la placenta fisiologia y patologia

LA PLACENTA

Fisiologla y Patologla

LA PLACENTA

Fisiologla y Patologla

Dirigida por: JOSE BOTELLA LLUSIA

J. A. CLAVERO NUÑEZ M. ESCUDERO FERNANDEZ

E. GOMEZ DE LA CONCHA

F. NOGALES FERNANDEZ J. F. PEREZ GUTIERREZ

F. PEREZ Y PEREZ F. J. PUERTA FONOLLA

J. SANZ ESPONERA J. A. FERNANDEZ-TRESGUERRES

© José Botella Llusiá, 1993

Reservados todos los derechos. “No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su

tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna forma o por

cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por re-

gistro u otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titu-

lares del Copyright”.

Edita: Ediciones DIaz de Santos, S. A. Juan Bravo, 3-A. 28006 MADRID (España)

ISBN: 978-84-7978-065-4 Depósito legal: M. 36.538 - 1992

Diseño de cubierta: Estuart, S. A. (Madrid)

Fotocomposición: MonoComp, S. A. (Madrid)

Impresión: Fareso, S. A. (Madrid)

Autores

J. BOTELLA LLUSIA. Profesor emérito de la Universidad Complutense de Madrid. Académico numerario de la Real de Medicina.

J. A. CLAVERO NU1EZ. Catedrático de Obstetricia y GinecologIa de la Uni- versidad Complutense de Madrid. Académico numerario de la Real de Medicina.

M. ESCUDERO FERNANDEZ. Catedrático de Obstetricia y GinecologIa de la Universidad Complutense de Madrid. Académico corresponsal de la Real de Medicina.

E. GOMEZ DE LA CONCHA. Profesor Titular de InmunologIa de la Universi- dad Complutense de Madrid. Académico numerario de la Real de Medi- cina.

F. NOGALES FERNANDEZ. Profesor de AnatomIa Patológica de la Universi- dad de Granada. Académico corresponsal de la Real de Medicina.

J. F. PEREZ GUTIERREZ. Profesor Titular de Reproducción y Obstetricia. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense. Madrid.

F. PEREZ Y PEREZ. Catedrático de Reproducción Animal de la Universidad Complutense de Madrid. Académico numerario de la Real de Medicina.

F. J. PUERTA FONOLLA. Catedrático de AnatomIa de la Universidad Com- plutense de Madrid. Académico corresponsal de la Real de Medicina.

J. SANZ ESPONERA. Catedrático de AnatomIa Patológica de la Universidad Complutense de Madrid. Académico numerario de la Real de Medicina.

J. A. FERNANDEZ TRESGUERRES. Catedrático de EndocrinologIa Experimen- tal de la Universidad Complutense de Madrid. Académico numerario de la Real de Medicina.

VIl

Contenido

Autores ............................................................................................................... VII

Presentación ........................................................................................................ XI

1. Generalidades sobre la placenta.

BOTELLA LLUSIA J ......................................................................................... 1 2. La placenta en los mamIferos.

PEREZ Y PEREZ F, PEREZ GUTIERREZ F .......................................................... 27 3. Primeras fases del desarrollo embrionario: diferenciación del trofoblasto

y del embrioblasto. PUERTA FONOLLA AJ .................................................................................. 79

4. La circulación placentaria. CLAVERO NU1EZ JA ..................................................................................... 99

5. La placenta como filtro. BOTELLA LLUSIA J......................................................................................... 113

6. El hIgado transitorio. La placenta como órgano metabólico y de depósito. BOTELLA LLUSIA J ......................................................................................... 131

7. La placenta como órgano esteroidogénico. TRESGUERRES JAF......................................................................................... 153

8. Las proteInas placentarias. Hormonales y no hormonales. BOTELLA LLUSIA J......................................................................................... 169

9. La placenta y la inmunotolerancia a la gestación. GOMEZ DE LA CONCHA E ............................................................................. 199

10. La decidua como placenta materna. BOTELLA LLUSIA J......................................................................................... 209

11. Introducción a la patologIa de la placenta. BOTELLA LLUSIA J......................................................................................... 229

12. Insuficiencia placentaria. CLAVERO NU1EZ JA ..................................................................................... 249

13. Formas clInicas de la insuficiencia placentaria. BOTELLA LLUSIA J ......................................................................................... 261

14. MorfologIa de la placenta en el aborto espontáneo. NOGALES FF, RUIZ-AVILA I ...................................................................... 289

15. AnomalIas en la forma y en la inserción placentaria. BOTELLA LLUSIA J......................................................................................... 299

16. Placenta previa. ESCUDERO M, BARRON E ............................................................................ 313

17. La enfermedad trofoblástica. BOTELLA LLUSIA J......................................................................................... 327

18. Tumores trofoblásticos malignos. SANZ ESPONERA J ......................................................................................... 353

19. Abruptio placentae. BOTELLA LLUSIA J......................................................................................... 361

Índice analItico ..................................................................................................... 383

IX

Presentaciôn

Este libro se compone de dos cursos dados en 1991 y 1992 en la Real

Academia Nacional de Medicina. Desde hace un par de años, las Reales Academias tienen un convenio con la Universidad, gracias al cual pueden dar cursos monográficos con validez para el Doctorado. Los que da nuestra Academia, se entiende que son para el Doctorado en Medicina. De esta forma en 1991 solicité y obtuve el permiso para dar un cursillo de diez lecciones sobre Fisiologla de la Placenta.

La placenta es un órgano que siempre me ha fascinado. Cuando yo trabajaba con Marañón, allá por 1935, mi primera comunicación a una sesión de aquellas de los sábados fue algo sobre metabolismo de los aminoá- cidos en la placenta. Recuerdo que don Gregorio le gustó tanto que, apenas llegó a su casa, cogió el teléfono, llamó a mi padre que era amigo suyo y creo que compañero de estudios, y le felicitó «El entusiasmo de mi progenitor fue tan grande que aquel mismo otoño me pagó un viaje de varios meses a Alemania para investigar, como lo hice, sobre la placenta. Algunos de aquellos trabajos se publicaron en la Klinische Wochenschrift, que era entonces como es el Nature ahora, la revista internacional donde venIan todas las novedades. Aquellos primeros trabajos mIos sobre «Die Harnstoffbildung der Plazenta» (La ureogénesis placentaria) fueron citados en la literatura alemana durante muchos años.

Más tarde, después ya del doloroso paréntesis de nuestra guerra civil y cuando en Madrid se carecIa de casi todo, pude demostrar que la papilla de placenta fresca descomponIa el beta-glicerofosfato sódico, es decir, que contenIa una fosfatasa. Le llevé mis datos a don Carlos Jiménez DIaz y, rebuscando en la literatura con su enorme erudición, me dijo que él no sabIa de nadie que hubiese publicado nada parecido y me pidió el trabajo, que se publicó en la recién aparecida entonces, Revista Cllnica Española. Más tarde, en 1945, con Pérez Casanova, que hizo su tesis —una de las primeras que yo dirigI— sobre el tema, conseguI medir la superficie placentaria, medida que me dio unos valores, que todos los trabajos posteriores han confirmado. AsI pues, creo que tengo en mi haber tres prioridades investigatorias: la ureogé- nesis, la glicerofosfatasa alcalina y la superficie placentaria.

XI

XII PRESENTACION

Te cuento todo esto, lector, no para presumir, que son investigaciones bien obsoletas; sino para que veas que, desde que era un joven médico lleno de ilusiones, la placenta me fascinaba. Pero yo, que tantos libros he escrito, nunca me atrevI a publicar uno sobre este curiosIsimo órgano. ,Era porque lo conocIa demasiado bien para atreverme con él? Esto pasa mucho: sobre algo que no te sabes del todo, te atreves a escribir una monografIa; pero con un problema que te ha quitado el sueño, te da miedo enfrentarte. Y asI pasaron los años y mi proyectado libro nunca vio la luz.

En 1950 ingresé en la Real Academia de Medicina y mi discurso de ingreso versó sobre <Estado actual de la doctrina de la nutrición placenta- rIa». Cuando veinte años más tarde, en 1970, por orden de antiguedad me correspondió el discurso inaugural del año académico, volvI a hablar sobre <La placenta veinte años después» y ahora, otros veinte años más tarde y en el mismo lugar, vuelvo al mismo tema y he organizado el curso que ahora se publica.

El curso de 1991 se compone de diez lecciones, como verás lector, cuando hojees este libro. Se referIa tan sólo a la fisiologIa placentaria. Colaboraban en él los profesores: Clavero, Puerta, Félix Pérez, Tresguerres y Gómez de la Concha. Les pedI a todos sus textos escritos, que me entregaron con una prontitud y una pulcritud que desde aquI agradezco. Llevé los folios al editor DIaz de Santos y quedamos en hacer una pequeña monografIa. Pero el curso habIa gustado tanto que el año siguiente me pidieron que lo repitiese. No quise hacerlo igual. Pensé que una vez tratada la <FisiologIa» habIa que ocuparse de la <PatologIa», de la que nos ocupamos en febrero de 1992. Colaboraron otra vez Clavero y los profesores Escudero, Nogales Jr. y Sanz Esponera. La primera parte ya estaba compuesta y habIa corregido galera- das. Le llevé a DIaz de Santos la añadidura y le convencI de que el libro quedaba más completo y era más interesante si se llamaba La Placenta Fisiologla y Patologla en vez de Fisiologla a secas. Y este es el resultado. Lo he explicado tan prolijamente porque creo que ninguna obra mIa ha tenido —en mI que soy tan impaciente— más de medio siglo de gestación como ha tenido ésta.

Quiero dar las gracias a mis colaboradores en esta obra, que me han ayudado a cubrir aquellos aspectos a los que yo tenIa <miedo». Han hecho todos ellos un trabajo excepcional. Y quiero dar también las gracias a don JoaquIn DIaz Gómez, director general y consejero delegado de Ediciones DIaz de Santos, por su comprensión, su paciencia conmigo y por no haber regateado esfuerzos para presentar al lector español, tan bellamente este libro. También a don JoaquIn Vioque que me ha ayudado a corregir y preparar los manuscritos.

J. BOTELLA LLUSIA

1

Generalidades sobre la placenta

J. BOTELLA LLUSIA

En el presente capItulo vamos a introducirnos en el problema de la

placenta: lo que significa este órgano en la escala animal, cómo se desarrolla ésta hasta llegar a su forma definitiva en los mamIferos Eutheria y cuáles son las principales funciones que en éstos cumple. Como vamos a ver a lo largo de esta obra, la placenta es un órgano complejo, con una multitud de funciones. Muchas de éstas no están definitivamente estudiadas y aclaradas. En la Tabla 1.1 damos las principales funciones hoy conocidas. Dichas funciones se equiparan a las de un pulmón, un intestino, un riñón, un hIgado y mñltiples glándulas de secreción interna: gónadas, hipófisis, suprarrenal, hipotálamo y otras. A estas asombrosamente mñltiples funciones, añn hay que añadir el que seguramente la placenta es el órgano que facilita la inmunotolerancia a la gestación. Y todavIa la placenta vierte en la sangre materna un gran nñmero de proteInas que estudiamos en el CapItulo 8 y que alguna función deben sin duda de tener, aunque no se sabe cuál.

ADAPTACION A LA VIVIPARIDAD

En la escala animal hay tres clases de huevos, los huevos acuáticos, los huevos cleidóticos y los huevos placentarios. Los primeros se dan en animales muy simples, generalmente invertebrados, y en algunos vertebrados acuáti- cos como peces y anfibios. Pero ya en estos ñltimos se observan muchas veces dispositivos que tienden a aislar osmótica y nutritivamente al embrión del medio ambiente. Pero, en general, los huevos acuáticos son aquéllos que se nutren directamente del agua ambiental y de la sustancias en ella disuel- tas.

La adaptación a la vida terrestre, a la salida de las aguas; comporta ya cambios importantes: el embrión necesita ser protegido de la desecación, lo cual puede hacerse de dos maneras:

1. Encerrando al embrión en una cáscara y aislándole totalmente del exterior, por lo que hay que dotarle de una carga nutricia, el vitelo.

1

2 LA PLACENTA. FISIOLOGIA Y PATOLOGIA

Tabla 1.I. Funciones de la placenta

Función Análoga a la del Ejemplo

Respiratoria

Absorción

Excreción

Metabolismo

Pulmón

Intestino

Riñón

HIgado

Toma O2 de la sangre materna y devuelve CO2

Absorbe nutrientes de la sangre materna.

Elimina agua, electrolitos, urea y catabolitos.

Almacena glucógeno, sintetiza proteInas, almacena sustancias. HIgado transitorio fetal.

Endocrina Varias glándulas Forma diversidad de hormonas

Inmunotolerancia a la gestación:

es el feto, no sea rechazado

Hace que el alloinjerto que

Son los huevos cleidóticos o huevos cerrados de las aves, de algunos reptiles y de los mamIferos Prototheria, el Ornitorinco y el Equidna. 2. Manteniendo el embrión en el interior de la madre, que expulsa ya al embrión en estado suficientemente desarrollado como para poder resistir al medio ambiente. Esta Viviparidad se da en los reptiles y en los mamIferos Metatheria y Eutheria. De éstos, en los reptiles y en los Metatheria (canguros) hay una placentación imperfecta, pero en los Eutheria o mamIferos superiores ya la placenta se desarrolla en toda su plenitud. Se llama a estos huevos Huevos placentarios (Fig. 1.1).

Amoroso3

señala para la viviparidad, las condiciones que se resumen en la Tabla l.II

Como se ve en la referida tabla, no sólo es necesaria la constitución de un huevo capaz de nutrirse por intercambios de la madre. Es necesario también que se creen un órgano especial, el ztero o matriz, sistemas sofisticados de fecundación y sobre todo correlaciones endocrinas, con la aparición de dos glándulas endocrinas nuevas: el cuerpo amarillo del ovario y la placenta.

Esta ñltima se organiza primariamente como un perfeccionamiento del Saco vitelino de los huevos cleidóticos. En las aves, el saco vitelino lleva una gran carga nutritiva, lo que nosotros hemos llamado la merienda para el viaje, pero en los huevos placentarios esta merienda se va extrayendo de la madre en forma de la ración de cada dIa. En un principio, esta ración se traspasa de la madre por una viteloplacenta (Figs. 1.1 y 2). La nutrición pasa, a través de el saco vitelino, al intestino primitivo, con el que conecta. Las placentas asI constituidas, la mayorIa de las de los reptiles y también las de algunos mamIferos, como más adelante veremos; constituyen la modalidad más rudimentaria de placenta.

Otro saco, que desemboca también en embriones jóvenes en el intestino primitivo, es la VesIcula alantoidea. Esta en principio tiene una función igual

GENERALIDADES SOBRE LA PLACENTA 3

Fig. 1.1 Tipos de huevos en los vertebrados. Los huevos placentarios pueden

ser de dos tipos, los que se nutren por medio del saco vitelino y los que se nutren

por medio de la alantoides. En las formas primitivas, los nutrientes del saco

vitelino pasan directamente al intestino, donde son absorbidos. En la alantopla-

centa, los vasos de la alantoides absorben los nutrientes, y sin pasar por el

intestino, llegan a la circulación general del embrión.

Tabla 1.II. Adaptación a la viviparidad.

(Segñn Botella Llusiá J. EndocrinologIa de la mujer 6.a

ed., pág. 375, CientIfico Médica, Barcelona, 1982)

I Disminución del nñmero de óvulos expulsados.

II Perfeccionamiento de los mecanismos de fertilización interior.

III Utilización del saco vitelino o de la alantoides para absorber los elementos nutritivos o expulsar los de desecho.

IV Mantenimiento de la crIa hasta estados avanzados del desarrollo en el organismo materno, lo cual requiere la aparición de un órgano nuevo, el ñtero.

V Aparición de correlaciones endocrinas.

VI Aparición de la lactancia.


Fig. 1.2. Sección del desarrollo de la viteloplacenta del Mustelus laevis. (Segñn Amoroso EC: Placentation. En: Parkes AS (ed) Marshall’s Physiology of Repro-

duction 3.a ed., vol. II, Longman y Green, Londres 1958, págs. 127-131.)

al saco vitelino, pero tiene la interesante propiedad de hacerse acompañar de vasos fetales, es decir, de vascularizarse. De este modo, los productos que absorbe la alantoides, a diferencia de los que toma el saco vitelino, no pasan directamente al intestino primitivo, el cual es un órgano carente de función, sino que, a través de los vasos, se incorporan al medio interno fetal dando lugar a la alantoplacenta (Figs. 1.1 y 3).

PLACENTAS EN LOS VERTEBRADOS

Ya hemos dicho antes que algunos peces y anfibios y muchos reptiles tienen placentas diferenciadas, aunque no completamente desarrolladas. Ha- blaremos asI, de los peces, de los anfibios, de los reptiles y de los mamIferos no ovIparos, como portadores de las formas preplacentarias en la filogenia animal.

Peces

En los selacios ya hay algunos ejemplos de viviparidad. En las formas más simples se trata de una viteloplacenta, como la que mostramos en la Figura 1.2, que pertenece al Selacio Mustelus leavis. En ella la membrana del


Fig. 1.3. Sección de la placenta corioalantoica de la Egernia cunninghami mos-

trando los capilares maternos expuestos a la cara placentaria de la madre. (Segñn

Amoroso EC: Placentation. En: Parkes AS (ed) Marshall’s Physiology of Repro-

duction 3.a ed, vol. II, pág. 136. Longman y Green, Londres 1958.)

huevo está en contacto con el saco vitelino y éste a su vez induce en la pared del ñtero la secreción de una leche uterina que, atravesando la membrana semipermeable que es la pared ovular, da lugar al paso de O2 y de nutrientes, al saco vitelino, y a su vez al intestino primitivo, de suerte que estos embriones tienen muy precozmente una nutrición enteral. El oxIgeno pasa en muy escasas proporciones y la vida embrionaria se desarrolla predominantemente en anerobiosis.

En los teleósteos es tIpico el ejemplo del Anableps dowei (Fig. 1.4), en el cual el propio intestino caudal dilatado se pone en contacto, a través de la membrana del saco ventral, con los bulbos vasculares de la madre estable- ciéndose asI un paso regulado de sustancias que da lugar a una placenta rudimentaria. Llama la atención el hecho de que se trata de una variedad de viteloplacenta, pero que en la parte más cefálica del intestino posterior, como se ve en la figura, se forma una rica red vascular que ya constituye un paso hacia la alantoplacenta.

Anfibios

Prácticamente la mayorIa de los anfibios tienen huevos acuáticos si bien en su membrana tienen ya algunos mecanismos de protección osmolar. Es, sin embargo, muy curioso el ejemplo del sapo de Surinam o Pipa dorsigera. Esta especie lleva en el dorso adheridos los huevos. Estos mediante un


Fig. 1.4. Embrión del Anableps dowei mostrando las relaciones entre la cavidad

pericárdica, la cavidad celómica y el intestino posterior dilatado. (Segñn Amoro-

so EC: Placentation. En: Parkes AS (ed) Marshall’s Physiology of Reproduction

pág. 132. Longman and Green, Londres 1958.)

material gelatinoso, se albergan en unas cavidades cutáneas en las cuales se forma un verdadero rudimento de placenta, como se ve en la Figura 1.5. El epitelio de estas bolsas dorsales, que a su vez están provistas de una gran vascularización, lo que las convierte en una verdadera placenta materna; segrega una gelatina nutritiva, la cual es absorbida por la cola del futuro renacuajo, que se convierte en una verdadera placenta fetal. Al mismo tiempo el saco vitelino absorbe nutrientes directamente de la gelatina, de tal forma que este animal tiene una viteloplacenta y una alantoplacenta funcio- nando a la vez, tal y como veremos más adelante que le sucede también a la

rata6.

Reptiles

Un estudio detallado de la placentación en los reptiles puede verse en Parkes y Amoroso

46. En estos animales, hay unos que tienen viteloplacenta

como el lagarto italiano Chalcides tridactylus o el lagarto de Australia Hoplodactylus macalatus. En ellos el saco vitelino, contacta directamente con el epitelio uterino. En cambio en la Egernia cunninghami (véase Fig. 3) la alantoides, escoltada por abundantes capilares del área vascular embrionaria, se pone en contacto con el epitelio uterino a través de una delgada capa de ectodermo corial que es ya un verdadero trofoblasto. De este modo, en esta placenta aparece por primera vez una estructura: vasos fetales-conectivo


Fig. 1.5. Estado tardIo del desarrollo del Sapo de Surinam Pipa dorsigera. (Segñn Amoroso EC: Placentation. En: Parkes AS (ed) Marshall’s Physiology

of Reproduction 3.a ed., vol. II. Longman and Green, Londres 1958.)

fetal-ectodermo corial-epitelio uterino-capilares uterinos, que recuerda mucho a la ordenación de la placenta de los euterios

35 , 46.

En otros reptiles del mismo género Egernia se ven ya46

repliegues de la mucosa uterina con capilares maternos ordenados y, sobrepuesta a esta estructura, una estructura fetal con un ectodermo corial, rudimento del trofoblasto, perfectamente diferenciado.

Ayes y monotremas

Desde el punto de vista de la filogenia, las aves constituyen una desvia-

ción de la lInea evolutiva que relaciona a los reptiles vivIparos con los mamIferos (Becker

6). AquI, el vitelio nutritivo es segregado por la madre en

una extensa oogénesis, y la nutrición ontogénica como se ve en la Figura 1.1, no necesita ninguna aportación del exterior. Otro tanto ocurre en el equidna y el ornitorrinco que, aunque son mamIferos, son ovIparos igual que las aves.

Marsupiales

Llegamos asI a los marsupiales, en los que la nutrición, igual que en los reptiles, vuelve a ser dependiente del exterior. En este grupo animal hay un desarrollo intrauterino, con una viteloplacenta, que nutre al embrión en sus primeras etapas. La madre pare a estas crIas en un estado de extraordinaria dependencia, ya que no podrIan vivir en el exterior. Las introduce asI en la


bien conocida marsupia y allI vuelven a establecer contactos vasculares con la madre, hasta el momento en que pueden hacerse independientes. En el Perameles, o canguro insectIvoro de Australia, hay ya una unión placentaria igual que la de los euterios.

Vemos, por tanto, que aunque los Eutheria se caracterizan por tener una placenta desarrollada (mamIferos placentarios), sin embargo, el órgano placenta existe desde mucho antes en la escala animal. No solamente hay muchos vertebrados inferiores que tienen placenta, sino que hasta se han descrito estructuras semejantes en algunos insectos

3.

LA PLACENTA EN LOS EUTHERIA

Los Eutheria, o mamIferos euterios, se definen como animales dotados de

una placenta completa y desarrollada3, 42, 46

. La placenta es un órgano diferenciado interpuesto entre la madre y el feto, que sirve para nutrir y desarrollar al embrión. La placenta supone una diferenciación secretoria en el ñtero y al mismo tiempo una conexión entre la secreción uterina y el medio interno fetal. Esta conexión puede hacerse en el feto por dos vIas: el Saco vitelino (viteloplacenta) y la VesIcula alantoides (alantoplacenta) que ya más atrás hemos descrito. En los euterios, la viteloplacenta existe como una

formación transitoria (Mossman42

), pero la forma definitiva de constituirse este órgano es a base de la circulación alantoidea, es decir, que la forma definitiva es la alantoplacenta. En algunos animales, como en la coneja y la

rata, ambas formas coexisten46

. En la zona en que la alantoides contacta con el corion primitivo (véase

Cap. 3) éste se diferencia en vellosidades coriales y éstas reciben la vasculari- zación que acompaña a la alantoides. De esta forma, la alantoplacenta determina la formación de unas vellosidades coriales que, constituyendo más tarde la placenta fetal, van a ir a ponerse en contacto luego con la decidua materna. Pero asI como el desarrollo de la parte fetal de la placenta es casi igual en todos los euterios, en cambio la formación de la placenta materna varIa mucho de unas especies a otras, segzn la mayor o menor penetración de las vellosidades coriales en los tejidos maternos. De este modo ya Otto Grosser en 1926 estableció cuatro modalidades de placentación que más

tarde Mossman en 1947 42

ha elevado a seis y que aparecen esquematizadas en la Tabla l.III y en la Figura 1.6. Son las siguientes:

Placenta epiteliocorial

La placenta epiteliocorial es la menos evolucionada de todas. Recuerda mucho a la simple aposición de tejidos maternos y fetales que tenIa lugar en los animales ovovivIparos. Aparece como ejemplo más tIpico en la cerda, y también en la yegua y en la burra. Es una placenta difusa, es decir, que se extiende a toda la superficie del huevo.

En ella, el epitelio del ñtero está Integro. La nidación consiste en una simple adherencia a la superficie del endometrio. Este segrega una sustancia, la leche uterina, que es absorbida por la vellosidad corial. Hay, por tanto, seis


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1.I

II.

P

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10 LA PLACENTA FISIOLOGIA Y PATOLOGIA

Fig. 1.6. Las seis formas de placentación de los Eutheria, segñn la más o menos

Intima relación de los tejidos maternos y fetales.

tejidos diferentes interpuestos entre la sangre materna y la fetal como puede verse en la Tabla l.III. Esta forma de placentación supone una mInima agresión fetal al organismo materno.

Placenta sindesmocorial

AquI ya la vellosidad corial se hace invasora y penetra en el tejido

conjuntivo del endometrio/decidua. Esta placenta existe en los ovinos y en los bovinos y es ya una placenta cotiledonaria, es decir, que las vellosidades coriales no cubren la totalidad de las membranas fetales. La función placentaria se va condensando poco a poco. Como se ve en la Tabla l.III y en la Figura 1.6 aquI, ya entre ambos sistemas sanguIneos, sólo hay cinco capas de tejido interpuesto. Falta el epitelio materno, que ha sido corroIdo. La im- plantación es aquI más profunda que en la forma anterior y el trofoblasto adquiere por primera vez propiedades corrosivas, histolIticas (Pijnenborg y

otros 47

)- Es una placenta que supone una mayor agresión, pero al mismo tiempo una mayor eficacia.

Placenta endoteliocorial

Esta placenta es caracterIstica de casi todos los cánidos y los félidos y, entre los animales domésticos, es propia de la gata y de la perra. Ya es una


placenta de forma discoide, es decir, que va siendo cada vez menos difusa, más circunscrita y ocupando una porción menor de la superficie del huevo. La implantación es aquI más profunda

22, 57, lo que supone un mayor grado

de agresión fetal. La vellosidad corial corroe el endometrio hasta ponerse en contacto con los vasos maternos y, por tanto (véase Tabla 1 .III y Fig. 1.6) sólo hay cuatro capas de tejido entre una sangre y otra.

Placenta hemocorial

Por fin en esta forma la penetración es muy precoz y muy profunda y, pocos dIas después de la implantación, las células de trofoblasto no sólo corroen el epitelio y el tejido conjuntivo endometrial, sino que destruyen los vasos maternos y las vellosidades coriales: se bañan directamente en la sangre materna. Esta disposición supone una mucho mayor agresión y, claro es, una más fuerte tendencia al rechazo. Estas placentas tienen sistemas de inmuno- supresión mucho más completos y sofisticados que las anteriores. Existe en los primates superiores, es decir, en la mujer y en la macaca, y como se ve en la Tabla l.III, sólo se interponen entre las dos circulaciones las tres capas de tejido de la vellosidad corial: endotelio fetal-conjuntivo de la vellosidad- trofoblasto. En los primates superiores sucede algo insólito en la fisiologIa. Imaginemos un hematIe materno circulante. Al llegar a la zona placentaria ya no ve un tapizamiento endotelial en la pared de la cavidad vascular que recorre. Un tejido extraño procedente de un ser extraño toma contacto con él. La agresión inmunitaria es aquI máxima. En el CapItulo 8 señalaremos las proteInas extrañas que se vierten por este trofoblasto invasor en contacto con la sangre materna. Y en el CapItulo 9 se hablará de los medios que el organismo fetal se vale para que esta descarada agresión no le haga ser inmediatamente rechazado.

Placenta hemoendotelial y endotelio-endotelial

Grosser distinguIa solamente las cuatro formas de placentación que aca-

bamos de describir. Posteriormente, Mossman 42

ha añadido dos posibilidades más, la endotelioendotelial y la hemoendotelial. En la placenta endotelio- endotelial los capilares maternos y fetales se ponen en contacto (véase Fig. 1.6). La vellosidad corial pierde el trofoblasto y el conjuntivo y sólo queda de ella el árbol vascular que va a buscar directamente los capilares maternos y a ponerse en contacto con ellos. Este fenómeno tiene lugar en las placentas laberInticas de los roedores, pero sólo en parte de ellas. En los primates, sobre todo en la mujer, la placenta experimenta a lo largo de la gestación una marcada evolución que en el párrafo siguiente vamos a ver. Al final de la gestación, la vellosidad no sólo se ha hecho más delgada y más vascular, sino que además pierde en gran parte su revestimiento trofoblástico. En la Figura 1.7 vemos cómo es una vellosidad al cuarto y al noveno mes de la gestación. En esta ñltima hay zonas en las que el revestimiento trofoblástico y el mesénquima faltan casi por completo, de suerte que los capilares fetales se ponen en contacto casi directo con el espacio sanguIneo materno (espacio


Fig. 1.7a. A) Corte histológico de una vellosidad corial a la 16 semanas de la

gestación. Nótese el grosor de la vellosidad, su capilar central y el revestimiento

completo del estrato de Langhans (citotrofoblasto). B) Corte histológico de una

vellosidad corial a la 35 semanas. Al mismo aumento que la figura anterior.

Véase el menor calibre de las vellosida des, su may or riqueza capilar y sus

capilares más periféricos. El citotrofoblasto está atrofiado.


intervelloso, véase Cap. 2). La placenta es asI como se ve en la Tabla l.III hemoendotelial.

Sin embargo, los estudios con microscopia electrónica han demostrado que nunca falta una delgada capa de sincitio entre el endotelio fetal y la sangre materna. Pero, aunque histológicamente nunca llegue a hacerse una placenta hemoendotelial, desde el punto de vista funcional asI sucede (véase Fig. 1.9).

EVOLUCION DE LA PLACENTA HUMANA

La placenta humana es hemocorial, como ya queda dicho, pero si compa-

ramos el corte histológico de una vellosidad en una placenta inmadura y en una placenta madura, como se hace en la Figura 1.7, vemos que hay entre

ambas notables diferencias como varios autores han señalado 7 , 21 , 30 , 42

. Estas diferencias pueden resumirse asI (Fig. 1.8):

1. El calibre de la vellosidad disminuye de un promedio de 140 mieras en el primer mes, a un promedio de 50 mieras al término.

2. La vascularización es mayor a medida que el embarazo va avanzan- do.

3. Los capilares villositarios, al principio centrales, pasan a la periferia de la vellosidad y aumentan en calibre y en nñmero.

Fig. 1.8. Esquema de la constitución de la vellosidad corial-placentaria a lo

largo de la gestación. De la 6 a la 40 semanas, la vellosidad va disminuyendo de

calibre, su citotrofoblasto se hace más escaso, el eje conjuntivo disminuye de

calibre, pero el tejido se hace más denso, con más colágena y, sobre todo, los

vasos se hacen mucho más abundantes y pasan de una posición central a una

periférica. (Segñn Botella Llusiá J. Obstetrical Endocrinology Charles C, Tho-

mas, Springfield, Illinois, 1961.)


Fig. 1.9. Esquema de la evolución de la placenta a lo largo de la gestación. Las

escalas superior e inferior significan mieras. La escala lateral, meses lunares. El

calibre de la vellosidad se reduce a una tercera parte. El sincitio se atrofia en

parte y se hace discontinuo. La vascularización y el colágeno aumentan. La

distancia entre el capilar fetal y el espacio intervelloso se hace mInima. (Segñn

Botella Llusiá J. Obstetrical Endocrinology Ch C Thomas, Springfield, Illinois,

1961, pág. 26.)

4. El tejido conectivo, al principio muy laxo y muy mucoso, se va

haciendo cada vez más escaso y más denso. 5. El citotrofoblasto se hace cada vez más escaso. Y aparentemente

llega a faltar en la placenta a término (las imágenes de microscopia electrónica nos muestran que hasta el final de la gestación el citotrofoblasto está presente, aunque en menor cantidad y discontinuo (véase Figs. 1.14 y 15).

6. Al final del embarazo, extensas zonas de la superficie vellosa tienen un sincitio adelgazado en contacto inmediato con el endotelio del capilar fetal, constituyendo lo que Mossman

42 ha llamado como ya

hemos dicho placenta hemoendotelial.


La placenta humana, por tanto, evoluciona de hemocorial a hemoendotelial a lo largo de la gestación.

Al final del embarazo, la placenta se ha convertido en hemoendotelial y, por tanto, y como se veIa en la Tabla l.III, sólo tiene endotelio entre la sangre fetal y la materna, las cuales están además muy próximas, lo que facilita la transferencia de sustancias por difusión como decimos en el CapI- tulo 5.

Sin embargo, es erróneo creer que toda la vellosidad presenta esta estructura. Como bien señala Whitsett

58, en la vellosidad madura existe una

especialización de zonas (Fig. 10). Hay asI que distinguir dos regiones:

1. Una región en que los capilares fetales están en contacto con el sincitio adelgazado y en que la placenta es virtualmente hemoendotelial aunque la microscopia electrónica (Fig. 1.14) nos muestra que hay las siguientes capas:

Sangre fetal, endotelio, capa vasculosincitial, sincitio aplanado y sangre materna.

2. Otra región en la que los capilares se separan más de la superficie villositaria y entre el capilar fetal y la superficie, se interpone un sincitio engrosado con signos microscópicos de una gran actividad (véase Fig. 1.14). Eventualmente en estas zonas se ven también célu- las de Langhans (citotrofoblasto) sueltas (Fig. 1.10).

Esta dualidad de zonas, supone también una dualidad de funciones: Las zonas adelgazadas serIan filtrantes y las engrosadas serIan secretorias (véase Cap. 5).

Fig. 1.10. Esquema de la vellosidad a término, en el que se ven los capilares

fetales periféricos y el sincitio dividido en dos partes, una delgada (membrana

vásculo-sincitial) especializada en el intercambio y otra espesa especializada en

la sIntesis. El citotrofoblasto está disperso, pero presente. (Segñn Gordon YB y

Chard T. En: Klopper A y Chard T (eds) Placental Proteins pág. 4. Springer,

BerlIn 1979.)


HISTOMETRÍA PLACENTARIA

Al llegar aquI, conviene decir que estos cambios en la estructura de la placenta, a lo largo de la gestación, han sido objeto de expresión histométri- ca. La placenta no sólo aumenta de tamaño a lo largo de la gestación, sino que además la proporción cuantitativa de sus elementos varIa. De este modo

se han establecido estudios de histometrIa placentaria2, 18

de los que podemos entresacar los siguientes aspectos:

Superficie placentaria

En un órgano filtrante, como veremos en el CapItulo 5, la gran superficie es un elemento esencial. La superficie placentaria ha sido medida por Clave- ro y Botella

18, en 1961, Aherne y Dunhill

2 en 1966 y Boyd y Scott

13 en

1985. A pesar de la diferencia de los métodos empleados, los resultados son extrañamente constantes y para un feto a término de 3.500 gramos de peso corresponde una superficie de 12 a 14 metros cuadrados (Fig. 1.11). Claro es que esta es una superficie teórica, ya que los estudios ultramicroscópi- cos

37, 45 demuestran, como se ve también en la Figura 1.13, que la superficie

sincital está recubierta de microvilli que en realidad hacen la superficie mucho mayor. Estos 12-14 metros cuadrados son la expresión de medidas ópticas, no ultraestructurales.

Esta superficie comparada con la del pulmón es enorme. Para un sujeto de 70 kilos de peso, el área pulmonar es de 90 metros cuadrados, es decir,

Fig. 1.11. Superficie placentaria expresada en metros cuadrados en relación

con el peso fetal. (Segñn Clavero JA y Botella Llusiá J. Am J Obstetr Gynecol 86,

234, 1963.)


1,28 m por kilo de peso, mientras que para un feto de 3,5 kg hay 13 m, que hacen 3,71 metros cuadrados por kilo de peso, es decir, tres veces más. En circunstancias patoiógicas esta superficie puede variar. AsI, Jackson et al

29 han demostrado que las embarazadas del altiplano de Bolivia tienen

superficies placentarias muy superiores, pero en cambio Boyd y Scott14

y nosotros

19 hemos visto que en la insuficiencia piacentaria esta superficie está

muy disminuida.

Calibre de las vellosidades

La superficie placentaria mayor, es función de el menor calibre y el mayor apelotonamiento de las vellosidades, por disminución del espacio intervelloso. El calibre villositario, como ya hemos dicho antes, baja de 140 a 170 mieras, es decir, se reduce en un 50 por 100. El calibre menor de las vellosidades hace que los capilares estén más próximos a la superficie, lo cual facilita las condiciones de filtración (véase Cap. 5).

Area vascular de la vellosidad

Nosotros12

hemos medido también el área de los capilares de la vellosidad. Esta magnitud está en relación con la vascularización de la vellosidad y aumenta también a lo largo del embarazo (Fig. 1.12). Al término corresponde a un promedio de 10 metros cuadrados, si bien aquI la variabilidad es mayor que en la superficie villositaria. Nuestros datos concuerdan con los de

Björk y Persson9

que también han medido la iongitud media de las vellosidades, viendo que también aumenta considerablemente.

Fig. 1.12. Superficie de los capilares vellosos a lo largo de la gestación. (Segñn

Clavero JA. Tesis. Madrid 1961.)


Fig. 1.13. Evolución comparada del volumen del espacio intervelloso de la

superficie placentaria y de la superficie de los capilares fetales a lo largo de la

gestación. Obsérvese cómo al final de la misma los espacios intervellosos dismi-

nuyen de volumen. (Segñn Botella Llusiá J. FisioiogIa femenina 7.a ed., Ed.

CientIfico Médica, Barcelona 1961.)

Volumen del espacio intervelloso

A lo largo de la gestación, el volumen total de la placenta aumenta

menos que el de las vellosidades (Boyd y Hamilton12

), lo cual hace, que como ya hemos dicho antes, éstas estén más apeiotonadas. Como consecuen-

cia de ello, disminuye el volumen porcentual de espacio intervelloso13, 51

. Nosotros hemos medido también planimétricamente este volumen, con resultados que expresamos en la Figura 1.13. El mayor volumen corresponde a los 3.500 gramos de peso del feto, es decir, a la 36-38 semanas. Se ha señalado que hemodinámicamente la placenta es una fIstuia arteriovenosa en la cual los vasos espirales (arteriales) desembocan en los senos venosos sin intermedio de sistema capilar alguno. Esta disposición es causa de cambios hemodinámicos maternos muy importantes en la gestación, como por ejemplo el aumento de la voiemia y la disminución de la presión arteriai media. Desde el séptimo mes hasta el término, estos cambios tienden a reducirse. Aumenta la presión y disminuye la hipervolemia. Esto se debe a la reducción

del espacio intervelloso, que determina lo que nosotros hemos llamado13

capiiarización secundaria de ia piacenta. Desde el punto de vista de la filtra- ción placentaria, este es un factor positivo porque hace que, al aumentar la presión en el espacio intervelloso, las condiciones filtrantes de la placenta mejoren.

Estas condiciones morfométricas, como se ve, son muy importantes para explicar más adelante (Cap. 5) la función placentaria.


En resumen: la evolución morfológica y morfométrica de la placenta humana, a lo largo de la gestación, está en relación con su mejor adaptación a la nutrición de un feto cuyas necesidades aumentan de un modo creciente.

LA UNIDAD PLACENTARIA: LA PLACENTONA

Investigaciones con pruebas de esfuerzo demuestran que la placenta no

trabaja toda ella en estado de reposo25, 34

y que, solamente sometida a un esfuerzo, se pone toda ella en actividad. Gruenwald

26 ha desarrollado asI la

teorIa de que la placenta está compuesta por una serie de unidades de las cuales sólo trabajan en reposo una tercera parte, algo semejante a lo que sucede con la nefrona en el riñón. Se podrIa hablar asI de una unidad <placentona» que estarIa constituida básicamente por los cotiledones. Estos estarIan constituidos por una vellosidad primaria y un árbol de vellosidades secundarias y terciarias. Cuando todas las unidades placentarias funcionan, la placenta se expande y adquiere un volumen mayor demostrable por la ecografia

10. Ramsey

49 (véase Cap. 4) ha demostrado que esta unidad no sólo

depende de un tronco ñnico fetal, sino también de un tronco arterial-espiral ñnico (materno). La estructura vascular de la placentona está coordinada desde el lado materno y el fetal

48, 50 y, de este modo, la sangre que llega a la

placenta por una arteria espiral es correspondiente de la que llega al feto por el eje vascular de un cotiledón

4, 52.

ULTRAESTRUCTURA DE LA PLACENTA

Los estudios ultraestructurales de la placenta (Figs. 1.14 y 15) demues-

tran aspectos funcionales muy importantes: El primero es la existencia de un sistema microvillositario, donde hay abundantes muestras de pinocitosis, que es la forma más comñn de transferencia de granes moléculas

40. Se ven

además células citotrofoblásticas, sin formar un estrato continuo, pero constituyendo a modo de células de reserva de el sincitio

16. La transformación

citotrofoblasto-sincitio es la forma fisiológica de regenerarse la placenta como los estudios de Fishel et al

23 han puesto en evidencia. Al implantarse el

huevo, originariamente sólo elementos citotrofoblásticos rodean al embrión. Tuttle et al

55 han visto que la hemorragia periovular del 14 dIa después de la

ovulación (cuando corresponde la menstruación que falta) provoca en este trofoblasto joven y celular, su transformación en sincitio. Del mismo modo, Ulloa-Aguirre et al

56 ven en los cultivos de citotrofoblasto que, al madurar,

se convierten en sincitio. Este es, pues, la forma madura del trofoblasto, que se produce al contactar el citotrofoblasto con la sangre, en virtud de tracciones inmunitarias que se estudiarán en el CapItulo 9.

Otro hallazgo de la ultraestructura ha sido la demostración de una capa basal que nosotros llamamos vasculosincitial. Esta membrana se coloca por debajo del sincitio, entre éste y el capilar fetal, y tiene una constitución


Fig. 1.14. Ultraestructura de la placenta humana. Corte del sincitio a 37.500 X.

1. Mitocondrias. 2. Microvilli. 3. Invaginación superficial (pinocitosis). 4. Pseu-

dovacuola. N nñcleo. (Segñn Botella Llusiá J. Endocrinology of woman, pág. 404,

Saunders WB, Filadelfia, 1973.)

