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酸棗仁湯於失眠之應用
撰稿:陳佩君藥師;校稿:許舒涵藥師、吳宗修組主任
壹、前言
失眠(insomnia)在成人中,是最常尋求醫療建議的症狀之一,失眠經常與患者本身的
病況、精神狀態、睡眠狀態或神經系統疾病共存,也會與急性壓力、藥物、不良的睡眠習慣、
睡眠環境的變化有關。失眠症的診斷需要三個主要部分:持續性睡眠困難、充足的睡眠機會
和與失眠相關的白天功能障礙。臨床上失眠患者常抱怨難以入睡或/和難以保持睡眠狀態一段
時間,並且會影響到患者白天的正常生活運作,造成患者身心困擾。1
酸棗仁湯最早出自於書籍「傷寒雜病論」中的「金匱要略方論」,書中原文「虛勞虛煩
不得眠,酸棗仁湯主之」即說明酸棗仁湯於現代成人常見的失眠症(不得眠)的功效,2本篇
文章整理中醫理論、近代藥理與現代文獻研究,用現代醫學證據證明中藥療效,提供醫療專
業人員之臨床參考。
創刊:94 年 03 月 15 日
108 年 05 月第 170 期
本期專題
1. 酸棗仁湯於失眠之應用
2. 新藥介紹:Trifluridine/tipiracil(Lonsurf®)
3. 藥物安全資訊:Opioids 類止痛藥突然停藥之戒斷症狀警訊
發 行 人:黃勝堅
主 編:梁雅惠
總 編 輯:楊淑瑜
執行編輯:葉馨智
地址:臺北市大同區鄭州路 145 號
電話:(02)2555-3000 轉 2783
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貳、酸棗仁湯中醫理論與注意事項
方劑酸棗仁湯由五種中藥材組成,分別為酸棗仁、川芎、茯苓、知母、甘草。根據中醫
藥處方原則,五種成分於君臣佐使的四大角色及其功用整理如表一。3,4君藥酸棗仁具養心安
神、斂汗之功效,能養心陰、益肝血而寧心安神,為滋養性安神藥;臣藥川芎可活血行氣、
溫通血脈,以輔助君藥的作用;佐藥茯苓效用是利水滲濕、健脾安神,知母則具清熱瀉火、
滋陰潤燥效果,兩樣佐藥可加強酸棗仁安神除煩之效;使藥甘草可以補脾益氣、緩和藥性。4
在中醫理論中,若肝虛有熱之虛煩失眠可用酸棗仁湯。應用禁忌是外感風寒(通常患者
會討厭吹風、咳嗽)、痰濕飲濁(患者常見痰多色白、具有濕濁黏滯特性)、脾虛水腫者;陰
虛火旺之失眠;脾虛便溏(大便不成形)者;實邪鬱火(肝氣不疏氣鬱化火,形成了肝火旺
盛,常出現胸脅脹痛、口苦、咽乾、腹脹、噁心、厭食等症狀)夾濕痰、濕熱、肝火所致諸
症等四種情況。生活禁忌有四:一、忌精神緊張和疑慮;二、忌居處環境喧鬧噪聲;三、忌
生活無規律,不按時作息及工作、生活、學習懶散;四、夜間忌過飽,不宜服用濃茶、咖啡
等興奮性飲品。另外因方劑中的川芎成分具有活血之效果,與抗凝血藥物、抗血小板凝集藥
品可能具有作用加乘之效果,如要中西藥併用時應由醫療專業人員謹慎評估後方可使用。
表一、酸棗仁湯的角色、藥理分類及功用
角色 成分及重量 藥理分類 功用
君 酸棗仁 50 克(2 升) 安神 養血補肝、寧心安神
臣 川芎 10 克(2 兩) 活血祛瘀 調暢氣機、疏泄肝氣
佐 茯苓 10 克(2 兩) 利水滲濕 補脾寧心安神
知母 10 克(2 兩) 清熱 滋陰清熱除煩,緩川芎之辛燥,使無傷陰之弊
使 甘草 5 克(1 兩) 補虛 補養心氣、清熱和藥
參、酸棗仁湯各成分之近代藥理
近代科學家致力於中藥材之成分萃取、主成分解析、藥理作用研究上,針對酸棗仁湯中
藥之療效研究,茲整理如表二,5,6由表中可看出酸棗仁湯中主要成分之酸棗仁、川芎,都具
有鎮靜的作用,次要成分茯苓也經證明具有鎮靜效果,可見方劑酸棗仁湯的成分已有充份客
觀證明具有鎮定的功效,應用在失眠症狀上恰為合適。
表二、酸棗仁湯各成分的近代藥理研究
成分 其他成分 主要有效成分 藥理作用
酸棗仁 Botulin, Betulic acid, Jujuboside-B-B
Saponin, Flavonoids, Ferulic acid, Polysaccharide, Fatty oil (32%)
水溶液腹腔注射具有鎮靜作用。5
鎮靜催眠、抗驚厥、抗心律不整、
抗心肌缺血。6
川芎 精油 生物鹼(Chuanxiogzine),
酚性成分(Ferulic acid)
水性抽取物具陣痛、抗炎症作
用。5擴張血管、改善循環、抗心
肌缺血、抗血栓、陣痛、鎮靜。6
茯苓 Triterpene, β-Pachyman, Tumulosic 水性抽取物及乙醇萃取物對家兔
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成分 其他成分 主要有效成分 藥理作用
Polysaccharide, ergosterol
aicd, Poritatin, 茯苓醇 可降血壓。5利尿、免疫調節、抗
肝硬化、鎮靜。6
