farmacologia del sueño

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C a p í t u l o

INTRODUCCIÓNEn el contexto de la medicina del sueño se utilizan diversos fár-macos y sustancias. Algunos se usan específicamente para provo-car el sueño o para potenciar la vigilia, mientras que otros pueden inducir la sedación o estimulación como efecto adverso.

El número de fármacos disponibles hoy día es enorme. Inten-tar recordar las alteraciones del sueño que puede producir cada medicamento sería muy difícil. Para facilitar la comprensión global de esta cuestión, y también para sistematizar los datos detallados, este capítulo se ha organizado en función de los siste-mas de neurotransmisores. En los casos en que un sistema neu-rotransmisor concreto influye de manera fehaciente en el sueño, el conocimiento del mecanismo de acción de una sustancia que utiliza este sistema puede tener utilidad para determinar sus efectos sobre el sueño. En este capítulo vamos a definir una serie de «reglas generales» relativas a los efectos farmacológicos rela-cionados con el sueño. En todo el capítulo se utilizan las deno-minaciones genéricas de los medicamentos. Sin embargo, dado que hay muchos fármacos que son más conocidos por su marca comercial, la tabla 6-1 ofrece al lector una referencia cruzada entre los nombres genéricos y los comerciales. En esta tabla también se incluye el grupo al que pertenece cada uno de los medicamentos considerados.

Los sistemas de neurotransmisores representan el eje orga-nizativo de este capítulo (fig. 6-1) y vamos a comenzar la revi-sión mediante la exposición de los neurotransmisores estable-cidos como excitadores o estimuladores. Son los sistemas que actúan en el despertar, la vigilia, la actividad y la respuesta al entorno. Los neurotransmisores excitadores son la dopamina (DA), la noradrenalina (NA), la histamina, la orexina y el glu-tamato. Los sistemas complementarios, es decir, que potencian la inhibición, se exponen a continuación. Son los sistemas del ácido g-aminobutírico (GABA), la adenosina y la glicina. Finalmente, el capítulo se completa con la exposición de las características químicas cerebrales subyacentes a la regulación global del sueño y la vigilia, así como de todo lo relativo al

sueño con movimientos oculares rápidos (REM, rapid eye movement) y el sueño con movimientos oculares no rápidos (NREM, non-rapid eye movement). Entre estas características químicas están las funciones que desempeñan la acetilcolina (ACh), la serotonina (5-HT) y la melanina en las alteraciones del sueño.

SISTemaS NeUROTRaNSmISOReS eSTImUlaDOReS

Dopamina y noradrenalina

FarmacologíaLa DA y la NA son neurotransmisores monoaminérgicos que se denominan en conjunto catecolaminas1. En las neuronas dopaminérgicas, la síntesis se inicia con la tirosina procedente de la sangre, que inicialmente es hidroxilada en dihidroxifeni-lalanina (DOPA) y después reducida en DA. Ésta queda incluida en vesículas que, cuando se fusionan con la membrana celular, dan lugar a la liberación de DA hacia la sinapsis2. La DA puede catabolizarse en el medio intracelular por efecto de la mono-aminooxidasa (MAO) con formación de ácido 3,4-dihidroxi-fenilacético, o bien en el medio extracelular por efecto de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), con formación de ácido homovanílico (fig. 6-2). Las neuronas dopaminérgicas se pro-yectan sobre numerosas áreas cerebrales a través de varios trac-tos. La mayor cantidad de DA se proyecta hacia el tracto nigroestriatal (desde la sustancia negra hasta el estriado). El tracto tuberoinfundibular discurre entre el núcleo arqueado del hipotálamo y el tallo hipofisario. Los tractos mesolímbico y mesocortical ponen en conexión el tegmento ventral con las áreas límbicas y prefrontal, respectivamente. Hay muchas estructuras implicadas: hipocampo, amígdala, núcleo arqueado, hipotálamo periventricular, septo, tálamo y corteza frontal3. En las neuronas noradrenérgicas, la síntesis sigue el mismo camino que en la DA, pero —más adelante— se produce una

Neurotransmisores, neuroquímica y farmacología clínica del sueño

Max Hirshkowitz, Mary Wilcox Rose y amir Sharafkhaneh

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68 aSpeCTOS báSICOS Del SUeñO

reacción extra y la dopamina b-hidroxilasa convierte la DA en NA. De la misma forma que la DA, la NA está incluida en vesí-culas rodeadas por membranas que la liberan cuando se fusio-nan con las membranas celulares (v. fig. 6-2). La MAO catabo-liza la NA en normetanefrina y el catabolismo COMT da lugar a la formación de ácido homovanílico o de ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico4. La síntesis de NA tiene lugar en diversas áreas, incluido el locus coeruleus, que se proyecta hacia la corteza cerebral, el hipotálamo, el tálamo y el hipocampo. En el locus coeruleus se observa una reducción progresiva de la actividad, con niveles mayores durante la vigilia, que disminuyen durante el sueño NREM y que desaparecen casi por completo durante el sueño REM5.

Hay varias sondas farmacológicas que se pueden utilizar para manipular las neuronas dopaminérgicas. El precursor l-DOPA

puede incrementar las concentraciones de los compuestos quí-micos necesarios para la síntesis de DA. La recaptación hacia la neurona presináptica puede inhibirse mediante los estimulantes tradicionales (p. ej., las anfetaminas) y la cocaína. Los recepto-res postsinápticos pueden potenciarse por la apomorfina, la pergolida, la bromocriptina, el pramipexol y el ropinirol. Son receptores acoplados a proteínas G y la acción agonista difiere en función de cada una de estas sustancias. El antagonismo del receptor se puede conseguir con pimozida y con cualquiera de los neurolépticos tradicionales (p. ej., clorpromazina, haloperi-dol, tioridazina). El catabolismo intracelular e intercelular se puede reducir mediante inhibidores de la MAO (p. ej., fenel-zina, tranilcipromina)6.

Las neuronas que contienen NA pueden evaluarse desde el punto de vista químico mediante la aplicación de una amplia

tabla 6-1. Clasificación y nombres comerciales de los medicamentos

Clasificación agente farmacológico (nombre comercial)

Anfetaminas y sustancias similares Metanfetamina (Desoxyn), Adderall, dextro-anfetamina (Dexadrine), metilfenidato (Ritalin, Concerta)

Precursores de la DA l-DOPA (Dopar, Larodopar, Sinemet)Agonistas de la DA Apomorfina (Apokyn), pramipexol (Mirapex), ropinirol (Requip)Antipsicóticos tradicionales (antagonistas D2/D3) Clorpromazina (Largactil, Thorazine), haloperidol (Haldol), tioridazina (Mellaril)Antipsicóticos atípicos Quetiapina (Seroquel, Ketipinor), clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), olanzapina

(Zyprexa), ziprasidona (Geodon)Agonistas a1 de la NA Fenilefrina (Ak-Dilate, Ak-Nefrin, Alcon Efrin, Alconefrin)Agonistas a2 de la NA Clonidina (Catapres)Antagonistas a1 de la NA Prazosina (Minipress)Antagonistas a2 de la NA Yohimbina (Aphrodyne, Yocon)Antagonistas b de la NA Propranolol (Inderal)Agonistas b de la NA Isoproterenol (phenylephrine), terbutalina (Brethine, Bricanyl, Brethaire), salbutamol

(Ventolin, Proventil)IRSN Duloxetina (Cymbalta), venlafaxina (Effexor)ATC Amitriptilina (Elavil, Tryptanol, Endep, Vanatrip), doxepina (Aponal, Adapine, Sinquan,

Sinequan), imipramina (Antideprin, Deprenil, Deprimin, Deprinol, Depsonil, Dynaprin, Eupramin, Imipramil, Irmin, Janimine, Melipramin, Surplix, Tofranil), clomipramina (Anafranil)

