyền, tuổi trung

bệnh của người mắc lao tăng lên. Đa số các ca lao bản địa trong những nước phát triển với tần suất

lao thấp được tìm thấy ở người già do tái hoạt lao tiềm ẩn và lây truyền bệnh trong các cơ sở chăm

sóc. Trên thế giới, lao thường gặp ở nam hơn nữ với tỷ lệ 2:1 và lao vẫn còn là nguyên nhân chính tử

vong ở nam trong các nước có dịch cùng với nghiện rượu và bệnh lý tim mạch. Khoảng 2/3 các ca

ước tính xảy ra ở người tuổi từ 15-59, nhóm tuổi lao động.

Dịch HIV đã ảnh hưởng lớn đến dịch lao. Nhiễm HIV đưa đến giảm dần dần miễn dịch qua tế bào

Lympho T và đây là thành phần chính trong nhiễm lao. Do đó nhiễm HIV làm tăng đáng kể bệnh lao

sau nhiễm lao nguyên phát và tái hoạt nhiễm lao tiềm ẩn. Những nhân tố khác làm tăng nguy cơ lao

bao gồm tiểu đường, silicosis, suy dinh dưỡng và tiếp xúc với khói từ khói thuốc hay chất đốt. Mối

liên quan giữa hút thuốc và lao đã được chứng minh qua một vài nghiên cứu, với mối quan hệ theo

liều khá chặt chẻ. Người hút thuốc hơn 15PA (pack-years) có nguy cơ cao nhất trong một nghiên cứu

(OR chỉnh 1,90, 95% CI 1,28-2,81). Tình trạng sống đông đúc, chật chội, đặc biệt là ở những vùng đô

thị làm tăng nguy cơ lây truyền lao. Nhưng yếu tố về mùa, vùng, chu kỳ sáng tối, phóng xạ, nhiễm

trùng và thay đổi hoạt tính lymphocyte có thể ảnh hưởng trong một vài trường hợp nhưng mối liên

quan chưa được khẳng định. Cần nhiều nghiên cứu để làm sang tỏ những mối quan hệ này.

Đã từ lâu người ta biết rằng “các thành viên trong gia đình mắc lao”. Sau khi nhiễm lao, mỗi người có

hậu quả khác nhau do sự khác biệt về cơ chế đề kháng ký chủ nội tại như là nhận biết miễn dịch, sản

xuất cytokine, thực bào, và cơ chế phản ứng của ký chủ cùng với những ảnh hưởng của môi trường

như suy dinh dưỡng. Nhiều tính đa hình gien đã được tìm thấy có liên quan với tăng tính nhạy cảm và

tình trạng nặng của bệnh.

Lao là nguyên nhân tử vong thứ hai trong các bệnh nhiễm trùng trên thế giới sau HIV/AIDS), lao vẫn

còn là một vấn đề sức khỏe toàn cầu chính (hình 2). Vào năm 2010, ước tính có 8,8 triệu ca lao (8,5-

9,2 triệu) (incident cases). Con số ca lao cũng như tỷ lệ lao đã giảm dần dần từ 2002. Có 5,7 triệu ca

lao được phát hiện mới và tái phát (65% con số ước tính ca lao vào năm 2010). Hầu hết những ca này

ở Châu Á (59%) và Châu Phi (26%). Tỷ lệ ở những vùng khác là: vùng Địa Trung Hải Đông Âu

(7%), Châu Âu (5%) và Châu Mỹ (3%). Bốn nước có tần suất ca lao cao nhất là Ấn Độ, Trung Quốc,

Indonesia và Pakistan. Tần suất lao vào 2010 ước tính 119 (113-135) trên 100.000 dân số.

Đa số các bệnh nhân lao trên thế giới ngày nay được điều trị trong chương trình DOTS với kết quả

thành công. Ở mức độ toàn cầu tính chung, tỷ lệ thành công trong điều trị, theo định nghĩa của WHO

và bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị theo DOTS, là 87% trong các ca lao phổi đàm soi trực tiếp

dương tính vào 2009. Vào 2010, có 1,1 triệu (0,9-1,2 triệu) ca chết trong số các ca lao không nhiễm

HIV và gần 0,35 triệu (0,32-0,39 triệu) ca chết ca lao nhiễm HIV. Ủy ban chống lao (the Stop TB

Partnership) (www.stoptb.org) của WHO đã đặt ra mục tiêu vào 2015 là giảm tần suất (prevalence)

và tỷ lệ chết xuống 50% so với 1990. Đối với 2050, mục tiêu là giảm tỷ lệ lao hoạt tính xuống dưới 1

ca mỗi 1 triệu dân số hàng năm, đây được gọi là “loại trừ lao”.

WHO cũng đã chú ý đến vấn đề đồng nhiễm lao HIV. Vào 2010, toàn cầu có 34% bệnh nhân lao

được xét nghiệm HIV, và khoảng 13% ca lao được tìm thấy nhiễm HIV. 80% bệnh nhân nhiễm HIV

được dùng liệu pháp ngăn ngừa bằng cotrimoxazole và 46% bệnh nhân lao HIV được dùng thuốc

kháng virus HIV. Việc lồng ghép các chương trình chống lao chống HIV đã có những tiến bộ đáng kể

ở nhiều nơi trên thế giới tuy nhiên kinh phí, cam kết chính trị và huấn luyện nguồn nhân lực tất cả là

rất quan trọng để duy trì động lực cho sự phát triển.

Hình 2: Tỷ lệ ước tính ca lao vào năm 2010 (TB incident rate từ Global Tuberculosis Control

2011, WHO

I.2.2. Ở Việt Nam:

Những hoạt động chống lao ở Việt Nam bắt đầu vào năm 1957, với hai hệ thống tách biệt nhau ở

miền Nam và miền Bắc. Khi Việt Nam thống nhất vào năm 1975, Viện lao quốc gia ở Hà Nội thiết

lập hướng dẫn quốc gia về chống lao cũng như là những chăm sóc lâm sàng chuyên khoa cho cả

nước. Chương trình chống lao quốc gia (CTCLQG) mới được thành lập vào năm 1986 theo những

nguyên tắc của Chương trình chống lao thế giới.

Những hoạt động chống lao ở Việt Nam phát triển nhanh chóng sau khi được thành lập. Tỷ lệ các

quận huyện được quản lý của CTCLQG đạt 100% vào năm 2000. Trong các quận huyện, việc huấn

luyện các nhân viên y tế cộng đồng và cung cấp trang thiết bị dụng cụ theo hướng dẫn của CTCLQG

tăng từ 18% vào năm 1986 lên đến 99% vào năm 2000. Hóa trị liệu ngắn ngày, dùng 2 tháng với

SM+RiF+INH+PZA sau đó 6 tháng củng cố với INH+EMB (2SHRZ/6HE), đã áp dụng đầu tiên vào

năm 1989 tại 12 quận huyện của 4 tỉnh thành và sau đó lần lượt ở tất cả các quận huyện vào năm

1999. Tỷ lệ phát hiện bệnh toàn quốc cho bệnh nhân lao phổi mới đàm soi trực tiếp dương tính dao

động. Tỷ lệ phát hiện tăng từ 11/100 000 dân số vào năm 1986 đến đỉnh điểm 73/100 000 vào năm

1998 sau khi mở rộng phát hiện và rồi bắt đầu giảm nhẹ 69/100 000 vào năm 2000 và 59/100 000 vào

năm 2010. Tỷ lệ phát hiện cao hơn ở miền Nam so với miền Bắc và còn thấp ở các khu vực miền núi.

Tỷ lệ phát hiện các ca lao mới trong chương trình ổn định, vào khoảng 60% trong những năm 1991-

1995, tăng lên 80% vào năm 1996, đạt đến 86% vào năm 1998 và giảm lại 83% vào năm 1999 và

81% vào năm 2000. Việt Nam được xem là nước có gánh nặng lao cao đầu tiên đạt tiêu chuẩn của

WHO là 70% tỷ lệ phát hiện và 85% tỷ lệ lành bệnh mặc dù tỷ lệ lao không giảm đáng kể và chỉ bắt

đầu giảm gần 1-2% mỗi năm khi Việt Nam trở thành nước có thu nhập trung bình.

Gần đây tỷ lệ khám phá ca bệnh đã chỉnh lại giảm xuống 54%. Việc ước tính lại này theo sau một

khảo sát tần xuất bệnh vào năm 2006-2007 cho thấy ước tính ca bệnh ở Việt Nam quá thấp, đưa đến

đánh giá cao tỷ lệ phát hiện bệnh. Khảo sát tần xuất lao đầu tiên ở Việt Nam được thực hiện vào năm

2006-2007 và nghiên cứu này đã xuất bản trong bản tin của WHO vào năm 2010. Nghiên cứu cho

thấy tần suất lao phổi đàm soi trực tiếp dương tính trong số dân số trên 15 tuổi là 196.8 / 100 000 dân

số, gấp 1,6 lần cao hơn ước tính trước đây của WHO. Các tác giả chương trình chống lao quốc gia đề

nghị một vài bổ sung cho CTCLQG như sau: 1) đưa vào việc khám phá chủ động dựa trên Xq trong

nhóm có nguy cơ cao, 2) mở rộng tiêu chuẩn soi trực tiếp ở các bệnh nhân có các triệu chứng khác

ngoài triệu chứng ho khạc kéo dài. Tỷ lệ chửa lành bệnh trong hóa trị liệu ngắn ngày ổn định 80%-

90% từ 1994 đến 2000 và 92% ở 2009.

Nhiều yếu tố đã đóng góp vào thành công của CTCLQG ở Việt Nam. Cam kết chính trị mạnh mẽ là

yếu tố đầu tiên và có lẻ là yếu tố quan trọng nhất. CTCL là một phần của chiến lược phát triển và xóa

đói giảm nghèo, đóng góp vào việc hoàn thành mục tiêu phát triển thiên niên kỷ cho giảm nghèo ở

Việt Nam. Hoạt động chống lao ở mức quận huyện phường xã lồng ghép hoàn toàn vào chương trình

chăm sóc sức khỏe cộng đồng. Ngoài việc được sự ủng hộ của chinh phủ, CTCL còn nhận được sự

trợ giúp về tài chính và kỹ thuật mạnh mẽ và liên tục từ các tổ chức quốc tế.

Việt Nam vẫn còn trong số 22 nước có gánh nặng lao cao. Việt Nam đứng hàng thứ 12 với tấn suất

lao là 334 (147-576) / 100 000 dân số (bao gồm cả nhiễm HIV), và tỷ lệ các ca lao kháng thuốc mới

là 2,7 (2,0-3,7)/ 100 000 dân số. CTCL đối mặt nhiều thách thức như là tăng nhanh dân số lao đồng

nhiễm HIV, lao kháng đa thuốc và siêu kháng thuốc, lao trong nhà tù, lao ở người già và lao ở bệnh

nhân tâm thần cũng như là cuộc chiến chống lao trong dân số chung. Giảm duy trì cao hơn tỷ lệ giảm

1%/ năm hiện tại là cần thiết để có một ảnh hưởng thật sự trên dịch lao tại Việt Nam.

II. Nhắc lại vi trùng lao :

Phức hợp lao (M.tb complex) thuộc về giống (genus) Mycobacterium. Mycobacterium leprae gây nên

bệnh cùi là một loại sinh vật khác trong nhóm này. Những Mycobacteria khác được gọi dưới nhiều

tên gọi khác nhau như Mycobacteria không điển hình (atypical Mycobacteria), Mycobacteria không

lao (non-tuberculosis Mycobacteria-NTM), Mycobacteria khác lao (Mycobacteria other than

tuberculosis-MOTT). NTM sẽ được dùng trong bài này. Phức hợp M.tb bao gồm M. tuberculosis, M.

bovis, M. africanum, M. canetti, M. microti, M. caprae và M. pinnipedi (bảng 1).

Thành của tế bào M.tb thiếu lớp ngoài phospholipid, do đó M.tb đôi khi được xem như là vi trùng

gram dương. Tuy nhiên, M.tb nhuộm gram dương yếu bởi thành phần acid mycolic và lipid cao trong

thành tế bào. Trong soi lam (smear) nhuộm với kỹ thuật nhuộm bền acid (acid-fast stain technique),

trực khuẩn lao biểu hiện điển hình như hình trụ thẳng hay hơi cong. M. tb là vi trùng nhỏ, ưa khí,

không di động và không bào tử. Kích thước của vi khuẩn từ 1-10 µm chiều dài (thường 3-5µm) và

0,2-0,6 µm chiều ngang (hình 3).

Phân loại (Category) subgroup (Phân nhóm)

Kingdom Bacteria

Phylum Actinobacteria

Class Actinobacteria

Subclass Actinobacteridae

Order Actinomycetales

Suborder Corynebacterineae

Family Mycobacteriaceae

Genus Mycobacterium

Species

M. tuberculosis

M. bovis

M. africanum

“M. canettii”

M. pinnipedii

M. microti

M. caprae

Bảng 1: Bảng phân loại các tác nhân lao.

Dưới những điều kiện phòng thí nghiệm thích hợp, M. tb phân chia mỗi 16-20 giờ. Đặc trưng thành tế

bào vi khuẩn không tính thấm sẽ làm giới hạn nhận chất dinh dưỡng và như vậy làm chậm sự sinh

sản. Thời gian một thế hệ dài đưa đến chậm mọc trong phòng xét nghiệm khi cấy và giải thích đặc

tính mãn tính của bệnh. M. tb cũng có thể sống sót ở nhiệt độ rất thấp. Vi trùng nhạy với sức nóng,

ánh sáng mặt trời và tia cực tím (UV: ultraviolet). M. tb dung nạp nồng độ oxy thấp và có thể sống

sót nhiều năm ở điều kiện này nhưng trong tình trạng ngủ yên (dormant) không oxy.

M. tb có lớp màng tế bào (plasma membrance), một thành tế bào và một lớp giống bao bên ngoài.

Lớp màng tế bào chất (cytoplasmic membrane) của vi khuẩn lao có chứa lipopolysaccharides với các

chức năng như là bảo vệ thẩm thấu, đều hòa di chuyển của những chất tan đặc hiệu và nhiệm vụ bảo

vệ tế bào. Lớp màng cũng chứa protein với những chức năng khác nhau như là cảm nhận nồng độ của

các phân tử trong môi trường, truyền những tín hiệu đến bộ máy chuyển hóa và di truyền trong tế bào

chất. Lớp màng cũng có chứa những enzyme liên quan đến các quá trình trao đổi chất và con đường

chọn lọc trung gian các chất dinh dưỡng và ion. Những protein trong màng bào tương của vi trùng lao

là đích của những loại thuốc mới, những chổ kết nối cho các test chẩn đoán hay là thành phần cho

một vacxin chống lại vi trùng lao.

Thành tế bào bảo vệ các thành phần trong tế bào và tạo nên hình dáng cấu trúc của vi trùng. Protein

trong thành tế bào tổng hợp các thành phần của thành tế bào và các porins cho phép khuyếch tán các

chất tan trong nước. Peptidoglycan tạo nên hình dáng cấu trúc của thành tế bào với arabinogalactan

gắn đồng hóa trị, polysaccharide phân nhánh mà đầu ngoài của nó ester hóa với acid mycolic mà acid

mycolic là một acid béo trọng lượng phân tử cao duy nhất. Acid mycolic có vai trò trong nhiều đặc

tính về sinh lý và cơ chế của bệnh.

