ii-iii 期直肠癌术前和术后放化疗局部晚期直肠癌术前放化疗

II-III 期直肠癌术前和术后放化疗局部晚期直肠癌术前放化疗中国医学科学院中国协和医科大学李晔雄，金晶

肿瘤医院放疗科

TNM 分期的生存率分期 TNM 分期 5 年生存率I T1-2N0M0 90%IIA T3N0M0

60-85%IIB T4N0M0IIIA T1-2N1M0IIIB T3-4N1M0 25-65%IIIC TanyN2M0IV TanyNanyM1 5-7%

如何提高生存率？

直肠癌根治术后局部复发率 T1-2N0M0: <10% T3-4N0M0, T1N1M0: 15-30%

T3-4N1-2M0: 40-50%

TME 的局部区域复发率1980-1996 年直肠癌根治术 : 417 例上段 : 直肠系膜切除至瘤下 5cm中下段 : 接受 TME 手术未接受术前或术后放疗III 期接受术后化疗中位随访时间 5.2 年

Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001

阿根廷研究

TME 的局部区域复发率


阿根廷研究5 年局部区域复发率 (%)

P 值分期

I 3.1 <0.0001II 4.1III 24.1

全组局部区域复发率为 9.7%,中位复发时间为 15 个月 .



阿根廷研究5 年局部区域复发率 (%) P 值

淋巴结N0 4.1 <0.00001N1 12.6N2 32.1N3 59.3



阿根廷研究5 年局部区域复发率 (%)

P 值部位

上段 5.1 0.002中段 7.1下段 17.9

TME 的局部复发率

Colorectal disease, 5:471-477-211, 2003

5 年局部复发率全组 12%

Duke’s C 20%+

临床分期和复发率的相关性

TME 的局部复发率

Colorectal disease, 5:471-477-211, 2003

5 年局部复发率全组 12%

R1 30%+

穿透肠壁 30%+

II-III 期直肠癌术前放疗和放化疗循证医学证据术前放疗和单纯手术比较，降低了局部区域复发率，提高了无病生存率和总生存率 (I 类 )术前放化疗和术前放疗比较，进一步降低了局部区域复发率，但两组生存率相同 (I 类 )术前放化疗和术后放化疗比较，毒副作用低，显著降低了局部区域复发率，生存率相似 (I 类 )术前放化疗之新辅助化疗，未提高近期疗效，生存率有待长期随诊 (III 类 )

直肠癌术前放疗和单纯手术比较荟萃分析 : 局部复发率

13 项术前放疗 RCT 荟萃分析 Lancet, 358:1291-1304, 2001

直肠癌根治术前放疗和单纯手术比较荟萃分析 : 死亡率 (BED30Gy)

BED30 Gy 术前放疗 RCT 荟萃分析 Lancet, 358:1291-1304, 2001

直肠癌术前放疗随机分组— Swedish and Dutch Trials可切除直肠癌 , cT3-4 或 N+

Swedish, NEJM, 336:980-987, 1997Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001

随机分组

术前放疗 +手术(25Gy/5 次 , 5 X 5 Gy)

手术(Dutch:TME, Swedish: 常规 )

直肠癌术前放疗随机分组— Swedish and Dutch Trials

Swedish, NEJM, 336:980-987, 1997Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001

R+S S P

Swedish 例数5 年局部复发率5 年总生存率

55311%58%

55727%48%

<0.0010.004

Dutch(TME)

例数3 年局部复发率2 年总生存率

9243.4%82%

93710.1%81.8%

<0.0010.84

直肠癌术前放疗—荟萃分析

Camma et al, JAMA, 2000

降低 5 年死亡率 : OR 0.84, p=0.03降低癌症相关死亡率 : OR 0.71, p<0.001降低局部复发率 :OR 0.49, p<0.001远处转移率无变化 :OR 0.93, p<0.54

术前放疗比单纯手术

循证放射肿瘤学Evidence -Based Radiation Oncology

直肠癌术前放化疗vs 术前放疗

循证医学

直肠癌同步化放疗 vs 术前放疗EORTC 22921: 45 Gy vs 45 Gy + 5-FU 同步化放疗 vs 辅助化疗FFCD 92-3: 45 Gy vs 45 Gy + 5-FU波兰研究 : 25 Gy/5f vs 50.4 Gy+5-FU

直肠癌术前放疗 vs 同步化放疗术前术后例数 pCR (%) 保肛(%)

局部复发 (%)5 年 DFS (%)

5 年 OS (%)

EORTC 22921Bosset 2006

RTRTRT/5-FURT/5-FU

5-FU/FA

5-FU/FA

1011 5

14

P=0.001

50.5

52.8

17.19.68.77.6

P=0.002

54

56

65

66

FFCD 9203Gerard 2006

RTRT/5-FU

5-FU/FA5-FU/FA

733 3.611.4

P=0.001

5253

16.58.1

P=0.003

5659

6667

PolishBujko 2007

RT(5 x 5)RT/5-FU

312 0.715.2

P=0.001

6158

914

58 (4)55 (4)

