clinical question 2019 重症薬疹 -...
TRANSCRIPT
重症薬疹3つのタイプの診断と
マネジメント作成者:天理よろづ相談所病院総合診療教育部田川竣介
監修:天理よろづ相談所病院総合診療教育部佐田竜一
Clinical Question 2019年2月25日
分野 :アレルギーテーマ:診断・治療
症例提示 62歳男性【既往】糖尿病,冠動脈疾患(ステント留置後)
【内服】バイアスピリン,クロピドグレル,イプラグリフロジンL-プロリン
【病歴】上気道症状および発熱があり,近医にて
アセトアミノフェンおよびNSAIDsが処方されたが
発熱は軽快せず,皮疹が出現した.
前医に入院しレボフロキサシンなど
抗菌薬を使用し2週間ほど加療したが
皮疹は拡大し,全身状態悪化傾向で,
当院に転院となった
→初診時、明らかな粘膜疹あり.
Clinical Question
①重症薬疹を疑った時の評価はどうするの?
②重症薬疹を疑った時のマネジメントはどうするの?
重症薬疹の3病型
【薬疹とは】薬物およびその代謝産物が原因となって起こる皮膚反応のこと
蕁麻疹,固定薬疹,光線過敏,紅皮症など様々な皮疹を呈しうる
①薬剤過敏症症候群(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms :DRESS
or Drug-induced hypersensitivity syndrome :DIHS)
②スティーブンス・ジョンソン症候群中毒性表皮壊死症
(Stevens–Johnson syndrome :SJS-Toxic epidermal necrolysis :TEN)
③急性汎発性発疹性膿疱症(Acute generalized exanthematous pustulosis :AGEP)
薬疹の中でも特に重症のもの3つ
N Engl J Med 2012;366:2492-501.
重症薬疹の3病型
①薬剤過敏症症候群(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms :DRESS
or Drug-induced hypersensitivity syndrome :DIHS)
②スティーブンス・ジョンソン症候群中毒性表皮壊死症
(Stevens–Johnson syndrome :SJS-Toxic epidermal necrolysis :TEN)
③急性汎発性発疹性膿疱症(Acute generalized exanthematous pustulosis :AGEP)
N Engl J Med 2012;366:2492-501.
DRESS・DIHSとは:疫学・原因
【DRESS・DIHSとは】皮疹に加え、臓器障害、好酸球増多、リンパ節腫脹を伴う薬剤過敏性反応
【疫学】有病率: 年間0.9人/10万人、大人>小児,性差はない
【原因】
Am J Med. 2011 Jul;124(7):588-97.
①CD4+Tcell, CD8+Tcellの強い活性化
②Tregの増殖→HHV6の再活性化も関連?
特定の薬剤への暴露
カルバマゼピン(27%)
アロプリノール(11%)
ラモトリギン(6%)
フェノバルビタール(6%)
スルファサラジン(5%)
ネビラピン(3%)
フェニトイン(3%)
メキシレチン(3%)
バンコマイシン(2%)
そのほか多数報告あり
HLA-A*31:01とカルバマゼピンHLA-B*58:01とアロプリノールの関連が示唆されている
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 15;102(11):4134-9
Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):281-8
DRESS・DIHSの皮疹写真提供:当院症例
体表の50%を超える紅斑 or紅皮症(79%)顔面,体幹上部,四肢から始まる
紫斑に進展(26%)
発熱(90%)リンパ節腫脹(54%)
薬剤開始後4週前後で発症
顔面浮腫は高頻度(76%)粘膜疹はあってよい(56%)
()は症状の頻度
Br J Dermatol. 2013 Nov;169(5):1071-80.
【経過】薬剤開始後2-8週で皮疹が出現.
中止していても進行しうる,15日以上皮疹が継続する
【検査所見】()内は頻度
・好酸球数増加(95%),異型リンパ球(67%)・肝障害(75%),腎障害(37%),肺病変(32%)・その他,筋肉,膵臓,脾臓病変など・HHV6,7,EBV,CMVの再活性化(36%)
【病理所見】主に真皮の炎症細胞浸潤と浮腫が認められ,ときに表皮内へ炎症細胞の浸潤を認める
【主な鑑別疾患】・Toxic Shock Syndrome ブドウ球菌感染巣の証明,薬剤歴がない・T細胞性リンパ腫 B症状の有無,リンパ節生検によるリンパ腫の証明・Sézary症候群 慢性に経過する,末梢血Sézary細胞,免疫染色
DRESS・DIHSの特徴
Br J Dermatol. 2013 Nov;169(5):1071-80.