Lớp ngoài cùng của thành tế bào hiện diện một dãy các lớp lipid tự do, như là phthiocerol

dimycoserosates (PDMI), phenolic glycolipids (PGL), glycolipid có chứa trehalose và sulfolipid

(SL). Ngang qua toàn bộ vỏ vi trùng lao, một vài glycolipid như phosphatidyl-myo-inositol

mannosides, lipomannan (LM), và lipoarabinomanan (LAM), nối với màng tế bào và lan ra bên ngoài

thành tế bào. LAM là một chất đặc hiệu loài và có chức năng điều chỉnh đáp ứng miễn dịch ký chủ và

hiệu quả chống viêm. ManLam (LAM có mannose) đã được xác định như phân tử chống viêm mạnh

và là nhân tố độc tính chủ yếu.

Cấu trúc của M. tb cho nó một vài đặc tính như là tính bền với acid, tính không ưa nước cao, tính

không thấm, đề kháng với chấn thương và những đặc tính miễn dịch đặc biệt. Vi trùng lao là loài vi

trùng tiêu thụ chất vô cơ (prototrophic) và dị dưỡng (heterotrophic).

Hình 3: Mycobacterium tuberculosis dưới kính hiển vi điện tử mọc từ cấy (www.wadsworth.org)

III. Sinh bệnh học lao :

Lao là một tình trạng nhiễm trùng mô hạt (hình 4). Đáp ứng viêm cơ bản với nhiễm trùng M.tb là sự

thành lập mô hạt là dấu hiệu bệnh học của lao. Mô hạt bao gồm một sự tập hợp vi thể của các đại

thực bào hoạt hóa (epithelioid) bao quanh bởi lymphocyte. Có nhiều loại tế bào tham gia vào sự

thành lập mô hạt như tế bào epithelioid, tế bào Langhans khổng lồ (Langhans giant cell) hay tế bào

khổng lồ thể lạ (foreign body giant cells), lymphocytes, đa nhân (polymorphs), tế bào plasma (plasma

cells), eosinophiles và nguyên bào sợi (fibroblasts). Sự thành lập mô hạt là một quá trình phức tạp

liên quan nhiều tế bào và các chất kích thích miễn dịch như là chemokines và cytokines. Sự thành lập

mô hạt là một phần của miễn dịch thích ứng, tuy nhiên miễn dịch bẩm sinh cũng liên quan đáng kể.

Đại thực bào hoạt hóa và phát triển thành tế bào epithelioid với bào tương màu hồng nhạt, bờ không

rỏ và nhân phồng lên. Loại tế bào này có chức năng tiết làm tăng đặc tính diệt khuẩn và tạo ra hoại tử

mô phổi. Các tế bào Epithelioid có thể hội tụ tạo thành các tế bào Langhans khổng lồ có nhiều hình

dạng khác nhau và có thể ở ngoại vi hay bất cứ nơi nào trong mô hạt.

Mô hạt cung cấp môi trường ở đó các tế bào macrophages hoạt hóa có thể ức chế sự phát triển của M.

tb. Vi trùng có thể ngủ yên khi ở trong mô hạt và tình trạng này gọi là lao tiềm ẩn (latent TB). Tuy

nhiên khi miễn dịch suy yếu hay M. tb nhân lên, sự tái hoạt của lao xảy ra. Nếu macrophages chịu

quá trình tự hủy (apoptosis) dẫn đến hoại tử bả đậu được mô tả như mô màu hơi vàng, vụn, tái, chắc

giống như phó mát trắng mềm và dẫn đến lan truyền nhiễm lao. Sự phát triển của chất hoại tử bả đậu

trong mô hạt tương quan với rối loạn chuyển hóa lipid bệnh lý. Theo Elkington và nhiều nghiên cứu

gần đây, M tb làm tăng trình diễn matrix metalloproteinease-1 (MMP-1) có thể làm thoái hóa

collagen type 1 và làm tăng hủy hoại mô phổi trong lao.

Hình 1 : Định nghĩa các giai đoạn mô hạt phổi lao ở người

Reproduced from Kim et al. EMBO Mol Med. 2010 [57]

A,B. mô hạt mới (A) (x40) và mô hạt mới (B) (x100)

C,D. mô hạt bả đậu (C) (x100) và mô hạt bả đậu (D) (x40)

E,F. mô hạt xơ bả đậu (x40), và

G,H. mô hạt hồi phục (x40)

IV. TÍNH NHẠY CẢM DI TRUYỀN KÝ CHỦ VỚI LAO

Từ lâu người ta đã nhận biết rằng các yếu tố chủng tộc hay gia đình có vẻ có mức độ nhạy cảm cao

với lao và một lúc nào đó người ta nghĩ là do yếu tố di truyền. Tính cơ bản về di truyền của tính nhạy

cảm này đã được nghiên cứu tính đa hình trong nhiều gien và độ nhạy cảm lao được biết là đa gien.

Một trong những gien nhạy cảm ký chủ đầu tiên của lao được xác định ở loài chuột. Gien này ban

đầu được gọi là Bcg sau đó đổi tên là NRAMP1 (Natural Resistance-Associated Macrophage Protein-

1) và cuối cùng có tên là SLC11A1, gien mã hóa protein, mặc dầu nó còn được gọi là NRAMP1.

Nhiều gien khác, bao gồm các gien receptor D và các thành phần của con đường tín hiệu của IFN-γ

cũng được xác định như là có vai trò trong nhạy cảm lao, mặc dầu phản ứng đa gien phức tạp đưa đến

sự nhạy cảm với lao hoạt tính vẫn chưa được làm sang tỏ. Genome Wide Association Studies

(GWAS) đã được áp dụng cho nhiều bệnh lý nhiễm trùng bao gồm lao nhưng tính phức tạp của sự

nhạy cảm liên quan nhiều gien vẫn chưa được hiểu rỏ. GWAS đã được thực hiện trên dân Việt Nam,

và kết quả có thể gợi ra những con đường và những yếu tố di truyền dẫn tới nguy cơ tăng lao trong dâ

số này. Việt Nam đã tham gia vào kế hoạch 1000 bộ gien (genome) (www.1000genomes.org) với

mục đích phác thảo bản đồ tính đa hình di truyền người qua các chủng tộc và góp phần đẩy mạnh

những nghiên cứu về tính nhạy cảm bệnh di truyền ký chủ.

.

V. Triệu chứng học:

A. Biểu hiện lâm sàng bệnh nhân lao phổi nguyên phát :

- Hỏi bệnh : có chủng ngừa BCG chưa? tìm nguồn lây lao trong gia đình, trường học, nơi làm việc....

Đa số các trường hợp không có triệu chứng, tuy nhiên một số có các triệu chứng nhiễm lao chung

như mệt mỏi, chán ăn, sụt cân, sốt nhẹ về chiều..

- Hai bệnh cảnh khá đặc trưng nhưng hiếm gặp trong lao nguyên phát là:

. Hồng ban nút : Hồng ban nút xuất hiện như những chổ sưng đỏ hay nâu, thường có đường

kính 3-18 mm. Chúng ở bề mặt duỗi của chi, hầu hết ở cẳng chân và đôi khi ở chi trên (hình 5). Đau

khớp xảy ra hơn 50% các trường hợp. Tổn thương da gây nên bởi viêm chung quanh mạch máu của

động mạch và tĩnh mạch trong da. Mức độ cao lưu thông trong máu của phức hợp miễn dịch có lẻ là

nguyên nhân của biểu hiện này. Các chẩn đoán phân biệt là sarcoidosis, viêm họng do streptococcus

hay bệnh lý viêm ruột. Có thể vô căn trong 70% các trường hợp. Hồng ban nút do lao thường xảy ra

3-8 tuần sau nhiễm lao. San thương thường hồi phúc với điều trị mặc dầu một số trường hợp biến đổi

sắc tố da có thể vẫn còn tồn tại suốt

Hình 5: Hồng ban nút

Từ http://www.patient.co.uk/doctor/erythema-nodosum

. Viêm kết mạc mắt mụn rộp: thường gặp ở trẻ em, trong vòng 12 tháng lao nguyên phát, biểu

hiện những nốt xám hay vàng nhỏ trên màng kết góc mắt với mạch máu dãn lan tỏa ra ngòai. Triệu

chứng thường là kích thích, đau, chảy nước mắt và sợ ánh sáng. San thương có thể xuất hiện và biến

mất tự phát. Điều trị lao, đôi khi dùng atropine và hydrocortisone nhỏ mắt có thể làm giảm viêm.

- Khám thực thể :

. Khám tòan diện : phát hiện bệnh phối hợp ( tiểu đường, tim mạch, tiêu hóa...), phát hiện các

biến chứng của lao nguyên phát như xẹp thùy, tràn dịch màng phổi, lao kê, lao màng não....

. Khám phổi : đa số không phát hiện gì, một số ít nghe ran nổ rải rác hay ran nghẽn phế quản.

B. Biểu hiện lâm sàng bệnh nhân lao phổi thứ phát :

- Hỏi bệnh: có chủng ngừa BCG không ? có bệnh lao trước đó không? Các bệnh phối hợp, tìm nguồn

lây, điều kiện kinh tế...

- Giống lao nguyên phát, lao thứ phát có thể không triệu chứng chỉ phát hiện qua chụp X quang phổi

định kỳ hay tầm sóat bệnh. Thường gặp nhất bệnh nhân có các triệu chứng cổ điển không đặc hiệu

hay/và các triệu chứng hô hấp đặc hiệu.

- Các triệu chứng lâm sàng :

. Ho: triệu chứng thông dụng nhất là ho. Ho kích thích và liên tục, ban đầu có thể ho khan khi bệnh

tiến triển và hiện tượng bả đậu hóa xảy ra tạo hang trong nhu mô phổi, bệnh nhân có thể ho có đàm.

. Ho ra máu : khi san thương lao xâm lấn làm vỡ mạch máu gây ho ra máu, ít khi bệnh lao gây tử

vong do ho ra máu lượng nhiều. Có 4 mức độ ho ra máu : nhẹ (ho khạc đàm vướng máu đến dưới

50ml máu trong 24 giờ), vừa (ho ra máu từ 50-200 ml trong 24 giờ), nặng ( ho ra máu trên 200 ml

trong 24 giờ), rất nặng hay ho ra máu sét đánh ( trên 1000 ml máu trong 24 giờ).

. Mệt mỏi : khởi phát dần dần cho đến sau vài tuần bệnh nhân hầu như chỉ muốn nghỉ ngơi không

họat động.

. Sốt : thường nhẹ, hiếm khi cao trên 40°C , khuynh hướng thấp vào buổi sáng và cao vào buổi chiều.

. Mất cân : dần dần nhưng nếu không điều trị sẽ suy sụp nhanh trong vòng vài tháng. Bệnh nhân có

thể mất 50% trọng lượng cơ thể hay hơn.

. Đổ mồ hôi nhiều : có thể tiếp tục vài tháng sau khi bắt đầu điều trị.

. Khó thở : thường giai đoạn nặng khi hơn 20% nhu mô phổi bị hủy họai. Trong những bệnh nhân có

bệnh phổi trước đó như bệnh phổi mãn tính triệu chứng khó thở có thể xuất hiện sớm hơn.

. Đau ngực mơ hồ có thể do tổn thương nằm bề mặt phổi.

- Khám :

. Dấu hiệu chung : mất cân, xanh xao do thiếu máu và sốt. Ngón tay dùy trống có thể có khi bệnh lâu

và nặng.

. Dấu chứng hô hấp : lúc đầu có thể nghe phổi không có gì bất thường. Có thể nghe được vài ran nổ

khi hít sâu. Ran phế quản hay tiếng thổi ông có thể nghe được.

- Cần thiết chẩn đóan sớm trong vòng 4 tuần nếu để lâu bệnh tiến triển nhanh và hủy họai nhu mô

phổi nhiều.

- Theo một nghiên cứu tần suất các triệu chứng thường gặp như sau : ho (78%), sụt cân (74%), mệt

(68%), sốt (60%). đổ mồ hôi (55%), ho ra máu (33%).

C. Những điểm khác biệt giữa lao nguyên phát và lao thứ phát :

đặc tính Lao nguyên phát Lao thứ phát

San thương tại chổ nhỏ lớn

Ảnh hưởng đến hạch có Ít

Tạo hang không Có

Lan truyền theo đường

máu

có hiếm

Phản ứng tuberculin ban đầu âm tính dương tính

Tính lây nhiễm hiếm thừơng

Vị trí bất cứ vi trí nào của phổi vùng đỉnh

Xâm lấn tại chổ hiếm thường

VI. Cận lâm sàng:

1. Xét nghiệm vi trùng lao :

Xét nghiệm đàm tìm vi trùng lao. Cần lấy 3 mẫu đàm ( mẫu 1 bệnh nhân đến lần đầu, mẫu 2 đưa lọ

đàm cho bệnh nhân sáng hôm sau bệnh nhân khạc vào và lọ 3 bệnh nhân khạc vào khi đến khám lần

hai vào sáng hôm sau). Ngày này CTCL thay đổi chỉ cần 2 mẩu đàm cách nhau 2h là đủ cho chẩn

đoán. Nếu bệnh nhân không ho được cần làm đàm kích thích, soi phế quản hay hút dịch dạ dày.

- Soi lam :

Mẫu đàm nên được soi dưới kính hiển vi tìm trực khuẩn kháng toan cồn. Thành phần lipid cao trong

thành tế bào vi trùng mycobacteria làm cho chúng đề kháng với sự tẩy màu của acid sau khi nhuộm

với chất nền fuchsin và sau đó vi khuẩn kháng toan cồn có thể thấy với độ đặc hiệu cao. Nhuộm

Ziehl-Neelsen là kỹ thuật được dùng rộng rải nhất. Mẫu đàm đầu tiên được cô đặc bằng cách quay ly

tâm hay lọc để cải thiện tính nhạy cảm của test, tuy nhiên đa số các mẫu đàm được thực hiện hiện nay

trên thế giới là soi trực tiếp (đàm không cô đặc) do giới hạn nhân lực. Thay vào đó, phương pháp

thuần nhất đơn giản, như là hạt từ trường (magnetic beads), đã được phát triển tuy nhiên đến nay vẫn

chưa được xử dụng rộng rải. Mẫu đàm được phết lên lam sau đó cố định bằng đun nóng, nhuộm với

chất nhuộm cơ bản (thường là carbol fuschin), đun nóng để chất nhuộm thấm vào vi trùng, khử màu

với dung dịch acid cồn và cuối cùng nhuộm với chất nhuộm methylene blue để thấy rỏ giữa vi trùng

và phần nền. Một biến thể của nhuộm Ziehl-Neelsen là nhuộm Kinyoun, cho phép nhuộm đề kháng

acid lạnh thường với auramine O như là chất nhuộm cơ bản cho phép đọc lam nhanh hơn nhưng có

thể đưa đến độ đặc hiện giảm do khó phân biệt mycobacteria và chất tạp. Soi kính hiển vi huỳnh

quang đã dùng rộng rải tại các nước phát triển tuy nhiên các lam dương tính cần nhuộm với kỹ thuật

ZN để khẳng định sự hiện diện của vi trùng kháng toan cồn. Gần đây, soi huỳnh quang cải tiến dùng

ultra-bright light-emitting diode đã được phát triển và đánh giá bởi FIND (Foundation for Innovative

New Diagnostics) (www.finddiagnostics.org) và ngày nay được khuyến cáo sử dụng.

Soi có độ nhạy 50-60%, độ đặc hiệu >98%, thời gian có kết quả nhanh 1 ngày. Độ đặc hiệu khá cao,

các sinh vật khác như các mycobacteria, Cryptosporidium, Isospora..cũng cho kết quả AFB (acid fast

bacilli) dương tính. 10% các trường hợp AFB dương tính mà cấy âm tính do kết quả của hóa trị liệu.

Các trường hợp âm tính giả như : lấy đàm không đúng, dự trữ đàm, phết lam không đúng....

