T A I W A N M E D I C A L J O U R N A L

學術

文、圖 /譚健民 鄭美美 * 潘建志 **

宏恩醫療財團法人宏恩綜合醫院胃腸肝膽科

西園醫療社團法人西園醫院腎臟科 *台北市萬芳醫院精神科 **

前 言公元前400年，古希臘醫學之父希波克拉底

(Hippocrates)曾說過一句話：「所有疾病都始自於腸道(All diseases begin in the gut.)」，而焦慮症也不例外。近十幾年來，在衆多的臨床研究文

獻報導中，亦指出腸道菌群中有些會改變宿主思

維的益生菌(mind-altering probiotics)，可以互相牽動腸道與中樞神經的生理功能現象，並進一步

具有促使宿主能够振奮情緒、減少焦慮以及緩解

憂鬱症狀的效應。由2010年de Magistris等(1)的發

現，在自閉症病人本身存有腸黏膜通透性異常增

加的病態現象，其不僅會引起細菌位移(bacterial translocation)，更進一步使得固有腸黏膜屏障功能遭受到破壞。1999年在Bailey等(2)研究中，亦

顯示過度壓力的應激反應會加速固有胃腸道益生

菌的凋零。2013年由Tillisch K等(3)開始提出精神

益生菌(psychobiotics)的理論基礎。因此，使得臨床精神科醫師逐漸體會到腸道菌群在大腦固有

的發育及行為發展過程的機制中，正扮演著另一

個重要的新興角色。

腸腦軸是由腸道菌群以及中樞系統所共同

組成具有生理互動作用的訊息傳遞管道，主要是

以神經荷爾蒙與神經訊息做爲傳導媒介，來促

進腸腦生理功能的互動，其中包括有共同調節

情緒反應、新陳代謝以及免疫系統，從而促進

大腦發育與健康重要的關鍵樞紐，並由此進一

步導致某些常見精神紳經疾病如腸躁症、憂鬱

症、焦慮症、情緒壓力、自閉症類群障礙(autism spectrum disorder)、亞斯伯格症候群(Asperger

syndrome)、巴金森氏症(Parkinson's disease)甚至早期失智症或阿茲海默症有著不等程度的輔助性

治療功效(4)。

近十餘年來，臨床醫師開始以動物模式來

研究證實(1)，進駐在腸道內的菌株能影響大腦情

緒的運作，並進而改變動物的行為，而這種研究

成果亦陸續在臨床上得到證實，使得腸腦軸(gut-brain axis)成爲胃腸科、神經科以及精神科臨床

醫師亟欲深入研究並瞭解的新興醫療領域。

因此，由適當足量的益生菌的給與，可能對

中樞神經系統會產生積極正向的影響。基本上，

腸腦軸指的是腸道菌群與大腦間雙向的信息交流

網絡，由此進一步提供保護大腦以及神經精神疾

病新興的治療方針及途徑。

因此，本文特此對腸道菌群及腸腦軸之間的

相互作用機制做一文獻上的綜述及探討，並期望

口服益生菌的攝取或是「經胃鏡小腸內灌注益生

菌」的途徑，能在相關神經精神疾病治療上，提

供一個標靶治療模式的參考選擇依據(5)。

腸道菌群

腸道菌群是人體內一個很複雜的微生物社

區，成年人體內估計約有100萬億個細菌，其中80-90%駐紮在腸道內，而腸道菌群的細菌總數目與人體細胞相差無幾，腸道菌群包含有1,000多種細菌，其中尚有某些目前是無法被培養出