67 (4)66 (4)

直肠癌同步化放疗 vs 术前放疗病理证实的直肠癌T3-4NxM0肿瘤位于距肛缘 15cm 以内<80 岁， WHO 状态评分 0-199 年后建议 TME 手术1993-2003 ， 1011 例入组

EORTC-22921 ：入组条件

Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005

术前同步放化疗和术前放疗 RCT

随机分组

术前放疗 (45Gy, 1.8 Gy/ 次 )

EORTC 22921 ：随机分组术前同步化放疗 (5-FU+LV)术前放疗 + 术后化疗 (5-FU+LV)术前同步化放疗 + 术后化疗5-FU 350mg/m2, d1-5, IV, 28 天一周期LV 20mg/m2, d1-5, IV


99 年后建议 TME 手术45 Gy, 1.8 Gy/f

EORTC-22921 ：结果RT

(n=505)RT+CT(n=506) 　 P

pCR 5.3% 14% 0.005

前切除 52.8% 55.3% 0.005



EORTC-22921 ：结果RT RT/CT RT +

Adj CTRT/CTAdj CT P

5 年局部复发率(%)

17.1 8.7 9.6 7.6 0.002

5 年远处转移率(%)

38.2 33.7 35.3 30.7 0.4687



EORTC-22921 ：结果RT

(n=505)RT+CT(n=506) 　 P

5 年无病生存率 54.4% 56.1% 0.52

5 年生存率 64.8% 65.8% 0.84



辅助化疗 vs 无辅助化疗EORTC-22921 ：结果


辅助化疗 vs 无辅助化疗EORTC-22921 ：结果

辅助化疗无辅助化疗 P

ypT0-2 5 年 DFS

76.7 65.6 0.013

5 年 OS HR 0.64 0.03

ypT3-4 5 年 DFS

45.1 48.9 0.244

5 年 OS HR 1.19 0.337Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005Collette L, et al. JCO, 25:4379-4386, 2007

DFS

直肠癌同步化放疗 vs 术前放疗病理证实的直肠癌T3-4NxM0<75 岁733 例入组，供分析

FFCD-9203 ：入组条件

Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006

直肠癌同步化放疗 vs 术前放疗FFCD-9203 ：随机分组随机分组

术前放疗 (45Gy/25f/5W)

术前同步化放疗 (45Gy/25f/5W)5-FU 350mg/m2, d1-5, IV, on Weeks 1, 5LV 20mg/m2, d1-5, IV, on Weeks 1, 5

Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006

建议 TME 手术，但未做特别培训和监督

直肠癌同步化放疗 vs 术前放疗FFCD-9203 ：结果RT

(n=363)RT+CT(n=370) P

p CR5 年局部复发5 年 PFS5 年 OS括约肌保存手术

3.6%16.5%55.5%66.9%58.3%

11.4%8.1%

59.4%67.4%57.7%

<0.00010.004NS0.684NS

Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006

直肠癌同步化放疗 vs 术前放疗FFCD-9203 ：毒副作用RT

(n=363)RT+CT(n=370) P

术前 III-IV 度急性毒性

2.9% 14.9% <0.0001

手术相关并发症( 瘘 / 脓肿 / 出血 / 心梗 )

26.9% 20.9% >0.05

保肛手术瘘发生率 7.6% 7.4% >0.05手术 30-60 天死亡率 2% 2% >0.05Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006

术前短分割和常规分割放化疗 RCT

Bujko K, et al. Radiother Oncol, 72:15-24, 2004

可切除直肠腺癌临床分期为 T3-4无括约肌受侵DRE 可及直肠下缘 (2-10 cm)年龄 75 岁 , WHO 状态评分 0-21999 年至 2002 年 , 共 316 例

Poland: 入组条件

术前短分割和常规分割放化疗 RCT

Bujko K, et al. Radiother Oncol, 72:15-24, 2004

Poland: 术后病理结果5 x 5 Gy

(n=155), %50 Gy+CT(n=157), % 　 P

病理完全缓解率 1 15 <0.05

T1-2 比例 4 25 <0.05

N0 比例 52 68 <0.05

切缘阴性率 87 96 0.017

II-III 期直肠癌术后放疗和放化疗循证医学证据术后放疗和单纯手术比较，提高了局部区域控制率和无病生存率，但未提高总生存率 (I 类 )术后放化疗和单纯手术、术后放疗、术后化疗比较，显著提高了局部区域控制率和生存率 (I类 )术后序贯放疗、化疗和单纯手术比较，未提高无病生存率和总生存率 (II 类 )术后放化疗和化疗顺序：延迟术后放疗时间，显著降低了局部控制率 (II 类 )