Antidepresivos atípicos Bupropión (anfebutamona) (Wellbutrin, Zyban), trazodona (Desyrel, Molipaxin, Trittico, Thombran, Trialodine, Trazorel), nefazodona (Serzone), mirtazapina (Remeron, Zispin)

Inhibidores de la MAO Fenelzina (Nardil), isocarboxazida (Marplan), tranilcipromina (Parnate)Antagonistas H1 Difenhidramina (Benadryl), triprolidina (Actidil, Mydil), bromfeniramina (Bromfed,

Dimetapp, Bromfenex, Dimetane)Antagonistas H2 Cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zinetac, Zantac), astemizol (Hismanal), terfenadina

(Seldane, Triludan, Teldane)Posibles sustancias histaminérgicas Modafinilo (Provigil)Barbitúricos Barbital (Veronal), phenobarbital (Luminal), pentobarbital (Nembutal)BZD Triazolam (Halcion), temazepam (Restoril), estazolam (ProSom), quazepam (Doral),

flurazepam (Dalmane)BZRA Zopiclona (Immovane), eszopiclona (Lunesta), zolpidem (Ambien), zaleplón (Sonata)Hidrato de cloral Hidrato de cloral (Aquachloral, Novo-Chlorhydrate, Somnos, Noctec, Somnote)Inhibidores de la AChE Fisostigmina (Antilirium, Eserine Salicylate, Isotopo Ersine), donepezilo (Aricept)Agonistas de la ACh Arecolina, nicotina, carbacol (Carbastat, Carboptic, Isopto Carbachol, Miostat)Antagonistas de la ACh Escopolamina, atropinaMelatonina CircadinAgonistas de la melatonina Ramelteon (Rozerem), agomelatina (Valdoxan, Melitor)Precursores de la 5-HT l-triptófanoAntagonistas tipo 2 de la 5-HT LSD25Agonistas parciales de la 5-HT1A Buspirona (Ansial, Ansiced, Anxiron, Axoren, Bespar, BuSpar, Buspimen, Buspinol,

Buspisal, Narol, Spitomin, Sorbon)Antagonistas de la 5-HT Ciproheptadina (Periactin), metisergida (Sansert, Deseril)ISRS Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), sertralina (Zoloft), citalopram (Celexa),

fluvoxamina (Luvox), escitalopram (Lexapro)

ACh, acetilcolina; AChE, acetilcolinesterasa; ATC, antidepresivos tricíclicos; BZD, benzodiazepinas; BZRA, agonistas del receptor de las benzodiazepinas; DA, dopamina; H1, histamina1; H2, histamina2; 5-HT, 5-hidroxitriptamina; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; MAO, monoamino oxidasa; NA, noradrenalina; SNRI, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/adrenalina.

CapíTUlO 6 Neurotransmisores, neuroquímica y farmacología clínica del sueño 69©

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gama de compuestos. La a-metil-p-tirosina puede retrasar la síntesis de DA y de NA a través del bloqueo de la conversión de la tirosina en compuestos DOPA. El disulfiram también inhibe la síntesis de NA al bloquear el paso final en el que la DA se convierte en NA. Los estimulantes tradicionales (p. ej., las anfetaminas) dan lugar a la rotura de las vesículas, lo que

implica una liberación sináptica a gran escala, además de blo-quear la recaptación presináptica, todo lo cual incrementa la concentración sináptica de compuestos catecolaminérgicos con excitación general y disminución del sueño. En última ins-tancia, la NA y la DA que quedan atrapadas en las sinapsis sufren catabolismo, con un agotamiento neto de las cantidades

FIgURa 6-2. Síntesis y catabolismo de las monoaminas y de la acetilcolina.

FIgURa 6-1. Diagramas de los neurotransmisores.


disponibles de ambas. Este «colapso», que experimentan las personas que abusan de los estimulantes, se asocia a hipersom-nolencia de gran intensidad. La inhibición de la recaptación de NA también es característica de los antidepresivos tricícli-cos (ATC; p. ej., imipramina, protriptilina, amitriptilina)7. Sin embargo, esta propiedad muestra grandes variaciones entre cada uno de los compuestos. Recientemente se han desarro-llado inhibidores más específicos de la recaptación de NA (p. ej., atomoxetina)8.

Desde el punto de vista postsináptico, el sistema nervioso cen-tral presenta receptores a1, a2 y b. Esto receptores pueden ser potenciados o inhibidos por diferentes agentes farmacológicos, como fenilefrina (agonista a1), prazosina (antagonista a1), cloni-dina (agonista a2), yohimbina (antagonista a2) y propranolol (bloqueador b)9.

Efectos sobre el sueñoLos pacientes con déficit de DA a consecuencia de la enfer-medad de Parkinson experimentan a menudo somnolencia. Hay varios agentes farmacológicos que incrementan la dispo-nibilidad sináptica de NA y DA, con tendencia al incremento de los niveles de vigilia y a la disminución del sueño REM. Este efecto es intenso en lo que se refiere a los psicoestimu-lantes tradicionales. Los estimulantes del sistema nervioso central incrementan el nivel de vigilia a través de la activación simpática autonómica (por tanto, con disminución del letargo). Durante muchos años, estos medicamentos fueron el elemento clave del tratamiento de las enfermedades que evo-lucionan con somnolencia excesiva. Las antiguas formulacio-nes de las anfetaminas correspondientes a benzedrina, dexe-drina y desoxina se han sustituido en gran medida por mezclas de sales de anfetaminas (Adderall) y por el equivalente anfeta-mínico metilfenidato. En el tratamiento de la somnolencia asociada a la narcolepsia y a la hipersomnia idiopática se han utilizado otros compuestos dopaminérgicos con propiedades estimulantes, como selegilina, pemolina y mazindol10. La pemolina no se suele utilizar hoy día debido a que se decidió que en su envase apareciera una advertencia con «recuadro negro» respecto al peligro de insuficiencia hepática e icteri-cia; el mazindol nunca fue muy popular debido a su limitada eficacia. La evaluación polisomnográfica indica que, en su mayor parte, los compuestos de esta clase incrementan el período de vigilia y el número de episodios de despertar durante el sueño. También prolongan característicamente tanto la latencia del inicio del sueño como la del primer epi-sodio de sueño REM. Además de reducir el tiempo total de sueño, los psicoestimulantes tradicionales también suprimen el sueño REM y el sueño con ondas lentas (SWS, slow-wave sleep). Las personas que intentan ampliar la duración de su período de vigilia (por motivos de ocio o laborales) presentan en ocasiones situaciones de abuso de estos medicamentos. Las anfetaminas y los estimulantes de tipo anfetamínico se asocian a trismo y a cuadros de cierre forzado de la mandíbula y bru-xismo. La mayor parte de los compuestos señalados también producen una euforia significativa, lo que incrementa la posi-bilidad de cuadros de abuso. Las sustancias de abuso pueden ser productos farmacéuticos y también compuestos ilegales (metanfetaminas caseras [speed], cocaína y 3,4-metilenodioxi- N-metanfetamina [MDMA, denominado a menudo éxtasis, X o XTC]). El abuso de metilanfetaminas tiene un carácter epi-démico. En 2003 las fuerzas policiales intervinieron más de 10.000 laboratorios caseros y 130 «superlaboratorios» (capa-ces de sintetizar 5 kg en cada ciclo de producción).