Fig. 1.15. Fina estructura del tejido placentario humano normal al término.

(6.300 X. 1. Sincitio. 2 y 3. Célula de Langhans con retIculo endoplásmico (R). N.

Nñcleo de la célula sincitial a la izquierda y de la célula de Langhans a la

derecha. H. Eritrocito en el capilar fetal. G. Espacios vacuolares del sincitio.

(Segñn Botella Llusiá J. Endocrinology of woman, pág. 406, Saunders WB, Fila-

delfia 1973.)


anhista, semejante a la de la membrana basal del glomérulo36

. Esta membrana cuando se engruesa bloquea la filtración placentaria

54 y da lugar a

cuadros de insuficiencia en placentas patológicas que se encuentran sobre todo en la diabetes y en las toxemias. Hay asI una placenta expresiva de una mala filtración

8, 33.

Digamos por fin dos palabras acerca de las células de Hofbauer, que la investigación moderna demuestra que son macrófagos relacionados con la inmunidad (Frauli y Ludwig

24 Kaufmann

31) y con el fibrinógeno, que está

relacionado también, con la inmunotolerancia al embarazo. Por tanto, el estudio ultraestructural de la placenta nos permite ver

aspectos funcionales de este órgano, que hasta ahora habIan permanecido ignorados.

FUNCIONES ENDOCRINAS

En el sincitio, en las masas sincitiales compactas del fin de la gestación

sobre todo, la gran cantidad de organelas citoplásmicas, expresan sin lugar a ninguna duda, el rico metabolismo de este tejido. Las funciones endocrinas de la placenta

53 serán estudiadas en los CapItulos 7 y 8. Digamos aquI tan

sólo que Axelsson y Johansson5

han visto que se forman andrógenos, cosa que antes no se sospechaba, y que Campbell et al

17 han demostrado la

expresión genética de algunas hormonas proteicas. Muy interesante es la aparición de factores de crecimiento

28, 41 y la existencia de receptores de

progesterona44

. La función hormonal de la placenta es tan variada y tan importante, que

se van a necesitar dos capItulos para estudiarla; pero que aun hoy, todavIa es muy mal conocida.

OTRAS FUNCIONES

El papel que juega la placenta al crear en el ñtero un espacio inmunológi- camente privilegiado será estudiado en el CapItulo 9. No se comprende la fisiologIa de este órgano sin decir que la gestación es un alloinjerto y que serIa rechazada de no mediar una serie de mecanismos inmunoprotectores, añn no conocidos del todo. Ya la hCG y la hPL son inmunosupresores (Contractor y Davies

20) y Adcock et al

1 han demostrado que paralizan la

acción de los linfocitos. Una gran parte de las proteInas placentarias (véase Cap. 8) tienen también esta acción

27, 37.

METODOS DE ESTUDIO

Aparte de los métodos morfológicos, microscopIa óptica, electrónica de

transmisión y en tiempos recientes la de barrido, y de los métodos endocri-


nológicos que ya estudiaremos, no querrIamos terminar este capItulo de generalidades sin hablar un poco de los métodos empleados para el estudio de la filtración placentaria.

Separaciôn de sangres del cordôn

Ya en los trabajos antiguos se habIan hecho estudios sobre filtración placentaria puncionando por separado el cordón umbilical en el parto y obteniendo sangre de la vena y arteria umbilicales separadamente. Al mismo tiempo se tomaba sangre periférica de la madre. La comparación de los valores permitIa obtener algunas conclusiones. Volveremos a insistir sobre esto en el CapItulo 5.

En 1933, Schlossmann realizaba la cesárea en perras y mantenIa las placentas sin desprender. Este preparado permitIa hacer investigaciones longitudinales de varias horas de duración y con él fueron investigadas muchas sustancias en su paso por la placenta.

Perfusiôn placentaria

Un método consistente en perfusión de la placenta aislada, fue propuesto por Dancis (véase Villee

57) en 1960. Este proceder consistIa en mantener a la

placenta incanulada por la vena y las arterias umbilicales y sumergida en un

Fig. 1.16. Dispositivo para la perfusión placentaria ideado por Brandes et al

(Am J Obsten Gynecol, 146, 801, 1983.)


baño termostático. Se perfundIa con sangre empleando un aparato perfusor como los que se emplean en cirugIa cardIaca. Este método, ya de por sI muy sofisticado, ha sido perfeccionado por Brandes et al. en 1983

15. Permite

estudiar muy bien el metabolismo placentario y el paso de sustancias, pero es excesivamente complicado (Fig. 1.16). Actualmente es el sistema más empleado para el estudio experimental de la placenta humana en la perfusión de un cotiledón aislado (Bloxham

10b).

Cultivos celulares

Las células trofoblásticas se cultivan muy bien. Y hoy dIa los cultivos celulares, con el estudio de sus sobrenadantes, constituye un método exacto y sencillo de medir el metabolismo placentario

24, 39, 43. En el CapItulo 6

detallaremos mejor estos estudios.

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2

La placenta en los mamIferos

F. PEREZ Y PEREZ

F. PEREZ GUTIERREZ

INTRODUCCION

La palabra placenta deriva del término plakois = torta, que se refiere a la forma de disco tIpica de la especie humana, que por extensión se ha generalizado a todas las especies, de placenta morfológicamente muy diferentes. En otro sentido la placenta significa la presencia de una estructura diferenciada —bipartita—, que asume los procesos de nutrición del embrión y del feto.

La placenta es un órgano propio de los mamIferos eutherios que por ello se llaman placentarios. Otros mamIferos, como el ornitorrinco y los marsupiales (methaterios) no ofrecen verdadera placenta, ni las caracterIsti- cas propias de la placentación.

Desde el punto de vista léxico —plac y placent— funcionan como elementos compositivos en diversas terminologIas: con el significado el primero de placa, tableta, y el segundo con el de torta o pastel ligeramente abomba- do.

El concepto de placenta se ha utilizado tanto en botánica como en zoologIa para referirse al modelo de captación de nutrientes por el ovocito fecundado —óvulo— para su desarrollo y evolución.

En 1904, el botánico alemán A. Engler, en su obra «Syllabus der Pflan- zenfamilien», habla de la placenta de las fanerógamas (plantas con flores) situándola en las hojas carpelares del gineceo, asI como en las criptógamas (plantas sin flores ni semillas) en las que se da el nombre de placenta tanto a los esporangios de las pteridófilas (helechos) como en los capogonios de ciertas algas.

En general, en las fanerógamas, la placenta es una parte del ovario en la que se sitñan los óvulos en forma parietal o central.

Una fase evolutiva de la placenta se da en los invertebrados vivIparos, gracias a cuyo sistema nutricio alcanzan total madurez dentro de la cámara incubatriz. A este tipo corresponden algunas especies de gusanos, tremato- dos monogenéticos, nemertinos, poliquelos, camátulas o lirios de mar. Un

27

LA PLACENTA EN LOS MAM1FEROS 29

modelo semejante de captación de nutrientes se da en ciertas especies de arañas y escorpiones.

En los vertebrados ovIparos, el huevo —macrolcItico— pone en marcha, activado por factores ecológicos (temperatura del agua, aire, luminosidad) la activa ordenación celular para integrar al vitelo en un sistema de absorción de nutrientes al servicio del embrión. Este mismo fenómeno ocurre en determinados moluscos y sobre todo gasterópodos (caracoles) marinos, dulce- acuIcolas y terrestres.

Entre los vertebrados acuáticos aparecen tipos de placentación muy próximos a la verdadera placenta de los eutherios, tal como sucede con los tiburones y las rayas, asI como algunos anfibios (anuros africanos) y algunos reptiles.

Es curiosa la placenta tubárica de los tiburones, integrada por un corión difuso que conecta con la correspondiente área fuertemente irrigada del oviducto.

En las ranas africanas, los huevos fecundados se sitñan sobre la vejiga de la orina —plena loal circular— donde se desarrollan hasta ser lanzadas como elementos pendientes de la metamorfosis que habrá de desarrollarse en el medio exterior (larviparismo).

Entre los reptiles actuales es llamativo el caso de la vIbora, asI llamada porque nace viva —vIpera—. La placenta en esta especie se establece entre la cáscara elástica —corión— y el oviducto, a través de la que recibe material nutritivo (ovoviparismo). Las viborillas nacen perfectamente desarrolladas dispuestas a acomodarse al medio exterior.

Dentro de los vertebrados superiores, los methaterios representan al eslabón más próximo a los placentarios verdaderos —eutherios.

Los placentarios integran un conjunto numeroso de especies altamente diferenciadas, que por ello ocupan un lugar destacado en la escala zoológica, circunstancia que implica un complejo comportamiento sexual y procreativo.

Dentro de este grupo se hallan las especies domésticas, base de explotaciones industriales orientadas a la producción de alimentos de alto valor biológico (carne, leche) que integran planteamientos económicos de gran trascendencia social, al tratarse de factores alimenticios que impulsan al desarrollo fIsico, mental e intelectual del hombre.

Puede afirmarse que la condición de mamIfero representa singular garan- tIa para la pervivencia de la especie. Las hembras, en los mamIferos, dedican gran parte de la vida a la reproducción, que fielmente representa en ellas la proyección del individuo hacia la especie: «crecimiento es al individuo lo que la reproducción es para la especie». Se trata de un crecimiento fuera de sI y —podrIamos añadir— en detrimento del desarrollo somático de la madre.

En la vaca, la gestación de nueve meses se continña con la producción natural o industrial de leche hasta los 7 meses siguientes al parto y la gestación se establece a los 90 dIas. De tal modo que un parto se separa de otro por 2 meses de descanso lactopoyético, que en otros casos se prolonga (explotaciones deficientemente planificadas) hasta enlazar con la producción láctea (parto siguiente), dando como resultado un ciclo continuo al servicio de la reproducción.


Como animales superiores, los mamIferos ofrecen en su organismo una doble estructuración: el mundo somático que representa casi la totalidad del peso orgánico que integra (sistemas, órganos, tejidos, etc.) base de la fisiolo- gIa normal; y de otra parte, el mundo germinal —estructuras genitales— de mInimo desarrollo en el macho, donde se orientan a la gametogénesis, sistema portagametos y órgano copulador. Las hembras disponen de un espacio virtual en el aparato genital que ocupan durante la gestación.

El ñtero representa un órgano —recipiente nutricio— como señala su etimologIa griega dispuesto para la recepción, alojamiento, alimentación y protección del producto de la gestación hasta alcanzar el grado de madurez adecuado, en cuyo momento su comportamiento se torna adverso —lubos

holy1— motivando la expulsión (parto).

La placenta es el dispositivo que asume los procesos de nutrición que finalizan con el parto fetal, seguido del de las membranas placentarias (alumbramiento). A partir de este momento, el recién nacido no tiene otros recursos para pervivir que el alimento que le ofrecen las glándulas mamarias, que en conjunto podrIamos denominar «ñtero extracavitario». La denomi- nación de mamIfero viene del verbo fero = desplazarse hacia —en este caso— las glándulas mamarias.

EASES EN LA CAPTACION DE NUTRIENTES

EnergIa para la fecundaciôn, desarrollo embrionario y fetal

Todo el proceso de reproducción implica transformación de materia y la correspondiente producción de energIa. Si entendemos a la placenta como un sistema eficaz dispuesto para la captación de nutrientes, el estudio de la misma debe comenzar haciendo referencia a los nutrientes que hacen posible la madurez de los gametos, la cinesis, la penetración y la singamia de los pronñcleos para generar la célula diploide. Trataremos los siguientes puntos:

1) EnergIa para conjugaciôn gametica

Se refiere al aporte trófico en los primeros estadios de la segmentación que tiene lugar en el ambiente tubárico. Es posible que la gametización (siembra zoospérmica) en el aparato genital femenino, coincidente siempre en los animales con el perIodo de celo —como justificación cabal de la sexuali- dad al servicio exclusivo de la reproducción— signifique la puesta en marcha anticipada de reacciones biológicas determinantes de la aceptación del em- brión y, en definitiva, de la maternidad. De hecho, la fase femenina del ciclo —que culmina con el estro— va seguida de la fase maternal, cuyo objetivo es la preparación del ambiente biológico más adecuado para la recepción, nutrición y protección de la mórula, blastocisto y feto, hasta su maduración (parto).

LA PLACENTA EN LOS MAM1FEROS 3l

La gametización natural o instrumental (inseminación artificial) de la hembra representa la siembra masiva de espermatozoides —miles de millones— que finalmente quedan reducidos a unos cientos cuando alcanzan la ampolla tubárica, tras mecanismos de selección a distintos niveles. La selec- ción espermática tiene algo de semejante a la de los machos que concurren, atraIdos por la hembra en celo, en el intercambio de emisiones, «conjugación sexual», entre los que sólo el más fuerte y dominante consigue el objetivo (fecundación de la hembra) en el proceso de «conjugación genital» (cópula).

A partir de este momento, termina la participación directa del macho, dejando como responsables a millones de células diferenciadas —espermatozoides— para continuar el proceso. No vamos a describir el interesante mecanismo de la «ascensión espermática» para el encuentro con el ovocito en la ampolla tubárica. La conjugación gamética se refiere al mecanismo por el que los espermatozoides salvan las tres barreras biológicas para alcanzar el vitelio en el interior del ovocito: cñmulo ooforo (corona radiada) que envuelve al ovocito, membrana pelñcida y membrana vitelina, Baur

7.

En los suidos, el espermatozoide espera para lanzarse sobre el ovocito a que aquel se encuentre totalmente denudado por efecto de la despolimeriza- ción (desprendimiento) de las células que integran la coronaria. La primera barrera la resuelven los espermatozoides mediante la despolimerización del mucoide que une a las células de la coronaria, en virtud del aporte conjunto

de fermento hialuronidasa (Austin y Short3), acrocinasa y otros factores

mucolIticos no bien conocidos, procedentes de la estructura espermática. La segunda barrera parece superarse por el efecto dinámico singular del espermatozoide mejor dotado —eficacia del perforatium—, estructura que queda dispuesta tras el fenómeno de capacitación.

La tercera barrera —membrana vitelina— es una fase lenta que transcurre en la vaca entre 30 minutos a 5 horas y tiene como objetivo la estimula- ción del ovocito para la preparación generadora del pronñcleo. Durante este tiempo surgen en la membrana vitelina vellosidades finIsimas que el espermatozoide contacta y aplana tangencialmente, como si tal efecto —de acción irritante— estuviera relacionado con la activación del ovocito.

La entrada del espermatozoide tiene lugar después de eliminado el 2° corpñsculo polar. A continuación comienza la formación del pronñcleo femenino. En todo caso, el pronñcleo masculino adquiere mayor desarrollo, si bien después del estImulo generado por la penetración (impregnación) aquéllos aumentan hasta 20 veces el volumen.

En la vaca, las células coronarias desaparecen a las 9-14 horas de la ovulación en condiciones naturales. «In vitro», el proceso se demora hasta 12-14 horas; la vida de los pronñcleos es breve, 10-15 horas, y la falta de estImulos energéticos puede hacer fracasar el fenómeno de singamia. El tiempo de fecundación —desde la penetración en el ovocito hasta la meta- fase de la primera división generadora del diploide es de 20-24 horas en la vaca, 16-21 en la oveja, 12-14 en la cerda y 10-12 en la coneja.

Los espermatozoides se abren camino (tñneles oblicuos) a través del cñmulo ooforo para coincidir tangencialmente sobre la pelñcida. La capaci- tación espermática está relacionada con el ambiente gestacional y, en condiciones naturales, tiene lugar en el aparato genital femenino durante un


tiempo que varIa de 2-6 horas en la vaca, 4-5 en oveja y cabra, 7-8 en la yegua y 2 horas en la rata, de acuerdo con las observaciones de Colé y

Cupps17

. La capacitación es la remoción en la cabeza del espermatozoide de sustancias necesarias para el mantenimiento (anabiosis) en el genital masculino e innecesarias, a partir de su liberación, en el genital femenino.

La tecnologIa de la FIV evalña la capacidad de penetración —test de penetración— para medir la posibilidad fecundante de espermatozoides; en virtud de la misma, utilizando ovocitos de hámster con o sin membrana pelñcida.

Cuando el espermatozoide atraviesa la pelIcula sufre una atracción (pre- sión negativa) hacia la membrana vitelina; fenómeno que pudiera estar relacionado con el grado de deshidratación del ovocito.

A partir de este momento se activa la formación del pronñcleo femenino, con posterioridad al masculino, que se adelanta en este proceso y adquiere mayor desarrollo. Este fenómeno va seguido de la desintegración de la cabeza y eliminación de mitocondrias al medio.

Seguidamente tiene lugar la conjugación de los pronñcleos, mientras en los mismos se aprecia gran actividad en la sIntesis de DNA. Las membranas de los pronñcleos se funden, los cromosomas quedan libres para iniciar el apareamiento y, sucesivamente, tiene lugar la primera mitosis conducente a la formación del diploide, cuya aparición significa el «inicio evidente de la gestación>.

La singamia o fusión de los pronñcleos es el fenómeno más trascendente de la reproducción, del que arranca el nuevo ser. Las investigaciones de

Steven39

aportan conclusiones importantes respecto al efecto de influencias ambientales: temperatura, pH, envejecimiento del ovocito, situaciones de estrés, etc., acaecidas en este momento crItico, que repercuten en la definición del sexo, viabilidad del embrión, eficacia de la selección poliespérmica y, en definitiva, en el éxito de la fertilización. Las sucesivas mitosis, punto de partida de la blastogénesis (origen de los blastómeros en el interior de la pelñcida), tienen lugar en perIodos de tiempo variables. En la vaca aparecen generalmente a las 20 horas de la ovolución; en la oveja y en la cabra 18-21, en la cerda, perra y yegua 12-24 y en la coneja a las 8.

Las activación del genoma comienza después de la primera división mitósica y se centra sobre los genes responsables de la sIntesis proteica. En la mayorIa de las especies el RNA ribosomal se sintetiza ya en los dos primeros blastómeros, y el RNA de transferencia en mórulas de cuatro blastómeros.

La energIa de division y, por tanto, la nutrición de los gametos, la incluimos en la temática de funciones de la placenta. A este nivel parece evidente la escasa importancia de la nutrición exógena. La blastogénesis es una división sistemática cuyo estImulo motor —energIa— se origina dentro de la pelñcida aprovechando los recursos vitelinos de la misma.

Los blastómeros resultantes ocupan cada vez mayor espacio, llegando a deformar la pelñcida que define la mórula. Las células de este conjunto mantienen la propiedad totipotente —generadora cada una de un individuo completo— hasta el 6.°-8.° blastómero. Más adelante, es el conjunto de células blastoméricas el que asume solidariamente la integración del individuo. A partir de la pérdida de la totipotencia, los blastómeros adquieren desarrollo

32 LA PLACENTA. FISIOLOG1A Y

PATOLOG1A

distinto, dispersándose para ocupar los más pequeños los polos y, los más desarrollados, la parte ecuatorial (células grandes, ocuras y poliédricas).

En las especies de nidación diferida (armadillo, marmota, mofeta, tejón y ciertos cápridos silvestres, etc.) las mórulas permanecen tiempo indefinido en los oviductos, descendiendo al ñtero para continuar el proceso cuando la gestación está indicada en orden a la planificación del parto —coincidente— con condiciones favorables del ambiente: temperatura, humedad, abundancia de alimento, etcétera.

2) El sistema nutricional en el ambiente tubárico

Se establece sobre la base del consumo del escaso material —lecito— de que dispone el huevo. Los nutrientes exógenos encuentran facilidad para atravesar la pelñcida, asI como la membrana espermática, en virtud del efecto permeabilizante de los esteroides corticales de acción progesteroide. En el ambiente tubárico hay glucosa, fructosa, fosfolIpidos, fosfocalcio, ami- noácidos libres y singular abundancia de vitamina C. Estos nutrientes se hallan por igual al servicio de los espermatozoides, a cuyo órgano llegan con escasa reserva energética (agotamiento cinético), y de los ovocitos.

Parece ser que la fructosa, dada la singular rapidez con que atraviesa las membranas, actña como «metabolito de urgencia>, desarrollándose las fases de fosforilización en el interior de la mórula con gran rapidez, generando asI mismo la energIa suficiente para que el espermatozoide pueda lanzarse activamente sobre el ovocito. La mórula consume, en primer lugar, la reserva energética procedente del ovocito. Hemos observado que las mórulas de nidación diferida tienen mayor dependencia de los nutrientes del ambiente

tubárico, cuya modulación controla el desarrollo de las mismas Assheton4.

De acuerdo con Richter y Gotze36

, la vida de los gametos es breve. El hecho de que el mayor éxito fecundante tenga lugar después de la ovulación, hace suponer que las hormonas que participan en la misma generan estImu- los energéticos necesarios para el éxito fecundante, que tiene lugar en la fase L. Este concepto permite hablar de placenta —en el sentido genérico—, de considerar a la misma como fuente anticipada de nutrientes, en este caso a la fecundación (nutrición de los gametos). La tasa de fecundación en los mamI- feros es muy elevada en condiciones normales. Se admite como media la de 1,4 por 100, si bien la muerte embrionaria adquiere en los mamIferos domés- ticos niveles muy altos, con una media del 13 por 100.

Los huevos de aves incorporan nutrientes del oviducto de forma abundante y definitiva (clara o albumen), puesto que contribuyen a la formación del conjunto macrolecItico que les caracteriza. En los reptiles, los huevos recubiertos de membrana semipermeable reciben a través de la misma nutrientes para el desarrollo, mientras esperan el momento de la deposición.

La tasa de partición —rapidez del proceso blastomérico— depende de la duración de la gestación. Es mucho más rápida en carnIvoros, felinos y mustélidos que en los rumiantes y équidos de 9 y 11 meses de gestación, respectivamente. En todo caso, el proceso divisional guarda relación con los estImulos tróficos procedentes del embrión y del ambiente exterior. En los


suidos la fase de diploide dura solamente 6-8 horas, mientras que la de tetraploide se mantiene 24-48 horas. Las fases sucesivas ocurren cada 12

horas. En todo caso, de acuerdo con Lubos Holy28

, las cinco primeras divisiones guardan en casi todas las especies cierta sincronIa, pero más adelante se desarrollarán con irregularidad, fenómeno que explicarIa la presencia de blastómeros de nñmero impar en ciertas mórulas. A esta misma

conclusión llega King26

. En 1974 Winterberger-Torres observó que, en los óvidos, la tasa de

participación se incrementaba a partir de los 7 dIas a consecuencia del efecto de la progesterona natural o exógena. La rapidez del proceso (observaciones

de Lubos Holy28

) comienza alrededor de las 24 horas después de la ovula- ción en la vaca, a las 18-21 en cabra y oveja, a las 12-14 en la cerda y en la coneja, a las 15-16 horas en la yegua.

La permanencia en el oviducto es variable; las mórulas de vaca tardan 1- 2 dIas (8 blastómeros) para atravesar el infundIbulo; 1,5 dIas para recorrer el segmento medio y 0,5 a 1 para atravesar el istmo y abandonar la trompa. De acuerdo con Bonadonna, en la vaca la mórula puede llegar al ñtero con 16 blastómeros, si bien lo más frecuente es que aparezcan de 32 a 40. Respecto al porvenir de las mórulas, se observa que el aborto de las mismas determina su destrucción rápida en casi todas las especies, si bien en la yegua se mantienen durante varios meses en el oviducto.

La ligadura de las trompas permite mantener en las mismas las mórulas durante 10 dIas; a partir de este perIodo aquéllas disminuyen de volumen, pero el fenómeno es reversible hasta los 20 dIas. Este hecho demuestra la capacidad de resistencia de aquéllas en orden al contenido en nutrientes del medio. En las especies de fertilización diferida, tal como las aves, los espermatozoides esperan en la espermioteca el paso del ovocito para fecundarle. Durante este tiempo, que puede durar varios meses, el gameto masculino recibe energIas del ambiente que le rodea.

En algunos mamIferos, como el murciélago, los espermatozoides permanecen en el oviducto de la membrana durante un tiempo variable, para coincidir con el momento más adecuado para la fecundación del ovocito —sincronización ambiental—. Durante este tiempo, aquéllos permanecen en anabiosis carbónica. El despertar —actividad cinética— está relacionado con la curva de LH (permeabilización celular) y penetración de fructosa en el interior de los espermatozoides, generadora de la hipercinesis.

3) Nutriciôn del blastocisto en el ambiente uterino —fase

hidrôfila, môvil y expansiva

Se refiere al mecanismo de nutrición desde que la mórula abandona el oviducto hasta que penetra en la cavidad uterina. En este momento, la mórula absorbe con rapidez lIquidos del ambiente externo y asI se inicia la aparición de la laguna interior, que va transformando aquélla en <blastocis- to inicial>, para llegar al <blastocisto expandido> como consecuencia de un gran acumulo de lIquido en el interior del mismo.

Las células trofoectodérmicas que limitan el blastocisto se comportan


con gran avidez para asimilar lIquidos; mientras que el cemento (mesénqui- ma) que une a las mismas se muestra muy permeable al paso de lIquidos. El blastocisto expandido va configurando en el interior a la vesIcula blastodér- mica, mientras por fuera se sitñan células epiteliales en principio en dos capas. El conjunto blastocitario a los 12 dIas, en la vaca, mide 1-1,5 mm; 2 mm a los 9 dIas en la yegua y 4,5 mm a los 12 dIas en esta misma especie. La placentación no puede definirse, simplemente, como el proceso de formación de la estructura bipartita que asume la responsabilidad de nutrición del nuevo ser. En realidad el dispositivo pasa por la nutrición autotrófica (flo- tante) a nivel tubárico, la histotrófica en el medio uterino, que se continña y coexiste con la nutrición hemotrófica o definitiva.

La nutrición histotrófica (por succión de nutrientes del medio exterior) va precedida de la autotrófica o endógena, que adquiere una modalidad complementaria en el ambiente uterino. Este tipo de nutrición es posterior a la fecundación, puesto que se establece en el ambiente tubárico. El ovocito, despertado del reposo en la fase de leptotene de la primera división meiótica, en la que puede permanecer varios años, comienza a dividirse por el estImulo de la hormona gonadotropa: GnHR, FSH, LH acompañado del cortejo folicular. A partir de la ovulación —liberación del ovocito maduro— tiene lugar la capacitación, que termina con la facultad adquirida de poder ser fecundado (pubertad del ovocito). La capacitación se obtiene perfectamente <in vitro> a partir del conocimiento de los factores que condicionan estos fenómenos (investigaciones de Menezzo).

El desarrollo de la tecnologIa de FIV ha permitido la puesta a punto de la capacitación gamética espermatozoide y ovocito—, en relación directa con los éxitos alcanzados en la aplicación de la técnica. A las 12 horas del encuentro gamético, en la cámara de incubación ya se aprecia el primer diploide mediante técnicas especiales (eliminación de las células coronarias). Se ha observado que un grado de anabiosis carbónica elevado, relacionado con la vascularización ovárica, favorece el proceso. En este sentido, el incremento de la congestión activa resulta perjudicial para la vida de la mórula. Da la impresión de que el proceso biológico del epidIdimo (anabiasis carbó- nica) guarda cierta relación con el tubárico, tal como sucede con la reduc- ción del pH (difusión de CO2), siendo éste el mecanismo más favorable que, junto al efecto de la progesterona, resultan fundamentales.

Se sabe que las trompas uterinas, bajo el efecto de la LH y corticoides suprarrenales —antes de la ovulación—, actñan para preparar la reacción gestacional del epitelio ñtero-tubárico. También los progesteroides suprarrenales hacen posible la viabilidad del embrión en las hembras domésticas y evitan aborto precoz.

En el ambiente tubárico, bajo los referidos efectos, se generan los nutrientes anteriormente señalados, en cuya génesis participa el factor de crecimien- to hipofisario en relación con la permeabilidad de la pelñcida a aminoácidos simples. La temperatura es condición fundamental respecto al consumo de energIa de las mórulas —resistencia in vitro—. Ocurre un fenómeno semejante a las aves. La presencia del huevo en la cavidad abdominal más de 24 horas —deposición retardada— incrementa el desarrollo blastomérico, lo que dificulta el éxito incubatorio y provoca la muerte del mismo. En la


tecnologIa del trasplante de embriones se obtienen mejores resultados cuando se trabaja con embriones de edad temprana 3-4 dIas. En todo caso, tras la recolección de los mismos, conviene situarlos a temperatura ambiente a fin de reducir la blastogénesis espontánea y conservar la viabilidad.

El paso de la mórula al ñtero señala el comienzo de la nutrición histotró- fica. Durante este proceso, la mórula absorbe el lIquido ambiental (hidrata- ción), incrementándose la laguna interior —blastocele—. Los blastómeros se desarrollan ocupando mayor espacio, circunstancia que incrementa la avidez por el agua. El conjunto adquiere mayor desarrollo y pierde el perfil esférico a partir generalmente del décimo dIa y en todas las especies, aquél se hace alargado después del dIa 16. Los blastocistos de porcino de desarrollo rápido

pueden clasificarse, de acuerdo con Hafez24

, en séricos (redondeados), ovoi- des y tubulosos o filamentosos.

Puede afirmarse que la hidratación es un hecho fundamental —como modalidad en el mecanismo de nutrición—, que generalmente corresponde a la incorporación de agua desde el medio ambiente (nutrición por flotación). AsI se forma el blastocisto inicial, que pasa a la fase de expandido siguiendo el proceso normal de desarrollo. La <rotura de la pelñcida> es un fenómeno no bien conocido, que parte de factores endógenos sincronizados con la acción de fermentos liberados para la mucosa uterina. En este mecanismo participan los estrógenos locales, asI como la impregnación o sensibilización por los mismos de la mucosa uterina durante la fase folicular. En mórulas cultivadas <in vitro> la pelñcida se produce fisura mucho más tarde, y no por disolución enzimática, sino por rotura. El cultivo de mórulas requiere aporte energético (método de Menezzo); cuando los animales se hallan en crisis de estropoyesis (perIodo de lactación, anestro, puerperio, castración postovulatoria), la pelñcida no se rompe, lo que provoca la muerte del complejo embrionario y conduce al fracaso procreativo. En la yegua, la rotura requiere influjos de estropoyesis que se presentan a los 10-15 dIas de la ovulación. Cualquier alteración en el proceso de nutrición y liberación del complejo embrionario —diéresis de la pelñcida— conduce al aborto precoz. Puede afirmarse que en la fase de desarrollo gestacional el estImulo trófico de cada perIodo sirve para su desarrollo y, al mismo tiempo, para la puesta

en marcha del proceso siguiente, Hafez24

. En la tecnologIa de trasplante de embriones de ganado vacuno se ha

demostrado que el embrión trasplantado necesita de inmediato nutriente y no sólo medio lIquido. A tal efecto, el lIquido que acompaña al embrión en el momento de la implantación (pajuela) lleva material trofoblástico procedente de raspado uterino en fase de madurez pregravIdica, de tal manera que al conectar con la mucosa y disolverse las referidas sustancias en el medio enriquecen al mismo en nutrientes, favoreciendo la nutrición del complejo embrionario. Mediante esta tecnologIa se incrementan los resultados, especialmente en receptoras de escasa respuesta biológica a los tratamientos inductores a la reacción biológica gestacional.

La muerte de embriones por hiponutrición en el momento del implante y, en condiciones naturales, por rotura de la pelñcida, es causa fundamental que explica el fracaso de la fecundidad. La rotura de la pelñcida tiene lugar en la vaca a los 8-10 dIas de la ovulación y siempre en la cavidad uterina. En


todo caso, es un fenómeno variable con la cronologIa que guarda, sin embargo, relación con el momento del paso de la mórula a la cavidad

uterina. De acuerdo con Hafez24

. Tras la rotura de la pelñcida el complejo embrionario limita sus movimientos que podrIamos llamar exploratorios en el ñtero, fenómeno que tiene por objeto elegir el área implantatoria más adecuada. En los rumiantes, aquélla corresponde en general a la base del cuerno derecho, y a la del izquierdo en los équidos. Este episodio parece relacionado con el efecto fIsico de ocupación por parte del estómago —poligastrismo de los rumiantes— y del intestino en los équidos. Con alguna frecuencia la implantación anómala genera problemas en el momento del parto.

En las hembras pluritocales —varios partos en un sólo episodio— tiene lugar el interesante fenómeno de acomodación embrionaria, que se refiere a la adecuada distribución de aquéllos para aprovechar las posibilidades nutri- cias que la capacidad uterina ofrece. Es evidente la eficacia del proceso de acomodación en la perra, gata, conejo, visón, jineta, etc. En virtud de este fenómeno, los embriones se distribuyen simétricamente y a la distancia más convenientemente posible en cada uno de los cuernos. No se conoce con exactitud el mecanismo de taxis de los embriones, aunque parece participar en el mismo el efecto contráctil de la prostaglandina F2, alternando con la acción relajante de la El; a estos efectos se suman contracciones uterinas motivadas desde el trofoblasto de los respectivos embriones. La situación correcta de la implantación y placentación sucesiva, hace suponer que en el proceso (rigurosamente exacto) participan receptores y emisores que actñan entre un embrión y los próximos —anterior y posterior—. En la cerda, la acomodación es muy rápida, ya que a los 13 dIas el ñtero está ocupado en un 6 por 100 de toda la superficie por blastocistos extendidos y, a los pocos dIas —14-15—, aquéllos ocupan el 86 por 100 de la superficie.

Otro fenómeno interesante es la disposición respecto al eje de la acomo- dación que Hafez llama <orientación>, que se refiere a la que mantienen los embriones en el área de implantación longitudinal en relación al eje mesome- trial. Existe una tendencia manifiesta en todos los mamIferos pluritocales a implantar los embriones en el perfil antimesometrial (dirección opuesta a la inserción del mesometrio). En los suidos —especie de gran prolificidad—

Odell31

demostró que la distribución de los embriones procedentes de un sólo ovario se hace pasando por el cuerpo del ñtero, con perfecta simetrIa en el cuerno opuesto.

La distribución de los fetos en condiciones normales resulta bicornual, evitándose asI la confluencia de estructuras que conduce a anastomosis vasculares responsables del intercambio endocrino, generador del freemartinismo, singularmente frecuente en vacuno. El fallo en el proceso de acomo- dación, no sólo conduce a trastornos en el desarrollo (aberraciones), sino al aborto.

La nutrición del blastocisto representa un episodio transitorio que termina en la fase de implantación, previa a la placentación definitiva.

LA PLACENTA EN LOS MAMIFEROS 37

4) Conclusiones

En conclusión, la nutrición del blastocisto tiene lugar en el ambiente uterino y en ella se dan las siguientes circunstancias que, con ligeras variantes, pueden hacerse extensivas a todos los mamIferos:

• Paso moderado de nutrientes hasta la liberación del complejo embrionario por rotura de la pelñcida (a los 10 dIas después de la ovulación).

• Avidez por el medio lIquido que incrementa la capacidad de hidrata- ción, mediante bombeo hacia el interior por las células del trofoblasto.

• Desarrollo acelerado del blastocisto —expandido— que en el ganado porcino adquiere el ritmo máximo de 1 mm por hora.

• Captación de nutrientes por el mecanismo de succión del medio lIqui- do —primeros estadios—, hasta compensar la deshidratación acumu- lada en los procesos de singamia y segmentación (multiplicación blas- tomérica endopelñcida, tIpica de la mórula); seguida de la incorpora- ción histotrófica por —contacto de las vellosidades— del hectodermo trofoblástico con el medio uterino.

• Presencia de deshidrogenasas que participan en el ciclo de Krebs, que cambian el metabolismo en el sentido aerobio, incrementando asI la eficacia energética por el consumo de glucosa y especialmente de fructosa. La nutrición del blastocisto tiene lugar no sólo a partir de los nutrientes existentes en el ñtero, por reacción gestacional de la maternidad, sino por efecto de hormonas que facilitan el paso de los nutrientes a través de las membranas celulares. Entre esas hormonas se hallan la progesterona y la hormona de crecimiento, muy importante para la asimilación de micropéptidos, además de facilitar la incorporación de los mismos al interior del blastocisto.

• La nutrición histotrófica no es un fenómeno transitorio ni especIfico de la fase de blastocisto, sino que continña de forma predominante en las placentas de tipo epiteliocorial y coexiste, en todo caso, con las de tipo hemocorial.

• En la nutrición blastocitaria es muy importante la reacción biotrófica de la mucosa uterina —ambiente materno—. En este sentido las investigaciones de Polge (1986) demuestran que, cuando en la cerda sólo se mantienen 2-3 embriones en el ñtero, la gestación se interrumpe.

• La gestación se anticipa emitiendo señales —reconocimiento materno de la gestación— para que el ñtero responda adecuadamente —reac- ción sincronizada— con la elaboración de los nutrientes adecuados (leche uterina) a disposición del embrión. En el caso de la cerda, se elaboran proteInas especIficas anticipadamente, que se acentñan a la

llegada de las mórulas al ñtero: Hafez et al.24

• La sincronización de la respuesta uterina con el desarrollo del embrión es muy exigente en las especies domésticas. En el caso de la vaca, el desfase no debe superar las 20 horas; en los óvidos, la sincronización debe ser más rigurosa (15-16 horas), situándose los suidos en una posición intermedia.

• Las señales —reconocimiento materno del inicio de la gestación— de


acuerdo con la metodologIa actual varIan entre l6-l7 dIas en la vaca, l2-l3 en la oveja, l4-l6 en la yegua y l0-l2 en la cerda.

• La respuesta implantatoria resulta adecuada para la recepción de las mórulas a los 2-3 dIas de la ovulación. Este fenómeno se acentña activamente bajo los estImulos del trofoblasto de la mórula, ejercidos desde el ambiente tubárico.

• Cualquier estImulo opuesto a la hipotonIa gestacional (actitud recepto- ra) del ñtero y a la conducta secretora de la mucosa, asI como la aceleración —llegada anticipada de la mórula al ñtero— se comporta como factor antifertilizante en todas las especies de nidación inmediata; mientras que en las de nidación diferida resultan más tole- rables.

LA PLACENTA EN LOS MAMIFEROS

Dentro de los mamIferos el tipo de placenta se divide en dos grupos, sin

que se sepa si uno de ellos es evolución del otro o, por el contrario, solucio- nes distinas al mismo problema, es decir, el mecanismo de nutrición embrio- fetal.

El modelo más elemental de placentación es el de los mamIferos llamados metatheria o metaterios. A este tipo corresponde la mayorIa de los marsupiales. El contacto feto-maternal en este grupo no es lo suficientemente complicado (perfecto) como para mantener el feto a término, sino que el proceso se interrumpe prematuramente, dando lugar al parto. En el opossum (Didelp- hies virginiana), llamado también norteamericano, la gestación es muy breve, l3 dIas. En el canguro australiano la gestación tiene un proceso de unos 30 dIas y a partir del parto prematuro los fetos, en un estado de escaso desarrollo, son capaces, sin embargo, de alcanzar el marsupio (bolsa cutánea abdominal) donde permanecen hasta 7 meses o más, unidos al pezón, a través del cual se nutren. En estas especies, está perfectamente claro que el ñtero (como elemento de nutrición) es sustituido por las glándulas mamarias que se comportan como un verdadero ñtero (placenta) extracavitario. Es curioso que en esta especie animal la gestación no interrumpe el ciclo, y la hembra pude ser fecundada durante la misma, en virtud a la estructura especial del aparato genital, que permite a los espermatozoides pasar de la vagina a los cuernos, respetando el cuerpo uterino y, por tanto, la gestación.

El ciclo se interrumpe tras el parto y por efecto de la lactación del feto situado en el marsupio.

En el Philander opossum, el tipo de placenta es un poco más perfecto que en el Didelphies, a consecuencia de que el trofoblasto se sitña en el margen de la placenta corio-vitelina que es, en todo caso, de tipo discoidal, llegando a invadir el epitelio, profundizando hasta el estroma (sindesmocorial) y dando lugar a un tipo de placenta en cierto modo parecida a la de los grandes mamIferos. Boris Jorquera

ll.

La nutrición en este tipo de placenta es de naturaleza histotrófica evoluti-


va; es decir, en algunas circunstancias las vellosidades pueden profundizar, pero sólo al final de la gestación. En todo caso, los procesos nutritivos se realizan a partir de un vitelo-corión bilateral, integrado por el endodermo del saco vitelino y el trofoectodermo. Más adelante (proceso gestacional), el mesodermo se extiende entre ambas hojas dando lugar al área discoidal (placenta) delimitada por el seno terminal, tras un fenómeno parecido al de los reptiles. En consecuencia, aparece un vitelo-corion trilaminado. En la fase final del desarrollo placentario de tipo coriovitelino, las células trofo- blásticas forman numerosas microvellosidades que se dirigen a la superficie uterina y producen invaginaciones mediante el lanzamiento de pinocitos que favorecen la incorporación de nutrientes.

La formación del alantoides es un fenómeno tardIo en la mayorIa de los marsupiales y no se llega a relacionar con el corion, de tal manera que los residuos nitrogenados que se depositen en el saco alantoideo no son transferidos a la circulación materna (purificación). Esto da unas caracterIsticas especiales al lIquido alantoides respecto a composición y color (oscuro).

En resumen, la placenta de los mamIferos metathéricos es morfológica- mente una placenta local discoidea. Por otra parte, el epitelio —corion bilaminar— sustituye al alanto corion de los mamIferos más evolucionados en este sentido. Y el alantoides no constituye un saco nutricio, sino más bien una bolsa para el aislamiento de las excretas (orina), que quedan retenidas en el mismo hasta el momento del parto.

MAMIFEROS EUTERIOS O EUTHERIA

Se trata del resto de los mamIferos, grupo integrado por especies más evolucionadas respecto a la organización placentaria, que corresponde plenamente al tipo corio-alantoideo, aunque en todos existe primeramente una placenta corio-vitelina (vesIcula embrionaria). Esta representa una estructura de nutrición transitoria hasta la constitución de la placenta corio-alantoidea, fenómeno que tiene lugar al expandirse el alantoides y recubrir la superficie. Engranando seguidamente con el corion mediante el complejo vascular que define a este tipo de placenta. Es una placenta más evolucionada y corresponde a los mamIferos que podrIamos llamar tIpicamente placentarios —eutherios— entre los que se encuentran todas las especies, a excepción de los marsupiales. Es decir, ungulados y carnIvoros

ll.