- Cấy đàm:

Mẫu đàm nên được cấy để phân lập vi trùng định danh và làm test nhạy cảm thuốc bất cứ khi nào có

thể. Do thiếu phòng xét nghiệm cấy, test chỉ thực hiện ở các trung tâm lao lớn ở các nước đang phát

triển. Cấy M.tb có thể thực hiện ở môi trường cấy đặc hay lỏng. Cấy môi trường đặc thường dùng

môi trường Lowenstein-Jensen hay Ogawa dựa trên trứng, hay Middlebrook 7H10 hay 7H11 dựa trên

agar. Kỹ thuật cấy môi trường lỏng bao gồm hệ thống MGIT (Mycobacteria Growth Indicator Tube)

tự động thương mại (Becton Dickinson, USA). M.tb tạo ra những khúm không sắc tố với hình dáng

thô và khô giống với vụn bánh mì trên môi trường trứng nhưng trên môi trường agar, khúm có vẻ dẹp

hơn (hình 6). Tỷ lệ dương tính giả cho cấy cổ điển thường dưới 5% ở các phòng xét nghiệm tốt,

nhưng có thể xảy ra do sai sót hành chánh hay nhiễm chéo. Thời gian có kết quả cấy cổ điển và test

kháng sinh đồ (DST: drug susceptibility test) rất lâu trên môi trường đặc, cần 4-6 tuần cho phân lập

và 4 tuần thêm cho DST. Kỹ thuật cấy trên môi trường lỏng nhanh hơn và nhạy cảm hơn, Và DST có

thể tiêm trực tiếp. Cấy dương tính trong một tuần trên hệ thống MGIT, nhưng thường cần 2-3 tuần.

Trong hai thập niên qua, nhiều phương pháp cấy lỏng và làm DST đã được giới thiệu, hệ thống

MGIT tự động là được dùng nhiều nhất. Ở phương pháp này, bộ phận cảm biến dựa trên kỹ thuật làm

tắt huỳnh quang được gắn vào đáy của ống có chứa giàu chất canh Middlebrook 7H9. Vi trùng mọc

sẽ tiêu thụ oxygen phân giải đưa đến phát sáng huỳnh quang cam khi chiếu sáng với đèn UV. Hệ

thống BACTEC MGIT960 thực hiện cấy và đọc các ống liên tục trong máy, dùng thuật toán được xác

định trước để giải thích tính hiệu huỳnh quang và báo cáo kết quả dương tính hay âm tính. Thời gian

để khám phá M.tb từ mẫu đàm trong MGIT là khoảng 14 ngày nhưng tỷ lệ tạp nhiễm có thể cao (2-

10%). Độ nhạy và độ đặc hiệu cho phương pháp BACTEC MGIT960 rất cao 81,5% và 99,6% theo

nghiên cứu meta-analysis.

Phân lập M.tb cần khẳng định với các test sinh hóa khi cấy và làm DST. Đặc trưng của M.tb là sinh

trưởng chậm, khúm không sắc tố, test niacin dương tính. M.tb bị ức chế bởi p-nitrobenzoic acid và có

hoạt tính nitratase, nhạy với pyrazinamide, sinh trưởng trên môi trường thiophene carboxylic acid

hydrazide (TCH), không tạo ra catalase ở 68oC và không hấp thu sắt.

Hình 6: Khúm Mycobacterium tuberculosis trên môi trường Lowenstein Jensen

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:M-tuberculosis-on-Lowenstein-Jensen.jpg

–Kháng sinh đồ :

Kháng sinh đồ (test nhạy cảm thuốc) của M.tb có thể xác định bằng cách quan sát sự phát triển hay ức

chế sự phát triển trong môi trường có chứa thuốc lao. Phương pháp cổ điển dùng môi trường trứng

hay agar vẫn còn dùng và được xem là tiêu chuẩn vàng. Để giảm thời gian đọc kết quả của phương

pháp cổ điển, phương pháp cấy trên môi trường lỏng cổ điển đã được phát triển. Ban đầu dùng

phương pháp phát hiện đo phóng xạ (radiometric) trong hệ thống BACTEC 460 nhưng sau đó dùng

phương pháp fluorometric quenching để phát hiện và do đó an toàn hơn. Đối với cấy M.tb, hệ thống

tự động dùng rộng rải ngày nay là MGIT960 (Becton Dickinson, USA). WHO báo cáo độ nhạy trung

bình phát hiện kháng thuốc của INH, RIF, SM và EMB lần lượt là 98,7%, 97,2%, 90,8% và 89,3%.

Độ nhạy phát hiện nhạy cảm thuốc của INH, RIF, SM và EMB lần lượt là 98,5%, 96,8%, 93,9% và

94%. Tiêu chuẩn tham khảo của WHO đối với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của các thuốc lao dùng

phương pháp tỷ lệ trên môi trường LJ là 0,2 µg/ml-16µg/ml cho INH, 4 µg/ml cho SM, 40 µg/ml cho

RIF và 2 µg/ml cho EMB.

Nhạy cảm thuốc quan sát dưới kính hiển vi (MODS: Microscopic Observation Drug Susceptibility) là

phương pháp mới phát hiện lao và lao kháng đa thuốc. Phương pháp này dựa trên ba nguyên tắc

chính sau: 1) M.tb mọc nhanh trên môi trường lỏng, 2) M.tb với hình dáng dây thừng nhỏ có thể thấy

dưới kính hiển vi ở giai đoạn sớm (hình 7), 3) kết với thuốc cho vào có thể thực hiện kháng sinh đồ

nhanh và trực tiếp. MODS dùng môi trường lỏng giàu Middlebrook 7H-9. Trong MODS, các mẫu

được cho vào những giếng không có thuốc (drug-free wells) là control và những giếng có chứa thuốc

quan tâm. MODS là test cho kết quả nhanh. Độ nhạy và đặc hiệu của MODS phát hiện lao trong

nghiên cứu meta-analysis của 21 nghiên cứu gần đây là 96% [95%CI 94-98] và 96% [95%CI 89-

100]. MODS nhạy cảm hơn soi kính hiển vi với thời gian trung bình phát hiện là 9 ngày. Độ nhạy và

độ đặc hiệu cho phát hiện kháng RIF ước tính là 98% [95CI 94,5-99,3] và 99,4% [95%CI 95,7%-

99,9%]. Đề kháng INH được phát hiện với độ nhạy 97,7% [94,4%-99,1%] và độ đặc hiệu là 95,8%

[88,1%-98,6%] với điểm cắt là 0,1 µg/ml. Tuy nhiên, hình ảnh dây thừng của M.tb trong giếng

MODS không đủ đặc hiệu để phân biệt M.tb và NTM và một biến thể gần đây đã thêm P-

nitrobenzoic acid (PNB) vào một giếng có thể xác định được M.tb. Thách thức cho test này là việc

cung cấp các chất thử và kỹ thuật tỉ mỉ trong lúc cấy chủng và xử lý lam để ngăn ngừa tạp nhiễm và

những nguy hại tiềm ẩn liên quan đến sự phát triển M.tb trong môi trường lỏng. MODS có thể dùng

chẩn đoán lao ngoài phổi với mẫu thích hợp.

Những phương pháp kháng sinh đồ kiểu hình không thương mại khác bao gồm test nitrate reductase

(NRA: nitrate reductase assay) và colorimetric redox indicator (CRI).

Hình 7 : Đặc tính hình thừng trong MODS của M.tb (x400 magnification) với kính hiển vi ngược

- NUCLEIC ACID AMPLIFICATION TEST (NAAT)

NAAT đã được phát triển nhiều dạng để chẩn đoán lao. Hai test “line probe assays” hiện đang được

dùng để khám phá tính kháng RIF và INH, the INNO-LIPA (Innogenetics, Belgium) và the Genotype

MTBDR-Plus (Hain Lifesciences, Germany). Những test này xác định đột biến trong gien rpoB cho

kháng RIF và katG hay inhA cho kháng INH qua quá trình nhân bản và lai ngược. Sự thuận tiện của

LPA là thời gian cho kết quả khá ngắn từ 1 đến 2 ngày và các test có thể thực hiện trên mẫu đàm

dương. Một nghiên cứu meta-analysis cho thấy MTBDR-Plus assay có độ nhạy cao (98,1% [95%CI:

95,9-99,1]) và độ đặc hiệu (98,7% [95%CI: 97,3-99,4]) cho đề kháng RIF. Tuy nhiên độ nhạy cho

kháng INH không cao và thay đổi (84,3% [95%CI: 76,6-89,8]) với độ đặc hiệu cao (99,5% [95%CI:

97,5-99,9]). Do đó LPA có thể dùng để khám phá tính đề kháng RIF và INH nhưng không thể dùng

để loại trừ nó. Sau những nghiên cứu lớn ở những nước có gánh nặng bệnh lao cao, WHO khuyến

cáo LPA dùng trên những mẫu đàm soi trực tiếp dương tính nhưng không khuyến cáo như là một

phương pháp thay thế hoàn toàn cho cấy cổ điển và test kháng sinh đồ.

Xpert MTB/RIF test (Cepheid, USA), được chứng thực bởi WHO vào năm 2010, là một test phân tử

tự động khám phá M.tb và đề kháng RIF (hình 8). Một nghiên cứu review Cochrane 15 nghiên cứu

với tổng cộng 7.517 bệnh nhân thực hiện Xpert có độ nhạy 88% (95%CI 83-92) và độ đặc hiệu 98%

(95%CI 97-99) khi dùng như test ban đầu thay thế soi trực tiếp. So sánh với test kháng sinh đồ kiểu

hình, phát hiện kháng RIF (11 nghiên cứu, 2340 bệnh nhân), Xpert đạt độ nhạy 94% (95%CI 87-97)

và độ đặc hiệu 98% (95%CI 97-99). Ở bệnh nhân lao nhiễm HIV, độ nhạy cảm của soi trực tiếp cho

chẩn đoán lao rất thấp nhưng độ nhạy GeneXpert khá không ảnh hưởng với đồng nhiễm HIV, vì vậy

việc dùng XpertMTB/RIF có khả năng làm tăng phát hiện lao trong số bệnh nhân nhiễm HIV. Giá

thành của test khá cao so sánh với soi trực tiếp, nhưng rẻ hơn cấy và test nhạy cảm thuốc. Tuy nhiên

FIND đã thương lượng giảm giá dùng trong các nước phát triển kém và trung bình với giá dụng cụ

GeneXpert 4 ngăn là 17.500 USD và giá một cartridge là 10 USD. Test cho kết quả trong vòng 2 giờ

từ lúc ủ cartridge.

Hình 8: Quá trình thực hiện test GeneXpertMTB/RIF

Reproduced from:

http://www.finddiagnostics.org/export/sites/default/programs/tb/images/xpert/xpert_mtb-

rif_procedure.JPG

XÁC ĐỊNH KIỂU GIEN M.tb (GENOTYPING)

Gần đây, đã có những tiến bộ trong việc hiểu biết sinh học cơ bản của M.tb. Lãnh vực di truyền

Mycobacteria, sự phát triển của dịch tể học phân tử và giải trình tự sắp xếp chuổi (sequencing) của

toàn bộ hệ gien M.tb là những yếu tố chính. IS6110 restriction fragment length polymorphism

(RFLP) typing cho phép các nhà nghiên cứu phân tích các chủng lâm sàng để nghiên cứu sự lây

truyền lao trong cộng đồng, đưa đến sự hiểu biết rỏ hơn về lan truyền lao. Vào năm 1998, giải mã

trình tự sắp sếp chuổi DNA hoàn tất của chủng H37RV M.tb đã được báo cáo, đưa ra hy vọng hiểu

biết về bệnh học của bệnh. Bộ gien so sánh mycobacteria đã giúp cho việc có thể cấu trúc cây phả hệ

tiến hóa làm sàng sang tỏ sự tiến hóa phả hệ của bệnh ở người. Những hiểu biết từ bộ gien này có thể

giúp phát triển vacxin lao hiệu quả trong tương lai vì các mối liên quan miễn dịch của việc bảo vệ

chống lại bệnh lao vẫn còn chưa biết.

M.tb từ những lineages khác nhau có thể có đặc tính kiểu hình lâm sàng khác nhau nhưng những bằng

chứng thì còn tranh cải vì vậy mối tương quan giữa kiểu gien và kiểu hình vẫn còn chưa được rỏ.

Trong một nghiên cứu ở Gambia, các nhà nghiên cứu tìm thấy sự truyền M.tb trong những người tiếp

xúc tương tự các chủng M.tb từ các loại khác nhau. Tuy nhiên, sự tiến triển đến lao hoạt tính trong

thời gian theo dõi 2 năm khác nhau tùy loại M.tb; 5,6% người tiếp xúc với loại East-Asian, 1,2%-

3,9% tiếp xúc với loại Euro-American và chỉ 1% người tiếp xúc với loại West African.

IS6110 RFLP là kỹ thuật genotyping cho M.tb mà có thể dùng để đạt được dấu ấn “fingerprints” cho

các chủng M.tb khác nhau lệ thuộc vào vị trí và số lượng chổ chèn IS6110. Giải trình tự IS6110 đã

cho thấy hiện diện trong nhiều bảng sao trong nhiễm sắc thể của một vài chủng M.tb. Trong phân tích

RFLP nhiễm sắc thể DNA của M.tb được phân tích bởi men giới hạn (restriction enzyme) và kết quả

là chuổi DNA được cắt ra thành những đoạn và tách biệt ra theo chiều dài qua điện di trên gien. Vị trí

thêm vào của IS6110 được phát hiện bởi lai với đoạn dò IS6110 đặc hiệu.

Dấu ấn IS6110 của M.tb là phương pháp xác định chuẩn trong các nghiên cứu về lan truyền lao vào

thập niên 1990. Ngày nay, nó hầu như được thay thế các kỹ thuật khác đơn giản hơn.

VNTR-MIRU (Variable Number Tandem Repeat- Micobacterium Interspersed Repetitive Units) là

kỹ thuật typing dựa trên VNTR nhiều ổ đặc hiệu cho M.tb. MIRU VNTR đã trở thành phương pháp

kỹ thuật thay thế vì nó cho phép thực hiện phân tích nhiều mẫu, phân biệt và có giá trị đưa đến một

phương pháp nhanh đáng tin cậy hơn trong việc phân tích lan truyền bệnh.

Spoligotyping dựa trên tính đa hình trong vùng “Direct Repeat” (DR), của phức hợp Mycobacterium

tuberculosis. Vùng DR có chứa chuổi lập lại không thay đổi của đoạn chiều dài 36 cặp xen lẫn với

những vùng khoảng không thay đổi, mỗi vùng khoảng 35-41 cặp về chiều dài. Một DR và khoảng

không lập lại kế bên nó được gọi là “ Direct Variant Repeat” (DVR). Giải trình tự của DNA

trong vùng DR đưa đến sự thay đổi trong sự hiện diện hay vắng mặt của các khoảng thay đổi khác

nhau giữa các chủng M.tb. Sự hiện diện của các khoảng được khám phá bởi sự khuyếch đại PCR

hướng về chuổi lập lại không thay đổi. Các đoạn khuyếch đại này sau đó được lai với các đoạn dò đặc

hiệu cho mỗi trình tự khoảng trên màng và sự hiện diện hay vắng mặt của các khoảng ghi nhận như

mã hai (binary code). Sự khuyếch đại trình tự ngắn yêu cầu đối với spoligotyping làm cho nó trở

thành một kỹ thuật khá mạnh có thể áp dụng trực tiếp đối với các mẫu lâm sàng đàm soi trực tiếp

dương tính. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá tính hữu ích về lâm sàng của spoligotyping đối với việc

khám phá và xác định kiểu gien ngay lập tức của chủng M.tb. Spoligotyping có thể là một phương

pháp hữu ích xác định dịch bùng phát nhanh trong những nơi tỷ lệ thấp như là bùng pháp trong bệnh

viện hay trong việc quản lý lan truyền lao kháng thuốc.

