1

Inflammation - En akut sammanfattning

Innehllsfrteckning Del 1 - Vad r inflammation? ...................................................................................................... 6

Inre och yttre larmsignaler ...................................................................................................... 6

Kardinalsymtom ...................................................................................................................... 6

Mikrocirkulationen .................................................................................................................. 6

Akut inflammation ................................................................................................................... 6

Snabb verknslighetsreaktion ............................................................................................... 6

Kronisk inflammation .............................................................................................................. 6

Del 2 - Inflammatoriska mediatorer ............................................................................................ 7

Olika cellers mediatorprofil ..................................................................................................... 7

Huvudgrupper av inflammatoriska mediatorer ........................................................................ 8

Lagrade mediatorer ............................................................................................................. 8

Fria syre- och kvveradikaler .............................................................................................. 8

Mediatorer som bildas frn membranlipider ........................................................................ 8

Cytokiner............................................................................................................................. 8

Plasmaproteiner .................................................................................................................. 8

Neuropeptider ..................................................................................................................... 8

Del 3 - Vvnadsbundna inflammatoriska celler........................................................................... 9

Vvnadens normala struktur ................................................................................................... 9

Makrofagen ............................................................................................................................ 9

Dendritcellen .......................................................................................................................... 9

Mastcellen .............................................................................................................................. 9

Endotelcellen .......................................................................................................................... 9

Glattmuskelcellen ..................................................................................................................10

Del 4 - Blodburna inflammatoriska celler ...................................................................................11

Indelning av leukocyter ..........................................................................................................11

Bildning av leukocyter ............................................................................................................11

Neutrofilen .............................................................................................................................11

Eosinofilen .............................................................................................................................12

Basofilen ...............................................................................................................................12

2

Trombocyten .........................................................................................................................12

Monocyten .............................................................................................................................13

Lymfocyter .............................................................................................................................13

Del 5 - Yttre och inre larmsignaler .............................................................................................14

Yttre larmsignaler ..................................................................................................................14

Bakterier ............................................................................................................................14

Svampar ............................................................................................................................14

Virus ..................................................................................................................................14

Parasiter ............................................................................................................................14

Inre larmsignaler ....................................................................................................................15

Del 6 - Receptorer fr yttre och inre larmsignaler ......................................................................16

LPS som larmsignal ...............................................................................................................16

Bildning av typ-1-interferoner .................................................................................................16

Del 7 - Medfdda och frvrvade immunfrsvaret .....................................................................17

Skillnader mellan det medfdda och frvrvade immunfrsvaret ...........................................17

Samverkan mellan det medfdda och frvrvade immunfrsvaret .........................................17

Antigenpresentation ...........................................................................................................17

Makrofagaktivering .............................................................................................................17

Antikroppsproduktion .........................................................................................................18

Cytotoxiska-T-celler ...........................................................................................................18

Adjuvanteffekten ................................................................................................................19

Del 8 - Cytokiner .......................................................................................................................20

Produktion .............................................................................................................................20

Verkan ...................................................................................................................................20

IL-1, TNF och IL-6 .................................................................................................................20

Kemokiner .............................................................................................................................21

Benmrgsstimulerande cytokiner ...........................................................................................21

Del 9 - Akut inflammation ..........................................................................................................22

Neutrofiluttrde i vvnaden ....................................................................................................22

1. Nrmande till krlvggen ...............................................................................................22

2. Rullning ..........................................................................................................................22

3. Vidhftning .....................................................................................................................22

4. Uttrde ...........................................................................................................................22

3

kad neutrofilproduktion .......................................................................................................23

Exemplet Pnemoni som akut inflammation ............................................................................23

Del 10 - Systemeffekter vid inflammation ..................................................................................24

Feber och frossa ...................................................................................................................24

Produktion av kortisol ............................................................................................................24

Trtthet ..................................................................................................................................24

Effekt p socker- och fettmetabolism .....................................................................................24

Akutfasreaktionen ..................................................................................................................25

Eliminering av mikrober och cellrester ...................................................................................25

CRP ..................................................................................................................................25

MBL ...................................................................................................................................25

LPS-bindande protein ........................................................................................................25

Koagulation ...........................................................................................................................25

Fibrinogen ..........................................................................................................................25

Antiproteaser .........................................................................................................................26

-antitrypsin och -kymotrypsin .........................................................................................26

Undanskaffande av jrn .........................................................................................................26

Hepcidin .............................................................................................................................26

Dmpning av inflammation ....................................................................................................26

IL-1RA ...............................................................................................................................26

CD14 .................................................................................................................................26

Snkan ..................................................................................................................................26

Elektrofores av plasmaproteiner ............................................................................................26

Del 11 - Kronisk inflammation ...................................................................................................27

Terminologi ...........................................................................................................................27

Kronisk inflammation ..........................................................................................................27

Frdrjd verknslighetsreaktion (DTH) (Th1-reaktion) ......................................................27

Kontaktallergi (Typ-IV reaktion) ..........................................................................................27

CD4-positiva T-cellers aktivering av makrofager ....................................................................27

Rekrytering av T-celler och monocyter ..................................................................................27

Vvnadsskada och fibros.......................................................................................................28

Reaktionscentra ....................................................................................................................28

Granulombildning ..................................................................................................................28

4

Tuberkulos ............................................................................................................................28

Sensibilisering .......................................................................................................................29

Celiaki ...................................................................................................................................29

Del 12 - Koagulationssystemet ..................................................................................................30

Initiering av trombbildning ......................................................................................................30

Trombbildning vid endotelskada .........................................................................................30

Bindning till aktiverat endotel..............................................................................................30

Koagulationskaskaden ..........................................................................................................30

1. Startfas ..........................................................................................................................30

2. Frstrkningssteg ..........................................................................................................30

3. Fibrinutfllning ................................................................................................................30

Anti-koagulerande faktorer ....................................................................................................31

Krlvidgande faktorer .........................................................................................................31

Antitrombin .........................................................................................................................31

Protein C ............................................................................................................................31

TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) ..............................................................................31

Fibrinolys ...........................................................................................................................31

Disseminerad intravasal koagulation (DIC) ........................................................................31

Del 13 - Lkemedel vid inflammation ........................................................................................32

Kortisol ..................................................................................................................................32

Effekter p mnesomsttningen .........................................................................................32

Effekter p salt-vattenbalansen ..........................................................................................32

Effekter p inflammation ....................................................................................................32

Viktiga biverkningar ............................................................................................................32

NSAID-preparat .....................................................................................................................32

Paracetamol ..........................................................................................................................33

Leukotrienantagonister ..........................................................................................................33

Antihistaminer ........................................................................................................................33

TNF-antagonister ..................................................................................................................33

Immunhmmande lkemedel ................................................................................................33

Del 14 - Lkning och regeneration ............................................................................................34

Matrixmetalloproteinaser .......................................................................................................34

Lkning ..................................................................................................................................34

5

Koagulationsfas .................................................................................................................34

Bildning av granulationsvvnad ..........................................................................................34

Krlbildning (Angiogenes) ..................................................................................................34

Ombyggnadsfas .................................................................................................................35

Felreglerad lkning ................................................................................................................35

Hypertrofisk granulationsvvnad ........................................................................................35

Keloid .................................................................................................................................35

Nedsatt lkning ..................................................................................................................35

Del 15 - Komplement ................................................................................................................36

C3 .........................................................................................................................................36

1. Lektinvgen .......................................................................................................................36

2. Alternativa vgen ...............................................................................................................36

3. Klassiska vgen.................................................................................................................37

Bildning av MAC ....................................................................................................................37

Kroppens skydd mot komplement ..........................................................................................38

Anafylatoxiner ........................................................................................................................38

Bortstdning av immunkomplex .............................................................................................38

Del 16 - Snabb verknslighetsreaktion ....................................................................................39

Den snabba fasen .................................................................................................................39

Den senare fasen ..................................................................................................................39

Rekrytering av immunceller ...................................................................................................39

Eosinofili ................................................................................................................................40

Allergiska manifestationer i olika organ ..................................................................................40

Hur uppstr IgE-medierad allergi? .........................................................................................40

6

Del 1 - Vad r inflammation? Inre och yttre larmsignaler

Det r larmsignalen som kommer att initiera inflammationen, det finns tv typer av larmsignaler.

De endogena, eller inre, som kommer att signalera vvnadsskada genom att reagera p

apoptotiska och nekrotiska celler. De yttre larmsignalerna kommer att vara viktiga d kroppen

blir invaderad av ngot utifrn, ex. bakterier, virus, svampar etc.

Kardinalsymtom

- Rodnad (frklaras av vasodilatationen)

- Vrme (frklaras av vasodilatationen som kar blodcirkulationen)

- Svullnad (frklaras av permeabilitetskningen)

- Smrta (frklaras av PG-fristtning)

Mikrocirkulationen

Genombldningen i ett organ regleras av prekapillra sfinktrar, normalt r inte alla ppna

samtidigt. Dessutom kommer det att vara ett laminrt flde genom kapillrbdden, med

erytrocyter i mitten och plasma i utkanten av kapillren. Vid inflammation kommer alla

prekapillra sfinktrar till det inflammerade omrdet att sls upp, det kade fldet kommer att

gra att krlen vidgas och vi fr ett lngsammare, mer turbulent flde. Inflammationen kommer

ocks att stimulera en permeabilitetskning hos venolerna vilket kommer gra att blodplasma

(exsudat) lcker ut i vvnaden.

Akut inflammation

Karaktriseras av mycket neutrofiler i vvnaden, vasodilatation och permeabilitetskning med

mycket varbildning (exsudat, dda neutrofiler och mikrober).

Snabb verknslighetsreaktion

Snabb, kraftig svullnad med mycket eosinofiler och T-lymfocyter, (ex. IgE-medierad allergi).