La vesIcula embrionaria se mantiene en casi todos hasta el final de la gestación, adquiriendo singular desarrollo en los équidos. Desde el punto de vista estructural, la placenta representa un proceso evolutivo que afecta tanto a modificaciones en la mucosa uterina como a la integración de órganos nuevos que constituyen la placenta fetal. Esta organogénesis se refiere fundamentalmente a las estructuras que integran los denominados anejos embrionarios o placenta fetal, que integran los siguientes órganos: a) saco vitelino, b) amnios, c) alantoides, d) corion, e) alantocorion y f) cordon umbilical, asI como la placenta maternal propiamente dicha, cuya estructura


Fig. 2.1. Placenta de los metaterios. 1. Corión velloso. 2. Amniocorion eficaz.

3. Alantoides. 4. Amnios. 5. Feto.

varIa desde modificaciones mInimas, prácticamente nulas, que suceden en la placenta por aposición (placenta simple, epiteliocorial), a la más complicada y evolutiva que corresponde a los antropoides superiores y a la especie humana. En conjunto se trata de una serie de órganos especializados en la nutrición, cuya estructura varIa con las diferentes especies, y que tienen como objetivo fundamental la protección, nutrición y respiración, asI como la purificación o aislamiento de las excretas hasta el final de la gestación, regulando volumétricamente la circulación materna (Fig. 2.1).

Saco vitelino

Al transformarse la mórula en gástrula —gastrulación— el blastocisto se define en dos conjuntos celulares diferentes: el celular interno y el externo o trofoblasto. En el curso de la gastrulación se producen modificaciones muy importantes en el nñcleo celular interno (botón embrionario) y en el externo (trofoblasto); el primero (también llamado macizo celular) se transforma en un disco trilaminar, de manera que aparecen las hojas: ectodermo, mesodermo y endodermo, de cuyo conjunto se derivarán todos los tejidos del individuo; mientras que por otra parte el trofoblasto envuelve el conjunto embrionario y formará todo un sistema denominado extraembrionario, responsable de la génesis de las membranas fetales.

En la mayorIa de los mamIferos superiores, se observa a continuación que el hipoblasto se sitña debajo del epiblasto, para desarrollarse dentro de la bolsa trofoblástica, dando lugar al saco vitelInico primitivo, que representa la estructura inicial en el mecanismo de nutrición. Mientras, el endodermo extraembrionario del saco vitelino se adhiere al trofoblasto y se forma el vitelo —corion bilaminar—. Más adelante, el mesodermo extraembrionario


se va extendiendo entre esas dos estructuras para formar el vitelo —corion trilaminar— y luego este mesodermo se extiende y forma la hoja somática (esplácnica), que queda adherida al endodermo extraembrionario para formar la esplacnopleura extraembrionaria. Este fenómeno marca diferencias en el caso de los primates, en los cuales el saco vitelino endodérmico es muy pequeño desde el principio, asI como la hoja mesodérmica que lo recubre. En ningñn caso es parte del mesodermo embrionario, sino que se forma en las células trofoblásticas.

El saco vitelino definitivo coexiste con el alargamiento —tubulación— del embrión, fenómeno que ocurre a consecuencia de movimientos de con- vergencia ventral de la esplecnopleura. Esta estructura se repliega ventral- mente envolviendo la formación del saco vitelino primitivo colocado bajo el área embrionaria (endodermo embrionario), en el interior del cuerpo del embrión, hasta constituir una gotera invertida que representa el esbozo del intestino. Más adelante convergen los pliegues del cuerpo del embrión y hace que este conducto se haga cada vez más estrecho y alargado, constituyendo

el llamado pedIculo vitelino. Borland11

. Después de estos movimientos y diferenciaciones estructurales, se estable-

ce una clara delimitación entre la esplecnopleura embrionaria y extraembrionaria. La que define el intestino primitivo es embrionaria, y la doble hoja que integra la pared del pedIculo y saco vitelino resulta de posición extraembrionaria.

Es evidente que el huevo de los mamIferos placentarios es de carácter oligolecItico, es decir, aporta escaso material nutritivo, lo que llamarIa el profesor Botella <merienda para el viaje>. El saco vitelino sólo contiene un lIquido seroso y adquiere parte de su función trófica original. En algunas especies animales, el desarrollo vascular que alcanza el saco vitelino primitivo le faculta para llevar a cabo, a través del corion, la absorción de alimentos y especialmente la función oxidativa, fenómeno que tiene lugar desde la mucosa uterina hasta el embrión (difusión); en una fase más perfecta de este mecanismo, el alantoides —más desarrollado— sustituye al saco vitelino en esta función y aquél se retrae para terminar en una estructura atrófica cuyos vestigios se conservan hasta el parto en algunas especies y singularmente en los équidos. En definitiva, puede afirmarse que la formación de alanto-corion (corion vascularizado) representa el sistema placentario más perfecto, que caracteriza precisamente a las especies euthéricas, entre las que se encuentran los animales domésticos (Fig. 2.2).

Amnios

El amnios es un órgano fundamental dentro de los anejos fetales (placenta fetal), consistente en un medio lIquido donde flota en principio el feto. El papel de este lIquido es importantIsimo, no sólo para la protección de traumatismos exógenos y endógenos del feto, sino para el desarrollo simétri- co del mismo. Al final de la gestación (mecanismo del parto), el saco amnióti- co representa la segunda bolsa de las aguas que aparece después del alantoides. En principio, el saco amniótico recoge el producto de la vejiga de la


Fig. 2.2. Membranas extraembrionarIas de los amniotas vertebrados. A) 1. Ectodermo. 2. Mesodermo. 3. Endodermo. 4. Saco vitelino triestraficado. B) 1. Pliegue amniótico. 2. Corión. 3. Amnios. 4. Saco vitelino. 5. Alantoides. 6.

Celoma extraembrionrio. 7. Mesodermo. 8. Endodermo. 9. Ectodermo.

orina hasta que la uretra se cierra —Hafez24

—, en cuyo momento aquella se vierte a través de la misma al alantoides, quedando de esta manera el feto libre de contacto directo con las excretas de carácter lIquido. Existen dos modalidades respecto a la formación de la cavidad amniótica: plegamiento y

cavitacion. Perry32

. La formación del amnios mediante plegamiento tiene lugar después de la

gastrulación y ocurre en los ungulados y carnIvoros. Durante este proceso, el trofoblasto, que temporalmente cubre el disco embrionario —envoltura de Raver—, llega a desaparecer, mientras que la integración del disco embrionario de carácter trilaminar, como señalábamos anteriormente, se constituye periféricamente al trofoblasto. Este asume funciones nutritivas y el desarrollo de los órganos que se derivan del ectodermo extraembrionario; pero, a través de los movimientos envolventes de la somatopleura, se delimita la pared del cuerpo del embrión y se produce una elevación periférica en la somatopleura extraembrionaria, lo que da lugar a un pliegue alrededor del embrión denominado amniotico. Esta formación anular se proyecta dorsalmente y, más adelante, converge hasta cerrar concéntricamente por encima del embrión. Teniendo en cuenta que el pliegue amniótico es de carácter doble, al producirse la unión dorsal del mismo se forman dos sacos concéntricos, uno interno que es el amnios, destinado a contener el feto y el lIquido correspondiente, y otro externo, origen del saco alantoideo. El mecanismo de forma- ción del amnios por cavitacion se caracteriza porque se perfila antes de la gastrulación. Este fenómeno ocurre en los primates y roedores y da como resultado una bolsa amniotica de escaso desarrollo y de contenido lIquido. El proceso formativo parte de una grieta o hendidura que aparece entre el trofoblasto y el macizo celular externo (botón embrionario) y, a veces, entre las células de este conjunto generándose dos modalidades. En el caso de los


primates, la cavidad amniótica está cubierta sólo por el trofoblasto y desarrolla un revestimiento epitelial que representa la membrana ectodérmica definitiva del amnios. Esta parte de células derivadas de la superficie interna

del trofoblasto se denominan amnioblasto. Brinster14

. En cualquiera de las evoluciones anteriormente señaladas, el amnios se

puebla de elemento lIquido cuyas principales funciones son el efecto fIsico (movimientos fetales), evitar la deshidratación, regular la circulación materna y desempeñar un papel muy importante en el mecanismo del parto. El volumen de lIquido amniótico va aumentando en casi todas las especies hasta la mitad de la gestación, a consecuencia de verterse en el mismo el producto del riñón, a través de la fisura uretral. Cuando ésta se cierra, fenómeno que ocurre un poco antes de la mitad del proceso gestacional, el lIquido generado por el aparato urinario pasa al alantoides y entonces disminuye el volumen amniótico en favor del alantoideo. La composición del lIquido amniótico se deriva fundamentalmente de excreciones urinarias, en una determinada fase del desarrollo, secreciones bucales, nasobucales, tran- sudación vascular de alanto-amnios, transudaciones vasculares, desintegra- ción celular, formaciones epidérmicas, etc. La composición en términos generales es la siguiente: proteInas 0,34 por 100, sales inorgánicas, grasas, azñca- res, urea, creatinina.

La presencia de orina fetal determina un pH ligeramente alcalino, equivalente a 7,35 en la vaca, 7,08-8,5 en la oveja; el peso especIfico es de 1,0138- 1,0075. La presencia de excrementos en el lIquido amniótico significa trastornos importantes en el feto, que generalmente preceden a la muerte del mismo. En este caso el lIquido presenta un color muy oscuro, cuyo aspecto se aprecia a través de la vulva en la segunda bolsa de las aguas, que corresponde al amnios. En condiciones normales presenta un color gris, ligeramente azulado, un poco más claro que el color del lIquido alantoideo. Pribyl

35.

Alantoides

La configuración del alantoides, muy variable, generalmente tiene lugar a

partir de la tercera semana en el caso de los suidos y de la 4.a-5.

a semana en

los bóvidos y équidos. El alantoides está integrado por una membrana interna —endodérmi-

ca— en continuidad con el endodermo intraembrionario del intestino posterior y por una capa externa que procede del mesodermo esplácnico, por tanto, de origen extraembrionario. Esta capa establece relación en la meso-

dérmica intraembrionaria. Steven39

. La comunicación del saco alantoideo con el intestino posterior va dismi-

nuyendo hasta generar un pedIculo cilInrico, <pedIculo alantoideo>; mientras que la parte distal se ensancha para dar lugar al saco propiamente dicho. Más adelante, en el intestino posterior se diferencia el llamado seno urogenital primitivo que dará origen a la vejiga de la orina, que queda conectada al alantoides por el uraco; si bien este conducto no se cierra totalmente hasta una fase muy avanzada de la gestación (mitad del proceso).


En definitiva, se puede diferenciar el alantoides saco y el alantoides irrigado, que representa el vehIculo vascular y es el que mediante la conver- gencia de vasos de mayor calibre va a conectar con la aorta dorsal del embrión. Este fenómeno se va desarrollando a medida que regresa la circula- ción vitelina para sustituir un proceso vascular por el otro. Este ñltimo —coriolantoideo, más perfecto y definitivo— se hará cargo del intercambio metabólico feto-maternal. El alantoides adquiere un gran desarrollo tanto en los aquiodáctilos como en los perisodáctilos y en los carnIvoros. Sin embargo, en los mamIferos más evolucionados (primates), la función original del alantoides como órgano de recepción de excretas urinarias se pierde totalmente. Persiste, por tanto, como una estructura tubular que sólo aporta sus vasos sanguIneos, integrantes de la placenta fetal, cuyo objeto es conectar con la maternal a efectos nutricios. En el momento del parto se proyecta hacia el estrecho pelviano, apareciendo a través del conducto cervical como un órgano sarciforme, transparente, con contenido lIquido muy abundante, de color ligeramente ambarino, que actña de acuerdo con el principio de Pascal —leyes fIsicas— como cuña hidráulica de acción dilatadora sobre el conducto obstétrico. El alantoides, que en los rumiantes no recubre totalmente la parte dorsal del amnios, se despliega en dos sacos anterior y posterior que se introducen por el conducto obstétrico, al final de los cuales aparece el segundo saco —bolsa de las aguas— que corresponde al amnios. A través de esta bolsa (bolsa clara, por su color un poco menos oscuro) —segunda de las aguas— aparecen ya las extremidades del feto, por lo que se llama vulgarmente bolsa de los pies. Lubos Holy

28 (Fig. 2.3).

Fig. 2.3. A) 1. Blastocele. 2. Disco embrionario. 3. VesIcula embrionaria. B) 1.

Embrión. 2. Saco vitelino. C) 1. Embrión. 2. Pliegues amnióticos. 3. Saco viteli-

no. 4. Celoma. D) 1. Saco vitelino. 2. Alantoides. 3. Amnios. 4. Celoma. E) 1.

Corion. 2. Amnios. 3. Alantoides. 4. Saco vitelino.


Corion

El corion, membrana más externa de los anejos fetales, conecta directamente a través de formaciones especiales (vellosidades) con la mucosa uterina. Se trata de una envoltura que generalmente refleja la forma del ñtero (bicornual en los animales de gestación simple o doble), no asI en las hembras pluritocales. El corion es, por tanto, una membrana formada por capa interna de mesodermo somático (trofodermo) y una hoja externa ectodérmi- ca (trofectodermo) que corresponde al primitivo trofoblasto. De la fusión del alantoides con el corion surge el alanto-corion, que caracteriza a la placenta más evolucionada. Es un órgano rico en vasos en cuya superficie externa van a aparecer las vellosidades (formaciones de contacto feto-maternal). El mesodermo aporta al interior de ellas elementos sanguIneos que forman abundantes complejos capilares. El primer esbozo de las vellosidades está integrado por prominencias del corion, llamadas primarias, que más adelante se recubren por un nñcleo de tejido conectivo portador de dichos vasos, mientras que aquéllas se recubren de epitelio simple. En definitiva, la vellosidad corial ofrece tres capas fundamentales, de gran interés en el metabolismo placentario (Fig. 2.4):

• Epitelio. • Tejido conjuntivo epitelial. • Pared vascular.

La distribución de las vellosidades constituye un punto de partida para la clasificación de la placenta, de acuerdo con Strahl, por otra parte, la profundidad que aquéllas alcanzan en la mucosa uterina representa otro

punto de partida, para la clasificación segñn Grosser23

.

Fig. 2.4. Circulación placentaria en los rumiantes. A) Circulación en la vellosidad. B) Ciculación maternal en la cripta.


El lIquido alantoideo ofrece un color más oscuro que el amniotico y un pH ligeramente alcalino, con peso especIfico de 1,0127. También se pueden encontrar flotando cuerpos esponjosos, lisos o aplanados, de color pardo, anaranjado, amarillo y de tamaño de la palma de la mano, especialmente en los rumiantes y équidos. Da la impresion de que estos cuerpos son residuos de la leche uterina, la cual después de la funcion alimentaria se concentra en uno o más lugares del endometrio, donde las membranas fetales la llegan a englobar. Más adelante, se deshidratan y se hunden en la cavidad alantoidea y rara vez en la amniotica; si bien en otros casos flota libremente en los lIquidos fetales. A estos cuerpos esponjosos se les conoce con el nombre de

oomanes (pan del ternero)23

, que contiene detritus celulares, células sanguI- neas degeneradas y gotas de grasa. Cuando se encuentran en la placenta del ganado ovino se llaman ovomanes, en el caprino capromanes y en el equino

hipomanes35

. En el lIquido amniotico de los rumiantes se encuentran formaciones en

forma de placas, denominadas por Pribyl glicogenéticas, realmente manifies- tas, durante el 3.°-4.° mes de gestacion de los rumiantes, que se sitñan en la cara interna del amnios y sobre el cordon umbilical. Se trata de reservas epiteliales, de funcion poco precisa.

Cordôn umbilical

El cordon umbilial es un decisivo elemento de conexion que se forma como resultado del proceso de fusion ventral que obliga a los elementos extraembrionarios a converger hacia la parte inferior del embrion. En el proceso de desarrollo, se cierra el conducto onfalo-mesentérico y de este modo el pedIculo vitelino y el alantoideo quedan envueltos por el omnios, que a manera de manguito se refleja alrededor de esta formacion antes de continuarse con la somatopleura embrionaria a través del anillo umbilical.

Richter y Gotze36

. En los équidos, el cordon umbilical tiene un recorrido equivalente a 2/3

partes dentro del amnios y 1/3 parte queda fuera del mismo. Adquiere una enorme longitud, de manera que permite que la hembra pueda parir de pie sin riesgo de rotura del cordon umbilical, fenomeno que no sucede en los rumiantes que, dada la brevedad de aquél, la rotura del mismo se produce siempre que el animal pare de pie.

El cordon umbilical está integrado por elementos vasculares procedentes del pedIculo alantoideo que, en definitiva, comunican la pared vascular del alantocorion con el cuerpo del feto y que se hacen muy notables a través de este cordon. En él se pueden diferenciar dos venas y dos arterias, las primeras en algunos casos se funden, dando lugar a un solo conducto tal como sucede en los équidos. Paralelamente a los elementos vasculares se desliza el uraco, que representa la comunicacion con la vejiga de la orina. En el momento del parto tiene lugar la rotura a nivel del plano epitelial del cordon umbilical y el cierre de los vasos respectivos, asI como el uraco. Esta circunstancia debe ser vigilada ya que, de lo contrario, se pueden presentar complicaciones infecciosas como consecuencia de contaminacion exterior.


En los animales de placenta por simple aposición, la liberación <post partum> de los anejos fetales se produce de forma sencilla y rápida, de tal manera que el feto arrastra a los mismos en el parto. Se produce en un mismo acto el parto fetal y el alumbramiento o parto de los anejos.

FASE DE IMPLANTACION

Se refiere al momento en que el blastocisto se fija a la pared uterina,

como fase previa al engranaje feto-maternal. La implantación corresponde a la blastulación —formación de las tres hojas blastodérmicas—. Este proceso se sitña entre la fase de expansión del blastocisto después de liberado, tras la

rotura de la pelñcida y la organogénesis Richter y Gotze36

la definen como el hecho fIsico de contacto entre el trofoblasto y la mucosa uterina más o menos modificada. La implantación es un término muy generalizado en la especie humana y se refiere al momento en que el pequeño blastocisto se adhiere a un área localizada de la mucosa uterina, con la que se relaciona a través del epitelio. Este tipo de implantación —fijación— se observa en mamIferos insectIvoros, cobaya y en el chimpancé. A tal modalidad de implantación se le denomina intersticial.

El proceso es diferente a cuanto ocurre en el castor y en la ardilla, donde el blastocisto inicial —pequeño— se aloja en un pliegue —especie de bolsa del endómetro— dando lugar a una implantación que se denomina excéntri- ca.

En los ungulados, carnIvoros y primates, el blastocisto deambula en la cavidad uterina donde se desarrolla y alarga intentando ocupar el mayor espacio posible en el lumen del ñtero. Más adelante comienza la verdadera implantación (adherencia al endometrio) dando lugar a la modalidad implantatoria central o superficial, fenómeno que no corresponde al significado de implantación puesto que más bien es un proceso de adherencia.

Los diferentes tipos de implantación tienen como referencia una especial tendencia a situarse en posición antimesometrial, es decir, en el perfil opues- to a la lInea de inserción del mesenterio —tendencia que se observa también en los animales de placenta dicoidea—. Curiosamente este fenómeno se acusa respecto a la posición que definitivamente adoptan los cuerpos extra- ños introducidos en el ñtero (trozos de vidrio, perdigones, etc.), incluso respecto a la implantación de tumores.

Fases biológicas de la implantación. La blastulación se inicia tras el acumulo lIquido en el blastocisto, continuándose con la fase expansiva del mismo. La aparición de la laguna —blastocele— representa un episodio responsable del medio lIquido, que de otra parte es favorable; en él los blastómeros adquieren su posición definitiva, perfilándose el ectodermo, endodermo y mesodermo. En principio, las células pequeñas se proyectan para la integración del trofoblasto; mientras que la parte nuclear —botón embrionario— integrada por células grandes y oscuras, generan las partes nobles del embrión.

El blastocisto experimenta un desarrollo rápido —fenómeno de Starck—


que puede alcanzar 1 mm/hora en el caso de la cerda. Las hojas blastodérmi- cas comienzan su desarrollo de manera que el ectoblasto o el ectodermo se orienta hacia fuera y el endoblasto o endodermo lo hace hacia el interior. De este modo se delimita el conjunto embrionario entre ambos espacios, perfi- lándose el mesodermo. En este espacio aparece una formación en posición paralela o lateral, segñn las especies, que se sitña en la superficie extraembrionaria de la que parte la placenta vitelina. En cánidos y équidos se destaca precozmente en posición lateral, mientras que en los suidos y rumiantes lo hace en la parte dorsal del blastocisto. De la proyección del saco para cerrar el contenido embrionario se forma el amnios, cuyo revestimiento interno deriva del trofoblasto. En cánidos y felinos, este fenómeno tiene lugar entre el 10 y 13 dIas, 14-16 en los bóvidos, cápridos y équidos. Durante este proceso, el trofoblasto, situado periféricamente, va integrando una cavidad cerrada que, finalmente, se tabica por el mesodermo configurando el corion que, al unirse al alantoides, da como resultado el alantocorion o verdadera placenta de los mamIferos superiores. El desarrollo del sistema nervioso central parte del ectodermo y va seguido de las estructuras musculares, óseas, vasos, aparato digestivo, cloaca —intestino posterior que se

deriva del ectodermo— Davis18

. El desarrollo del alantocorion o corion terciario representa la parte final

como fenómeno previo a la implantación. A medida que se desarrolla el mismo, se reduce la base de contacto y el desarrollo de la vesIcula amniótica o podálica. El tiempo que tarda en establecerse la fusión de alantocorion es muy variable: en los bóvidos 24-28 dIas. Del alantocorion nace la vasculari- zación umbilical que conecta el feto, a través del ombligo, con la placenta. La integración de la placenta conlleva, a excepción de los équidos y suidos, modificaciones importantes en la mucosa uterina. De la unión de ambas partes resulta la placenta como órgano bipartito, especializado en la capta-

ción de nutrientes (Schaetz)37

. La implantación requiere dos estImulos: uno especIfico, que corresponde

a la respuesta fIsica —aumento del tono—, y otro endocrino, que se refiere a la elaboración de progesterona. En la primera fase de la implantación, el trofoblasto, al contactar con la mucosa uterina, genera histamina, cuya acción vasodilatadora determina fenómenos de plasmosis y exemia capilar, comenzando en estos fenómenos la primera nutrición histotrófica; posterior-

mente aparecen algunos nutrientes proteicos detectados por electroforesis41

. A este tipo de sustancias corresponde la blastokinina que se encuentra en el ñtero de la coneja (ñtero-globulina). Mientras que la <proteIna pñrpura> es propia de la fase preimplantatoria de la cerda, sustancia que aparece originada bajo el efecto de la progesterona.

Durante la implantación tiene lugar la incorporación de nutrientes por vIa histotrófica —de célula a célula— mediante paso de elementos por diferencia de concentración, variaciones en los respectivos gradientes, asI como por el efecto especIfico de sustancias transportadoras. En todo caso, se trata de un sistema de captación de nutrientes que generalmente evoluciona hacia el sistema hemotrófico, mucho más eficaz y propio de placentas muy evolucionadas. En definitiva, las formas de implantación pueden clasificarse en:


• Intersticial, propia de los mamIferos insectIvoros (quirópteros, etc.). • Excéntrica postimplantatoria, tipo de implantación que se observa en

la ardilla y en el castor. • Central o superficial, que corresponde a ungulados, carnIvoros y algu-

nos primates. Wynn46

.

PLACENTACIÓN

La placentación es un fenómeno posterior a la implantación. Se trata del

establecimiento de relaciones definitivas y cada vez más perfectas al servicio de la nutrición del feto. La placenta es bipartita, integrada por una parte fetal que se apoya en el corion (trofodermo y trofoectodermo) y por otra —maternal— integrada por la mucosa uterina. En conjunto representan estructuras que se relacionan entre sI con mayor o menor intimidad para constituir una <unidad funcional> que, con todas las variantes y procesos evolutivos, se denomina placenta.

El concepto de placenta ha evolucionado notablemente. La placenta significa el <dispositivo para la captación de nutrientes>, interpretando que la palabra plakois = torta (pan), se refiere al medio de nutrición. También significa órgano de aporte de <material nutritivo> hacia el producto de la gestación, lo que justifica el dicho popular: <cada hijo lleva un pan bajo el brazo>. La placenta es un órgano bipartito que asume funciones orgánicas vitales: digestión, asimilación, respiración, circulación regulatoria, depura- ción y eliminación de detritus. El parto —madurez fetal— pone fin a la vida placentaria, que es expulsada tras el parto fetal (alumbramiento).

Todas las especies vivIparas se desarrollan por medio de la placenta en alguna de las versiones siguientes: coriónica, saco vitelina y corioalantoidea. Los mamIferos eutherios presentan la placenta corioalantoidea, que es el modelo más perfecto y eficaz. La placenta es el dispositivo especIfico que permite la nutrición hemotrófica al establecerse el intercambio adecuado

entre los medios hemáticos fetal y maternal. Zietzschmann47

.

CLASIFICACION DE LA PLACENTA

La placenta se clasifica, de acuerdo con criterios morfológicos (Strahl), en

placenta simple o incompleta, que es aquélla que ñnicamente se integra por estructuras fetales uniéndose a la mucosa interior por contacto (aposición); el ñtero no sufre modificaciones. El parto significa la separación limpia entre la placenta fetal y la maternal. En la mucosauterina no existen modificaciones caducas, de ahI que se denomine placenta <adeciduada> (Tabla 2.1).

Este tipo de placenta se caracteriza por abundantes formaciones vellosas que pueblan más o menos la superficie del corion, para conectarse con el epitelio de las criptas uterinas.

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La denominada <placenta completa o placenta verdadera> —vera— es aquella en la que participa la mucosa uterina histologicamente modificada, a fin de conseguir una relacion mucho más profunda y eficaz. El parto significa una diéresis cruenta y es precisa la eliminacion de la mucosa modificada —decidua-caduca—

36.

La placenta epitelio-corial representa el mecanismo más sencillo de union feto-maternal, podrIamos decir también el menos eficaz. Da como conse-

cuencia gestaciones largas, puesto que, de acuerdo con Grosser23

en este caso, la extension compensa la profundidad, de manera que las vellosidades coriales se engranan con la mucosa uterina en una superficie amplIsima, si bien el engranaje es muy elemental.

Caracteriza a las especies de placenta epitelio-corial, como los équidos, suidos, camélidos y cetáceos, un proceso de gestacion larga. Otras caracterIs- ticas comunes son la inseminacion de tipo uterino, en virtud de la cual el material espermático se deposita en el ñtero en el momento de la copula, y el descenso relativamente tardIo y lento de la morula hacia el ñtero (entre 5-6 dIas). La pelñcida libera el complejo urinario en el ambiente uterino a los 15 dIas, y a los 9 dIas tiene un diámetro de 2 mm que se convierte en 5,2 cm a

los 16 dIas, tras un proceso rápido de crecimiento del blastocisto11

. Otro tipo de placenta, de acuerdo con la clasificacion morfologica de

Strahl41

, es la placenta cotiledonaria, propia de los rumiantes —entre los que se incluyen bovidos, ovidos, cápridos— y los artiodáctilos salvajes como la llama, vicuña, alpaca y también a la jirafa y al okapi. Este tipo de placenta se caracteriza porque las vellosidades se encuentran agrupadas en áreas concretas (cotiledones) limitadas (corion frondoso), sostenidas por un pedñnculo. Se engrana con las carúnculas uterinas preestablecidas en el ñtero. Se llama placenta mñltiple, porque realmente consta de inserciones en diferentes puntos, y también cotiledonaria, porque está configurada por cotiledones, que se engranan con las carñnculas maternales (ñtero), formando el <placentoma>. Se establece una relacion más eficaz que la anterior, de ahI que la gestacion sea más corta (9 meses) en relacion con la yegua epiteliocorial (11 meses). La placenta local se caracteriza porque las vellosidades se localizan en un área determinada (corion frondoso). Dentro de ella podemos considerar la placenta de forma local circular, propia de los cánidos, felinos y quiropteros, que se caracteriza porque el corion frondoso se establece en una franja que da la vuelta completa al corion.

La placenta local discoidea corresponde a los primates, roedores, plantI- grados y especie humana. Sin embargo, existen algunas variaciones en los animales silvestres —discoplacentarios.

Endotelio-corial. Forma más evolucionada que la anterior, en la que las vellosidades penetran atravesando el tejido conjuntivo hasta el endotelio vascular. La sangre feto-maternal queda separada por cuatro membranas —tres fetales y una maternal—. Este tipo de engranaje corresponde a los cánidos, felinos de placenta local circular y quiropteros.

Hemocorial. Corresponde a los roedores en general y al elefante —dis- coplacentaria—, si bien entre ellos se aprecian grados de mayor evolucion. Tal como sucede en la coneja, placenta laberIntica, que incluso evoluciona hacia la forma <hemoendotelial>. En la placenta hemocorial la sangre feto-


maternal queda aislada por tres membranas, perforándose el endotelio de los vasos maternales. Las vellosidades quedan flotando en la sangre.

Hemoendotelial. Estudiado por Mossman en l926, este tipo de placenta —el más evolucionado— se caracteriza no sólo por la penetración máxima de la vellosidad corial, atravesando todas las capas uterinas para flotar en el medio sanguIneo, sino que además pierde la capa epitelial y la conjuntiva, quedando la sangre separada ñnicamente por el endotelio vascular. Aunque

la sangre no llega a mezclarse, es, como dirIa Botella Llusiál3

, la placenta más perfecta, que corresponde a la mujer antropoide más desarrollada. También se observa en la ñltima fase de maduración placentaria en la coneja.

Grosser en l90923

, clasifica la placenta de acuerdo con un nñmero de estructuras que, al microscopio óptico, aparecIan interpuestas entre la sangre fetal y la maternal. El máximo de estas estructuras serIa de seis, al que añade un espacio más, es decir, siete. Dellmann y Brown

l9. En consecuencia, el

espacio feto-maternal estarIa separado por las siguientes barreras:

• Endotelio del capilar fetal. • Estrato conjuntivo. • Epitelio de la vellosidad del corion fetal. • Espacio uterino. • Epitelio uterino materno. • Estrato conjuntivo materno. • Endotelio del capilar materno.

De acuerdo con la mayor o menor profundización en la mucosa uterina (efecto agresivo de la vellosidad fetal) existen tres tipos de placenta:

• Epitelio corial, caracterizada porque existe una separación de tres barreras maternales y tres fetales (seis). A este grupo corresponden los équidos, los suidos, paquidermos salvajes, camélidos y cetáceos (Fig. 2.5).

Fig. 2.5. Placenta epiteliocorial.


• Sindesmocorial, caracterizada por una separación compuesta por dos capas materna y tres fetales —falta el epitelio uterino.

• Placenta hemoendotelial, tipo de placenta considerado como una fase evolutiva de la placenta hemocorial en todo caso, menos frecuente después de las observaciones a microscopio de barrido.

La clasificación placentaria ha sufrido modificaciones como consecuencia de las ñltimas investigaciones. De acuerdo con las modificaciones histológi- cas y estructurales podrIa establecerse asI:

• Epitelio corial: difusa —perisodáctilos, suidos, camélidos, cetáceos y lemñridos.

• Mzltiple (cotiledonaria) artiodáctilos: rumiantes domésticos y silvestres.

• Sindesmocorial. Cinturón alantocorial de los équidos. • Endoteliocorial. Propia de la mayor parte de carnIvoros, felinos y

quirópteros. Tsutsui44

.

Dentro del estudio comparado, trataremos fundamentalmente de los tipos de placenta más significativos.

ESTUDIO ESPECIAL DE LA PLACENTA

Placenta de los equidos

La implantación de los équidos es excepcionalmente tardIa y prolongada, puesto que se realiza progresivamente entre las 7-l4 semanas de la gestación. Este fenómeno trae como consecuencia una relación coriovitelina que de- sempeña un papel importante como función trófica previa a la implantación, es decir, al establecimiento de la placenta definitiva de carácter cario-alantoi-

deo. Steven y Samuel40

. En los équidos, el blastocisto se mantiene bastante limitado en el sentido

de que no tiende a expandirse tal como sucede con los bóvidos, óvidos y porcinos, dando como resultado una formación esférica hasta el momento de la implantación el cual comienza a tomar forma del ñtero. Cronológica- mente a los l2 dIas el blastocisto alcanza un diámetro de 5-6 mm y la capa endodérmica forma el saco vitelino, el cual se relaciona estrechamente con el trofoblasto. A partir del dIa l4, aparece el mesodermo extraembrionario, que se extiende progresivamente entre el endodermo vitelino y el trofoblasto, pero simultáneamente los pliegues del amnios terminan envolviendo al em- brión a los 20 dIas de la gestación. A los 2l, la vesIcula embrionaria presenta un aspecto piriforme, con el embrión localizado en el extremo ensanchado (polo embrionario) y la presencia de un anillo velloso-vascular, también denominado seno terminal. Este ñltimo corresponde al borde distal de la expansión mesodérmica y se sitña entre el trofoblasto y el endoblasto viteli-

no formando el vitelio corion, de carácter trilaminar. Leman y Dziuk27

(Fig. 2.6).


Fig. 2.6. Detalle de la placenta de la yegua.

La función trofoblástica preliminar se produce fundamentalmente a nivel del vitelio corion trilaminar definido por los vasos desde el seno terminal para formar las venas onfalomesentéricas, que penetran en el interior del embrión a través del pedIculo vitelino. El alantoides empieza a desarrollarse

a los 2l dIas. Moor y Alien29

. En la zona lImite entre el alantoides en desarrollo y el saco vitelino en

regresión, el mesodermo aparece vascular. La versión del corion adyacente se presenta con aspecto corrugado, con hipertrofia y proliferación de las células trofoblásticas que en él se asientan. Este conjunto de trofoblasto precozmente especializado se conoce con el nombre de cinturón alantocorial. En la quinta semana de desarrollo, cuando la vesIcula embrionaria mide unos 9 cm de diámetro, el referido cinturón alcanza 8 cm de ancho y queda situado a nivel subecuatorial, observándose un sistema de proyecciones vellosas en estrecha relación con el endométrico subyacente. Las referidas células se lanzan invadiendo áreas del mesometrio, fagocitando el epitelio uterino hasta alcanzar finalmente un aspecto epitelioieo —células maduras—. Estas áreas endometriales, situadas frente al cinturón alantocorial y que son repitelizadas por células de origen trofoblástico, constituyen las llamadas copas endometriales que aparecen a los 35 dIas de gestación y se configuran como pequeñas áreas circulares, pálidas, planas. Entre los dIas 40 y 50 aumentan de tamaño y se hacen cóncavas, debido al crecimiento de la región periférica e inicio de la regresión en la parte central. Posteriormente

entre los 60-80 dIasl5

producen una secreción viscosa con un alto contenido en PMSG, que se adhiere al alantocorion y que coincide con el proceso de necrosis de la región central de las copas (invasión linfocitaria). Esta necrosis progresiva continña durante 5 dIas-6 semanas y, finalmente, entre los dIas l00-l50 toda la copa, con su secreción adherida, se desprende en el lumen

uterino dejando una zona pálida en el endómetro. Amoroso3

(Fig. 2.7). Las áreas de corioalantoides que cubren las copas permanecen clara-

mente visibles hasta el término de la gestación, al estar desprovistas de vellosidades; no constituyen, por tanto, áreas de adherencia. Hamilton, Alien

y Moor25

. Se tiene la impresión de que las células trofoblásticas que invaden el

endometrio a nivel de las copas son las responsables de la elaboración de la


Fig. 2.7. A) Embrión de 21 dIas. 1. Amnios. 2. Alantoides. 3. Saco vitelino. 4. Pared trilaminar. 5. Somatopleura bilaminar. B) 35 dIas de desarrollo. 1. Alan- toides. 2. Cinturón corionico. 3. Saco vitelino. 4. Onfalopleura trilaminar. 5. Onfalopleura bilaminar. 6. Copas endometriales. C) Embrión a los 40 dIas. 1.

Cinturón corial. 2. Saco vitelino.

PMSG, de tal manera que, cuando disminuye la producción de esta hormona, se produce una secreción inmunológica por parte de los tejidos maternos para provocar su eliminación. Este fenómeno demuestra que la hormona PMSG posee propiedades inmunoprotectoras que, al desaparecer (por bloqueo linfocitario), determina la reacción eliminatoria de las copas endometriales (Fig. 2.8).

Las copas endometriales (endometrial cups de Schauder38

) representan una especie de agresión histológica de las células trofoblásticas del embrión sobre el ñtero, donde se desarrollan, aumentan su tamaño y se transforman

en las llamadas células deciduales (Austin y Short6). Por tanto, no se trata de

estructuras endometriales, sino de células fetales. Alien (197525

). Son células muy activas, modificadas, de nñcleo claro y dispuestas en torno al epitelio de la microvellosidad en principio. Las copas endometriales de Schauder, son elementos caducos que se resisten a desaparecer, pero que a partir de 150 dIas quedan completamente eliminadas. El desarrollo de este tejido y la producción de hormona PMSG (pregnant-mare serum gonadotropin) proceden de los cráteres que forman las copas endometriales que llegan a adquirir un tamaño de 5 mieras a 50 mm en el perIodo de actividad máxima; posteriormente la regresión de estas formaciones comienza periféricamente y

termina por la parte central. Douglas y Ginther20

. Es curioso que el desarrollo de estas células está relacionado con el

Equus caballus15

; es decir, se presenta con gran intensidad sólo en la yegua, generando grandes cantidades de hormona que pueden llegar a 400.000 unidades/litro de sangre; sin embargo, en el ponei la eliminación de hormona no pasa de 50.000 unidades/litro. Las yeguas gestantes de garañón producen menos cantidad de hormona y lo mismo ocurre con el asna cubierta por caballo. De tal manera que el desarrollo de las copas endometriales y, por tanto, del cinturón endometrial, es tIpico de la yegua y menos acentuado en

el resto de las hembras equinas. King26

(Fig. 2.9).


Fig. 2.8. Placenta de yegua. 1. Microcotiledones. 2. Engranaje fetomaternal.

3. Copas endometriales.

Fig. 2.9. Niveles de PMSG en el curso de la gestación de la yegua (Hay y

Alien).


Fig. 2.10.

Está perfectamente demostrado que las copas endometriales generan

hormona PMSG y que, al estimular el ovario (ovulación anestral), se forma un primer cuerpo lñteo. Este fenómeno tiene lugar a los 30-35 dIas del inicio de la gestación. Una segunda luteinización ocurre al extinguirse el primero. Por este mecanismo se potencia la formación de progesterona hasta el 150 dIa en que la placenta resulta suficiente para el mantenimiento de la gesta- ción, llegando el momento del parto con elevado nivel de progestopoyesis

(Ewy et al). Alan y Sio1

(Fig. 2.10). La placenta epiteliocorial, difusa y generalizada, de la yegua es una

estructura, sin embargo, un poco más compleja de lo que aparentemente pudiera significar. En efecto, existen penachos de vellosidades coriales que forman cuerpos con multitud de digitaciones, se proyectan y se engranan con las correspondientes depresiones del endometrio, formando pequeñas estructuras lobulares conocidas como <microcotiledones>. Estas formaciones, al

Fig. 2.11. Elaboración de estrógenos y niveles en orina de yegua en relación al

peso de las gónadas del feto (Hay y Alien).


igual que los cotiledones macroscópicos de los rumiantes, están muy vascu- larizadas, tanto en lado fetal como en el materno (Fig. 2.11).

De ella parten finIsimas microvellosidades que alcanzan unas 32 mieras por 2 mm de largo recubiertas por células epiteliales en las que tiene lugar con gran intensidad fenómenos de pinocitosis que actñan activamente en la captación de nutrientes y en el intercambio feto-maternal. El corion se mantiene ligeramente rugoso, o al menos plegado, permitiendo de esta manera una mayor superficie de engranaje feto-maternal.

En la yegua, el blastocisto ofrece expansión limitada que hace perfectamente posible la acomodación en un sólo cuerno sin que se produzca las anastomosis vasculares, de ahI que el freemartinismo sea difIcil. Desde el punto de vista práctico, cuando se trata de nidaciones en un sólo cuerno, es recomendable la eliminación de una de las vesIculas a fin de que la gestación no esté comprometida. Por el contrario, cuando se trata de nidaciones bicornuales, la gestación puede llegar a término con perfecta normalidad. Björkman

1O.

Otra caracterIstica que define a la placenta de la yegua es el amplio contenido en lIquido alantoideo, que se incrementa a partir de la segunda mitad de la gestación, es decir, cuando se cierra la comunicación uretral y la orina procedente de la vejiga va a depositarse directamente en el alantoides. Como caracterIsticas más significativas de la placenta de la yegua podemos señalar:

• Incorporación lenta de la mórula al ambiente uterino, 5-7 dIas. • Modulación del desarrollo del blastocisto, que mantiene hasta 14-15

dIas la forma ligeramente alargada. • A los 12 dIas de gestación desaparece el cuerpo lñteo y tiene lugar una

nueva luteinización a los 3O-35 dIas, cuyo efecto, al extinguirse, se continña con una segunda luteinogénesis. AsI, la progestopoyesis del

Fig. 2.12. 1. Areolas tróficas. 2. Feto. 3. Saco amniótico. 4. Extremos necróticos

del corion.


Fig. 2.13. Diagrama del desarrollo del producto de la concepción, lIquido

amniótico, placenta fetal y ñtero (Swet).

mismo enlaza con la singular eficacia de la placenta, que, a partir de los 150 dIas, resulta suficiente para el mantenimiento de la gestación.

• Placentación lenta y progresiva que finaliza a los 40-60 dIas. • Aparición del cinturón alantocorial a partir de los 35 dIas y desapari-

ción de la formación del cinturón alantocorial a los 150. • Singular desarrollo del cordón umbilical cuyas 2/3 partes discurren

dentro del ambiente amniótico (Fig. 2.13). • Persistencia de la vesIcula amniótica cuyos vestigios se mantienen

hasta el momento del parto (Fig. 2.14). • La presencia de hipomanes, es decir, concreciones de material de de-

Fig. 2.14. CronologIa del desarrollo embrionario en algunas especies animales.


Fig. 2.15. Incremento del peso del feto, lIquidos fetales y placenta en la oveja

(Wallace).

gradación procedentes de la primitiva leche uterina (secreción de la mucosa) que aparecen en el lIquido alantoideo.

• Situación concéntrica de las bolsas de las aguas que aparecen conjuntamente en la abertura vulvar al comienzo del parto. El peso de las membranas varIa entre 3,5-7,5 kg (Fig. 2.15)

Placenta de la cerda

Tomamos como prototipo el estudio de la placenta de la cerda, dentro de las especies correspondientes al tipo difuso. Se trata de una especie animal alejada de la equina por tratarse de artiodáctilos y no de sindáctilos y que, sin embargo, coincide en el aspecto morfológico y en muchos aspectos

funcionales por lo que respecta a la configuración de la placenta. Bjórkman9.