Los precursores de la dopamina y diversos agonistas del recep-tor de la dopamina (D2, D3 y D4), diseñados originalmente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se han utilizado más tarde para el tratamiento del síndrome de las piernas inquie-tas (SPI) y del trastorno de movimientos periódicos de los miem-bros (TMPM). A esta clase de compuestos pertenecen pramipe-xol, ropinirol, apomorfina, pergolida (retirada en 2007 debido a la publicación de casos de valvulopatía) y bromocriptina. En la actualidad, pramipexol y ropinirol parecen ser los medicamentos de elección para el tratamiento del SPI11 y ambos han sido apro-bados para esta indicación por la Food and Drug Administration estadounidense. Con las dosis prescritas, estos medicamentos no tienen un efecto estimulante. En realidad, se han publicado casos del efecto opuesto, es decir, de la aparición de ataques de sueño. Estos medicamentos también están implicados en los trastornos de tipo compulsivo (p. ej., ludopatía, bulimia y excesos sexuales). En lo que se refiere al SPI y al TMPM, los medicamentos que inducen el efecto opuesto (es decir, un empeoramiento de dichos trastornos) son los ATC, los inhibidores selectivos de la recapta-ción de serotonina (ISRS), algunos antieméticos (proclorpera-zina, metoclopramida), el litio, algunos antagonistas del calcio (verapamilo, nifedipino, diltiazem), los antihistamínicos y los neurolépticos tradicionales12.

Los antagonistas de los receptores D2 y D3 de la dopamina, en forma de los neurolépticos tradicionales, dan lugar fiable-mente a sedación, incremento de la eficiencia del sueño, aumento del SWS y, generalmente, supresión en cierta medida del sueño REM. Entre ellos están clorpromazina, haloperidol y tioridazina. Los neurolépticos no D2 y no D3 más recientes (clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona) han producido efectos variables sobre el SWS; algunos lo disminuyen, mien-tras que otros (p. ej., risperidona, olanzapina, ziprasidona) lo incrementan (quizá en relación con su elevada afinidad por los receptores 5-HT2). Estos nuevos antipsicóticos atípicos no siempre provocan sedación13; la intensidad de ésta parece deter-minarla la combinación de la potencia relativa del fármaco y su afinidad por el receptor histamina 1 (H1). Por ejemplo, la cloza-pina induce un efecto sedante destacado y muestra una elevada afinidad H1 (32), así como una potencia baja (lo que hace que sean necesarias dosis grandes [50 mg]), mientras que la olanza-pina induce un efecto sedante menor a pesar de presentar una afinidad H1 de 1.149 debido a que, a consecuencia de su elevada potencia, sólo es necesaria una dosis baja (4 mg). La quetiapina también tiene una potencia baja (es necesaria una dosis de 80 mg) y una afinidad H1 de grado moderado (5,2), lo que hace que su efecto sedante sea intermedio. De la misma forma que los neurolépticos tradicionales, estos nuevos medicamentos pueden incrementar la actividad de las piernas inquietas y de los movi-mientos periódicos de las piernas durante el sueño.

Los ATC son una amplia gama de compuestos que compar-ten una estructura química similar con tres anillos. Este grupo de compuestos son imipramina, desipramina, amitriptilina, nor-triptilina, clomipramina, trimipramina, doxepina y protriptilina. En términos generales, los ATC incrementan el SWS y supri-men el sueño REM con una intensidad de leve a intensa. En general, los ATC inducen un efecto sedante (con unas pocas excepciones; p. ej., protriptilina). El rango de sedación varía mucho y está en función, principalmente, de la actividad anti-histaminérgica (v. el apartado relativo a la histamina). La imi-pramina es el compuesto prototípico de esta clase y se considera un inhibidor no selectivo de la recaptación de NA. En los estu-dios realizados in vitro para evaluar su actividad bioquímica en la fase aguda se ha observado que también induce una inhibición de la recaptación de 5-HT, que muestra una afinidad elevada


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por los receptores a1 y muscarínicos, y que se une en cierta medida a los receptores de la histamina. En el contexto de la medicina del sueño, se conoce sobre todo la imipramina por sus propiedades de supresión del sueño REM y, durante décadas, se ha utilizado de manera frecuente como agente anticatapléjico en el tratamiento de los pacientes con narcolepsia. Las propie-dades de potenciación del SWS y de supresión del sueño REM que posee la imipramina quedan ilustradas en la figura 6-3. En el paciente representado, la latencia hasta el primer episodio de sueño REM fue de casi 3 h, es decir, el doble de lo normal. Tras el inicio del sueño no se produjo ningún episodio de sueño REM en el período de latencia habitual de 90 a 120 min (pér-dida del episodio de sueño REM). Por otra parte, el sueño REM se mantuvo suprimido en fases posteriores de la noche, al tiempo que el SWS parecía ser mayor de lo normal. El otro ATC que se ha utilizado a menudo en este contexto es protriptilina. Ésta tiene la ventaja de que no induce sedación, aunque puede exa-cerbar los problemas de erección (lo que, a su vez, puede difi-cultar el cumplimiento terapéutico). Las propiedades de supre-sión del sueño REM por parte de los ATC parecen deberse a una combinación de efectos aminérgicos (NA y 5-HT) y acetil-colinérgicos. Las propiedades aminérgicas dan lugar teórica-mente a una activación de los sistemas REM-off, mientras que las anticolinérgicas inhiben los sistemas REM-on. Por ejemplo, la clomipramina (que es el ATC que da lugar a la supresión más intensa del sueño REM) antagoniza intensamente la 5-HT al inhibir la recaptación de 5-HT, además de que también da lugar a efectos antimuscarínicos de intensidad moderada. Por el con-trario, el ATC amitriptilina (otro supresor intenso del sueño REM) bloquea la acetilcolina debido a su muy elevada afinidad de unión a los receptores muscarínicos, aunque es un inhibidor débil de la recaptación de 5-HT.

Como clase, los inhibidores de la MAO están entre los supre-sores más potentes del sueño REM. Por supuesto, estos com-puestos alteran el catabolismo de todos los neurotransmisores que pertenecen al grupo de las aminas biógenas (DA, NA y 5-HT); además, de la misma forma que los ATC, se pueden utili-zar como antidepresivos. Hasta el desarrollo del antidepresivo atípico anfebutamona (bupropión), todos los antidepresivos eli-minaban el sueño REM. Por otra parte, incluso la supresión ins-trumental del sueño REM a través de la provocación del despertar en el momento en que las personas que duermen en el laboratorio inician el sueño REM ha dado lugar a una potenciación del estado de ánimo en los pacientes con diagnóstico de depresión14. Así, se propuso que el sueño REM se asociaba a la depresión en algunas personas y que la supresión de éste era un elemento necesario y suficiente para conseguir un efecto antidepresivo. Incluso los antidepresivos atípicos venlafaxina y trazodona suprimían el

sueño REM (especialmente al comienzo de la noche, con un efecto de rebote en la madrugada). Sin embargo, este axioma fue cuestionado en primer lugar por la anfebutamona y, después, por la nefazodona, debido a que estos compuestos presentaban pro-piedades antidepresivas y no se acompañaban de una supresión del sueño REM. En cualquier caso, a pesar de que la supresión del sueño REM no sea necesaria, realmente es suficiente para dar lugar a efectos antidepresivos. También es interesante tener en cuenta que, a diferencia de lo que ocurre con los ATC, los antide-presivos atípicos venlafaxina, nefazodona, anfebutamona y trazo-dona no incrementan el SWS.

HistaminaLa histamina es un neurotransmisor excitador importante en el sistema nervioso central. Se considera que las neuronas his-taminérgicas del hipotálamo posterior generan la vigilia. En concreto, el núcleo tuberomamilar (NTM) es una estructura rica en histamina que parece desempeñar una función clave en el mantenimiento de la vigilia, además de que podría ser la única fuente cerebral de histamina. El NTM parece generar una «vigilia normal» fisiológica que no se asocia a una activa-ción excesiva de los sistemas motor y de recompensa, y su actividad muestra un patrón de reducción progresiva similar al que se observa con la NA, es decir, con una actividad elevada durante la vigilia, además de una disminución de su intensidad y niveles muy bajos durante el sueño NREM. Esta posibilidad podría explicar el hecho de que los pacientes descritos por Von Economo con lesión del hipotálamo posterior a consecuencia de una encefalitis mostraran una somnolencia extrema, lo que no ocurría en aquellos pacientes en quienes la encefalitis daba lugar a lesiones en el hipotálamo anterior.