來，而無任何特徵的稀少菌株種。此外，腸道菌

群總數超過2×105-1×106個細菌基因，其編碼基

因數量是人類基因組的150倍。在所有微生物成員中則以細菌佔主導地位，其餘少數包括有病

腸道菌群在神經精神科疾病的致病機制：腸道菌群在神經精神科疾病的致病機制：兼論益生菌在腸腦軸的角色兼論益生菌在腸腦軸的角色

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毒、古細菌(archaea)以及真菌(fungus)。在細菌微生物組中其主要分類為兩種細菌種系(bacterial phylotypes)，即擬桿菌門(Bacteroidetes)與厚壁菌門(Firmicutes)所組成，而其他的變形菌門(Proteobacteria)、放線菌門(Actinomycetes)、梭桿菌門(Fusobacteria)與疣微菌門(Verrucomicrobia)則佔少數。

在以往的腸道菌群與健康疾病的研究中，

認爲腸道菌群主要是一群共生菌，而共生菌主要

是用以控制及壓抑病原菌的數量。如今，發現這

些腸道菌群不僅可以幫助消化工作，產生代謝物

以及製造維他命K與維他命B群之外，還可以恢復腸道菌群的益生菌固有數量及相當組合，來進

一步對人類健康有所裨益，由此更發現腸道菌群

在調節免疫系統及神經系統發育中亦起著重要的

關鍵角色。腸道菌群可以與宿主交流，並通過自

我複製、自我修復來執行許多生理功能如消耗能

量、調解化學物質轉化、儲存以及重新分配能量

的基本功能。

腸道菌群失調(gut dysbiosis)可以直接引起許多疾病如腸道疾病中的頑抗性胃食道逆流、巴瑞

特氏食道(Barrett's esophagus)、食道癌、小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)症候群、結腸直腸癌瘤以及發炎性大腸疾病(inflammatory bowel disease) ，以及某些代謝性疾病如病態性肥胖症、糖尿病以及代謝性症

候群。此外，由最近研究亦指出腸道菌群失調

可能導致諸多神經精神系統疾病如重度焦慮症

與憂鬱症、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、自閉症類群障礙、亞斯伯格症候群、巴金森氏症、思覺失

調症、阿茲海默症甚至多發性硬化症(multiple sclerosis)等。

腸腦軸

截自目前為止，腸道菌群與大腦之間明確的

交流機制仍尚未完全理解與澄清。一般來說，腸

道菌群不僅只是通過中樞神經系統如腸腦軸腦神

經解剖學途徑來互相影響，而其亦可通過內分泌

系統、免疫系統以及代謝系統來影響大腦功能，

此腸道與大腦間的雙向通信途徑稱之爲腸腦軸。

由動物模式的臨床實驗研究中，亦已建立腸

腦軸的概念，並得知腸道菌群與神經系統的調節

作用有著密切的關係，發現其在某些神經精神疾

病的致病機制中，亦扮演著重要的角色。此外，

腸道菌群固有的生理功能不僅只影響局限腸道本

身而已，還可以通過炎症反應、免疫反應，來影

響代謝作用以及心血管功能，甚至會通過腸腦軸

雙向系統作用於中樞神經系統，從而對人類行為

產生影響。換言之，可以通過改變腸道內益生菌

與病原菌的數量及比例，達到處理壓力、改善情

緒甚至治療焦慮或憂鬱症的目的，這即是所謂的

腸腦軸的主要功能所在。

基本上，腸道可以通過兩個神經解剖學途徑

與大腦相互作用。一個是由脊髓中的自主神經系

統(autonomic nervous system)與迷走神經，直接在腸與腦間進行信息交換；另一個是通過腸道中

的腸神經系統(enteric nervous system)與脊髓內的自主神經系統與迷走神經在腸腦軸間進行雙向通

信。

此外，腸腦軸通過神經內分泌的下視丘-腦下垂體-腎上腺軸(hypotha lamic–pituitar y–adrenal axis, HTPA axis)、腸道免疫系統以及腸道菌群所產生的代謝物，經過腸黏膜屏障與血腦屏