La cerda se caracteriza porque las mórulas pasan con cierta rapidez a la cavidad uterina, donde se encuentran a los 2-5 dIas. La liberación de la pelñcida tiene lugar a los 10-14 dIas y, a partir de este momento, el blastocis- to se desarrolla con mayor rapidez, mostrándose móvil hasta los 14 dIas, de manera que los blastocistos recorren ambos cuernos para situarse mediante el fenómeno de la acomodación de forma simétrica en cada uno de los cuernos. Entre los 17-18 dIas aquéllos llegan a poblar la totalidad del ñtero y alcanzan un desarrollo particular entre 30-40 cm. Cambiando de morfologIa, pasando de la fase ovoidea a la tubular y filiforme, que representa la forma más activa en la que pueden alcanzar hasta 1 m de longitud y ocupan, dentro del espacio total que le ofrece el ñtero, una superficie de unos 10 cm. Se coloca en posición antimesometrial, tendencia singularmente manifiesta.

Schaetz37

.


Una caracterIstica comñn entre los équidos (sindáctilos) y los suidos (arquiodáctilos) es la referente a que el volumen seminal del macho es muy abundante y que durante la cópula se practica una siembra de carácter uterino. Del mismo modo los espermatozoides muestran una cierta labilidad en ambos casos. La gestación es larga en lo que se refiere a los équidos, entre 11-12 meses, y en los porcinos, tratándose de hembras pluritocales, adquieren también gestación dilatada que corresponde a cerca de cuatro meses. Austin y Short

6.

La implantación definitiva tiene lugar entre los 14-16 dIas. A los 18 dIas se aprecia perfectamente cómo las vellosidades se engranan con las criptas respectivas del ñtero. En cuanto a la organogénesis de los anejos fetales, hay que señalar que la expansión del trofoblasto es precoz y que a los 18 dIas adquiere forma de vesIcula endodérmica con perfiles que dibujan la letra T. Sucede que en la parte central se produce un estrecho que conecta con el embrión, mientras que los brazos de la T se proyectan en dirección opuesta en forma de cintas. El endodermo del saco vitelino se adapta al ectodermo coriónico sin inerposición del mesodermo, produciéndose el vitelo bilateral que más adelante se inmiscuye entre ambas hojas para formar el correspon-

diente alantocorion. Short6.

El sistema coriovitelino participa en el intercambio precoz de nutrientes feto-maternales, de gran interés dada la rapidez del desarrollo embrionario de esta especie. A medida que la distensión del alantoides va invadiendo al exceloma y se fusiona con el corion, se forman los vasos sanguIneos de la placenta alantocorial, que es la verdaderamente eficaz puesto que se trata de la modalidad hemotrófica.

El amnios se integra por la somatopleura muy precozmente, plegándose en la periferia del disco embrionario antes de que se forme el primer par de somitos. Luego se fusiona sobre la región dorsal del embrión cuando éste

alcanza el estado de 10 somitos41

. En la especie suina el lIquido amniótico aumenta precozmente, por lo que el saco se dilata hasta tomar contacto con el corion adyacente.

Por lo que respecta al alantoides, éste aparece como saco a los 14 dIas de gestación; a los 17 dIas se unen al intestino posterior del embrión, el cual se expande hacia los extremos de la vesIcula coriónica, pero sin llegar a alcan- zarlo. La distensión progresiva del saco alantoideo desplaza y separa a la vesIcula vitelina del corion, pero no logra rodear el amnios en su totalidad y, por consiguiente, el corion que se relaciona con la superficie del alantoides lo

hace precisamente a través del amnios11

. La fusión del corion con el alantoides desplaza definitivamente a la placenta coriovitelina.

El corion —membrana externa— representa el soporte de las vellosidades que ya aparecen como muy visibles a la primera semana, en forma de pequeños pliegues epiteliales. A partir de la quinta semana, estos pliegues muestran otros secundarios distribuidos uniformemente sobre toda la superficie del corion, caracterizando asI a la placenta difusa.

El alantoides no queda totalmente cubierto por el corion en los extremos, que más adelante regresan presentando sIntomas de necrosis. A partir de los 60 dIas, se desarrollan en el corion unos engrosamientos o areolas (placenta aerolar) realmente singulares, en torno a las cuales se forman las vellosida-


des. La significación de estas formaciones —areolas— relacionada con un especial contenido de leche uterina (material nutricio). Las referidas formaciones están integradas por la desembocadura de glándulas uterinas. En definitiva, las vesIculas coriónicas tienen aproximadamente 0,5-1 mm de diámetro y deben interpretarse como un almacén de material a disposición

del sistema nutritivo (histótrofo). Studentsov42

. La disposición de las vellosidades en la superficie del corion no es

homogénea, sino que en zonas poco pobladas llamadas calvas, la presencia

de las areolas (vesIculas coriales de Richter y Gotze36

se interpretan como almacenamiento de material nutritivo. En todo caso, las areolas muestran homólogamente una respuesta (área de coincidencia excavada), llamada faveola que aparece frente a las mismas (hundida en la mucosa uterina). En esta cavidad, el epitelio uterino se ensambla y cambian materiales nutritivos con gran eficacia. Las vellosidades de la cerda se diferencian de las de la yegua en que son mucho más finas y no presentan la disposición microca- runcular de la referida especie. El diámetro que alcanzan es de 0,3 mm. En definitiva, la placenta del porcino se puede clasificar como placenta simple, por aposición, adeciduada y aerolada. Este tipo de placenta presenta de comñn con los rumiantes que el saco alantoideo no cubre el amniótico en la parte dorsal.

El parto es relativamente violento y en él la hembra puede lanzar 2 ó 3 complejos fetales envueltos en los correspondientes sacos. En ellos se aprecia fácilmente el extremo alantoides necrosado, que presenta un color amarillen- to —debe interpretarse como normal—. La rotura de las bolas de las aguas es simultánea. Puede identificarse la vesIcula embrionaria, que se mantiene puesta, lo mismo que los équidos, al final de la gestación.

A pesar de la proximidad y fusión del corion, y a veces del alantoides, entre varios complejos fetales, no tiene lugar la unión vascular —transmisión sanguInea de un feto a otro—. Por eso el fenómeno de free-martinismo no se observa en los suidos.

Placenta en los rumiantes

La placenta en los rumiantes corresponde al tipo de sindesmocorial, si bien en principio es de naturaleza epiteliocorial y, a medida que evoluciona la misma, la penetración de las vellosidades llegan hasta el tejido conectivo subepitelial. Este tipo de placenta es propio de los rumiantes: bóvidos,

óvidos, cápridos y también del okapi y de la jirafa23

. El ganado bovino se caracteriza porque las mórulas descienden con

cierta rapidez al ambiente uterino en el 3-4 dIas, en la oveja 2-5 dIas y en la cabra en un tiempo medio aproximadamente de 3-5 dIas.

El epitelio de la hembra se prepara perfectamente con una singular sincronIa, sobre todo en el ganado ovino. A los 15-16 dIas el blastocisto liberado (a partir de los 8-9 dIas de la membrana pelñcida) toma forma alargada adquiriendo una longitud de 50-60 mm y una anchura de 2,5. La implantación definitiva en la vaca no se establece hasta 3-4 meses de gesta- ción, momento en que tiene lugar una relación feto-maternal profunda y


definitiva entre las formaciones carunculares del ñtero y los cotiledones del corion para formar los llamados pIen tomas. Estos caracterizan a este tipo de placenta, que por ello se denomina mñltiple o cotiledonria, y también placenta móvil. El nñmero de cotiledones caracteriza a las hembras, de manera que en los bóvidos existen de 80-120, en los óvidos 80-90 y en los cápridos 70-90. En los rumiantes salvajes disminuye el nñmero de cotiledones, pero, sin embargo, aumenta la superficie a medida que ocurre aquel fenómeno. Pueden existir 4-5 ó 6 áreas cotiledonarias en las que tiene lugar la verdadera relación feto-maternal, como sucede en el gamo, ciervo, etc. (investigaciones de Rorik, Hammond, Sommer y Thielc). Las carñnculas de mayor desarrollo corresponden a la base de los cuernos, área que podrIamos llamar implantatoria. El desarrollo de estas formaciones carunculares se incrementan en el curso de la gestación e incluso, en algunas circunstancias, presentan improvisaciones de las mismas durante el referido proceso. A los 60-90 dIas, las carñnculas adquieren un gran desarrollo y en la periferia de las mismas pueden incrementarse 5-6 veces. Generalmente la nidación en el ganado vacuno tiene lugar en la base del cuerno derecho, y lo mismo sucede en el resto de los rumiantes. Este fenómeno parece estar relacionado con fuerzas fIsicas generadas en las presiones que, en virtud del desarrollo, ejerce el aparato digestivo (poligastrismo).

La superficie externa que recubre las carñnculas es de perfil convexo en el caso de la vaca, cóncavo en forma de foseta en la oveja y ligeramente planifor- me en la cabra. Esta disposición está relacionada con el anclaje de la placenta fetal y la mayor o menor facilidad para su liberación después del parto fetal.

Las carñnculas tienen en general forma de —<copa, de hongo>19

—, es decir, una parte distal expandida y perfectamente unida al ñtero mediante un pedIculo que permite la movilidad placentaria. Quizá en este fenómeno radica la mayor dificultad con que se presentan los abortos en este tipo de

placentación. Bjórkman9.

La superficie externa de las carñnculas se pueblan de finas vellosidades que están recubiertas de un epitelio monoestratificado que coincidirá con las criptas maternales revestidas al mismo tiempo de otro epitelio de parecida configuración debajo del cual se encuentra el tejido conectivo que sirve para el transporte vascular. Las células epiteliales de las vellosidades coriales se transforman en parte en células gigantes binucleares (cariocitos) mostrando gran capacidad absorbente, participando asI mismo en el intercambio nutritivo. En ciertos casos los diplocoriocitos del corion penetran en la región subepitelial dando lugar a este tipo de placentación sidesmocorial que evidentemente no caracteriza a los rumiantes si bien, debe interpretarse como un proceso evolutivo (Fig. 2.16).

Se tiene la impresión que a nivel de las carñnculas se establece una nutrición compleja de carácter hemotrófico y por otra parte en los espacios intercarunculares tendrá lugar un intercambio de tipo histotrófico. Mediante análisis por microscopio electrónico se ha podido observar que en las criptas que alojan las respectivas vellosidades el nñmero de células epiteliales de

origen fetal es de 53 al 7.° mes y 25 a los 272 dIas de la gestación Bjork8. El

momento del parto todavIa se puede encontrar una media de dos células epiteliales maternas por cripta. Si este fenómeno no se produce con el ritmo


Fig. 2.16. A) 1. Extremo del saco alantoideo. 2. Amniocorion. 3. Alantocorion. 4. Cotiledones placentarios. B) 1. Detalle unión feto-maternal a nivel de la carñncula. 2. Placenta epitelio corial. 3. Pedñculo caruncular. 4. Area de nutri-

ción histotrófica. 5. Area de nutrición hemotrófica.

señalado, existe grandes posibilidades de que el postparto curse con reten- ción de secundinas. El desarrollo de los anejos fetales en el ganado vacuno se caracteriza porque los pliegues del amnios se inician a los 15 dIas y se completan a los 18-19; mientras que en la oveja se inicia a los 8 dIas para completarse a los 14. Los respectivos sacos presentan gran cantidad de lIquidos. El desarrollo del alantoides se fusiona con el corion es un fenómeno muy parecido en todas las hembras de este tipo de placentación, de manera que en la vaca el alantoides está formado a los 23 dIas y la fusión con el corion tiene lugar a los 28-35 dIas que es cuando la placenta comienza su efectividad. En la oveja, este fenómeno tiene lugar a los 22 dIas, y el corion se expande a ambos cuernos entre los 22-28 dIas después de la fecundación. En realidad la llamada placenta mñltiple (sIntesis entre carñnculas y cotiledones)

tiene lugar durante el segundo mes de gestación. Ullmann y Reimers45

.


El endometrio de los rumiantes ofrece áreas desprovistas de glándulas, denominadas carunculares. Durante algñn tiempo se pensó que el epitelio uterino que recubre las criptas carunculares después de sufrir un proceso de erosión inicial es revestido por un epitelio derivado de las células gigantes binucleadas presentes en el revestimiento canónico, es decir, de origen rofo- blástico. Esta destrucción epitelial de la mucosa uterina fue punto de partida para considerar a este tipo de placenta como sindesmocorial. Los estudios de microscopia han podido demostrar que se trata de una incursión de células de trofoblasto, pero que en raras circunstancias llegan a destruir realmente el epitelio de la mucosa uterina, tratándose, por tanto, de un tipo de placenta epitelio-corial. No obstante, la podemos llamar evolutiva, ya que efectivamente en algunas circunstancias hay penetración hasta el tejido conectivo subepitelial (Figs. 2.17 y 18).

El desarrollo de las membranas (placenta) del ganado vacuno es realmente muy notable. AsI, el peso que adquiere la placenta al final de parto oscila entre 4 kg en las primigestas y 6,5 en las multigestas.

El cordón umbilical es muy corto, de tal manera que el curso del mismo se desarrolla en situación intraamniótica. El parto de pie significa siempre la rotura del cordón umbilical. En estas circunstancias, la gelatina de Warthon actña como elemento de fijación por su viscosidad, evitando la emigración de restos de los anexos al interior de la cavidad abdominal.

Un fenómeno importante en el ganado vacuno es el referente al parto

gemelar. Testart y Mesnil du Buisson43

. Cuando la implantación tiene lugar en un sólo cuerno, se produce la fusión del corion y el intercambio vascular por anastomosis, lo que produce la mezcla sanguInea entre ambos fetos. Este fenómeno es el punto de partida de la interferencia en el desarrollo genital, denominado free-martinismo, que se explica mediante la teorIa hormonal de

Fig. 2.17. Placenta de oveja. Células gigantes polinucleadas del sincitio.


Fig. 2.18. Tejido fetal y maternal. Epitelio cñbico de la placenta maternal, con

células gigantes del trofoblasto.

Zwieke, en el sentido de que las hormonas del macho, de acción programa- dora anterior a la de la hembra, al actuar sobre el organismo de ésta determinan la regresión de los conductos de Muller; mientras que se desarrollan los de Wolf, dando lugar a interferencias estructurales que conducen a la

esterilidad. Studentsov42

. La teorIa celular, por el contrario, explica este mecanismo durante el paso de células que incorporan al organismo de la hembra células con el cromosoma y, responsables del cambio marfogenético que afectarIa al aparato genital. Las diferencias en cuanto a los anejos fetales referente a las especies incluidas en el grupo de placenta sinesmocorial son realmente pequeñas. Por lo que se refiere a la oveja y cabra, Björkman señala que al 4.° dIa de gestación el trofoblasto se halla completamente diferenciado; 10 dIas después el blastocisto se pone en contacto con el endometrio y, a los 17 dIas de gestación, el corion ofrece los cotiledones manifiestos que se disponen al engranaje feto-maternal con las carñnculas respectivas. El saco alantoideo, de acuerdo con las investigaciones de Bryden, se une al corion hacia los 30 dIas. Es curioso que la fusión del corion no determina la mezcla sanguInea, es decir, la anastomosis vascular, por lo que el free-martinismo es prácticamente nulo. Hay que destacar que el saco vitelino en los rumiantes permanece muy rudimentario al final de la gesta- ción. Se observa como dato curioso la población de las vellosidades que es el mismo, que evidentemente no tiene ningñn papel nutricional. Bryden, Evans

y Binns15

(Fig. 2.19). Como resumen, la placenta cotiledonaria de los rumiantes ofrece las

siguientes caracterIsticas:

• Carácter mñltiple a través de cotiledones de forma variable que disminuye en nñmero en los animales silvestres.


Fig. 2.19. Anastomosis vascular en gemelos bovinos-hembra con cuadro freemartin, obsérvese el intercambio vascular —mezcla sanguInea— en los fetos.

• Engranaje epitelio-corial —por contacto, aposición— que define un tipo de placenta simple.

• Carácter evolutivo acentuándose la penetración de la vellosidad a medida que progresa la gestación, llegando en el interior de las carñn- culas a penetrar, —o al menos a reducir— el espacio de tejido conectivo para acercarse a los vasos. Fenómeno en que se basaba la antigua

Fig. 2.20. Vasos del tejido uterino y espacios conteniendo tejido corialantoi-

deo.


Fig. 2.21. Tejido conjuntivo intercotiledonario de carácter mucoide.

inclusión de estas especies en el tipo placentario <sindesmocorial> de Grosser (Figs. 2.20 y 21).

• Nutrición simultánea hemotrófica en los placentomas y de carácter histotrófIco en la superficie intercotiledonaria.

• Bolsas de las aguas bien diferenciadas: primero alantoidea (bolsa tur- bia) y segunda, amniótica (bolsa clara).

• Intensa gelatina de Warthon, que actña como fijador de los elementos emigrantes (vasos y uraco hacia el abdomen) al romperse el cordón umbilical.

Placenta local circular

Cánidos, felinos y quirópteros

La placenta de los cánidos se caracteriza por la existencia de una banda circular perpendicular al eje longitudinal del corion, con una anchura variable de 8-12 cm. En ella se encuentra desarrollado el corion (corion-velloso- frondoso), vellosidades que profundizan hacia el endotelio y configuran un tipo de placenta endotelio-corial. Se trata de un dispositivo —engranaje feto- maternal— fuertemente establecido y muy eficaz, por lo que difIcilmente se rompe. Este fenómeno explica la escasIsima frecuencia del aborto en las

referidas especies. Testar y Godar43. Respecto a la formación de la placenta, tenemos que señalar que la

mórula llega al ñtero entre los 6-8 dIas. Dickmann, Z. A los 10-12 dIas adquiere disposición alargada, para adoptar la forma tIpica de tonel. El feto


queda muy unido al cordón umbilical —que en todo caso es corto—. El saco vitelino involuciona al formarse el alantoides, pero, sin embargo, todavIa persiste en el momento del parto

36.

El amnios representa una bolsa de escaso desarrollo —8-10 cm3

de lIquido al final de la gestación— y desde el punto de vista de su configura- ción recuerda al de los équidos, en el sentido que recubre totalmente al feto. El alantoides se define como saco totalmente cerrado entre los 20-25 dIas, fase en la que finaliza la fusión alantocorial y se desarrollan intensamente las vellosidades en el área placenaria. Austin

5.

En la zona de implantación placentaria se aprecia un área glandular superficial, con criptas de forma tubular en las que se engranan las vellosidades del corion. AsI se configura una zona de modificación del epitelio de la mucosa uterina que define la decidua, generada por la acción invasiva de las vellosiades. Estas avanzan rápidamente hasta alcanzar la pared de los vasos —placenta laberIntica.

Se observa simultáneamente una dilatación de las zonas glandulares para configurar las llamadas <cámaras glandulares>, que delimitan la parte interna del laberinto y en las que se acumula el material (secreción glandular) nutritivo.

De acuerdo con las investigaciones de Boris Jorquera11

, en la placenta de la perra se pueden considerar dos estratos funcionales: la placenta propiamente dicha o laberinto placentario, que ocupa la capa glandular superficial, y el extracto subplacentario, situado en la capa profunda la cual no sufre modificaciones.

La existencia de hematomas (hemorragias) situadas entre el trofoblasto y el endometrio, es tIpico de la placenta local circular. Este material es eliminado por fagocitosis y autodestrucción —hemolisis— generándose bilirrubina y biliverdina, responsables del color verdoso al liberarse hemoclorina (color verde). Esta coloración se mantiene durante la segunda mitad de la gestación y se aprecia perfectamente en las membranas fetales en el momento del parto. La extravasación sanguInea placentaria se interpreta como un fenó- meno fisiológico en virtud del cual se pone hierro a disposición del feto, que de esta manera se incorpora abundantemente al organismo y se almacena fundamentalmente en el hIgado del feto

20.

En los grandes felinos —tigre, león— las hemorragias placentarias no se producen en la parte marginal de la placenta, sino en la profunda. Estas hemorragias no se observan, sin embargo, en otras especies pluritocales, tal como sucede en el porcino. En consecuencia, los lechones nacen carentes de hierro y necesitan un tratamiento —terapia adecuada— para evitar su muerte.

En la placenta de los felinos no es tan evidente la presencia de células deciduadas en el laberinto placentario. Por otra parte, la banda que forma el anillo placentario adquiere menor desarrollo —2,5 cm de ancho— y, en todo caso, este tipo de placenta corresponde a una configuración discoidea, labe- rIntica, con un dispositivo interno de configuración anfractuosa donde se acumula el material nutritivo denominado <cámaras glandulares>. Se puede clasificar a este tipo de placenta, desde el punto de vista de su evolución histológica, de endoteliocorial puesto que en determinadas fases se convierte


en hemocorial y en algunas circunstancias es posible que llegue a la situación hemoendocorial, es decir, máxima evolución en virtud de la cual la sangre materno-fetal queda separada por el epitelio de la vellosidad correspondiente a la placenta fetal. Es, por tanto, una placenta vera con parte fetal y maternal perfectamente definida. Al formarse la placenta —fase de implantación— la banda corial queda delimitada por un desarrollo especial del epitelio, que se mantiene en la gata después de la gestación y, sin embargo, no aparece antes de la misma.

En la gata el color procedente de los residuos hemáticos es rojo-pardo. El parto comienza con la aparición de la bolsa alantocorial de color turbio

seguido del amnios que contiene lIquido un poco más claro. Nett y Holtan30

(Fig. 2.22). En los quirópteros no existen hemorragias placentarias. En algunas circunstancias —carnadas numerosas— tiene lugar la fusión

de los sacos alantoideos, pero en ningñn momento se establecen conexiones vasculares entre ellas, lo que explica la ausencia del fenómeno de free- martinismo (Fig. 2.23).

El cordón umbilical posee dos arterias y dos venas. Estas se unen antes de entrar en la cavidad abdominal. En todo caso, ofrece un segmento amniótico y otro alantoideo. Integran también el cordón umbilical el usaco, procedente de la vejiga de la orina y la gelatina de Warthon, sustancia que tiene acción fijadora sobre el anillo de los vasos al romperse éstos espontánea- mente o por los dientes de la madre, y que ejerce acción antiséptica y bloqueante respecto a contaminantes del medio exterior.

El parto de las hembras correspondiente a la placentación local circular se acompaña a la eliminación sucesiva de la placenta fetal y maternal.

Fig. 2.22. Placenta en los cánidos. 1. Placenta local circular. 2. Zona periférica de hemorragia. 3. Saco alantoideo. 4. Saco amniótico. 5. Penetración endotelio-

corial.


Fig. 2.23. Conjunto placentario bicornual en la perra. Obsérvese la disposición de las placentas y la fusión del contacto corial entre los fetos.

Placenta local discoidea

Roedores, antropoides y especie humana

Corresponde a roedores (actualmente se incluye al elefante) y en una fase más evolutiva a los antropoides y especie humana. Se caracteriza por su forma discoidea, localizada generalmente en la parte profunda del ñtero, aunque en algunas circunstancias el cIrculo placentario se interpone lateralmente y en condiciones patológicas puede coincidir con la abertura cervical (placenta previa). Este tipo de placenta es más frecuente en los primates recluidos en zoológicos que en aquéllos que viven en ambiente natural. La morfologIa de esta placenta corresponde fielmente a la etimologIa, plakois = torta, pastel, cIrculo prominente tIpico de la mujer. Desde el punto de vista

evolutivo (clasificación de Grosser23

), las vellosidades penetran profundamente llegando a atravesar todas las capas del endometrio y situándose en el interior de los vasos en el que flota. De esta manera el intercambio resulta mucho más activo y dinámico. El alantoides sirve de soporte para el tránsito vascular, sin que se forme la vesIcula alantoidea donde pudiera desembocar el uraco. De este modo la orina se vierte en el lIquido amniótico.

En la coneja se da un tipo de placenta local discoidea de carácter hemocorial, que profundiza a partir del ñltimo tercio de la gestación y da lugar a profundas modificaciones en la mucosa uterina (decidua), que evoluciona hacia el sistema hemoendotelial, es decir, llegando no sólo al interior de los vasos maternales, sino que, al simplificar sus propias membranas, queda simplemente un endotelio (vascular) que separa la circulación fetal de la maternal. Sin embargo, este fenómeno no se observa en placentas de la misma configuración morfológica, como son las de la rata, hámster, armadillo o cobaya, que se mantienen en el estadio evolutivo hemocorial. En la especie humana se presenta una placenta evolutiva puesta de manifiesto por


Mossman (1926), denominada hemoendotelial, en virtud de la cual la sangre flota en el ambiente sanguIneo maternal mientras que antes las membranas epitelial y mesenquimatosa desaparecen quedando simplemente el endotelio vascular como barrera de separación. Dentro de la placenta local circular cabe anotar las caracterIsticas correspondientes a los plantIgrados, en los que se aprecia, especialmente en el oso polar, un disco de gran desarrollo que ocupa la casi totalidad del corion, del que sobresalen ñnicamente los esbozos cornuales del mismo. Este área placentaria está poblada de abundantes vellosidades que profundizan intensamente y configuran desde este punto de

vista la placenta endotelio-corial. Schauder, W.38

. Los datos recogidos por microscopIa de barrido, todavIa incompletos en

relación con todas las especies animales, van evidenciando que el contacto feto-maternal, más que un adjetivo morfológico —penetración de la vellosidad en la mucosa (Grosser)— se trata de un proceso de maduración histo- biológica de los elementos celulares que integran la estructura de la vellosidad y el nicho maternal con el que se apoya aquello. De este modo aparecen células especializadas en la translación —intercambio—, células reservorio de nutrientes, células binucleadas generadoras de hormonas permeabilizan- tes (progesterona, factor de crecimiento, etc.), asI como anticuerpos —barreras linfocitarias— que permiten efectos en unos casos (elaboración de PMSG en la yegua) o el barrido —destrucción— de estructuras innecesarias en otros, tal como sucede con las <copas endometriales>.

En mustélidos vivérridos y en mofetas se encuentran placentas discoi- deas, a veces dobles, separadas por un segmento que se dispone lateralmente al corion a manera de grapa. Este dispositivo incrementa el anclaje feto- maternal y la eficacia de la placenta discoidea simple que, en un perIodo de gestación muy breve, es capaz de conseguir el desarrollo fetal al extremo de que los recién nacidos pueden incorporarse directamente al medio. Colé y Cupps

17.

Este tipo de placenta dicoplacentaria doble es propia del papión, cuya gestación cursa entre 170-175 dIas, a diferencia del chimpancé (225-230 dIas), el orangután (250-275) y el gorila (261-269). Evidentemente, la placenta doble reduce el tiempo de gestación dada su mayor eficacia.

LA GLANDULA MAMARIA. PLACENTA EXTRACAVITARIA DEL NEONATO

La rotura del cordón umbilical pone fin a la placenta uterina, precisa-

mente cuando aquélla habIa alcanzado el mayor grado de desarrollo y eficacia. A partir de su madurez, el ñtero se comporta como órgano de rechazo frente al embrión —acción expulsiva del feto— generando los mecanismos fIsicos del parto en respuesta a estImulos orgánicos coincidentes al efecto: nivel singular de esteroides adversales, relevo en la elaboración de hormonas placentarias, activación de factores oxitócicos, génesis de modula-

dores (prostaglandina F2). Alien y Moor2.


Es evidente el proceso evolutivo de la placenta en el curso de la gesta- ción: nutrición autotrófica, hidrófila —por flotación—, histotrófica y hemo- trófica. Evolución que pone de manifiesto la exigencia nutricional creciente y cada vez más compleja, necesaria para el desarrollo del embrión y del feto. Tras la madurez fetal, el recién nacido —en algunos casos— no cuenta con la eficacia necesaria en las funciones de termorregulación, locomoción, vi-

sión, audición, asimilación de nutrientes, etc.13, 21

. En los mamIferos metatherios —de gestación muy breve— 13 dIas en el

opossum y 30 en los canguros, la madre dirige al feto hacia la bola (marsupio o ñtero cutáneo) en la que aquél continña el desarrollo, agarrado fuertemente al pezón de la glándula mamaria. Lo que ha sucedido tras el episodio del parto es el cambio del ombligo, como portador de nutrientes, por el pezón de la glándula mamaria, es decir, la vIa hemotrófica de nutrición por la digestiva (ingestión de leche). El parto en este caso, tiene lugar realmente cuando el feto abandona el marsupio.

En los placentarios euthéricos encontramos situaciones muy próximas a las de los metathéricos. Tal es el caso de los roedores que, tras una gestación de 22-30 dIas, nacen sin pelo, sin capacidad visual ni auditiva y con una incompleta termorregulación; de ahI la condición nidófila (calor aportado por el cuerpo de la madre, los elementos del nido, etc.). El cerdito nace con una acusada hipotermia, que obliga a la calefacción ambiental o a refugiarse debajo de la madre. En los vivIparos llamados eficientes, capaces de moverse y acompañar a la madre, la gestación es muy larga —tiempo necesario para alcanzar la referida capacitación— que varIa entre los 660 dIas en el elefante, 360 en los équidos, 270 en los bóvidos, 150 en los óvidos y cápridos, etc. En todo caso, el neonato, en su condición de mamIfero (instinto para dirigirse hacia la glándula mamaria), se desplaza hacia la misma para ingerir la

primera toma glandular16

. La glándula mamaria se comporta como ñtero extracavitario y el pe-

zón actña de placenta que hace posible el paso de nutrientes desde aquélla al aparato digestivo del lactante. El concepto de ztero extracavitario —placenta glandular mamaria— nos parece correcto por las anteriores consi- deraciones.

La placenta mamaria de naturaleza glandular, elabora el tipo de nutriente (leche) más adecuado a cada caso. La primera ingestión —perentoria— tiene por objeto la hidratación permeabilizante del tubo digestivo, a cuyo efecto colabora decididamente la composición de la primera leche (calostro), que actña como purgante a consecuencia de su composición quImica rica en proteInas (albñmina, globulinas), sales minerales y pobre en grasa. Esta primera lactación calostral es también portadora de anticuerpos (gamma- globulinas) elaborados por la madre durante el curso de la gestación en el intestino y transportados hacia la glándula mamaria, donde se incorporan a la leche a través del acini. Pérez Gutiérrez

33.

La permeabilidad del intestino para el paso de anticuerpos procedentes del calostro es breve en el tiempo —30-40 horas después del nacimiento— en el caso el ternero, potrillo, lechón, etc. La composición de la leche varIa en las especies animales con la duración de la gestación y con el nivel de

desarrollo fetal en el momento del parto. Pérez Pérez32

.


En las hembras de gestación breve, propia de los metatherios, la leche es casi sólida, muy rica en elementos plásticos y calóricos y escasa en medio lIquido, carente asI mismo de acción purgante. El volumen se va incrementando con las exigencias hIdricas para el desarrollo fetal, al tiempo que aumenta el valor calórico al final del desarrollo, a fin de conseguir un nivel

energético adecuado para la incorporación al medio ambiente. Finn22

. La hembra del canguro, en virtud de la anatomIa especial del aparato

genital, puede mantener el feto con independencia de que los conductos vaginales sirvan de vIa para la llegada de los espermatozoides a los cuernos uterinos. La gestación no altera el ciclismo ovárico y la hembra puede quedar gestante mientras mantiene el desarrollo del feto anterior.

Cuando el recién nacido se instala en el marsupio y comienza a lactar, se suspende el ciclo y el embrión de la ñltima gestación entra en diapausa, frenando el desarrollo, que continuará cuando deje de lactar el hermano alojado en el marsupio.

Otro fenómeno —muy demostrativo— es el hecho que, cuando el hijo abandona el marsupio y entra de vez en cuando para seguir lactando, las glándulas mamarias se comportan de muy distinta manera; la que nutre al más joven —en fase de desarrollo postpartum— produce leche de gran concentración proteica (acción trófica), mientras que la glándula utilizada por el que abandonó la bolsa genera leche rica en grasa. De este modo incrementa la termogénesis del joven canguro, que está en fase de adaptación al medio externo —ambiente.

Este ejemplo justifica el concepto de placenta extracavitaria para la glándula mamaria, encargada de continuar el desarrollo del recién nacido en el medio extrautrino.

Resulta interesante el estudio a fondo —lInea de investigación que estamos siguiendo— de la composición de la leche a través del postparto —diferentes fases del desarrollo del neonato—. Eitaben-David y Nordechai She- mesh

21.

El lactante, con el pezón en la boca (ombligo mamario), regula el paso de nutrientes y hasta es posible que lo haga también respecto a la composición de la leche más adecuada para cada fase del desarrollo (como sucede en el canguro). Se sabe que en los mamIferos domésticos, ternero, potrillo, corde- ro, etc., el nñmero de mamadas diarias está relacionado con las necesidades de hidratación —temperatura ambiental— en la idea de que al final cada mamada la glándula elimina la grasa y, en el curso de la misma, las proteI- nas; mientras que al inicio se generan el agua y los azñcares. De esta manera, breves y frecuentes mamadas defienden al recién nacido frente al frIo, al incrementar la incorporación de grasa; y, por el contrario, succiones prolongadas y poco frecuentes incrementan el volumen de lIquido ingerido para luchar contra la deshidratación. En la Tabla 2.II puede observarse la compo- sición de la leche de diferentes especies y la relación que aquélla guarda con el tiempo de gestación.

Este nuevo concepto de <placenta mamaria>, hace variar planteamientos importantes referentes a la evaluación de los tests de viabilidad fetal: reflejo de succión, de incorporación, reflejos de locomoción —ambulatorios—, temperatura basal, grado de acidez (eficacia respiratoria) en el recién nacido.


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3

Primeras fases del desarrollo

embrionario: diferenciaciôn del trofoblasto y del embrioblasto

A. J. PUERTA FONOLLA

El desarrollo de un nuevo mamIfero implica no sólo la formación del embrión y feto, sino también el de un proceso de diferenciación importante como es la creación de un órgano que permita la nutrición del nuevo ser: la placenta. Este órgano transitorio es imprescindible para la formación y desarrollo de aquél, las primeras fases de la morfogénesis de ambos es comñn y frecuentemente se olvida que para el inicio de la placentación es imprescindible la citodiferenciación a partir del cigoto de unas estructuras que permitan la formación de la placenta.

La placenta fue definida por Mossman38

como <la aposición o fusión de las membranas fetales con la mucosa uterina para realizar intercambios fisiológicos>. Las membranas fetales están constituidas por el corion, alantoides, amnios y saco vitelino.

Entre éstas, el corion y la alantoides son las más importantes en la formación de la placenta definitiva. El corion verdadero consiste en la parte más externa del trofoblasto asociado a una capa de mesodermo vascular; es el trofoblasto el que toma contacto con el epitelio uterino y constituye la parte más importante del componente fetal de la placenta.

La formación y el tamaño de la alantoides varIa en los distintos tipos de primates, pero, en todos ellos, básicamente consiste en una envoltura endo- dérmica asociada a un mesodermo altamente vascularizado. Los vasos que vascularizan el corion verdadero primitivo son derivados de este mesodermo y son los responsables de la formación de la placenta corioalantoidea carac- terIstica de los mamIferos Euterios, especialmente de los primates superiores.

El amnios provee al embrión de una envoltura acuosa que lo previene de la desecación y que, además, le proporciona un medio en el que los procesos embrionarios pueden desarrollarse libres de las alteraciones que las presiones de los tejidos circundantes le pueden provocar.

El saco vitelino, que comprende endodermo y mesodermo extraembrio-

nario, se desarrolla de forma variable en los distintos primates (Luckett34

). En algunos prosimios, una parte del corion es vascularizada por vasos procedentes de la pared del saco vitelino, formando una placenta corioviteli-

79


na; en los primates superiores se produce un desarrollo precoz del mesodermo extraembrionario y del exoceloma que separa el saco vitelino del corion antes del desarrollo de los vasos en el mesodermo del saco vitelino y, por tanto, no hay formación de una placenta coriovitelina, sino de una corioalantoidea. El saco vitelino juega un papel importante en la nutrición embrio-

naria mediante la absorción de sustancias del exoceloma (King y Wilson31

). Las placentas corioalantoideas han sido clasificadas de muy diversas

formas (Ramsey44

): 1) En función de la distribución y crecimiento del corion sobre la superficie del receptáculo gestacional (difusa, discoidea, cotiledonica y zonal). 2) En función de su estructura interna (vellosa, laberIntica y pseudo- laberIntica o trabecular). 3) Por la constitución de la capa que separa la sangre materna de la fetal, barrera placentaria, membrana placentaria o

mejor membrana interhemal (King y Mossman30

) (epiteliocorial, sindesmocorial, endoteliocorial y hemocorial).

En casi todos los tratados que existen sobre la placenta se empieza la descripción del desarrollo de la misma a partir de la implantación (Shank-

lin48

), es decir, a partir del establecimiento de una relación morfológica entre el blastocisto y el endometrio, analizando con detalle los procesos secuencia- les (aposición, adhesión, destrucción del epitelio uterino y contacto con los vasos maternos) que conducen a la placentación. Por el contrario, existen menos datos de las primeras fases, desde el huevo fecundado hasta el blastocisto, sobre la citodiferenciación de las estructuras preimplantativas, en nuestra especie, debido a que existen pocos ejemplares de huevos humanos de las primeras fases del desarrollo (Tabla 3.1).

PRIMERAS FASES DEL DESARROLLO: FORMACION DE LA MORULA Y DEL BLASTOCISTO PREIMPLANTATIVO. (ESTADIOS 2-3 [O’RahiIIy4l])

Es conocido que la fecundación humana tiene lugar en la región lateral

de la trompa, probablemente dentro de las 24 horas siguientes a la ovula- ción. Después de haber completado la segunda división de maduración, el cigoto se divide en dos blastómeros de tamaño aproximadamente igual. Las divisiones y subdivisiones de los dos blastómeros dan lugar a un conglome- rado celular que recibe el nombre de mórula (estadio 2). Los ejemplares de esta fase eran muy escasos hasta el año 1970, ya que ñnicamente se tenIan las mórulas recogidas del tracto genital. A partir de esta fecha la fecundación in vitro ha permitido el estudio de mayor nñmero de mórulas, si bien existen dudas sobre la normalidad de las mórulas logradas por fecundación in vitro.

De las nueve mórulas obtenidas in vivo, sólo cinco han sido consideradas co mo normales. La mórula entra en la cavid ad uterina unas 72 horas después de la fecundación, estando constituida por unas 8 a 12 células; la mórula mayor estudiada está constituida por 16 células, 96-120 horas (Cro-

xatto et al.7).

El ejemplar normal de 12 células está constituido por 11 células pequeñas de disposición periférica que rodean a una central de mayor tamaño (Hertig

PRIMERAS FASES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 81

Tabla 3.1. Estadios 1 a 5 del desarrollo embrionario (O’Rahilly, 1973)

Estadio y fase del desarrollo

Dlas postfecundación

Procesos del desarrollo

1. Cigoto Fertilización, clivage

2. Mórula

1-3,5

Clivages, compactación Diferenciación: Células internas y externas

3. Blastocisto libre

4-4,5

Diferenciación: Embrio y trofoblasto. Secreción de lIquido y confluencia para iniciar la cavidad del blastocisto

4. Blastocisto fijo

5,5-6,5 Adhesión del blastocisto al endometrio

5. Blastocisto

implantándose

7-11

Implantación

5a

7-8

Diferenciación: Sincitio y citotrofoblasto

5b

8,5-9

Formación de las lagunas trofoblásticas

5c

9,5-11

Circulación en las lagunas trofoblásticas

et al.21

); esta disposición indica que durante los procesos de división de esta fase del desarrollo se producen dos tipos celulares distintos. Esta segregación que conduce a la diferenciación celular de dos grupos distintos ha sido

descrita también por Avendano et al.1

en una mórula de siete células. Uno de los signos más precoces de esta diferenciación es la aparición en estas células periféricas de una orientación polar (Vogler

53).

Una de las dos lIneas celulares dará lugar a la formación del embrión; este grupo celular está constituido por células grandes, poco numerosas, cuyo Indice mitótico es bajo y presentan además un alto grado de potencia

prospectiva (Tarkowski49

). Este grupo celular recibe el nombre de células embrionarias o formadoras. El otro celular, más numeroso y constituido por células más pequeñas y de situación periférica, presenta además un ritmo mitótico muy alto y tienen muy reducida su potencia prospectiva que disminuye conforme aumenta su nñmero y su Indice de división y su diferencia-

ción (Tarkowski50

) son las denominadas células trofoblásticas. Poco antes de que desaparezca el área pelñcida, se produce la formación


de espacios intercelulares en el interior de la mórula, parece ser que son debidos a una secreción de las células trofoblásticas, si bien han sido descritos fenómenos de muerte celular en esta fase, que tienden a confluir en una cavidad (fenómeno de blastulación), la cavidad blastocIstica (estadio 3).

En el interior del blastocisto existe un acumulo de células indiferenciadas de gran tamaño, embrioblasto (masa celular interna), situadas excéntrica- mente y apoyadas sobre un grupo de las células que estaban situadas peri- féricamente y que están delimitando la cavidad del blastocisto en toda su extensión, excepto a nivel donde contacta con el embrioblasto que lo hace él, estas células constituyen el trofoblasto; donde contacta el embrioblasto con las células trofoblásticas éstas son mayores y presentan todavIa una orienta- ción polar. No todas las células del embrioblasto van a dar lugar al cuerpo embrionario, del total de 58 células que constituyen el blastocisto, sólo 5 serán células destinadas a la formación del embrión y el resto constituye el epitelio trofoblástico mural, en contacto con la cavidad blastocistica, y el trofoblasto polar, en contacto con el embrioblasto. Este blastocisto unilami- nar tiene unas 96-100 horas postfecundación y todavIa estaba libre en la

cavidad uterina (Hertig et al.21

). Durante el inicio del quinto dIa empieza a desaparecer la zona pelñcida;

el blastocisto tiene un tamaño de 140 de diámetro y está constituido por unas 107 células; de éstas, sólo 8, de las células más grandes de todo el blastocisto, son embrionarias; hay 69 células que constituyen el trofoblasto mural y 30 constituyen el trofoblasto polar (Hertig et al.

21).

Las células embrioblásticas, mayores que las trofoblásticas, adoptan la forma de un botón en el que dos células hacen relieve hacia la cavidad blastocistica, mientras que el resto, más superficiales, forman una agrupación de aspecto de mosaico; el citoplasma de estas células está lleno de vacuolas y material eosinofIlico.