重篤副作用疾患別対応マニュアル薬剤過敏症症候群厚生労働省,平成19年6月
DRESS・DIHSの診断基準
1. 限られた薬剤投与後遅発性に生じ,
急速に拡大する紅斑,紅皮症に移行
2. 原因薬剤中止後も2週間以上遷延する
3. 38度以上の発熱
4. 肝機能障害
5. 血液学的異常 a,b,cのいずれか
a. 白血球増多(11000/mm3以上)
b.異型リンパ球の出現(5%以上)
c. 好酸球増多(1500/mm3以上)
6. リンパ節腫脹
7. HHV6の再活性化(発症2-3週間後)
ペア血清でHHV-6IgG抗体価が4倍以上上昇
or 血清HHV-6DNA の検出
or 末梢血単核球or全血HHV-6DNAの増加
臨床項目 あり なし
発熱≧38.5℃ 0 -1
リンパ節腫大(>1cm, ≧2箇所) 1 0
好酸球増加 ≧700/μl or 10% 1 0
≧1500/μl or 20% 2
異型リンパ球 1 0
皮疹>体表面積の50%以上 1 0
特徴的な皮疹の性状(顔面浮腫,紫斑,浸潤,落屑のうち2つ以上)
1 0
皮膚生検で,他疾患が疑わしい -1 0
臓器障害 1つ 1 0
2つ以上 2
15日以上の病歴 0 -2
他疾患の可能性が3つ以上評価され,陰性(血液培養,抗核抗体,肝炎ウイルス、マイコプラズマ,クラミジアなど)
1 0
Br J Dermatol 2007; 156:609.
DRESSとDIHSの違いはHHV6に着目しているかなどほぼ同様の疾患と考えて良い
典型DIHS : 1-7全てを満たす
非典型DIHS: 1-5全てを満たす
重篤副作用疾患別対応マニュアル薬剤過敏症症候群厚生労働省,平成19年6月
4.はその他の重篤な臓器障害があれば代用可能
【日本のDIHS診断基準 2005】【RegiSCARによるDRESSスコア】
<2点 excluded 2-3点 possible
4-5点 probable ≧6点 definite
DRESS・DIHSの治療
原因薬剤の中止と支持的療法(スキンケア,栄養管理,全身管理)
<重篤な臓器障害のない場合>
自然に回復する傾向あり
掻痒のコントロールのための高力価のステロイド外用
ステロイド全身投与の有効性は不明
<重篤な臓器障害のある場合>
肝臓(トランスアミナーゼ<正常上限値×3程度)
→ ステロイド全身投与の有効性は不明
肺(Xp異常,低酸素血症)や腎臓(Creが1.5倍以上に増加,蛋白尿,血尿)
→ ステロイド全身投与を行う(プレドニゾロン 0.5-2mg/kg/day)
病変の改善を確認しつつ,8-12週で漸減中止を目安に投与を行う
臓器障害があれば,ステロイドを投与することが推奨される他の選択肢としてシクロスポリンやIVIg等
投与方法含めてRCTで検証された治療法はなく、Retrospective cohortのみ
Mayo Clin Proc. 2016;91(6):787-801
DRESS・DIHSの予後
・ほとんどの患者は原因薬剤中止後,数週~数ヶ月で軽快
・死亡率は5-10%
死因は急性肝不全,多臓器不全,
劇症型心筋炎,血球貪食症候群など
・自己免疫疾患,甲状腺炎,1型糖尿病
が皮疹の軽快後に見られることがある
Br J Dermatol. 2013 Nov;169(5):1071-80.