直肠癌根治术后放疗和单纯手术比较荟萃分析 : 局部复发率

7 项术后放疗 RCT 荟萃分析 Lancet, 358:1291-1304, 2001

直肠癌根治术后放疗和单纯手术比较荟萃分析 : 死亡率

9 项术后放疗 RCT 荟萃分析 Lancet, 358:1291-1304, 2001

直肠癌根治术后同步化放疗5-FU 连续静脉滴注 vs 滴注 (RCT) GTSG 7180/NCCTG 864751 trial, INT 0144 Trial

5-FU±CF/ 左旋咪唑 (RCT) INT 0114 trial, INT 0144 Trial

术后化放疗 (4 RCT) vs 单纯手术 (2): GTSG 7175, Norway 术后放疗 (2): GTSG 7175, Mayo/NCCTG 794751 术后化疗 (2): GTSG 7175, NSABP R02

同步放化疗的放疗时间 (RCT) Seoul Korea trial

II/III 期直肠癌根治术后同步放化疗5 年局部 5 年 5 年

例数复发率 (%) P DFS (%) P OS (%) P

Norway

术后放化疗 66 12 0.01 64 0.05 64 0.01

单纯手术 70 30 46 50

Mayo/NCCTG

术后放化疗 104 13.5 0.036 59 0.002 58 0.025

术后放疗 100 25 37 48

NSABP-R02

术后放化疗 346 8 0.02 — 66 0.89

术后化疗 348 13 — 66

直肠癌根治术后同步化放疗 RCT(1)

术后放化疗单纯手术 (n=66) (n=70) P 值

局部复发率 12% 30% 0.01

5 年生存率 64% 50% 0.01

Tveit KM, Br J Surg, 84:1130-1135, 1997

5 年无病生存率 64% 46% 0.05

Norway: 放化疗 vs 手术

远处转移率 33% 39% 0.52

和 GTSG7175 的区别为放疗中同步化疗，未做维持化疗

化放疗放疗局部复发率 13.5% 25% 0.036

远处转移率 28.8% 46% 0.01

5 年无病生存率 59% 37% 0.002

Krook J, et al. NEJM, 324:709-715, 1991

(n=104) (n=100) P 值

Mayo/NCCTG 794751: 放化疗 vs 放疗

5 年总生存率 58% 48% 0.025

直肠癌根治术后同步化放疗 RCT(2)

Duke’s B & C (T3 或 N+)

1987-1992 年 : 694 例直肠癌根治术后

化疗方案 : 男性 : MOF 或 5-FU+LV女性 : 5-FU+LV

直肠癌根治术后同步化放疗 RCT(3)NSABP- R02: 放化疗 vs 化疗

Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000

NSABP- R02 ：放化疗 vs 化疗根治术后放化疗和化疗随机研究

生存率Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000

根治术后放化疗和化疗随机研究

局部复发率

NSABP- R02 ：放化疗 vs 化疗

Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000

5-FU+LV MOF P

男性 DFS (5-year) 55% 47% 0.009 RFS (5-year) 61% 55% 0.046 OS (5-year) 65% 62% 0.17

NSABP- R02 ：化疗方案比较根治术后放化疗和化疗随机研究

Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000

术后化疗和化放疗比较放疗开始于术后 3 个月，放疗延迟降低同步化放疗疗效。部分病人接受 MOF 化疗，疗效差

NSABP- R02 ：设计缺陷

Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000

直肠癌根治术后序贯放疗 /化疗和单纯放疗比较 (RCT)

Cafiero F, et al. J Surg Oncol, 83:140-146, 2003

根治术后序贯放疗和化疗病理证实为直肠腺癌pT3-4N0M0 或 pT1-4N1-3M0切缘阴性1992 年至 1998 年

意大利：入组条件


根治术后序贯放疗和化疗随机分组

术后放疗 (50Gy, 2Gy/ 次 )

5-FU 450mg/m2/d, d1-5, 滴注 +LEV150mg/d1-3( 第一周 )

术后放疗 (50Gy, 2Gy/ 次 , 第二周 )5 周期 5-FU+LEV

意大利：随机分组


根治术后序贯放疗和化疗序贯化放疗单纯放疗

无病生存率 -% -% 0.66

(N=110) (N=108) P 值总生存率 -% -% 0.18

OS

DFS

意大利 RCT ：结果

5FU 为主的同步放化疗 + 辅助化疗

(Grade A)

II/III 期直肠癌根治术后辅助治疗—NCCN 推荐标准治疗方法

PVI 5-FU (N=328)

总复发率 37% 47%

Bolus 5-FU (N=332) P

0.01

远转复发率 31% 40% 0.03

局部复发率 - - 0.11

4 年无复发生存率 63% 53% 0.01

4 年总生存率 70% 60% 0.005

O’Connell MJ, NEJM, 331:502-507, 1994

GTSG 7180/NCCTG 864751: IV FU vs CI FU直肠癌术后同步化放疗— 5FU 给药方式

5-FU+ 左旋咪唑 (N=226)