Las células trofoblásticas de la pared del blastocisto, trofoblasto mural, son irregulares en su morfologIa y tamaño; parecen estar alargadas por la distensión de la cavidad del blastocisto, debido a un acumulo progresivo de lIquido dentro de la cavidad. El citoplasma presenta numerosas vacuolas, con gran cantidad de pequeñas estructuras de aspecto nuboso que contienen pequeñas cantidades de lIquido. Por el contrario, las células del trofoblasto polar están poco diferenciadas en relación con las del mural. No cubren en su totalidad al embrioblasto, sino que lo rodean como un anillo irregular

(Hertig20

). A partir de este estadio del desarrollo existen ya tres tipos celulares bien

diferenciados unos de otros: embrioblasto, trofoblasto mural y trofoblasto polar; y una cavidad: la cavidad blastocistica.

EmbriobIasto

El embrioblasto está formado por células poligonales o cuboideas de mayor tamaño que las trofoblásticas y están agrupadas en forma de botón, botón o nudo embrionario. Están unidas entre sI por desmosomas no muy diferenciados, con espacios intercelulares entre ellas; después de la desapari-


ción de la zona pelñcida, es más frecuente ver uniones comunicantes (gap junctions) entre las células del embrioblasto y de ellas con las prolongaciones de las células del trofoblasto polar. Tienen gran cantidad de ribosomas libres, por lo que son electrónicamente densas, no presentan microvellosidades y tienen una gran cantidad de vacuolas en el citoplasma (Hertig et al.

21,

Monr y Trounson36

). Han sido descritas células en degeneración en el botón embrionario (Mohr y Trounson

36).

TrofobIasto

1) El trofoblasto mural, epitelio bien diferenciado, presenta uniones ce-

lulares complejas que adquieren una polarización en la membrana celular. AsI, las de tipo compacto o densas (tight junctions) y las de tipo comunicante (gap junctions) están situadas en la zona apical; las similares a desmosomas

se disponen basalmente (Lopata et al.32

). Las uniones apicales compactas adoptan una morfologIa compleja, con

aposición de membranas densas que están asociadas a los microfilamentos citoplasmáticos. Aparecen primeramente de forma focal, para posteriormente extenderse de forma circular alrededor del polo apical de la célula, en donde forman zonas ocluyentes (zonulae ocludens).

La localización de las conexiones intercelulares en la región lateral y la distribución de los microvillis en las regiones apical y basolateral de la célula marcan el inicio del desarrollo de la polaridad en las células del trofoblasto mural. Sus nñcleos están ubicados principalmente en la zona basal, donde también existe una mayor cantidad de organelas citoplasmáticas (Mohr y Trounson

36).

2) El trofoblasto polar está constituido por unas células de aspecto redondeado, sobre todo las que están en contacto con las células del embrioblasto. En comparación con el trofoblasto mural, están menos diferenciadas.

Existen abundantes figuras de mitosis unidas a las células del nudo embrionario mediante desmosomas, pero también mediante proyecciones de prolongaciones citoplasmáticas que se introducen entre los espacios intercelulares existentes entre las células embrioblásticas, formando interdigita- ciones y uniones comunicantes, pero nunca uniones densas (Mohr y Troun- son

36).

Aunque las células del trofoblasto polar no tienen contacto directo con la zona pelñcida, ya que entre ambas se interponen células en degeneración y fragmentos citoplasmáticos, sI existen todavIa en esta fase prolongaciones citoplasmáticas de las células polares que, atravesando las células en degene-

ración, alcanzan la zona pelñcida (Lopata et al.32

). El punto del blastocisto en donde empieza a desaparecer la zona pelñcida está situado a la altura de donde se produce el desarrollo del trofoblasto polar.

Hurst et al.22

han descrito un gran nñmero de largos microvillis y de prolongaciones citoplasmáticas en la zona libre del blastocisto, a la altura del trofoblasto polar. Estos autores sugieren que dichos procesos tienen una gran importancia en los fenómenos iniciales de la adhesión del blastocisto a la mucosa endometrial.


Formaciôn de Ia cavidad bIastocIstica

Durante mucho tiempo se discutió si en la especie humana existIa forma-

ción de cavidad en el blastocisto. Las descripciones de Hertig et al.21

de

blastocistos humanos obtenidos in vivo y los de Edwards et al.13 in vitro

permiten afirmar que ésta existe. Los trabajos de fecundación in vitro han permitido conocer algunos de los mecanismos que regulan la formación de la cavidad.

Los trabajos de Edwards12

y de Edwards et al.13

, realizados en fecunda- ción humana in vitro, demuestran que a las 65 horas postfecundación empiezan a formarse unos acñmulos de lIquido entre las células, que en los dos dIas siguientes confluyen hacia una zona de la mórula; en opinión de este investigador, y al contrario de lo que ocurre en otros mamIferos, sólo lo harIa alrededor de unas células con una morfologIa especial. Se cree que un escaso nñmero de células grandes, de citoplasma pálido, situadas a nivel de la zona donde se va a diferenciar el trofoblasto mural y que contienen gran cantidad de lIquido, son las responsables de esta producción inicial del lIquido del blastocisto.

Los trabajos de Hertig et al.21

describen la presencia de gran cantidad de vacuolas en el citoplasma de las células del trofoblasto mural, situadas en la vecindad de restos de estructuras citoplasmáticas ubicadas en la zona interna de la pared del blastocisto. Estos datos han sido confirmados por Lopata

et al.33

y por Mohr et al.37

, que han descrito, con microscopia electrónica, la presencia de grandes vesIculas con gránulos que eran vertidos a la cavidad del blastocisto. Estos datos, conjuntamente con la no modificación de tama- ño al inicio de la formación del blastocisto, sugieren que el origen del lIquido blastocIstico es de naturaleza intracelular. Por lo que el proceso inicial de la formación de la cavidad es debido a un proceso de secreción celular de lIquidos de las células de la mórula.

Uno de los condicionamientos imprescindibles para la confluencia de estos espacios intercelulares en uno sólo, en el interior de la mórula, es el que el lIquido no pueda salir de la mórula. Esto es posible mediante el fenómeno de la compactación y el desarrollo de uniones densas (tight junctions) y la ulterior formación de zonas ocluyentes en la mórula, proceso perfectamente desarrollado en la mórula de 32 células. Esta diferenciación de las membranas permite el sellado de la mórula y el acumulo de la secreción celular en el interior de la misma.

El posterior aumento de la cavidad, y, por tanto, del blastocisto, no puede ser explicado sólo por la secreción del contenido de las vesIculas intracelulares del trofoblasto, sino que deben de absorberse lIquidos del medio externo al blastocisto. Dos teorIas han sido propuestas para explicar- lo.

Biggers et al.2

opinan que el agua es absorbida osmóticamente, ligada a un transporte activo de aminoácidos e iones, con la ayuda de la bomba Na!K y de la presencia de una ATPasa especIfica situada en la región basolateral de la membrana celular de las células trofoblásticas. Por el contrario, Wiley y Eglitis

55 opinan que las vesIculas citoplasmáticas contie-

nen lIpidos que son metabolizados y después transferidos a la parte super-


ficial del citoplasma. Durante este proceso, una gran cantidad de agua es vertida al espacio intercelular.

Parece ser que ambas teorIas pueden ser ciertas, ya que ha sido compro- bada la existencia de Na!K ATPasa en las zonas donde las células contactan unas con otras. La Na!K ATPasa no sólo participa en el transporte de vesIculas y de mitocondrias a la región superficial del citoplasma antes de la formación de la cavidad, sino también en la producción de lIquido y en la formación de la cavidad. AsI se establecerIa el primer flujo transcelular de iones extraembrionarios y de transporte osmótico de agua, entrando en las células superficiales a través de la superficie apical y saliendo a través de la membrana basal de la célula dispuesta alrededor de la cavidad. El flujo paracelular de retorno, hacia el exterior del blastocisto, no permite un gran incremento de iones y de agua en el espacio interior del blastocisto hasta que las zonas ocluyentes no se han desarrollado completamente; cuando esto

ñltimo ocurre, el blastocisto aumenta su tamaño (Wiley54

). Hacia la mitad del quinto dIa (120 horas), el blastocisto está constituido

por 120 células; la diferencia con el anterior es la formación, por segregación del embrioblasto, de una fina capa celular de endodermo primario (hipoblasto) que cubre por la cara cavitaria al embrioblasto, constituyendo entre ambos el disco embrionario; la capa celular del disco que contacta con el trofoblasto polar recibe el nombre de ectodermo primario (epiblasto).

PRIMERAS FASES DEL DESARROLLO: ADHESION E IMPLANTACION DEL BLASTOCISTO. (ESTADIOS 4-5 [O’RahiIIy4l])

Al inicio del sexto dIa, el blastocisto ha perdido totalmente la zona

pelñcida y se adosa a la mucosa de la cavidad uterina (estadio 4), iniciándose asI la implantación.

Los datos aportados por Copp5

permiten afirmar la importancia de una buena diferenciación del nodo embrionario en los fenómenos de la implanta- ción. Este investigador ha demostrado la diferenciación del trofoblasto mural, a partir del trofoblasto polar. Durante los estadios 4-5, el trofoblasto mural aumenta 7 veces el nñmero de células que lo integran, mientras que el polar lo hace solamente 2 veces; pero lo que más llama la atención es que el Indice mitótico del trofoblasto mural es el menor de todo el blastocisto, mientras que el trofoblasto polar ha aumentado su Indice mitótico 4 veces en relación con el estadio precedente.

La capacidad mitótica del trofoblasto polar depende de su contacto con el nodo embrionario. Si se cultiva aisladamente el trofoblasto polar, no hay mitosis y se produce su degeneración. Esto ha hecho que se hable de un centro de proliferación en el polo embrionario, donde existirIan células poco diferenciadas con un alto Indice mitótico; y un polo de diferenciación en el polo embrionario, con células bien diferenciadas y con poca actividad mitótica. Esta disposición se comprende tras los trabajos de Copp

6, en los

que el autor demuestra la emigración de las células del trofoblasto polar al


Fig. 3.1. Desarrollo del blastocisto.

A) Estadio 1. Esquema de una sección del ovocito fecundado. B) Estadio 2.

Esquema de una sección de una mórula joven. Los blastómeros están unidos laxamente y entre ellos existe un amplio espacio perivitelino. C) Estadio 2.

Esquema de una sección de una mórula compacta. Las células están apretadas unas contra otras, se ha producido una polarización en las que están situadas más externas, mientras que las internas permanecen apolares. D) Estadio 3. Esquema de una sección de un blastocisto joven. Las células internas se polari-

zan hacia una región: <embrioblasto>. Las células externas han proliferado y están constituyendo un epitelio plano: <el trofoblasto>. La cavidad blastocIstica se forma por el cñmulo del lIquido extracelular. E) Estadio 3. Esquema de una

sección de un blastocisto maduro. Se ha perdido la zona pelñcida. Las células externas que rodean la cavidad se han aplanado y están en contacto con el embrioblasto, permanecen con aspecto cuboidal y más indiferenciadas, constitu-

yendo el trofoblasto polar. Las células del embrioblasto se agrupan excéntrica mente y constituyen el nudo embrionario.

1. Corpñsculos polares. 2. Zona pelñcida. 3. Espacio perivitelino. 4. Blastóme-

ras internas (no polarizadas). 5. Blastómeras externas (polarizadas). 6. Trofoblas- to. 7. Embrioblasto. 8. Trofoblasto mural. 9. Trofoblasto polar, c. Cavidad

blastocIstica. e. Ectodermo primario, n. Endodermo primario.

mural, con lo que las células trofoblásticas murales, situadas en el punto opuesto al nodo embrionario, son las células más diferenciadas y más viejas

del blastocisto. Para Gardner17

, las células del trofoblasto polar son una forma diferenciativa intermedia entre las células del embrioblasto y las del trofoblasto mural.

Durante el estadio 4, la superficie del trofoblasto polar presenta una diferenciación en la membrana de sus células, que se dispone formando placas, debajo de la cual se sitñan gran cantidad de vesIculas lisosómicas. El trofoblasto polar se adosa, en los puntos donde más desarrolladas están estas estructuras de membrana, a la pared uterina, en la que su epitelio ha perdido las microvellosidades.


Durante este estadio, el trofoblasto polar, en su centro proliferativo ha producido una gran cantidad de células, las cuales se fusionan entre sI en la zona más superficial del mismo (estadio 5a). De esta forma se pierde la individualidad celular y el trofoblasto polar es rodeado por una capa multinucleada de citoplasma: trofoblasto sincitial o sincitiotrofoblasto. La capa más profunda del trofoblasto que sigue manteniendo su individualidad celular es el trofoblasto celular o citotrofo-

blasto (Boyd y Hamilton3).

Durante el estadio 5a, el sincitiotrofoblasto emite unas prolongaciones digitiformes entre las células epiteliales de la mucosa endometrial, se dirige hacia la membrana basal y establece unas uniones estrechas entre la membrana basal del epitelio uterino y las células del sincitiotrofoblasto. A conti- nuación, las células epiteliales degeneran y son englobadas por el trofoblasto; la membrana basal subepitelial es atravesada por el sincitiotrofoblasto, origi- nándose edema, hiperemia, degeneración y muerte celular en el estroma endometrial vecino.

Los trabajos citados y los de Kaufmann28

permiten suponer que, a partir del centro proliferativo, las células sincitiales se expanden y recubren el trofoblasto mural; el sincitiotrofoblasto situado sobre el trofoblasto mural es de menor actividad histolItica que el situado sobre el citotrofoblasto polar.

Después de la implantación intersticial, el proceso de invasión continña con la erosión, degeneración y fagocitosis de la capa endometrial y de la decidua, hasta que el blastocisto queda anclado en la decidua y empiezan a formarse las primeras lagunas en el sincitiotrofoblasto compacto. Al mismo tiempo, las capas más superficiales del sincitiotrofoblasto erosionan las paredes de los vasos endometriales (estadio 5b).

Las lagunas trofoblásticas empiezan a contactar unas con otras y, a su vez, con los vasos de la decidua, quedando establecida la circulación utero- lacunar y el mecanismo de nutrición del embrión a partir del intercambio materno-fetal (estadio 5c). A partir de aquI comienza la diferenciación de la placenta con el desarrollo de las vellosidades coriónicas.

PROCESOS QUE REGULAN LAS PRIMERAS EASES DEL DESARROLLO

Los procesos de clivage, compactación, diferenciación y cavitación son fenómenos básicos en el desarrollo embrionario precoz. Analizaremos fundamentalmente la compactación y diferenciación, imprescindibles para la reali- zación de la cavitación, ya descrita en el apartado anterior.

Compactaciôn

La compactación permite que, tras los primeros clivages, las células conti- nñen en contacto a lo largo de todos sus lImites celulares, mediante un fenómeno de reorganización de las células individuales, lo que implica una interacción entre ellas.

A partir de la mórula de 8 células, las células adoptan una morfologIa de


cuña, debido a una redistribución de las estructuras citoplasmáticas de tal forma que las microvellosidades se disponen en la superficie apical de la célula. Esto provoca una gran adherencia entre las superficies celulares, como si fuera una cremallera la que las une entre sI; de esta forma, el crecimiento sólo puede hacerse en sentido basolateral y hacia la membrana

pelñcida (Pereda y Croxatto42

). Pratt43

opina que el fenómeno de adherencia entre las membranas no es debido a cambios estructurales, sino a modificaciones en la composición de los esteroles de la membrana celular.

Se ha descrito la formación focal de uniones densas (tigh junctions) en la región apicolateral de las células de las mórulas de 16 células. A partir de este estadio ocurre un gran desarrollo de este tipo de unión celular, en la región apicolateral, creando verdaderas redes de zonas ocluyentes, produ- ciéndose una desaparición de los espacios intercelulares y una redistribución de las organelas celulares. Las mitocondrias y los microtñbulos se reagrupan en la región superficial del citoplasma, fundamentalmente en las zonas laterales de las células, no existiendo microtñbulos en las regiones apicales; hay un aumento del retIculo endoplásmico y de las vesIculas citoplásmicas en las

regiones donde las membranas celulares son adyacentes (Lopata et al.33

). Existe un flujo iónico apico-basal del ion Na, que es imprescindible para

la compactación (teorIa de la corriente de polarización iónica, Nuticelli y

Wiley39

). Se ha demostrado la existencia de Na!ATPasa en las células más superficiales de la mórula, localizada exclusivamente en la zona basolateral

de la membrana celular (Wiley54

). Durante los estadios de 8 a 16 células se detecta un incremento de la corriente iónica del Na; este ion penetrarIa en la célula por su polo apical y saldrIa por el polo basal.

Diferenciaciôn

En una mórula de 7 células, Pereda y Croxatto42

han descrito en 2 blastómeras un aumento de la densidad de la absorción electrónica, en su estudio con microscopia electrónica de transmisión. Además presentaban un retIculo endoplásmico, mitocondrias y complejo de Golgi, similares a los que se ven en los estadios más avanzados del desarrollo.

Para Hertig et al.21

, la gran blastómera central de la mórula de 12 células que describen es el primer signo de diferenciación de la lInea celular del embrioblasto. Hay autores que no lo admiten, debido a que esta célula sólo se ha estudiado en un corte y el espécimen no es considerado normal (Vógler

53).

Las blastómeras centrales de la mórula de 16 células, descrita por Lopata

et al.33

, presentaban una estructura en las organelas celulares, similares a las que presentan las del blastocisto. AsI, los nucléolos eran de aspecto granular en lugar de redondos y densos, habIa un aumento de los ribosomas y de los polisomas, un aumento del retIculo endoplásmico rugoso y una modificación de las mitocondrias, que adoptan una morfologIa ovalada y con abundantes crestas en lugar de ser redondeadas y con escasas crestas. A partir de este estadio de 16 células es cuando se habla ya de las dos lIneas celulares: embrioblástica y trofoblástica. La lInea embrioblástica derivarIa de las blas- tómeras centrales.


El origen y el proceso de la primera diferenciación de las células de la mórula en células embrioblásticas y trofoblásticas constituyen uno de los puntos de mayor controversia de la investigación embriológica. Durante la primera mitad de este siglo, el análisis del problema mantuvo un aspecto muy estático, debido a que se apoyaba en las descripciones histológicas de los especImenes, fijados tras ser obtenidos in vivo, lo que daba lugar a

concepciones totalmente contradictorias (Rossant y Papaioannou45

). El desarrollo de nuevas técnicas, trasplantes de blastómeras, obtención

de quimeras experimentales y el descubrimiento de diferentes patrones de sIntesis de polipéptidos en las células del trofoblasto y embrioblasto (Van Blerkom et al.

52), han permitido una nueva reinterpretación del problema.

Sin embargo, las controversias acerca del establecimiento y diferenciación de las lIneas celulares no ha disminuido, coexistiendo desde la década de los años ochenta tres teorIas: 1) teorIa de la segregación, basada en los enuncia-

dos de Seidel47

y Denker9, 2) teorIa de la diferenciación interna-externa,

mantenida por Herbert y Graham19

y Gardner16

’17

y 3) teorIa de la polari- zación, mantenida por Johnson et al.

26 (Figs. 3.2, 3 y 4).

1) La teorIa de la segregación está basada en la teorIa de la <preforma-

ción>, enunciada por Dalcq8. En ella la determinación del trofo y embrio-

blasto estarIa regulada por unos factores localizados en el citoplasma del

Fig. 3.2. TeorIa de la segregación.

A) Los factores determinantes se sitñan en zonas opuestas del cigoto. B) Cuando se produce el primer clivage, los factores se distribuyen diferentemente en las

blastómeras, dando lugar de esta forma a los precursores de las células trofo- blásticas y de las embrioblásticas. C) Los precursores del trofoblasto y del embrioblasto permanecen en posiciones opuestas durante el desarrollo de la

mórula. D) El nudo embrionario se forma primariamente en la pared del blastocisto. E) Secundariamente, el nudo embrionario se desplaza al interior del

blastocisto.


Fig. 3.3 TeorIa de la diferenciación interna-externa, teorIa del microambiente.

A) y B) El ovocito y las blastómeras hijas no tienen ninguna polarización y son equipotentes. C) Antes del estadio de mórula compacta, no existe diferenciación en células trofoblásticas y embrioblásticas. D) Al producirse la compactación, se crea un medio interno que está aislado del medio externo. Las células internas se diferencian de las externas. E) Al formarse el blastocisto, las células internas se agrupan y constituyen el nudo embrionario y las células externas forman el

trofoblasto.

Fig. 3.4. TeorIa de la polarización.

A) y B) El ovocito y las blastómeras hijas, hasta el estadio de mórula no compacta, permanecen indiferenciadas y equipotentes. C) Durante la compacta-

ción, las blastómeras aumentan el contacto entre ellas y adoptan una morfologIa polarizada. La citodiferenciación de los componentes de membrana se acompa- ñan de una polarización de las estructuras citoplasmáticas. D) Cuando se produ-

ce el siguiente clivage, se forman dos poblaciones celulares por la desigual distribución de las estructuras celulares polarizadas. E) Las células externas

forman el trofoblasto y las internas el embrioblasto.


cigoto, segñn un gradiente de polarización, y estos factores se distribuirIan en diferente concentración en las blastómeras durante los procesos de clivage.

Seidel46

, en sus trabajos experimentales en las blastómeras de conejo, sugiere la existencia de una distribución polar y simétrica bilateral de los factores determinantes de la diferenciación en el citoplasma del cigoto, sugi- riendo que estos factores se distribuyen en diferentes concentraciones y en diferentes zonas de las blastómeras hijas, mediante un accidental, no prede- terminado, plano de clivage.

Denker9

demuestra histoquImicamente una polarización de las sustancias intracitoplasmáticas, entre otras el RNA. Esto traerIa como consecuencia que, en la mórula en desarrollo, los factores precursores del trofo y embrioblasto se distribuyan en regiones opuestas. Segñn esto, el nudo embrionario estarIa delimitando la pared del blastocisto, haciendo hernia en su luz, y sólo secundariamente es rodeado por el trofoblasto, que lo aislarIa de la superficie externa del blastocisto.

Las experiencias de Herbert y Graham19

, aislando y!o destruyendo blas- tómeras, parecen demostrar que la potencialidad de las mismas no se ve afectada en la normal evolución hacia la formación del blastocisto. Kelly

29

ha demostrado que hasta el estadio de 8 células, el 97 por 100 de las blastómeras son capaces de dar lugar a células embrioblásticas y sólo el 75 por 100 darIa lugar a células trofoblásticas. Los experimentos de fusiones de

mórulas (Mintz35

), demuestran que hasta el estadio de 16 células es posible el fenómeno de la regulación embrionaria. Todos estos datos demuestran, a nuestro juicio, que la citodiferenciación del blastocisto no puede ser explica- da por un proceso de distribución diferencial de factores formadores en ciertas regiones predeterminadas del cigoto.

2) La teorIa de la diferenciación interna externa (teorIa del microam-

biente) se basa en los trabajos de Mintz35

, en los que se viene a demostrar que la labilidad celular hasta el estadio de 8 células es una condición necesaria para que estas células puedan diferenciarse en las distintas lIneas celulares cuando son expuestas a distintas condiciones ambientales.

Los trabajos de Tarkowsky y Wroblewska51

demuestran que, por encima del estadio de 8 células, todas las células de la mórula son capaces de transformarse en células trofoblásticas, mientras que solamente se diferencian en células embrioblásticas aquéllas que están aisladas del medio ambiente por otras células. En resumen, esta teorIa sostiene que la diferencia- ción embrioblástica no es inherente a las células y que esta diferenciación ñnicamente aparece cuando las células son aisladas de las condiciones del medio circundante a la mórula por otras células, a las que el medio harIa

evolucionar hacia células trofoblásticas. Los trabajos de Kelly29

demuestran que la posición de la célula tiene gran influencia en su determinación. En este mismo sentido existen numerosos experimentos que han sido recopilados por Gardner

16-

17.

De lo expuesto sobre esta teorIa, surge la siguiente pregunta: ,Cómo puede la posición de una célula conducirla a las diversas lIneas de citodife- renciación? o, planteada en otros términos, ,Qué aspecto de la posición celular es el más relevante?

Esta pregunta pretende ser contestada por los trabajos que sobre la

PRIMERAS FASES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 9l

citodiferenciación de uniones intercelulares y más concretamente sobre el desarrollo de zonas ocluyentes (zonulas ocludens) que ha realizado Ducibe-

la11

. Este autor sugiere que el desarrollo de este tipo de unión intercelular impide el paso libre de iones y de agua al interior de la mórula, lo que provoca la aparición de un nuevo medio interno en las zonas más profundas de la mórula. La formación de zonas ocluyentes no se inicia hasta el estadio de 32 células y empieza a ser completa cuando se inicia la formación de la cavidad del blastocisto.

El proceso de compactación es imprescindible para el mantenimiento de esta teorIa. Se ha comprobado que la citocalasina D, que previene la com- pactación y!o la mitosis celular, puesta brevemente en contacto con una mórula in vitro, antes del estadio de 32 células, provoca un retraso en el desarrollo del blastocisto, pero este termina diferenciándose; el mantenimien- to durante mucho tiempo de la citocalasina D provoca que no se diferencie el nodo embrionario, formándose estructuras que asemejan a un blastocisto

(Johnson23

). Hasta el momento no hay ningñn dato con sustrato bioquImico que

implique la existencia de ese <medio interno> y, a nuestro juicio, la pregunta sigue siendo si este <medio> es capaz de modificar la citodiferenciación de las células que normalmente se diferencian hacia trofoblasto o si este <medio> es el ñnico factor necesario para la citodiferenciación del embrioblasto.

3) La teorIa de la polarización ha sido propuesta por Johnson et al.26

como alternativa a las del microambiente y de la segregación. Segñn este autor, no sólo la distribución de las sustancias y de las

organelas dentro del citoplasma debe ser considerada como un factor de citodiferenciación, sino también la posición de las células en la mórula juega un papel importante.

Esta teorIa se basa en la importancia de dos hechos que aparecen durante la compactación, después del estadio de 8 células: la polarización indivi- dual de las células y la formación de uniones comunicantes (gap junctions) en las regiones laterales de las células, principalmente en la zona más interna. Esto se corresponde con un incremento de las microvellosidades en la superficie apical, con la situación de los microtñbulos y de las mitocondrias en las regiones laterales del citoplasma (Ducibella et al.

10); con el incremento de la

actividad de la fosfatasa alcalina en la región lateral de la célula (Mulnard y Huygens

40); con el desarrollo de un sistema de endocitosis dirigido con los

endosomas en situación apical y de lisosomas secundarios en posición basal (Fleming y Pickering

15); con una situación basal del nñcleo y la concentra-

ción de la actina intracelular en la región apical (Johnson y Maro27

). La polaridad celular después del estadio de 8 células permanece estable y

se mantiene asI, incluso con los blastómeros aislados individualmente. El siguiente clivaje, el cuarto, de las 8 blastómeras, produce en el estadio de 16 células dos grupos celulares, diferentes entre sI desde el punto de vista de su fenotipo y también de su posición relativa en la mórula, siempre que el plano de clivaje sea perpendicular al eje de polaridad. Las células internas (procedentes de la porción basolateral, adhesiva, de las células del estadio de 8 células) son más pequeñas en comparación con las externas; las internas no tienen microvellosidades, están extremadamente adheridas entre sI y forman


una masa compacta de células; las externas (procedentes de la parte no adhesiva de las células del estadio de 8 células) tienen su parte apical rica en microvellosidades y su parte basal es muy adherente; a la célula vecina, lo que explica la tendencia de las células externas a polarizarse y a adoptar una morfologIa aplastada y a recubrir a las células internas (Ziomek y John-

son56

). La relación entre el nñmero de células del grupo interno y externo es de

7!9 en el estadio de 16 células y de 12-14!20-18 en el estadio de 32 células (Johnson

24, 25).

La polarización es consecuencia de la interacción celular y va ligada a la formación de uniones adherentes, que empiezan a aparecer en el estadio de 8 células. La pérdida de contactos celulares de una célula puede alterar la dirección de la diferenciación que normalmente ella toma, pero puede desarrollar la célula complementaria, ya que tiene la información genética necesaria y todavIa tiene un alto componente de potencialidad. Esto permitirIa explicar la posibilidad de transformaciones de las células internas, teóricas células formadoras de embrioblasto, en células trofoblásticas y de éstas en embrioblásticas, hasta cierto estadio del desarrollo que coincide con la apari- ción en las células trofoblásticas de las uniones laterales (estadio de 32 células). Las células del embrioblasto que no están en situación polar pueden, durante la fase inicial del blastocisto, transformarse en células trofoblás- ticas (Chisholm et al.

4 ). Esto viene a demostrar que la potencialidad se

Fig. 3.5. MicrofotografIa de un huevo humano del estadio 5a (A 2x, B l0x)

C. Citotrofoblasto S. Sincitiotrofoblasto V. Vaso endometrial

94

LA

PLA

CE

NT

A. F

ISIO

LO

GIA

Y P

AT

OLO

GIA

Fig. 3.6. MicrofotografIa de un huevo humano del estadio 5c (A 2x, C y D, 10x).

E. Embrión C. Citotrofoblasto S. Sincitiotrofoblasto


mantiene durante más tiempo en las células del botón embrionario que en las trofoblásticas.

Todos los datos de la teorIa de la polarización han sido comprobados ñnicamente en el ratón. Parece una teorIa válida para, el primer proceso de diferenciación en el desarrollo humano, pero éste no aparece hasta que no hay compactación y ésta, en la especie humana, no empieza hasta el estadio de 16 células. Ante esto cabrIa preguntarse: ,Cuál es el mecanismo que hace que una blastómera de este estadio esté ya en situación interna antes de la polarización, compactación y diferenciación? y ,Es su ubicación activa o pasiva?, ,Cómo adquiere esa célula la información que la hace situarse en la posición más profunda de la mórula antes de la compactación y de la diferenciación?

Todos estos datos hacen que no haya una teorIa que explique satisfacto- riamente todos los procesos que regulan las primeras fases de la diferencia- ción del cigoto. Estos hechos se complican añn un poco más si se analiza el papel que pueden jugar las células degeneradas y muertas que han sido descritas en estas fases del desarrollo.

Eenômenos de degeneraciôn ceIuIar

Los estudios de microscopIa electrónica han demostrado que los clivages se realizan frecuentemente de forma irregular; y que casi siempre van acom- pañados de fenómenos de degeneración celular y de detritus celulares (Pere-

da y Croxatto42

). Lopata et al.

33 han descrito fragmentos citoplasmáticos entre los blasto-

meros y en el espacio perivitelino, entre las células de la mórula y la membrana pelñcida. Es llamativo que este hecho no altere el desarrollo potencial del embrión ni sufra restricciones por estas pérdidas celulares.

Estas células degeneradas o fragmentos celulares no tienen nñcleos, sino unos gránulos densos que pueden haberse originado a partir de elementos de cromatina, pero sI existen abundantes restos con componentes de orgánulos citoplasmáticos indiferenciados, vacuolas y vesIculas. En la cavidad blasto- cIstica han sido descritos nñcleos y orgánulos citoplasmáticos que parecen proceder del nudo embrionario (Hurst et al.

22, Lopata et al.

32. Hurst opina

que estas células pueden participar en la formación de la cavidad blastocIsti-

ca; Enders y Schlafke14

opinan que estas estructuras son vacuolas, debidas a la fagocitosis de material celular degenerado, y no contribuyen a la forma- ción de la cavidad.

Estudios recientes demuestran que estas células no sólo no son patológi- cas, sino que tienen una gran importancia en los fenómenos de regulación

embrionaria (Handyside, Hunter18

y Vógler53

); asI se producirIa la elimina- ción de las células que no tienen el mismo ritmo mitótico que las del resto del nodo embrionario, lográndose de esta forma una sincronización del ciclo celular en las células del nudo embrionario antes de la implantación del blastocisto.

Este hecho tiene importancia ya que, como hemos visto, el nodo embrionario controla el ritmo de proliferación del trofoblasto polar y, por tanto, de


su citodiferenciación, por lo que alteraciones en el nodo embrionario po- drIan motivar defectos en el desarrollo del trofoblasto y, consecuentemente, en los procesos de implantación.

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4

La circulaciôn placentaria

J. A. CLAVERO NU1EZ

INTRODUCCION

Hasta el mes de mayo del año 1754 no se contaba con prueba alguna

para asegurar que la sangre de la madre no pasaba al feto a través de la placenta, lugar en donde se abrIan los vasos de aquél. Esta idea provenIa de los tratados de Galeno, que prevalecIan en el siglo XVI en personas tan prestigiosas como el mismo Vesalio. Recordemos que la investigación en el cuerpo humano estaba prohibida y tan sólo se podIa experimentar en animales, generalmente ungulados y roedores. Arancio, discIpulo de Vesalio, acaso fue el primero en publicar formalmente la idea de que ambas circulaciones estaban separadas, y es que en aquella época ya se empezaba a pensar asI, probablemente por las observaciones emanadas en la disección en animales. Cuando se permitió la práctica de necropsias humanas, como es bien sabido, comenzaron los grandes descubrimientos anatómicos, entre los que mencionaremos el de la circulación sanguInea, por Harvey, y la existencia de los capilares hemáticos, por Malpighi. Ambos modificaron el concepto que se tenIa de la placenta que, desde entonces, se viene considerando como el órgano respiratorio y digestivo del feto, y se intentó buscar vasos especIficos para cada función. En el siglo XVIII eran frecuentes las técnicas de inyección de cera fundida en las arterias, para después observar por disección el trayecto de los vasos. Acaso, tratando de encontrar los antedichos, Willem Noortwyck utilizó esta técnica por primera vez en la placenta. Era entonces el año 1741, y los hechos ocurrIan en la ciudad de Leyclen. Pero desgraciada- mente algo falló, y el experimento pareció demostrar que la sangre de la madre y la del feto se mezclaban, lo cual era ya prácticamente negado por todos.

Es muy probable que los hermanos Hunter, William y John, en colabora- ción con un joven obstetra, Colin Mackenzie, intentasen reproducir la experiencia de Noortwyck para confirmar sus resultados, pero el caso es que 13 años más tarde inyectaron cera lIquida en la arteria uterina del cadáver de una gestante, comprobando que hay vasos que se abren paso a través del

99


miometrio, para llevar la sangre al ahora llamado espacio intervelloso. Ellos no pudieron observar cera en los vasos fetales de la placenta ni del cordón, confirmándose asI la idea generalizada de que las circulaciones materna y fetal son dos compartimentos totalmente independientes.

Por este motivo, cuando se tiene que estudiar la circulación de la placenta en general, hay que recordar que en ella hay dos trayectos sanguIneos que nada tienen que ver el uno con el otro, y hay que estudiar por separado ambas circulaciones. Vamos a comenzar por describir la circulación sanguI- nea de la parte materna de la placenta, para después hacerlo con la del feto.

LA CIRCULACION MATERNA

La disposición de los vasos en el ztero no grávido ha sido ampliamente

estudiada, especialmente por Bartelmez3

durante los años 50 en la Universi- dad de Chicago, con la colaboración de Hartman y Comer, ambos del Carnegie Laboratory de Baltimore. La técnica más empleada fue similar a la de los Hunter, aunque por supuesto mucho más sofisticada, pues inyectaban gelatina coloreada en arterias dilatadas previamente con nitrito sódico o histamina, y procediendo después a la corrosión de los tejidos. En la Figura 4.1 mostramos un esquema ya clásico de la distribución de las arterias en el miometrio y en el endometrio. Como es bien sabido, éste ñltimo se nutre de las básales y espirales, siendo tributaria la zona basal de las primeras y la superficial de las ñltimas. Ambos tipos de arterias son muy diferentes, tanto en su distribución como en su constitución histológica. De un lado, las básales se ramifican, mientras que las espirales son terminales. De otra parte las básales son esencialmente musculares, con pocas fiebres elásticas, y no sufren cambios cIclicos por los estImulos hormonales, a semejanza de los que ocurre con el estroma y las glándulas que las rodean. Las espirales son musculares y elásticas a la vez, sufriendo importantes cambios bajo la acción de los esteroides ováricos, como también lo hacen las estructuras que irri-

gan24

. Son las ñnicas de la economIa que se comportan asI y, gracias a esta peculiaridad, serán capaces de transformarse al llegar el embarazo y de nutrir asI de sangre a la placenta. Recordamos que unas y otras son prolon- gación de las arterias radiales, las cuales tienen la peculiaridad de responder tan sólo a la caIda de estrógenos con un espasmo, motivando la necrosis del tejido que queda sin irrigar por encima, el cual será el tributario de las

arterias espirales, por ser terminales4.

La vascularización del ztero grávido ha sido estudiada principalmente por Elizabeth Ramsey en macacas y en mujeres

26, 27, observando como las

arterias espirales situadas bajo la placenta se van dilatando progresivamente, al tiempo que simplifican su tortuosa trayectoria, aunque siempre continñan siendo onduladas. El nñmero de arterias perforantes en la mujer es para

Boyd7

de 102 a 156 en el cuarto mes, y de 180 a 320 al término, nñmero que coincide con el encontrado por Gruenwald

19.

Robertson30

ha descrito una invasión muy precoz del citotrofoblasto en la decidua y en la luz de las arterias espirales, conociéndose a este ñltimo

LA CIRCULACION PLACENTARIA 101

Fig. 4.1. Arterias uterinas y sus ramas, segñn Bartelmez3.

como trofoblasto extravelloso intravascular (Fig. 4.2). AllI infiltra la pared del vaso, reemplazan a las células endoteliales maternas, destruye la fibromuscu- lar de la capa media e induce la formación de un depósito de material fibrinoide. Más tarde, entre la 12 y la 20 semanas, hay una nueva invasión de trofoblasto que llega mucho más lejos, hasta la porción intramiometrial de las arterias espirales, donde se produce el mismo efecto de reemplazo de células endoteliales, de destrucción de la media y depósito de fibrinoide.

El resultado de todo esto es que los vasos utero-placentarios se convierten en una delgada pared flácida, que pasivamente se dilata y adquiere la

forma de un embudo o de un grueso tñnel, fenómeno descrito por Ramsey28

. Su consecuencia es que el flujo sanguIneo, al no encontrar resistencia la corriente hemática, puede aumentar enormemente, pasando de unos pocos ml/minuto en el ñtero no gestante a más de 600 ml/min al término.

Robertson31

ha observado que, en los casos de hipertensión gravIdica, no se produce la segunda invasión del trofoblasto, y como puede verse en la Figura 4.3, las arterias espirales solamente se dilatan en los dos tercios, o menos, de su trayecto intradecidual, lo que conlleva un menor flujo sanguI-

neo uteroplacentario. Nosotros lo hemos confirmado1 3 , 14, 15

utilizando una técnica original, y como puede verse en la Figura 4.4, también sucede lo mismo siempre que exista una insuficiencia placentaria. Dicha figura precisa de una aclaración, ya que hay tres zonas distintas: una central, que se corresponde con placentas normales, una inferior que as propia de las men- cionadas placentas, muy deterioradas, y otra superior, que se observa en aquellas moderadamente patológicas. En éstas el flujo sanguIneo no está aumentado como parecerIa. Es el Indice flujo/volumen sanguIneo el que lo está. La razón es que el primero añn no se ha modificado sensiblemente, mientras que el apelotonamiento de las vellosidades que se observa en dichas

102 LA PLACENTA. FISIOLOG1A Y PATOLOG1A

Fig. 4.2. Esquema de la placenta materna, segñn Panigel25

. ACV: Vellosidad

corial de anclaje. AME: Endotelio arterial. CtL: Citotrofoblasto. CV: Vellosidad corial. DB: Decidua basal. DC: Células deciduales. di: Plano de separacion de la decidua B2 y Bl. Ho: Célula de Hofbauer. iaCt: Citotrofoblasto intraarterial.

iCt: Citotrofoblasto intersticial. L: Linfocitos. M: Miometrio. MRBc: HematIes maternos. St: Sincitiotrofoblástico. Stb: Yema sincitial. Ste: Sincitio intravenoso. TGc: Células trofoblasticas gigantes. UPA: Arteria uterina radial. UPV: Vena

uterina. VCn: Sistema vascular capilar.

Fig. 4.3. Invasion del citotrofoblasto en las arterias perforantes uterinas, segñn

Ramsey28

.


Fig. 4.4 Flujo sanguIneo uteroplacentario en casos normales y patologicos,

segñn Clavero14

.

placentas sI merma el volumen del espacio intervelloso, y por tanto, el cociente F/V es mayor.

La sangre materna se vierte en el espacio intervelloso a través de las 150- 350 arterias espirales irregularmente repartidas por la placa basal, y en torno a cada una se desarrolla un cotiledon, posiblemente por las condiciones de

nutricion y oxigenacion allI existentes23

. Se admite pues una relacion entre arterias perforantes y cotiledones fetales de 1:1, aunque autores con la signifi-

cacion de Gruenwald20

lo pongan en duda. Entre los cotiledones se forman los septos o tabiques intercotiledoneos, de forma y dimensiones muy variables. En el macaco Rhesus la arteria espiral se abre justo en el centro de los septos, pero en la especie humana esto es muy irregular, pudiendo hacerlo, incluso con frecuencia, en un tabique. Esta disposicion le confiere una gran complejidad y dificulta enormemente la interpretacion de la estructura de las vellosidades, a las que más adelante nos referiremos.

Borell, et al.6

observaron mediante angiografIa, que la sangre materna entraba con fuerza en el espacio intervelloso, apareciendo de modo inter- mitente un «chorro» de contraste radiopaco, llamado Jet o Spurt en la nomenclatura inglesa. Pero no aparecIa en todos los cotiledones simultánea- mente, ni siempre se repetIa en los mismos. HabIa unos cotiledones de reserva o en descanso, junto a otros que funcionaban. Estas observaciones

coincidieron con las hechas por Ramsey28

en las macacas (Fig. 4.5) insistien- do dicha autora en el hecho de que nunca llegan a mezclarse unos chorros con otros. Esto significa que la sangre de una arteria espiral apenas sobrepa-


Fig. 4.5. ArteriografIa de la placenta, segñn Ramsey

sa los lImites externos de su cotiledón, y la allI existente se renueva más lentamente.

