ICUにおける血糖管理(CHEST 2011; 140: 212-220)

慈恵ICU勉強会

重症患者における急性期高血糖

１）Insulin resistance and hyperglycemia in critical illness: role of insulin in glycemic control.

AACN Clin Issues. 2004; 15: 45-62.

２）Perioperative hyperglycemia, infection or risk? Curr Opin Clin Nutr Metab .1999; 2: 79-82.

３）Stress-induced hyperglycemia. Crit Care Clin. 2001 ; 17: 107-24.

４）Hyperglycemia in the critically ill patient. AACN Clin Issues.2006; 17: 50-55.

急性期重症患者：代謝亢進状態⇒インスリン抵抗性増大1）2）

ブドウ糖輸液3）・ステロイド療法・カテコラミン使用⇒さらにインスリン抵抗性増大

ストレス性高血糖⇒予後の悪化4)

コントロール不良（mean FBS 293±20㎎/dl）の糖尿病患者の多核白血球の粘着能を評価

⇒糖尿病コントロール良好群の53％程度の粘着能しかない。

2週間の投薬治療後、 mean FBS 198±19㎎/dl

粘着能は有意に改善

（p<0.01, 糖尿病コントロール良好群の73％ ）

粘着能低下は血糖値と相関し、インスリン治療で改善する

粘着能低下により正常炎症反応に障害をきたす： 高血糖⇒易感染

Impaired granulocyte adherence. A reversible defect in hostdefensein patients with poorly controlled diabetes.

Diabetes 1978; 27: 677-81

高血糖と易感染性①

The association of diabetes and glucose control with surgical –site infections among cardiothoracic surgery patients.

Infect Control Hosp Epidemiol 2001; 22: 607-12

目的：周術期高血糖・未治療の糖尿病が術後創部感染と関連しているかを検討セッティング・デザイン：Single center, Prospective cohort and case-control studies.対象：心臓外科手術患者970名 そのうち創部感染は72名結果： 女性、糖尿病、

周術期高血糖、手術部位２か所以上

⇒術後創部感染と関連あり

結論：周術期高血糖と未治療の糖尿病は術後創部感染と関連している

高血糖 / 糖尿病スクリーニングの重要性が示唆された

高血糖と易感染性②

高血糖と易感染性③

200mg/dl をこえる高血糖

多核白血球の粘着能1）・走化能2）・貪食能3）・殺菌能3）の低下

感染防御能低下

⇒目標血糖値200～215㎎/dlとされていた

1）Impaired granulocyte adherence.A reversible defect in host defense in patients with poorly

controlled diabetes. Diabetes 1978;27:677-812）Chemotaxis of polymorphonuclear leukocytes from patients with diabetes mellitus.

N Engl J Med 1971;284:621-73）Bacterial phagocytosis and intracellular killing by alveolar macrophages in BB rats.

Diabetes 1988;37:544-

強化インスリン療法にむけて①

目的：AMI後にインスリンによる血糖管理が死亡率に与える影響を検討セッティング・デザイン：スウェーデンのCCU19施設 1990～1993年．RCT．対象・方法：306名（発症後24時間標準的治療＋インスリン・グルコース静注療法

⇒その後インスリン皮下注3カ月以上：infusion群）VS. 314名（標準的治療：control群）

結果：［血糖］ infusion群15.4±4.1⇒9.6±3.3mmol/L

control群 15.7±4.2⇒11.7±4.1mmol/L （p＜0.0001）

院内死亡率（9.1% VS 11.1%）と3か月死亡率（12.4% VS 15.4%） は有意差なし

一年後死亡率（18.6% VS 26.1%）は有意差あり（p=0.0273）

Randomized trial of insulin－glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction(DIGAMI study):effect on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol．1995；26：57-65

より厳密な血糖管理をすると患者予後に有益である

Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group

BMJ . 1997 ; 314 ( 7093 ): 1512 -1515 背景・仮定： 糖尿病を合併したAMI患者に厳密なインスリン・グルコース静注療法を行うと予後が改善する

⇒今度は長期的予後を検討してみた

デザイン： Prospective, randomized control study対象・方法： 306名

（発症後24時間標準的治療＋インスリン・グルコース静注療法⇒その後インスリン皮下注： infusion群）VS.