Kronisk inflammation

Mycket makrofager, lymfocyter och plasmaceller i vvnaden som ofta blir fibrotisk, utvecklas

oftast d vi har svreliminerat agens.

7

Del 2 - Inflammatoriska mediatorer

Olika cellers mediatorprofil

Vilka mediatorer som en immuncell fristter beror p vilka som redan finns inlagrade och vilka

enzymer som finns tillgngliga.

8

Huvudgrupper av inflammatoriska mediatorer

Lagrade mediatorer

Kan fristtas direkt frn immunceller eftersom de finns lagrade i granula, ex. histamin frn

mastcellen.

Fria syre- och kvveradikaler

Bildas inom ngra minuter av NADPH-oxidas (prod. syreradikaler) samt NO-syntetas (prod. NO)

som sitter i immuncellernas membran eller ex. fagosomer. Radikalerna ddar mikroorganismer

(dessutom kommer NO ge vasodilatation).

Mediatorer som bildas frn membranlipider

Dessa mediatorer bildas genom att enzymer rekryteras till immuncellernas membran vid

inflammation. Ex. kommer arachidonsyra omvandlas till prostaglandiner, leukotriener eller

tromboxaner. Resterna frn omvandlingen kan bilda PAF.

Cytokiner

En stor grupp av sm proteiner som kommer att ha inverkan bde lokalt och p systemniv.

Mste syntetiseras frn grunden d immuncellen blir aktiverad av larmsignalen, denna process

tar flera timmar.

Plasmaproteiner

Proteiner som kommer att lcka ut tillsammans med plasman vid kad permeabilitet.

- Komplementfaktorer: Syntetiseras av levern.

- Antikroppar: Bildas av plasmaceller.

- Koagulationsfaktorer: Samverkar med trombocyter vid koagulering.

- Akutfasproteiner: Syntetiseras av levern specifikt under inflammation.

Neuropeptider

Peptider som syntetiseras av lokala nervceller, ex. substans P (vasodilaterar).

9

Del 3 - Vvnadsbundna inflammatoriska celler

Vvnadens normala struktur

En vvnad bestr av de celler som utgr vvnaden samt grundsubstansen, s.k. matrix. I

grundsubstansen hittar vi:

- Kollagen, som ger vvnaden struktur och hllfasthet.

- Proteoglykaner, som m.h.a. sina negativt laddade polysackarider (glykosaminoglukaner) suger

t sig vtska, detta gr vvnaden lite mer flexibel.

- Fibronektin, hller ihop hela grundsubstansen genom att vara bundet till bde cellerna (via

integriner), kollagenet och proteoglykanerna.

Grundsubstansen kommer att syntetiseras av fibroblaster i vvnaden och kommer konstant att

omsttas.

Makrofagen

Makrofagen hrstammar frn monocyter i blodbanan, dessa kommer att vandra in i kroppens

olika vvnader och mogna ut till olika celltyper, med olika funktioner och morfologi beroende p

vilken vvnad den hamnar i, ex. Kupfferceller i levern.

Makrofagens huvudsakliga uppgift r att fagocytera, genom att partiklar kommer i direkt kontakt

med makrofagen eller binder in till srskilda receptorer p makrofagens yta. Denna process kan

underlttas via s.k. opsonisering om komplementfaktorer eller antikroppar binder till partikeln.

Partikeln kommer att tas upp i en pH-neutral fagosom som saknar agensnedbrytande

substanser, dessa kommer att tillfras via ER, ex. lysozymer, defensiner eller jonpumpar.

Makrofagen har en mngfald receptorer som knner igen mikrobiella samt endogena strukturer,

dessutom producerar den en mngd inflammatoriska mediatorer som r av stor betydelse fr

inflammationsprocessen.

Dendritcellen

Finns i alla kroppens vvnader och har uppgiften att ta upp agens och presentera det fr naiva

T-celler i lymfnoder.

Mastcellen

Finns verallt i kroppen, men framfrallt i tarm- och luftvgar, ligger placerade runt blodkrlen

och hrstammar frn prekursorer som bildats i benmrgen och vandrat ut i vvnaderna fr att

mogna.

P sin yta har mastcellen receptorer fr IgE-antikroppar (viktiga vid allergiska reaktioner),

komplementfaktorer samt transmittorsubstanser (ex. substans P).

D mastcellen aktiveras kommer den att fristta de substanser den har lagrad i sina granula, ex.

histamin. Den kommer ocks brja syntetisera cytokiner, leukotriener och prostaglandiner.

Endotelcellen

Spelar central roll under inflammation genom att rekrytera leukocyter, selektivt eller allmnt, till

den inflammerade vvnaden, genom ett uttryck av adhesionsmolekyler som enbart sker vid

10

inflammation. Genom att endotelcellerna drar ihop sig och lmnar mellanrum mellan varandra

fr man en permeabilitetskning i krlet.

Glattmuskelcellen

Muskelceller som kan kontraheras eller slappna av och p s stt reglera trycken i krlen. Vid

inflammation kommer frmst glattmuskelceller i arteriolerna att vidgas, detta kar

genombldningen till den inflammerade vvnaden.

11

Del 4 - Blodburna inflammatoriska celler

Indelning av leukocyter

Bildning av leukocyter

Neutrofilen

Neutrofilen r knd fr dess segmenterade krna och ljusrosa frg (frn granulan). Neutrofilens

granula delas in i 4 grupper:

12

- Specifika granula: Mest frekommande granulan som syftar p att dda bakterien genom att

angripa dess cellvgg (lysozym), producera fria syreradikaler (via NADPH-oxidas) och sno jrn

som r bakteriens skydd fr dessa.

- Azurofila granula: Mindre vanlig granula, viktigaste r MPO (Myeloperoxidas) som bildar det

bakterieddande mnet hypoklorsyra frn fria syreradikaler samt BPI (Bacterial permeability

increasing protein) som kommer att dda gramnegativa bakterier genom att gra hl i deras

yttre cellmembran.

- Gelatinasgranula: Metalloproteinaser som bryter ner extracellulrmatrix och basalmembran fr

att underltta neutrofilernas migration i vvnaden.

- Sekretoriska vesiklar: Intracellulra vesiklar som bestr av integriner (underlttar inbindning till

endotelceller) och komplementreceptorer (underlttar fagocytos). Fristts framfrallt vid kontakt

med endotelceller fr att neutrofilen.

Neutrofilerna kommer att bildas i benmrgen dr de antingen stannar kvar fr att lagras i max

fem dagar eller gr ut i blodbanan dr de enbart lever upp till en dag. Om det inte uppstr ngon

inflammation kommer neutrofilerna att tas upp i mjlten och levern och brytas ner av

makrofager. Om en bakteriell infektion upptcks kommer de lagrade neutrofilerna att sndas ut

till blodet och rekryteras till den infekterade vvnaden dr de fagocyterar och rekryterar andra

inflammatoriska celler tills de gr i apoptos.

Eosinofilen

Eosinofiler, som vanligtvis finns i magtarmkanalen, r knda fr dess segmenterade krna och

dess tegelrda basiska granula (som eosin binder in till, drav namnet). De bildas i benmrgen

och cirkulerar ute i blodet i ett ftal dygn men kan, om de tas upp av inflammerad vvnad (som

sker framfrallt vid parasitinfektioner samt IgE-medierad allergi) verleva i veckor m.h.a. den

lokala cytokinproduktionen.

Basofilen

Basofilerna syns som bla celler med specialfrgning. Basofilen har mest histamin i sin granula

och p sin yta uttrycker den receptorer fr IgE-antikroppar samt komplementfaktorer. Detta gr

basofilen vldigt lik mastcellen, de strsta skillnaderna r att basofilen r en blodburen cell och

verlever inte srskilt lnge ute i vvnaden.

Trombocyten

Trombocyterna, eller blodplttarna, bildas genom avknoppningar frn megakaryocyter i

benmrgen, de cirkulerar ungefr en vecka i blodet och bryts sedan ner i mjlten eller levern.

De kan bilda prostaglandiner men inte proteiner, detta p.g.a. att de saknar krna och drmed

frmga till proteinsyntes. Trombocyterna innehller dessutom granula med

koagulationsfaktorer, proinflammatoriska mediatorer och P-selektin (leukocyter kan via dessa

binda in till tromber). Trombocyten fristter dessa granula d den aktiveras, vilket r vid

krlskada eller d den kommer i kontakt med aktiverat endotel.

13

Monocyten

Monocyter som cirkulerar i blodet i ngon dag fr att sedan vandra in i vvnader och mogna ut

till makrofager. Monocyten knns igen genom sin njurformade krna.

Lymfocyter

Lymfocyterna tillhr det frvrvade specifika immunsvaret och innefattar B-celler (som knner

igen antigen med antikroppar) och T-celler (som knner igen antigen med T-cellsreceptorer).

Dessa kommer att bildas i de s.k. primra lymfoida organen (benmrg och thymus), vilket

innebr att lymfocyten fr sin specificitet. B-cellerna kommer att bildas i benmrgen och sen g

direkt ut i cirkulationen, pre-T-celler kommer ocks lmna benmrgen, fast mste frst komma

till thymus fr att utvecklas till frdiga T-celler (hr selekteras ocks T-celler som reagerar p

endogena substanser bort).

Nr lymfocyterna har bildats kommer de att vara naiva tills det sttt p sitt antigen (aktiveras),

detta sker i de sekundra lymfoida organen (ex. lymfknutor och mjlte). De naiva B- och T-

cellerna kommer att cirkulera i blodomloppet och tas upp i lymfknutorna via de lokala venolerna

som uttrycker srskilda adhesionsmolekyler fr lymfocyter. T-cellen kommer att f sitt antigen

presenterat av en dendritcell och utvecklas till cytotoxiska-T-celler (bekmpar virus) eller

hjlpar-T-celler som i sin tur bidrar till aktiveringen av B-cellen med samma specificitet.