障(blood brain barrier)進入全身循環中，而作用於大腦，並由此影響腸道菌群固有生理功能互動

的運作。

腸腦軸作用機制的研究

在個體生命前的2-3年間，嬰幼兒的腸道菌群會逐漸並迅速變得較為多樣化，並開始逐漸成

長蓬勃起來。在這個關鍵的新生兒發育期間，大

腦本身亦會受到不斷蓬勃發展中的各式各樣的好

菌與壞菌的影響，而腸道菌群與大腦兩者間的交

流不僅受到各種荷爾蒙與神經傳導的互動調節，

以及免疫系統與腸道菌群代謝物的驅動作用(2)。

因此，腸腦軸不僅是指腸道與大腦間的雙

向通信網絡，而腸腦軸網絡包括有腸道菌群及其

代謝物、腸神經系統、交感神經與副交感神經、

神經免疫系統、神經內分泌系統以及中樞神經系

統間的聯繫。因此，神經系統對腸道的調控可

以歸納經由三個層次來互動，其中包括有中樞

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神經系統、自主神經系統以及腸神經系統，而

其中HTPA軸在介導腸道應激反應以及胃腸道炎症反應中，更扮演著舉足輕重的角色(6)。此外，

內分泌系統所產生各種不同的腦腸肽(brain gut peptide)的分子訊號，在腸腦軸運作的各個環節中，亦扮演著極為重要的調控功能角色；而腦腸

肽會通過內分泌與神經分泌的作用，來調控胃腸

運動、感覺、分泌以及吸收等功能的完整性。

基本上，在神經生理學上是以感覺與

運動做爲分類標準的依據，其中調控感覺的

腦腸肽包括有血清素 ( s e roton i n )、乙醯膽鹼(acetylcholine)、去甲腎上腺素(norepinephrine)、腦啡肽(endorphin)、p物質(substance p)、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide)；而調控運動則與血清素、去甲腎上腺素、腦啡

肽、P物質、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide)、膽囊收縮素(cholecystokinin)以及神經肽Y(neuropeptide Y)有關。

腸道菌群中的益生菌可以通過各種具有生

物活性的神經傳導物質(neurotransmitter)來作用於中樞神經系統，這些神經傳導物質包括有γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)、血清素、兒茶酚胺以及乙醯膽鹼。益生菌本身會促

進這些神經傳導物質在腸道中的分泌，並經過血

腦屏障後，來促進腸膠質細胞(gut glial cell)的穩定與小膠質細胞(microglia)的成熟，進而刺激腸黏膜上的觸發細胞(trigger cells)而引起一系列的聯鎖反應，由此釋放促動大腦功能的信號分子，

來影響個體神經心理的行爲模式(7)。

情緒心理的應激是由情緒應激系統所介導

的，其中包括有中樞神經皮層結構、邊緣系統

(limbic system)、藍斑核(locus coeruleus)、迷走神經背核(dorsal motor nucleus of vagus nerve)、自主神經以及腸神經系統。胃腸道受到這些刺激