知母 Timosaponin, Xanthoxone-C-配糖
體, Vitamin 類
Sarsasapogenin, Flanovoids (mangiferin, Isonmangiferin, Anemarens)
抽取物對大腸菌引起的發熱具有
解熱作用及麻痺呼吸中樞,降血
壓作用。5抑制細胞膜上的
Na+K+-ATP 酶、抗血小板凝集、抗
微生物、解熱、抗發炎。6
甘草 Triterpenoid saponin, Flavonoid (liquiritin, liquiritigenin, isoliquiritin, licoricidin)
Glycyrrhizin 6-14% glycyrrhizin 有 Corticoid 作用。
Isoliquiritin 可解痙;licoricone 抗
胃潰瘍。5
肆、酸棗仁湯用於失眠之文獻
除了酸棗仁湯各成分的主要純化物活性成分試驗,近期也有多篇國際期刊針對酸棗仁湯
於失眠症治療進行人體試驗,發表相關之臨床試驗結果,直接證明方劑酸棗仁湯對失眠患者
具有一定程度的療效:
一、Yeh CH 等人進行主要以台灣人為族群的研究,收納 67 名受試者,受試者皆為更年
期婦女同時有睡眠障礙,67 人均服用濃縮中藥酸棗仁湯(藥粉)每次 4 克,一天三
次,為期一個月。以匹茲堡睡眠品質指數(The Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)
評估受試者的睡眠品質,總分範圍為 0-21,分數越高代表失眠症狀越嚴重。平均 PSQI
總分從 13.0(±2.9)下降到 9.0(±3.2)(95%信賴區間為-4.93, -3.10),顯著地提
升睡眠品質。6
二、Xie CL等人的系統性回顧(systematic review),收納全球 12 篇隨機對照試驗
(randomized controlled trial)共 1376 名受試者,大部分的隨機對照試驗皆做出相同
的結論,也就是酸棗仁湯較 benzodiazepines 藥物類更能顯著地治療失眠症。但本研
究認為各篇研究在方法學的品質(methodological quality)不佳與缺乏大量的收納者
試驗,沒有足夠的證據支持療效。7
三、Chan YY 等人進行主要以台灣人為族群的雙盲隨機對照試驗,對象是 90 位美沙冬維
持療法(methadone maintenance therapy)病人,這些病人都有睡眠障礙且 PSQI 分數
都大於 5 分。受試者隨機分為兩組,其中 45 人服用濃縮中藥酸棗仁湯(藥粉)每次
4 克,一天三次,另外 45 人服用安慰劑,兩組皆進行為期一個月的試驗。平均總 PSQI
分數(p = 0.007)和平均睡眠效率(sleep efficiency)(p = 0.017)皆有統計學上的
顯著改善。8
上述針對酸棗仁湯進行的臨床研究外,也有多篇文獻是關於傳統中醫用藥用於失眠的探
討,這些文獻中也都證實了酸棗仁湯於失眠的廣泛使用。其中有兩篇以台灣人口調查的文獻
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提到,在失眠同時使用中藥的患者當中,酸棗仁湯是最常被處方的藥品;9,10一篇系統性回顧
研究指出酸棗仁湯與丹梔逍遙散是最常被處方治療失眠的藥品,佔了超過一半的處方。11另
外有一篇文獻研究酸棗仁湯與梔子豉湯合併治療失眠與焦慮的病人,與 lorazepam 相比,使
用中藥合併治療四周後,可顯著地降低受試者的焦慮與提升睡眠品質。12
伍、結論
失眠、睡眠障礙是成人常見的惱人症狀,患者一般會伴隨著白天精神不佳、嗜睡、易怒
等症狀,甚至使人注意力不集中、工作疲憊及學習效果不佳,大大影響患者的生活品質,若
患者至西醫就診,經常需要使用國內被列為管制藥品的西藥品項,但考量使用這些西藥具有
成癮性及濫用性等缺點,使得部分患者對於接受治療的態度趨於保守,造成順從性不佳抑或
可能產生難以戒除之藥品依賴性。
當酸棗仁湯不僅於中醫基礎理論,於現代藥理成分解析、臨床試驗各方面皆可證明有益
患者的睡眠品質,若醫師對患者進行中醫的辨證論治後,並排除酸棗仁湯的應用禁忌,能給
予適合患者且證實具有療效之中藥選擇,相信患者能得到很好的治療效果。由本篇文章可發
現,擁有數千年歷史的中國醫學實踐為主體的傳統醫學,在現代醫療科學研究證明之下,可
增加中藥於民眾與醫療人員的使用信心及推廣至全世界的機會,因此在這些現代被稱為「替
代療法或傳統醫療」的醫學領域上,應鼓勵進行更多嚴格的實證研究,結合現代與傳統,給
予患者更多的福音。
參、參考資料
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https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-diagnosis-of-insomnia-in-adults?topicRef=97