En aktiverad B-cell kommer att brja utvecklas till en plasmacell som producerar massor av de

antikroppar som den tidigare uttryckte p ytan, plasmacellen knns igen genom att dess krna

r inte centrerad utan i utkanten av cellen och att man i cellens mitt hittar ett ljust parti

(plasmacellens golgi-apparat). Plasmacellen kan terfinnas i den inflammerade vvnaden eller

ligga kvar i lymfknutan m.m., men nr B-cellen har genomgtt utvecklingen till plasmacell,

stannar den dr den r.

14

Del 5 - Yttre och inre larmsignaler Yttre larmsignaler

Bakterier

Hos bakterier r det frmst strukturer i cellvggen som genererar kraftigast inflammationssvar.

Bakterier delas in i grampositiva och gramnegativa, beroende p strukturen p dess cellvgg.

Grampositiva bakteriers cellvgg bestr av upp till 50 lager peptidoglykan, en molekyl som

bestr av repetitiva sockerenheter som r tvrbundna m.h.a. korta peptider, frutom

peptidoglykan terfinns ven lipoteikoin- samt teikoinsyra i en grampositiv cellvgg.

Gramnegativa cellvggar bestr endast av ett lager peptidoglykan och utanp ett yttre membran

av fosfolipider. P bakteriens yta finns en molekyl som r unik fr de gramnegativa, LPS

(lipopolysackarid).

(Peptidoglykanets struktur varierar mellan grampositiva och gramnegativa bakterier, detta gr

att makrofagens NOD1 (en viktig receptor fr yttre larmsignaler) reagerar endast p en

aminosyra i gramnegativt peptidoglykan (DAP) medan NOD2-receptorn knner igen en

nedbrytningsprodukt av peptidoglykan som r gemensam fr bda typer av bakterier. Bda

dessa receptorer kommer att utlsa inflammationssvar via NFkappaB via olika intracellulra

signalvgar).

(LPS-molekylen bestr bl.a. av en lipid-A-del som genererar kraftigast inflammationssvar, den

bestr av disackarider som r frbundna till varandra via fosfatgrupper och som sitter frbundet

till det yttre membranet via fettsyror).

Svampar

Svampar r eukaryota, precis som vra egna celler, men srskilda kolhydrater som terfinns i

dess cellvgg, som saknas i kroppsegna celler, mjliggr ett inflammationssvar ven vid

svampinfektioner.

Virus

Virus rknas in till levande organismer d den inte kan replikera sitt eget genom utan att

infektera en vrdcell. Nr DNA-virus infiltrerar en cell kommer den att tmma sitt DNA i

cytoplasman som kommer att fras till cellkrnan och instruera cellen att producera nya

viruspartiklar. Nr RNA-viruset tmmer sitt genom kommer att skippa transkription i krnan och

g direkt till translation i ribosomerna genom att omvandla sitt genom till mRNA, i samband med

denna process bildas dubbelstrngat RNA. Starka larmsignaler frn virus utgrs av just

dubbelstrngat RNA, men ven frekomsten av DNA i cytoplasman samt att virus-DNA skiljer

sig frn vrt egna, ex. genom att det r mindre metylerat.

Parasiter

Parasiter r precis som svampar eukaryota och r drfr vldigt svra att knna igen, srskilt

om de lever extracellulrt. Det som karaktriserar parasiter r att de livnr sig genom att bo i en

vrdcell, intracellulra (som malaria infiltrerar erytrocyterna), eller vrdorganism, extracellulra.

15

Inre larmsignaler

Nr celler i vr kropp gr under genererar det larmsignaler som utlser ett inflammationssvar.

Celler kan d p tv stt, apoptos eller nekros. Apoptos r en kontrollerad form av celldd som

enbart genererar minimalt inflammatoriskt svar. Den kan utlsas p tv stt, antingen genom att

cellen, p.g.a. skador p DNA ex., lcker ut cytokrom C frn mitokondrien, vilket kommer att bilda

en apoptosom, ett multimolekylrt komplex som aktiverar kaspaser som kommer att bryta ned

cellen och dess innehll fullstndigt (den inre vgen). Apoptosen kan ocks ptvingas genom

att cytotoxiska-T-celler uttrycker Fas-ligand som binder in till sin receptor p cellmembranet,

detta kommer att aktivera kaspas direkt (den yttre vgen).

Nekros kommer att ske d skadorna r s dramatiska att cellen inte hinner genomg sitt

apoptotiska program, ex. vid syrebrist eller exponering till toxiska substanser.

En viktig egenskap hos cellmembranet som frsvinner hos dda celler r att det r

assymmetriskt, srskilda fosfolipider uttrycks enbart intracellulrt (ex. fosfatidylserin) och andra

enbart extracellulrt, nr celler dr frstrs denna ordning.

Urinsyra (nedbrytningsprodukt frn nukleotider) r en kraftig larmsignal som lcker ut i mngder

frn dda celler och bildar kristaller. vriga potentiella inre larmsignaler r extracellulrt ATP

och HMGB1 (ett protein i cellkrnan som behvs fr avlsning av gener).

16

Del 6 - Receptorer fr yttre och inre larmsignaler Fr att ett inflammationssvar ska genereras, krvs det att larmsignalen knns igen av

makrofager i vvnaden. Makrofager har ett brett sortiment av receptorer som kan knna igen

larmsignaler av olika slag, huvudgrupperna r:

- C-lektiner: Knner igen specifika sockerstrukturer som finns hos mikroorganismer (ex. NAG

frn peptidoglukan) men kan ocks reagera p ldrade celler vars glykoproteiner frndras (s.k.

advanced glycosylation ends, AGE).

- Renhllningsreceptorer: En samling receptorer som knner igen stora negativt laddade

molekyler och partiklar, ssom fosfolipider, LPS, teikoinsyra, apoptotiska celler m.m.

- NOD-lika receptorer (NLR): Kommer vid inbindning till sin ligand att polymeriseras och aktivera

intracellulra signalvgar. n s lnge knner man bara till liganderna fr NOD1 och NOD2, se

del 5). Flera olika typer av NLR har frmgan att bilda s.k. inflammasomer, som r

multimolekylra komplex med kaspasaktivitet som bildas av att flera NLR polymeriserar.

- Toll-lika receptorer (TLR): Finns antingen p makrofagens yta eller i dess endosomer, i det

senare fallet kan de endast reagera p sdant som makrofagens har fagocyterat. Knner bl.a.

igen dubbelstrngat RNA (TLR3) och LPS (TLR4). Kommer vid inbindning till ligand att utlsa

inre signalvgar som aktiverar NF-kappaB och p s stt starta produktion av en mngd

inflammatoriska mediatorer.

LPS som larmsignal

Ingen molekyl genererar ett s starkt inflammatoriskt svar som LPS. LPS, vare sig det

frekommer i fri form eller i gramnegativa bakteriers yttre membran, kommer att binda till

plasmaproteinet LPS-bindande protein. Detta bildar ett komplex som kommer att knnas igen

av CD14 p makrofagers cellmembran. Drefter kommer TLR4-receptorn rekryteras till platsen

och binda in till komplexet m.h.a. MD2 (lnk mellan CD14 och TLR4-receptorn), det r frst d

vi fr aktivering av intracellulra signalvgar.

Bildning av typ-1-interferoner

Bildningen av interferoner r en central del i immunfrsvaret mot viruspartiklar. Nr ett virus

infekterar en cell och den knns igen av cellens receptorer kommer detta utlsa bildning av typ-

1-interferoner, som kommer stnga av proteinsyntesen i nrliggande celler, fr att frhindra

virusets replikation. Flera TLR knner igen virus-genom, en viktig receptor r TLR3 som finns i

endosomen hos makrofager, dendritceller och fibroblaster.

17

Del 7 - Medfdda och frvrvade immunfrsvaret Skillnader mellan det medfdda och frvrvade immunfrsvaret

De viktigaste skillnaderna mellan dessa r:

- Specificiteten: Det medfdda immunsystemet r designat s att de reagerar mot ett tunt

sortiment av mikrob-associerade molekyler och kommer inte att vara srskilt specifikt medan

det frvrvade immunfrsvaret kommer endast att vara aktivt mot en specifik molekyl (s.k.

antigen) men kommer ocks att kunna reagera mot hot som inte uppfattas av det medfdda

immunsystemet.

- Mekanismer fr avddning: Det frvrvade immunfrsvaret saknar frmgan att bekmpa

mikroorganismer och mste g via det medfdda fr att uppn det.

- Inflammationsreaktion: P samma stt mste det frvrvade immunfrsvaret g via det

medfdda fr att aktivera inflammation, exempelvis d minnesceller reagerar p en

terinfektion.

- Immunologiskt minne: Det frvrvade immunfrsvaret kommer att bilda minnesceller som

kommer att fortstta producera antikroppar som kommer att reagera (nnu snabbare n frsta

gngen) om man infekteras av samma antigen igen. Det medfdda immunfrsvaret saknar

denna frmgan.

- Tidsaspekt: Det medfdda reagerar inom loppet av minuter till timmar, medan det frvrvade

kan ta flera dagar/veckor att aktivera frsta gngen.

Samverkan mellan det medfdda och frvrvade immunfrsvaret

Antigenpresentation

Naiva T-celler kommer att stta p sitt antigen i de sekundra lymfoida organen, ex.

lymfknutorna. En antigenpresenterande-cell (dendritcellen) kommer att fagocytera agens i

vvnaden och brja migrera mot lymfknutan. Agenset tas upp i en endosom och kommer sedan

sammansmlta med en vakuol som transporterar MHC-II molekyler frn ER, drefter kommer

komplexet att fras till dendritcellens yta s att det kan presenteras fr T-cellen. MHC-II

molekylen skyddas av CLIP tills att den sammansmlter med antigenet.