Los efectos histaminérgicos centrales son bien conocidos por la sedación inducida por los antagonistas H1 centrales (que son realmente agonistas inversos), ejemplificada por el efecto de la difenhidramina15. Los antagonistas H1 también pueden reducir el sueño REM o la densidad REM. Los antagonistas histamina 2 (H2) inducen un efecto escaso sobre el sueño; sin embargo, la cimetidina puede incrementar el SWS. La tabla 6-2 recoge los efectos principales de los antihistamínicos sobre el sueño. La sedación que aparece como efecto adverso de otros compuestos suele tener su origen en el efecto antihista-minérgico. El estudio in vitro de la actividad bioquímica aguda demuestra que los ATC con efectos sedantes amitriptilina, trimipramina y doxepina muestran todos ellos una elevada afinidad por el receptor H1

16. Otros sedantes con actividad antihistaminérgica son trazodona, mirtazapina y quetiapina. Por otra parte, el bloqueo del receptor H1 también se asocia a

FIgURa 6-3. Imipramina y macroarquitectura del sueño.


incremento del peso corporal, hipotensión y potenciación de otros depresores del sistema nervioso central.

Aunque no hay una certeza absoluta respecto a su mecanismo de acción, el estimulador de la vigilia modafinilo parece actuar

principalmente a través de un mecanismo histaminérgico17. El modafinilo también activa los circuitos glutamatérgicos y parece inhibir la transmisión GABA. Tras su administración se observa una activación del producto inmediato del gen c-fos en el NTM

tabla 6-2. Efectos de los medicamentos sobre el sueño

Clasificaciónagente farmacológico SWS Sueño REM Vigilia otros efectos sobre el sueño

Agonistas de la DA (psicoestimulantes tradicionales)

Anfetaminas Cocaína

↓↓↓↓

↓↓↓↓

↑↑↑↑↑↑

Hipersomnia grave y rebote prominente de sueño REM tras la interrupción de su uso crónico; pueden provocar bruxismo

Precursores de la DA

l-DOPA ↓, ↔ ↑ dosis bajas↓ dosis altas

Pueden producir insomnio con dosis elevadas

Agonistas de la DA Apomorfina

Pramipexol

Ropinirol

↑ (↓ MSLT con dosis altas)



Neurolépticos (antagonistas D2/D3)

ClorpromazinaHaloperidolTioridazina

↑ ↑, ↔ ↓↓↓ Incrementan los PLM y la sintomatología de tipo SPI

Agonistas a1 de la NA

Fenilefrina ↓? ↑

Agonistas a2 de la NA

Clonidina ↑ ↓ ↓↓

Antagonistas a1 de la NE

Prazosina ↑? (TEPT) ↓ (puede causar sedación diurna)

Disminuyen las pesadillas (TEPT)

Antagonistas a2 de la NA

Yohimbina ↔ ↑

Antagonistas a2 de la NA (presinápticos)

Mirtazapina ↓↓

Antagonistas b de la NA

Propranolol ↓ ↓ ↑ Puede provocar pesadillas

Agonistas b de la NA

IsoproterenolTerbutalinaSalbutamol

↔ ↔ ↔

IRSN DuloxetinaVenlafaxina

↑ ↓↓↓

↑

ATC AmitriptilinaDoxepinaImipraminaClomipramina

↑↑↑↑↑

↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓

↓↓↓↓ (↓ LS)↓↓↓↓ (↓ LS)↓↓↔

Tendencia al incremento de los movimientos relacionados con el sueño y a los PLM; se pueden asociar a sintomatología de tipo SPI

Inhibidores de la MAO

FenelzinaTranilcipromina

↓↓↓↓↓↓↓

↑↑↑↑

Son los supresores más intensos del sueño REM que se conocen; pueden exacerbar los PLM; rebote prominente del sueño REM tras su interrupción

Antagonistas H1 DifenhidraminaTriprolidinaBromfeniramina

↑ ↓↓↓

↓↓ Rebote de la intensidad de los sueños tras su interrupción

Antagonistas H2 Cimetidina

Ranitidina

AstemizolTerfenadina

↑

Sin efecto

Sin efecto

Reduce la eliminación de algunas BZD; incrementa las concentraciones de teofilina, carbamazepina y bloqueadores b

No atraviesa la barrera hematoencefálicaNo atraviesa la barrera hematoencefálica

Barbitúricos Variados ↓ ↓↓↓ ↓↓↓ EA graves tras su interrupción; posibilidad elevada de sobredosis

BZD TriazolamTemazepamEstazolamQuazepamFlurazepam

↓↓ ↓ ↓↓↓ Tolerancia y rebote tras su interrupción; posibilidad baja de sobredosis

BZRA ZopiclonaEszopiclonaZolpidemZaleplón

↔ ↔ ↓↓↓ EA de grado menor tras su interrupción; posibilidad baja de sobredosis

Hidrato de cloral Hidrato de cloral

(continúa)


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del gato. El modafinilo potencia la vigilia y el rendimiento en las personas normales que experimentan una privación de sueño, incrementa las latencias del sueño en el Test de latencia múltiple del sueño (Multiple Sleep Latency Test) en los pacientes con narco-lepsia19 y con trastorno del cambio de turno laboral20, y aumenta también la latencia del sueño en el Test de mantenimiento de la vigilia (Maintenance of Wakefulness Test) en los pacientes con narco-lepsia y con apnea del sueño (con somnolencia residual)21–23, pero no altera el sueño nocturno cuando se administra por la mañana24. La American Academy of Sleep Medicine recomienda en la actua-lidad la administración de modafinilo como tratamiento de pri-mera línea para la somnolencia asociada al síndrome de narcolep-sia25. Además de consituir una indicación farmacológica en la narcolepsia, la Food and Drug Administration estadounidense también ha aprobado el uso de modafinilo para el tratamiento de: a) la somnolencia residual en los pacientes con apnea del sueño que, por lo demás, responden adecuadamente a la aplicación de presión positiva en la vía respiratoria, y b) la somnolencia asociada al trastorno del sueño por cambio de turno laboral26.

Orexinas (hipocretinas)Las orexinas (hipocretinas) son dos hormonas neuropeptídicas excitadoras (orexina A y orexina B, o hipocretina 1 e hipocretina 2, respectivamente) que se descubrieron en 199827,28. Producidas por un pequeño grupo neuronal hipotalámico con amplias pro-yecciones hacia todo el cerebro, las orexinas parecen potenciar la

vigilia. Algunos investigadores denominan hipocretinas a estas hormonas debido a su locus de origen. Estas neuronas activan estructuras que poseen otros sistemas neurotransmisores estimu-ladores, como DA, NA, ACh e histamina29.

El descubrimiento de las orexinas constituyó un avance muy importante en el conocimiento de la narcolepsia. En ratones y perros con narcolepsia, se demostró la existencia de mutaciones en los genes que dan lugar a la producción de orexinas o de sus receptores. Las personas con narcolepsia parecen presentar un déficit de orexinas secundario a un proceso degenerativo. Las orexinas pueden estar reducidas en el líquido cefalorraquídeo de aproximadamente el 90% de los pacientes que sufren el «sín-drome narcolepsia-cataplejía», tal como se denomina en Reino Unido30. La inyección cerebral directa de orexina potencia la vigilia y puede revertir algunos de los efectos de la privación del sueño31. Se están desarrollando diversos agonistas (estimulantes) y antagonistas (sedantes) de la orexinas. Sin embargo, en este momento son todavía pocos los datos relativos a los efectos de las sustancias orexigénicas sobre el sueño humano.

glutamatoEl neurotransmisor más abundante en el cerebro es el glutamato. El receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato está regulado por voltaje y por el ácido glutámico. Presenta puntos de unión para el glutamato, el magnesio, la glicina, el cinc y la fenci-clidina (PCP). La PCP (denominada también «polvo de ángel»

Clasificaciónagente farmacológico SWS Sueño REM Vigilia otros efectos sobre el sueño