後，會將訊號傳輸到中樞神經，再經由神經內分

泌系統下傳至腸道神經叢，或直接作用於胃腸細

胞。自主神經系統可以經由交感神經與副交感神

經共同來調節胃腸運動，其中交感神經主要展現

抑制作用，而副交感神經主要展現興奮作用，而

迷走神經興奮反而抑制胃腸道運動。交感神經及

副交感神經傳出神經可經由腸神經節神經元，來

介導軀體感覺進一步刺激胃腸道，由此影響個體

的情緒反應。

腸神經系統可分爲肌間神經叢與黏膜下神

經叢，其又可再分爲感覺神經元、中間神經元

(interneuron)以及運動神經元。腸神經系統本身具有獨立性，在無中樞神經系統支配的情况下，

仍能具有調節胃腸功能的作用。腸神經系統經由

神經元向外傳遞胃腸感覺，而進一步參與中樞神

經系統以及交感神經節的互聯運作。

在神經解剖生理學上而言，腸神經系統對胃

腸的調控包括有胃腸運動、蠕動與分泌、腸黏膜

血液循環、腸道上皮物質轉運、胃腸免疫反應以

及與炎症反應的調節功能。腸神經系統亦與腸道

黏膜固有屏障功能建置的完整性有關，由此參與

增進黏膜層通透性、黏膜細胞增殖與其復原的修

復作用機制(8,9)。

HTPA軸系統對胃腸道調節主要作用在應激反應以及炎症反應的機制上。慢性應激反應會導

致皮質醇(cortisol)刺激胃酸與胃蛋白酶的分泌，而降低胃黏膜對消化液的抵禦能力，並進一步使

得胃腸道黏膜內層微小血管發生異常的痙攣現

象，最終導致胃黏膜因缺氧而壞死甚至凋零；因

此，HTPA軸的亢進會使得個體對外源性應激易感性的異常增加，而導致胃腸道各種機制作用的

損傷。在發炎性大腸疾病個案中，HTPA軸與免疫系統之間的平衡，由HTPA軸選擇扮演促炎反應亦或是抗炎症反應的角色來決定。此外，促

腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing factor)亦會引起胃腸應激反應。此時，益生菌通過影響應激反應的HTPA軸系統，來作用於大腦及腎上腺；因此，益生菌在情緒障礙及認知問題

的衍生上，的確扮演著一席很重要的核心角色

(圖1)。有些研究亦發現慢性炎症病人對益生菌

的攝取有著某些程度的成效，主要由於益生菌

本身能抑制促炎性細胞因子(proinf lammatory c y t o k i n e )，由此減少腫瘤壞死因子 ( t u m o r necrosis factor)的產生。在發炎性大腸疾病病人中，益生菌與促炎細胞因子的抑制與鞏固

腸道黏膜屏障的完整性亦有關，並由此導致

CD4+T細胞向Th2細胞分化的減少，以及核因子

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κB(nuclear factor kappa B)的抑制，這兩者都與炎症反應的程度有著高度的關聯性(圖2)。

腸道菌群與常見神經精神疾病

腸腦軸是中樞神經與腸道神經間的雙向通

信系統，因此腸道菌群的影響不僅只局限於腸

道，還可以通過炎症反應與免疫反應，來影響代

謝功能與神經精神的行為模式。由此可知，腸道

菌群通過腸腦軸雙向系統作用於中樞神經系統

後，會對全身代謝與行為產生影響。反之，神經

系統也通過腸腦軸來改變腸道功能，因此腸道與

中樞兩者交互作用並互相影響(10)。

益生菌是活生生的微生物(通常是細菌或酵母菌)，在臨床上亦已被用以做爲其他藥物的輔

助治療的補劑，尤其是爲焦慮症與憂鬱症的輔助

治療。益生菌本身會產生具有抗炎症作用(anti-inflammatory actions)的代謝物，而身體器官與大腦本身的慢性炎症反應，也會導致憂鬱症及情緒

與認知的障礙。這種炎症可能導源於腸道，因此

益生菌可以通過降低腸道炎症的病變，從而減緩

神經精神病變的衍生及嚴重性(11)。

重度焦慮症與憂鬱症(12)

基本上，宿主在憂鬱狀態可能誘導特定腸

道菌群在組成或多樣化菌株數量上的改變，而最

終導致更嚴重的憂鬱症。在囓齒類動物實驗的研

究中，顯示個體在接受憂鬱症病人的糞菌移植

後，會出現憂鬱症傾向的行為。在憂鬱症病人

中發現腸道菌群中的雙歧桿菌與乳酸桿菌在數

量上有減少的現象。在憂鬱症病人中，發現愛

格士氏菌(Eggerthella)、Holdemania、Galeria、Turicibacter與Anaerofilm屬種的增加，反而普雷沃菌屬(Prevotella)與小類桿菌屬(Dialister)有減少的趨勢。憂鬱症的嚴重度與普拉梭菌屬