Fr att T-cellen ska aktiveras rcker det inte

med antigenpresentation, T-cellen mste

ocks stimuleras av cytokiner som utsndras

och co-stimulatoriska molekyler som uttrycks

p dendritcellen. Den aktiverade T-cellen

kommer sedan att brja dela sig genom

autokrin stimulering av cytokiner.

Makrofagaktivering

Aktiverade hjlpar-T-celler kommer att

hyperaktivera makrofager genom att de stter

p sitt antigen p MHC-II molekyler p

makrofagen (som ocks r en

antigenpresenterande cell). Detta kommer att

18

leda till att hjlpar-T-cellen fristter bl.a. gamma-interferoner, vilka kommer att ka makrofagens

produktion av bakterieddande substanser, som enzymer och fria radikaler. Makrofagen

kommer ocks att f ett kat uttryck av MHC-II p sin yta, vilket leder till nnu kraftigare

aktivering.

Antikroppsproduktion

Fr att B-cellen ska kunna aktiveras och utvecklas till antikroppsproducerande plasmacell,

behver den hjlp frn hjlpar-T-

celler. Det inleds med att B-cellen

stter p sitt antigen som binder in

till dess antikropp, drefter kommer

antigenet tas upp i cellen fr att

brytas ner till peptider och

presenteras p MHC-II molekyler

p cellens yta. I samband med

detta kommer ocks B-cellen att

uppreglera sitt uttryck av

cytokinreceptorer och receptorer fr

co-stimulerande faktorer. Drefter

kommer T-cellen, via sin T-

cellsreceptor, att binda in till MHC-II

med presenterade antigen och

aktivera B-cellen m.h.a. inbindning i

kombination med frisatta cytokiner samt co-stimulantia.

Det finns fem klasser av antikroppar som varierar i Fc-regionen (ej den antigenbindande delen).

- IgA: Aktiverar inte komplementsystemet, frekommer mest i slemhinnor i form av sekretions-

IgA. Detta kommer att produceras av plasmaceller i slemhinnan som kommer att sekretera

dessa som dimerer. De kommer att tas upp p undersidan av slemhinnans epitel och komma i

kontakt med sekretionskomponent som kommer att binda in till dimeren och bilda sekretions-

IgA, som r resistent mot de nedbrytande enzymer och den sura miljn som finns i magscken.

- IgD: Membranbunden antikropp som finns hos plasmaceller i vre luftvgar, oknd funktion.

- IgE: Kan binda in till mastcellers och basofilers membran via sin Fc-receptor och r ansvarig

fr den snabba verknslighetsreaktionen i samband med allergi.

- IgG: Aktiverar komplementfaktorer, finns i fyra olika subklasser (IgG1-4), varav IgG1 samt

IgG3 r de effektivaste komplementaktiverarna. IgG-antikropparnas Fc-receptorer kan binda in

till neutrofilen och makrofagen, en process som kallas opsonisering (ven hr r IgG1 och IgG3

effektivast).

- IgM: Aktiverar komplementsystemet via den klassiska vgen, genom att komplementfaktor C1

binder in till dess Fc-receptor. Bildas mest i det tidiga immunsvaret, frekommer som

pentamerer.

Cytotoxiska-T-celler

19

Cytotoxiska-T-celler kommer bildas frn CD8-positiva T-celler som fr sitt antigen presenterat

p en MHC-I molekyl p en APC-cell (detta sker i ngot av de sekundra lymfoida organen).

Essentiellt fr att den CD8-positiva T-celler ska aktiveras r att hjlpar-T-celler r nrvarande

och understdjer med produktion av cytokiner.

MHC-I molekyler finns p alla celler, men de flesta celler mste vara infekterade

(virusproteinerna finns i cytoplasman) fr att presentera virusantigen p sin MHC-I molekyl,

detsamma gller inte fr antigenpresenterande celler eftersom dessa ofta lnkar samman

presentationen av MHC-I och MHC-II (virusantigenet kan tas upp i endosomer). I

virusinfekterade celler kommer cellen att bilda virusproteiner som delvis kommer att brytas ner i

cellens proteasomer, det samma sker med cellens normala proteiner. De peptider som

proteinet bryts ner till kommer att laddas p en MHC-I molekyl och presenteras p cellens yta,

de cytotoxiska cellerna kan reagera med denna peptid (eftersom den inte r kroppsegen) och

initiera apoptos i cellen eller lysering genom membranpunktion.

Adjuvanteffekten

Antigenpresenterande celler kommer fagocytera okontrollerat och inte bara ta upp mikrobiella

substanser, dock r det dessa som kommer att generera kraftigast specifikt immunsvar. Hur

starkt immunsvar ett antigen genererar kallas adjuvanteffekt och beror p uttrycket av cytokiner

och co-stimulatoriska molekyler det ger upphov till hos den antigenpresenterande cellen. Om

immunsvaret som genereras inte r tillrckligt fr att aktivera T-cellen kommer den att frlamas

och g i anergi. Detta r fr att frhindra att vi ska utlsa kraftiga immunsvar mot mnen i fdan

eller inandningsluften som hade kostat mycket energi.

20

Del 8 - Cytokiner Cytokiner r korta sm proteiner som r en signalmolekyl mellan inflammatoriska celler (och

vriga celler).

Produktion

I immunoceller finns IkappaB som

inhiberar NFkappaB i cytosolen. Vid

inflammatoriskt stimuli kommer

IkappaB dissocieras frn NFkappaB,

vilket leder till att NFkappaB kan

diffundera in i krnan, dr det fungerar

som transkriptionsfaktor som aktiverar

proinflammatoriska gener

(cytokinproduktion).

Cytokiner syntetiseras i ER och

packeteras sedan om i golgi fr att

fristtas, steget frn aktivering till

fristtning tar timmar.

Verkan

Cytokiners effekt beror av vilken cytokin som det handlar om och vilken typ av celler

(vilken intracellulr pathway som det handlar om). Viss aktivering leder till proliferation,

kad produktion av cytokiner eller kat uttryck av cytokinreceptorer fr att nmna ngra.

Normalt sett har cytokiner endast lokal effekt i en lymfknuta eller inflammationshrd via

autokrin (p celen sjlv) eller parakrin (p nrliggande celler) stimulering. I vissa fall (ex.

IL-1, TNF och IL-6) kommer cytokiner ha systemiska effekter via endokrin stimulering.

IL-1, TNF och IL-6

IL-1 och TNF kommer att produceras av makrofager och ha bde lokala och systemiska

effekter.

Lokala effekter:

- kar blodfldet och ger dem.

- Initierar koagulation.

- Ger infiltration av neutrofiler.

Systemiska effekter:

- Inducerar feber, muskelvrk, trtthet och dsighet.

- Inducerar bildning av vissa akutfasproteiner.

- Stller om fett- och socker metabolismen.

IL1-RA (ven IL-1Beta) r en antagonist till IL-1-receptorn och kommer att konkurrera med IL-1

om inbindning, och eftersom den inte ger ngot svar hos mlcellen, kommer den att vara

antiinflammatorisk. En annan immunreglerande effekt r att IL-1 kan binda in till bde

21

signalerande och icke-signalerande receptorer (finns bde p cellmembranen samt lst

extracellulrt, kar vid ex. kortisolstimulering).

IL-6 r en viktig cytokin fr akutfasreaktionen som r en

omstllning av leverns metabolism. IL-1 och TNF har

samma effekt, fast kommer endast ge upphov till

enstaka akutfasproteiner, medan IL-6 kommer att ka

produktionen av ALLA akutfasproteiner.

Kemokiner

Kemotaktiska cytokiner r viktiga fr att rekrytera

immunceller som entrat vvnaden till

inflammationshrden. De r sm proteiner som r starkt

positivt laddade och drfr binder in till

glykosaminoglukaner (negativt laddade) i matrix samt endotelcellernas glykokalyx (negativt

laddat) p vvnadens celler. Disulfidbryggor mellan cystein-grupper r en viktig faktor fr

kemokinernas struktur.

Cysteinerna kan sitta med olika avstnd till varandra och detta fr att man delar in kemokinerna

i olika familjer. CC r med noll aminosyror mellan det frsta cysteinen (i det frsta cysteinparet),

CXC en aminosyra mellan det frsta cysteinen och CX3C, med 3 aminosyrer mellan det frsta

cysteinen.

Olika kemokiner kommer att rekrytera olika immunceller, ex. kommer eotaxin (CCL11) och

RANTES (CCL5) att rekrytera eosinofiler till vvnaden (ven CCL7).

Benmrgsstimulerande cytokiner

22

Del 9 - Akut inflammation Viktiga komponenter i den akuta inflammationsreaktionen r

permeabilitetslaiing och uttrde av plasmaproleiner

rekrytering av neutrofila granulocyter till den inflammerade vvnaden

vvnadsskada och varbildning

kad produktion av neutrofila granulocyter i benmrgen

avslutningsfas.

Neutrofiluttrde i vvnaden

1. Nrmande till krlvggen

Aktiverade makrofager (efter kontakt med agens) kommer att dels producera PG och NO som

verkar vasodilaterande, dels snda ut proinflammatoriska cytokiner som IL-1 och TNF, vilka

kommer att stimulera endotelet till att producera NO. Vasodilatationen leder till att blodet fldar

lngsammare, vilket leder till att det laminra blodfldet blir turbulent och de vita blodkropparna

(som annars fldar i mitten) kan nrma sig endotelvggen.

2. Rullning

IL-1 och TNF kommer ven att inducera endotelcellernas produktion av E-selektin (som tar

timmar att producera). Nr endotelcellerna har uppreglerat E-selektin, kommer frbipasserande

neutrofiler att binda (med kolhydrater p dess yta) till dessa , kortvarigt, gng p gng, och

drmed rulla lngs endotelet, s.k. rolling adhesion.