Alcohol Alcohol ↓ en la intoxicación aguda

↑ en la abstinencia

↓ Reducción de la latencia del sueño REM

Inhibidores de la AChE

FisostigminaDonepezilo

↑↑

Agonistas de la ACh

Arecolina

Nicotina ↑

↑

↓ ↓

Puede inducir insomnio con dosis elevadas; reduce la latencia del sueño REM

Incrementa la LS y el DTISAntagonistas de la ACh

Escopolamina

Atropina

↓

↓ (inicio)

Incrementa la latencia del sueño REM

Incrementa la latencia del sueño REMPrecursores de la 5-HT

l-triptófano ↑ ↓ Disminuye la LS; aumenta la densidad REM

Antagonistas de tipo 2 de la 5-HT

LSD25 ↑ Provocación de REM en el SWS; disminución de la latencia del sueño REM; aumento de los episodios de despertar

Agonistas parciales 5-HT1A (efectos sobre los receptores D2)

Buspirona ↓ Sin efectos; se ha señalado que es un antídoto frente al bruxismo inducido por los ISRS

Antagonistas de la 5-HT

Ciproheptadina ↑

ISRS FluoxetinaParoxetinaSertralinaCitalopramFluvoxaminaEscitalopram

↓/=↓/==

=/↓↓↓↓↓↓↓↓

↑↑↑=Sin cambios↑

ACh, acetilcolina; AChE, acetilcolinesterasa; ATC, antidepresivos tricíclicos; BZD, benzodiazepinas; BZRA, agonistas del receptor de las benzodiazepinas; DA, dopamina; DTIS, despertar tras el inicio del sueño; EA, efectos adversos; H1, histamina1; H2, histamina2; 5-HT, 5-hidroxitriptamina; IRSN, inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; LS, latencia del sueño; MAO, monoaminooxidasa; MSLT, Test de latencia múltiple del sueño (Multiple Sleep Latency Test); NA, noradrenalina; PLM, movimientos periódicos de los miembros; REM, movimientos oculares rápidos; SPI, síndrome de las piernas inquietas; SWS, sueño con ondas lentas; TEPT, trastorno por estrés postraumático.

tabla 6-2. Efectos de los medicamentos sobre el sueño—(cont.)


en los ambientes de drogadicción) puede inducir alucinaciones y psicosis. Los receptores NMDA se concentran en el hipocampo, la amígdala, los ganglios basales y la corteza cerebral.

SISTemaS NeUROTRaNSmISOReS INHIbIDOReS

gabaEl GABA es uno de los neurotransmisores inhibidores principa-les en el sistema nervioso central de los mamíferos. Procede del ácido glutámico, que cataliza el ácido glutámico descarboxilasa con formación de GABA. El agonismo GABAA incrementa el flujo en el canal del cloro. El GABA, las benzodiazepinas (BZD) y los barbitúricos pueden incrementar la dilatación del ionóforo, y estimular así la transmisión en esta vía inhibidora. Los barbitú-ricos, las BZD, los agonistas del receptor de las benzodiazepinas (BZRA), el alcohol, el hidrato de cloral, los esteroides y las pico-toxinas pueden influir en este sistema. A pesar de que existen agonistas GABA directos y parciales, en el contexto de la medi-cina del sueño los medicamentos utilizados tradicionalmente para el control de los síntomas de insomnio son principalmente las BZD y los BZRA. Las neuronas productoras de GABA muestran una distribución amplia en el cerebro, con concentraciones eleva-das especialmente en el tálamo.

El hidrato de cloral fue la primera «píldora del sueño» desa-rrollada farmacológicamente, alrededor de 1860. Reduce la latencia del sueño e incrementa inicialmente el tiempo de sueño. Se ha denominado también «alcohol en forma de píldora» debido a que tras atravesar el intestino da lugar a un compuesto similar al alcohol. El hidrato de cloral quizá sea mejor conocido por su uso en las historias de detectives de Dashiell Hammett y Raymond Chandler en las que, cuando se mezclaba con alcohol, se conver-tía en un «Mickey Finn» y se utilizaba para noquear a los adver-sarios. A continuación se introdujeron los bromuros y los paral-dehídos, pero sin mucho éxito. A comienzos del siglo xx, Adolf von Baeyer sintetizó por primera vez el ácido barbitúrico, cuyos derivados daban lugar a un efecto sedante intenso32. En los estu-dios polisomnográficos se demuestra que la mayor parte de los barbitúricos reducen la latencia hasta el inicio del sueño, incre-mentan el tiempo de sueño total y su eficiencia, y disminuyen la vigilia tras el comienzo del sueño, así como también el número de episodios de despertar en los pacientes con insomnio. Además, estos compuestos tienden a disminuir el sueño REM, quizá al actuar sobre los músculos que mueven los glóbos oculares, y reducen también de manera ligera el SWS33,34. Las modificacio-nes observadas en la microarquitectura del sueño fueron el incre-mento de las actividades rápidas (ritmos b) en el electroencefalo-grama (EEG), el aumento de los husos del sueño y la disminución

de los episodios de despertar35. Sin embargo, los barbitúricos son extremadamente tóxicos. Un índice muy utilizado para evaluar la toxicidad es el cociente observado entre la dosis efectiva en el 50% de los animales evaluados (ED50, effective dose 50%) y la dosis letal también para el 50% de los animales evaluados (LD50, lethal dose 50%). Este cociente ofrece un índice de seguridad en que las cifras más bajas (los rangos mayores) son las que indican un peli-gro menor. En lo relativo a los barbitúricos, este cociente es de tan sólo alrededor de 10:1 (según el tipo de barbitúrico), lo que significa que el consumo de una cantidad 10 veces mayor de la dosis efectiva conlleva un riesgo significativo de muerte36. Así, si una receta incluye la prescripción de más de 100 comprimidos, el paciente puede utilizar este medicamento para suicidarse. El hecho de que el 90% de los pacientes con trastorno depresivo mayor presenten insomnio, así como de que el 17% o más de los pacientes que acuden con un problema de insomnio a los centros de tratamiento del sueño sufra un trastorno del estado de ánimo, establece las bases para este tipo de tragedias. En la época de los barbitúricos hubo muchos suicidios que se cometieron con píldo-ras para dormir.

En la década de 1960 se desarrollaron las BZD como un ele-mento de ayuda para potenciar el sueño. En comparación con los barbitúricos, las BZD eran asombrosamente seguras. En la mayor parte de los casos ni siquiera era posible determinar su dosis letal. Así, en aquella época se bromeaba señalando que la única manera mediante la cual las BZD podía matar a una per-sona era si ésta se estrellaba con su coche contra un camión que las transportara a la farmacia. Sin embargo, al poco tiempo se demostró que la combinación de las BZD con el alcohol llegaba a afectar esta seguridad. Las BZD tienen cuatro características importantes, pues inducen efectos: a) sedantes; b) ansiolíticos; c) miorrelajantes, y d) anticonvulsivos37. Los efectos secundarios son ataxia, amnesia y potenciación de los efectos del alcohol. Las BZD demostraron ser muy eficaces en el tratamiento del insom-nio, con reducción de la latencia hasta el inicio del sueño, aumento del tiempo total y mejora de la eficiencia del sueño. No suprimían el sueño REM tanto como los barbitúricos pero, en promedio, disminuían más el SWS. También incrementaban la actividad de los husos del sueño en un efecto dependiente de la dosis, aunque sin dar lugar a una potenciación espectacular de los ritmos b en el EEG. La figura 6-4 muestra el importante aumento de la actividad de los husos del sueño en el trazado polisomnográfico de un paciente que tomó temazepam por las noches durante más de 1 año. La mayor parte de las BZD eva-luadas han producido una disminución de los episodios de des-pertar en términos generales y también de los episodios de des-pertar breves38–40. Las primeras BZD inducían un efecto de duración prolongada, fundamentalmente flurazepam, el cual tenía una semivida de 72-100 h (sin contar su metabolito activo).