(faecalibacterium)的多寡有著負向的關係(13)。

在臨床診治上，建議憂鬱症病人在急性發

作中，飲食應採取地中海飲食(其中包括有橄欖油、豆科植物、天然穀物、蔬果、魚、乳製品、

紅酒以少量肉製品為其主要特色)，而西方飲食似乎與憂鬱症的風險增加有關。

有些不同菌株如鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus r h a m n o s u s )、瑞士乳桿菌 ( L a c t o b a c i l l u s h e l v e t i c u s )，長雙歧桿菌 ( B i f i d o b a c t e r i u m longum)，短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)以及嬰幼兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)已被證實，可以緩解囓齒動物憂鬱與焦慮的相關行為。

由臨床研究文獻得知，瑞士乳桿菌R0052與長雙歧桿菌R0175的組合已證明可以有效的增加受試者對人體應激的耐受力。

圖2 腸道菌群與腸腦軸的雙向相互作用。ECCs(enterochromaffin cells, 類腸嗜鉻細胞)，SMCs(smooth muscle cells, 平滑肌細胞)，ICCs(interstitial cells of Cajal, 間質細胞)。

圖1 腸道菌群-腸腦軸的互動關係。腸道菌群與大腦之間有五種可能的通訊作用途徑，HTPA軸：下視丘-腦下垂體-腎上腺軸(hypothalamic–pituitary–adrenal axis)。

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注意力不足過動症

有人認爲孩童罹患注意力不足過動症的風

險，與許多圍產期的危險因素有關，其中包括有

分娩方式、孕齡、餵養類型、孕產婦健康以及懷

孕早期的生活壓力等因素，而所有這些都亦與腸

道菌群的改變有關。此外，調節腸道菌群的膳食

成分，亦會影響注意力不足過動症的發展甚至症

狀的減緩。

自閉症類群障礙及亞斯伯格症候群(14)

在臨床上，不難發現在自閉症兒童病人中，

或多或少都存有不等程度間歇性胃腸道症狀如腹

痛、便祕以及一天多次的軟便或腹瀉。近年來，

精神科醫師對益生菌在自閉症兒童病人的使用成

效也越來越感到興趣，由於可經由改善這些病童

的排便習慣行為以及胃腸道症狀，來達到緩解原

本自閉症類群障礙，尤其是亞斯伯格症候群行為

障礙的目的。由眾多臨床實證醫學的實務經驗

中，腸道菌群多樣性的增加與自閉症類群障礙的

衍生有著强烈的因果關係，腸道菌群被認為在腸

道與神經系統間的穩定性、中樞神經系統發育以

及行為調節，與復發性腸道菌群失衡有著密切的

關係。目前已發現高濃度擬桿菌的存在與嚴重

自閉症類群障礙有關。在罹患自閉症類群障礙

孩童的糞便採樣中，發現短鏈脂肪酸(short chain fatty acids)的產生有減少的現象。在羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)的特定研究中，亦已顯示其可以調節催產素(oxytocin)濃度以及逆轉自閉症的相關行爲。de Magistris等發現，自閉症病人的腸道黏膜通透性有異常增加的，而破壞腸黏膜

屏障更會引起細菌位移。在Bailey等的研究中顯示，應激會引起胃腸道有益菌的減少(1,4)。

阿茲海默症

阿茲海默症常見的風險因子如代謝症候

群，2型糖尿病以及肥胖症皆與腸道菌群的改變有關。在以阿茲海默症小鼠模型的實驗研究結

果，亦顯示腸道菌群似乎與腦部中類澱粉斑塊

(amyloid plaques)異常的堆積的病變有關。巴金森氏病(14)