Freese18

perfundió con plastoide, tanto en la parte materna como en la fetal de la placenta, y posteriormente sometió a digestión los tejidos trofo- blásticos. Vio asI que el centro del cotiledón estaba vacIo, libre de vellosidades coriales (Fig. 4.6), lo cual favorecerIa la proyección del «chorro» hacia la

placa corial. En esta zona es donde Reynolds et al.29

, haciendo punciones transplacentarias, encontraron el pH y las concentraciones de oxIgeno más altas, siendo las intercotiledóneas las más bajas. En relación con esto, Schuh-

mann32

observó que las vellosidades más centrales son siempre inmaduras, lo que indica un constante proceso de neoformación vellositaria, debido a las caracterIsticas locales que son las mismas que harIan desarrollarse un cotile- dón en torno a una arteria perforante.

Al favorecer la sangre entrarIa entonces violentamente en el centro del

cotiledón, siendo proyectada hacia la placa corial. Para Ramsey28

las vellosidades más centrales harIan dispersar el chorro lateralmente, y allI la mara- ña de las existentes lo rechazarIan hacia la placa basal, donde existen abundantes orificios venosos de drenaje. La circulación en el espacio intervelloso estarIa asI condicionada por la propia estructura del cotiledón. Da la impre- sión de que tanto éste como los septos se desarrollan segñn leyes fIsicas que derivan del torbellino o «turbulencias» que ocasiona el chorro de sangre, prosperando los que encuentran las condiciones adecuadas y atrofiándose


Fig. 4.6. El centro del cotiledón está hueco para Freesel8

.

aquellos en los que la apertura de la arteria espiral no desencadena los fenómenos necesarios. Las caracterIsticas quImicas de la sangre contribuirIan a que estas estructuras utilizaran los principios nutrientes para crecer y reproducirse. La compleja anatomIa de la placenta serIa pues el resultado de unas leyes fIsicas y quImicas que se establecen donde el azar hace que una arteria espiral aborde el lecho intervelloso con unas caracterIsticas determinadas, que hoy por hoy nos son desconocidas. Y esto explicarIa el que no haya dos placentes humanas iguales.

Siguiendo a Ramsey28

, la circulación de la sangre materna a través del espacio intervelloso se ve además favorecida por otros factores, como son la disposición de los septos, el pulso vellositario y las contracciones uterinas del embarazo. Para dicha autora, estas actñan como un corazón periférico, ya que por su escasa intensidad cierran momentáneamente los drenajes venosos, pero sin modificar el calibre de las arterias, lo que lleva a un aumento de la presión sanguInea del espacio intervelloso. Al llegar la relajación, queda establecido un gradiente de presiones que conduce la sangre hacia el sistema venoso materno.

Aunque este es el esquema más difundido sobre la circulación de la parte

materna de la placenta, existen muchos puntos oscuros todavIa. Arts2

por ejemplo, no acepta que el centro del cotiledón esté tueco, favoreciendo asI la subida del chorro hacia la placa corial. Para él, es; aspecto se debe a un artefacto técnico, a una mala repleción del espacio intervelloso, que dicho autor reproduce o evita a su antojo.

Lemtis22

, por otra parte, afirma que el chorro ce la arteria espiral no entra por el centro del cotiledón, sino por la periferia, y desde allI se extiende por toda la maraña de las vellosidades coriales.


Estas cuestiones y otras muchas, que no expondremos para no complicar añn más la difIcil comprensión de este tema, precisan de más investigaciones para poder ser resueltas.

LA CIRCULACION PLACENTARIA FETAL

La existencia de los vasos umbilicales que se ramifican por la placa codal

se describe en los tratados clásicos de la Medicina greco-romana, pero la visualización de los vasos que circulan a través de las vellosidades coriales no se consiguió hasta el siglo pasado. Dos investigadores, trabajando independientemente, lo consiguieron casi al mismo tiempo. Fue E. H. Weber, de

Leipzig, el primero en verlos y describirlos en l83235

, confirmando asI la total independencia de la circulación materna. J. Damrymple, de Londres,

llegó en l842l7

a las mismas conclusiones. Posteriormente han sido muchos los autores que los han estudiado, porque ello es básico para la comprensión de la respiración y nutrición fetales. Todos coinciden en que las vellosidades son las vIas por donde circulan los vasos fetales, pero existe una gran discor- dancia en la estructuración de esas vIas, esto es, acerca de la anatomIa de los cotiledones placentarios.

Queremos recordar que, siguiendo la nomenclatura de Boyd y Hamil-

ton8, hay que distinguir los «lóbulos» de los «Cotiledones». Los primeros

son los que se ven en la superficie de la placa basal o materna tras el alumbramiento. Su nñmero oscila entre l0 y 38, con un promedio de 22 para dichos autores. Cada uno puede contener varios lóbulos más pequeños, y en el macaco Rhesus hay una estrecha relación entre el nñmero de lóbulos y el de cotiledones. Estos son un conjunto de vellosidades coriales que, como ya hemos visto, se desarrollan en torno a una arteria espiral. Pero en la especie humana cada lóbulo puede englobar una cantidad variable de cotiledones fetales, que van buscando a las arterias perforantes allá donde éstas se abran. Desafortunadamente no todos los especialistas usan el mismo lenguaje, y

Grunewald20

por ejemplo, utiliza ambos conceptos completamente al revés. El estudiar la disposición que adoptan las vellosidades coriales en estos

cotiledones no es tarea fácil, y de ahI las grandes diferencias de criterio a las que antes aludimos. Y no resulta fácil porque las placentas generalmente se estudian después de un parto, que ha sometido al espacio intervelloso a cambios de presión. Estos cambios pueden arrancar y romper ramas más o menos frágiles, lo que, como es sabido, puede motivar el conocido cuadro de la transfusión sanguInea feto-placentaria. Por otra parte, las técnicas de inyección-corrosión destruyen los puentes tisulares que pudieran existir entre distintas vellosidades, e incluso entre diferentes cotiledones.

Bumm9

concibe los cotiledones como árboles que nacen en la placa corial se dirigen hacia la basal y se ramifican durante su trayectoria. Algunas ramas alcanzan la decidua y se fijan en ella, manteniendo asI la placenta inamovible. Para este autor, lóbulo y cotiledón son similares o, al menos, cada lóbulo constituye una unidad funcional independiente.


Para Stieve34

, las vellosidades se desarrollan entre las dos placas que delimitan el espacio intervelloso, como si fueran columnas con muchas ramas. Estas forman una maraña o laberinto por las mñltiples anastomosis que se establecen entre ellas, las cuales no solamente son del trofoblasto, sino también vasculares.

Spanner33

observa una disposición de candelabro, segñn la cual una gruesa vellosidad unirIa ambas placas y, al llegar a la basal, se ramificarIa en vellosidades secundarias. Y éstas, reflejándose hacia la placa corial, volverIan a dividirse en vellosidades terciarias, las más finas y numerosas de la placenta.

Wilkin36

apoya esta concepción, pero para él los troncos secundarios emanan de uno primario que pende de la placa corial Al llegar aquellos a la placa basal, se fijan en cIrculos concéntricos en torno a una arteria espiral, reflejándose después hacia arriba y multiplicándose en las vellosidades terciarias.

Ramsey28

vuelve al concepto de que el cotiledón es como un árbol invertido, pero observa, a diferencia de Bumm, que l0 quedan limitados a un lóbulo, sino que sobrepasan sus lImites. En la especie humana no hay pues relación entre ambas estructuras.

Se acepta que los gruesos troncos vellositarios tienen como misión servir de vIa a los vasos fetales, para que después rellenen las vellosidades más finas, que son las que intervienen en el intercambio gaseoso y metabólico feto-materno. La disposición de estas vellosidades es muy importante para poder llegar a conocer qué leyes fIsicas siguen dichos intercambios, pero vamos a obviar este punto por salirse de los lImites de la AnatomIa de la Circulación Placentaria, debiendo estudiarse en la respiración y nutrición del feto, es decir, en la FisiologIa de la Placenta.

De una manera u otra, son los capilares vellositarios los que van hacia la sangre fetal en el lugar adecuado, para que allI actñen las leyes fIsicas de filtración, bien sea pasiva o acelerada, y también donde se produzcan otras formas no fIsicas de intercambio, como puede ser la pinocitosis. Los vasos de

las vellosidades han sido especialmente estudiados por Boe5

quien describe unos vasos arteriales y venosos centrales que dan origen a un plexo sanguI- neo que los recubre, llamado paravascular (Fig. 4.7). De éste emerge una compleja red capilar que prácticamente envuelve la periferia de la vellosidad y emite prolongaciones por los brotes de sincitio, que pueden considerarse como esbozos de nuevas vellosidades (Fig. 4.8).

Es un hecho bien conocido que cuando el embarazo llega a su término, el citotrofoblasto se disgrega, al mismo que aparentemente desaparece el sincitio. Este puede verse, sin embargo, muy adelgazado mediante microscopIa

electrónical, pero lo importante de estos cambios es que la sangre fetal se

acerca enormemente a la materna, quedando ambas prácticamente separadas en muchos puntos por el endotelio de los capilares fetales. A estas zonas se las denominan membranas vasculo-sincitiales, y sen partes especializadas

en realizar los procesos de filtraciónl0

. Están ausentes en las placentas inmaduras, y también en las maduras con una disfunción en la maduración del trofoblasto, donde se encuentran cotiledones muy jóvenes junto a otros maduros.


Fig. 4.7. Red vascular de las vellosidades segñn Boe5

FA: Arteria fetal. FV:

Vena fetal. IVS: Espacio intervelloso. PVn: Sistema paravascular. VCn: Plexo

capilar.

Fig. 4.8. Sistema vascular vellositario, segñn Panigel25

. PVn: Sistema paravas-

cular. VCn: Sistema capilar.


Fig. 4.9. Flujo sanguIneo uteroplacentario y flujo sanguIneo fetal, segñn Clave-

rol5

. Existe una excelente correlación entre ambos.

Nosotros hemos medido el flujo sanguIneo fetal mediante una técnica

original, consistente en la inyección de gas Xel33 en el espacio

intervellosol2, l3, l4

. En la Figura 4.9 podemos ver que existe una correla- ción entre el flujo sanguIneo de la madre y el del feto, hecho señalado por primera vez por nosotros. De esta manera, al modificarse el flujo de las arterias espirales, también lo hará la circulación feto-placentaria.

LA CIRCULACION PLACENTARIA DURANTE EL PARTO

El esquema descrito supone un equilibrio entre el aporte de sangre

materna al espacio intervelloso, cargada de oxIgeno y materiales nutrientes, y una llegada a las vellosidades codales de una sangre fetal venosa. Por leyes fIsicas y principios biológicos se realizarán los intercambios en los cotilido- nes funcionantes, para que la sangre arterializada del feto vaya hacia el territorio corporal, mientras la materna es drenada hacia las venas uterinas.

Este equilibrio, que permite el desarrollo y bienestar del feto, se rompe al llegar el parto por las intensas contracciones uterinas que aparecen. Ya no se trata de aquellas que contribuIan al drenaje de la sangre materna, sino de otras que son capaces de llegar a cerrar las arterias perforantes, impidiendo que llegue oxIgeno al espacio intervelloso.


Ramsey28

observó, mediante angiografia, que inyectando un contraste en la arteria femoral de la macaca, éste no pasaba al espacio intervelloso en el acmé de la contracción. Asimismo, no era drenado si durante esta fase se inyectaba el contraste en dicho espacio. Esto confirmaba que la placenta quedaba desconectada de la circulación materna durante los segundos que dura el pico de la contracción.

Nosotros, utilizando hematIes maternos marcados con Cr5116

, hemos visto que el flujo sanguIneo ñtero-placentario comienza a disminuir sensiblemente cuando las contracciones alcanzan una intensidad absoluta de 20-25 mm/Hg; y queda interrumpido cuando sobrepasa los 50 mm/Hg. Entre estos dos puntos va decreciendo proporcionalmente a la fuerza contráctil. Las experiencias de Harbert

21 en las macacas Rhesus, utilizando fluxómetros,

apoyan nuestros resultados. Sabemos que la presión se transmite al lIquido amniótico y el espacio

intervelloso, lo que hace suponer que la sangre fetal encontrarIa una mayor resistencia para circular por las vellosidades coriales. Las observaciones de

Ramsey28

, inyectando contraste radiopaco en la arteria femoral del feto de la macaca, parecen demostrar que este obstáculo es perfectamente obviado, no existiendo diferencias con las imágenes observadas durante la fase de relajación.

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5

La placenta como filtro

J. BOTELLA LLUSIA

Qué es la placenta: ,un filtro o un órgano activo? Esta pregunta que fue fundamental hacia los años treinta, hoy dIa ya no tiene interés alguno. En la economIa no hay nunca filtros puros. Hasta los gases que parecen cruzar el alveolo pulmonar, en virtud de leyes fIsicas, sabemos hoy dIa que tienen mecanismos activos de transporte. AsI pues, la mayorIa de las sustancias son acarreadas a través de la placenta, que es una barrera activa. Hay sin embargo, unos cuerpos cuyo acarreo es muy simple, casi se adapta a las leyes fIsicas de la difusión, mientras que otros tienen un acarreo tan complejo, que consumen grandes cantidades de energIa al cruzar la frontera materno-fetal.

LA BARRERA PLACENTARIA

La placenta es una barrera mucho más compleja que un filtro. Hay

sustancias que evidentemente pasan de la madre al feto o del feto a la madre, aunque este paso sea más o menos activado. Pero otros sustratos se transforman al pasar, de suerte que lo que el feto recibe no tiene nada que ver con lo que la madre suministró. Finalmente, frente a este órgano barrera y este órgano transformador, hay un tercer elemento que es el órgano regulador, que modifica el metabolismo materno y el fetal, para establecer asI una compati- bilidad entre ambos.

En 1950 cuando nosotros tratábamos este punto10

decIamos que la placenta era a la vez un filtro y un órgano metabólico activo. Y que estas dos funciones se realizaban en medida diferente a lo largo de la gestación. AsI, la placenta joven era ante todo metabólica y la placenta madura filtrante. Poco

tiempo después, Wilkin72

mantenIa el mismo punto ce vista, que podrIamos llamar de evolución funcional de la placenta.

Las condiciones histológicas y fIsicas de la placenta, que vamos a estudiar en el párrafo siguiente, demuestran que a lo largo de la gestación la pl ace nta e v ol uc i o na c a da vez m á s c o m o u n ór ga n o q u e se a d a p t a a la

113


filtración. Meschia et al.49

han estudiado de un modo muy completo las condiciones teóricas de esta difusión. El reducirla a fórmulas matemáticas ha

sido el esfuerzo principal de el ya citado Meschia y de Longo45

.

LAS LEYES FISICAS DE LA DIFUSION

Las sustancias se difunden de acuerdo con la fórmula de Barron6, que

establece que el potencial de difusión es un caso particular de la ley de los potenciales. De acuerdo con ella, el paso de una sustancia, de la sangre materna a la fetal estarIa regulado de la forma siguiente:

Donde D es la cantidad de sustancia difundida en la unidad de tiempo, C es la concentración más elevada y c la concentración menor, por ejemplo la tensión de oxIgeno en la sangre materna y fetal respectivamente o de CO2 en

la sangre fetal y en la materna; d2, serIa la distancia que separa la sangre fetal

de la sangre materna; p, serIa una constante de permeabilidad del tejido y S, la superficie placentaria (véase Cap. 1). Es evidente que, como allI decIamos, a lo largo de la gestación, al aumentar la superficie placentaria, al disminuir la distancia entre la sangre fetal y la materna, por acercamiento de los capilares de la vellosidad a la superficie y al aumentar el gradiente de difusión C-c y mejorar la permeabilidad p, las condiciones de filtración serán más eficaces.

Moll50

ha estudiado un modelo matemático de la filtración, en el que hace intervenir además a la velocidad de la corriente sanguInea en ambos espacios vasculares y la dirección en que se cruzan las dos corrientes sanguI- neas materna y fetal, que evidentemente varIa segñn cada tipo de placenta.

Se ha creado asI una anatomIa funcional de la placenta (Thonisen66

) y hay un acuerdo general en que la placenta humana y de los primates está óptimamente desarrollada, al final del embarazo, para la difusión.

En algunas placentas, por ejemplo la placenta laberIntica de los roedores (Fig. 5.1), hay dos partes bien definidas en la misma. En una parte, la secreción de la decidua se vierte directamente de las glándulas en las vesIculas de la alantoplacenta; la nutrición es allI glandulotrofa y el vertido de las glándulas deciduales es absorbido por el sistema alantoideo. En la otra parte, el llamado «laberinto» está formado por un entrecruzamiento de vasos sanguI- neos maternos y fetales, y allI la nutrición es hemotrofa. Hay todavIa en el centro una tercera zona glandulotrofa, en la cual la secreción decidual es absorbida por verdaderas vellosidades coriales.

La placenta de los primates es hemocorial, pero ya hemos dicho en el CapItulo 1 que, por aproximación de los capilares fetales a la superficie, al final de la gestación se convierte en virtualmente hemoendotelial.

Algunos aspectos anatómicos, que ya fueron vistos en los capItulos anteriores, son fundamentales para la filtración. Estudiaremos sucesivamente: a)

LA PLACENTA COMO FILTRO 115

Fig. 5.1. Esquema de la placenta laberIntica de los roedores (rata).

la superficie; b) el área capilar fetal y su disposición; c) la dirección de las sangres fetal y materna; d) la velocidad de ambas circulaciones.

Superficie placentaria

Cuanta mayor sea la superficie, tanto mayor seré, también la filtración.

Una serie de autores2, 9, 11, 12

se han ocupado de medir la superficie placentaria. Como ya mencionamos en el CapItulo 1, estos datos son siempre iguales, a pesar de la diversidad de las técnicas, y coinciden con lo hallado

por nosotros (Clavero y Botella17

). Como veIamos en el CapItulo 1 (Fig. 1.11), para un feto a término, oscila entre 12 y 14 metros cuadrados.

En la Figura 5.2 representamos los centImetros cuadrados de placenta que corresponden por gramo de peso fetal, y llama la atención el hecho de que, a pesar de elevarse la superficie total de la placenta, esta superficie relativa desciende a lo largo de la gestación. Claro es que la mayor vascularización de la vellosidad y la proximidad de los capilares a la superficie (véase Cap. 1) compensa en parte este descenso, pero de un modo u otro la antigua idea de

que la placenta facilita más la filtración54, 6 1 , 6 6

debe abandonarse. Proba- blemente esta menor superficie placentaria deba compensarse por otros mecanismos de paso activado.

En el altiplano de Bolivia, la superficie placentaria está aumentada40

. Asimismo, en los casos de hipoxia o de insuficiencia cardIaca, la superficie es también mayor

63, 66.

Area capilar fetal

Como decIamos más arriba, el aumento del nñmero y dilatación de los capilares fetales

9, 11, 17 compensa en gran parte este defecto. En los casos de


Fig. 5.2. Superficie placentaria total en metros cuadrados y superficie placenta-

ria por gramo de peso fetal en centImetros cuadrados. (Segñn Botella Llusiá J

FisiologIa femenina VII ed. pp 138. CientIfico Médica Barcelona, 1961.)

hipoxia fetal intraparto, hemos encontrado congestión de la vellosidad

17 .

En la Figura 12 del primer capItulo se observa este incremento.

Direcciôn de ambas corrientes sangulneas

La sangre fetal y la sangre materna pueden ir en una misma dirección o pueden cruzarse. En los ungulados, las corrientes van como se indica en la Figura 5.3, mientras que en la placenta humana, si se acepta el esquema de Spanner y Wilkin, se cruzan a contracorriente, como se ve en el esquema de la Figura 5.4. Este esquema, como allI mismo se indica, es el más eficaz para la filtración, pues aumenta la diferencia C-c que antes dábamos en la fórmu-

la de Barron. Heilman et al.32

han dado una complicada fórmula matemáti- ca que expresa la filtración placentaria, y en la que se ve que la circulación a contracorriente eleva las posibilidades de filtración.

Velocidad de ambas circulaciones

En la misma fórmula de Heilman, se hace intervenir la velocidad de la corriente circulatoria en ambas circulaciones. Estas son magnitudes deseo-


Fig. 5.3. A la izquierda, esquema de la dirección de la circulación en la placenta de los ungulados. A la derecha dirección de la circulación en la

placenta humana. M = materna y F = letal.

nocidas, pero, en los ñltimos tiempos, la medida de la velocidad de la sangre en los vasos uterinos y en los umbilicales, en animales”’ o en humanos, con el

sistema Doppler31

, ha permitido ver que, tanto en la oveja como en la mujer, la velocidad sanguInea fetal y materna aumenta mucho a lo largo de la gestación. Este aumento de velocidad es también un factor a tener en cuenta en la eficacia de la filtración.

En resumen, podemos decir que, si bien la superficie placentaria por unidad de peso fetal disminuye a lo largo del embarazo, en cambio el aumento de la irrigación capilar de las vellosidades coriales, la más favorable dirección de las corrientes sanguIneas materna y fetal, y, por fin, la mayor velocidad de estas circulaciones facilitan los cambios; placentarios y hacen que la eficacia filtrante de la placenta aumente hasta «1 final de la gestación.

Fig. 5.4. Esquema de la circulación sanguInea y de su dirección en la placenta

humana (aceptando el esquema de Spanner y Wilkin).


TRANSFERENCIA ACTIVA O PASIVA DE SUSTANCIAS

Con todo, es muy difIcil explicar el paso por simple filtración de la

mayorIa de las sustancias que atraviesan la placenta. Del estudio de Faber y

Hart27

en la coneja, se deduce el paso de una serie de sustancias por simple difusión. Sin duda, este paso es menos fácil en la placenta humana, donde

casi todas las sustancias tienen un paso activado21, 53

. En la Tabla 5.1 damos una lista de los mecanismos más probables de paso a través de la placenta de los distintos sustratos. Indudablemente, los gases pasan por simples leyes fIsicas de difusión, pero el agua, los electrólitos y algunas sustancias muy solubles, como la inulina o la antipirina, tienen un mecanismo de transporte mixto, en parte por difusión simple y en parte por difusión activada. La

existencia de una bomba de calcio está hoy dIa fuera de toda duda16

.

Tabla 5.1. Mecanismos de transferencia placentaria

Mecanismo Sustancias Difusión

Difusión activada

Transporte activo

Pinocitosis y otros procesos vesiculares

Solución de continuidad

Gases, agua, algunos electrolitos, ácidos grasos, antipirina

Glucosa, lactato, urea

Aminoácidos, vitaminas hidrosolubles, calcio

Transporte de grandes moléculas

Paso de hematIes fetales a la madre y viceversa

Un segundo grupo de cuerpos pasan siempre por difusión activada, como la urea, la glucosa y el lactato. En el caso de la glucosa, ya veremos que parte de este paso se produce por glucogénesis-glucolisis o por transfor- mación en fructosa, segñn la especies.

Los aminoácidos, las vitaminas hidrosolubles, el calcio (ya lo hemos dicho) y el hierro son objeto de un transporte y, por ñltimo, las grandes

moléculas proteicas pasan por pinocitosis. Esta pinocitosis es selectiva45

de suerte que unas proteInas pasan la barrera placentaria y otras no. Tenemos evidencia de que la hCG y la hPL atraviesan la barrera, pero, en cambio, la mayorIa de las proteInas placentarias sin acción hormonal se vierten en la

sangre materna63

y no pasan al lado fetal. En la Tabla 5.II damos una lista de los coeficienes de permeabilidad de las

distintas sustancias filtrables y, aun siendo todas ellas difusibles, la variación es enorme. Desde 7500 m-equiv por hora y gramo para el O2, hasta sólo 2 m- equiv para el sodio. Nótese en la tabla que los ácidos grasos tienen un coeficiente muy alto (2000 para el ácido palmItico).

Se comprende que sustancias como Cl, Na o Ph, que tienen una difusibilidad muy baja, necesiten un paso activado.


Tabla 5.11. Coeficientes de permeabilidad de las placentas para las diferentes sustancias

Sustancias Miliequiv. por hora y gramo Especie

O2 7500 Humana

Acido palmItico 2000 Humana Glucosa 30 Humana Glucosa 100 Cobaya Bicarbonato 25 Cobaya Lactato 20 Cobaya Urea 7 Coneja Aminoácidos 20 Cobaya Tiroxina 13 Humana Cloruro 6 Cobaya Sodio 2 Humana Sodio 4 Coneja Calcio 4 Coneja Fosfato 3 Rata

51 Segñn W. MolI .

EL PASO DE GASES

El paso de gases es uno de los más importantes aspectos de la fisiologIa

placentaria. En este aspecto, la placenta se comporta como un pulmón fetal y su fallo causa graves trastornos de hipoxia en el feto. Si bien ahora estamos reconociendo la importancia que para la vida fetal tienen algunas carencias especIficas, como glucosa, aminoácidos o folatos, la verdad es que hasta ahora se habIa centrado nuestra atención fisiopatológica en el paso de gases.

Aunque los estudios sobre paso de oxIgeno por la placenta son muy

antiguos, son fundamentales las investigaciones de Barcroft en 19465. Este

autor realizó cuidadosas medidas de las tensiones de O2 y de CO2 en la sangre materna y del cordón y estableció unos niveles de gradiente que se pueden ver en la Figura 5.5. Vemos que el oxIgeno cuya tensión es de 90 en la arteria uterina, baja a 40 en la vena del mismo órgano, mientras que en la vena umbilical alcanza igualmente 40. El carbónico, que es de 45 en la arteria umbilical (sangre venosa), baja a 35 en la placenta, siendo esta la tensión en la vena umbilical (sangre arterial). En la placenta de la mona

Rhesus, Hellegers et al.33

han hallado valores muy semejantes. En la oveja, las condiciones son parecidas, si bien la placenta exige unas tensiones algo

más elevadas con un gradiente mayor55

. Un estudio de las tensiones de oxIgeno y de anhIdrido carbónico en la placenta han sido hechas muy

recientemente por Weiner70

, mediante la cordocentesis. Esta técnica (pun- ción endoscópica del cordón) permite ver que hay grandes diferencias de unos casos a otros. Las condiciones de paso de gases varIan más de lo que se sospechaba. No faltan, sin embargo, autores que creen que, a pesar de su

difusibilidad, el oxIgeno tiene también sistemas activos de transporte4, 7

.


Fig. 5.5. Gradientes de paso de O2 y de CO2 a través de la placenta humana

a término.

El paso de CO2 y de bicarbonato ha sido estudiado en preparados de perfusión placentaria por Arnoudse

1, viendo que la difusibilidad es ligera-

mente menor que la del O2 , cosa que también afirma Moll51

. La superficie de la placenta, comparada con la del pulmón, es muy

grande. En efecto, éste tiene 90 metros cuadrados para unos 70 kilogramos de peso (1,28 metros por kilo), mientras que el feto a término tiene 13 metros para 3,5 Kgs (3,71 metros por kilo). Claro es que la interfase lIquido/gas propicia seguramente una mucho mejor difusión que la lIquido/lIquido

67.

Digamos, por fin, dos palabras sobre los gases anestésicos. Estos difunden muy rápidamente la placenta, como se ha probado en experimentos de perfusión

51 y de cordocentesis

70.

AGUA Y ELECTROLITOS

Aunque Dancis et al.18

creen que el agua atraviesa la placenta de un

modo puramente fIsico, Castaldo16

observa que el paso de agua consume oxIgeno, lo cual hace creer en un paso activado. Asimismo sucede con el sodio, el potasio y, desde luego, el calcio. HabrIa, por tanto, una bomba placentaria para el agua y los iones.

El hierro es también transportado activamente Okuyama et al.52

han visto que este elemento pasa la placenta a contragradiente, es decir, que es mayor la concentración en el lado fetal. La riboflavina actuarIa activando el paso de hierro

57.


PASO DE PRÓTIDOS

En la gran familia de los prótidos hay comportamientos muy diferentes,

segñn el tamaño molecular de los mismos. No difunden a través de la placenta igual una proteIna de muchos miles de Dultons que un sencillo

aminoácido. Thornburg et al.67

han visto que moléculas hidrosolubles, no mayores de 1.350 Daltons, pasan la placenta. A partir de este grosor molecular el paso tiene lugar o bien por excisión o bien por pinocitosis. Dancis cree que las proteInas complejas se desdoblan y se resintetizan, para atravesar la placenta en la forma que se ve en la Figura 5.6. Esta opinión es también

compartida por Carroll15

. Pero no cabe duda de que as grandes proteInas y los inmunicuerpos conservan su individualidad y atraviesan unas veces sI y otras no la barrera placentaria. Su paso dependerá de una selectividad que

hasta ahora se desconoce21, 45

. El paso de aminoácidos ha sido muy bien estudiado. Todos ellos difun-

den, pues tienen pesos moleculares por debajo del tope de 1.350 Daltons antes señalado. Pero su difusión consume oxIgeno, lo cual demuestra que es

un paso activado58, 59

. La ATP está involucrada en el paso de algunos aminoácidos

58. Sin embargo, Dicke y Henderson

24 creen que algunos ami-

noácidos son captados especIficamente por los microvilli a través de vesIcu-

las pinocitósicas (véase también Johnson41

). Y asI ocurre que algunos aminoácidos, tales como la fenilalanina

59 o el

triptófano29

, están siempre en mayor concentración en la sangre de la vena umbilical que en la de la arteria uterina.

El paso de aminoácidos puede hacerse también en condiciones de anaerobiosis

46. Dibbelt ha encontrado una glutathiontransferasa en la placenta

humana23

. La concentración de alanina, triptófano arginina y valina es siempre mayor en el tejido placentario que en la sangre materna

35, 56, 62. Ya veremos en el capItulo siguiente que la placenta posee una arginasa, que convierte a la arginina en ornitina y urea.

Fig. 5.6. Modo de paso de las proteInas a través de la placenta. (Segñn Dan-

cis J The placenta and the fetal membranes. CA Villee (ed), pág. 95. Williams and

Wilkins. Baltimore 1960.)


PASO DE GLÚCIDOS

El feto tiene un elevado consumo energético y el paso de glucosa es

fundamental en su fisiologIa. El paso de glucosa es necesario para la nutri- ción fetal, pero el paso excesivo provoca la bien conocida embriopatla diabé- tica. Es decir, el paso de los carbohidratos a través de la barrera placentaria no sólo es un paso activo, sino que tiene que ser un paso regulado.

Durante mucho tiempo se habIa creIdo que la glucosa difundIa simplemente por la placenta, en función de un gradiente de difusión. Aumentaba la glucosa materna, y la fetal se elevaba correlativamente. Al menos, asI se deducIa de la experiencia en diabéticas (Pedersen). Sin embargo, ya en 1952,

Widdas71

llamó la atención acerca de que, en la oveja, la simple difusión no explicaba el paso y habIa que aceptar la existencia de un sistema de trans-

porte. Son ya clásicas las investigaciones de Hugget36

, quien observó en los Eutheria dos mecanismos fundamentales del paso de hexosas a través de la placenta. Uno en los primates, roedores y lepóridos, en los cuales la placenta almacena glucógeno (Fig. 5.7), y en el que una parte de la glucosa materna pasa por simple difusión. Y otro en el resto de los Eutheria, sometido a la acción de un sistema enzimático placentario (isomerasa; glucosa-6-fosfatasa y fructosa-y-fosfatasa) que polimeriza la glucosa formando glucógeno. A medida que las necesidades fetales asI lo exigen, este glucógeno se va desintegrando y libera nueva glucosa en la circulación fetal. Tanto la madre como el feto contienen una pequeña cantidad de fructosa en la sangre (la madre no más

Fig. 5.7. Esquema del paso de hexosas de la madre al feto segñn el mecanismo de almacenamiento placentario existente, entre otros animales, en los primates,

en los desdentados y en los roedores. (Segñn Hugget36

.)


de 3 mg/dl y el feto no más de 3 mg/dl y en feto no más de 8). A partir de las 26 semana el hIgado fetal tiene también capacidad leoglucogénica, siendo éste un segundo mecanismo de glucorregulación.

En los marsupiales y monotremas, por un lado, y en una vasta serie de mamIferos, entre ellos los rumiantes y los équidos, las cosas suceden de otra manera (Fig. 5.8). AllI, aunque el feto contiene glucosa, el principal azñcar circulante es la fructosa. Estos fetos poseen enzimas de especificidad levógira, con lo cual son capaces de utilizar este azñcar. Corno la madre no puede utilizarlo, el proceso de retroversión es imposible. La placenta no tiene glucógeno, pero en cambio su sistema enzimático (glucosa-6-fosfatasa, isomerasa y fructosa-6-fosfatasa) hace posible la transformación placentaria de glucosa en fructosa. La sangre materna no contiene más de 6 a 8 mg de fructosa por di. La sangre fetal, en cambio, contiene de 90 a 100 mg/dl.

Como se ve en la Figura 5.9, el reparto de estos dos diferentes mecanismos en los mamIferos no coincide con su árbol filogénico, lo que plantearIa serias discusiones en el terreno de las hipótesis evolutivas de los mamIferos, en

cuyo problema, como es natural, no vamos a entrar aquI. Spellacy et al.64

vieron que esta glucorregulación del feto humano es independiente de la insulina y que el depósito glucogénico placentario no se ve afectado por ella, como también nosotros habIamos ya demostrado antes (véase el capItulo

siguiente). Lumley y Wood47

observaron posteriormente que la hipoxia eleva el paso de glucosa y disminuye la sIntesis placentaria de glucógeno. Un modelo experimental, en la placenta bilateralmente perfundida del cobaya,

Fig. 5.8. Esquema del paso de hexosas a través de la placer ta por isomerización,

tal y como tiene lugar en la oveja y en otros ungulados. (Segñn Hugget36

.)


Fig. 5.9. Arbol filogénico del paso de azñcares a través de la placenta en los

diferentes mamIferos. Obsérvese que el paso por regulación glucogénica no es la

norma.

ha sido puesto a punto por Leichweiss y Schróder43

, confirmándose en este animal las observaciones de Huggett. Un experimento parecido ha sido

llevado a cabo en placentas humanas60

, habiéndose demostrado también la glucogénesis.

Para terminar, en investigaciones recientes ha quedado ampliamente confirmado que la insulina no interviene para nada en el almacenamiento placentario de glucógeno

14, 38, 69.

PASO DE LIPIDOS POR LA PLACENTA

Las sustancias liposolubles necesitan un transporte activo para atravesar

la placenta. Sin embargo, el mecanismo de transporte es diferente de unos lIpidos a otros. Pueden distinguirse los siguientes grupos: grasas neutras, fosfolIpidos, esteroides y prostaglandinas.

Grasas neutras

Las grasas neutras no atraviesan Integras la placenta, aunque algunas de

ellas es posible que pasen por pinocitosis. La placenta, sin embargo, posee un rico sistema de lipasas (véase Cap. 7) que desdoblan las grasas neutras.


Esta actividad lipolItica ha sido estudiada por Biale8, quien observó como

los ácidos grasos libres tienen en cambio un gran coeficiente de difusión como veIamos en la Tabla 5.II. Hay, sin embargo, diferencias en la capacidad de filtración de los distintos ácidos grasos

34. AsI, el palmItico y el esteárico

cruzan fácilmente, pero no los insaturados, como el oleico34

o el araquidóni- co

68, que quedan detenidos. Elphick et al.

25 creen que una gran parte de las

grasas neutras pasan, sin embargo, la placenta, emulsionadas y sin desdo- blarse. Esta capacidad de pasar grasas por la placenta, aumenta en la placenta a término

22.

Fosfollpidos Los fosfolIpidos atraviesan la placenta también desdoblados. Nosotros (Fig. 5.10) hemos visto que la curva de fósforo no esterificado en la sangre fetal va aumentando con el embarazo y sigue una evolución paralela a la concentración de fosfatasa alcalina en la placenta. De ahI deducIamos que la glicerofosfatasa placentaria estaba implicada en el paso de fosfolIpidos. Lue- go, se ha visto que probablemente también está implicada en el paso de hexosas y posiblemente en otras funciones, aspecto que no deja de ser interesante.

Fig. 5.10. Fósforo inorgánico en mg/dl y glicerofosfatasa alcalina en la placen-

ta a lo largo de la gestación. Obsérvese como las curvas marchan paralelas hasta

el 7.° mes lunar en que la Gfa decae. Esto sugiere que en la placenta madura, los

fosfolipidos no pasan desarrollados. (Segñn Botella Llusiá J. Rev. Clin. Esp. Vol.

1. Abril de 1941.)


Esteroides

El paso de colesterol ha sido estudiado por Lin et al.44

. Se trata de un paso muy activo, pero no por difusión. Casi todos los esteroides atraviesan la placenta. AsI, la progesterona, los estrógenos, los corticoides, la DHEA y la delta-5-pregnenolona. Su paso está condicionado por su peso molecular, y

ya hemos dicho que Thornburg67

admite que moléculas con menos de 1.350 Daltons pueden pasar por difusión. Para más información sobre el paso de esteroides por la placenta puede verse en el CapItulo 7.

Prostaglandinas

Ya hemos dicho que el ácido araquidónico no atraviesa la placenta34, 68

. Las prostaglandinas tampoco. Sin embargo, se ha visto que prostaciclina liberada por el cordón umbilical puede pasar a la circulación materna, pero seguramente se trata de un paso activado.

PASO DE HORMONAS Y VITAMINAS

Sobre la secreción placentaria de hormonas tratan los CapItulos 7 y 8.

AquI sólo comentaremos brevemente el paso de algunas hormonas a través de la barrera placentaria.

Ya hemos dicho que las grandes proteInas o no pasan la placenta, o lo hacen en virtud de mecanismos de pinocitosis. El paso por este mecanismo está, sin embargo, muy condicionado. La insulina no atraviesa (véase capItu- lo siguiente), la hGH y la hPL la atraviesan en cantidades limitadas. Los esteroides pasan, como acabamos de decir, pero, como ha demostrado Dan-

cis19

, su paso depende de las proteInas de transporte. Algunas hormonas

sintéticas, como por ejemplo la metilprednisona o la betametasona3

atraviesan la placenta con facilidad.

Las vitaminas tienen un comportamiento muy dispar que estudiamos en el capItulo siguiente. Casi todas ellas salvo el ácido ascórbico

39 pasan por un

sistema de acarreo activo, con formación de depósitos30, 42

. Una proteIna fijadora de retinol se ha descrito en la placenta por Green y Ford

30, mien-

tras que el paso de folatos y su almacenamiento placentario ha sido estudiado por Sweiry

65.

ALGUNAS DROGAS

SerIa imposible dar aquI un detalle de las muchas drogas cuyo paso por

la placenta ha sido estudiado. Los analgésicos han sido estudiados por Brandes

13, Erkkola et al.

26 que han resumido el paso y los efectos fetales de

los betabloqueantes y de la terbutalina37

. Finalmente los antibióticos son objeto de un amplio estudio por Fortunato et al.

28 y por Young

73.


Casi todas las drogas atraviesan en mayor o menor grado, de una forma u otra, por un mecanismo o por otro, la barrera place titaria. Esta no protege en ningñn aspecto la economIa fetal. En cambio, el paso de nutrientes es mucho más selectivo. Parece como si la placenta sólo fuera capaz de regular las sustancias fisiológicas y no los elementos desconocidos, que pasarIan la barrera con mucha más impunidad.

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6

El hIgado transitorio La placenta como ôrgano

metabôlico y de depôsito

J. BOTELLA LLUSIA

En el capItulo anterior hemos visto cómo la placenta «filtra» un gran nñmero de sustancias. Sólo muy pocas entre ellas pasan por simple difusión siguiendo las leyes fIsicas de ésta. La mayorIa son pasadas activamente, es decir, acarreadas. Pero de estas sustancias algunas quedan almacenadas en el parénquima placentario y éste, o bien las retiene para luego irlas lanzando gradualmente, o bien las transforma, creando productos especIficos de secre- ción. En cierto modo, la placenta actña con respecto a la sangre materna de un modo similar a como el hIgado lo hace sobre los productos absorbidos por el intestino.

Ya en 1853 Claude Bernard, viendo cómo en la placenta se formaba glucógeno durante los meses centrales de la gestación llamó a este órgano «foie transitoire», hIgado transitorio. En este capItulo veremos las semejan- zas de la placenta con el hIgado, que se basan no sólo en la observación de Bernard, que es desde luego cierta y se ha confirmado plenamente, sino también en otra serie de funciones (sIntesis de proteInas, almacenamiento de vitaminas, de nutrientes y de hierro) que son propias del órgano hepático. Y es curioso que, como decIa ya Claude Bernard, estas funciones residan con máxima intensidad en la placenta en los meses centrales de la gestación, cuando todavIa el hIgado fetal no se ha desarrollado funcionalmente. Pero antes de entrar en la descripción de estas funciones, vamos a estudiar dos aspectos previos: a) Qué tejido placentario asume estas funciones meta- bólicas; y b) Qué consumo de oxIgeno tiene el parénquima placentario.

EL PARENQUIMA PLACENTARIO

En los capItulos anteriores hemos visto cómo la placenta va evolucionan-

do a lo largo de la gestación, adaptándose a una función filtrante. El contenido de tejido trofoblástico, dotado de alta actividad metabólica, porcentual- mente va disminuyendo. La placenta hemoendotelial que hemos visto se

131

132 LA PLACENTA FISIOLOG1A Y PATOLOG1A

forma al final de la gestación, se creIa que carecIa de elementos activos.

Chard18

y Klopper y Chard46

han mostrado, por el contrario, que en estas vellosidades maduras hay zonas de sincitio en las que éste aparece engrosado y experimenta signos histológicos y sobre todo ultraestructurales de una gran actividad. En la Figura 6.1 mostramos el esquema constitutivo de un elemento sincital, en la que se ve que hay una gran cantidad de organelas, signo de elevada actividad metabólica.

Gordon y Chard34

dividen asI la superficie placentaria a término en dos partes: una constituida por la aposición endotelio-corial, que serIa filtrante, y otra formada por los espesamientos del sincitio, que serIa metabólica.

La mayorIa de este parénquima placentario está constituido por el sincitio. Antes se creIa que las células del citotrofoblasto eran también activas y, aunque se ha visto que tienen alguna función, ésta es muy escasa

5, 72, 73.

Fig. 6.1. Esquema de la ultraestructura de la vellosidad placentaria a término. IVS = Espacio intervelloso. Mv = Microvilli. MRBC = HematIes maternos. Mcr y Cv = Grandes moléculas absorbidas. Mi = Mitocondrias. Ly = Lisoso- mas. RER = RetIculo endoplásmico rugoso. Go = Sistema de Golgi. StN =

Nñcleo del sincitio. Ctl = Célula de Langhans (citotrofoblasto). Po = Pinocito- sis. Bi = Membrana vasculosincitial. Gr = Granulaciones de la misma. FCE = Endotelio del capilar fetal. FC1 = Luz del capilar fetal. Co = Colágeno fetal. Pe

= Célula conjuntiva pericapilar. Ho = Célula de Hofbauer. Fi = Fibroblasto de la vellosidad.