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新藥介紹:Trifluridine/tipiracil(Lonsurf®) 撰稿:林若雯藥師;校稿:吳淑娟主任
壹、前言
根據衛生福利部國民健康署 2018 年 12 月公布的 2016 年癌症登記報告統計資料,2016
年新發癌症人數為 10 萬 5,832 人,平均每 4 分 58 秒就有一人罹癌,而以大腸癌的發生人數
佔第一位(1 萬 5,374 人),再依序為肺癌、女性乳癌、肝癌、口腔癌、攝護腺癌、甲狀腺癌、
胃癌、皮膚癌及食道癌。雖然大腸癌發生人數連續兩年下降,但自 2006 年來個案數已連續
11 年蟬聯第一位,且為癌症死亡人數第三位。1
在大腸直腸癌的治療,常見療法有5-FU加 leucovorin組合、5-FU加 leucovorin加 irinotecan
組合(簡稱 FOLFIRI)、5-FU 加 leucovorin 加 oxaliplatin 組合(簡稱 FOLFOX)、tegafur-uracil
加 capecitabine 組合,而標靶藥物有 bevacizumab、aflibercept、ramucirumab、regorafenib、
cetuximab、panitumumab 及 vemurafenib 等,提供病患更多治療的選擇。
Trifluridine/tipiracil (Lonsurf®)為新一代癌症口服藥物,已先後於日本(2014)、美國(2015)、
歐盟(2016)及台灣(2017)核可上市,進一步在 2018 年 12 月,取得本國健保給付,用於
已使用過其他藥品治療的轉移性大腸直腸癌病患,本文將介紹此藥品。2
貳、機轉與適應症 2,3,4
Lonsurf®是由 thymidine-based nucleoside 類似物的 trifluridine 及 thymidine phosphorylase
抑制劑的 tipiracil 所組成的複方藥品,以莫耳數比 1:0.5(重量比為 1:0.471)混合而成。內含
的 tipiracil 可抑制 trifluridine 被 thymidine phosphorylase 代謝,因而增加 trifluridine 的暴露量,
當 trifluridine 進入癌細胞後,會嵌入 DNA 並干擾 DNA 合成及抑制細胞增生。
美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)於 2019 年 2 月核准
trifluridine/tipiracil 使用於轉移性胃/胃食管結合部腺癌,而目前我國僅核可使用於治療先前曾
接受下列療法的轉移性大腸直腸癌之成人患者,包括 fluoropyrimidine、oxaliplatin 及 irinotecan
為基礎的化學治療,和抗血管內皮生長因子(anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF)
療法;若 RAS 為原生型(wild-type),則需接受過抗表皮生長因子受體(antiepidermal growth
factor receptor, anti-EGFR)療法。
本藥品須經事前審查核准後使用,每次申請事前審查之療程以 8 週為限,且不得與
regorafenib 併用。
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參、藥物動力學 4,5
Trifluridine 達到最高血中藥物濃度所須時間(Tmax)平均約為 2 小時。Trifluridine 血漿
白蛋白結合率超過 96%,Tipiracil 的血漿蛋白結合率則低於 8%。藥物主要經由 thymidine
phosphorylase 代謝成無活性代謝物 5-trifluoromethyl uracil(FTY)。FTY 和 trifluridine
glucuronide 異構物主要經由尿液(55%)排除,低於投與劑量的 3%以 trifluridine 原型態排除。
Tipiracil 主要經由糞便(50%)和尿液(27%)排除。穩定狀態(steady state)的平均排除半
衰期,trifluridine 為 2.1 小時,tipiracil 為 2.4 小時。
肆、藥物交互作用 4
Trifluridine 不會被 cytochrome P450(CYP)酵素代謝,tipiracil 不會被人類肝臟或肝細
胞代謝。體外研究指出,trifluridine、tipiracil 及 FTY 不會抑制 CYP 酵素,且對於 CYP1A2、
CYP2B6 及 CYP3A4/5 不具誘導作用。