3. Vidhftning

IL-1 och TNF kommer hos endotelceller ven att inducera uttryck av ICAM-1 (ett integrin) p

dess yta. Endotelcellerna vid inflammationsomrdet kommer att ha IL-8 i dess glykokalyx (en

kemokin), som stimulerar neutrofiler som kommer i kontakt med den till att uttrycka 2-

integriner, som i sin tur binder till ICAM-1 och lser fast neutrofilen.

4. Uttrde

Kombinationen av att neutrofilen stter p IL-8 och att den binder in till ICAM-1, leder till att

cellen skickar ut en pseudopod genom krlet, ut i vvnaden. Sedan kommer cellen att vandra

efter en kemotaktisk gradient, som exempelvis IL-8 som r selektiv kemokin fr neutrofiler eller

FLMF (peptidrest frn bakteriers proteinsyntes som lcker ut frn levande bakterier).

23

kad neutrofilproduktion

Om den lokala inflammationen r tillrckligt kraftig kommer IL-1 och TNF lcka ut till blodet och

binda till fibroblaster, som sedan utsndrar GM-CSF, som stimulerar bildning av ett frstadie till

monocyt-neutrofil. IL-1 och TNF kommer ven leda till att fibroblasterna utsndrar G-CSF som

specifikt inducerar bildning av neutrofiler. Man fr allts kat antal neutrofiler, s.k. leukocytos.

Exemplet Pnemoni som akut inflammation

Bakterierna pnemokocker hamnar i lungalveolerna, som fagocyteras av

alveolrmakrofager. Makrofagerna framkallar inflammation genom att utsndra

cytokiner, kemokiner och vasodilaterande substanser.

IL-1 och TNF leder till aktivering av endotel, vilket i sin tur leder till uttrde av neutrofiler

till lungvvnaden lokalt.

Kemotaktiska substanser frn makrofager och bakterier vgleder neutrofilerna till

bakterierna.

Utsndringen av PAF frn makrofagerna kommer leda till kad permabilitet hos lokala

krl, vilket leder till att blodplasma, med komplementfaktorer kan lcka ut frn krlen till

bakterierna. Komplementfaktorerna aktiverar mastceller i lungvvnaden som fristter

histamin som kar krlpermabiliteten ytterligare. Att tnka p r att bakterierna har en

skyddande kapsel, vilket kar avstndet frn makrofagerna och neutrofilernas

fagocyterande utskott till komplementfaktorerna (som sitter p bakteriens cellmembran

lngt drifrn). Detta frsvrar opsoniseringen.

Vid slutet av inflammationen kommer makrofager, endotel och fibroblaster producera

antiinflammatoriskt cytokin (IL-6). Cytokinet frhindrar IL-1 och TNF bildning, samtidigt

som det inducerar apoptos hos neutrofiler.

Varbildning kommer ske under inflammationens gng, som bestr av exsudat, dda

neutrofiler (efter apoptos och nekros) och dda bakterier.

24

Del 10 - Systemeffekter vid inflammation Feber och frossa

Feber kommer att medieras av cytokinerna IL-1, IL-2 och IL-6 som kommer att stimulera

produktionen av prostaglandiner lokalt i hypothalamus (hmmas via NSAID-preparat), detta

kommer att hja termostaten vilket kommer gra att kroppen kommer att strva efter att n en

hgre temperatur (via gshud, huttringar, kad vremmetabolism etc). Hur kraftig effekten r

beror p hur mycket cytokiner som uttrycks och nr inflammationen brjar avta kommer

termostaten att gradvis sjunka ner till normal niv, detta kommer orsaka svettningar eftersom

kroppen kommer vilja gra sig av med vrme.

Produktion av kortisol

Cytokinerna IL-1 och IL-6 kommer att ka produktionen av ACTH, vilket kommer att stimulera

celler i binjurebarken att bilda kortisol (frn kolesterol). Kortisolet kommer att verka

antiinflammatoriskt och motverka akut, kronisk och allergisk inflammation. Kortisol kommer att

bilda ett komplex med en intracellulr receptor och vandra in i krnan och pverka transkription

av bl.a. proinflammatoriska och kemotaktiska cytokiner samt adhesionsmolekyler fr leukocyter.

Kortisol kommer ocks att ka sockerhalten i blodet (genom att hmma upptaget i muskler och

stimulera glukoneogenesen i levern) vilket r viktigt fr att leukocyterna ska f energi till att

bekmpa hotet.

Trtthet

kad cytokinproduktion fr oss att knna oss sjuka, IL-1 och TNF sker vakenheten och aptiten

via centralnervs pverkan.

Effekt p socker- och fettmetabolism

Vid inflammation kar behovet av socker eftersom de vita blodkropparna bara kan anvnda

socker i anaerob frbrnning fr att f energi. Nedan listas de hormoner som r med och

pverkar metabolism och hur:

25

Akutfasreaktionen

Akutfasreaktionen syftar p en omstllning av leverns produktion av plasmaproteiner. M.h.a.

cytokinerna IL-1, TNF och framfrallt IL-6 (ger mest komplett produktion) kommer levern att ka

produktion av s.k. akutfasproteiner (ex. CRP, SAA och fibrinogen), medan ex.

albuminproduktionen kommer att minska. Delas in i tv grupper:

Typ 1: Induceras av IL-1 och TNF och frstrks av IL-6, ex. CRP och SAA (serum-Amyloid A),

bde dessa kan ka tusenfaldigt och nr sitt max ett par dygn (viktigt fr snabbsnkan, som

mter s-CRP).

Typ 2: Induceras enbart av IL-6 och dess beslktade cytokiner, ex. hepcidin haptoglobin och

fibrinogen som kommer att n sitt maximum efter drygt en vecka (fibrinogen r viktigt fr snka,

dr man mter sedimenteringen hos rda blodkroppar).

Akutfasproteinerna har en mngd viktiga funktioner bl.a:

Eliminering av mikrober och cellrester

CRP

C-reaktivt Protein produceras mest vid

bakteriella infektioner, men frekommer

ven vid ledgngsreumatism och

cancer. CRP pverkas inte lika mycket

vid virus- eller parasitinfektioner. CRP

har funktionen att den binder in och

aktiverar komplementfaktor C1, vilket

kommer att aktivera

komplementsystemet via den klassiska

vgen. Mikrober och material frn dda

celler som kommer i kontakt med CRP

mter ocks drfr komplementfaktorer

vilket kommer att leda till att de lttare

fagocyteras av makrofager

(opsonisering).

MBL

Aktiverar komplementsystemet via lektinvgen.

LPS-bindande protein

Binder till LPS hos gramnegativa bakterier och r viktiga fr att aktivera makrofager (se del 6).

Koagulation

Fibrinogen

Vid vvnadsskada och inflammation kommer fibrinogen att frbrukas fr lkning, drfr behver

frrden fyllas p.

26

Antiproteaser

-antitrypsin och -kymotrypsin

Inaktiverar enzymer som fristts av aktiverade granulocyter fr att motverka vvnadskada..

Undanskaffande av jrn

Hepcidin

Stimuleras av IL-6 och kommer att stimulera nedbrytning av ferroportin som finns bde i

tarmepitelet (dr det mjliggr upptag av jrn frn fdan) samt i mjltmakrofager (dr den

mjliggr tervinning av jrn frn hemoglobin frn dda rda blodkroppar). Detta leder till

minskad jrnhalt i blodet vilket frklarar minskningen av hemoglobin i blodet under en pgende

inflammation. Normalt s regleras ferroportin-mngden till att kompensera frlusten av jrn d vi

inte har ngot stt att gra oss av med ett verskott.

Dmpning av inflammation

IL-1RA

Antagonist till IL-1 receptorn (ger ingen inflammatorisk signal) som kommer att konkurrera med

IL-1 om inbindning.

CD14

Lst CD14 som kommer att binda in komplexet mellan LPS-bindande protein och LPS och p

s stt hindra makrofagen frn att aktiveras.

Snkan

En provtagning dr man utgr frn en blodpelare p 200 mm (provrrret innehller

antikoagulantia) och studerar hur mycket blodkropparna sedimenterar under en timme. Vid

hgre fibrinogenhalt och lgre albuminhalt i blodet kommer blodkropparna att bilda myntrullar

(normalt repellerar dessa varandra p.g.a. blodkropparnas negativa laddningar) vilket kommer att

leda till kad snka. Resultatet avspeglar hur kraftig akutfasreaktionen r och hur lnge den har

pgtt.

Elektrofores av plasmaproteiner

Proteinerna i blodplasma kan analyseras med elektrofores. Beroende p plasmaproteinets

laddning, storlek och form kommer det att vandra olika lngt genom ett elektriskt flt, p detta

stt kan man srskilja olika proteiner frn varandra. Denna provtagning kan visualisera den

omstllning av plasmaproteiner som bildas vid inflammation (ex. kapillrelektrofores som visar

akutfasproteinfrhllandena).

27

Del 11 - Kronisk inflammation Terminologi

Kronisk inflammation

Cellinfiltrat dominerat av lymfocyter och monocyter (och ven plasmaceller ibland). Fibros och

ibland granulom. Skiljer sig frn akut inflammation dr cellinfiltraten frmst bestr av neutrofiler

och vvnaden drabbas av dem.

Frdrjd verknslighetsreaktion (DTH) (Th1-reaktion)

verknslighet medierad av CD4-positiva T-celler (i samverkan med makrofager med gamma-

interferoner).

Kontaktallergi (Typ-IV reaktion)

Immunologiskt betingad verknslighet som utlses vid hudkontakt med ett visst mne.