重症薬疹の3病型
①薬剤過敏症症候群(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms :DRESS
or Drug-induced hypersensitivity syndrome :DIHS)
②スティーブンス・ジョンソン症候群中毒性表皮壊死症
(Stevens–Johnson syndrome :SJS-Toxic epidermal necrolysis :TEN)
③急性汎発性発疹性膿疱症(Acute generalized exanthematous pustulosis :AGEP)
N Engl J Med 2012;366:2492-501.
SJS・TENとは:疫学【SJS・TENとは】
・発熱と眼粘膜,口唇,外陰部などの重症の粘膜疹を伴い,
紅斑と表皮の壊死性障害に基づく水疱・びらんを特徴とする
原因は医薬品が多いが,ウイルスなどの感染症が原因となることもある
・SJS・TENは一連のスペクトラム疾患とされる(以下全て含めてSJS・TEN)
表皮剥離が体表面積の10%に満たない・・SJS
表皮剥離が体表面積の30%を超える・・TEN
表皮剥離が体表面積の10-30%である・・SJS/TEN overlap
【疫学】
有病率:年間1~7人/100万人
全年齢層で報告あり
男:女=1:2程度
J Invest Dermatol. 2013 May;133(5):1197-204
J Clin Epidemiol. 1996 Jul;49(7):769-73.
SJS・TENの原因
・特記事項なし・HIV(リスク因子)
・担癌患者(リスク因子)
特に血液腫瘍
・遺伝素因(リスク因子)
HLA-B*15:02 -カルバマゼピンフェニトイン
HLA-B*15:11 -カルバマゼピンHLA-A*24:02 –カルバマゼピン
ラモトリギンHLA-B*13:01 -ダプソンHLA-B*58:01 -アロプリノール
アロプリノールカルバマゼピンフェニトインフェノバルビタール
ゾニサミドラモトリギンスルファサラジンネビラピン
NSAIDs
3分の1の症例は原因不明予防接種,食品,
マイコプラズマやウイルス感染など?
T cell,NK cellを介した
ケラチノサイトアポトーシス
患者背景 代表的薬剤
原因薬剤の推定にはALDEN(algorithm of drug causality for EN)
の使用が有用Clin Pharmacol Ther. 2010 Jul;88(1):60-8
Am J Clin Dermatol. 2012 Feb 1;13(1):49-54.
J Invest Dermatol. 2017 Jun;137(6):1240-1247.
JAMA Dermatol. 2013 Sep;149(9):1025-32.
Epilepsy Res. 2017 Sep;135:19-28.
Neurology. 2017 Jun 6;88(23):2183-2191.
J Allergy Clin Immunol. 2011 Dec;128(6):1266-1276.e11
J Invest Dermatol. 2008 Jan;128(1):35-44.
SJS・TENの皮疹
粘膜疹(眼・口腔・陰部):頻度90%以上薬剤開始後
平均14日で発症
非典型的ターゲット状紅斑:扁平で,明確な三重構造ではない
ニコルスキー現象:一見正常な皮膚をこすると
表皮剥離を起こす
写真提供:当院症例,佐田竜一
顔面や胸部から始まり,対称性であることが多い疼痛を伴いやすい
発熱
【経過】原因薬剤開始後1-4週で発症,粘膜疹や表皮剥離を伴う皮疹が出現拡大発熱,インフルエンザ様症状が1-3日先行しうる,羞明や嚥下時痛なども
【検査所見】貧血およびリンパ球減少,好酸球増多は稀肺合併症,消化管合併症
【病理所見】真皮上層の浮腫と血管周囲への細胞浸潤好酸球を認めることもある表皮の壊死性変化が進行し表皮全層の壊死や表皮下水疱形成を来す
【主な鑑別疾患】・多形性紅斑 水疱や表皮剥離が少ない,薬剤と関連しないことが多い・紅皮症,紅皮症薬疹 表皮の壊死はない,粘膜病変がない・腫瘍随伴性天疱瘡 まれ,悪性腫瘍が背景に存在する
SJS・TENの特徴
N Engl J Med. 1994 Nov 10;331(19):1272-85.