5-FU Alone (N=219) P

局部复发率 9% 11% >0.05

无复发生存率约 60% 约 60%

=0.61

=0.33

总生存率约 62% 约 62%

O’Connell MJ, NEJM, 331:502-507, 1994

GTSG 7180/NCCTG 864751: IV FU vs CI FU

直肠癌术后同步化放疗— 5FU 给药方式

Smally SR, et al. JCO, 24:3542-3547, 2006

直肠癌根治术后同步化放疗 RCT(3)INT-0144: 结果

Bolus FU

PVI FU

Bolus FU +LV+LEV P

局部区域复发 ( 首发 ) 8% 4.6% 7% >0.05

5 年 DFS 62% 62% 57% 0.25

5 年 OS 68% 71% 68% 0.50

术后同步放化疗的放疗时间韩国 : 入组条件T3-T4N0-2M0 任何 TN+M0KPS>=80 分既往未做放疗或化疗1996-1999 年 : 308 例

Lee JH, JCO, 20:1751-1758, 2002

术后同步化放疗的放疗时间韩国 :随机分组

Lee JH, JCO, 20:1751-1758, 2002

RT

CT X 2 CT X 6

RT

CT X 2 CT X 4CT X 2

W1 W5 W9 W13 W17 W21 W26 W29

早放疗组

晚放疗组

韩国 : 结果

Lee JH, et al, JCO, 20:1751-1758, 2002

术后同步化放疗的放疗时间早放疗 (%)

(n=135)晚放疗 (%)

(n=139) P

局部区域复发率 17 27 0.047

4 年无病生存率 81 70 0.043

4 年总生存率 84 82 0.387


直肠癌术前放化疗 vs 术后放化疗

循证医学

术前和术后同步化放疗 RCT

Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

术前分期：直肠内超声和腹盆腔 CT手术： TME ，术前组放化疗 6 周后手术放疗：全盆腔 50.4 Gy, 1.8 Gy x 28f

三野或四野，术后组瘤床补量 540 cGy同步化疗： 5FU 1000 mg/m2/d, d1-5, CI, 第 1 和 5周巩固化疗： 5FU 500 mg/m2/d, d1-5, IV,

每 4 周为一周期，共 4 周期

German-CAO/ARO-94 ：诊断和治疗

German-CAO/ARO-94: 随机研究

Sauer R, et al. Colorectal Disease, 5:406-415, 2003

手术

手术


放化疗 S(n=397)

S 放化疗(n=384) 　 P

5 年局部复发率 6% 13% 0.006

5 年无病生存率 68% 65% 0.32

5 年总生存率 76% 74% 0.80

术前和术后同步化放疗 RCTGerman-CAO/ARO-94 ：结果

Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004


Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

German-CAO/ARO-94 ：结果

总生存率局部复发率


Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

German-CAO/ARO-94 ：复发率

远处转移复发率局部复发率

German-CAO/ARO-94: 括约肌保存率

术前化放疗术后化放疗 (N=415) (N=384) P

认为需腹会阴联合切除术 116 (28%) 78 (20%)

实际括约肌保存手术 45/116 (39%) 15/78 (19%) 0.004


Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

194 例术前外科医生认为需做腹会阴联合切除病人的保肛率

German-CAO/ARO-94: 3-4 级毒副作用术前化放疗术后化放疗 P

腹泻 12% 18% 0.04血液毒性 6% 8% 0.27皮肤 11% 15% 0.09其它任何 3-4 度毒性 27% 40% 0.001

3-4 度急性毒性

Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

胃肠道 9% 15% 0.07解剖部位狭窄 4% 12% 0.003膀胱 2% 4% 0.21其它任何 3-4 度毒性 14% 24% 0.01

长期毒性


German-CAO/ARO-94: 毒副作用术前化放疗术后化放疗 (363) (355) P

术后并发症 36% 34% 0.68吻合口瘘 ( 任何级别 ) 11% 12% 0.77伤口延迟愈合 10% 4% 0.10肠梗阻绞痛 2% 1% 0.26术后出血 3% 2% 0.50


住院死亡率 0.7% 1.3% 0.41

Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004


Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

German-CAO/ARO-94 ：结论术前和术后同步放化疗比较显著降低局部复发率毒副作用减少未改善总生存率


Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009

可切除直肠腺癌临床分期为 II (T3-4N0) 或 III 期 (N+)年龄 75 岁未做过放疗或化疗WHO 0-11993 年至 1999 年 , 中位随访 8.4 年

NSABP R-03 ：入组条件


Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009

NSABP R-03 ：结果放化疗 S

(n=123), %S 放化疗

(n=131), % P

5 年无病生存率 64.7 53.4 0.011

5 年总生存率 74.5 65.6 0.065

5 年总复发率 23.9 27.5 0.0115

5 年局部区域复发率 10.7 10.7 0.693

pCR 15

pCR 病人无复发 !!


Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009

NSABP R-03 ：结果

放化疗 S (%) S 放化疗 (%) P

5 年无病生存率 64.7 53.4 0.011

5 年总生存率 74.5 65.6 0.065


Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009

NSABP R-03 ：结果

放化疗 S (%) S 放化疗 (%) P

5 年总复发率 23.9 27.5 0.0115

5 年局部区域复发率 10.7 10.7 0.693


Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009

NSABP R-03 ：毒副作用放化疗 S

(n=123), %S 放化疗

(n=131), %

≥4 度毒副作用 33 23

≥3 度毒副作用 41 50

括约肌保存率 48 39

Sebag-Montefior D, et al. Lancet,373:811-20, 2009

距肛门 15 cm 直肠腺癌 ( 内镜 )可切除 ( 经腔内超声 /CT 和 MRI 决定)无远处转移 M0除外 : 即往有恶性肿瘤全部接受治疗 TME 手术

MRC CR07/NCIC-CTG016: 入组条件术前放疗和选择性术后放化疗比较


MRC CR07/NCIC-CTG016: 随机分组术前放疗和选择性术后放化疗比较

术前放疗 , DT 5x5 Gy/ 周n=674直肠癌

N=1350 术后选择性放化疗 ( 环切缘≤ 1mm)5-FU 200mg/m2/d 或 300mg/m2/wDT 45 Gy/25f/5wn=676

随机分组


MRC CR07/NCIC-CTG016: 分组术前放疗和选择性术后放化疗比较

直肠癌N=1350

术前放疗N=674

选择性术后放化疗N=676

614 例术前 25Gy10 例 <=25 Gy14 例未放疗4 例不明32 例无资料676 例接受选择性术后放化疗

606 例 TME6 例引流8 例其他5 例未切除49 例无资料631 例 TME9 例引流6 例其他3 例未切除27 例无资料

533 例 CRM 阴性57 例 CRM 阳性84 例未切除 / 不明541 例 CRM 阴性无术后放化疗77 例 CRM 阳性接受术后放化疗58 例未切除或不明所有病人按 ITT 分析

辅助化疗 : 术前放疗组 40% 术后放化疗组 45%


MRC CR07/NCIC-CTG016: 结果术前放疗和选择性术后放化疗比较

术前放疗 5x5

+TME

TME+ 术后放化疗(CRM+)

P 危险度

5 年局部复发率 4.7% 11.5% <0.0001 减少 61% 0.39

5 年无复发生存率 73.6% 66.7% 0.013 减少 24% 0.76

5 年总生存率 70.3% 67.9% <0.40 0.91


MRC CR07/NCIC-CTG016: 结果术前放疗和选择性术后放化疗比较

局部复发率无病生存率

术前和术后放疗对功能的影响术前放疗术后放疗无放疗

大便次数增多 41% 91% 41%

便急 46% 82% 36%

排便控制 (Continence)

92% 82% 78%

病人满意度 72% 55% 75%

局部晚期直肠癌术前化放疗

循证医学

60-85% 的病人通过术前放化疗可达到 R0 切除 ( 根治性切除 )术前化放疗和术前放疗比较 , 进一步降低了局部复发率 , 提高无病生存率 , 并可能提高总生存率 .

术前同步化放疗是标准治疗

不可手术切除局部晚期直肠癌的定义绝大多数 T4 病变（ MRI 或超声内镜诊断）部分 T3 病变（ marginal resectable ）可切除 T3 Marginal T3

不可切除

局部晚期直肠癌的治疗指南—2009 v.2 NCCN Guideline

同步放化疗手术辅助化疗T4和 /或局部不可切除

同步放化疗 5FU 持续静脉滴注 5FU/CF静脉灌注希罗达同步放化疗

辅助化疗5FU∓CFFOLFOX 4希罗达

如果可以

不可手术切除局部晚期直肠癌术前放化疗的目的不可手术切除可手术切除

提高切除率（ R0）降低分期

局部晚期直肠癌术前放化疗

Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008

Sweden: 入组条件局部晚期不可切除直肠癌

直肠超声或肠镜认为不可切除CT 或 MRI 显示侵及骶骨 / 盆壁 / 膀胱 / 前列腺局部复发，即往未做过放疗 (n=25)无远处转移

年龄 75 岁 , WHO 0-2 分血相和肝肾功能等基本正常



Sweden: 治疗放疗技术

CTV1: GTV+2 cm, DT 50 Gy/25fCTV2: CTV1+LN, 46 Gy/23f3 或 4野 , 8-21 MV-X线

化疗同步化疗 5-FU: 400 mg/m2, d1-2, 11-12, 21-22术后化疗 5-FU+LV: 500 mg/m2, 每两周

随机分组术前放疗 III 期：术后化疗



Sweden: 随机分组

术前放化疗 + 化疗



Sweden: 结果放化疗 + 手术

(n=98)