FIgURa 6-4. Temazepam y microarquitectura del sueño.


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En segundo lugar, el quazepam tiene una semivida de 27 a 43 h y, después, estazolam y temazepam presentan semividas de 10-24 y de 4-18 h, respectivamente41. El triazolam fue la primera BZD de acción breve utilizada para potenciar el sueño, pero cayó en desuso después de que se demostrara su importante asociación con la aparición de amnesia42 (aunque todas las BZD causan potencialmente este efecto).

La semivida es importante por dos razones. En primer lugar, en combinación con la dosis efectiva mínima del medicamento y con la administrada, determina la duración del efecto terapéu-tico (lo que generalmente denominamos la «ventana terapéu-tica»). Si la duración del efecto se extiende más allá del episodio de sueño del individuo, se produce una sedación residual que a menudo se denomina «resaca». En segundo lugar, sus caracterís-ticas farmacocinéticas indican que el tiempo de eliminación de un compuesto es entre cinco y seis veces superior a su semivida. Hay que tener en cuenta que la mayor parte de los medicamen-tos utilizados en la práctica clínica se administran en función de los fundamentos del modelo de las enfermedades infecciosas. Éste indica que un medicamento se debe administrar hasta que alcanza concentraciones terapéuticas y, después, hay que mante-ner estas concentraciones hasta que la bacteria o el microorga-nismo se elimina. Generalmente, las concentraciones del medi-camento se mantienen durante algo más de tiempo para prevenir la reinfección. En algunos casos, tal como ocurre con diversos medicamentos psiquiátricos, es necesario mantener las concen-traciones terapéuticas del medicamento de manera indefinida. Por el contrario, las «píldoras para dormir» deben actuar como un interruptor. Con ellas pretendemos: a) administrar el medi-camento; b) alcanzar rápidamente un nivel terapéutico; c) mante-ner dicho nivel durante un intervalo preciso de 7,5 h, y d) conse-guir después que el medicamento desaparezca instantáneamente sin dejar rastro. La eliminación rápida y completa del fármaco garantiza que no aparece un efecto de resaca, que los receptores tienen una cantidad de tiempo máxima para volver a regularse y que no se produce un efecto de incremento de la concentración del medicamento al añadir éste a un sistema que ya muestra en su interior fármaco residual. Por supuesto, la farmacocinética no se comporta de esta forma tan perfecta. Por otra parte, a los pacientes no se les trata de la misma forma que a los animales de experimentación; es decir, tenemos que utilizar dosis fijas más que equivalentes en miligramos por kilogramo de peso corporal. En comparación con la ventana terapéutica idónea, existe la posibilidad de que la duración del efecto del medicamento sea insuficiente o excesiva. Es interesante el hecho de que en los casos en que los sistema receptores se reducen, adaptan o habi-túan, es más probable que aparezca un fenómeno de tolerancia respecto a los compuestos de acción prolongada, con indepen-dencia de su potencia.

En la década de 1980 se desarrollaron los BZRA, que no pre-sentan la estructura característica con el anillo de benceno. Se señaló que estos medicamentos presentaban en términos genera-les una semivida menor, que alteraban de manera escasa o nula la microarquitectura del sueño y que mostraban una tendencia a la sedación mayor que a los efectos ansiolíticos, miorrelajantes o anticonvulsivos43-45. En aquella época se consideraba la posibili-dad de que las diferentes características asociadas al agonismo del receptor BZD estuvieran mediadas por subtipos de recepto-res. Los datos obtenidos en estudios realizados sobre ratones y ratas con eliminación selectiva de genes confirmaron estas afir-maciones casi 15 años después46. También se señaló que los dife-rentes BZRA presentaban grados distintos de afinidad por el subtipo de receptor que intermediaba la sedación (a1) que por el resto de subtipos de receptor (característicamente, a2). El

cociente de afinidad por el receptor en los BZRA que se comer-cializan en la actualidad para el tratamiento del insomnio es de 2:1 para zopiclona, de 10:1 para zolpidem y de 13:1 para zale-plón47. Otros BZRA que se utilizan en el tratamiento del insom-nio son variantes de estos compuestos: eszopiclona, el enantió-mero levógiro de zopiclona (que es el isómero más activo) y zolpidem MR (multiple-release), una formulación de liberación múltiple de zolpidem diseñada para ampliar su ventana terapéu-tica en 1-2 h. En la tabla 6-2 se resumen las características y las diferencias existentes entre los barbitúricos, las BZD y los BZRA que estimulan el sueño.

adenosinaNathaniel Kleitman, el decano de la investigación norteameri-cana relativa al sueño, señaló que el ciclo básico reposo-actividad estaba controlado por la acumulación de una «hipnotoxina» durante la vigilia y que, después, esta sustancia se eliminaba durante el sueño48. Esta caracterización general permanece hoy en día en nuestra conceptualización de la tendencia homeostásica hacia la acumulación del sueño en forma de «presión de sueño» (o «deuda de sueño», como algo que está pendiente de pago o devolución). Hay en la actualidad muchas sustancias candidatas a ser «hipnotoxinas» y quizá la más importante sea la adenosina. La adenosina aplicada en el área preóptica y en el hipotálamo anterior induce el sueño NREM. Cuando un animal experimenta una vigilia prolongada, aumentan las concentraciones de adeno-sina en el prosencéfalo basal, al tiempo que dichas concentracio-nes disminuyen posteriormente durante el sueño reparador49,50. Vale la pena destacar que las BZD (y los agonistas del receptor GABAA) reducen la captación de adenosina; sin embargo, la cafeína (un antagonista de la adenosina) no modifica el efecto del receptor de las benzodiazepinas51.

Los receptores de la adenosina pueden ser antagonizados por las metilxantinas cafeína (existente en el café) y teobromina (pre-sente en el chocolate). La figura 6-5 muestra las estructuras quí-micas de la adenosina, la cafeína y la teobromina. Cuando una persona no puede dormir por la noche de manera suficiente como para reducir la concentración de adenosina en el prosencéfalo basal, suele presentar por la mañana somnolencia residual. El consumo de una o dos tazas de café por la mañana o, mejor toda-vía, de café con chocolate (mocha java) es un antídoto eficaz, aun-que temporal. En conjunto, los estudios polisomnográficos efec-tuados sobre las metilxantinas demuestran una disminución del tiempo total de sueño, del SWS y del sueño REM52. La latencia hasta el inicio del sueño puede estar aumentada o no, pero lo más importante es que se puede producir un incremento espectacular en los episodios de despertar tras el sueño (fig. 6-6).

Hay una historia que cuenta que el efecto de los granos de café fue descubierto inicialmente por un pastor de ovejas de Caffa, Etiopía, llamado Kaldi. Este pastor observó que las ovejas pre-sentaban hiperactividad tras el consumo de las «cerezas» rojas de una cierta planta, al cambiar la zona de pastoreo. Después, las probó él mismo y experimentó la misma hiperactividad que sus ovejas53. Los orígenes del chocolate son todavía más oscuros; sin embargo, se ha considerado que el chocolate fue extraído inicial-mente a partir del cacao en la zona del Amazonas, alrededor del año 2000 a.C. El chocolate tuvo una gran importancia en la cul-tura maya a partir del siglo vi a.C. Después, unos 600 años más tarde, los aztecas atribuyeron a Quetzalcoatl la creación de la planta del cacao, que la introdujo subrepticiamente en la tierra desde el paraíso cuando descendió desde los cielos montado en un rayo de luz54. Realmente, el chocolate se consideraba el ali-mento de los dioses.


glicinaLa glicina es el aminoácido más sencillo y se puede obtener mediante la hidrólisis de las proteínas. Este compuesto de sabor dulce se aisló inicialmente a partir de la gelatina en 1820. Es un neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central y tiene una importancia especial debido a su función como mediador de la atonía muscular que se produce durante el sueño REM. La activación de los receptores de la glicina da lugar a la aparición de potenciales postsinápticos inhibidores que reducen la actividad de las neuronas motoras a y g medulares. La estricnina bloquea los receptores de la glicina. Junto con el glutamato (un coagonista de la glicina), la glicina puede activar los receptores NMDA. El consumo de 3 g de glicina antes de dormir incrementa el nivel de alerta y mejora la sensación subjetiva tras el despertar después del sueño55.