Br J Dermatol. 2016 Jun;174(6):1194-227
Br J Dermatol. 1996 Jul;135(1):6-11.重篤副作用疾患別対応マニュアルスティーブンス・ジョンソン症候群厚生労働省,平成18年11月
SJS・TENの診断基準【厚生労働省,指定難病のSJS診断基準】
<主要所見>
1.皮膚粘膜移行部(眼,口唇,外陰部など)の広範囲で重篤な粘膜病変(出血・血痂を伴うびらん等)がみられる
2.皮膚の汎発性の紅斑に伴って表皮の壊死性障害に基づくびらん・水疱を認め,軽快後には痂皮,膜様落屑がみられる
その面積は体表面積の10%未満である。ただし,外力を加えると表皮が容易に剥離すると思われる部位はこの面積に含まれる
3.発熱がある
4.病理組織学的に表皮の壊死性変化を認める
5.多形紅斑重症型およびブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群(SSSS)を除外できる
<副所見>
1.紅斑は顔面,頸部,体幹優位に全身性に分布する
紅斑は隆起せず,中央が暗紅色のflat atypical targetsを示し,融合傾向を認める
2.皮膚粘膜移行部の粘膜病変を伴う
眼病変では偽膜形成 and/or眼表面上皮欠損を伴う,両眼性の急性角結膜炎がみられる
3.全身症状として他覚的に重症感,自覚的には倦怠感を伴う口腔内の疼痛や咽頭痛のため,種々の程度に摂食障害を伴う
4.自己免疫性水疱症を除外できる
全経過を通して主要所見5つを満たす場合,診断とする
厚生労働省HP 難病情報センター. スティーブンス・ジョンソン症候群(改変)
海外でもあまり定まった診断基準はない
10%以上なら難病基準ではTENとなる
SJS・TENの重症度評価
SCORTEN score day1におけるスコア別生存率
入院時点のSCORTEN scoreが予後予測に有用!
予後因子 値 点数
年齢 ≧40歳 1
悪性腫瘍 あり 1
表皮剥離の面積 ≧10% 1
脈拍 ≧120bpm 1
BUN >28mg/dl 1
血糖 >252mg/dl 1
HCO3- <20mmol/L 1
J Invest Dermatol. 2006 Feb;126(2):272-6.
SJS・TENの治療
原因薬剤の中止と支持的療法(スキンケア,湿潤,全身管理)
【皮膚管理】
熱傷に準じて管理,愛護的なケア
表皮剥離の部分はドレッシング(剥離した表皮でもよい)
水疱は穿刺したほうがよいかもしれない
ドレッシング剤は決まったものはない
【粘膜面】
眼病変:すぐに眼科診察を受ける
後遺症を残す可能性がある
口腔 :口腔ケア
陰部 :婦人科診察を受ける
局所のステロイド軟膏
カンジダの監視
Br J Dermatol. 2016 Jun;174(6):1194-227
眼病変の重症度 治療
Grade0(病変なし) 人工涙液複数回
Grade1(結膜充血) ステロイド点眼広域抗菌点眼薬4-6回/day
Grade2(角膜上皮障害or偽膜形成) 上記に加え羊膜移植術を考慮
Grade3(角膜上皮障害+偽膜形成)
Am J Ophthalmol. 2015 Aug;160(2):228-237
SJS・TENの治療
原因薬剤の中止と支持的療法(スキンケア,湿潤,全身管理)
【水分管理】
初期輸液として 2ml/kg ×表皮剥離面積(%)を考慮
【栄養管理】
経腸栄養を早期に開始
急性期は20-25kcal/kg/day,回復期は25-30kcal/kg/day
経腸栄養が不可能の場合,PPIを併用したほうが良いかもしれない
【疼痛管理】
アセトアミノフェン,オピオイド
NSAIDsは腎障害や消化管障害の可能性あり,勧められないBr J Dermatol. 2016 Jun;174(6):1194-227
J Burn Care Res. 2010 Jan-Feb;31(1):100-4
SJS・TENの補助治療・ステロイドは有効?
→メタアナリシスで有効性が示唆されているが
結論は出ていない
JAMA Dermatol. 2017 Jun 1;153(6):514-522.
投与に際しては発症早期ステロイドパルスが有効かもしれない
※ステロイドの投与方法は様々プレドニゾロン
1mg/kg/day ×5-7day
60-250mg/day ×3-5day
ステロイドパルスメチルプレドニゾロン
1g/day ×3日 等
SJS・TENの補助治療
・IvIgは有効?