314名（標準的治療： control群）結果：［血糖］ infusion群15.4±4.1⇒9.6±3.3mmol/L

control群 15.7±4.2⇒11.7±4.1mmol/L （p＜0.0001）

[死亡率] 死亡率 33% VS. 44%(平均追跡期間は3.4年（1.6～5.6年））

(RR0.72 (95% CI0.55-0.92, P=0.011))

強化インスリン療法にむけて②

P=0.011

厳密な血糖管理は長期的予後にも有益である

強化インスリン療法

• 高血糖が死亡率と関連（AACN Clin Issues. 2004; 15: 45-6）

• 重症患者において厳密な血糖管理は患者予後に有益である

重症疾患で厳密に血糖管理を行うStudyの実施(Intensive insulin therapy(IIT))

Intensive insulin therapy

2つのRCT（Leuven trial）

Intensive Insulin Therapy in Critically Ill Patients（Leuven I trial）N Engl J Med 2001; 345: 1359-

1367仮定： 重症患者において、高血糖あるいは相対的インスリン欠乏状態が重症感染、多発神経障害、多臓器不全、

死亡と関係ある

⇒血糖値を正常範囲内で管理すると、死亡率・罹患率が低下するのではないか？

期間・デザイン：2000年2月～2001年1月の12か月間 prospective, randomized controlled study

対象：単一施設 外科系ICU患者1548名

方法： IIT群（目標血糖値80～110㎎/dl） VS.

従来型血糖管理群

（血糖値＞215㎎/dlでインスリン使用。目標血糖値180～200㎎/dl）

結果：

ICU死亡率 IIT群（4.6%）VS従来型血糖管理群（8.0%）

⇒IITは従来型血糖管理と比較して、

有意にICU死亡率を3.4％低下させた（adjusted ｐ＜0.04）

院内死亡率 IIT群（7.2%）VS従来型血糖管理群（10.9%）

⇒IITは従来型血糖管理と比較して、

院内死亡率を3.7％低下させた（p=0.01）

P=0.01

結論：IITは外科系ICU患者の死亡率を低下させる

P<0.04

Intensive insulin therapy in the medical ICU（Leuven II trial）N Engl J Med 2006; 354:449-461

背景：2001年のStudyで外科系ICU患者においてIITが死亡率を低下させることが分かった

⇒では、内科系ICU患者ではどうか？

期間・デザイン：2002年3月~2005年5月 Prospective, randomized, controlled study

対象：単一施設 内科系ICU患者1200名

方法：IIT群（目標血糖値80～110㎎/dl） VS.

従来型血糖管理群

（血糖値＞215㎎/dlでインスリン使用,目標血糖値180～200㎎/dl）

結果：

院内死亡率に有意差なし（IIT40.0% VS 従来型37.3% p=0.33）

ただし、3日以上滞在した767名においては

院内死亡率に有意差あり（IIT43.0% VS 従来型52.5% p=0.009)

結論：IITは内科系ICU患者の死亡率を減少させない

P=0.40 P=0.02

IITは本当に有益なのか？

• Leuven trialsの問題点①単施設研究である

②患者重症度と比較してコントロール群の死亡率が高い

③Leuven Ⅰ trialの患者の60％以上が開心術後患者である

④ICU入室直後から高カロリー輸液を使用

⑤低血糖の発生率が増加（低血糖は予後不良因子である）

などなど

CHEST 2011 140; 212-220

④ICU入室直後から高カロリー輸液を使用高カロリー輸液とインスリン

• IITの有効性が示されたLeuven studyでは、実は対象患者のすべてがICU入室直後より800～1200kcal/dayのブドウ糖静脈投与が行われていた

目的:重症敗血症患者、敗血症性ショック患者における、栄養管理と死亡率の関係は？

デザイン：Nationwide prospective, observational, cross-sectional, 1-day point-prevalence study

セッティング：454 intensive care units from a representative sample of 310 hospitals

対象：Severe sepsis またはSeptic shock患者 415名（除外後399名）

方法：EN（Enteral Nutrition）群vs. PN（Parenteral Nutrition）群vs. Mixed（EN＋PN）群vs. No（No Nutrition）群

Leuven trialsの問題点

Current practice in nutritional support and its association with mortality in septic patients--results from a national, prospective, multicenter study.

Crit Care Med.2008; 36: 1762-7

結果： 全体の院内死亡率 55.2%PN群（62.8%）＋Mixed群（57.1%） VS. EN群（38.9%）, p=0.005多変量解析⇒PNが有意に死亡率が高い OR 2.09（95%CI,1.29-3.37）

結論： 観察研究の結果、重症敗血症患者・敗血症性ショック患者において、経静脈栄養は経腸栄養より

死亡率が高いことが判明した。

Current practice in nutritional support and its association with mortality in septic patients--results from a national, prospective, multicenter study.