CD4-positiva T-cellers aktivering av makrofager

Stimulering av CD4+ T-celler och NK-celler Hyperaktivering av makrofag

Denna reaktion r central fr att kunna eliminera mikrober som specialiserat sig p att verleva

inne i makrofager. D T-celler knner igen sitt antigen p en makrofags MHC-II (i kombination

med frisatt IL-12 frn makrofagen) kommer den att brja producera gamma-interferoner som

kommer att hyperaktivera makrofager. Detta kommer ka produktion av fria radikaler,

lysosomala enzymer, MHC-II, kemotaktiska cytokiner och metalloproteinaser (vilket frklarar

vvnadsskadan man fr vid denna reaktion). TNF som ocks produceras av Th1-cellen kommer

att frbttra makrofagens avddande frmga genom att enbart ka produktion av fria radikaler

samt nedbrytande enzymer.

Rekrytering av T-celler och monocyter

T-cellerna lockas ut till vvnaden av CCL3 och CCL5 (som bildas av aktiverade T-celler och

makrofager), bda dessa binder in till CCR5 p T-cellen, denna receptor uttrycks bara hos T-

celler som har mtt sitt antigen i en lymfknuta. Mer stabil vidhftning medieras av integrin (VLA-

4) p T-cellen som binder in till VCAM p endotelcellen.

28

Monocyter attraheras istllet av CCL2 (frn aktiverade makrofager) som binder in till dess

CCR2.

Vvnadsskada och fibros

Vvnaden kommer konstant att omsttas genom nedbrytning och uppbyggnad. Vid

inflammation kommer produktion av matrixnedbrytande enzymer, s.k. metalloproteinaser att

ka. Detta kommer att leda till en nettoeffekt av vvnadsskada. Faktorer som motverkar

nedbrytningen r exempelvis TIMP (som utsndras av makrofager och fibroblaster) som

frhindrar aktiveringen av metalloproteinaser (dessa utsndras som inaktiva proenzymer och

aktiveras av plasmin och syreradikaler). Fibrosen, allts kad bildning av kollagen i vvnaden,

kommer vara ett svar p vvnadsskadan.

Reaktionscentra

Uppstr under lngt pgende kroniska inflammationer, dessa liknar groddcentra i lymfknutorna

och har frmodligen samma funktion, utmognad av B-celler.

Granulombildning

Makrofager kommer p.g.a. den rdande cytokinmiljn att

ndra sin morfologi och bilda epiteloidceller (liknar

epitelceller) samt fusera och bilda jtteceller (under inverkan

av INF-). I granulomets utkant ser man lymfocyter och

plasmaceller. Granulombildning kan orsakas av specifika

bakterier som mycobacterium tuberculosis men ocks som

reaktion mot frmmande kroppar som ex. en trflisa.

Tuberkulos

Vid tuberkulos kommer mycobakterien (som ofta hamnar i

lungorna eftersom den sprids via luften) att infektera

makrofager och inhibera fagosomens mognad, allts

rekryteringen av jonpumpar, lysozymer och dylikt som r viktiga fr bekmpningen av bakterien.

29

Det som karaktriserar tuberkulosgranulomet

r att det omsluter en central nekros s.k.

ostig nekros samt att denna centralnekros

kan bli flytande och spridas ut i bronktrdet till

andra delar av lungan via smltning,

mekanismen r oknd.

Sensibilisering

Sensibilisering r en frutsttning fr att f

kontaktallergi. Ofta utlses detta nr man utstts fr ett frmmande mne i kombination med

vvnadsskada (ex. att man gr hl i ronen och stter p sig nickel-rhngen). Den frmmande

substansen kommer att tas upp av dendritceller och vvnadsskadan kommer att uppreglera

uttrycket av co-stimulatoriska molekyler (bildas nnu mer co-stimulerande molekyler vid

infektion). Detta leder till att nr den antigenpresenterande cellen kommer till en lymfknuta och

presenterar antigenet fr T-celler kommer dessa att

aktiveras dr vissa bildar minnesceller som kommer att

utlsa en DTH varje gng personen utstts fr samma

mne.

Celiaki

Glutenintolerans, en kronisk inflammation orsakad av

verknslighet i tarmvggen mot gluten (ett protein i

korn, vete, rg). Patienterna har IgG och IgA-

antikroppar mot gluten och mot vvnadsenzymer

transglutaminas.

Gluten innehller mycket prolin, och r drfr resistant

mot nedbrytning i tarmen och kommer tas upp hel ver

tarmslemhinnan. Drefter kommer delar av

glutenmolekylen deamideras av transglutaminas vilket gr att de lttare binder till MHC-II p

APC. Av oknd anledning kommer den normala toleransmekanismen som hindrar T-celler frn

att reagera p fdomnen inte att fungera. Detta medfr att vi fr aktiverade T-celler som

kommer att hyperaktivera makrofager och aktivera B-celler (som blir plasmaceller och brjar

producera antikroppar mot gluten och transglutaminas) och gradvis frstra tarmslemhinnan.

Vid celiaki r tarmslemhinnan invaderad av lymfocyter. Inflammationen kommer att stimulera

hypertrofiering av kryptorna (som enligt Agnes egen teori orsakas av tillvxtfaktorer bundna till

extracellulrmatrix, som frigrs av metalloproteinaser) samt en totalt utplning av tarmludd, villi.

30

Del 12 - Koagulationssystemet Initiering av trombbildning

Trombocyter kan aktiveras p tv stt antingen vid endotelskada eller d endotelet har

aktiverats under inflammation.

Trombbildning vid endotelskada

- vWF (von-Willebrand-faktorn) cirkulerar i plasma, men finns ven i trombocyterna samt

produceras kontinuerligt av endotelcellerna. vWF kommer att binda till trombocytens yta och

gra det mjligt fr den att binda in till kollagen som blottlggs vid endotelskada.

- Vid inbindning till kollagenet kommer trombocyterna att aktiveras och tmma sitt

granulainnehll (bestende av bl.a. ADP, ATP samt TXA2) som kommer stimulera sig sjlv och

ven rekrytera andra nrliggande trombocyter.

- Trombocyterna kommer att ndra sin form och brja uttrycka ett specifikt integrin som gr det

mjligt fr dessa att binda in fibronektin samt fibrinogen (som sammanlnkar trombocyterna)

och p s stt bilda en primr tromb.

- Aktiverade trombocyter brjar uttrycka negativt laddade fosfolipider p sin yta, denna process

(prokoagulant aktivitet) kommer att underltta koagulationens nsta steg, dr fibrinogen

omvandlas till fibrin och bildar en organiserad tromb.

Bindning till aktiverat endotel

Aktiverat endotel uttrycker P-selektin som frs direkt till cellens yta vid akut inflammation (frn

Weibel Palade kroppar), detta r en adhesionsmolekyl som trombocyter kan binda till och

dessutom uttrycker aktiverat endotel vWF i stora sjok och kan p s stt initiera en

trombbildning.

Koagulationskaskaden

Koagulationssystemet bestr av en rad faktorer som cirkulerar i blodet i sin inaktiva form. Nr

dessa klyvs aktiveras dem och klyver sedan nsta proenzym och p s stt fr vi en

kaskadreaktion som bestr av 3 faser:

1. Startfas

TF (Tissue Factor) r en molekyl som uttrycks p ytan av glattmuskelceller, fibroblaster och

makrofager. Nr vvnaden exponeras till blodplasma kommer koagulationsfaktorn VII binda in

till TF, dessa kommer bilda ett enzymkomplex som kommer i en flerstegsprocess att aktivera

protrombin till trombin.

2. Frstrkningssteg

Det nybildade trombinet kommer att aktiverade nnu fler koagulationsfaktorer som kommer att

stta sig p aktiverade trombocyters membran (srskilt i de omrden som uttrycker negativa

fosfolipider) och katalysera nnu mer produktion av trombin.

3. Fibrinutfllning

Trombinet kommer att katalysera bildning av fibrin frn fibrinogen (genom att klyva bort de

negativa delarna som hindrar aggregering). Fibrinet kommer att binda in till de aktiverade

31

trombocyterna och bilda en organiserad tromb. Trombin kommer ven att aktivera

koagulationsfaktor XIII som gr fibrinet olsligt och stabiliserar tromben ytterligare.

Anti-koagulerande faktorer

Krlvidgande faktorer

PGI2 och NO som produceras av endotelcellerna (bde i normala fall samt under inflammation)

kommer att hmma spontan trombocytaggregering.

Antitrombin

Ett proteolytiskt enzym som cirkulerar inaktivt i blodet. Nr det aktiveras kommer att klyva

trombin och ett flertal koagulationsfaktorer (inklusive de som aktiverar protrombin) och p s

stt hindra koagulationskaskaden.

Protein C

Har samma funktion som Antitrombin, men klyver andra koagulationsfaktorer (delvis), och

kommer att aktiveras d det stter p trombin p endotelcellers yta.

TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)

Produceras kontinuerligt av endotelceller och cirkulerar i blodet bundet till lipoproteiner. Kommer

bl.a. att hindra komplexbildningen mellan faktor VIIa och TF under startfasen.

Fibrinolys

Samtidigt som trombbildningen fortlper kommer det pg en aktiv process fr att balansera

detta, fibrinolysen, som kommer att bryta ner blodproppar m.h.a. det fibrinolytiska enzymet

plasmin. Plasmin cirkulerar inaktivt i form av plasminogen och kommer att aktiveras av t-PA

(tissue plasminogen activator) som utsndras av aktiverade endotelceller.

ven fibrinolysen mste balanseras fr att inte g verstyr, drfr bildas PAI (plasminogen-

aktivator-inhibitor) av endotelceller, leverceller (PAI r ett akutfasprotein) samt aktiverade

makrofager.

Nr blodproppar lses upp kommer det bildas nedbrytningsprodukter frn bl.a. fibrin som kan

mtas i blodet (fr att avlsa fibrinolysgraden), en sdan r D-dimer.

Disseminerad intravasal koagulation (DIC)

Kan utlsas vid kraftig inflammatorisk stimulering, ex. vid sepsis d membranfragment med

negativa fosfolipider frn trombocyter kan lossna och utlsa spontan trombbildning intravasalt.