Large sequence polyphorphism (LSPs) có thể xác định 6 loại phức hợp M.tb chính bao gồm Euro-

American, East-Asian, Indo-Oceanic, East-African-Indian (EAI) và West-African loại 1 và 2. Tính

mạnh mẽ của LSP đã được công nhận bởi phân tích giải trình tự DNA đa ổ. Các gia đình

Spoligotyping là những phân nhóm trong những nhóm chính xác định bởi LSPs.

- Lấy đàm kích thích (Sputum Induction)

Ngoài xét nghiệm đàm dùng soi trực tiếp và cấy để chẩn đoán lao phổi, phương pháp tạo đàm có thể

dùng để cải thiện lấy đàm và độ nhạy cảm. Theo một nghiên cứu meta-analysis của Hepple và cộng

sự, sự thành công nói chung của phương pháp tạo đàm cao từ 76,4% (95%CI: 68,5-83,2) đến 100%

(95%CI:98,5-100) và các tác dụng phụ nhẹ và hiếm. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng kỹ thuật này

làm tăng độ phát hiện lao và nên được dùng cho những bệnh nhân không thể khạc ra đờm, hay kết

quả soi trực tiếp đờm âm tính. Tuy nhiên phương pháp này có nguy cơ cao cho các nhân viên y tế và

các bệnh nhân khác vì thế các biện pháp bảo hộ là cần thiết.

2. TST (Tuberculin skin test) :

Một phương pháp được dùng rộng rãi để chẩn đoán nhiễm lao là test da tuberculin (tuberculin skin

test: TST). Test này không hiệu quả trong việc chẩn đoán lao hoạt tính bằng nhiễm lao, đặc biệt là ở

những nước thu nhập thấp và vừa nơi mà tần suất nhiễm M.tb cao và vacxin BCG được cho thường

xuyên do TST bị ảnh hưởng bởi vacxin BCG trước đó. Ở một vài nước như USA, không dùng BCG

rộng rải nên có thể dùng TST. TST dùng tuberculin có được từ lọc cấy M.tb cô đặc và khử. Vào năm

1934, Seibert chuẩn bị một dẫn xuất protein thuần (PPD: purified protein derivative) gọi là

tuberculin. Năm 1951, PPD được WHO chấp nhận và dùng. Ngày nay, PPD-RT23 được dùng rộng

rải trên thế giới. Tuberculin nên được dự trữ ở nhiệt độ 4oC đến 8oC.

Test tuberculin liên quan với việc cho tuberculin trong da (test này còn gọi là phản ứng trong da,

IDR: intradermal reaction) (hình 9). Khi tuberculin thấm trong da, hiện tượng thực bào tạo ra phản

ứng viêm. Ở người không nhạy cảm, phản ứng biến mất nhanh chóng, tuy nhiên ở người nhạy cảm

với nhiễm mycobacteria trước đó, phản ứng này mạnh lên. Tế bào Lymphocyte T mà trước đây nhạy

cảm với kháng nguyên M.tb, tiết ra lymphokines đưa đến thấm nhiễm xung quanh mao mạch tế bào

lymphocyte và monocyte. Đáp ứng ký chủ với tuberculin bắt đầu trong vòng 5-6 giờ, đỉnh điểm sau

48-72 giờ và kéo dài nhiều ngày. Hiện tượng này đại diện một phản ứng tăng đáp ứng miễn dịch

chậm qua trung gian tế bào. Đọc kết quả sau 48-72 giờ sau khi thực hiện test bằng cách đo đường

kính ngang của phần cứng bằng mm. Giải nghĩa kết quả dương tính hay âm tính của TST tùy thuốc

vào tình trạng lâm sàng khác nhau của bệnh nhân, bao gồm tình trạng chủng ngừa BCG, tình trạng

HIV và tuổi. Do đó khá chủ quan trong việc giải thích kết quả.

Sau khi nhiễm M.tb, khoảng giữa 2 đến 12 tuần, tế bào Lymphocyte T nhạy cảm có thể nhận biết

kháng nguyên. Test dương tính giả có thể do nhiều yếu tố, quan trọng nhất là nhiễm mycobacteria

môi trường hay do vacxin BCG. Các dẫn xuất PPD thay thế đã có để giúp phân biệt nhiễm NTM

nhưng chưa được xử dụng rộng rãi.

Hình 9 : HÌnh ảnh cho thấy thực hiện phản ứng tuberculin test

Reproduced from: A tuberculosis guide for specialist physicians.

3. Interferon- γ :

Interferon-γ release assays (IGRA) đo lường Interferon-gamma (IFN-γ) đáp ứng với kháng nguyên

M.tb. ESAT-6 và CFP-10 đặc hiệu cho M.tb trong khi đó PPD sẽ bị ảnh hưởng bởi vacxin BCG. Có

hai test IGRA thương mại chính hiện dùng, QuantiFERON-Gold (QFT-G, Qiagen, Netherlands) đo

lường nồng độ interferon-γ dùng ELISA, và T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, UK) để đếm số tế bào

phân giải interferon-γ biểu hiện bằng những chấm. QFT-G hiện tại với dạng “in-tube” (QFT-IG-IT)

bao gồm kháng nguyên TB7.7 cùng với ESAT-6 và CFP-10. Tính đặc hiệu của IGRA thì cao và được

cho là ưu việt hơn TST trái lại độ nhạy thì thay đổi giữa các nghiên cứu. Rất khó để đánh giá độ đặc

hiệu của IGRA bởi vì không có tiêu chuẩn vàng thích hợp và các nghiên cứu theo dõi cohort dài sẽ

rất tốn kém. Rất khó để thiết lập giá trị cut-off để chẩn đoán phân biệt giữa nhiễm lao và bệnh lao và

vào năm 2011 WHO đã cho rằng IGRA không nên dùng để chẩn đoán lao hoạt tính trong những nước

có gánh nặng lao cao. IGRA bao gồm QFT và T-SPOT được xem là các test chính xác so với TST

cho lao tiềm ẩn và cả hai được dùng rộng rải để xác định các ca tiếp xúc gần đây có bị lao tiềm ẩn

không trong vùng có dịch tể lao thấp. Các test huyết thanh chẩn đoán lao thương mại khác gần đây đã

xuất hiện trên thị trường nhưng không chính xác và WHO đã khuyến cáo không xử dụng vào năm

2010 sau nhiều nghiên cứu.

4. X quang phổi thẳng :

Cần chụp phim ở nhiều thời điểm khác nhau để so sánh diễn tiến và thay đổi của tổn thương. Có thể

chụp phim thẳng, nghiêng, cắt lớp và đỉnh ưỡn.

X quang ngực là phương tiện hữu ích nhất trong nhiễm trùng phổi tuy nhiên tùy thuộc nhiều vào kỹ

năng và kinh nghiệm của người đọc. Mặc dù những hình ảnh chủ yếu như bệnh lý hạch rốn phổi có

thể gợi ý cao về lao, X quang ngực không thể khẳng định hay loại trừ chẩn đoán lao.

Trong lao nguyên phát, thâm nhiễm hay đông đặc thấy trên Xq có thể ở bất kỳ thùy phổi nào nhưng

thùy giữa và thùy dưới là những đặc trưng của lao. Tổn thương đông đặc thường đặc và đồng nhất về

hình dáng. Hình ảnh Xq đặc trưng nhất trong lao nguyên phát là hình ảnh bệnh lý hạch. Hạch liên

quan thường một bên với vị trí ở rốn hay cạnh khí quản thường gặp nhất.

Trong lao sau nguyên phát, Xq thường là hình ảnh thâm nhiễm đám hay đông đặc phân thùy giới hạn

không rõ. Những bất thường ở phổi này thường khu trú nhiều hơn một phân thùy hay thùy, phân thùy

đỉnh và sau của thùy trên hay phân thùy trên của thùy dưới là những vị trí thường gặp nhất. Hang đơn

độc hay nhiều hang với thành dày và bờ không đều là những đặc trưng của dạng này. Có thể có một ít

dịch trong hang biểu hiện như mực khí dịch. Mờ dạng nốt là một hình ảnh khác. Gần 5% bệnh nhân

sẽ có u lao (tuberculome) thấy trên Xq ngực.

5. CT scan ngực :

Chụp cắt lớp điện toán (CT scan: Computerized Tomography Scan) ở phổi có thể dùng để tăng khám

phá tổn thương lao ở bệnh nhân mà Xq ngực bình thường hay không rỏ. CT scan ngực có ích để mô

tả san thương và vị trí của nó. Hơn nữa, CT có thể khám phá biến chứng và những san thương ở

màng phổi và trung thất.

Trong lao nguyên phát, CT ngực cho thấy nhạy hơn Xq ngực trong việc khám phá các san thương

phổi và các hạch phì đại. Trong lao sau nguyên phát, những dấu hiệu trên CT là “ tree-in-bud” (mờ

dạng nốt), nốt nhỏ trung tâm thùy, vùng đông đặc đám hay thùy và tạo hang. Trong lao kê, hình dạng

hạt kê rải rác thấy từ nhiều nốt rải rác khắp cả hai phổi đường kính 1-3 mm. Nhìn chung, sự khác

nhau giữa lao nhạy cảm và lao kháng thuốc trên Xq có thể do sự khác biệt trong tiến triển bệnh.

Gần đây, PET (positron emission tomography) đã được nghiên cứu như là một phương pháp không

xâm lấn theo dõi hoạt tính bệnh và đáp ứng với liệu pháp kháng lao nhưng điều này không thực tế khi

áp dụng đại trà và nhiều khả năng giới hạn trong những việc theo dõi tiến triển bệnh ở những ca khó

chữa.

6. Xét nghiệm máu:

- Công thức máu : thường bạch cầu bình thường hay tăng nhẹ, thành phần Lymphô tăng. Tăng vận

tốc lắng máu, có thể > 5 lần bình thường. Có thể có thiếu máu với hồng cầu, Hct và Hb giảm. Nếu lao

diễn tiến lâu ngày xâm lấn vào tủy có thể giảm 3 dòng máu.

- Các xét nghiêm máu khác mang tính chất thường quy hay để đánh giá tiên lượng và theo dõi tác

dụng phụ khi điều trị như glycemie, creatinin/máu, BUN, SGOT/SGPT, Bilirubin TP/TT/GT, Ion đồ,

tổng phân tích nước tiểu, acid uric...

- Xét nghiệm HIV khá cần thiết do tần suất HIV ở bệnh nhân lao khá cao, phát hiện nhiễm HIV để

điều trị thuốc chống virus kèm với thuốc lao nếu có chỉ định và để tiên lượng bệnh.

BIOMARKERS

Nhiều biomarker đã được nghiên cứu trong chẩn đoán nhiễm lao và bệnh lao nhưng chỉ có 2

biomarker – C reactive protein (CRP) và procalcitonin (PCT) là có giá trị lâm sàng. CRP là một

protein trong giai đoạn cấp được tạo ra ở gan đáp ứng với quá trình viêm, gắn với phosphocholine

trên bề mặt của các tế bào chết hay sắp chết để thúc đẩy quá trình thực bào. CRP huyết thanh tăng

trong giai đoạn tiến triển của lao và giảm với điều trị. PCT là một tiền chất peptide của hocmon

calcitonin liên quan với calcium ổn định nội mô. PCT tăng trong nhiễm vi trùng và không tăng trong

lao phổi vì vậy có thể dùng để chẩn đoán phân biệt giữa lao và viêm phổi. Cho đến nay, các test chẩn

đoán (point-of-care diagnostics tests) nhanh và chính xác không được phát triển và việc khám phá ra

các biomarker mới vẫn còn là một thách thức. Nhiều biomarker hứa hẹn đã được nghiên cứu nhưng

cần nhiều thử nghiệm theo tiêu chuẩn nghiên cứu quốc tế thực hiện.

7. Soi phế quản :

Soi phế quản ống mềm được dùng trong các ca nghi ngờ lao mà đàm âm tính để lấy mẫu là chất

rửa/hút trong phế quản để khẳng định sự hiện diện của Mycobacteria hay để chẩn đoán phân biệt.

Chải phế quản và dịch phế quản khi rửa (lavage), đàm sau soi phế quản và mẫu sinh thiết có thể cũng

làm xét nghiệm soi trực tiếp, cấy và khuyếch đại ADN để tìm Mycobacteria. Dấu chứng soi phế quản

thong dụng nhất của lao là sung huyết, sưng, tăng mạch máu, những mảng trắng kích thước khác

nhau, loét, ăn mòn và tạo mô hạt. Các lỗ phân thùy có thể hẹp và biến dạng nhẹ

VII. Chẩn đóan:

Chẩn đoán lao dựa trên cơ bản các triệu chứng, các dấu chứng và xét nghiệm. Chẩn đóan khẳng định

bởi cấy dương tính Mycobacterium tuberculosis.

VII.1. Chẩn đóan xác định:

+ Các định nghĩa ca lao :

- Nghi lao : bất cứ ai có triệu chứng hay dấu chứng nghi lao, đặc biệt là ho kéo dài trên 2 tuần.

- Ca lao: Được khẳng định bằng vi trùng học hay được chẩn đóan bởi bác sĩ.

- Ca xác định lao : Bệnh nhân với cấy đàm dương tính với phức hợp Mycobacterium tuberculosis. Ở

những nước mà xét nghiệm cấy chưa thông dụng thì 2 mẫu đàm soi trực tiếp dương được xem như

xác định lao.

+ CDC Mỹ ( USA Centers for Disease Control and Prevention) phân lọai định nghĩa ca lâm sàng thỏa

mản các tiêu chuẩn sau : 1) test tuberculin dương tính; 2) các triệu chứng và dấu chứng tương hợp với

lao; 3) đáp ứng với điều trị nhiều thuốc chống lao. Định nghĩa ca lao theo xét nghiệm như sau : 1)

phân lập M.tuberculosis từ mẫu lâm sàng hay 2) đinh M.tuberculosis từ mẫu lâm sàng bởi NAA

(Nucleic Acid Amplification) test hay 3) định AFB trong mẫu lâm sàng khi không có kết quả cấy.

+ Phân lọai bệnh lao phổi theo chương trình chống lao quốc gia Việt Nam :

A. Theo kết quả soi đàm trực tiếp :

1- Lao phổi AFB(+):

Thoả mãn 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:

+ Tối thiểu có 2 tiêu bản AFB(+) từ 2 mẫu đờm khác nhau.

+ Một tiêu bản đờm AFB(+) và có hình ảnh lao tiến triển trên phim Xquang phổi.

+ Một tiêu bản đờm AFB(+) và nuôi cấy dương tính.

2 - Lao phổi AFB(-):

Thoả mãn 1 trong 2 tiêu chuẩn sau:

+ Kết quả xét nghiệm đờm AFB âm tính qua 2 lần khám mỗi lần xét nghiệm 03 mẫu đờm

cách nhau khoảng 2 tuần và có tổn thương nghi lao tiến triển trên phim Xquang phổi và được

hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa lao.

+ Kết quả xét nghiệm đờm AFB âm tính nhưng nuôi cấy dương tính.

B. Theo tiền sử điều trị lao

- Lao mới: Người bệnh chưa bao giờ dùng thuốc hoặc mới dùng thuốc chống lao dưới 1

tháng.

- Lao tái phát: Người bệnh đã được điều trị lao và được thầy thuốc xác định là khỏi bệnh, hay

hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại AFB (+).

- Lao điều trị thất bại: Người bệnh mới điều trị lần đầu, còn AFB(+) trong đờm từ tháng điều

trị thứ 5 trở đi, phải chuyển phác đồ điều trị.

- Lao điều trị lại sau bỏ trị: Người bệnh không dùng thuốc trên 2 tháng liên tục trong quá

trình điều trị, sau đó quay trở lại điều trị từ đầu với AFB (+) trong đờm.

- Chuyển đến: Người bệnh được chuyển từ đơn vị khác đến để tiếp tục điều trị.