→有効性は明確には証明されていない
JAMA Dermatol. 2017 Jun 1;153(6):514-522.
【他の選択肢】・シクロスポリン
3mg/day × 7-10day
以下は有効性不明・TNFα阻害薬・血漿交換・サリドマイド
一方シクロスポリンはメタアナリシスで標準化死亡率 0.320 減が示された
J Inflamm Res. 2018 Mar 28;11:135-142
SJS・TENの予後
・皮疹が出現し始めてから,急性期は8-12日程度続き
上皮化には2-4週かかる
Br J Dermatol. 2017 Oct;177(4):924-935.
J Burn Care Rehabil. 1991 Nov-Dec;12(6):579-81.
J Burn Care Rehabil. 1991 Nov-Dec;12(6):579-81.
・死亡率はSJS10%程度 ~TEN50%程度まで報告あり全体では30%程度死因は敗血症,ARDS,MOF,急性腎不全など
・皮膚後遺症:色素沈着,そう痒など眼合併症 :50%程度あり,ドライアイや羞明
視力低下,失明などその他口腔,眼,女性器後遺症を残すこともある
重症薬疹の3病型
①薬剤過敏症症候群(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms :DRESS
or Drug-induced hypersensitivity syndrome :DIHS)
②スティーブンス・ジョンソン症候群中毒性表皮壊死症
(Stevens–Johnson syndrome :SJS-Toxic epidermal necrolysis :TEN)
③急性汎発性発疹性膿疱症(Acute generalized exanthematous pustulosis :AGEP)
N Engl J Med 2012;366:2492-501.
AGEPとは:疫学・原因
【AGEPとは】
浮腫性紅斑を背景に無菌性小膿疱の散在を認める急性の発疹
薬剤を原因とし,発熱と末梢白血球上昇を伴うことが多い
【疫学】
有病率:年間5人/100万人 わずかに女性に多い
全年齢層で起こりうるが,成人に多い(平均56歳)
【原因】
90%は薬剤が原因:抗菌薬(アミノペニシリン,キノロン)ヒドロキシクロロキン、抗菌性スルホンアミド、テルビナフィン・ジルチアゼム、など
薬剤暴露→Tcellの活性化,CXCL8 GM-CSFの産生?
Br J Dermatol. 2007 Nov;157(5):989-96
J Cutan Pathol. 2001 Mar;28(3):113-9.
AGEPの皮疹浮腫性紅斑の中に5mm以下の
無菌性小膿疱が多発
写真提供:当院症例
原因薬剤開始後数時間から数日
急性の発熱,紅斑
顔面や間擦部から始まり,体幹四肢に広がる
【経過】抗菌薬では開始3日以内に,他の薬剤でも11日以内程度で発熱と共に急性の皮疹が出現
【検査所見など】好中球増多(>7000/μl)軽度の好酸球増多が見られる臓器障害はまれ
【病理所見】表皮は軽度の海綿状態を示す角層下膿疱,表皮上層には膿疱を、血管周囲には好中球,好酸球,リンパ球浸潤と共に、時に血管炎がみられるが、膿疱の培養は陰性
【主な鑑別疾患】急性膿疱性乾癬:乾癬の既往,薬剤暴露なし,症状期間が長い
AGEPの特徴
重篤副作用疾患別対応マニュアル急性汎発性発疹性膿疱症厚生労働省,平成21年5月
J Cutan Pathol. 2001 Mar;28(3):113-9.