SISTemaS NeUROTRaNSmISOReS RegUlaDOReS

acetilcolinaLa acetilcolina procede de la colina que circula en el torrente sanguíneo. La colina se capta por las neuronas presinápticas y se combina con acetilcoenzima A para la formación de ACh (una reacción catalizada por la enzima colina acetiltransfe-rasa). Después, la ACh queda recogida en vesículas que libe-ran su contenido en las sinapsis tras presentar fusión con la pared celular. La ACh sináptica puede catabolizarse por la acetilcolinesterasa (AChE), con formación de colina y acetato.

La acetilcolina desempeña una función importante en la regulación del sueño REM56. Se observan concentraciones elevadas de ACh en el núcleo gigantocelular de la formación reticular. Durante el estado de vigilia, las neuronas aminérgi-cas muestran una gran actividad y la ACh está implicada en los procesos de la memoria. Por el contrario, durante el SWS se reduce en gran medida la actividad cortical. Después, durante el sueño REM la actividad acetilcolinérgica cortical vuelve a niveles elevados57. Las neuronas «activas» durante el sueño REM son abundantes en el tegmento laterodorsal (TLD) y en el tegmento pedunculopontino (TPP)58. Las neu-ronas colinérgicas del prosencéfalo basal se proyectan hacia el hipocampo, la amígdala y la corteza. A estas células se oponen las neuronas «inactivas» durante el sueño REM que se localizan en el rafe dorsal (un reservorio de 5-HT) y en el locus coeruleus (donde se sintetiza la mayor parte de la NE cerebral).

Las sondas químicas de ACh incluyen los agonistas arecolina, nicotina, carbacol y pilocarpina. Los antagonistas son escopola-mina, atropina, hioscina y curare. El efecto de agonismo tam-bién se puede conseguir con los inhibidores de la AChE (p. ej., fisostigmina, donepezilo). La tabla 6-2 muestra algunos de los cambios que inducen en el sueño estas sondas de sistema. En términos generales, los inhibidores de la AChE pueden incre-mentar la duración del sueño REM, acelerar su aparición o inducir ambos efectos59,60. Los agonistas de la ACh potencian el sueño REM,61 mientras que los antagonistas suprimen este último y su actividad62. La administración de arecolina o fisos-tigmina por vía intravenosa puede provocar la aparición del sueño REM, mientras que la escopolamina retrasa de manera espectacular su inicio.

FIgURa 6-5. Adenosina, cafeína y teobromina.

FIgURa 6-6. Cafeína y macroarquitectura del sueño.


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SerotoninaA diferencia de la ACh, la indolamina 5-HT actúa como inhibi-dor del sueño REM (fig. 6-7). La activación de los núcleos del rafe del tronco encefálico suprime el sueño REM (tal como lo hace la activación de las áreas NE del locus coeruleus). Estas aminas biogénicas se consideran neuronas REM «off», responsables de la interacción recíproca con las neuronas REM «on» de los núcleos TLD/TPP, los cuales son generadores colinérgicos63. En cualquier caso, las neuronas del rafe productoras de 5-HT mues-tran proyecciones amplias hacia todo el cerebro, incluidos el hipocampo, el hipotálamo, el tálamo, el septo y la corteza cere-bral64. La actividad del rafe del tronco encefálico es máxima durante la vigilia, muestra una intensidad menor en el sueño NREM y desaparece casi por completo en el sueño REM.

La 5-HT procede del triptófano existente en el torrente san-guíneo, que se hidroxila con la formación de 5-hidroxitriptófano, el cual después se reduce a 5-HT. La 5-HT queda recogida en vesículas y puede liberarse en las sinapsis. Su catabolito principal es la MAO, que la reduce y da lugar a la formación de ácido 5-hidroxiindolacético. La síntesis de 5-HT puede potenciarse por la administración de l-triptófano o inhibirse por la paraclo-ralfenilalanina65.

Es posible conseguir un agonismo funcional mediante la inhi-bición de la recaptación de la 5-HT sináptica hacia la terminal presináptica, para su inclusión de nuevo en vesículas y con el objetivo último de su reutilización. Hay muchos ATC que inhi-ben de manera no selectiva la recaptación de 5-HT, además de que inducen efectos anticolinérgicos que se manifiestan en forma de efectos adversos (p. ej., sequedad de boca, ataxia, diplopía, taquicardia, estreñimiento, pérdida de memoria y confusión). Los nuevos antidepresivos del grupo de los ISRS adquirieron rápidamente una gran popularidad debido a que exigían menos ajustes de la dosis y a que se acompañaban de menos efectos adversos. Por el contrario, la 5-HT puede antagonizarse por metisegida y por ciproheptadina (que también posee propiedades antihistaminérgicas). El antagonismo del receptor de tipo 2 se consigue con la dietilamida del ácido lisérgico (LSD25, lysergic acid diethylamide), mientras que el agonismo parcial del autorre-ceptor presináptico se puede conseguir mediante la administra-ción de buspirona. Los receptores postsinápticos están acoplados a proteínas G y hay una gama muy amplia de ellos. La tabla 6-2 muestra algunas de las modificaciones inducidas en el sueño en los estudios de evaluación química del sistema 5-HT. Además de un efecto general de supresión del sueño REM por parte de los agonistas 5-HT66, estos medicamentos alteran en ocasiones todo

FIgURa 6-8. Fluoxetina y microarquitectura del sueño.

FIgURa 6-7. Fluoxetina y macroarquitectura del sueño. Se pueden observar la corta latencia del sueño REM al comienzo de la noche y el predominio del SWS en el segundo ciclo NREM-REM (típico de la depresión). Dado que el medicamento presenta actividad en fases posteriores de la noche, se suprime el sueño REM y el sueño queda fragmentado.


el esquema de las modificaciones y actividades fisiológicas que constituyen el sueño REM. Por ejemplo, los movimientos ocula-res rápidos que acompañan característicamente a la vigilia y al sueño REM. No obstante, se ha observado que los pacientes tra-tados con ISRS presentan a menudo movimientos oculares rápi-dos en las fases N1, N2 y N3 del sueño67. Este fenómeno fue tan frecuente que dio lugar a la expresión «ojos de Prozac» en rela-ción con la marca comercial de fluoxetina, el ISRS prototípico (fig. 6-8). También se ha observado que los ISRS disminuyen la frecuencia del recuerdo de los sueños, aunque incrementan la intensidad de aquellos sueños que sí se rememoran68. Las per-turbaciones de la coordinación de los mecanismos de barrera inducidas por la alteración de la 5-HT van más allá de la relativa a la actividad de los movimientos oculares. Los agonistas de la 5-hidroxitriptamina dan lugar a una forma yatrógena de trastorno del comportamiento durante el sueño REM69, presumiblemente debido a que impiden la atonía del músculo estriado cuando comienza el sueño. Por otra parte, los ISRS y los ATC incremen-tan en términos generales la actividad muscular y los movimien-tos durante el sueño70,71.