伍、用法用量 4,5
治療病人的每次療程前與第 15 天,需測量全血球數,且符合以下條件才能開始治療週
期:(1)絕對嗜中性白血球數(ANC)大於或等於 1,500/mm3,或嗜中性白血球低下,發燒
已緩解;(2)血小板數大於或等於 75,000/mm3;(3)第 3 或 4 級的非血液學不良反應緩解至
第 0 或 1 級。
治療週期中發生以下情形,需暫時停止使用:(1)絕對嗜中性白血球數(ANC)小於
500/mm3 或嗜中性白血球低下,發燒;(2)血小板數少於 50,000/mm3;(3)第 3 或 4 級的非
血液學不良反應。
初始建議劑量為 35 mg/m2,至多 80 mg/dose(劑量以 trifluridine 之含量表示),每日兩
次,早晚餐後一小時內服用。一個週期為 28 天,於第 1 天至第 5 天,及第 8 天至第 12 天服
藥(表一),直到疾病惡化或是發生無法耐受之副作用;劑量的計算為進位至最接近之 5 的倍
數。
表一、Trifluridine/tipiracil 治療建議療程
第 1-5 天 第 6、7 天 第 8-12 天 第 13、14 天 第 15-28 天 第 29 天
1 天 2 次 停藥 2 天 1 天 2 次 停藥 2 天 停藥 14 天 下個週期
如因發生以下情形,造成停止給藥,恢復後重新開始使用時,需將先前使用之每次服用
劑量降低 5mg/m2:(1)嗜中性白血球低下,發燒;(2)非複雜性第 4 級嗜中性白血球低下(恢
復到大於或等於 1,500/mm3)或血小板數過低(恢復到大於或等於 75,000/ mm3),導致下次療
程開始延後超過 1 週以上;(3)非血液學第 3 或 4 級的不良反應,不含可經止吐治療控制的
第 3 級噁心及/或嘔吐,或對止瀉劑有反應之第 3 級的腹瀉之不良反應。
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最多允許調降三次每次服用劑量,每次調降 5 mg/m2,最低劑量為每日兩次 20 mg/m2,
在劑量調降後勿調升劑量。
輕度至中度腎功能不全(CrCl 30-89 mL/min)無需調整劑量,而重度腎功能不全則未有
相關研究。中度或重度肝功能不全的病患(total bilirubin 大於 1.5 正常值上限,且 AST 為任
何值)不可使用本藥品。
陸、副作用 5
本藥品常見之副作用主要為無力/疲倦(52%)、噁心(37% ~ 48%)、食慾減退(34% ~ 39%)、
嘔吐(25% ~ 28%)、腹瀉(23% ~ 32%)、腹痛(21%)、發燒(19%)等。
血液相關嚴重不良反應為貧血(63% ~ 77%;Grades 3 或 4 : 18% ~ 19%)、嗜中性白血球
低下(66% ~ 67%;Grades 3 或 4 : 38%)、血小板低下(34% ~ 42%;Grades 3 或 4 : 5% ~ 6%)
以及嗜中性白血球低下發燒(3.8%)等。
柒、懷孕分級與授乳 4
目前尚未有關於懷孕婦女使用 trifluridine/tipiracil 的相關研究,但無法排除導致胎兒死亡
或傷害之可能。動物研究中顯示大鼠懷孕期間投予本藥品,劑量未達或近似人體建議劑量之
暴露量時,即引起懷孕大鼠胚胎及胎鼠的死亡及毒性。
目前尚無關於本藥品或其代謝物對餵養過母乳之嬰兒的影響、或對乳汁產生影響的研究
報告。動物研究中顯示,trifluridine、tipiracil 或二者的代謝物會出現在哺乳大鼠的乳汁中。
基於哺乳對嬰兒造成嚴重不良反應之可能,應告知婦女在治療期間及其最後一劑治療之後一
天之內不要哺乳。
捌、臨床試驗 6,7
在一項隨機雙盲臨床試驗中,收納 800 位曾經接受過 fluoropyrimidine、irinotecan、
oxaliplatin、bevacizumab 及 anti-EGFR agents(若 RAS 為 wild-type)治療無效或無法耐受之
病患,以 2:1 的方式隨機分配至 trifluridine/tipiracil 組(35 mg/m2口服每天兩次,於第 1 天至
第 5 天及第 8 天至第 12 天服藥,一個週期為 28 天)和安慰劑組。臨床試驗結果顯示,用藥
實驗組中位存活期為 7.1 個月、安慰劑控制組則為 5.3 個月,實驗組的死亡風險比控制組減少
32%(hazard ratio, 0.68; 95% CI: 0.58-0.81; P
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提供病患更多治療選擇,且治療效果提升,也延長病患的存活期。現今治療轉移性直腸大腸
癌加上 trifluridine/tipiracil 可供選擇,除延長病患生命外,口服劑型更方便病患在家中治療,
減少住院天數,且可保有生活品質。