放疗 + 手术(n=109)

P

R0 切除 84% 68% 0.009

R0+R1 87% 81% 0.03

pCR 16% 7% 0.04



Sweden: 结果放化疗 + 手术

(n=98)放疗 + 手术

(n=109) P

5 年 TTF 63% 44% 0.003

5 年 CSS 72% 55% 0.03

5 年 OS 66% 53% 0.09

局部复发 (R0+R1) 5% 7%



Sweden: 结果

CSS OS

TTF


同步放化疗的最佳方案 ?IMRT/3D-CRT新的全身治疗药物

循证医学

II-III 期直肠癌新的随机对照研究

包含奥沙利铂的相似研究 : ACCORD 12, STAR, PETACC 6, NSAPB R04

R

RT 50.4 Gy + 5-FU

RT 50.4 Gy + 5-FU/OXA

TME

5-FU

mFOLFOX

German-CAO/ARO-04

希罗达同步放疗 I 期临床试验作者时间例数入组化疗剂量 MTD 推荐剂量 DLT

Dunst 2002 36 术前或术后 , DT45 Gy

250-1250mg/m2, 每天 , Bid, 6W825mg/m2,

Bid3 度手足综合症

Ngan 2004 28 T3-4 术前 , DT 50.4Gy

850-2000mg/m2/d, 每周 1-5 X 5W, 2000mg/m2/d 1800mg/

m2/d3 度腹泻、脱水皮肤反应

Souglakos 2003 31 II-III 直肠癌术后 , DT 50.4 Gy

1000-1700mg/m2, 7d/W

1700mg/m2/d 1600mg/m2/d

3 度手足综合症、腹泻Jin ( 中国医学科学院肿瘤医院 )

2006 24 II-III 直肠癌术后 , DT 50 Gy

1000-1700mg/m2,7d/w X 2 w, 停１周

1700mg/m2/d 1600mg/m2/d

3 度腹泻

Veerasarn 2006 27 术前， DT 45-46Gy

700-1200， D1-42 未得到 3 度腹泻 (16%)

作者年代 N 分期同步放化疗治疗方案降期率

(%)pCR(%)

R0(%)

Kim 2002 45 cT3-4 或 N+ 希罗达 825mg/m2, Bid, d1-14, 22-35RT 50.4 Gy

63 31 NR

Kim 2005 95 uT3-4/N+直肠下 2/3 段

希罗达 825mg/m2, Bid, d1-40RT 50Gy→ TME

76 12

Dunst 2008 96 cT3-4/N+ 希罗达 825mg/m2, Bid, d1-40RT 50.4 Gy

61 7 94

Dupuis 2007 51 cT3-4/N+ 希罗达 825mg/m2, Bid, d1-40RT 45 Gy/25f/5w

58 20

Krishnan(MDACC)

2006 51 cT3-4/N+ 希罗达 825mg/m2, Bid, d1-35RT 45Gy to Pelvis, to 52.5 Gy/30f

59 18 51/54(80%)

De Paoli 2006 53 cT3-4/N+ 希罗达 825mg/m2, Bid, d1-40RT 50.4 Gy

57 24 91

希罗达术前同步放化疗 II 期临床结果

作者年代 N 分期同步放化疗治疗方案降期率

(%)pCR(%)

R0(%)

Craven 2007 70 局部晚期希罗达 900 mg/m2, Bid, 每周 5次RT 45 Gy

- 9.2 79

Velenik 2006 57 II-III 期希罗达 825 mg/m2, Bid, 每周 5次RT 45 Gy/25, TME

49 9

De Bruin 2008 60 局部晚期希罗达 825 mg/m2, Bid, 每周 5次RT 50 Gy/25次

67 13 97

Elshazly WG

2009 26 低位直肠癌<6cm

希罗达 825 mg/m2, Bid, 每周 5次 61.5 11.5

Zampino 2009 51 T3-4 或 N+ 希罗达 825 mg/m2, Bid, 每周 5次RT 50.4 Gy/28次 ,希罗达 1250 mg/m2, Bid, 两周 ,休一周 .