melatoninaAunque la melatonina es una sustancia endocrina segregada principalmente por la epífisis, se sintetiza a partir de la 5-HT por parte de los pinealocitos. El catalizador 5-HT N-acetil-transferasa transforma la 5-HT inicialmente en N-acetil-5-HT y después en hidroxiindol-O-metiltransferasa; finalmente, este último compuesto se convierte en melatonina (cuya denomina-ción química es N-acetil-5-metoxitriptamina)72. La melatonina se libera en respuesta a la disminución de la luz ambiental y, por ello, sincroniza nuestra fisiología con el ciclo luz-oscuridad. En cierto sentido, es la «señal de oscuridad para el cerebro»73. Por tanto, si fuéramos ratas, nuestra respuesta frente al aumento de la concentración de melatonina sería el incremento de nuestro nivel de alerta. Por el contrario, dado que somos humanos (o, al menos, más humanos que la rata), nuestra respuesta frente a la melatonina sería la de incrementar nuestra somnolencia y la de sentirnos preparados para iniciar nuestro período mayor de sueño. Presumiblemente, la melatonina ocupa los receptores MT1 y MT2 centrales de la melatonina localizados en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. El NSQ es un núcleo bila-teral que contiene varios miles de neuronas y que se localiza inmediatamente por encima del quiasma óptico, a ambos lados del tercer ventrículo. Así, la melatonina disminuye las propieda-des de activación del NSQ y mantiene a raya la tendencia homeostásica al sueño (deuda de sueño), lo que da lugar al inicio del sueño. Por tanto, la melatonina desempeña una función clave en el modelo de dos procesos de regulación del sueño (tendencia al sueño y ritmo circadiano) descrito por Borbély y Achermann74.

La melatonina puede actuar como un compuesto cronobió-tico y ofrecer datos de tipo temporal (Zeitgebers)75. Los estudios efectuados por Sack et al. demostraron claramente esta propie-dad en niños ciegos de nacimiento76. Estos pacientes muestran un ritmo sueño-vigilia caótico debido a las lesiones en los trac-tos visual y retiniano-hipotalámico. La administración diaria de melatonina en un momento concreto normalizó de manera muy importante el ciclo sueño-vigilia. La melatonina también ha sido estudiada como una posible sustancia para la potenciación del sueño77. En varios estudios publicados parece haber dismi-nuido la latencia hasta el inicio del sueño. Es difícil determinar si este hallazgo refleja las propiedades hipnóticas o cronobióti-cas. Sin embargo, la melatonina tiene una semivida muy pequeña

(aproximadamente, 20 min), una propiedad que puede ser pro-blemática en lo relativo a la administración exógena de melato-nina; sin embargo, la liberación continuada de melatonina por parte de la epífisis hace que su semivida carezca de importancia en relación con la melatonina endógena de origen natural. Diversas compañías farmacéuticas han desarrollado o están desarrollando melatonina o agonistas de la melatonina para el tratamiento del insomnio. El circadin es una formulación de liberación extendida de melatonina que se ha aprobado en Europa para el tratamiento del insomnio primario en pacientes de 55 o más años de edad con dificultades para el sueño. El ramelteon es un agonista MT1 y MT2 selectivo de la melatonina con una semivida de 2,6 h (incluyendo sus metabolitos activos), y que se ha aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del insomnio78. En ensayos clínicos de gran envergadura la admi-nistración por vía oral de una dosis de 8 mg, 30 min antes de iniciar el sueño, ha reducido la latencia objetiva y subjetiva del comienzo del sueño en adultos con insomnio primario79. Se han obtenido resultados similares en personas de 65 o más años de edad en las que se había establecido el diagnóstico de insomnio. La agomelatina es un potente agonista del receptor de la mela-tonina y un antagonista 5-HT2C cuya semivida es de 1-2 h. Parece inducir efectos antidepresivos, ansiolíticos y de estimu-lación del sueño, pero todavía no se ha aprobado en Estados Unidos para su uso en el tratamiento del sueño.

FaRmaCOlOgía ClíNICa y ReSUmeNEn conjunto, son posibles varias observaciones generales res-pecto a las modificaciones que pueden inducir los fármacos y las sustancias en el sueño, la vigilia y la arquitectura del sueño. Estas observaciones o comentarios no deben tomarse al pie de la letra, ya que existen excepciones. En cualquier caso, dichos principios generales pueden tener utilidad para determinar la forma con la que puede responder el sueño frente a una sustan-cia concreta, teniendo en cuenta los efectos de dicha sustancia sobre los neurotransmisores. Los ocho aspectos básicos son los siguientes: 1. Los agonistas de las catecolaminas estimulan la vigilia y la

mayoría de ellos suprimen el sueño REM. 2. Los antihistamínicos H1 de acción central inducen un

efecto sedante. 3. La deficiencia de orexina es un elemento subyacente a la

somnolencia que acompaña a la narcolepsia. 4. Los agonistas GABAA y los BZRA son somnógenos. 5. Los antagonistas de la adenosina son somnolíticos. 6. Los compuestos colinérgicos estimulan el sueño REM, al

tiempo que los agentes anticolinérgicos lo suprimen. 7. La NE y los agonista 5-HT suprimen el sueño REM. 8. La melatonina es la señal que indica al cerebro que hay

oscuridad en el ambiente.Desde el punto de vista clínico, aprovechamos las modificacio-

nes del sueño inducidas por las distintas sustancias. Por ejemplo, utilizamos sustancias estimuladoras de la vigilia para incrementar el grado de alerta en los pacientes que sufren trastornos que se acompañan de una somnolencia excesiva. Por el contrario, utili-zamos sedantes para el tratamiento del insomnio. La supresión del sueño REM es una estrategia para tratar la cataplejía, mien-tras que los compuestos cronobióticos pueden tener utilidad en las personas con trastornos del ritmo circadiano. Finalmente, hay varios medicamentos que poseen aplicaciones terapéuticas que se han determinado de manera empírica. La tabla 6-3 muestra algu-nos de los tratamientos actuales que se utilizan en la práctica clí-nica de la medicina del sueño.


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tabla 6-3. Farmacología clínica en los trastornos del sueño

trastorno del sueño Clase o trastorno Medicamentos utilizados en el tratamiento

Insomnio BZRA sedantes-hipnóticosBZD sedantes-hipnóticosHipnóticosCronobióticosAntidepresivos sedantesOtros; aprobados para otras indicaciones

Zolpidem, zaleplón, eszopiclona, zopiclonaFlurazepam, quazepam, estazolam, temazepam, triazolam

RamelteonCircadin, melatoninaTrazodona, amitriptilina, doxepinaXyrem, Gabatril, mirtazapina, quatiapina

Narcolepsia Para reducir la somnolenciaAnticatapléjicos

Modafinilo, metilfenidato, anfetaminasISRS o ATC con efecto de supresión del sueño REM, GBH

Alteración de la respiración durante el sueño Incremento del tono de la vía respiratoria, supresión del sueño REM o ambos

Protriptilina y otros ATC, medroxiprogesterona acetato, ISRS, mirtazapina, teofilina, modafinilo

TMPM y SPI Varios Hierro, pramipexol, ropinirol, propoxifeno napsilato, codeína, oxicodona, clonazepam y otras BZD

Parasomnias Pesadillas

Hipnagogia terroríficaTrastorno del comportamiento REMErecciones dolorosas relacionadas con el sueño

Calambres nocturnos en las piernas

Bruxismo durante el sueñoEnuresisDistonía paroxística nocturna

Prazosina, quetiapina, nefazodona, mirtazapina, gabapentina

Tratamiento de supresión del sueño REMClonazepam, pramipexol, melatoninaPropranolol, clozapina

Citrato de magnesio (ya no se recomienda la quinina)

AmitriptilinaDesmopresinaAnticonvulsivos

ATC, antidepresivos tricíclicos; BZD, benzodiazepinas; BZRA, agonistas del receptor de las benzodiazepinas; GHB, g-hidroxibutirato; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; REM, movimientos oculares rápidos; SPI, síndrome de las piernas inquietas; TMPM, trastorno con movimientos periódicos de los miembros.

agRaDeCImIeNTOSAgradecemos especialmente a Amy Hirshkowitz y Hossein Sha-rafkhaneh su ayuda con la investigación básica.

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Hay una lista completa de referencias bibliográficas en el sitio web www.expertconsult.com

farmacologia del sueño

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