- Lao mạn tính: Người bệnh vẫn còn vi khuẩn lao trong đờm sau khi đã dùng công thức tái trị

có giám sát chặt chẽ việc dùng thuốc.

- Khác:

+ Lao phổi AFB(+) khác: Là người bệnh đã điều trị thuốc lao trước đây nhưng không xác

định được phác đồ và kết quả điều trị, nay chẩn đoán là lao phổi AFB(+).

+ Lao phổi AFB(-) và lao ngoài phổi khác: Là người bệnh đã điều trị thuốc lao trước đây, nay

chẩn đoán lao phổi AFB(-) hoặc lao ngoài phổi.

VII.2. Chẩn đóan phân biệt:

Chẩn đóan phân biệt đôi khi dễ đôi khi rất khó. Có rất nhiều bệnh cần phải chẩn đóan phân biệt như:

1. Viêm phổi: các vi trùng tạo hang (Staphylococcus, Klebsiella...) , virus, bệnh ký sinh trùng, nang

hyatid.

2. Bệnh lý ác tính : carcinome phế quản, alveolar cell carcinoma, lymphoma, leukaemia...

3. Bụi phổi.

4. Viêm mạch: bệnh lý u hạt Wegener, bệnh lý Rheumatoid nodule, viêm phổi tắc nghẽn.

5. Xơ hóa phổi.

6. Nhồi máu phổi.

7. Viêm phế nang dị ứng ngọai sinh.

8. Sarcoidosis.

Chẩn đoán phân biệt (từ Clinical Tuberculosis) (THAM KHẢO THÊM)

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF RESPIRATORY TUBERCULOSIS

Other pulmonary infections

.Cavitatory causing bacteria

Staphylococcus (usually bilateral cavitation)

Klebsiella (usually unilateral cavitation)

. Other bacterial infections

Melioidosis (in tropical latitudes)

. In HIV-positive patients

Pneumocystis carinii

Cytomegalovirus

Kaposi’s sarcoma

. Other mycobacterial infections*

Mycobacterium avium intracellulare complex,M. malmoense, M. kansasii,M. xenopi, M. chelonei

. Viral pneumonia

. Parasitic diseases

Hydatid cysts

. Malignancy

Bronchogenic carcinoma (squamous cell can cause cavitation), Alveolar cell carcinoma, Lymphoma, Leukaemia

(usually seen as a solitary lesion)

. Vasculitides

Wegner’s granuloma, Rheumatoid nodule, Organising pneumonia (usually multiple lesions)

. Pulmonary infraction (usually in mid or lower zones)

. Fibrotic disease

. Extrinsic allergic alveolitis

. Sarcoidosis

Hialr lymphadenopathy usually bilateral (Tuberculin skin test almost always negative)

. Pleural disease

Other infection, Malignancy, Lung carcinoma, Mesothelioma, Infraction, Auto-immune disease, Rheumatoid arthritis

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF MILIARY DISEASE

. Tuberculosis

. Non-tuberculosis infection

Nocardiosis

. Fungal infections

Histoplasmosis, Blastomycosis, Coccidiomycosis, Cryptococcosis

. Viral infection

. Pneumoconiosis

. Sarcoidosis

. Metastases

. Histiocytosis X

. Amyloidosis

. Alveolar microlithiasis

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF MEDIASTINAL ENLARGEMENT

. Carcinoma, Lymphoma, Sarcoidosis, Thymoma, Hamartoma, Neurofibroma * thường hang ở một bên. Thường xảy ra khi có các bệnh phổi khác như dãn phế quản hay BPTNMT.

VIII. Biến chứng :

A. Biến chứng sớm :

1. Lao hầu và lao thanh quản:

Ho và nuốt vi trùng từ mô phổi tổn thương lan tỏa có thể đưa đến nhiễm trùng thanh quản và thường

đi kèm với lao hầu họng. bệnh nhân khàn giọng và đau khi nuốt. Chẩn đóan bằng Xq và thử đàm,

sinh thiết tổn thương cho thấy mô hạt tại chổ.

2. Viêm màng ngòai tim:

Hiếm gặp hơn có thể lan truyền trực tiếp từ lồng ngực đến màng ngòai tim gây nên viêm màng ngòai

tim, tràn dịch màng ngòai tim hay viêm màng ngòai tim co thắt.

3. Ho ra máu:

Ho ra máu có thể nhẹ hay có thể nhiều đe dọa tính mạng. Thường do hủy họai mạch máu khi tổn

thương phổi tiến triển. Ho ra máu có thể xảy ra như là một biến chứng muộn của lao đã lành hay nấm

aspergiloma trong hang phổi củ và xâm lấn thành hang.

4. Biến chứng màng phổi :

Lan truyền bệnh đến màng phổi có thể đưa đến tràn khí màng phổi và rò phế quản- màng phổi. Tràn

mủ màng phổi có thể xảy ra.

5. Lao nội phế quản:

Ảnh hưởng trực tiếp niêm mạc phế quản hay phế quản có thể gây ra bệnh lý nội phế quản. Niêm mạc

sưng phồng lên và tắc nghẽn một phần đường dẫn khí lớn. Soi phế quản có thể thấy vùng sưng phồng

bao phủ lớp niêm mạc hay hình ảnh lao kích thước đầu kim màu trắng. Bệnh nhân có thể khó thở hay

khò khè lien tục giống suyển. San thương lành sẹo có thể đưa đến hẹp phế quản. Phẩu thuật có thể

cần để chỉnh lại vị trí bất thường.

6. Bệnh lý khớp Poncet:

Poncet mô tả viêm đa khớp thóang qua liên quan với lao gây nên bởi phản ứng miễn dịch với prôtêin

lao, chứ không phải nhiễm trùng. Khá hiếm gặp và đáp ứng nhanh với điều trị lao, thường được chẩn

đóan lọai trừ.

7. Tử vong:

Mặc dầu điều trị thuốc hữu hiệu, ngay cả ở nhưng nước phát triển tỷ lệ tử vong do lao còn đáng kể

khỏang 4-8%. Trên 70 tuổi tỷ lệ tử vong cao khỏang 30%. Những yếu tố liên quan đến tử vong bao

gồm tuổi già, tạo hang, hình ảnh Xq lan tỏa và đàm soi trực tiếp dương tính.

B Biến chứng muộn :

1. Tắc nghẽn đường dẫn khí :

Xơ hóa từ lao nội phế quản có thể gây tắc nghẽn đường dẫn khí giống bệnh cảnh bệnh phổi tắc nghẽn

mãn tính.

2. Tổn thương phổi nặng :

Xơ lan tỏa đưa đến hủy họai nhiều và đưa đến tâm phế mạn. Suy hô hấp có thể do bệnh giới hạn gây

nên bởi mủ màng phổi lan tỏa và bệnh lý màng phổi...

3. Amyloid :

Đây là biến chứng hiếm do điều trị lao sớm.

4. Carcinoma phổi :

Tỷ lê ung thư phổi sau lao phổi đã được báo cáo trong y văn.

IX. Kết luận :

Lao phổi có thể là một bệnh dễ chẩn đóan nhất và cũng có thể là một bệnh khó chẩn đóan nhất. Bệnh nhân với

những triệu chứng và dấu chứng rỏ ràng cùng với kết quả soi trực tiếp đàm dương tính thì rỏ ràng cho chẩn

đóan. Đôi khi cần điều trị thử khi không có bằng chứng rỏ của lao. Trong trường hợp này cần đánh giá đáp ứng

với điều trị bằng các tiêu chuẩn rỏ ràng và việc điều trị cần xem xét lại nếu sau 2 tháng không đáp ứng với điều

trị. Kinh nghiệm và khám lâm sàng vẫn còn là những yếu tố quan trọng trong việc xác định liệu có cần điều trị

hay không. Chúng ta cần các test chẩn đóan có độ nhạy cao hơn.

Lao phổi vẫn cón là bệnh khá thường gặp nhất là ở nước có tần suất lao cao như ở nước ta. Cần nghĩ đến lao

phổi để tìm các phương tiện chẩn đóan thích hợp. Chẩn đóan sớm để điều trị sớm là cần thiết vì không những

giảm tỷ lệ tử vong, giảm biến chứng... mà còn giảm nguồn lây trong cộng đồng và tình trạng kháng thuốc ngày

càng tăng hiện nay.

X Tài liệu tham khảo:

1. Tuberculosis Control Training Program 2008. National Tuberculosis Association, Taiwan.

2. Clinical Tuberculosis. Petter D.O. Davies. Third Edition. 2003. Oxford University Press. UK

3. Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children. American Thoracic

Society. 2000.

4. Quản lý bệnh lao. Bộ y tế. Chương trình chống lao quốc gia. 2009.

XI. Câu hỏi tự lượng giá :

1. Khi được điều trị đúng bao nhiêu phần trăm bệnh nhân lao sẽ được sống sót ?

a. 50%

b. 60%

c. 80%

d. 90%

2. Vi trùng lao có cấu tạo thành tế bào đặc biệt giúp vi trùng tồn tại trong đại thực bào ?

a. Đ

b. S

3. Củ lao được tạo thành bởi :

a. phế nang

b. đại thực bào nhiễm lao

c. các tế bào viêm

d. b và c đúng

4. Triệu chứng lao phổi bao gồm :

a. ho

b. sốt

c. đổ mồ hôi

d. tất cả đều đúng

5. Chỉ có người bị lao họat tính mới lây truyền lao ?

a. Đ

b. S

6. Lao tiềm ẩn có thể xác định bởi TST (tuberculin skin test) khi người bị nhiễm lao sau :

a. 2-3 tuần

b. 3-4 tuần

c. 4-5 tuần

d. 3 tháng

7. Chẩn đóan lao phổi họat tính dựa vào :

a. Triệu chứng

b. X quang phổi

c. xét nghiệm đàm

d. tất cả đều đúng

8. Lao là bệnh có thể ngăn ngừa được ?

a. Đ

b. S

9. Thông khí tốt là biện pháp quan trọng nhất ngăn ngừa lao ?

a. Đ

b. S

10. BCG ngăn ngừa lao lan truyền trong cơ thể chứ không ngăn ngừa nhiễm lao ?

a. Đ

b. S

XII. Câu hỏi ôn tập :

1. Trình bày các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của lao phổi nguyên phát ?

2. Trình bày các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của lao phổi thứ phát ?

Đáp án : 1d, 2a, 3d, 4d, 5a, 6c, 7d, 8a, 9a, 10a.

PHẦN 2: ĐIỀU TRỊ LAO PHỔI

+ Mục tiêu bài giảng : 1. Nêu được các nguyên tắc, mục tiêu của điều trị lao. 2. Liệt kê được chỉ định và phác đồ điều trị lao trong chương trình chống lao quốc gia. 3. Nhận biết được tác dụng phụ của các thuốc lao hàng 1 : SM, RiF, INH, PZA, EMB.

I. Mục tiêu và nguyên tắc của điều trị lao : Mục tiêu của việc điều trị lao là : 1. Chữa lành bệnh nhân và đem lại chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. 2. Tránh tử vong trong các trường hợp lao tiến triển hay các biến chứng của lao gây nên. 3. Tránh tái phát lao. 4. Giảm lây truyền lao cho những người khác 5. Ngăn chận phát triển và giảm lây truyền lao kháng thuốc. Nguyên tắc căn bản trong điều trị lao : 1. Phối hợp thuốc : phải phối hợp ít nhất 3 thứ thuốc để tránh hiện tượng chọn lọc vi trùng kháng thuốc. 2. Đúng liều lượng: Liều lượng thuốc cần đủ để diệt vi trùng lao, liều cao sẽ gây ngộ độc và liều thấp sẽ không có tác dụng dẫn đến kháng thuốc 3. Thời gian : thời gian tối thểu 6 tháng trong đó giai đoạn tấn công kéo dài hai hay ba tháng. 4. Dùng thuốc phải liên tục mỗi ngày nếu không sẽ gây thất bại điều trị.

II. Các thuốc lao chính yếu : A. Các thuốc lao hàng 1 : 1. Rifampicin (RiF) : Rifampicin hay Rifampin xuất phát từ sản phẩm Rifamycin tự nhiên phân lập từ nấm Streptomyces MediteRranei đầu tiên ở Ý. Nhiều Rifamycin khác bao gồm Rifabutin và Rifapentine có một công thức chung với một số vị trí thay đổi. Những thay đổi này đặc biệt ảnh hưởng đến dược động học và tương tác của thuốc. Rif là thuốc lao chính cho phép xử dụng phác đồ ngắn ngày 6-9 tháng do hoạt tính tiệt khuẩn tốt của RiF. 1.1. Cấu trúc và hoạt tính : Rif là lọai thuốc diệt khuẩn (bactericidal activity) chống lại M.tuberculosis và nhiều loài Mycobacteria khác như M.bovis và M.kansasii. Ngoài ra Rif còn có tác dụng trên một số cầu trùng gram dương và gram âm, một số trực khuẩn đường ruột, Chlamydia và Poxvirus. Trong vitro, họat tính diệt khuẩn của thuốc lệ thuộc vào nồng độ. Những nghiên cứu trên chuột cũng cho thấy thuốc lệ thuộc vào nồng độ. Trong vivo họat tính triệt khuẩn tốt chống lại vi trùng lao “ngủ” (dormant) có lẻ do tác dụng họat tính nhanh của thuốc. Rif ức chế RNA polymerase lệ thuốc DNA làm ức chế quá trình chuyển mã (transcription). Đề kháng RiF là do thay thế amino acid đơn trong tiểu đơn vị β của RNA polymerase. Sự đột biến này làm thay đổi tính gắn kết của RiF với mức độ đề kháng tùy thuộc vào vị trí và

bản chất của sự thay thế acid amin. Đột biến dẫn đến đề kháng xảy ra ở mức độ khỏang 1/108. Liều cao hơn của RiF như là đơn trị liệu không ngăn chận được kháng thuốc. Trong vivo, nồng độ dưới ngưỡng ức chế làm tăng khả năng chọn lọc vi sinh vật kháng thuốc. 1.2. Dược động học : Liều 600 mg RiF uống tạo ra nồng độ tối đa (Cmax) là 8-24 µg/ml khỏang 2 giờ sau dùng thuốc. Thức ăn làm giảm Cmax 36% và AUC (area under the plasma concentration versus time curve) một ít. Bởi do tác dụng lệ thuộc nồng độ. Rif nên được cho khi dạ dày trống. Thúôc chống acid và ranitidine có một ít ảnh hưởng trên sự hấp thu RiF. Rif có trọng lượng phân tử lớn (823), hấp thu tốt qua đường uống, phân phối nhanh vào trong các mô và thể dịch với nồng độ hữu hiệu ở gan, xương, phổi, nước tiểu, nước bọt và dịch màng bụng. Thể tích phân phối Vd khỏang 0,7L/kg. Sự hấp thu Rif giảm hay chậm có thể thấy trong một số bệnh nhân như tiểu đường, suy giảm miễn dịch hay có phẩu thuật dạ dày ruột trước đó. Trong một vài trường hợp sự hấp thu thuốc có thể liên quan với thất bại lâm sàng và kháng thuốc mắc phải. Rỏ rang không phải tất cả bệnh nhân này đều giảm hấp thu RiF, tuy nhiên nên theo dõi sát trong trường hợp đáp ứng điều trị chậm. Rif hấp thu vào dịch não tủy thay đổi và tốt hơn khi màng não bị viêm. Sự gắn kết với protein là 85%. Rif chuyển hóa mạnh mẽ do men esterase ở ruột và gan qua phản ứng Desacetyl và thời gian bán hủy là t 1/2 :2-4 giờ. Chất chuyển hóa chính của nó là 25-desacetyl-RiF vẫn còn giữ lại nhiều họat tính của RiF. RiF và chất chuyển hóa của nó được tiết ra hầu hết ở mật và bài tiết ra phân. Khoảng 10% liều được bài tiết ra nước tiểu ở dạng không đổi. 1.3. Liều lượng : Liều thông thường của trẻ em và người trưởng thành là 10mg/kg đến 600 mg uống một ngày. Liều uống nên cho 1 giờ trước hay 2 giờ sau bửa ăn. Bởi do Rif chủ yếu chuyển hóa ở gan, không cần thiết chỉnh liều trong trường hợp suy thận. Dùng cẩn thận trong trường hợp suy gan. Rif được dùng an tòan ở phụ nữ có thai. 1.4. Tác dụng phụ : Rif có thể gây độc tính gan và nguy cơ sẽ tăng lên khi dùng chung với INH. Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, uống rượu nhiều, tiểu đường, dùng các thuốc ảnh hưởng gan đi kèm. Những tác dụng phụ khác liên quan với việc dùng RiF ngắt quảng bao gồm hội chứng giống cúm thông thường xảy ra sau 3 tháng điều trị với liều 900-1800mg cho 2 hay 3 lần mỗi ngày. triệu chứng là sốt, rung mình, khó chịu, nhức đầu, đau mình mẩy. Các phản ứng khác trầm trọng hơn bao gồm giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết, suy thận cấp ( do viêm đài bể thận cấp hay họai tử ống thận cấp). Những phản ứng này xảy ra là chống chỉ định dùng Rif vĩnh viễn. Những phản ứng này có lẻ liên quan đến miễn dịch với sự hiện diện của kháng thể IgM, IgG lệ thuộc RiF. Các tác dụng phụ khác là : hội chứng ngòai da với nổi mẫn đỏ, đỏ mắt , chảy nước mắt, hội chứng tiêu hóa như đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, hội chứng hô hấp với triệu chứng thở ngắn, nghẹt thở, chóang phản vệ dẫn đến tụt huyết áp. 1.5. Tương tác thuốc :