近年來，有越來越多的報導指出巴金森氏

病病人中的腸道菌群失調與其代謝產物的改變有

關(15)。基本上，腸道固有功能的改變最常見的症

狀就是便祕，通常亦常出現在早期巴金森氏病相

關運動症狀發作之前。在巴金森氏病病人中，腸

道菌群中會呈現普雷沃氏菌(Prevotellaceae)濃度的降低。在巴金森氏病病人中，亦證實大腸桿

菌濃度與姿態不穩定及行動步態困難的嚴重程

度有著正向關係。在巴金森氏病病人的糞便採

樣中，亦發現短鏈脂肪酸與產生丁酸鹽的革蘭

氏陽性球菌專性厭氧菌如Blautia、Coprococcus、Faecalibacterium spp以及Roseburia會有明顯數量減少的現象(16)。

思覺失調症

據臨床實證醫學的研究，得知多巴胺

(dopamine)爲思覺失調症的病理生理學致病機制的主要神經傳導物，而思覺失調症病人本身的多

巴胺活性降低，這種傳導物質主要負責大腦情慾

與感覺，並將興奮及開心的信息傳遞出去。由研

究指出，益生菌可以促進腦部多巴胺的產生，而

服用過多的抗生素與思覺失調症衍生的風險亦有

關。此外，腸道炎症的增加亦與思覺失調症的惡

化有關。

未來展望

由近年來衆多的實務臨床研究文獻得知，腸

道與大腦之間存著一種溝通良好的雙向訊息傳遞

管道，其中包括有經由神經系統、內分泌系統與

免疫系統的互相作用機制，而同時藉由益生菌所

產生的通信訊號，來鞏固腸道黏膜屏障與血腦屏

障滲透性的完整性，由此做為相關神經精神疾病

輔助治療標靶的參考依據。由此，亦顯示腸道菌

群本身固有菌株的多樣化，以及其組合結構的差

異，不僅會直接影響大腦正常的發展與發育，也

妨礙固有神經精神生理功能的表現，並進一步衍

生神經精神方面的障礙。

雖然，在動物實驗模型中，已得知益生菌的

給與可以在腸道菌群生態平衡的完整性上扮演著

重要的角色，而使得身心健康可以經由通過益生

菌來調節炎症反應、內分泌分泌以及神經活性化

合物的作用，來促進迷走神經間的相互作用以期

達到神經精神健康的主要目的；但在目前少數的

臨床實務經驗中，亦得知益生菌有可能對大腦功

能產生積極性的正向影響，並進而扮演著幫助壓

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力情緒舒解、治療憂鬱症以及焦慮症的輔助治療

的角色。雖然如此，在臨床上仍需要對更多的人

類進行縱向的臨床研究，以便找出神經精神障礙

與受試者腸道菌群變化有明確的因果關係存在的

具體證據(17-18)。

目前，在筆者服務的綜合醫院亦經由「胃

鏡小腸內灌注益生菌」的益生菌給與途徑(圖3、4)，來輔助治療某些神經精神疾病如重度憂鬱症與焦慮症、嚴重失眠症、自閉症類群障礙、亞斯

伯格症候群以及早期巴金森氏症個案(共蒐集11名個案)中，亦發現益生菌的小腸內灌注對這些神經精神疾病的確有著不等程度的改善及緩解效

應(初報)(19,20)。

結 語總而言之，期盼在不久的將來，腸道菌群-

腸腦軸內的精神益生菌有可能成為開發腦中樞神

經與腸道疾病新藥的標靶物，讓腸道菌群-腸腦軸能爲臨床醫師更進一步提供更多相關的訊息，

來加以瞭解大腦與腸道之間存有更多的奧祕，以

及如何去維護我們大腦的固有功能。

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圖4 經胃鏡小腸內益生菌灌注移植系列實況影片說明(QR Code)(9,19) 。

灌注益生菌前先將殘留胃酸抽取乾淨 益生菌灌注入空腸 益生菌全數黏附在空腸黏膜上

腹瀉型腸躁症 頑固性胃食道逆流 焦慮小腸細菌度生長 小腸細菌過度生長

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