Crit Care Med.2008 Jun;36 :1762-7

⑤低血糖は予後不良因子である

背景・目的： 重症患者における、ICU入室後24時間以内の低血糖・血糖値変動と予後の関係の検討

デザイン： 後ろ向き観察研究

対象と方法： 2000～2005年

オーストラリアとニュージーランドのICU患者66184名

ICU入室24時間以内の低血糖（BG＜4.5mmol/L）と

血糖値変動（BG＜4.5かつ≧12.0mmol/L）が

死亡率に与える影響を調べた

結果：

The impact of early hypoglycemia and blood glucose variability on outcome in critical illness Crit Care. 2009; 13: R91

低血糖と血糖値変動が死亡率を上昇させる（低血糖エピソードが2回あるとさらに死亡率は上

昇）⇒厳密な血糖管理の必要性

Leuven trialsの問題点

⑤低血糖は予後不良因子である

目的： 重症患者における重症低血糖（glucose <40 mg/dL) 発生のリスクファクターとその予後を検討

デザイン： Retrospective database review

期間・対象： 1999年10月～2006年6月、大学附属病院の内科的・外科的ICU患者5365名のうち、

すくなくとも一回重症低血糖をきたした102名とコントロール群306名

結果： 重度低血糖の死亡率55.9％、コントロール群の死亡率39.5％（p=0.0057）

⇒一回でも低血糖エピソードがあると、死亡率が上昇

⇒厳密な血糖管理を安全に行うために、低血糖を来さないような適切なモニタリングが必要

Severe hypoglycemia in critically ill patients: risk factors and outcomes.

Crit Care Med. 2007 Oct; 35: 2262-7

重度低血糖発生のリスクファクター；糖尿病、Septic shock人工呼吸管理、TGCの期間疾患重症度

Hypoglycemia and outcome in critically ill patientsMayo Clin Proc. 2010; 85: 217-24

目的：

重症患者における軽度から中等度の低血糖は死亡率上昇と関連があるか？

対象・方法：

2000年1月～2004年10月 メルボルン、シドニーの２施設 4946名

一回以上、低血糖エピソード（血糖<81 mg/dL ）のあったICU患者と

死亡率の関係を検討

結果：

低血糖（＋）1109名 院内死亡率36.6%低血糖（－）3837名 院内死亡率19.7% (P<.001）

最低血糖値が72～81 mg/dL でも死亡率は25.9% vs 19.7%（ P=.004）

死亡率は低血糖の重症度とともに有意に上昇する(P<.001)

⇒低血糖の程度が軽度から中等度であっても死亡率と関連がある

⇒インスリン開始後や、低血糖エピソードがあった後は、低血糖の重症度が高いほど死亡率も高くなる

⑤低血糖は予後不良因子である

ということで、

3つのMulticenter RCTが行われた

①VISEP trial②GLUCONTROL trial③NICE-SUGAR trial

VISEP: IIT群に軽度の死亡率減少を認めるものの有意差なし IIT群の低血糖発生率が有意に高い

⇒ IITは推奨されないGLUCONTROL： IITによって、死亡率が有意ではないが1.9%上昇、低血糖は有意に増加

⇒IITによって死亡率が上昇する可能性を示唆

NICE-SUGAR: 後述

6022人IIT； 3010人Control； 3012人

27.5%24.9%、p=0.02

6.8%0.5% ,p<0.001

静脈経腸栄養2007；22：305-322を改変

Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically Ill PatientsN Engl J Med 2009; 360: 1283-1297

仮説： IITによって90日死亡率が低下する

対象・方法： 2004年12月～2008年11月 オーストラリア、ニュージーランド、カナダを中心とした42のICU施設

内科系および外科系ICU患者6022名

IIT（81～110㎎/dl）VS. 従来型インスリン療法（＜180㎎/dl）

結果： 28日死亡率 IIT群（22.3%） VS. 従来型インスリン療法群（20.8%）, p=0.17⇒IITの死亡率が高いも有意差なし

90日死亡率 27.5% VS 24.9%, p=0.02⇒IIT群で死亡率が上昇⇒IITが否定された

NICE-SUGAR

３つのメタアナリシス Wienerら1) 2008年 29trials 8432名

Griesdaleら2) 2009年 26trials 13567名

Marik ら3) 2010年 7trials 11425名・TGC did not reduce the 28-day mortality

(OR 0.95; 95% CI, 0.87-1.05)

・The incidence of hypoglycemia was significantly higherin patients randomized to tight glycemic control

(OR 7.7; 95% CI, 6.0-9.9, P <0.001)

⇒重症患者でIITは有効ではない

IITは重篤な低血糖のリスクを増加させる

1) Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: a meta-analysis . JAMA .2008 ; 300: 933 - 944 .

2) Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients ：a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ .2009 ; 180 : 821 - 827 .

3) Toward understanding tight glycemic control in the ICU:a systematic review and meta-analysis. Chest . 2010 ; 137: 544 - 551 .

最近の話題

血糖値の変動も予後不良因子？

血糖値の変動①血糖値の変動はなぜ有害なのか？

血糖変動によって酸化ストレスが上昇

⇒血管内皮傷害を引き起こし臓器障害に関与⇒重症患者にとって有害事象となる

Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells: the role of protein kinase C and NAD(P)H-oxidase activation.

Diabetes .2003; 52: 2795-804 ⇒臍帯静脈細胞を使用した研究で、酸化ストレスの指標であるプロテインキナーゼC-βは、高血糖が

持続するよりも高血糖から正常血糖に低下するときに上昇する

Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustainedchronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes . JAMA . 2006; 295 : 1681-1687⇒2型糖尿病患者において、血糖変動の指標であるMAGE（mean amplitude of glycemic

excursion）が酸化ストレスの指標である尿中8-isoprostaglandin F2αと有意に関係

血糖値の変動②

背景： 重症患者における血糖変動と患者予後を研究したものはなかった。

仮定： 血糖値の標準偏差で重症患者の死亡率を予測できるか？

デザイン： multicenter retrospective observational study対象・方法： ICU ４施設 7049名の重症患者

データベース上から血糖値と患者データを抽出し、

血糖変動の指標として血糖値の標準偏差を用いて

ICU死亡率との関係を調べた

結果：ICU死亡者の血糖値SD（41㎎/dl ［2.3mmol/L］） VS.ICU生存者の血糖値SD（31 ㎎/dl ［1.7mmol/L］ ） p＜0.001⇒血糖値の変動が大きいと死亡率が上昇する

血糖値の変動は、患者予後に影響を与える⇒高血糖 ・低血糖を避けるのと同様に、血糖値の変動を少なくすることが大

切

Variability of blood glucose concentration and short-term mortality in critically ill patients Anesthesiology. 2006; 105:244-52

血糖値モニタリング

低血糖になりやすいのは、

糖尿病、敗血症性ショック、腎不全、人工呼吸管理、強心薬の使用、ＩＩＴ1）2）3） などがあげられるが、

重症疾患患者にインスリンを用いる際はすべて低血糖のリスクがあると考えるべきで、厳重にモニタリングされるべきである。

1）Severe hypoglycemia in critically ill patients: risk factors and outcomes .

Crit Care Med . 2007 ; 35 : 2262 -2267

2）Hypoglycemia with intensive insulin therapy in critically ill patients: predisposing factors and association with mortality . Crit Care Med . 2009 ; 37 : 2536 - 2544 .

3）Predisposing factors for hypoglycemia in the intensive care unit .

Crit Care Med . 2006 ; 34 : 96 - 101 .

測定エラー①

グルコースの生理学的活性はその血漿濃度に依存しているため、ヘマトクリットで変動する

血漿での測定値は全血で測定されたものより約11%高値となる（全血では赤血球でvolumeが占められているから）

⇒血糖値は血漿で測定することが推奨される

⇒簡易血糖測定器は全血で測定するのでその値は本来はヘマトクリット値を用いて補正されなくてはならない。

貧血では実際より高値となる。

多血症患者では実際より低値となる。

PaO2＞100（酸素化された検体）

PaO2＜44（低酸素の検体） で正確に測定されないことがある

低酸素血症患者では実際より高値となる。

高酸素血症患者では実際より低値となる。

Approved IFCC recommendation on reporting results for blood glucose: International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Scientific Division, Working Group on Selective Electrodes and Point-of-Care Testing (IFCC-SD-WG-SEPOCT)