RiF là một chất inducer của CYP3A4 và các enzyme P450 tại gan khác. Tuy nhiên RiF không là chất nền (substrate) của những enzyme này vì vậy các tác nhân khác như thuốc ức chế protease của HIV không ảnh hưởng đến độ thanh lọc Rif mà Rif có ảnh hưởng đến nồng độ các protease. Quy tắc chính là hầu hết các thuốc chuyển hóa qua gan sẽ có thời gian bán hủy ngắn hơn khi có RiF hiện diện đặc biệt nếu nó là tiền chất của CYP3A4 và ở mức độ ít hơn của 2C9, 2C19 và 2D6. Hoạt tính enzyme và ảnh hưởng dược lý học của các thuốc ảnh hưởng thông thường sẽ trở về những giá trị cơ bản trong vòng 2 tuần sau khi ngừng RiF. 2. Isoniazid (INH) : Isoniazid là hóa chất tổng hợp được từ năm 1912 nhưng đến năm 1952 mới phát hiện tác dụng diệt khuẩn và được sản xuất để điều trị lao. INH là lọai thúôc diệt khuẩn tiêu diệt các vii khuẩn lao sinh sản nhanh. 2.1. Cấu trúc và hoạt tính : INH là một hydrazid của acid isonicetinic, phân tử lượng nhỏ (137) tan dễ dàng trong nước. INH có tác dụng ngăn cản tổng hợp acid mycolic thành phần vỏ tế bào vi trùng lao. INH tác dụng lên vi trùng lao cả nội bào lẫn ngọai bào, tác dụng dựa trên sự tổng hợp acid nucleic, lipid và phân hủy glucose của vi trùng lao. INH tiêu diệt một số lớn vi trùng lao trong giai đoạn log-phase trong vòng 2-3 ngày đầu tiên của điều trị. INH là một pro-drug cần sản phẩm của gien KatG để hoạt hóa. Gien InhA mã hóa protein liên quan với việc kéo dài acid béo chuỗi dài và tác dụng của INH liên quan với việc ức chế sinh tổng hơp acid mycolic tại đây. Đề kháng Isoniazid có thể do hoặc đột biến KatG mã hóa catalase-peroxidase họat hóa Isoniazid tiền họat động hay qua đột biến InhA tạo ra enoyl ACP reductase đích của INH hoạt tính. 2.2. Dược động học : INH không bền trong máu ở nhiệt độ phòng vì vậy nghiên cứu dược động học phải cung cấp những vần đề như ly tâm nhanh, xử lý huyết tương và làm lạnh ngay lập tức. INH cho thấy hấp thu tốt ở bộ máy dạ dày ruột. Thức ăn có nhiều chất béo làm giảm hấp thu bằng đường uống vì vậy INH nên cho tốt nhất khi dạ dày trống. Antacids cho thấy có những hiệu qủa khác nhau trên sự hấp thu INH. Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa thay đổi từ 0,5 đến 2 giờ sau khi uống. Nồng độ thuốc trong máu tối đa (Cmax) là 3-5 µg/ml với liều 300mg và 9-15 µg/ml sau liều 900mg. Cmax có thể thấp hơn một ít ở người acetyl hóa nhanh do chuyển hóa cao lúc ban đầu. Sự hấp thu INH không bị ảnh hưởng khi kết hợp với các thuốc lao khác trong thành phần. INH được phân bố rộng rải trong hầu hết các mô trong cơ thể và dịch với thể tích phân phối (Vd) 0,7L/kg. Khả năng gắn kết protein thấp (khỏang 10%) và thấm vào dịch não tủy ngay cả khi không có hiện tượng viêm là 20-100% nồng độ máu. INH qua nhau thai và tiết qua sửa. INH vào đại thực bào và có hoạt tính nội bào chống lại M.tuberculosis. INH được chuyển hóa rộng rãi, đặc biệt ở gan thành một số các hợp chất không hoạt tính hầu hết bởi 2 quá trình acetylation và dehydrazination. N-acetyltransferase 2 (NAT2) tạo acetyl-INH, sau đó được chuyển hóa hơn nữa thành mono và diacetylhydrazine. Acetylation chậm, một biểu hiện gien lặn trên nhiễm sắc thể, là do thiếu NAT2. Người acetyl hóa nhanh có thể dị hợp tử hay đồng hợp tử. Gần 50% người da trắng và da đen là acetyl hóa chậm trong khi 80-90% người Châu Á và Eskimos là acetyl hóa nhanh. Tình trạng Acetyl hóa

không ảnh hưởng kết quả điều trị khi INH được cho ít nhất 2 lần một tuần. Tuy nhiên người Acetyl hóa nhanh nhận phác đồ có chứa INH một lần một tuần có kết quả điều trị nghèo nàn. Các thử nghiệm lâm sàng không cho thấy mối liên quan rỏ rệt giữa tình trạng acetyl hóa và độc tính gan. Thời gian bán hủy của INH thay đổi từ 1-1.8 giờ trong hầu hết các người acetyl hóa nhanh và 3-4 giờ trong hầu hết các người aceyl hóa chậm. Hơn 80% INH bài tiết ra nước tiểu trong 24 giờ ở dạng thuốc không đổi hay các chất chuyển hóa của nó. 2.3. Liều lượng : Đối với người lớn liều INH mỗi ngày là 3-5mg/ kg lên đến 300mg. INH 2 lần mỗi tuần là 15mg/kg lên 900 mg. Liều uống nên cho 1 giờ trước hay 2 giờ sau ăn. INH nên cho với pyridoxine (10-20mg vitamin B6) ở bệnh nhân có nguy cơ cao như phụ nữ có thai, suy dinh dưỡng, nghiện rượu, bệnh nhân ung thư và những người dễ bị viêm thần kinh ngoại vi. Liều INH thông thường không cần chỉnh ở những bệnh nhân suy thận. INH nên được cho sau lọc thận để tránh lấy bỏ đi thuốc. Nên cẩn thận ở bệnh nhân bị gan. INH an tòan cho phụ nữ có thai. Cũng như các lọai thuốc khác, chờ đến tam cá nguyệt thứ hai mới bắt đầu điều trị nên được cân nhắc. 2.4. Tác dụng phụ : Viêm gan không biểu hiện lâm sàng xảy ra đến 10% bệnh nhân khi dùng INH. Bức tranh lâm sàng giống viêm gan siêu vi có thể biểu hiện với các triệu chứng chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng và sụt cân. Thay đổi xét nghiệm bao gồm tăng aspartate aminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT) và đôi khi bilirubin huyết tương . Viêm gan thì lệ thuộc nồng độ INH huyết tương. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi>35, uống rượu mãn tính, bệnh gan tồn tại trước đó và dung thuốc có ảnh hưởng lên gan đồng thời. INH ngừng ngay lập tức và chờ thời gian cho men gan trở về bình thường và các triệu chứng lâm sàng hồi phục trước khi dùng lại thuốc cẩn thận. INH làm tăng thải Pyridoxine (Vitamin B6) qua nước tiểu làm giảm trữ lượng Pyridoxine gây ra hội chứng Pellagra: phát ban ngòai da, viêm thần kinh ngoại biên, thiếu máu. Biến chứng thấp khớp tạo ra do thuốc (đau khớp) đã báo cáo và ngày nay được biết gây nên hội chứng lupus tạo ra do thuốc. INH tạo ra hydrazones ngăn chận sự biến đổi pyridoxine thành dạng họat tính, pyridoxal phosphate dẫn đến bệnh lý thần kinh. Người acetyl chuyển hóa chậm có vẻ có nguy cơ lớn hơn và nó thông dụng với liều INH 8 mg/kg hay hơn. INH đặc biệt quá liều gây nên những ảnh hưởng hệ thần kinh trung ương như rối loạn tâm thần, mê sảng, phởn phơ, lơ mơ, hôn mê, động kinh và có thể chết. Các tác dụng phụ khác: phản ứng tăng nhạy cảm như sốt, phát ban, hội chứng Steven Johnson, thiếu máu tán huyết, viêm mạch, giảm bạch cầu thì hiếm. 2.5. Tương tác thuốc : INH có thể ức chế enzyme cytochrome P450 bao gồm CYP2C19, CYP3A và CYP2E1. Những thuốc khác bị ảnh hưởng bao gồm phenytoin và carbamazepine và nồng độ huyết tương những thuốc này nên được theo dõi cẩn thận. INH có thể tạo ra CYP2E1. Độc tính

Paracetamol đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng INH. Phản ứng Histamin xảy ra ở bệnh nhân dùng INH và chế độ ăn có một số loại cá. 3. Pyrazinamide (PZA): PZA ban đầu được dùng với liều 50mg/kg mỗi ngày và điều này dẫn đến tỷ lệ viêm gan cao. Sau nhiều năm không dùng, PZA được tái sử dụng trong lâm sang đưa vào sử dụng thành công vào năm 1952 và là thuốc lao quan trọng thứ ba sau INH và RiF. PZA có hoạt tính triệt khuẩn mạnh đặc biệt trong môi trường nội bào và ngoại bào ở các mô viêm , đóng góp vai trò quan trọng trong 2 tháng đầu điều trị. Nó cũng được dùng trong thời gian lâu hơn nếu kháng với INH và Rif. 3.1. Cấu trúc và hoạt tính : PZA là tác nhân tổng hợp tương tự như nicotinamide với trọng lượng phân tử 123. PZA có họat tính có lợi chống lại chỉ M.tuberculosis và M.africanum, M.bovis và các Mycobacteria khác. Cơ chế họat động của thuốc chưa rỏ. Acid Pyrazinoic có vẻ là chất bán họat tính mắc dầu có vẻ chỉ acid pyrazinoic tạo ra trong vi trùng lao có vẻ có hoạt tính do vi sinh vật không có vẻ nhận lượng đáng kể acid từ môi trường xung quanh. Mặc dầu nhiều báo cáo cho rằng PZA hoạt động chống lại tổng hợp acid béo bằng cách ức chế fatty acid synthase I (FAS- I) . Nhiều nghiên cứu gần đây đã thất bại trong việc xác định việc này. Có thể tích tụ acid vô cơ trong vi sinh vật tạo ra ức chế làm vi sinh vật không chịu nổi. Trái lại, 5-chloro-PZA ức chế sự tổng hợp acid béo. 3.2. Dược động học: Trong các loại thuốc lao, PZA uống là hấp thu đáng tin cậy nhất. Tmax là 1-2 giờ và nồng độ tăng theo song song với liều trên ngưỡng áp dụng lâm sang. Hầu hết C max ở khỏang 20-60 µg/ml nhưng đôi khi cao lên đến 90 µg/ml. GIá trị thấp nhất tương ứng với 25mg/kg một lần trong ngày và cao nhất tương đương 50mg/kg 2 lần trong tuần. PZA có Vd khỏang 0.6l/kg và lượng gắn protein thì không biết. Thâm nhập dịch não tủy thì tốt 50-100% nồng độ huyết tương. PZA chuyển hóa chủ yếu ở gan thủy phân thành pyrazinoic acid và 5-OH-pyrazinoic acid có vẻ không có hoạt tính. T1/2 khỏang 9 giờ. Thuốc được thải trừ chủ yếu ở thận. 3.3. Liều lượng : PZA thường được cho với liều 25mg/kg một lần trong ngày (tối đa 2g/ngày) hay 50mg/kg/kần khi dung cách khỏang hai lần một tuần. Mặc dầu PZA được chuyển hóa, các chất chuyển hóa có thể tích tụ ở bệnh nhân suy thận. 3.4. Tác dụng phụ : Độc tính chính của PZA là rối lọan đường tiêu hóa (nôn, buồn nôn) và đau khớp (triệu chứng này thường tự khỏi trong vòng 8 tuần mặc dù tiếp tục xử dụng PZA và thuốc điều trị triệu chứng là Aspirin). PAZ thường làm tăng nồng độ acid uric huyết tương nhưng không phải là gout (chỉ xuất hiện ở những bệnh nhân có nguy cơ do yếu tố gien di truyền). PZA can thiệp vào quá trình bài tiết ra urat giảm tiết xuất qua thận do acid pyrazyoic là chất chuyển hóa của PZA ngăn cản phế thải acid uric qua thận làm tăng nồng độ acid uric cao trong huyết tương. Độc tính gan là quan trọng nhất, liều cao làm tăng độc tính. PZA cũng có thể gây nên phản ứng da với triệu chứng ngứa, đỏ da, sốt…