Br J Dermatol. 2007 Nov;157(5):989-96
AGEPの診断基準(日本)
【日本のAGEP診断基準 2005】<主要所見>
1. 急速に出現,拡大する紅斑
2. 紅斑上に多発する無菌性の非毛孔性小膿疱
3. 末梢血の好中球増多(7000/mm3以上)
4. 発熱
<副所見>
5. 皮膚病理組織学的に角層下膿疱あるいは表皮内膿疱
6. 除外疾患:膿疱性乾癬,角層下膿疱症,中毒性表皮壊死症,汗疹,敗血疹
主要項目のすべてを満たすものをAGEPとする
<参考所見>
・皮疹は間擦部や圧迫部に出現しやすい ・膿疱は5mm大以下のことが多い
・多くで粘膜疹は認めない ・感染が先行 or 増悪因子となることがある
・基礎疾患あり(乾癬,RA,白血病,IBD,掌蹠膿疱症,糖尿病など)
重篤副作用疾患別対応マニュアル 急性汎発性発疹性膿疱症厚生労働省,平成21年5月
やはりあまり定まった診断基準はない
AGEPの治療・予後
・原因薬剤の中止のみで1-2週間程度で
改善することがほとんど
・局所のステロイド治療は考慮されるが,
全身性ステロイド投与は不要.
支持的療法,感染の予防などを行う
・死亡率は2%程度 Ann Dermatol Venereol. 2003 Jun-Jul;130(6-7):612-8
Int J Dermatol. 2017 Apr;56(4):405-414.
重症薬疹の鑑別まとめDRESS,DIHS SJS・TEN AGEP
皮疹
発症時期 初回暴露から4週前後 初回暴露から2週前後 1週間以内
他所見 好酸球増加,肝障害,リンパ節腫脹など
特記事項なし 好中球増加
代表的薬剤
特定の薬剤アロプリノール抗てんかん薬スルファメトキサゾールバンコマイシン など
あらゆる薬剤アロプリノール抗てんかん薬スルファメトキサゾールNSAIDs など
多数報告ありアミノペニシリンキノロンヒドロキシクロロキンジルチアゼム など
治療 原因薬剤の中止+支持療法
臓器障害あればステロイド ステロイドは有効か不明 不要
予後 死亡率5-10% 死亡率30% 死亡率2%
N Engl J Med 2012;366:2492-501.
重症薬疹:治療以外のマネジメントいずれも原因薬剤の中止が肝要!
【原因薬剤の特定】
①病歴の詳細な聴取
②DLST in vitro,急性期が陽性になりやすい
例外としてDRESS・DIHSでは急性期陰性,2ヶ月以降に陽性
③パッチテスト in vivo,感作される危険あり,感度低い(50-70%)
予防、副作用被害救済も重要!
①患者教育,再暴露の防止
②PMDA,製薬会社への報告
アレルギー. 2007; 56(7): 649-654
医薬品の品質や有効性,安全性の向上などの審査業務を行う厚生労働省所管の独立行政法人HPの指示に従い郵送,メール,FAXで副作用報告ができるURL: http://www.pmda.go.jp/safety/reports/hcp/0001.html
患者からの請求により医薬品副作用被害
救済制度(注)に基づいて給付が受けられる
PMDAへの報告
重症薬疹患者に対して必ず
PMDAのアナウンスを!
(注)がんその他特殊疾病に使用されることが目的とされている医薬品や、人体に直接使用されない医薬品、薬理作用のない医薬品等はこの対象外
症例の転帰転院時:ショックバイタル,I型呼吸不全,AKIであった.
皮疹の性状からSJSを強く疑う.
SCORTEN 3点(60 days mortality 47%).
【Initial Plan】
①従来の内服は全て中止
②鎮静挿管の上,十分な補液など,呼吸や循環の管理を施行
③眼科受診や早期の栄養などの全身管理を施行
④補助療法としてmPSL 1g*5日間
【入院後経過】
粘膜疹による気道浮腫のため抜管できず,day5に気管切開を施行.
皮疹はday7ごろにほぼ消退.day20に気切孔を閉鎖.
Day26に後遺症なく独歩で自宅退院.
DLSTよりアセトアミノフェン,NSAIDsを被疑薬として使用禁止.
PMDAに報告して医療費用の救済を申請.
【DLST】ロキソプロフェン SI 348 陽性アセトアミノフェン SI 431 陽性
Take Home Message
・重症薬疹には3病型がある
DRESS・DIHS, SJS・TEN, AGEP
・3病型に特徴的な病歴や所見がある丁寧な診療のもと適切に診断とマネジメントを行う兎にも角にも原因薬剤の中止を!
・PMDAに報告して、治療に関わる負担分の給付が受けられるようにサポートしよう