T 12N 30

18 100

Elwanis 2009 43 4-7cm, T3-4

希罗达 825 mg/m2, Bid, 每周 5次RT 45 Gy/25, TME

74.4 9.3

希罗达术前同步放化疗 II 期临床结果

作者时间 N 分期同步放化疗治疗方案降期率(%)

pCR(%)

Gerard(Lyon-R04)

2002 40 cT3-4/N+ 奥沙利铂 130mg/m2,d1, 29; CI 5-FU 350mg/m2,d1-5, RT 50 Gy

15

Carraro 2002 22 cT3-4/N+ 奥沙利铂 25mg/m2/d; Bolus 5-FU 375mg/m2/d, RT 50.4 Gy

25

Aschele 2005 25 cT3-4/N+直肠中下段

奥沙利铂 60mg/m2+ infusion 5-FURT 50.4Gy

84 28

Alonso(ASCO)

2004 53 cT3-4/N+ 奥沙利铂 60mg/m2, 每周一次 , infusion 5-FU 200mg/m2,d1-5, RT 50.4Gy

23

Calvo(ASCO)

2005 62 cT3-4/N+ FOLFOX4 (奥沙利铂 85mg/m2, 每二周 x 2; 5-FU 1m/m2, d1-2; RT 54 Gy/30f

75 26

Francois 2005 30 cT3-4/N+ 奥沙利铂 30-80mg/m2/wk; CI 5-FU 150-225mg/m2,d1-35, RT 45 Gy

13.3

奥沙利铂 +5-FU 术前同步放化疗结果 (1)


pCR(%)

Sebag-Montefiore (CCOG)

2005 40 cT3-4/N+ 奥沙利铂 85, 130, 180mg/m2,d2, 30; CI 5-FU 350mg/m2,d1-5, 29-33, LVRT 50 Gy

19(+mimic)

Turitto 2006 28 cT3-4 奥沙利铂 80mg/m2,d1,8,15; CI 5-FU 300mg/m2, d1-5, RT 45 Gy

65 15

刘鲁迎等(浙江 )

2007 55 cT3-4 奥沙利铂 130mg/m2,d1, 29; CI 5-FU 500mg/m2,d1-3, CF 200mg/m2, d1-3, RT 46 Gy

58(pCR+微小残存 )

20

Rosenthal(ECOG E1297)

2008 21 cT3-4 奥沙利铂 55,70,85mg/m2, d1, 15, 29; CI 5-FU 200mg/m2,d1-7, RT 50.4 Gy

37(pCR+微小残存 )

26

奥沙利铂 +5-FU 术前同步放化疗结果 (2)


pCR(%)

R0(%)

Rodel 2003 32 T3-4 术前 , 低位直肠癌奥沙利铂 50-60mg/m2,d1,8,22,29; 希罗达 825mg/m2, Bid, D1-14, 22-35; RT 50.4 Gy

55%(T)

19 79

Duck(ASCO)

2004 31 cT3-4/N+ 奥沙利铂 50mg/m2, weekly x 5; 希罗达 825mg/m2, Bid, D1-35; RT 45 Gy/25f

6(1/17)

Tucci(ASCO)

2004 14 cT3-4/N+ 奥沙利铂 60mg/m2, 每二周 x 3; 希罗达 825mg/m2, Bid, D1-40; RT 54 Gy/30f

28

Machiels 2005 40 cT3-4/N+ 奥沙利铂 50mg/m2, weekly x 5; 希罗达 825mg/m2, Bid, D1-35; RT 45 Gy/25f

58 14 83

Glynne-J 2006 18 cT3-4/N+ 奥沙利铂 130mg/m2, d1,29; 希罗达 500- 825mg/m2, Bid, D1-35; RT 45 Gy/25f

27

奥沙利铂 +希罗达术前同步放化疗结果 (1)

作者时间 N 分期同步放化疗治疗方案降期率 (%)

pCR(%)

R0(%)

Chau 2006 67 低位 T3, cT4, T1-4N2

奥沙利铂 130mg/m2, d1, 22, 29; 希罗达 2g/ m2, d1-14, 22-35→825mg/m2, Bid, D1-42; RT 54 Gy/30f

72 24

Glynne-J 2006 95 奥沙利铂 130mg/m2, d1, 29 X 5w; 希罗达 650mg/m2, bid, x 5w; RT 45 Gy/25f

NR 19 88

Rodel 2007 103 cT3-4, N+ 奥沙利铂 50mg/m2,d1,8,22,29; 希罗达 825mg/m2, Bid, d1-14, 22-35; RT 50.4 Gy + 辅助化疗

67 (T) 16 79

Fakih 2008 25 cT3-4, N+II-III 期

奥沙利铂 50mg/m2, weekly, 5w; 希罗达 725mg/m2, bid, 周 1-5, x 5w; RT 45 Gy/25f + 5.4 boost

52 24 NR

Aristu JJ 2008 20 cT3-4N0-1M0 奥沙利铂 60mg/m2, d1, 8, 15; 希罗达 825 mg/m2, bid, d1-5, IMRT 37.5-47.5 Gy, 剂量爬坡

65 20 85

Carlomagno 2009 46 uT3-4 或 N+M0,距肛门≤ 12cm奥沙利铂 50mg/m2, d1, 8, 22, 29; 希罗达 825mg/m2, Bid, d1-14, 22-35 RT 45 Gy/25f