LA PLACENTA COMO ORGANO METABOLICO Y DE DEPOSITO 133

Tabla 6.I. Cálculo estimado del volumen del tejido trofoblástico en placentas

a lo largo de la gestación

Meses lunares IV V VI VII VIII IX X

ml de tejido Consumo de O2

en mi por Kg/minuto

29

33 32 33,6

35 37

37 36,7

40

42 45 43,6

50

44,8

Aunque la proporción de este tejido en la placenta a término es menor que en la placenta inmadura, sin embargo hay que tener en cuenta que, como la placenta aumenta enormemente de volumen en los ñltimos meses de la gestación, la cantidad de parénquima activo aumenta considerablemente. En la Tabla 6.1 hemos expresado nosotros este incremento absoluto con decremento relativo. Estas observaciones, basadas en medidas planimétricas, son comparables a las curvas de eliminación de proteInas placentarias (véase Cap. 8) que se segregan de un modo uniforme por este sincitio activo y que aumentan continuamente hasta el final de la gestación. AsI, la histologIa y la histometrIa coinciden en señalar que el parénquima activo placentario aumenta continuamente hasta el final de la gestación.

CONSUMO DE OXIGENO POR LA PLACENTA

Si la placenta tiene la actividad metabólica que se le atribuye, por fuerza

tendrá que tener un elevado gasto de oxIgeno. La cifra estimada de 33 ml de 02 por kilogramo de tejido y minuto

25, 73, es muy baja si se la compara con

el riñón (350) o el hIgado (200), lo cual ha hecho pensar a algunos14

que la placenta funciona en anoxibiosis. Sin embargo, si tenemos en cuenta el porcentaje relativamente pequeño del parénquima activo sobre la totalidad del tejido placentario, vemos que el consumo de O2 estimado es de 400-400 mi de 02 kg, lo cual sitña al tejido sincitial muy por delante del hIgado y del riñón

19, 23, 72.

Una comparación del gasto de 02 entre los distintos tejidos de la madre y del feto, puede verse en la Figura 6.2. El consumo porcentual de oxIgeno de la placenta es bajo, pero no el consumo absoluto, como antes hemos dicho. No obstante, y a pesar de haberse expresado en la referida figura valores relativos y no absolutos, se ve que el consumo de oxIgeno es considerable.

En este hecho nos basábamos nosotros en nuestros primeros estudios10

para atribuir a la placenta funciones metabólicas importantes. Hoy dIa este es un tema que ya está fuera de duda.

La eficacia filtrante de la placenta es, sin embargo, mayor a medida que la gestación avanza, como se ve en la Figura 6.3. AquI se ha representado el consumo de oxIgeno placentario por gramo de peso fetal y, como este peso aumenta de manera ex ponencial a lo largo de la gestación, la curva de


Fig. 6.2. Consumo de oxIgeno de la placenta y de los diversos tejidos maternos

y fetales a lo largo de la gestación.

Fig. 6.3. Consumo de oxIge no de la placenta por gra mo de peso fetal y

superficie placentaria, también por gramo de peso fetal. Las dos curvas son

descendentes y paralelas. (Segñn Botella Llusiá J. Gynec. et Obstet., ParIs, 48,

346, 1949.)


consumo de O2 placentario por unidad de peso fetal disminuye. Del mismo modo disminuye también la superficie placentaria por gramo de peso fetal. Esto quiere decir que el feto, al final de la gestación, tiene menos superficie placentaria a su disposición y menor porcentaje de parénquima activo placentario. La conclusión que nosotros sacamos de aquI es que, al final de la gestación, el feto se nutre sobre todo por filtración y que la función de órgano metabólico activo es propia del centro de la preñez, lo cual justifica plenamente, como veremos, su denominación de «hIgado transitorio».

PASO ACTIVADO DE SUSTANCIAS

En el capItulo anterior hemos hablado ya de sustancias que pasan la barrera placentaria en función de un esfuerzo activo de ésta, lo que requiere un consumo de energIa y, por tanto, de oxIgeno. Se necesita para esta función endocelular un consumo de ATP que ha sido estudiado por Pues-

chel et al.62

en 1982.

Agua e iones

Ya en el capItulo anterior hablamos de esta cuestión. Castaldo et al.15

han visto cortes de placenta incubados, fijan sodio, potasio y agua, y que en condiciones de aerobiosis, bajo un determinado consumo de oxIgeno, los vuelves a expeler al exterior, es decir, no cabe duda que la placenta «in vivo» consume energIa para hacer pasar el agua y los electrólitos. Sólo asI se explica la velocidad con que éstos pasan, que excede con mucho a las simples leyes fIsicas de la filtración. Esto quiere decir que, en condiciones de anoxibiosis, la barrera placentaria puede hacerse insuficiente.

En cuanto al papel de la placenta como bomba de calcio, hablaremos un poco más adelante.

Carbohidratos

Al hablar del almacenamiento de glucógeno en la placenta, veremos

cómo este depósito está fundamentalmente en relación con el paso de gluco-

sa25

. La existencia de receptores de insulina en el sincitio39

está justamente en relación con este fenómeno.

LIpidos

Ya hemos indicado en el anterior capItulo que los lIpidos se descompo- nen en glicerol y ácidos grasos para atravesar la placenta. Pero también hay paso de grasas por un mecanismo de transporte de corpñsculos grasos (Fig.


6.3). Una actividad lipolItica expresiva del primer mecanismo ha sido demostrada por Biale

7 y por Diamant

27. En cuanto a los esteroides, atraviesan

fácilmente la placenta, pero unidos a una proteIna de transporte22

.

Prôtidos

Las proteInas se desdoblan en aminoácidos, que pasan fácilmente la placenta

42. Este paso de aminoácidos es activado

42, 82, pero puede tener

también lugar en anaerobiosis (Longo49

). En resumen, que una gran parte del metabolismo activo de la placenta se consume en un verdadero acarreo de sustratos y que, como ya decIamos en el capItulo anterior, el paso simplemente filtrado es excepcional.

EL GLUCOGENO PLACENTARIO

Nos detendremos algo más en el estudio del glucógeno porque fue, como

ya hemos dicho, la base para considerar a este órgano como un hlgado transitorio. Como ya hemos visto en el CapItulo 5, la glucosa atraviesa de dos formas la placenta. Una es gracias a una isomerasa, trasformándose en fructosa, y otra es convirtiéndose en glucógeno, que va liberando glucosa en el feto a medida de sus necesidades. En la especie humana predomina con mucho el segundo mecanismo, a diferencia de la vaca o de la oveja en las que predomina el primero. Por esto la mujer tiene un almacén de glucógeno mayor que el de estos animales.

Segñn Challier et al.16

, aproximadamente el 50 por 100 de la glucosa que atraviesa la placenta difunde directamente y la otra mitad se almacena en forma de glucógeno para ser liberada más tarde. Este paso no está determinado por la insulina

17, que no tiene función alguna en la regulación del

glucógeno (Fig. 6.4). En cambio, la aloxana sI que hace aumentar el depósito glucogénico (Cirkel et al.

19).

Una considerable polémica hay hoy dIa, en torno a la cantidad de este polisacárido que la placenta humana almacena, y en qué meses lo hace con mayor intensidad. Nosotros hemos visto (véase Cap. 10, Fig. 3) que el glucógeno empieza a depositarse en la placenta a partir del quinto mes y que, antes de esta fecha, el principal almacén es la decidua. El depósito placentario se mantiene en torno a los dos gramos por cien de tejido fresco, hasta el séptimo mes a partir del cual desciende alrededor de un gramo hasta el término. Paralelamente a este decremento, hay un ascenso del depósito en el hIgado fetal que llega a tener 3,5 g, ligeramente superior a la que se señala

en el hIgado del adulto28

. Estos valores, o muy semejantes, han sido vistos

también por Dancis21

y Villee72

, pero son objetados por Robb y Hitten64

, quienes encontrando valores más bajos, creen que el glucógeno placentario

no tiene función. Es curioso señalar, sin embargo, que Bendon y Hug5, en la

enfermedad glucogénica, observan que el depósito de glucógeno placentario se mantiene muy elevado hasta el final de la gestación.


Fig. 6.4. Experimento original: Seis conejas preñadas eran pancreactomizadas

y otras seis preñadas de la misma edad fueron tenidas como control. Todas ellas

fueron sacrificadas a término. Se determinó el glucógeno hepático en el hIgado,

en el mñsculo de las madres, y de las crIas y en la placenta. En la madre

experimentalmente diabética disminuye el glucógeno hepático y muscular, pero

en el feto ocurre exactamente lo contrario. En la placenta el glucógeno no varIa.

(Segñn Botella Llusiá J. Obstetrical endocrinology, Charles C. Thomas, Spring-

field, Illinois, USA 1961, pág. 38.)

Se sabe muy poco acerca de la regulación del almacenamiento y paso de

carbohidratos por la placenta. La placenta tiene receptores insulInicos39

, pero no parece depender de esta hormona, como se ve en la Figura 6.4. Más bien parece que estos receptores estén en relación con el paso de esta

sustancia37

, aunque no parece tampoco que pase al feto en cantidades estimables.

Probablemente la glucosa es absorbida especIficamente por el sincitio9, y

el depósito de glucógeno depende más bien de la velocidad del gasto fetal31

. De todas formas, este es un problema, el de la regulación del glucógeno placentario, que permanece añn oscuro.

El glucógeno no se forma sólo a partir de la glucosa. Parte del lactato, procedente del metabolismo fetal, se almacena también en forma de

glucógeno13, 24

y es reexpedido al feto en forma de glucosa. Este mecanismo tendrla una extraordinaria importancia en la hipoxia fetal y es un ejemplo vivo de cómo la placenta actña frente al niño como un hIgado transitorio.

SINTESIS DE PROTEINAS EN LA PLACENTA

Lo más importante sobre este tema se tratará en el CapItulo 8. En la

placenta se han descubierto en estos ñltimos años una serie de proteInas de cuyo papel y función se sabe muy poco, pero que son un producto de sIntesis especIfica del sincitio. De ellas no vamos a hablar aquI. Y tampoco lo


Fig. 6.5. Placenta incubada en presencia de glicina durante 4 horas. Aumento

de la urea y descenso proporcional del nitrógeno amInico. (Segñn Botella Llusiá

J. Arch. Gynak, BerlIn, 159, 27, 1935.)

haremos de las proteInas hormonales o enzimáticas propias de la placenta, entre ellas la hCG, la hPL, la cistinaminopeptidasa y la diamino-oxidasa. Tampoco vamos a hablar de la sIntesis de inmunoglobulinas que tiene lugar en la placenta para suministrar anticuerpos a un embrión todavIa poco inmunocompetente. Esto será objeto de estudio en el CapItulo 9.

SI queremos insistir en cambio, en que la placenta, al igual que el hIgado, es capaz de destruir los aminoácidos formando urea (Botella

19, 35). En la

Figura 6.5 se observa el descenso del nitrógeno amInico y correspondiente aumento de la urea. Nosotros

10 hemos visto también que la placenta contie-

ne, además de esta ureasa, una arginasa que desdobla la arginina en ornitina y urea. Estas funciones son comunes con el hIgado.

Otra función también similar a la hepática es la capacidad de tomar

aminoácidos de la sangre materna y sintetizar con ellos polipéptidos71

, sIntesis en la que interviene al AMP cIclico. Finalmente, diremos que en la

placenta, igual que en el hIgado, se sintetizan lipoproteinas30, 36, las cuales están reguladas en su formación por los estrógenos. AsI pues, también en el metabolismo de los prótidos, y no sólo en el de los glñcidos, la placenta y el hIgado se asemejan.

BOMBA DE CALCIO

El calcio es fundamental para la construcción del esqueleto fetal y para activar muchas funciones metabólicas del feto. Aunque ya hemos habla-


do del agua y de los electrolitos, este catión requiere una mención es-

pecial. Segñn Whitsett y Tsang78

, el paso del calcio es un paso activado y está en relación con la actividad del adenosintrifosfato. Su transporte se hace

por el segundo mensajero o AMP cIclico32

. De este modo, Bourke et al.11

establecen que la placenta actña como bomba de calcio, es decir, como órgano que toma selectivamente este catión de la sangre materna y lo concentra en mayor proporción en el organismo y en los tejidos fetales. Este

fenómeno, segñn demuestran Moore et al.54

, está producido por la calmodu- lina, cuyo papel en la placenta y en su metabolismo es muy importante. Como vemos, aquI hay un ejemplo más de la actividad «parahepática» en la que las funciones de los dos órganos se complementan.

ENZIMAS EN LA PLACENTA

La riqueza enzimática de la placenta es enorme y tiene, como ya hemos

dicho, mucho de comñn con el hIgado. Hagerman38

nos ha dado una larga lista, que copiamos en la Tabla 6.II, y en la que figuran la ureasa y la arginasa que acabamos de mencionar. Otras enzimas placentarias son una insulinasa, que destruye la insulina

61 y que explica en gran parte la alta

tolerancia a esta hormona que presenta la embarazada. Hay también una glutationtrasferasa hallada muy recientemente por Pausanen

60 en placentas

de mujer, de rata y de coneja. Se encuentra asimismo todo el sistema

enzimático de la sIntesis de hormonas esteroideas4, 52

, a saber 3--01- dehidrogenasa, aromatasa, 17 y 11 hidroxilasa, etc. Ya se verá en el CapItulo 7 que no contiene en cambio desmolasa, lo que explica el que los andrógenos base de la formación de estrógenos se hayan de formar en la suprarrenal fetal.

Una mención especial la requieren las fosfatasas, muy abundantes en la placenta, y que creo fuimos nosotros los primeros en verlas en 1941 (Fig. 6.6). Se trata de una fosfatasa alcalina termoestable

41, si bien hay también

pequeñas cantidades de fosfatasa acida29

. Este es otro de los aspectos que asemejan la placenta al hIgado. Se trata de dos proteInas diferentes, una con 77 y otra con 167 kilodaltons de peso molecular. El gen que expresa estas dos proteInas ha sido recientemente hallado en el tejido placentario por Okamoto et al.

57.

Algunos autores70

creen que no es un enzima especIfico, ya que se produce también en una larga serie de tumores malignos. Ya veremos en el CapItulo 7 cómo hay una gran cantidad de proteInas placentarias que no tienen ninguna acción, y son hasta cierto punto inespecIficas, que aparecen en la sangre de la embarazada sólo porque el citoplasma del sincitio se pone en contacto directo con la sangre materna y se desintegra en ella.

Sin embargo, la Glicerofosfatasa alcalina (GFA) termoestable es proporcional a la función placentaria y nos sirve de marcador de la insuficiencia de este órgano en patalogIa.

Hay todavIa una cistinaminopeptidasa que desintegra la oxitocina y la vasopresina

38 y una diaminoxidasa o histaminasa. Ambas tienen también

una gran importancia fisiopatológica en la gestación.


Tabla 6.11. Principales actividades enzimáticas registradas en la placenta

Dehidrogenasas

Etanol dehidrogenasa

Sorbitol dehidrogenasa Malato dehidrogenasa

Fosfogluconato dehidrogenasa Hidroxiesteroide dehidrogenasa

Glutamato dehidrogenasa

Oxidasas

Monoaminooxidasa

Citocromo oxidasa

Hidroxilasas

Esteroido hidroxilasas Transferasas

Imidazol metiltrasferasa

ColIn acetil trasferasa Trasaldolasa

ColIn acetil trasferasa Metionina adenosiltrasferasa

TirosIn amonitrasferasa

Kinasas

Hexokinasa

Fosfofructokinasa

Adenilato kinasa

Esterasas

Carboxil esterasa

Fosfolipasa

Acetil colinesterasa

Fosfatasas

Fosfatasa alcalina termoestable

Fosfatasa alcalina termolábil

ATP asa Sulfatasas

Arilsulfatasa

Otras

Beta-glucoronidasa

Protaminasa Ureasa

Esteroido desmolasa 20-22 Fumarasa

DOPA decarboxilasa

Delta 4 delta 5 isomerasa

Poliol dehidrogenasa

Lactato dehidrogenasa Isocitrato dehidrogenasa

Glucosa-6-fosfato dehidrogenasa Succinato dehidrogenasa

3-Cetosteroide dehidrogenasa

Diaminooxidasa (histaminasa) OrnitIn trasferasa

Trasketolasa

CarnitIn palmitiltrasferasa

UDP glucoroniltrasferasa Aspartato amino trasferasa Aril sulfotrasferasa

Fuctokinasa CreatIn kinasa

Sulfokinasa

Lipasa

Acetil esterasa Fosfodiesterasa

Fosfatasa acida

Glucosa-6-fosfatasa Nucleótido pirofosfatasa

Esterol sulfatasa

LeucIn-aminopeptidasa

Renina Arginasa Esteroidodesmolasa 17-20

Hidroxitriptófano decarboxilasa

Histidinasa

Esteroido aromatasa

Segñn Hagerman DD: Enzimology of the placenta. En: Klopper A y Diczfa- lusy E (eds). Fetus and Placenta, Blackwell, Oxford 1979: 413-469.


Fig. 6.6. Glicerofosfatasa alcalina valorada de unidades Kay en tejido placen-

tario a lo largo de la gestación. (Segñn Botella Llusiá J. Revista Cilnica Españoia

1, abril, 1941.)

PROSTANOIDES EN LA PLACENTA

El discutir aquI el metabolismo y el significado de las prostaglandinas,

prostaciclinas y tromboxanos en la preñez, nos ocuparIa demasiado espacio y nos alejarIa del fin de estas lecciones. La principal fuente de prostagiandi- nas en la gestación son las paredes del ñtero y, al hablar de la decidua (Cap. 10), tocaremos este punto. Sin embargo, y en opinión de Mak et al.

50, el

tejido placentario produce tanto PGE2, que actña principalmente sobre el cuello uterino, como PGF2 cuya acción en el desencadenamiento del parto es bien conocida.

Más importancia parece tener la sIntesis de prostaciciina. Esta se forma en la pared endotelial de los vasos fetales, en gran cantidad, y ya en 1977 Myatt y Eider

55 habIan visto que en la placenta existIa una sustancia que

inhibIa fuertemente la agregación plaquetaria. En los casos de crecimiento intrauterino retardado (CIR), el contenido de prostaciclina en la placenta está fuertemente disminuido

44. Esta prostaciclina, que se forma en el tejido

placentario, regula juntamente con su antagonista el tromboxano A2 el flujo

sanguIneo de los cotiledones51

. En las gestaciones normales predomina la formación de prostaciclina sobre la de tromboxano, pero en los casos de toxemia gravidica sucede lo contrario

74. Hasta tal punto, que se ha llegado a

establecer una hipótesis patogénica de la hipertensión gravidica basada en


este hecho, tanto más cuanto que Parisi y Walsh59

han visto que las placentas que producen prostaciclina no reaccionan con vasoespasmo a la adición «in vitro» de angiotensina II. Las catecolaminas inhiben la formación plaquetaria de prostaciclina

75, mientras que la aspirina paraliza la sIntesis de

tromboxano, pero no la de la prostaciclina56

. La producción, tanto de prostaciclina como de tromboxano, tiene lugar en los vasos del cordón, pero

también en los vasos fetales de la placenta (Benedetto et al.6). Finalmente,

digamos que el hecho de que en el sincitio haya receptores a ambos prosta-

noides40

, indica que la placenta no sólo es un productor de ellos, sino que además tiene algñn modo de reaccionar en su función, que todavIa no conocemos.

LA PLACENTA COMO ALMACEN DE HIERRO

El feto tiene grandes necesidades de hierro para formar su hemoglobina.

Salvo en pequeña proporción y a nivel del fibrinoide, los hematIes fetales no se hemolizan en contacto con el sincitio. El hierro que el embrión recibe pasa directamente del hierro plasmático materno. Sin embargo, la entrada de este catión a lo largo del embarazo se hace muy gradualmente, en la medida de las necesidades de la hematopoyesis fetal. Evaluando la ferritina, Poulakka

et al.63

confirman este almacenamiento férrico. El paso del hierro a través de la placenta es a «contragradiente», porque la sideremia del feto es siempre

mayor que la de la madre58

. Un receptor a ia transferrina ha sido evidencia-

do por Bulmer et al.12

. En un caso de -talasemia, Birkenfeld et al.8

han encontrado un gran depósito de hierro en el sincitio.

AsI pues, otra cosa en que la placenta se parece al hIgado, es en el servir de almacén de hierro.

LA PLACENTA COMO ALMACEN DE VITAMINAS

Y la placenta es también un almacén de vitaminas. En realidad, todos los

nutrientes fetales, glñcidos, lIpidos, prótidos, minerales y vitaminas se alma- cenan aquI para regular su entrada en el metabolismo fetal, en tanto el hIgado del nuevo ser no está en condiciones de ejercer él mismo este papel tutelar. Pasaremos revista al comportamiento de algunas vitaminas.

Vitamina A (xeroftol)

La madre, muy frecuentemente es deficiente en esta vitamina. Ello se debe a que la principal fuente de ingresos son la carotina y los carotinoides, que se trasforman en el hIgado en vitamina A activa. El hIgado de la embarazada


Fig. 6.7. Niveles de carotina y de vitamina A en el plasma de la gestante.

tiene disminuida esta capacidad transformadora y la consecuencia es que, si la mujer no toma mucha vitamina preformada y una dieta rica en grasas, fácilmente tiene los sIntomas de la ceguera nocturna. En la Figura 6.7 expresamos los niveles de vitamina A y de carotina en el plasma de la gestante a lo largo de la gestación y puede verse que, mientras la primera aumenta lentamente, la segunda hace un máximo en el sexto-séptimo mes, para luego decaer. Esto es expresión de la capacidad de la placenta para

almacenar esta vitamina. Green y Ford35

han encontrado además proteInas ligadoras del retinol y del ácido retinoico en las células trofoblásticas.

Vitamina B-I (thiamina)

Por su intervención en el metabolismo de los carbohidratos, la vitamina

B1 es muy importante para el feto. Dancis et al.23

, en un sistema de perfusión placentaria (véase Cap. 1), han visto que esta ñltima es transportada activamente y almacenada en la placenta para luego ser lanzada al feto.

Vitamina B-2 (riboflavina, lactoflavina)

Esta vitamina también se almacena en la placenta24

. Nosotros hemos estudiado su concentración a lo largo de la gestación en el tejido placentario, viendo cómo el almacenamiento máximo tiene lugar hacia el octavo mes, descendiendo luego hasta el término. Baker et al.

3 han estudiado el compor-

tamiento de las vitaminas del grupo B en la gestación B6 , B12 folatos y


biotina, encontrando que todas ellas forman un almacén o reserva placentaria, que es más alta del 6.° al 8.° mes (Fig. 6.8).

Vitamina C (ácido ascôrbico, ascorbato)

La vitamina C o ácido ascórbico ha sido estudiada por nosotros en la placenta, y en las suprarrenales e hIgado fetal, tal como se ve en la Figura 9. Las suprarrenales y el hIgado fetal van incrementando poco a poco su reserva, que es máxima al término del embarazo. En cambio, la placenta tiene una reserva que aumenta hasta el séptimo-octavo mes para luego descender. Como se ve, todo el almacenamiento placentario es siempre máximo en esta fase, para luego descender al final de la gestación a medida que el hIgado fetal va asumiendo sus funciones. Esto confirma una vez más la doctrina del «hIgado transitorio».

Vitamina D y su grupo

La vitamina D3 no sólo es almacenada, sino también sintetizada por el

tejido placentario76

. «In vitro», la placenta humana forma esta vitamina (Weisman et al.

76, Whitsett et al.

79). Ron y Leviz han visto que la placenta

tiene una proteIna y transportadora de la vitamina D-366

. En la Figura 6.10 representamos la cantidad de vitamina D-2 y de calcio en la placenta a lo largo de la gestación.

Vitamina K

La vitamina K segñn Hiraike41

se sintetiza también en la placenta, y esta

sIntesis no tiene lugar antes de la 32.a

semana (Kazzi et al.45

), lo que explica el fenómeno, observado ya de antiguo, de que en los fetos prematuros hay un déficit de esta vitamina. La razón por la que se aconseja suplementar la vitamina K en el parto, sobre todo en el prematuro, es esta sIntesis tardIa de la vitamina K.

MISCELANEA

La placenta forma y metaboliza otras muchas sustancias. Prácticamente

no hay año en que no se descubra alguna función nueva. Pasaremos revista a algunas actividades metabólicas activas que se han descrito en los ñltimos tiempos.

Renina-angiotensina

La placenta convierte la angiotensina I en II, es decir, contiene convertasa (Glance et al.

33). Los niveles de renina y de angiotensina placentarios son


Fig. 6.8. Concentración de lactoflavina en el tejido placentario a lo largo de la

gestación.

Fig. 6.9. Acido ascórbico en la placenta, en el hIgado fetal y en las suprarrena-

les del feto a lo largo de la gestación.


Fig. 6.10. Calcio y vitamina D en la placenta a lo largo de la gestación.

muy altos (Lenz

48). Hay una gran polémica, no todavIa resuelta, acerca de si

la placenta interviene en la génesis de la hipertensión gravidica y en qué forma lo hace.

Opioides

Agbas et al.2

han encontrado receptores a los opioides, cosa que sucede también en la mayorIa de los tejidos del feto. No se sabe qué función tienen estos opioides endógenos, endorfinas y encefalinas, aunque se les supone relacionados con el estrés.

Catecolaminas

El lIquido amniótico contiene gran cantidad de catecolaminas, en parte de origen fetal y en parte de origen placentario. Sodha et al.

69 ven que la

norepinefrina no filtra la placenta, sino que ésta tiene receptores especIficos y la metaboliza. Yoshimoto

81 ha caracterizado una monoaminoxidasa placen-

taria que destruye la elevada tasa de serotonina fetal. Finalmente, Weisz et al.

77 han descubierto la formación de abundantes catecolestrógenos.

Otras sustancias

Digamos, para terminar, que Carson et al.14

han hallado que la placenta forma grandes cantidades de EGF (Epidermal Growth Factor) y Michael

53


ha encontrado actomiosina. No sabemos qué significación tienen estas dos

sustancias activas. Roe et al.65

observan que la placenta tiene receptores de cocaIna y destruye este alcaloide.

RESUMEN

En 1929 en un «Kongressreferat» que ya es historia, August Mayer

describió la placenta como un órgano metabóiico activo, todas las sustancias la atravesarIan mediante un proceso de transporte que consumirIa energIa y por tanto oxIgeno. Pocos años después, Schlossmann (1933), en un modelo experimental en perras, llegaba a conclusiones opuestas: la placenta serIa me r a men t e un órgan o fiit rant e. Los trab ajos mod e rn os h a n esta-

blecido18, 30, 34, 43, 46

que la placenta es, ante todo, un órgano activo y que, aunque hay algunas sustancias que difunden por las leyes fIsicas de la difusión (véase Cap. anterior), la mayorIa son objeto de un paso activado y muchas veces de un paso reguiado y de un aimacenamiento. Y aunque las funciones de la placenta no son del todo iguales a las del hIgado, se parecen mucho a ellas, por lo que la definición de Claude Bernard, hace ya más de un siglo, de un hlgado transitorio se mantiene vigente añn hoy al cabo de tanto tiempo.

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7

La placenta como ôrgano

esteroidogenIco

J. A. F. TRESGUERRES

BIOSINTESIS DE HORMONAS ESTEROIDES

Las hormonas esteroides son derivados del anillo de ciclopentano perhi-

drofenantreno, denominado gonano, con 17 átomos de carbono saturados por átomos de hidrógeno. Si se añade un carbón más (C-18), aparece el anillo de estrano del que derivan las hormonas sexuales femeninas (los estrógenos). Un nuevo carbono (C-19) da lugar al androstano, del que derivan las hormonas masculinas (andrógenos) y dos más añadidos (C-21), en forma de cadena lateral, dan lugar a pregnano del que derivan los progestá-

genos y los corticoides adrenal (Milgrom34

). En las glándulas esteroidogénicas, la biosIntesis comienza a partir del

colesterol y éste, a su vez, procede fundamentalmente de la sangre, a donde llega tras absorción intestinal o sIntesis hepática. También es posible su sIntesis en el retIculo endoplásmico liso de las células esteroidogénicas, a partir de acetato. El colesterol entra en las células esteroidogénicas en forma de lipoproteInas de baja densidad (LDL), gracias a las existencias de receptores especIficos en sus membranas. Tras su internalización, se hidroliza la LDL liberándose el colesterol, cuya cadena lateral es eliminada en la mito-

condria, por acción de un enzima desramificante y de la 3 hidroesteroide deshidrogenasa; dando lugar a la pregnenolona. Estos pasos requieren el estImulo especIfico de la correspondiente hormona trófica hipofisaria (Mil-

grom34

). Por acción sucesiva de distintos enzimas, y con el concurso de NADPH

como donante de electrones, la pregnenolona, a través de vIas 4 y 5 darán origen a tres grupos principales de esteroides:

1. C-21 que darán lugar a glucocorticoides y mineralocorticoides en la corteza suprarrenal y progestágenos en placenta y ovario.

2. C-19 en la corteza suprarrenal y en el testIculo fundamentalmente testosterona y androstendiona.

3. C-18 estrógenos en el ovario y la placenta,

153

LA PLACENTA COMO ORGANO ESTEROIDOGENICO 157

Por acción de las correspondientes hormonas tróficas hipofisarias, que actñan sobre las distintas glándulas esteroidogénicas, se estimula la disponibilidad de colesterol para la biosIntesis, a partir de las esterasas que actñan sobre la disponibilidad de un transportador que introduzca el colesterol libre en la mitocondria.

Enzimas que actUan sobre Ia esteroidogenesis

Podemos distinguir dos tipos, en función de su localización celular: a)

Mitocondriales y b) Lisosomales, lo que implica la necesidad de un paso entre ambos orgánulos para completar la biosIntesis.

El enzima desramificante del colesterol está presente en la mitocondria y conduce a la formación de pregnenolona + ácido caproico, en presencia del

citocromo P-450. Los intermediarios clásicos <obligados», 20 OH colesterol y 20, 22 diOH colesterol, no son, sin embargo, los ñnicos. Por otra parte el colesterol sulfato puede ser también un sustrato biosintético, como tal sulfato, y recorrer la <cadena de biosIntesis» sin perder el sulfato hasta dar DHEAS, como ocurre en gran parte en las suprarrenales. Hay distintas isoenzimas para cada hidroxilasa, cada una con sustratos distintos y con regulación distinta. No parece, pues, que la biosIntesis deba necesariamente ocurrir a pasos discretos con la aparición de intermediarios estables, sino que es un <continuo» dependiente de una finalidad determinada. (Mil-

grom34

) (Fig. 7.1). En algunas situaciones se necesita cooperación entre varias células

para completar el proceso de biosIntesis esteroidea, como es el caso de la

producción de los estrógenos por el ovario. Segñn Hillensjo y Bjersing23

, las células del estroma ovárico y las células tecales solamente son capaces de producir andrógenos, pues no tienen aromatasas; y las células granulosas que las tienen no son capaces de sintetizar andrógenos, por lo que es necesario el concurso de ambas células para que se produzcan estrógenos (Fig. 7.2).

En otras ocasiones se necesita incluso cooperación entre distintos organismos, como es el caso que veremos a continuación, en el que se requiere el concurso de adrenal fetal, placenta e hIgado materno para la formación de estriol.

Lieberman29

desarrolló su teorIa de las <hormonadas» u <hormonosomas» para explicar este fenómeno, utilizando su paralelismo con los cromosomas (unidades funcionales genéticas) o los ribosomas, que son las unidades funcionales de biosIntesis de proteInas. La <hormonada» serIa una unidad funcional de biosIntesis de un tipo determinado de hormona. Con respecto a los esteroides, serIa el encadenamiento enzimático capaz de realizarlo y su control correspondiente por las hormonas tróficas hipofisarias. Estas esta- rIan localizadas dentro de las unidades anatómicas hormonogénicas, pero a veces con partes en varias de ellas, como son los casos antes mencionados de células tecales —células granulosas y adrenal fetal— placenta —hIgado materno (Siiteri y Serón Ferré

45).


Fig

. 7.1

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Ias

de

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Fig. 7.2. BiosIntesis de estrógenos. Relación entre células tecales y granulosas.

UNIDAD FETOPLACENTARIA

Antecedentes histôricos

Desde 1920 se conocIa que la orina de mujeres embarazadas contenIa una gran actividad estrogénica, lo que supone la primera indicación de que la placenta era un órgano endocrino. Tras el aislamiento y posterior purifica- ción de los esteroides progestagénicos y estrogénicos, con el descubrimiento de su estructura molecular se abrió un perIodo de expectativas en el que los ginecólogos intentaron correlacionar sus niveles en la gestación normal y patológica con la clInica. Gracias a los avances en la metodologIa analItica, a finales de los años cincuenta se empezaron a analizar los sistemas de biosIn- tesis esteroidea placentaria. Al principio se pensó, que tal y como ocurrIa con otras glándulas esteroidogénicas, la placenta era capaz de llevar a cabo todo


el proceso de biosIntesis desde el acetato hasta los estrógenos (Werbin et

al.57

). Sin embargo, Ryan40

observó que mientras las etapas finales de la

biosIntesis eran fácilmente llevadas a cabo por la placenta (Ryan40

), la

producción de estrógenos a partir de acetato no era posible (Levitz et al.28

) y se comprobó además la ausencia de 16a hidroxilasa placentaria, necesaria para la biosIntesis de estriol. Un dato crucial fue el hallazgo por Cassmer

11

de que la excreción de estrógenos por la madre disminuIa de forma drástica al ligar el cordón umbilical, a pesar de que la placenta siguiese unida a las paredes del ñtero. Como contraste, la excreción de progestágenos no se modificaba con la ligadura del cordón y caIa abruptamente al desprenderse la placenta.

Poco después pudo verse que, durante el embarazo con fetos anencefá- licos, la excreción de estrógenos era muy baja. (Frandsen y Stakeman

18).

Como la zona fetal de las suprarrenales disminuye muy marcadamente en estos fetos, estos autores sugirieron que las suprarrenales del feto produci- rIan algñn precursor durante el embarazo normal. Este hecho fue demostra-

do rápidamente por distintos grupos (Siiteri y McDonald46

, Baulieu y Dray

5 y Bolté et al.

7).

Todos ellos consiguen demostrar que el sulfato de dehidroepiandroste- rona (DHEAS) se convertIa de forma eficiente en estrógenos, en la mujer embarazada.

Fueron Diczfalusy17

y sus colegas los que desarrollaron el concepto de unidad fetoplacentaria, para definir esta unidad esteroidogénica.

También se demostró por esta época (Hellig et al.22

) que era el colesterol materno el utilizado por la placenta para la biosIntesis de progesterona. Después Winkel et al.

58 comprobaron que el colesterol utilizado proviene de

las lipoproteInas LDL de la madre y que el feto prácticamente no contribuye a la biosIntesis de progesterona de manera significativa, aunque esta posibilidad no ha sido completamente desechada ya que la adrenal fetal produce grandes cantidades de sulfato de pregnenolona.

AdrenaI fetaI

La adrenal fetal secreta gran cantidad de hormonas esteroides (cerca de 200 mg/dIa en el feto a término) lo que significa casi cinco veces la secreción basal de las glándulas del adulto. El esteroide principal es la DHEA que sirve como sustrato para la biosIntesis de estrógenos (Reynolds

38).

La adrenal fetal está compuesta por una <zona fetal» ñnica, responsable del gran tamaño glandular, que desaparecerá en las primeras semanas des- pués del nacimiento, y por una zona definitiva (neocortex) que secreta corti-

sol (Cooke y Taylor13

) (Fig. 7.3). Las células de la zona fetal proceden del epitelio celómico y pueden

identificarse ya en el embrión de 8-10 mm, mientras que la zona adulta aparece en el embrión de 14 mm. A las 28 semanas de gestación, la adrenal fetal tiene un tamaño similar al del riñón, sobre todo a expensas de la zona fetal. La zona fetal es capaz de producir la totalidad de los esteroides secretados por la corteza adrenal adulta, si bien tiene una capacidad reduci-


Fig. 7.3. BiosIntesis de esteroides en la glándula suprarrenal del feto. Diferen-

cias entre la zona fetal y la zona definitiva.

da para sintetizar esteroides C-21 por la baja actividad el enzima 3 hidroxiesteroide deshidrogenasa y el complejo 5-4 isomerasa. Por ello, los esteroides principales secretados por las células de la zona fetal son la DHEA sulfato y la pregnenolona sulfato (Serón-Ferré et al.

44) (Fig. 7.4).

Los valores de DHEAS se van incrementando en el plasma fetal durante la gestación, con un máximo entre las semanas 34 y 40 coincidiendo con el máximo crecimiento de las suprarrenales fetales. Tras el nacimiento, los niveles de DHEAS disminuyen en paralelo con la regresión de la zona fetal, a la vez que se incrementa el cortisol.

ReguIaciôn de Ia adrenaI fetaI

La ACTH es la hormona reguladora de la adrenal del adulto y también juega un importante papel en la suprarrenal fetal. Fetos anencefálicos con


Fig. 7.4. Crecimiento de las glándulas suprarrenales durante la Vida fetal y durante la infancia. ObsérVese las diferencias entre la zona fetal y la corteza

adulta.

ACTH disminuida tienen una zona fetal atrófica; y en fetos con déficit de 21 hidroxilasa, hay un incremento de 17OH progesterona lo que hablarIa en faVor del papel de la ACTH. Sin embargo, también se ha Visto un papel para otros péptidos deriVados de la POMC, hCG, EGF and FGF. Si bien éstos ñltimos parecen estimular el crecimiento celular, pero no la esteroidogénesis. También se ha propuesto a los estrógenos como factores de crecimiento. Lo cierto es que tras el nacimiento, existiendo ACTH, la zona fetal se atrofia

(Serón-Ferré et al.44

). También la disponibilidad de sustrato(s) precursor(es) puede jugar algñn

papel. Del colesterol utilizado por la adrenal fetal, el 50-70 por 100 proViene de las LDL. En la adrenal fetal hay gran cantidad de receptores para LDL. La ACTH se une a receptores de membrana y estimula la adenil ciclasa, lo que lleVa a la actiVación de proteinkinasas que fosforilizan a los enzimas necesarios para la biosIntesis de los esteroides, pero también aumenta los

receptores para LDL (Carr et al.10

). La LDL se une a sus receptores y se internaliza por endocitosis absorti-

Va. Las VesIculas recubiertas (coated pits) se funden con los lisosomas liberando a los esteres del colesterol de la LDL, que se hidroliza a colesterol

libre y queda dispuesto para la esteroidogénesis (Carr9).

La ACTH estimula también la sIntesis <de noVo» de colesterol, por lo que éste no constituye ningñn factor limitante en el proceso esteroidogénico.

COMPARTIMENTO PLACENTARIO

Estrôgenos

En la mujer, la fuente principal de estrógenos y progesterona durante las primeras seis semanas de gestación es el cuerpo lñteo, estimulado por la


hCG. A partir de ese momento, la placenta es capaz de asumir su biosIntesis y el cuerpo lñteo ya no es indispensable. Sin embargo, la placenta carece de 17a hidroxilasa, por lo que no puede conVertir la progesterona en estróge- nos, pero, sin embargo tiene una gran capacidad de aromatización de esteroides C-19, tales como androstendiona o testosterona a estrona (Et ) o estradiol (E2) (Ryan

40).

Se sabe perfectamente que Ex y E2 proceden de la DHEAS extraplacentaria, cuyo origen son los sistemas circulatorios de la madre y el feto (Siiteri y McDonald

47). El metabolismo fetal de los esteroides conduce mayoritaria-

mente a la formación de sulfatos, ya que existen grandes cantidades de sulfokinasas y, sin embargo, no hay casi sulfatasas (Diczfalusy

17). Por con-

tra, la placenta dispone de suficiente cantidad de sulfatasas (Warren y French

56) de manera que es capaz de hidrolizar a los sulfatos procedentes de

las circulaciones materna o fetal y utilizarlos para la biosIntesis de estróge- nos (Fig. 7.5).

El principal estrógeno producido por la placenta es el estriol, pues el DHEAS sintetizado en la adrenal fetal se hidroxila en 16 en el hIgado fetal y, al ser aromatizado en la placenta, da lugar al E3. Un 10 por 100 del total proViene del compartimento materno, donde la DHEAS también se hidroxila en 16a. En el embarazo a término, la producción de E3 es de 50 a 100 mg por dIa, y la demostración de que la procedencia de su precursor es mayoritariamente fetal lo da el hecho de que los Valores encontrados en fetos anencefálicos son de aproximadamente la décima parte de esta cantidad

(Frandsen y Stakeman18

).

Fig. 7.5. Cooperación entre la suprarrenal e hIgado del feto, la placenta y el hIgado, riñón y suprarrenal de la madre en la biosIntesis esteroidea: Unidad

feto-placentaria.


Hay cuatro sistemas enzimáticos que interVienen en el paso de DHEAS a Ej o E2 y de 16OH-DHEAS a E3 en las células del trofoblasto. El primer paso es la hidrólisis del sulfato por medio de una sulfatasa potente, presente en la fracción microsomal (Warren y French

56). DHEA y 16OH DHEA

libres se someten después a la acción de una 3 hidroxiesteroide deshidrogenasa y una 5 4 isomerasa transformándose en 4-3-cetosteroides. Estos enzimas están presentes en la mitocondria y en los microsomas.

La placenta tiene también suficiente 17-oxidorreductasa, capaz de actuar tanto sobre sustratos C-18 como C-19.

El complejo aromatasa está localizado en el retIculo endoplásmico liso (REL) de las células trofoblásticas (Ryan

40) y transforma los andrógenos

C-19 en estrógenos C-18 a traVés de 3 hidroxilaciones. Las dos primeras ocurren en el metilo C-19 liberando un aldehido, y la 3.

a actña sobre la

posición 2 del anillo A, dando lugar a un producto intermedio que se transforma rápidamente y de manera no enzimática en estrógenos (Goto y Fishman

21). Todo este proceso requiere la utilización de tres moléculas de

O2 y NADPH. Todo el proceso de conVersión de los precursores C-19 a estrógenos se

estimula por hCG (Barnea et al.4), lo que es lógico teniendo en cuenta que

ésta estimula la formación de AMP cIclico que incrementa la actiVidad de las

aromatasas (Bellino et al.6). Aunque la posibilidad de que la hCG placenta-

ria sea la propia estimuladora de su función esteroidogénica, hay ciertas discrepancias temporales entre la secreción de ambas sustancias. Por eso se ha considerado también a la ACTH, ya que este péptido ha demostrado ser capaz de estimular la producción de estrógenos placentarios in vitro. Pero teniendo en cuenta la escasa concentración de ACTH disponible a niVel

placentario (Barnea et al.4), es probable que todo el problema regulador se

reduzca a la disponibilidad de suficientes precursores por parte del feto, y aquI sI que ACTH puede jugar un papel.