Clin Chem Lab Med. 2006; 44: 1486-90

血糖値を正確にモニタリングすることの重要性

高血糖×低血糖×血糖値の変動×

測定エラー②

◎血糖測定を正しく理解することが有害な測定エラーを最小限にする

◎ICUで適切な血糖管理をするために、Fingerstickにて行う簡易血糖測定器は使用すべきではない(貧血、低酸素血症、血管収縮、浮腫、等により実際より高い測定値が出やすい(Crit Care Med 2005; 33:2778–2785))。

動脈血検体を用いて簡易血糖測定器で測定した場合はどうなるか調べきれなかった。

◎血糖の測定は動脈血を検体として、血ガス測定器や中央検査室の機械を使って行うべきである

糖尿病患者の急性期血糖管理• 糖尿病の既往がなくても重症患者では血糖値が上昇している

⇒ICU入室時に測定されるHbA1c値は、糖尿病を除外する上で最も役立つ指標

• 最近では、プロトコール型の血糖管理（目標値を定めてそれを目指す血糖管理）が、国際的なコンセンサスを得られたガイドラインでも推奨されている （Intensive Care Med .2008 ; 34: 17 - 60.）

Blood glucose concentration and outcome of critical illness: the impact of diabetes.

Crit Care Med. 2008; 36: 2249-55

目的： 重症患者における、血糖と死亡率の関係に対する糖尿病の影響は？

デザイン： Retrospective observational study.対象・方法： 2施設、大学病院のICU患者4946名（そのうち糖尿病患者728名）

一日平均５回血糖測定し、糖尿病の有無と血糖と死亡率の関係を調べた

結果： 非糖尿病患者 ICU死亡率は、平均血糖値の上昇とともに有意に上昇

糖尿病患者では有意差なし

⇒高血糖と予後の関係は、糖尿病合併があるかどうかで変わる

⇒糖尿病患者は、非糖尿病患者と比較して、どの血糖値であっても死亡に対するオッズ比が低い

＝同じ高血糖なら糖尿病患者のほうが死ににくい？

⇒ICUにおいて安全とされている血糖値は、糖尿病患者では低すぎる？ 糖尿病合併重症患者で

最適とされる血糖値はもっと高いのではないか？⇒糖尿病を合併した重症患者にIITは有益ではないと示唆された。

これからのICUにおける血糖管理• Leuven I・II trial ； BS80-110mg/dlを目標とした血糖管理 ⇒ あやしい!!• NICE-SUGAR study ；BS144-180mg/dlを目標とした血糖管理 ⇒ Best evidence!!• メタアナリシスで、IITに有効性はなく低血糖のリスクが増えることがはっきりした

①重症患者において、血糖値は正確にモニタリングされるべきである

②インスリンは血糖値＞180mg/dlで使用されるべきである

③インスリン療法が始まったら、血糖値は144～180mg/dlを目標とする

さらには

④最近血糖値の揺らぎも予後不良因子であるとされている

これらを達成するために、さらになにが必要か？？

アメリカ糖尿病協会のRecommendations

血糖管理に関するさらなるStudy◎急性期の血糖管理が推奨されているが、それは”manual”な血糖管理（＝看護師により採

血され、検査室で血糖測定をし、プロトコールどおりにインスリンを投与する）である。

◎このようなシステムはコストがかかるし操作者のミスを生じやすい。

◎Closed loop system（持続血糖測定＋インスリン投与量自動調整）は全自動式に血糖管理が

可能であり、プロトコール型血糖管理の欠点を補うことが出来る。

⇒血糖値の変動が低下したり、低血糖の発生数を低下させたりできるようになる？？

今後は低血糖をさけ、目標血糖値を高い精度で達成できる持続血糖測定機器を使用した

研究に移行していくだろう。

人工膵臓(血糖管理装置)

国内で唯一のベッドサイド型人工膵臓

血糖値の連続測定が可能

その結果に基づき、インスリンとグルコースを自動的に注入して血糖値を調節する

日機装 STG-22

低血糖・血糖値変動を回避

予後改善？今後の研究が期待される。

結論

• プロトコール型IIT(少なくともBS80-110mg/dlを目標とした)は低血糖の発生をさけられず、患者予後の悪化が示唆された。

• 持続血糖測定機器のないICUでは、血糖値は144～180mg/dlを目標とした血糖管理が現在推奨される。

• 高血糖、低血糖の弊害とともに最近は血糖値のゆらぎも予後不良因子として注目されている。

• 自動持続的血糖測定システム（Closed loop system ）が確立されれば、よりタイトな血糖管理が推奨されるようになるかもしれない。

• Closed loop IITは、患者予後を改善する可能性が示唆され、今後多くの研究が期待される。