76.3 (T)77.8 (N)

20.9 100 (43)

奥沙利铂 +希罗达术前同步放化疗结果 (2)

Gerard JP, et al. JCO, 28:1638-1644, 2010

局部晚期直肠癌T3 或可切除 T4 或 N+M0下段直肠前壁 T2年龄≤ 80 岁WHO PS 0-1接受 TME 手术

ACCORD 12/0405: 入组条件术前同步放化疗的最佳化疗方案

ACCORD 12/0405: 随机分组术前同步放化疗的最佳化疗方案

DT 45 Gy/25次卡培它滨 800mg/m2, Bid, 每周 5次直肠癌

N=598

随机分组 DT 50 Gy/25次卡培它滨 800mg/m2, Bid, 每周 5次奥沙利铂 50mg/m2, 每周 1次

手术


ACCORD 12/0405: 结果术前同步放化疗的最佳化疗方案

CAP 45(n=299)

CAPOP 50(n=299) P

ypCR 13.9% 19.2% 0.09

ypCR + 微小残存 28.9% 39.4% 0.008

R1 (0-2 mm) 19.3% 9.9% 0.02


ACCORD 12/0405: 毒副作用术前同步放化疗的最佳化疗方案

CAP 45(n=299)

CAPOP 50(n=299) P

III-IV 级毒副作用 11% 25% <0.001

III-IV 度腹泻 3.2% 12.6% <0.001

III-IV 度血液毒性 3.7% 4.8% 0.53


靶向治疗 + 同步放化疗 I-II 期临床试验(1)作者时间例数入组靶向药物 + 化疗放疗近期疗效 R0%

Hofheinz RD

2006 20 局部晚期cT3-4N0-1

西妥昔 400mg/m2, d1250mg/m2, d8,15,22,29IRI 40-50mg/m2,d1,8,15,22,29希罗达 0.8-1.0g/m2, d1-38

45 Gy+5.4 Gy

pCR 25% 95

Machiels JP 2007 40 局部晚期cT3-4N0-1

西妥昔 400mg/m2, 1次 , 放疗前 250mg/m2, 后五周 ( 放疗中 )希罗达 1300 或 1650mg/m2, 放疗中 , 剂量爬坡

3D-CRT45 Gy/25次 /5 周

pCR 5%降期 14/37 (38%)

92.5

Rodel C 2008 58 cT3-4 或 N+ 或 M1

西妥昔 400mg/m2, 1次 , 放疗前 250mg/m2/ 周 , 放疗中希罗达 1000, 1300 或 1650mg/m2 /d, 剂量爬坡奥沙利铂 50mg/m2, 每周一次

50.4 Gy/28次 pCR: 4 (19%)

中度 : 12, 微小 : 10无 : 2

94

Bertolini F 2009 40 局部晚期cT3-4N0-1

西妥昔 400mg/m2, 3次 x3 周 , 250mg/m2, 5-FU 225mg/m2, CI, 7 天 / 周 , 共五周

50-55 Gy/25次 /5周

pT0N0: 3 (8%)pT1N0: 1 (3%)pT2N0: 13 (34%)pT3: 19 (50%)pT4: 2 (5%)

靶向治疗 + 同步放化疗 I-II 期临床试验(2)

作者时间例数入组靶向药物 + 化疗放疗近期疗效 R0%

Horisberger K 2009 50 局部晚期cT3-4N0-1

西妥昔 400mg/m2, 1次 , 放疗前 250mg/m2/ 周 , d8,15,22.29

希罗达 1000mg/m2 /d, d1-38

IRI 40mg/m2, 每周一次

45 Gy

+5.4 Gy

pCR: 4 (8%)

降期 : 68%

Crane CH 2009 25 cT3N0-1M0

贝伐单抗 5mg/kg, 每两周一次希罗达 1800mg/m2 /d, 放疗中

50.4 Gy pCR: 32%

直肠癌常规三野等中心照射

S3 水平横断面的剂量分布曲线 Con-RT

3D-CRT3F

IMRT5F

3D-CRT5FsIMRT

IMRT7F

正中矢状切面的剂量分布曲线 Con-RT 3D-CRT3F

IMRT5F

3D-CRT5FsIMRT

IMRT7F

直肠癌术后的剂量分布

直肠癌放疗和同步放化疗建议II-III 期直肠癌建议行术前放疗或放化疗 + TME 手术 (A 级建议 )II-III 期直肠癌根治术后建议行术后同步放化疗和化疗 (A 级建议 )不可手术切除或局部晚期直肠癌建议行术前放化疗 + TME 手术 (A 级建议 )

ii-iii 期直肠癌术前和术后放化疗 局部晚期直肠癌术前放化疗

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ii-iii 期直肠癌术前和术后放化疗局部晚期直肠癌术前放化疗