3.5. Tương tác thuốc : PZA thì không liên quan với tương tác thuốc điển hình, Khi cho chung với RiF và INH, tỷ lệ hấp thu RiF giảm 13%. 4. Ethambutol (EMB): EMB là thuốc tổng hợp, tan trong nước, là hợp chất chịu nhiệt. EMB thường được dùng lúc đầu điều trị . Khi có kết quả kháng sinh đồ nếu kháng Rif và INH, EMB sẽ tiếp tục dùng. 4.1. Cấu trúc và hoạt tính : EMB là thuốc kiềm khuẩn mặc dầu nồng độ cao có thể diệt vi trùng lao. EMB có hoạt tính chống lại vi trùng Mycobacteria M.TB, M.bovis, M.kansasii, M.intracellular và M.avium. Nồng độ ức chế tối thểu là 0.5-2 µg/ml. 4.2. Dược động học : EMB thường hấp thu tốt khi uống và phân tán trong các mô, tế bào và dịch cơ thể. Nồng độ đỉnh 2-6 µg/ml xảy ra sau 2-3 giờ ở hầu hết bệnh nhân. Thức ăn không làm giảm hấp thu đáng kể mặc dầu antacid nên tránh dùng trong 2 giờ sau úông EMB. Vd thì cao , hơn 3L/kg trong khi gắn protein thì thấp hơn 30%. Thâm nhập vào dịch não tủy thay đổi thường nghèo nàn (5%) mắc dầu đôi khi cao hơn. EMB thanh lọc ở cả thận và gan nên cẩn thận ở bệnh nhân suy các cơ quan. Trong máu có hai pha giảm nồng độ với t 1/2 là 3-4 giờ. Pha chậm 10-12 giờ sau liều có thể do phân giải từ các mô hay hồng cầu. t 1/2 thứ hai này khỏang 10-15 giờ. 4.3. Liều lượng: Liều EMB 15-25 mg/kg một lần trong ngày hay 50mg/kg hai lần trong tuần. Bởi do EMB là thuốc lao khá yếu nên các nhà lâm sàng hay cho liều cao ngay lúc đầu trong ít nhất 2 tháng. 4.4. Tác dụng phụ : Viêm thần kinh thị, đặc biệt là bệnh lý thần kinh hậu nhãn cầu là độc tính quan trọng nhất của EMB. Nó ít thường gặp ở liều chuẩn trên người bình thường. Tuy nhiên một vài bệnh nhân với bệnh lý thị giác có sẵn như tiểu đường có thể nguy cơ cao. Bệnh nhân nên kiểm tra thường xuyên thị giác ( Snellen charts) và sự phân biệt màu đỏ xanh lúc đầu và suốt thời gian điều trị.. Liều mỗi ngày 30mg/kg hay hơn làm tăng độc tính này cũng như liều thông thường 15-25mg/kg ở bệnh nhân với chức năng thận suy yếu. Khi độc tính xuất hiện, thuốc nên ngừng ngay lập tức. Các tác dụng phụ khác như tăng acid uric máu, vàng da ứ mật, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và phản ứng da. 4.5. Tương tác thuốc : EMB không dùng chung với antacid, sulcrafate, sắt. EMB không có tương tác nổi bật với các thuốc khác. 5. Streptomycin (SM):

SM được xử dụng đầu tiên để điều trị lao vào năm 1944. SM được sản xuất bởi nấm Streptomyces Griseus và thuộc nhóm kháng sinh Aminoglycoside. 5.1. Cấu trúc và hoạt tính : SM có tác dụng diệt vi khuẩn lao ngoại bào. Tác dụng diệt khuẩn tùy thuộc vào độ pH của môi trường chứa vi khuẩn lao. SM còn có tác dụng trên vi trùng gram dương và âm và tác dụng lên tổng hợp protein của vi trùng. Aminoglycoside gắn lên tiểu đơn vị 30S ribosom của vi trùng lao nhạy cảm dẫn đến ngừng quá trình tổng hợp protein. 5.2. Dược động học : SM chỉ dùng qua đường tiêm. Một giờ sau khi tiêm SM đạt nồng độ tối đa trong máu và giữ được nhiều giờ trên mức nồng độ ức chế. SM không đi qua màng tế bào như màng não, màng phổi trừ khi có hiện tượng viêm. SM phân tán rộng rãi vào các mô và dịch tiết của cơ thể ở nồng độ thấp nhưng nó có thể tích tụ lại. SM xuyên qua nhau nên gây điếc tai và dị tật ở thai nhi. SM tiêm với liều 1g /ngày đạt nồng độ 20-30 µg/ml sau 30 đến 90 phút, thời gian bán hủy là 2-3 giờ. 5.3. Liều lượng : SM liều xử dụng là 15mg/kg/ngày ở người lớn và 20mg/kg /ngày ở trẻ em ( tối đa là 1g/ ngày). 5.4. Tác dụng phụ : Là phản ứng quá mẫn và độc tính ở tai cả 2 nhánh : nhánh ốc tai và nhánh tiền đình. Tác dụng này thường xảy ra ở trẻ con và người lớn sau 40 tuổi. SM có thể gây rối lọan chức năng thận. III. Liều khuyến cáo các thuốc lao hàng 1 ở người trưởng thành (theo WHO-2009).

thuốc liều khuyến cáo

Hàng ngày 3 lần mỗi tuần

liều và khỏang (mg/kg)

liều tối đa (mg)

liếu và khoảng (mg/kg)

liều tốt đa hàng ngày

(mg)

Isoniazid 5(4-6) 300 10 (8-12) 900

Rifampicin 10 (8-12) 600 10 (8-12) 600

Pyrazinamide 25 (20-30) 35 (30-40)

Ethambutol 15 (15-20) 30 (25-35)

Streptomycin 15 (12-18) 15 (12-18) 1000

Chú ý : Bệnh nhân > 60tuổi liều 10 mg/kg hay<50kg có thể không dung nạp với liều SM 500-750 mg/ngày. IV. Chỉ định và phác đồ điều trị : (theo tài liệu quản lý bệnh lao của bộ y tế- 2008)

Phác đồ I: 2S (E)HRZ/6HE hoặc 2S(E)RHZ/4RH (Chỉ áp dụng khi thực hiện kiểm soát trực

tiếp cả giai đoạn duy trì).

- Hướng dẫn:

+ Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày, E có thể

thay thế cho S.

+ Giai đoạn duy trì kéo dài 6 tháng gồm 2 loại thuốc là H và E dùng hàng ngày hoặc

4 tháng gồm 2 loại thuốc R và H dùng hàng ngày.

- Chỉ định: Cho các trường hợp người bệnh lao mới (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng

điều trị lao nhưng dưới 1 tháng).

Phác đồ II: 2SHRZE/1HRZE/5H3 R3 E3

- Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc

chống lao thiết yếu (SHRZE) dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE)

dùng hàng ngày. Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng 3 lần một

tuần.

- Chỉ định: Cho các trường hợp người bệnh lao tái phát, thất bại phác đồ I, điều trị lại sau bỏ

trị, một số thể lao nặng và phân loại khác (phần phân loại theo tiền sử điều trị).

Phác đồ III: 2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR

- Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc (HRZE) hoặc 3 loại

thuốc (HRZ) dùng hàng ngày, điều trị cho tất cả các thể lao trẻ em. Giai đoạn duy trì kéo dài

4 tháng gồm 2 loại thuốc là H và R dùng hàng ngày.

- Chỉ định: Cho tất cả các thể lao trẻ em. Trong trường hợp lao trẻ em thể nặng có thể cân

nhắc dùng phối hợp với S.

V. Điều trị lao cho những trường hợp đặc biệt: (theo tài liệu bộ y tế 2008)

a. Các trường hợp lao nặng: Lao màng não, lao kê, lao màng tim, màng bụng, màng phổi 2

bên, cột sống, lao ruột và lao sinh dục-tiết niệu cần hội chẩn với chuyên khoa lao để quyết

định điều trị ngay bằng phác đồ II. Thời gian dùng thuốc có thể kéo dài, tùy thuộc vào tiến

triển và mức độ bệnh.

b. Điều trị lao ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú: Sử dụng phác đồ điều trị 2RHZE/4RH,

không dùng Streptomycin vì thuốc này có thể gây điếc cho trẻ.

c. Đang dùng thuốc tránh thai: Rifampicin tương tác với thuốc tránh thai, làm giảm tác dụng

của thuốc tránh thai. Vì vậy nên khuyên phụ nữ khi đang sử dụng Rifampicin hãy chọn

phương pháp tránh thai khác.

d. Người bệnh có rối loạn chức năng gan

- Nếu người bệnh có tổn thương gan nặng từ trước:

+ Phải được điều trị nội trú tại bệnh viện và theo dõi chức năng gan trước và trong

quá trình điều trị.

+ Phác đồ điều trị sẽ do bác sĩ chuyên khoa quyết định tuỳ khả năng dung nạp của

người bệnh.

+ Sau khi người bệnh dung nạp tốt, men gan không tăng và có đáp ứng tốt về lâm

sàng, có thể chuyển điều trị ngoại trú và theo dõi sát.

- Những trường hợp tổn thương gan do thuốc chống lao:

+ Ngừng sử dụng thuốc lao, điều trị hỗ trợ chức năng gan cho đến khi men gan về

bình thường, hết vàng da. Cần theo dõi lâm sàng và men gan.

+ Nếu không đáp ứng hoặc có biểu hiện viêm gan do thuốc, chuyển đến cơ sở

chuyên khoa để điều trị.

- Trường hợp người bệnh lao nặng có tổn thương gan có thể tử vong nếu không điều trị

thuốc lao thì dùng 02 loại thuốc ít độc với gan là S, E hoặc kết hợp với Ofloxacin. Khi hết

các biểu hiện của tổn thương gan thì trở lại điều trị bằng các thuốc đã dùng.

đ. Người bệnh có suy thận.

Phác đồ 2RHZ/4RH tốt nhất điều trị lao cho người bệnh suy thận. Thuốc H, R, Z có thể

dùng liều bình thường ở người bệnh suy thận.

V. Điều trị lao theo khuyến cáo WHO 2009:

1. Bệnh nhân mới :

. Bệnh nhân mới được biết là lao nhạy cảm với thuốc : 2RHZE/4RH.

. Có thể dùng phác đồ cách khoảng trong trường hợp không HIV hay trong vùng dịch tể HIV

thấp : 2RHZE/ 4 (RH)3.

. Trong trường hợp vùng có tỷ lệ kháng INH cao có thể dùng phác đồ : 2RHZE/4RHE.

2. Bệnh nhân điều trị trước đó :

Bệnh nhân điều trị lao trước đây có nguy cơ cao lao kháng thuốc. Xác định có lao kháng

thuốc hay không để điều trị sẽ có cơ hội cao để chửa lành và ngăn chận sự phát triển và lây

lan lao kháng thuốc. Theo WHO, 15% bệnh nhân có điều trị trước đó sẽ có lao đa kháng

thuốc (MDR: multi drug resistance) so với 3% bệnh nhân mới. WHO khuyến cáo đến 2015

tất cả bệnh nhân có điều trị lao trước đó cần thiết phải làm kháng sinh đồ trước khi bắt đầu

điều trị lao. Kháng sinh đồ trên môi trường đặc cần nhiều tháng, môi trường lỏng cần nhiều

tuần. Ở những nước có thể làm kháng sinh đồ nhanh dựa trên sinh học phân tử kết quả sẽ

có trong vòng 1-2 ngày cho biết có kháng RiF và INH hay không. Ở mỗi nước cần có những

nghiên cứu về tỷ lệ kháng thuốc (MDR) trong số những bệnh nhân thất bại, tái phát hay bỏ

trị. Trong các nghiên cứu ở 10 nước từ 1997-2007 tỷ lệ MDR trong các ca tái trị như sau :

tái phát (32%), thất bại (49%) và bỏ trị (32%). Trong khi chờ đợi kết quả kháng sinh đồ

WHO khuyến cáo nên cho phác đồ MDR kinh nghiệm (empiric MDR regimen) đối với

nhóm bệnh nhân nguy cơ cao hay đối với bệnh nhân thất bại và sau khi có kết quả kháng

sinh đồ sẽ cho phác đồ MDR theo từng kết quả kháng sinh đồ ( individual MDR regimen),

và phác đồ tái trị với các thuốc lao nhóm một (2SRHZE/1RHZE/5RHE) đối với bệnh nhân

có nguy cơ thấp.

+ WHO khuyến cáo nên làm kháng sinh đồ trong những trường hợp sau :

- Tất cả bệnh nhân được điều trị trước đó. Tỷ lệ cao MDR được thấy ở nhóm bệnh nhân

thất bại điều trị.

- Tất cả bệnh nhân nhiễm HIV, đặc biệt trong vùng có tỷ lệ MDR vừa và cao. Một vài

chương trình khuyến cáo bệnh nhân HIV nhiễm lao với CD4<200 tế bào/mm3 nên làm

kháng sinh đồ.

- Bệnh nhân lao tiếp xúc với người biết MDR.

- Tất cả bệnh nhân lao mới ở trong nước mà tỷ lệ MDR trong bệnh nân mới >3%.

- Bệnh nhân mới và tái trị vẫn còn đàm dương tháng thứ hai nên thử thêm một mẫu đàm

tháng thứ ba, nếu dương thì nên làm kháng sinh đồ.

+ Các yếu tố nguy cơ MDR :

- Thất bại điều trị.

- Tiếp xúc với người bị lao MDR.

- Tiến căn dùng thuốc lao chất lượng không biết hay nghèo nàn.

- Vẫn cón đàm dương tháng thứ hai hay ba của điều trị.

- Thất bại điều trị tư.

- Ở những nơi nguy cơ MDR cao như tù, trại cải tạo, hầm mỏ...

- Có bệnh làm kém hấp thu hay tiêu chảy.

- Nhiễm HIV.

- Điều trị trước đó có RiF.

- Tiểu đường.

Các công thức mới áp dụng trong chương trình chống lao tại Việt Nam

từ năm 2012 :

Phác đồ điều trị lao theo bộ y tế 2015

Phác đồ IA: 2RHZE(S)/4RHE

- Hướng dẫn:

Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày.

Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 3 loại thuốc là R, H và E dùng hàng ngày.- Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao mới người lớn (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã

từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng). Điều trị lao màng tim có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên.

Phác đồ IB: 2RHZE/4RH

- Hướng dẫn:

Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày.

Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 2 loại thuốc là R và H dùng hàng ngày.- Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao mới trẻ em (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã

từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng). Điều trị lao màng tim có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên.

Phác đồ II: 2SRHZE/1RHZE/5RHE hoặc 2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3

- Hướng dẫn:

Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chống lao thiết yếu S, H, R, Z, E dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày.

Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng hàng

ngày. (hoặc dùng cách quãng 3 lần/tuần).- Chỉ định:

Cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị, tiền sử điều trị

khác, không rõ tiền sử điều trị mà không có điều kiện làm xét nghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhanh.

47

Cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị, tiền sử điều trị khác, không rõ tiền sử điều trị có làm xét nghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhanh, nhưng kết quả không kháng đa thuốc.

Phác đồ III A: 2RHZE/10RHE

- Hướng dẫn:

Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc H, R, Z, E dùng hàng ngày.

Giai đoạn duy trì kéo dài 10 tháng, gồm 3 loại thuốc là R, H, E dùng hàng ngày.- Chỉ định: Lao màng não và lao xương khớp người lớn. Điều trị lao màng não có thể sử

dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên và dùng Streptomycin trong giai đoạn tấn công.

Phác đồ III B: 2RHZE/10RH

- Hướng dẫn:

Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc H, R, Z, E dùng hàng ngày.

Giai đoạn duy trì kéo dài 10 tháng, gồm 2 loại thuốc là R, H dùng hàng ngày.- Chỉ định: Lao màng não và lao xương khớp trẻ em. Điều trị lao màng não có thể sử

dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên và dùng Streptomycin trong giai đoạn tấn công.

Phác đồ IV: Theo hướng dẫn Quản lý lao kháng thuốc

Z E Km(Cm) Lfx Pto Cs (PAS) / Z E Lfx Pto Cs (PAS)

- Hướng dẫn:

Giai đoạn tấn công: 8 tháng, gồm 6 loại thuốc Z E Km (Cm) Lfx Pto Cs (PAS) - Cm,

PAS được sử dụng thay thế cho trường hợp không dung nạp Km,Cs, dùng hàng ngày.

Giai đoạn duy trì dùng 5 loại thuốc hàng ngày.

Tổng thời gian điều trị là 20 tháng.- Chỉ định: Lao đa kháng thuốc.

Phác đồ cá nhân cho ngƣời bệnh lao siêu kháng thuốc

- Hướng dẫn: Theo nguyên tắc

Sử dụng Pyrazinamide và các thuốc thuộc nhóm I còn hiệu lực.

Sử dụng một thuốc tiêm còn nhạy cảm và có thể sử dụng trong thời gian dài (12 tháng hoặc trong suốt liệu trình). Nếu có kháng với tất cả các thuốc tiêm thì khuyến cáo sử dụng loại thuốc mà người bệnh chưa từng sử dụng hoặc không sử dụng thuốc tiêm.