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臺北市立聯合醫院藥訊
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藥物安全資訊
Opioids 類止痛藥突然停藥之戒斷症狀警訊 撰稿:林勵之藥師;校稿:李美珊總藥師
壹、背景
鴉片類藥物(opioids)因作用在中樞與周邊的三種鴉片類接受器,進而阻斷身體對於疼
痛的傳遞而達到止痛效果,1目前常見使用於對第一線止痛藥物無效,或是癌症病人之慢性疼
痛控制。此類藥物因有成癮與濫用風險,屬於管制性之處方藥物,常見之藥物成份有 codeine、
fentanyl、hydrocodone、hydromorphone、morphine、oxycodone 及 oxymorphone。
貳、漸進式停止使用鴉片類藥物,應避免嚴重戒斷反應發生
美國食品藥物管理局(FDA)收到多起使用 opioids 案例,因突然停藥或劑量快速調低
導致之不良反應通報,包含嚴重戒斷症狀、無法控制的疼痛、心理壓力與自殺。於是 FDA 在
2019/4/9 發布安全警訊,建議應針對個別病人評估其使用劑量、療程、治療的疼痛類型等,
規劃漸進式降低劑量的方式,避免嚴重戒斷症狀發生。由於鴉片類藥品鎮痛效果良好,於疼
痛治療上扮演重要角色,考量安全性及成癮性問題,被視為需持續追蹤控管之藥品種類之一。2
參、建議
一、醫療人員應注意事項:
(一)對於已有依賴性之患者不應突然停藥,因此舉恐導致病人增加尋求其他非法止痛藥
物或物質之濫用。
(二)並沒有適合所有病人,以做為調降鴉片類藥物劑量的標準時間表,因此對於疼痛控
制應與病人達成共識,擬定個人化之治療與追蹤計畫。
(三)一般來說對於已有身體依賴鴉片類藥物者,每 2-4週逐漸減少不超過 10-25%的藥量,
且為了順利達成藥品減量,提供病人較低的劑量強度可能是必須的。
(四)對於漸進式停藥之規畫必須考慮多種因素,包括現行止痛藥物使用種類、疼痛原因
或疾病、可能的療程與病人身心狀況,必要時應先行照會相關專科,評估後再進行
停藥調整計畫。
(五)如發現病人疑似出現戒斷症狀,應暫停調整計畫,回歸原先使用劑量,待狀況回穩,
再行研擬更溫和之停藥計畫。常見之一般戒斷症狀包括腸胃不適、躁動、呼吸加快、
畏寒,流鼻涕等流感症狀、肌肉痠痛、散瞳、哈欠、食慾不振等。
(六)應持續追蹤服藥之病人是否出現自殺傾向或情緒轉變、是否使用其他止痛藥物。
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二、病人應注意事項:
(一)如長期疼痛問題使用鴉片類藥物,請確實明瞭藥物使用方式與療程,並配合醫囑,
切勿突然停藥。突然停藥可能有腸胃不適、躁動、呼吸加快、畏寒,流鼻涕等流感
症狀、肌肉痠痛、散瞳、哈欠、食慾不振等症狀,和無法控制的疼痛情形。
(二)鴉片類藥物減量過程中,可能會出現腸胃不適、類流感症狀等。
(三)如果發現治療過程中疼痛加劇,或者出現情緒上的改變,應立即與醫師或專業人員
聯繫。
肆、院內品項
處置代碼 商品名 成分
OCODE2 Codeine tab 15mg /磷酸可待因錠 15 公絲 Codeine Phosphate
OCODE3 Codeine tab 30mg /磷酸可待因錠 30 公絲 Codeine Phosphate
IFENT5 Fentanyl 0.05mg/ml(10ml)/
吩坦尼注射劑 0.05 公絲/公撮 Fentanyl Citrate
IFENT6 Fentanyl 0.05mg/ml(10ml)/
吩坦尼注射液 0.05 毫克/毫升 Fentanyl Citrate
OPAIN1 Painkyl buccal soluble films 200mcg /
平舒疼口頰溶片 200 微公克 Fentanyl Citrate
TDURO4 Durogesic D-TRANS Transdermal Patch 12mcg/H /
多瑞喜穿皮貼片劑 12 微公克/小時 Fentanyl
TDURO6 Durogesic D-TRANS Transdermal Patch 25mcg/H /
多瑞喜穿皮貼片劑 25 微公克/小時 Fentanyl
TFENT2 Fentanyl Transdermal Patch 25mcg/H /
吩坦尼穿皮貼片劑 25 微公克/小時 Fentanyl
OJURN1 Jurnista OROS 8mg /釋通緩釋錠 8 毫克 Hydromorphone HCl
IMORP1 Morphine 10mg/ml /鹽酸嗎啡注射液 10 公絲/公撮 Morphine HCl
OMORP3 Morphine tab 15mg /硫酸嗎啡錠 15 毫克 Morphine Sulfate