Detta kommer leda till en okontrollerad koagulation som kommer att frbruka trombocyter och

koagulationsfaktorer till en sdan grad att de inte kan nrvara dr de behvs, allts fr vi bde

en massa sm bldningar och sm blodproppar.

32

Del 13 - Lkemedel vid inflammation Kortisol

Kortisol r en glukokortikoid har huvudsakligen tre effekter:

Effekter p mnesomsttningen

Se del 10.

Effekter p salt-vattenbalansen

Kortisol r nrbeslktat med mineralkortikoiden aldosteron och kommer drfr att uppreglera

uttrycket av Na-kanaler i samlingsrren vilket kommer att ka upptaget av Na och drmed

vatten. Kroppen kommer allts spara p vatten och vi fr drmed kad blodtryck.

Effekter p inflammation

Kortisol kommer via flera mekanismer att verka antiinflammatoriskt. Bl.a. kommer den stimulera

transkription av antiinflammatoriska molekyler som IL-1RA och IB som binder NFB i

cytoplasman och hindrar den frn att vandra in i krnan. Komplexet som kortisol bildar med sin

intracellulra receptor kommer ocks direkt att kunna binda till NFkappaB och p s stt hindra

produktion av cytokiner, kemokiner, adhesionsmolekyler, receptorer etc. Kortisolreceptorn

kommer dessutom kunna hindra avlsningen av proinflammatoriska gener genom att hmma

acetyleringen av histoner (som r viktigt fr att luckra upp kromatinet s att generna r

tkomliga fr RNA-polymeras och transkriptionsfaktorerna).

Viktiga biverkningar

- Hyperglykemi.

- Hypertoni.

- Muskelatrofi

- kad risk fr infektioner

- Benskrhet: Kortisol hammar tillvxthormon (GH, growth hormane) och IGF-1

(insulinliknandetillvxtfaktor). Detta hmmar osteoblaster som bygger upp benvvnad.

NSAID-preparat

Str fr Non-steroidal anti-inflammatory drugs, r en stor grupp lkemedel som dmpar feber

och lindrar svullnad och smrta i inflammerade vvnader. Dess effekt medieras genom att det

hmmar enzymer COX som syntetiserar prostaglandiner och tromboxaner frn arachidonsyra.

Enzymet finns i tv upplagor, COX-1 finns i alla vvnader medan COX-2 enbart terfinns i

inflammatoriska celler. Feberdmpandet beror p att NSAID-preparaten hmmar produktionen

av prostaglandiner i hypotalamus som effekten medieras via. Smrtlindringen beror p att

prostaglandiner vanligtvis frstrker signalerna frn smrtreceptorer, men kan ej gra det i

denna situation.

ASA (acetylsalicylsyra) r ett NSAID som kommer att binda irreversibelt till COX-1 och COX-2,

detta medfr att trombocyter, som inte har ngon cellkrna och drfr inte kan nybilda COX,

kommer inte att kunna producera TXA2 och drmed kommer ASA att frebygga bildning av

33

blodproppar men ger ocks upphov till kad bldningsbengenhet. En annan viktig aspekt till

ASA som antikoagulantia r att endotelcellerna som tack vare sina cellkrnor kan nybilda COX-

enzymer kommer att kunna producera PGI2 och drmed hmma trombocytaggregering genom

krlvidgning.

Paracetamol

Paracetamols verkningsmekanism r ej klarlagd men den kommer att dmpa feberreaktionen

utan ngon anmrkningsvrd antiinflammatorisk effekt. Man vet att lkemedlet r en svag

inhibitor av prostaglandinsyntesen men det har inte gtt att skerstlla att de verkar som COX-

hmmare. Man tror att paracetamol binder in selektivt till COX-3, en variant p enzymet som

bara terfinns i hjrnan.

Leukotrienantagonister

Leukotrienantagonister r en relativt ny grupp av lkemedel som hmmar funktionen av

leukotriener genom att blockera specifika leukotrienreceptorer. Drmed hmmas

leukotrienenutlst bronksammandragning och slembildning vid astma.

Antihistaminer

H1-receptor antagonister som hmmar histaminets krlvidgande och permeabilitetskande

effekter. Funkar vldigt bra mot allergiska besvr men har dock ingen effekt hos astmapatienter.

TNF-antagonister

Monoklonala antikroppar som binder till TNF och hmmar dess effekter (uttryck av

adhesionsmolekyler, akutfasreaktionen, utsndring av metalloproteinaser frn makrofager etc.)

Ger klar frbttring mot reumatoid artrti och tarmsjukdomen ulcers kolit.

Immunhmmande lkemedel

Vid invasiva ingrepp under operationer r det viktigt att temporrt dmpa immunfrsvaret fr att

inte utlsa en inflammatorisk respons. En vanlig verkningsmekanism r att hmma

proliferationen av celler som r vital fr utmognaden av B- och T-celler i lymfknutorna. En annan

mekanism r antikroppar mot B- och T-celler som hmmar deras effekter. Dessa lkemedel kan

dock medfra allvarliga biverkningar som ex. kad risk fr infektioner och cancer.

34

Del 14 - Lkning och regeneration Matrixmetalloproteinaser

Ett samlingsnamn fr en grupp enzymer som bryter ned strukturerna i den extracellulra

matrixen. Dessa utsndras frn ex. makrofager som inaktiva proenzymer och mste aktiveras

av plasmin, fria radikaler eller andra aktiva metalloproteinaser innan de blir funktionella. I

samband med att matrix bryts ner kommer tillvxtfaktorer som r inbundet i matrix att fristtas

och stimulera lkningen av vvnaden, ex. p sdana tillvxtfaktorer r:

- FGF: Stimulerar endotelceller till krlbildning, rekryterar och stimulerar proliferation av

fibroblaster och matrixsyntes. Bildas av makrofager, trombocyter, mastceller, fibroblaster och

endotelceller.

- VEGF: Stimulerar endotelceller till krlbildning, bildas av fibroblaster, makrofager och

glattmuskelceller.

- TGF-: Hmmar nedbrytningen av vvnad och stimulerar uppbyggnad; inhiberar proliferation

av makrofager; stimulerar bildning av TIMP vilket hmmar aktiveringen av metalloproteinaser;

kemotaktiskt till makrofager, trombocyter, granulocyter och glattmuskelceller; stimulerar

matrixbildning (f.f.a. kollagensyntes).

Lkning

Koagulationsfas

Den blodpropp som bildats i samband med aktivering av koagulationssystemet kommer att

lsas upp av plasmin via fibrinolys. Detta medfr att kemotaktiska faktorer fr neutrofiler och

makrofager fristts och sledes kommer dessa att rekryteras till platsen. Makrofager kommer

sedan att, tillsammans med lokala trombocyter, fristta kemokiner som rekryterar stamceller

frn benmrgen som kommer att omvandlas till fibroblaster. Dessutom kommer koaglet att

fungera som en stabil frankringspunkt fr celler inom skadeomrdet. Fibronektin kommer att

lnka cellerna till blodproppen genom att binda in till cellernas integriner och koaglets fibrin.

Bildning av granulationsvvnad

De invandrade och nybildade fibroblasterna kommer att brja proliferera och producera ett

provisoriskt matrix bestende av bl.a. fibronektin, kollagen-III (embryonal kollagentyp som r

inblandad i lkningsprocesser), hyaluronsyra m.m. Denna provisoriska vvnad kallas fr

granulationsvvnad och r makroskopiskt rosa, skrovlig och lttbldande. Mikroskopist r det

rikligt med sm nybildade blodkrl i ett luckert matrix och det saknas nerver.

Krlbildning (Angiogenes)

Nya krl kommer att bildas via avknoppning frn mindre lokala krl (oftast venoler), detta sker

genom att:.

- Endotelcellernas basalmembran kommer att brytas ned av metalloproteinaser vilket gr att

endotelcellerna fr kontakt med och inbinder kollagen och andra matrixproteiner, vilket aktiverar

endotelet.

- Det aktiverade endotelet kommer att proliferera och rra sig mot tillvxtfaktorer som FGF och

VEGF som bl.a. fristts av makrofager och fibroblaster i vvnaden.

35

- Flera avknoppningar kommer att bildas, ngra kommer att mta varandra och fusera, andra

kommer att sluta blint i vvnaden, dessa kommer tillbakabildas m.h.a. metalloproteinaser som

frstr endotelcellernas kontakt med matrixproteinerna och sledes inaktiverar dem.

Ombyggnadsfas

I denna fas kommer flera av de provisoriska matrixproteinerna att ersttas med mer stabila

varianter. Exempelvis kommer kollagen-III bytas ut mot kollagen-I och hyaluronsyra kommer att

ersttas med proteoglykaner och glykoproteiner.

Felreglerad lkning

Hypertrofisk granulationsvvnad

Kraftig tillvxt av granulationsvvnaden som leder till ett stort utbuktande rr.

Keloid

Keloidbildning innebr en verdriven kollagenbilding vilket ger upphov till stora utbuktande rr.

Nedsatt lkning

Kortison och andra antiinflammatoriska lkemedel kan hmma lkningen (hmmar

kollagensyntes exempelvis) eftersom denna r till stor del en inflammatorisk process.

Diabetespatienter har ocks frsmrad lkning eftersom deras hga blodsocker gr att de fr

glykosylerade inlagringar i vvnaden vilket frndrar funktionen hos flera proteiner som r

viktiga fr lkningen.

Zink ingr i aktiva delar hos flera enzymer och transkriptionsfaktorer, brist p denna metall kan

drfr frsmra lkningsfrmgan.

36

Del 15 - Komplement C3

Klyvningen av C3 r en central process i

komplementsystemet. Den kommer att klyvas av

enzymet C3-konvertas som kommer att klyva det till C3a

och C3b. C3b kommer att binda in till bakteriernas

cellvgg och sedan knnas igen av srskilda receptorer

p makrofager och neutrofiler, detta kommer att

underltta fagocytosen och processen kallas

opsonisering.