Nếu người bệnh có nguy cơ dị ứng với thuốc tiêm có hiệu lực, cân nhắc việc sử dụng

theo đường khí dung.

Sử dụng Fluoroquinolone thế hệ sau như Moxifloxacin hoặc Gatifloxacin.

48

Bệnh lao phổi Ts Bs Phan Vương Khắc Thái

43

Sử dụng tất cả các thuốc nhóm IV chưa được sử dụng rộng rãi trong phác đồ điều trị trước đây có thể có hiệu lực.

Bổ sung hai hoặc nhiều thuốc nhóm V (xem xét việc bổ sung

Bedaquiline).

Xem xét việc bổ sung các thuốc có thể sử dụng dưới dạng cứu trợ khẩn cấp (compassionate use) nếu được TCYTTG phê duyệt.

Cân nhắc việc sử dụng Isoniazid liều cao nếu kết quả KSĐ không kháng

hoặc kháng ít với gen kat G.

Bệnh lao phổi Ts Bs Phan Vương Khắc Thái

44

VI. Theo dõi bệnh nhân :

- Tất cả bệnh nhân được theo dõi trong suốt quá trình lao để đánh giá đáp

ứng với điều trị, ghi nhận các triệu chứng lao còn tồn tại hay tái lại, bệnh nhân

hoàn tất điều trị hay bỏ trị, định và xử lý các tác dụng phụ. Bệnh nhân nên

được theo dõi từng tháng và liều thuốc thay đổi khi cân nặng thay đổi. Ngòai

ra cũng theo dõi đáp ứng vi trùng học của bệnh nhân.

- Đối với bệnh nhân lao phổi đàm dương được điều trị với các thuốc hàng 1,

nên kiểm tra đàm soi trực tiếp sau giai đoạn tấn công, 2 tháng đối với bệnh

nhân mới và 3 tháng đối với bệnh nhân cũ. Đàm được lấy ở liều cuối cùng

giai đoạn tấn công. Việc kiểm tra đàm này cũng áp dụng đối với lao phổi đàm

âm tính. Nếu lao phổi đàm âm ban đầu, sau 2 tháng đàm âm tính thì không

cần theo dõi thử đàm nữa, chỉ theo dõi triệu chứng lâm sàng, cân nặng là yếu

tố hữu ích.

- Đàm còn dương tính sau giai đoạn tấn công là một yếu tố dự đoán bệnh

nhân có thể bị tái phát.

- Đàm dương sau giai đoạn tấn công có thể gặp ở các trường hợp sau :

. bệnh nhân không dùng thuốc đều

. chất lượng thuốc lao

. liều thấp hơn liều cân nặng

. bệnh nhân có tổ thương hang và mật độ vi trùng nhiều lúc đầu

. có bệnh đi kèm ảnh hưởng đến việc điều trị

. bệnh nhân có thể bị lao kháng thuốc

. vi trùng chết thây được qua soi trực tiếp.

- Trong trường hợp lao phổi mới, nếu đàm còn dương tính sau 2 tháng, nên

thử lại ở cuối tháng thứ ba, nếu còn dương tính nên làm cấy và kháng sinh

đồ. Nếu không có khả năng làm cấy và kháng sinh đồ, nên xét nghiệm đàm

soi trực tiếp ở tháng thứ 5 và khi kết thúc điều trị. Nếu dương tính ở tháng

thứ 5, kết luận thất bại và chuyển sang công thức tái trị hay công thức kháng

thuốc.

- Trong trường hợp lao phổi tái trị, thử đàm cuối giai đoạn tấn công, sau 5

tháng và khi kết thúc điều trị. Bệnh nhân nên được làm kháng sinh đồ ngay từ

ban đầu hay bất cứ lúc nào khi đàm còn dương tính soi trực tiếp.

- Trong trường hợp lao ngoài phổi, theo dõi lâm sàng là cách thường dùng

để đánh giá đáp ứng điều trị. Cân nặng là chỉ số theo dõi quan trọng.

VII. Kết quả điều trị :

Kết quả Định nghĩa

Lành bệnh

(Cure)

Bệnh nhân có đàm soi trực tiếp hay cấy dương tính lúc bắt

đầu điều trị nhưng đàm soi hay cấy âm tính ở tháng cuối

Bệnh lao phổi Ts Bs Phan Vương Khắc Thái

45

của điều trị và ít nhất một trường hợp âm tính trước đó.

Hòan tất điều

trị

(Treatment

completed)

Bệnh nhân hòan tất điều trị nhưng không có kết quả đàm

soi trực tiếp hay cấy âm tính ở cuối giai đoạn điều trị và ít

nhất một mẫu trước đó.

Thất bại điều trị

(Treatment

failure)

Bệnh nhân có đàm soi trực tiếp hay cấy dương tính ở tháng

thứ 5 hay sau đó.

Bệnh nhân xác định lao đa kháng thuốc trong bất cứ giai

đoạn nào cũa điều trị bất kể đàm âm hay dương tính.

Chết

(Died)

Bệnh nhân chết vì bất cứ lý do nào trong khi điều trị.

Bỏ trị

(Default)

Bệnh nhân ngưng điều trị 2 tháng liên tiếp hay hơn

Chuyển

(Transfer out)

Bệnh nhân chuyển đến đơn vị khác điều trị mà kết quả

không biết.

Điều trị thành

công

(Treatment

success)

Tổng số của lành (cure) và hòan tất điều trị (Treatment

completed).

VIII. Xử lý bỏ trị :

- Nếu bệnh nhân ngưng trị , tổ lao cần liên hệ bệnh nhân ngay trong vòng một

ngày khi bệnh nhân đang điều trị ở giai đoạn tấn công, và trong vòng 1 tuần

trong giai đoạn cũng cố để biết được nguyên nhân ngưng trị và có những

biện pháp thích hơp để điều trị được tiếp tục.

- Cần biết các yếu tố sau khi xử trí bệnh nhân bỏ trị : kết quả đàm soi trực tiếp

và cấy khi bệnh nhân trở lại điều trị, ngưng trị trong giai đoạn tấn công hay

giai đoạn cũng cố, ngưng xáy ra trong giai đoạn đầu của cũng cố hay giai

đoạn muộn, thời gian ngưng bao lâu, bệnh nhân có bị ức chế miễn dịch

không, bệnh nhân có đáp ứng nghèo nàn với điều trị trước khi ngưng trị

không, Có kháng thuốc không?...

- Nên thực hiện kháng sinh đồ khi bệnh nhân ngưng trị trở lại điều trị.

- Xử trí ngưng trị :

. Nếu ngưng trị trong giai đoạn tấn công và < 14 ngày điều trị : tiếp tục điều trị

. Nếu > 14 ngày điều trị bắt đầu lại từ đầu.

. Nếu ngưng trị trong giai đoạn cũng cố : thời gian điều trị > 80%, không cần

thiết điều trị thêm, nếu đàm dương nên điều trị thêm, nếu thời gian điều trị <

80% và thời gian ngưng trị trên 3 tháng: bắt đầu lại từ đầu 4 thuốc, nếu thời

gian ngưng trị< 3 tháng : tiếp tục điều trị.

Bệnh lao phổi Ts Bs Phan Vương Khắc Thái

46

IX. Xử trí tác dụng phụ :

Đa số bệnh nhân hoàn tất điều trị mà không có tác dụng phụ nào. Tuy nhiên,

một số bệnh nhân có tác dụng phụ khi dùng thuốc lao. Do đó quan trọn glà

phải theo dõi tác dụng phụ xảy ra trong quá trình điều trị để phát hiện sớm và

xử trí kịp thời.

Tác dụng phụ Thuốc có thể gây tác

dụng phụ

Xử trí

Nặng

Nổi đỏ da với ngứa hay

không

Điếc

Chóng mặt

Vàng da

Giảm thị lực

Sốc, ban xuất huyết,

suy thận cấp

GIảm lượng nước tiểu,

suy thận cấp

SM, Rif, INH, PZA, EMB

SM

SM

RiF, INH, PZA

EMB

RiF

SM

Ngừng thuốc lao ngay

Ngưng thuốc lao

Ngưng SM

Ngưng SM

Ngưng thuốc lao

Ngưng EMB

Ngưng RiF

Ngưng SM

Nhẹ

Chán ăn, buồn nôn, đau

bụng

Đau khớp

Cảm giác tê, ngứa ran

Hội chứng giống cúm

PZA, RiF, INH

PZA

INH

RiF liều cách khỏang

Tiếp tục thuốc lao, điều

trị triệu chứng

Cho thuốc sau ăn nhẹ

hay trước khi đi ngủ

Kháng viêm non-steroid,

paracetamol, aspirin

Pyridoxine 50-

75mg/ngày

Thay liều hằng ngày

Bệnh lao phổi Ts Bs Phan Vương Khắc Thái

47

+ Xử trí phản ứng da do thuốc lao :

.Nếu bệnh nhân ngứa mà không nổi đỏ da, điều trị triệu chứng với thuốc

kháng histamines , tiếp tục điều trị lao, theo dõi sát bệnh nhân. Nếu xuất hiện

đỏ da, ngừng các thuốc lao ngay lập tức.

.Khi phản ứng da hồi phục, dùng lại thuốc lao từng loại một, bắt đầu với thuốc

ít gây phản ứng da nhất (Rifampicin hay Isoniazid) ở liều thấp, như INH

50mg. Liều dần dần tăng lên trong 3 ngày. Thêm một thuốc khác vào, phản

ứng xảy ra khi thêm một lọai thuốc vào thì thuốc đó chính là tác nhân gây

phản ứng. Lúc đó có thể dùng các phác đồ khác thay thế.

+ Xử trí viêm gan do thuốc lao:

- R,H,Z có thể gây viêm gan do thuốc lao. Ngoài ra, RiF có thể gây vàng da

không triệu chứng mà không có bằng chứng của viêm gan. Việc đầu tiên là

lọai các nguyên nhân gây viêm gan khác. Nếu khẳng định viêm gan do thuốc

lao, ngừng các thuốc lao. Nếu tình trạng bệnh nhân nặng không thể ngưng

thuốc lao, dùng phác đồ không độc gan bao gồm : SM, EMB và

fluoroquinolone ( có thể dùng 18-24 tháng). Chờ cho đến khi các triệu chứng

và test chức năng gan trở về bình thường, thử lại từng loại thuốc một. Nhiều

tác giả khuyên nên dùng RiF thử trước vì là thuốc có tác dụng tốt và ít gây

viêm gan hơn INH và PZA. Sau đó có thể dùng INH. Phác đồ thay thế lệ

thuộc vào thuốc gây viêm gan.

- Nếu RiF là thuốc gây viêm gan, dùng phác đồ 2SHE/10HE.

- Nếu INH gây viêm gan, dùng phác đồ 6-9 tháng RZE

- Nếu PZA không dùng được, RH có thể kéo dài 9 tháng.

- Nếu cả RiF và INH không dùng được, phác đồ SE và quinolone có thể kéo

dài 18-24 tháng.

X. Phẩu thuật:

Phẩu thuật trong lao phổi cải thiện khả năng chửa lành bệnh trong một vài

bệnh nhân lao kháng thuốc. Ba tiêu chuẩn cơ bản cho phẩu thuật là 1) kháng

thuốc với khả năng thất bại/tái phát cao với điều trị nội khoa, 2) san thương

lao khu trú, 3) sau khi phẩu thuật, thuốc điều trị lao còn đủ tác dụng. Hóa trị

liệu nên cho 3 tháng trước khi phẩu thuật.

XI. Điều trị hổ trợ:

Trong trường hợp suy hô hấp, lao hệ thần kinh trung ương và lao màng ngoài

tim, corticosteroids có thể dùng để điều chỉnh đáp ứng miễn dịch được nghĩ là

nguyên nhân của hủy hoại mô và tạo biến chứng. Trong lao màng não,

corticosteroids được khuyến cáo trong tất cả các trường hợp làm giảm tử

vong và di chứng. Chưa có dữ liệu đầy đủ về dùng corticosteroids trong bệnh

nhân lao màng não HIV.

Bệnh lao phổi Ts Bs Phan Vương Khắc Thái

48

Liệu pháp miễn dịch như là cytokin và Mycobacterium vaccae đã đươc dùng

và một vài nghiên cứu cho thấy ít nhiều đem lại lợi ích trong việc giảm tổn

thương hang và khử trùng nhưng chưa có bằng chứng đầy đủ chấp nhận

như một điều trị thường quy.

Một vài nghiên cứu cho thấy vitamin D có tác dụng trong điều trị lao bởi làm

tăng khả năng diệt khuẩn của đại thực bào nhưng dữ liệu lâm sàng cho thấy

kết quả tương phản nhau trong cung cấp vitamin D trên kết quả điều trị.

XII. Ñaùp öùng nghòch phaùt ( paradoxical respond ):

- Laø söï phaùt trieån theâm cuûa nhöõng san thöông cuõ hay xuaát hieän theâm

nhöõng san thöông môùi khoâng mong ñôïi trong quaù trình ñieàu trò lao.

- Ñaùp öùng nghòch phaùt thöôøng xaûy ra 1-6 thang sau khi baét ñaàu ñieàu trò lao (

vôùi caùc thuoác coù tính chaát dieät khuaån nhanh nhö RiF, INH ).

- Cô cheá vaãn chöa roû. Coù leû do :

. Hoài phuïc ñaùp öùng mieãn dòch kyù chuû do keát quaû ñieàu trò tích tuï

Lymphocyte vaø Ñaïi thöïc baøo taïi vò trí toån thöông san thöông taêng kích

thöôùc

. Hieän töôïng taêng nhaïy caûm vôùi thaønh phaàn vi truøng lao khi vi truøng lao

cheát.

- Chaån ñoaùn daùp öùng nghòch phaùt : khoù, ñoâi khi caàn maãu moâ vuøng toån

thương.

- Xöû trí ñaùp öùng nghòch phaùt : tuøy thuoäc vò trí vaø ñoä naëng cuûa ñaùp öùng

nghòch phaùt. Ñoâi khi xöû duïng corticoit ñeå khoáng cheá phaûn öùng vieâm taïo ra

do cytokine .

- Nghó ñeán hieän töôïng nghòch phaùt :

. Beänh caûnh ban ñaàu thöôøng thuyeân giaûm.

. Loaïi tröû nguyeân nhaân khaùc coù theå xuaát hieän theâm ( nhieãm truøng,

beänh lyù aùc tính) hay nguyeân nhaân ban ñaàu laø lao chöa chaån ñoaùn xaùc ñònh

hoaøn toaøn.

. Loaïi tröø nguyeân nhaân lao thaát baïi ñieàu trò do ñieàu trò khoâng ñuû, khoâng

ñuùng,thuoác khoâng haáp thu, phaûn öùng thuoác, lao khaùng thuoác…

. Chuù yù tình traïng HIV cuûa beänh nhaân.

. Traùnh ñöôïc caùc bieän phaùp chaån ñoaùn xaâm laán khaùc khoâng caàn thieát.

. Traùnh ñöôïc vieäc thay ñoåi phaùc ñoà ñieàu trò lao khoâng caàn thieát.

Tài liệu tham khảo :

1. Quản lý bệnh lao. Bộ y tế. Chương trình chống lao quốc gia. 2009. 2. Treatment of tuberculosis. ATS, CDC and IDSA. 2003. 3. Clinical Tuberculosis. Third edition. Peter D.O. Davies . 2003.

Bệnh lao phổi Ts Bs Phan Vương Khắc Thái

49

4. Treatment of Tuberculosis. WHO guideline 2009.

Câu hỏi ôn tập : 1. Trình bày nguyên tắc và mục tiêu của điều trị lao? 2. Chỉ định và các phác đồ điều trị lao của chương trình chống lao quốc gia Việt Nam? 3. Trình bày các tác dụng phụ của các thuốc lao hàng 1 : SM, RiF, INH, PZA, EMB?