OMORP5 Morphine Oral Solution 2mg/mL(60ml)/
硫酸嗎啡口服液 2 毫克/毫升(60 毫升) Morphine Sulfate
OMXL1 MXL cap 60mg /默痛舒持續性藥效膠囊 60 毫克 Morphine Sulfate
OOXYC1 OxyContin CR tab 10mg /
疼始康定持續藥效錠 10 毫克 Oxycodone HCl
OOXYN1 OxyNorm IR cap 5mg /奧諾美速效膠囊 5 毫克 Oxycodone HCl
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臺北市立聯合醫院藥訊
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伍、資料來源
1. Uptodate: Opioid withdrawal in adults: Clinical manifestations, course, assessment, and
diagnosis. Available at
https://www.uptodate.com/contents/opioid-withdrawal-in-adults-clinical-manifestations-course-a
ssessment-and-diagnosis?search=opioid%20withdrawal&source=search_result&selectedTitle=2~
150&usage_type=default&display_rank=2#H2631655063 Accessed 04/2019.
2. FDA Drug Safety Communication: FDA identifies harm reported from sudden discontinuation of
opioid pain medicines and requires label changes to guide prescribers on gradual, individualized
tapering. Available at
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-identifies-harm-reported-sudden-disc
ontinuation-opioid-pain-medicines-and-requires-label-changes Accessed 04/2019
https://www.uptodate.com/contents/opioid-withdrawal-in-adults-clinical-manifestations-course-assessment-and-diagnosis?search=opioid%20withdrawal&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2#H2631655063https://www.uptodate.com/contents/opioid-withdrawal-in-adults-clinical-manifestations-course-assessment-and-diagnosis?search=opioid%20withdrawal&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2#H2631655063https://www.uptodate.com/contents/opioid-withdrawal-in-adults-clinical-manifestations-course-assessment-and-diagnosis?search=opioid%20withdrawal&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2#H2631655063https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-identifies-harm-reported-sudden-discontinuation-opioid-pain-medicines-and-requires-label-changeshttps://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-identifies-harm-reported-sudden-discontinuation-opioid-pain-medicines-and-requires-label-changes