Vi knner idag till tre stt att bilda C3-konvertas:

1. Lektinvgen

Komplementfaktorn MBL (mannosbindande-lektin)

kommer att cirkulera i plasma, bundet till ett proenzym (MASP). MBL kommer att knna igen

specifika kolhydrater hos bakterier, virus, svampar och ven strukturer frn apoptotiska och

nekrotiska kroppsegna celler. Framfrallt kommer MBL binda till NAG (N-acetylglukosamin) som

r en del av bakteriernas cellvgg (peptidoglykan). Vid inbindning till en igenknnande struktur

kommer MASP att aktiveras och klyva komplementfaktorerna C2 och C4, tv av produkterna

(C2a och C4b) kommer att bilda ett

enzymkomplex p ex. bakteriecellsytan, C3-

konvertas.

2. Alternativa vgen

Ett viktigt frstrkningssteg fr att interaktionen

mellan fagocyten och bakterien r tillrckligt

kraftig fr att bakterien ska fagocyteras. C3b som

har bundit in till en bakteries cellvgg kommer att

m.h.a. komplementfaktorer i plasman stimulera

bildning av C3-konvertas via den alternativa

vgen. Sledes fr vi ytterligare klyvning av C3

och drmed kad bildning av C3b som kommer

att binda in till bakterien o.s.v.

Regleringen av den alternativa vgens aktivering

sker genom att nybildat C3b kan frutom att

binda in till en aktiverande faktor ven binda till

en inaktiverande faktor (faktor H) som kommer

att bilda inaktiverat C3b som inte kommer att

kunna delta i den alternativa vgens bildning av C3-konvertas, dock kan den fortfarande knnas

igen av fagocyter.

37

3. Klassiska vgen

Vissa bakterier har i den evolutionra kampen utvecklat ett frsvar som frhindrar bde

fagocyter frn att binda in till C3b p bakteriernas cellvgg samt bildningen av den alternativa

vgens C3-konvertas, en kapsel. Lsningen p detta r att komplementsystemet aktiveras

m.h.a. antikroppar som kan binda in antigen p bakteriens kapsel och drmed kan

komplementsystemet aktiveras p kapselns yta.

Den klassiska vgen brjar med att komplementfaktor C1 binder in till Fc-delen p en inbunden

antikropp (IgG eller IgM). C1 har tre armar, minst tv av dessa mste binda in till antikroppar fr

att aktivera de enzymatiska delarna hos komplementfaktorn (C1r och C1s). Vid aktivering av

dessa kommer de (C1s) att klyva faktor C2 och C4 (precis som vid lektinvgen) s att C3-

konvertas (via C2a och C4b) bildas. Detta leder till deponering av C3b p kapselytan och

sledes kommer fagocyterna i vvnaden att kunna fagocytera ven dessa bakterier.

IgM har mnga flera bindningsstllen fr C1 att binda in till vilket medfr att IgM r en mycket

kraftigare komplementaktivator. Bland IgG r det subklasserna IgG1 och IgG3 som r de mest

effektiva komplementaktiverarna.

Bildning av MAC

Den alternativa eller klassiska vgens C3-konvertas kan genom inbindning till en ytterligare

C3b-faktor modifieras till C5-konvertas som kommer att initiera den kaskad effekter som ger

upphov till bildningen av membranattackkomplexet (se nedan). Viktigt att knna till r att C9

kommer att vara den faktor som bildar poren genom membranet s att innehllet rinner ut och

bakterien dr.

MAC-komplexet (som angriper cellmembran) kommer bara att verka mot gramnegativa

bakterier som har ett yttre membran som r tkomligt, grampositiva bakteriers cellmembran

skyddas av dess cellvgg.

38

Kroppens skydd mot komplement

Eftersom att komplementfaktorerna stndigt cirkulerar i blodet r det viktigt att de kroppsegna

celler de kommer i kontakt med, allts rda och vita blodkroppar samt endotelceller har

skyddsmekanismer som hindrar att de angrips. Det finns ett antal faktorer som hindrar att

komplementsystemet angriper kroppens egna celler. Ngra av dessa r membranbundna p

kroppens egna celler och andra flyter runt i blodplasman. En viktig princip r att de hindrar

bildningen av den alternativa respektive den klassiska vgens C3-konvertas. Lektinvgen

kommer inte att vara aktuell d MBL ej binder in till normala kroppsegna celler.

Nedanfr nmns ngra av dessa faktorer:

- DAF (decay accelerating factor) r en membranbunden skyddsfaktor som pskyndar

disassociationen av alternativa och klassiska vgens C3-konvertas, den r frankrad i

cellmembranets lipidskikt och kan drfr rra sig fritt ver cellmembranet.

- CD59 r en annan membranbunden skyddsfaktor som frhindrar inbindning av C9 till C5-C8

komplexet och drmed hindrar det sammansttningen av MAC.

- C1-inhibitor r en blodburen skyddsfaktor som kommer att inaktivera den enzymatiskt aktiva

delen av C1 (C1s) som klyver C2 och C4 (och hindrar drmed bildningen av C3-konvertas).

- C4-bindande protein r ocks en blodburen skyddsfaktor som hmmar bildningen av klassiska

vgens C3-konvertas (genom att binda till C4b-fragment).

Anafylatoxiner

Vid aktivering av komplementsystemet kommer detta att stimulera bildningen av anafylatoxiner,

en grupp av inflammationsframkallande komplementfragment (C3a, C4a och C5a). Dessa (C3a)

kommer bl.a. att binda in till receptorer p mastceller och orsaka degranulering, vilket leder till

kraftig histaminfristtning kad krlpermeabilitet samt vasodilatation nnu mer

komplementfaktorer kommer ut i vvnaden. En annan viktig funktion hos anafylatoxinerna r att

de (C5a) r kemotaktiska fr neutrofiler och monocyter.

Bortstdning av immunkomplex

Nr antikroppar binder in till sitt antigen bildas ofta ett immunkomplex, ett aggregat av

antikroppar som inte bara binder till sitt antigen utan ocks till varandras Fc-delar.

Komplementsystemet kan via den klassiska vgen stda bort dessa immunkomplex. Nr C3b

bildas av den klassiska vgens C3-konvertas kommer dessa att deponeras i immunkomplexen

och minska affiniteten mellan antikropparna och successivt luckras immunkomplexen upp.

Immunkomplex som bundit till sig C3b kommer att knnas igen av receptorer p rda och vita

blodkroppar som levererar dessa till mjltens makrofager fr nedbrytning.

39

Del 16 - Snabb verknslighetsreaktion Den snabba fasen

Vid atopisk allergi, eller IgE-medierad allergi, r det mastcellen som r i centrum. Mastcellerna

har p sin yta receptorer (FC-receptor) fr Fc-delen p IgE-antikroppar. Drfr kommer

mastcellerna i vvnaden att vara tckta med IgE-antikroppar. Hos en allergisk individ, kommer

ngra av dessa antikroppar att binda till normalt ofarliga mnen som pollen eller fdomnen

som kallas allergener. Nr tv IgE-antikroppar

p samma mastcell har bundit sitt antigen

kommer detta utlsa en aktiverande signal som

orsakar degranulering hos mastcellen (fristts

d allts direkt). Bland de mediatorer som

mastcellen fristter finns histamin, som

kommer att ka krlpermeabiliteten och bidra

till vasodilatationen lokalt genom att stimulera

fristtning av NO hos endotelceller. Histaminet

retar ven nervndar i vvnaden och i

samband med att smrtimpulsen frmedlas till

ryggmrgen kommer en signal spridas tillbaka

via axonen p samma nervfiber som kommer

leda till fristtning av substans P vilket kommer

stimulera vasodilatation inom ett bredare

omrde runt allergifokuset.

Viktigt att pongtera att snabba fasen inte gr ver allt fr snabbt utan kan vara i timmar, ven

om den gr igng snabbt.

Den senare fasen

Under den senare fasen kommer effekten att medieras av leukotriener och cytokiner, som tar

ngra timmar att bilda (p grund av att de mste syntetiseras frn scratch och inte kan fristtas

direkt) och drfr inte deltar i den snabba fasen.

Leukotriener syntetiseras frn fosfolipider (arachidonsyra) i mastcellernas membran, de kommer

att orsaka sammandragning av glattmuskulatur runt luftrren och ka slemproduktionen. De

kar ocks permeabiliteten i venolerna. Mastcellens leukotriener har allts ungefr samma

verkan som histamin men de r mycket kraftigare och mer lngvarande.

Rekrytering av immunceller

- IL-4 bildas av mastceller vilket stimulerar endotelet att uttrycka adhesionsmolekylen VCAM.

- Cirkulerande eosinofiler och T-celler kommer att kunna binda in till VCAM (via integrinet VLA-

4) och m.h.a. kemotaktiska faktorer (CCL5, CCL7, CCL11 som bildas av makrofager,

endotelceller och T-celler) migrera ut i vvnaden.

40

Eosinofili

Eosinofiler funktion vid allergiska reaktioner r till stor del oknd. Vad man vet r att de i alla fall

kan verleva ganska lnge (veckor) i vvnaden om lokala tillvxtfaktorer som ex. IL-5

produceras av allergenstimulerade T-celler. Om IL-5 produceras i fr kraftig mngd kommer det

att komma ut i blodet och stimulera kad bildning av eosinofiler i benmrgen. Vid kraftiga

allergiska reaktioner gr man allts en kad mngd eosinofiler i blodet, s.k. eosinofili.

Allergiska manifestationer i olika organ

Hur uppstr IgE-medierad allergi?

Av oknda skl kommer naiva T-celler hos vissa individer att aktiveras av antigenpresenterande

celler som har tagit upp allergenet.