Se ha pretendido inVolucrar también a la insulina a altas concentraciones como capaz de estimular in vitro la biosIntesis de estrógenos en placentas normales, pero no en las procedentes de mujeres con diabetes (LaVy et al.

26).

Progesterona

La placenta comienza muy pronto la biosIntesis de progesterona, y su producción se incrementa marcadamente con su aumento de tamaño, especialmente a partir de la 5.

a a 6.

a semana de gestación. Su biosIntesis ocurre a

partir del LDL colesterol, captado por el tejido trofoblástico de la circula- ción materna, ya que la capacidad de sIntesis de noVo de colesterol está muy limitada en la placenta (Zelewski y Villee

60, Winkel et al.

58, Simpson y

McDonald50

) y el feto contribuye muy poco también (Hellig et al.22

). Te- niendo en cuenta que su capacidad biosintética de colesterol es baja y que tiene poca reserVa de esteres de colesterol, necesita un permanente aporte de LDL de la circulación materna (Simpson y Burkhart49).

Al igual que ocurrIa con los estrógenos, la hCG incrementa los niVeles de AMP cIclico, pero no parece jugar un papel importante en la biosIntesis de progesterona (Demers et al

15).


La producción de progesterona parece depender en mayor medida del enzima desramificante del colesterol (Simpson y McDonald

50), y su control

sigue sin estar claro. Por un lado la ACTH parece incrementar en cierta forma su biosIntesis (Barnea et al.

4), y por el otro el AMP cIclico también

podrIa jugar un papel (Tonkowicz y Poisner52

). Lo más probable, sin embargo, es que sea el suministro de LDL colesterol materno el factor determinante (Simpson et al.

48), ayudado probablemente por los estrógenos intra-

placentarios (Wunsch et al.59

, Das et al.14

), que a su Vez, como Vimos anteriormente, dependen fundamentalmente del suministro de DHEAS por parte del feto (Diczfalusy

16).

Muy recientemente Barnea et al.4

han detectado la existencia de un factor hidrosoluble y soluble también en alcohol, de origen fetal, que estimula especIficamente la producción trofoblástica de progesterona, aunque su existencia no ha sido todaVIa confirmada.

Acciones de Ios esteroides pIacentarios

La mayorIa de los estrógenos y progestágenos sintetizados por la placenta pasan a la circulación materna. La pequeña parte de los esteroides que pasan a la circulación fetal se sulfatan; la progesterona puede actuar como precursora para la sIntesis de cortisol.

Los estrógenos estimularán el crecimiento uterino mientras que la progesterona es esencial para mantenerlo quiescente durante el embarazo (Lye y Porter

32). Los estrógenos se sabe que estimulan también la actiVidad del

miométrio (Thorburn y Challis51

), llegando a aumentar la sensibilidad a la oxitocina y causar partos prematuros (Cahil et al.

8, Lye et al.

31) a traVés de

una moVilización de calcio intracelular, del incremento en la sIntesis de proteInas contráctiles (Garfield

19) y de la disminución de los receptores

adrenérgicos con incremento de los (Roberts et al.39

). La progesterona tiene efectos que neutralizan al menos parte de las

acciones de los estrógenos, gracias a una disminución del Ca intracelular, a la disminución de la eficiencia de acoplamiento de los receptores (Roberts, et al.

39) y a la reducción de la producción de prostanoides placentarios

(Tresguerres et al.55

, Jeremy y Dandona24

). Es posible que una disminución de la relación progesterona estrógenos,

hacia el final del embarazo, sea la señal de puesta en marcha del parto (Anderson et al.

2).

EvoIuciôn de Ios niveIes de estrôgenos y progesterona durante eI embarazo

Como hemos Visto anteriormente, a partir de la 5.a

ó 6.a

semana de gestación, la placenta comienza a tomar el releVo del cuerpo lñteo en la producción esteroidea y los niVeles plasmáticos maternos de E3 y progesterona se hacen independientes del mismo.

No sólo la placenta, sino también las membranas fetales amnióticas,


tienen la posibilidad de aromatizar la DHEAS (Gibb y LaVoie20

) a estriol o de biosintetizar pregesterona a partir de pragnenolona sulfato. Además, en el lIquido amniótico se acumulan gran cantidad de sulfatos esteroideos que

incluyen DHEAS, 16aOH-DHEAS, pregnenolona y 16OH pregnenolona sulfato (Schindler y Siiteri

41).

Lo cierto es que hacia el final de la gestación, la producción de esteroides es enorme y supone 100 mg de estrógenos y 250 mg de progesterona diarios, juntamente con cantidades eleVadas de mineralcorticoides y glucocorticoides

(Simpson y McDonald50

) (Fig. 7.6). Las membranas fetales podrIan además desempeñar una función impor-

tante a la hora de establecer el momento del parto, ya que tienen una gran cantidad de ácido araquidónico, que es el precursor obligado de las PGS

(Tresguerres54

) que lo desencadenan. La presencia de actiVidad fosfolipasa

en las membranas (Schwarz et al.42

) que se actiVa cuando disminuyen los niVeles de progesterona incrementan la disponibilidad de ácido araquidóni- co, que al posibilitar la biosIntesis de prostaglandinas puede conducir al inicio del parto. Este ñltimo hecho puede dispararse por el incremento de DHEAS y cortisol procedentes de la adrenal fetal al final de la gestación

(Schwarz et al.43

), que puede dar lugar a la sIntesis de más estriol en las membranas fetales, incluso aunque a niVel placentario no se incremente su

producción (Siiteri y Serón-Ferré45

). Los estrógenos eleVados en presencia de niVeles de progesterona más bajos pueden actiVar las fosfolipasas y sintetizar las prostaglandinas que desencadenen el parto.

ReguIaciôn de Ia esteroidogenesis fetopIacentaria

Datos de NoVy y Walsh37

en macacos indican que la administración de dexametasona disminuye significatiVamente los niVeles de cortisol, DHEAS, E1; E2, maternos a las 11 horas y de la DHEAS fetal a las 24 horas, mientras que la administración de ACTH al feto incrementa la DHEAS, androstendiona, Ex y cortisol, restableciendo los niVeles maternos de esas mismas hormonas. Teniendo en cuenta que la ACTH no pasa a la madre, estos datos indican que las adrenales fetales son capaces de mantener los niVeles maternos de cortisol y estrógenos además de los fetales, en

caso de déficit funcional adrenal materno (NoVy y Walsh37

). Sin embargo, durante la gestación, aproximadamente el 50 por 100 del

cortisol fetal es de origen materno (Mitchell et al.35

), quizá porque el exceso de producción de corticoides por la adrenal fetal podrIa dar lugar a alteraciones en el crecimiento fetal y a hipoplasias de su sistema

inmunitario (Johnson25

, NoVy et al.36

). En el macaco, la administración de ACTH a la madre (NoVy y Walsh

37)

incrementa sus niVeles de cortisol; y por el contrario se bloquean, juntamente con E2 y El5 al dar dexametasona. De esta forma el exceso de cortisol materno durante la mañana, en base al estImulo de ACTH nocturno, puede dar lugar a una supresión parcial de la adrenal fetal (Challis et al.

12).

La secreción de estrógenos necesita, por tanto, un aporte de sangre fetal y una integridad de sus sistemas de control hipofisario, mientras que la secre- ción de progestágenos no lo necesita, ya que se mantiene incluso en fetos


Fig. 7.6. Valores plasmáticos de progesterona. A) estradiol 17) y estriol. C) en

mujeres gestantes normales a lo largo de las distintas semanas de gestación, ( x

± SD) (Modificado de R. Parker Jr.)


anencéfalos (Albrecht et al.1). Es curioso que los Valores de estradiol se

mantengan relatiVamente estables y bajos en la sangre fetal, debido a una secreción selectiVa placentaria hacia el compartimento materno

(NoVy y Walsh37

). Este hecho es especialmente notable teniendo en cuenta que la estrona placentaria se secreta en ambas circulaciones.

No se conoce el mecanismo responsable de este hecho, aunque pudiera ser que la 17 hidroxiesteroidedeshidrogenasa se localice en los <Villi» fetales y conVierta a la E2 en El5 o bien exista una proteIna ligadora de E2 en

el sincitiotrofoblasto (NoVy y Walsh37

). A pesar de todo lo anteriormente mencionado, parece ser que el elemento

fundamental de la regulación de la unidad fotoplacentaria lo supone el aporte de precursores. Por un lado, la pregnenolona, obtenida a partir del colesterol LDL, sirVe de precursor para la progesterona; y por otro lado la

adrenal fetal produce DHEAS, que será aromatizada en la placenta (Carr9).

Para su producción, la adrenal fetal sintetiza colesterol o lo obtiene del LDL

colesterol (Carr et al.10

), bajo el control de ACTH y también de EGF Y FGF.

ALTERACIONES PLACENTARIAS EN LA SECRECION DE ESTEROIDES

La alteración placentaria más caracterIstica es el defecto de sulfatasa

(Liggins et al.30

), defecto genético ligado al cromosoma X, que conduce a gestaciones prolongadas y dificultad para inducir el parto como consecuencia de los niVeles estrogénicos bajos (Liggins et al.

30). Como los precursores

de origen adrenal están sulfatados, aparecen en grandes cantidades en la orina materna y en el lIquido amniótico, pues tienen gran dificultad para transformarse en estrógenos. Este enzima es normalmente un factor limitante de la capacidad de producción estrogénica (Townsley et al.

53).

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8

Las protelnas placentarias. Hormonales y no hormonales

J. BOTELLA LLUSIA

INTRODUCCION

En el capItulo anterior hemos visto como la placenta era una importante

glándula de secreción interna, que producIa casi todos los esteroides endócri- nos. Pero con ser esta actividad muy importante, es sólo una parte de la endocrinologIa de la placenta. Numerosos prótidos, que van desde las monoaminas a las más complejas glicoprotelnas, se forman en la placenta. De estos prótidos los hay de tres clases: primero, los dotados de actividad endocrina; segundo, los provistos de acción enzimática (gran parte de los cuales se han descrito ya en el Cap. 6); tercero, unas proteInas sin acción bien conocida, pero especIficas de la placenta, cuya polémica significación discutiremos al final.

Lo interesante de todos estos prótidos, es que, exceptuando al hPL o lactógeno placentario, todos ellos se forman también en otras glándulas o tejidos. La placenta es una gran imitadora.

Todas estas hormonas, salvo si acaso y en parte la hCG, se forman en el sincitio. Este es como veIamos en el CapItulo 6 el gran parénquima activo placentario. Pero como veremos un poco más adelante, la placenta no sólo actña en forma endocrina, es decir, segregando sustancias que vertidas en la sangre actñan en órganos distantes, sino que también tiene acción autocrina, es decir, algunos de sus principios accionan sobre la célula misma que los formó, mientras que otros tienen acción paracrina sobre otras células, pero dentro del mismo órgano o tejido. AsI por ejemplo, la placenta produce

TRH1 1 7 que a su vez libera TSH

66, la cual a su vez excita la formación de T-

3 y T-4135

y otro tanto ocurre con la LHRH y la hCG o con la GHRH y el hGH. Esto hace que la complejidad secretoria sea realmente enorme.

Otra peculiaridad es que, segregando varias hormonas de tipo hipofisario anterior (hCG, hGH, TSH y ACTH), el estImulo para la liberación de estas proteInas no venga del hipotálamo sino de la misma placenta, que forma sus factores liberadores propios.

Estudiaremos primero las dos proteInas hormonales más especIficas de la

169


placenta, la gonadotropina corial (hCG) y el lactógeno placentario (hPL). Pasaremos luego revista a otras proteohormonas de tipo hipofisario, veremos luego los factores liberadores, para pasar a continuación al estudio de otras proteInas hormonales que se producen en gran nñmero. Luego veremos los factores de crecimiento, para pasar después revista a los enzimas más importantes. Terminaremos el capItulo con un estudio de las modernas proteInas placentarias, para discutir una hipótesis sobre su acción. Y no podremos al final librarnos de un capItulo misceláneo sobre hormonas añn en estudio.

GONADOTROPINA CORIAL HUMANA (hCG)

Esta fue la primera hormona conocida en la placenta y su descubrimien-

to data de Zondek y Aschheim en 1926. Es una hormona parecida (no igual, ni quImica ni inmunológicamente) a la LH hipofisaria. Igual que ella, es un dImero, formado por una subunidad alfa, compuesta de una cadena de 112 aminoácidos (Fig. 8.1) más un carbohidrato, constituyendo asI una glicopro-

telna. Hay otra subunidad , que también es una glicoproteIna con una cadena de 145 aminoácidos (Fig. 8.2). Aunque la mayorIa de las veces la

molécula circulante en plasma es de dImero alfa + beta (Brody34

) hay tam-

bién circulando una hCG «pequeña», que es una parte de la subunidad 111

y que se segrega por algunas neoplasias, singularmente la mola y el coriocarcinoma.

Aunque recientemente algunos autores (Gordon y Chard68

) lo han negado, la acción de la hCG es gonadotropa, pro-ovulatoria, luteinizante y excitointersticial, igual que la LH. La verdad es, como todo el mundo sabe, que la orina de embarazada es la principal fuente de hormona, para provocar la ovulación.

Las investigaciones inmunohistoquImicas66, 71

han evidenciado que el principal lugar de formación de esta proteIna es el sincitio, si bien el hecho de

Fig. 8.1. Secuencia de la subunidad alfa de la hCG. (Segñn Keutmann HT. En:

Chi HW y Boime I (eds). Glycoprotein Hormones. Serono Symposia, 1990.)

LAS PROTEINAS PLACENTARIAS. HORMONALES Y NO HORMONALES 171

Fig. 8.2. Estructura primaria de la subunidad-beta de la hCG. (Segñn Keut-

mann HT. En: Chi HW y Boime (eds). Glycoprotein Hormones. Serono Sympo-

sia 199O. Las zonas subrayadas son las que contactan con los dos receptores.)

que ya en el huevo recién implantado, que todavIa no tiene trofoblasto diferenciado, se forme gran cantidad

34 hace pensar que también se origina

en el citotrofoblasto. En efecto, Kato y Braunstein9O

en cultivo de células de Langhans (citotrofoblasto) han visto secreción abundante de hCG. E igualmente Frauli y Ludwig

6O encuentran también formación de hCG en el

mesénquima de la vellosidad y en las células de Hofbauer. En cuanto a su biogénesis, el código de DNA y el RNA mensajero, han

sido aislados de los cultivos de sincitio7

y su formación está mediada por el AMPc

19, 8O, 166, como lo prueba el que el forskolin y la toxina colérica

inhiban la formación de hCG en los cultivos monocapa de sincitio166

. La LHRH de origen corial (véase más adelante) estimula, igual que en la hipófisis, la «reléase» o liberación de hCG por el sincitio

72, 8O. Se trata

evidentemente de una acción autocrina ya que el LHRH se forma en el mismo tejido sincitial que origina el hCG. En la formación de esta proteIna, se ha visto recientemente que juegan un importante papel la interleukina122

y el EGF (epidermal growth factor)79

. En la Figura 8.3 representamos los diversos factores que inducen la formación de hCG.

La hormona se forma muy precozmente en el embarazo, detectándose ya

entre los 6 y los 14 dIas postovulatorios por RfE en el plasma5. El momento

de máxima secreción, y a diferencia de otras proteInas placentarias, no es el

final del embarazo, sino el principio, entre la 8.a

y la 12.a

semana, haciendo un pico casi constante a los 55 dIas (Fig. 8.4). La concentración por unidad de tejido placentario, en plasma y en orina, sigue como vemos en la figura referida, una marcha paralela.

Y de la misma forma que una acción autocrina desencadena su forma- ción, también la hCG actña auto o paracrinamente, estimulando la forma- ción de progesterona en los cultivos de células trofoblásticas.

No insistimos, porque es sobradamente conocido, en el gran papel que la determinación de hCG, por RfE o por simple inmunoensayo en el plasma o en la orina, tiene como diagnóstico precoz del embarazo y marcador de la


SANGRE MATERNA

Fig. 8.3. Mecanismos de sIntesis y de «reléase» de la Gonadotropina corial en la placenta humana.

Fig. 8.4. Curvas de hCG en orina, en plasma y concentración en tejido placen-

tario, a lo largo de la gestación. (Segñn Botella Llusiá J. Obstetrical Endocrino-

logy. Charles C Thomas SpringfIeld USA, 1961, 14.)


enfermedad trofoblástica. Tiene también gran valor en el pronóstico del aborto y en el diagnóstico precoz del embarazo extrauterino.

Digamos por fin que la hCG se segrega también en tumores no coriales, como por ejemplo el carcinoma hepático o de pulmón, juntamente con otras proteInas placentarias. Sobre esta interesante cuestión hablaremos al final del capItulo.

La acción más importante de la hCG es sobre el organismo materno, determinando la persistencia del cuerpo amarillo. Pero en el organismo fetal actña sobre el testlculo en el varón y probablemente también sobre la zona reticular suprarrenal en ambos sexos.

LACTOGENO PLACENTARIO (hPL)

Con el nombre de lactógeno placentario, o con el más complicado de

somatomamotropina, conocemos una hormona que es la ñnica hormona especIfica de la placenta, es decir, que no se parece a ninguna otra de las hormonas conocidas en otras glándulas. Tiene a la vez acción promotora del crecimiento y metabólica, muy parecida a la hGH, y por otro lado acción prolactInica. Es bien sabido que esta ñltima y la hGH son muy similares y constituyen una familia hormonal a la cual pertenece también esta hPL que estamos estudiando. Fue descubierta en 1971 por Josimovich y Mac Laren.

En 1972, Bewley, Dixon y Li22

dieron a conocer su secuencia que expone- mos en la Figura 8.5. Estos mismos autores creen que el parecido con la

Fig. 8.5. Secuencia de la hPL segñn Bewley, Dixon y Li, 197222

.


hGH y la PRL se debe a que las tres proceden del desdoblamiento de una expresión genética comzn.

En la especie humana hay dos clases distintas de lactógeno: el hPL-I y el

hPL-II55

. El primero predomina al principio de la gestación, y el segundo al final. En la rata, Robertson

131 ha aislado tres lactógenos, rPL-I, rPL-II y

rPL-III, y ha podido demostrar que su expresión genética es comñn, siendo como las dos variedades humanas la expresión de variantes de un solo gen.

El hPL tiene acciones sobre la madre y sobre el feto. Gordon y Chard68

creen que las proteInas placentarias no pasan al feto y actñan sólo sobre la madre. Ya vimos que esto no era completamente cierto en la hCG, cuyas acciones, al menos sobre el feto masculino, están demostradas. Tampoco lo es en el caso de hPL, que tiene acciones fetales importantes, dirIamos deci- sivas.

Acciôn sobre el organismo materno

El hPL interviene en el metabolismo glucIdico de la madre. Nosotros hemos sostenido (Botella, Acta Ginecológica, noviembre de 199O) que el hPL es un factor antiinsulInico que determina la aparición de la diabetes gestacio-

nal. Ryan y Enns139

creen que el aumento de la resistencia a la insulina, que

produce la gestación, es debido a la presencia del hPL. Borody y Carlton31

han descrito un sIndrome de defecto aislado de lactógeno en la placenta, y han visto que entonces la respuesta a la insulina es igual que fuera del embarazo.

Acciôn sobre el organismo fetal

En el organismo del feto, el hPL es un importante factor regulador del crecimiento y del metabolismo. Hill et al.

76 han encontrado receptores en los

tejidos fetales y sobre todo en el hIgado61

. Los niveles materno-fetales de hPL están en relación con el peso fetal

78. Nosotros (Fig. 8.6) hemos visto

que hay una relación entre hPL materno y peso fetal. Hill et al.75

han visto que en los fibroblastos y mioblastos fetales el hPL estimula la formación de DNA.

La transferencia de aminoácidos a través de la placenta es estimulada

por el hPL75

y aumenta el nitrógeno total del feto65

. AsI pues, en el organismo materno parece ser una hormona catabólica, mientras que en el fetal es más bien el anabolismo lo que estimula.

Esta es una acción contrapuesta sobre la que debemos meditar. Digamos por fin que el hPL tiene una acción paracrina sobre la propia

placenta, ya que estimula la formación de prolactina en la placenta materna

37. De un modo parecido a como ocurre con la prolactina, la dopamina frena

la formación de hPL. Belisle et al.18

han encontrado receptores dopamInicos en la placenta, cuya finalidad es esta. En cambio Petit y su grupo

127 han

visto que la angiotensina II estimula su formación. La arginina119

, el factor


Fig. 8.6. Curvas de hPL a lo largo de la gestación en tres gestaciones normales y un caso de crecimiento intrauterino retardado (CIR). En las ordenadas ng/ml

de hPL plasmático, en las abscisas peso de los fetos en kilogramos.

epidérmico de crecimiento16

, el ILGF16

y la fosfolipasa C129

aumentan la producción placentaria de hPL. Por ñltimo digamos que el HDL en experimento crónico aumenta también la secreción

13O.

A diferencia de la hCG, la curva de hPL aumenta de un modo continuo a lo largo de todo el embarazo, alcanzando su máximo a la 4O.

a semana, para

decaer algo en la posmaduración (Fig. 8.7). Gau y Chard65

han visto que una placenta madura contiene en total de 7OO a 75O mg de hPL y que éste es más abundante en las zonas con más tejido sincitial.

HORMONAS DE TIPO HIPOFISARIO (hGH, TSH, ACTH)

Durante muchos años habIamos creIdo que la hCG y el hPL eran las ñnicas hormonas proteicas de la placenta. En los ñltimos años, no sólo se han descubierto esas «proteInas placentarias» que al final vamos a estudiar,


Fig. 8.7. hPL plasmático a lo largo de la gestación normal. (Datos originales.)

sino que también se ha visto que el tejido corial produce gran parte de las hormonas de la adenohipófisis. En efecto, se han descubierto las hormonas que en el tItulo indicamos y además parece probable que se formen también proopiomelanocortina y sus derivados. Si a ello se añade que, como veremos en el CapItulo 1O, la placenta materna es una importante fuente de prolactina, tenemos representados aquI, todas las hormonas del lóbulo anterior.

Hormona del crecimiento (hGH)

Hasta hace poco no se creIa que la placenta produjese hGH. Antiguos

efectos sobre los que cabIa dudar se aclararon cuando en 1971 Josimovich, descubrió como ya hemos dicho antes, el hPL. Niall et al.

12O expresaron en

1971 la idea de que el hPL y la hGH procedIan ambos de la evolución de un péptido primordial evolucionado. Nada de extraño tiene pues que, junto a una hormona, se forme la otra. El tejido trofoblástico no forma en cambio la tercera hormona de la familia, la prolactina, pero ésta se forma un poco más allá en la decidua (placenta materna), como veremos en el CapItulo 1O.

La hGH placentaria se forma ya muy precozmente en el trofoblasto91

y, segñn Frankenne y su grupo

58, 59, es inmunológicamente algo distinta de la

hGH hipofisaria y se expresa por un gen que ellos han hallado en la placenta. Este gen de la placenta humana, en la hipófisis de la rata expresa

GH normal de este animal121

. Como Ymer et al.164

han encontrado receptores especIficos en el tejido trofoblástico para la hGH hipofisaria, piensan que, además de segregarse allI, ésta debe tener alguna acción especIfica sobre


el cre c im ie nto place ntario • En tiem pos recientes, s o n m u chos los

autores5O, 53

que han hallado hGG en la placenta• El que se halla encontrado también somatomedina-C (véase mas adelante) indica que debe haber algñn tipo de acción sobre el crecimiento trofoblástico•

Hormona tireotropa (TSH)

En la placenta se ha hallado también TSH (véase Morreale et al•117

)• Esta hormona, pasa también al feto y es responsable en gran parte de los

cambios tiroideos de éste56

• Sobre la misma placenta, la TSH debe de representar una acción auto o paracrina ya que en el tejido corial huma-

no135

y de la rata152

se forman T3 y T4• La TSH placentaria pasa también a la circulación materna, ya que en la gestación se encuentran signos de hiperproducción de TSH que antes se habian atribuido a la hipófisis gravidica (nosotros en 1941 habiamos descrito ya una acción tireotropa del suero de embarazada), pero que hoy dia se comprende que son de origen placentario•

Adrenocorticotropina (ACTH)

Ya en 1975 Rees et al•128

habian encontrado ACTH en la placenta• Poco

después Gennazzani67

confirmó el hallazgo y vio que la ACTH placentaria era ligeramente diferente de la de la hipófisis• En la placenta de la oveja,

Mitchell et al•114

han encontrado también ACTH• Esta hormona es diferente de la hipofisaria no sólo quimica e inmunológicamente, sino también en sus respuestas, ya que no se suprime con la dexametasona

67 • Como ya

dijimos más arriba que, en contra de las opiniones de Chard68

, muchas de estas proteohormonas atravesaban en los sentidos la placenta, no cabe duda de que esta ACTH placentaria llega el feto• En efecto, mucho antes de que la hipófisis fetal esté completamente diferenciada, la suprarrenal está muy pro- liferada y en el 4•0 mes es la viscera más grande de el abdomen• Todo hace pensar que la adrenocorticotropina placentaria estimula la suprarrenal

fetal67, 114

•

Proopiomelanocortina

Hoy dia sabemos, que la ACTH, la MSH, y los opioides endógenos se

forman a partir de una proteina de origen hipofisario de carácter precursor• Esta seria asi una séptima hormona hipofisaria. Recientemente se ha demos-

trado que se origina también en la placenta• En 198O, Liotta1O5

sospechó que en el tejido trofoblástico se formaba un precursor de las -endorfinas, y poco después Houck et al•

77 sospecharon que se tratase del

péptido K-31, que más tarde fue denominado proopiomelanocortina, porque es el tronco bioquimico comñn de los opioides, de la hormona melanógena y de la adrenocorticotropina• La identificación total fue hecha por Liotta et

al•1O6


dos años más tarde. Más adelante veremos que la placenta produce también endorfinas y encefalinas

39, y que la CRF, estimulante normal de la secreción

de esta nueva proteIna en la hipófisis, la estimula también en la placenta4O

.

Prolactina (PRL)

En el CapItulo 1O nos ocupamos de la importante secreción de prolactina

por la decidua8. Siendo la decidua y el trofoblasto una unidad funcional,

como ya decIamos en el CapItulo 1, nada de extraño tiene que se haya

descrito <RL en el trofoblasto. Sin embargo, Deb et al.48

, que han investigado este tema, creen que la <RL que ellos aIslan del tejido trofoblástico (placenta fetal) es diferente de la de la hipófisis y placenta y la llaman <<rolactinnliien substance>. Es una molécula menor que la de la <RL y tiene sólo 29 iilon daltons de peso molecular.

Resumen

La hipófisis gravIdica es una hipófisis hipofuncional. Durante el embarazo la hipófisis abdica en la placenta todas sus funciones. La regulación de está secreción, no estando la placenta ligada vascularmente al hipotálamo, es también completamente diferente de la regulación hipofisaria.

POLIPÉPTIDOS HIPOTALÁMICOS (factores liberadores)

Acabamos de decir que la placenta, que imita a la hipófisis, carece de un

requisito que ésta tiene: el sistema porta-hipofisario. No puede asI relacionarn se vascularmente con el hipotálamo. <or esta razón fabrica ella sus propios factores liberadores, que vienen a actuar asI de un modo <autocrino> en el sincitio mismo, sobre la liberación de las proteInas que acabamos de estun diar.

LHRH

El LHRH es un decapéptido muy bien conocido (Fig. 8.8) aislado por Schally y Arimura en 1972. <oco tiempo después, Khodr

93 encontró esta

sustancia en el sincitio y, un año más tarde94

, determinó su composición idéntica a la del LHRH hipotalámico.

ConstituIa una gran novedad el que una neurosecreción pudiera formarse en el tejido trofoblástico. Tanto la sustancia humana

1O1, como la de la

rata11

, parecen ser idénticas quImica y biológicamente a la del nñcleo sexual del hipotálamo. Su acción, como ha demostrado Belisle

17, es también igual.

En el sincitio hay receptores especIficos para el LHRH y éste, una vez fijado,

LAS PROTE1NAS PLACENTARIAS. HORMONALES Y NO HORMONALES 179

Fig. 8.8. <rincipales factores hipotalámicos que segrega la placenta.

provoca la liberación de la hGC, lo mismo que el péptido hipotálamico

libera la LH52

. Un dato recientemente descubierto es que el estradioln17 p estimula igual que en hipotálamo la formación del decapeptido en el tejido corial.

Y, al igual que la hCG, se forma muy precozmente en el trofoblasto joven

52.

TRH

El TRH es un tripéptido (Fig. 8.8), aislado y caracterizado por Guillemin en 1971. En 1983, SilernKhodr

149 lo aisló también del tejido placentario y

más tarde determinó su identidad88

. Es curioso que, además de su corresn pondiente acción autocrina provocando la liberación de TSH, tenga además una acción paracrina sobre la decidua y determine la liberación de <rl a este nivel, lo mismo que sucede en el sistema hipotálamonpituitaria

84.

CRF

El péptido liberador de ACTH (y de proopiomelanocortina y de opioin des) fue descubierto en la placenta en 1982 por autores japoneses

147 . La


sustancia es probablemente diferente de la aislada por Vale y Spiess en el hipotálamo, en 1981. (Véase Fig. 8.8).

Se trata un péptido más grande que los anteriores de 41 aminoácidos. Existen dudas acerca de si la sustancia placentaria es idéntica a la hipon

talámica142

. Robinson et al.132

han visto que los corticoides estimulan la expresión del gen de esta sustancia. <arece ser que se formarIa más bien en

las células del citotrofoblasto y no en las sincitiales118

y que en aquellas no sólo se formarIa el CRF, sino también LHRH y hCG. Esta secreción, sin

embargo, varIa de unas especies a otras, ya que KellernWood92

ha visto que

la placenta de la oveja no produce CRF, aunque Jones85

contradice estos resultados. De una forma u otra, la placenta humana produce considerables

cantidades de este péptido, que se vierten en la sangre materna142

y que pasan también a la circulación fetal donde estimulan la liberación de ACTH en la hipófisis, cuando añn el hipotálamo fetal no está maduro. La importann cia funcional del ACTH fetal es considerable y probablemente su <reléase> está en dependencia de esta secreción placentaria.

GH-RH y Somatostatina

Finalmente, la regulación de la hormona placentaria del crecimiento se

hace también de un modo autocrino. Barrett et al.25

aislaron de la placenta humana y del suero de la gestante una proteIna que liberaba la h<L in vitro y producIa al mismo tiempo liberación de hormona del crecimiento en los cultivos de placenta. Esta sustancia, muy controvertida durante muchos años, ha sido finalmente aislada y caracterizada en el hipotálamo en 1989, por Clari y Robinson (Fig. 8.8). Se trata de un hexapéptido, pero no es seguro que el péptido placentario sea igual que el hipotalámico

83, 123. Lo

que sI se sabe es que libera también hCG83

. En cuanto a la sustancia de acción contraria, la somatostatina, aislada

por Guillemin en 1973 en el hipotálamo (véase Fig. 8.8), se ha encontrado

también en el tejido trofoblástico. Fitzpatrici y <atel57

encontraron precurn sores de la somatostatina en la mucosa gástrica y en la placenta. <osteriormente

98, 1O1 esta sustancia ha sido identificada con el

polipépn tido de 14 aminoácidos hallado por Guillemin en los nñcleos hipotalámicos.

Resumen

<rácticamente, todos los factores de liberación hallados en el hipotálamo se encuentran idénticos o casi idénticos en la placenta. Es evidente que son necesarios a aquel nivel, porque las grandes proteInas hormonales de la hipófisis, que la placenta produce, encuentran las mismas dificultades para atravesar hacia fuera la membrana sincitial que la de la célula adenohipofisan ria. No habiendo aquI una diferenciación entre tejido neural y tejido glandun lar, estas hormonas que son neurosegregadas allI, aquI son producidas en el mismo sincitio (y a veces también en las células de Langhans) y ejercen su acción no a través de un sistema portal, sino de un modo autocrino. He aqul, como el epitelio trofoblástico, imita al sistema hipofisotalámico.


OTROS PÉPTIDOS HORMONALES DE LA PLACENTA

La investigación moderna sobre FisiologIa <lacentaria está demostrando el sorprendente hecho de que la placenta es una glándula endocrina universal. Es decir, casi no existe hormona que allI no se produzca en mayor o menor

cantidad115, 148

. Ahora vamos a pasar revista a algunos péptidos que se han descubierto recientemente en el tejido corial y dejaremos para el párrafo siguiente hablar de los factores de crecimiento.

Inhibina

Esta inhibina es un péptido de 364 aminoácidos que se escinde en dos

subunidades, de 23O y de 134. Se halló primeramente en el testIculo y posteriormente en el ovario. Su acción, como es sabido, consiste en inhibir la formación y liberación de FSH en la hipófisis, tanto del varón como de la

mujer. La unión de dos subunidades da lugar a una nueva hormona, la adivina, que es el verdadero FSH-RH que se buscó durante muchos años inñtilmente en el hipotálamo y que al fin, en 1985, encontraron Vale y Guillemin, simultánea e independientemente en ambas gonadas.

Esta inhibina se ha encontrado en la placenta, en 1986, por McLah-

lan1O7

, si bien inumunológicamente es diferente de la del ovario. <etra- glia

125 ha confirmado este hallazgo y ha visto que la inhibina es estimulada

autocrinamente por la hCG. Las tasas más altas de producción se encuentran al principio del embarazo, justamente coincidiendo con los niveles altos

de hCG2. En la mola hidatIdica se encuentran tasas altas

165, lo cual confir-

ma el hecho de que la inhibina es estimulada por la hCG. Hasta ahora, que yo sepa, no se ha aislado activina de la placenta.

PTH (paratohormona) y Calcitonina

Hasta hace poco, nada se sabIa de la regulación placentaria de la osteo- génesis y del metabolismo del calcio (véase Cap. 6). RubIn et al.

136 han visto

que los cultivos de sincitio expresan un RNA mensajero inductor de <TH.

Asimismo, Balabanova et al.12

han visto que los <slices> de placenta humana a término segregan calcitonina. Es casi seguro que tanto la <TH como la calcitonina regulan la osteogénesis fetal.

Renina y sustrato de renina

El clásico experimento de Goldblatt en el riñón, hizo suponer que una isquemia placentaria y/o uterina podrIa determinar análogos efectos. Traba- jos antiguos de <age fracasaron, sin embargo, en encontrar renina en la placenta en casos de toxemia gravIdica.

No obstante, trabajos recientes32, 5O, 145

parecen demostrar que la pla-


centa puede producir sustrato de renina y que en hipertensión gravIdica esta producción estarIa aumentada.

Opioides endôgenos

Ya hemos dicho antes que la placenta produce propiomelanocortina que

es el precursor de la -endorfina, de la met-encefalina, de la MSH y de la ACTH como se indica en la Figura 8.9. Si hay el precursor, es natural que se formen también sus derivados

1O5, 1O8. Houci y Kimball

77 han hallado for-

mación de -endorfina en la placenta, hallazgo confirmado por Liotta1O6

en cultivos de células trofoblásticas. Chan et al.

39 han caracterizado hasta

cuatro opioides endógenos distintos en los cultivos placentarios y se ha demostrado además que en el feto la sangre que va a la placenta (arteria umbilical) tiene menos -endorfina que la que vuelve

1O8. La producción de

éste y otros opioides endógenos está, como era de esperar, estimulada autocrinamente por el CRF

4O, 1O5.

Relaxina

Ya veremos en el CapItulo 1O que la relaxina se produce abundante-

mente en la placenta materna (decidua). No se cree que se forme en el

trofoblasto o placenta fetal. Sin embargo, Stewart153

ve que, en la perra, la placenta fetal produce también relaxina, si bien las estructuras de la placenta materna y fetal en la perra están mezcladas y no, como en la placenta humana, separadas.

FACTORES DE CRECIMIENTO

La importancia que los factores de crecimiento modernamente descubier-

tos tienen en el desarrollo de los tejidos jóvenes es enorme. La placenta no sólo es un tejido originariamente muy embrionario, sino que además está sujeto a una dinámica de crecimiento muy acelerada. Los factores de crecimiento, que principalmente se encuentran en el trofoblasto, son el EGF (epidermal growth factor) y el ILGF (insulin-liie growth factor).

EGF

El factor epidérmico del crecimiento se encuentra en todos los tejidos con

actividad mitótica. Se ha hallado en la placenta del ratón151 y en la humana

35. Asimismo se han detectado sus receptores en células placentarias

cultivadas99

y en el tejido del corion, del amnios y de la decidua42

. Brown et al.

35 creen que este aumento del EGF determina la sIntesis del hCG.


Fig. 8.9. Desdoblamiento de la POMC en ACTH, MSH y Opioides

endogenos.(Segñn Botella Llusiá J. Acta Ginecol, Madrid, 46, 148, 1989.)

ILGF

El factor de crecimiento análogo a la insulina, puede ser de dos tipos: el I

y el II. AsI como el factor anterior regulaba la formacion de hCG, este parece

intervenir en la regulacion de hPL4. Adachi et al.

3 han estudiado este factor

en el embarazo viendo que está aumentado en la placenta, en la sangre fetal y en la materna y que actña como estimulador del crecimiento fetal. Su

mecanismo de accion es autocrino-paracrino54

, puesto que regula la formacion de otras hormonas (la hPL) en la placenta humana.

La presencia de receptores-ligadores para este principio, ha sido descu-

bierta en el tejido placentario46, 158

. A su vez el ILGF actña como receptor

placentario de las hGH133

y de la PP-1262

, por lo que no solo parece que este factor tenga una accion especIfica sobre la placenta, sino que además parece ser un ingrediente para la accion de las hormonas especIficas de el trofoblasto.

Otros factores

La principal de estas sustancias de crecimiento es estimular el desarrollo

fetal. Por tanto, deberIamos incluir aquI también la hPL y la hGH. Chan41

ha encontrado que el gen que expresa el ILGF en la placenta expresa también la hPL. Burgos

36 ha descrito un factor angiogénico, quizá relacio-

nado con el sistema renina-angiotensina (véase antes), y Sinosich15O

ha visto la existencia de un factor antiheparInico, relacionado con la PAPP-A (véase más adelante).


ENZIMAS

En el CapItulo 6 hablábamos de los enzimas placentarios y en la Tabla 6.II dábamos una larga lista de ellos. AquI no vamos a repetir lo allI dicho, pero querrIamos insistir (véase Cornell

44), en la presencia de tres enzimas

que son muy importantes en la fisiopatologIa de la gestacion.

Las glicerofosfatasas

Ya hemos dicho en el CapItulo 6, como creemos haber sido nosotros los

primeros en descubrir una glicefofosfatasa alcalina en la placenta humana, en 1941. Esta es efectivamente una GFA, que se diferencia de la hepática por

ser termoestable en los primates49

. Nosotros la creIamos relacionada con el desdoblamiento y paso de fosfolIpidos a través de la barrera placentaria. Hoy dIa sabemos que, además de esta accion, tiene probablemente otras varias más.

El hecho de ser paralela a la funcion placentaria y de disminuir en los casos de insuficiencia placentaria, de crecimiento intrauterino retardado o de toxemia gravIdica, convierte a esta GFA en un marcador de la funcion placentaria, lo mismo que la hPL y las proteInas placentarias que más adelante vamos a estudiar.

Cistinaminopeptidasa (oxitocinasa)

La cistinaminopeptidasa es en realidad tanto una oxitocinasa como vaso-

presinasa (probablemente hay varias isoenzimas44, 1OO

). Esto significa que la placenta está implicada tanto en la regulacion de la puesta en marcha del

parto, como en la de la presion arterial. Mizutani et al.116

relacionan su

presencia con los niveles de angiotensina II en el embarazo; Gossrau et al.69

han demostrado su presencia inmunohistoquImicamente en las vellosidades coriales.

Esta cistinaminopeptidasa es extraordinariamente importante para la gestacion y, además de servir de marcador, tiene gran importancia fisiopato- logica.

Diaminooxidasa (histaminasa)

La diaminooxidasa ha sido menos estudiada, pero no cabe duda que

tiene una gran importancia en fisiopatologIa. Defiende al feto contra niveles elevados de histamina procedentes del metabolismo materno o de la misma placenta, ya que ésta, en condiciones patologicas, puede ser una importante fuente de esta amina.


LAS PROTEINAS PLACENTARIAS

En este capItulo estamos estudiando las hormonas proteicas, por lo que

hemos de precisar un poco más. Cuando hablamos de <proteInas placentarias> a secas, nos referimos a una serie de moléculas proteicas, de gran tamaño, que se producen en el sincitio y que se vierten en la sangre materna, sin que sepamos bien hasta ahora cual es su función. Este tema lo vamos a estudiar rápidamente, pues se ha investigado y se sigue investigando tanto; que sobre ser provisional lo que ahora yo diga, se necesitarIa un capItulo entero para profundizar sólo un poco en la cuestión. Remitimos al lector a

dos obras monográficas95, 96

. Ante todo, digamos que Gordon y Chard

68, y con ellos un buen nñmero

de autores, creen que estas proteInas carecen de función. Entonces, nos preguntaremos ,por qué aparecen de un modo tan constante en la sangre de la embarazada y por qué sus niveles están tan estrechamente relacionados con la función de la placenta?

La respuesta es que estas proteInas se segregan en la sangre materna, porque el sincitio contacta directamente con ella sin vasos ni tejido conectivo interpuestos. De este modo se tratarIa, asI lo piensa Chard y también Grud- zinsias (com. personal), de componentes propios del citoplasma del sincitio, que se vierten en la sangre. De este modo sucederIa igual que en los tumores, que liberan proteInas; por esta razón también el sincitio las lanza al torrente circulatorio.

En la Tabla 8.1 damos una sIntesis de las principales proteInas aisladas y en la Tabla 8.II las que se han encontrado en tumores malignos

68. AsI por

ejemplo, una de estas proteInas, la SP-1, se encuentra también en cultivos de células de tumores malignos de hIgado, pulmón y vejiga

134.

Sin embargo, hay autores que creen que estas proteInas tienen al menos dos finalidades fisiológicas concretas: 1) paralizar los mecanismos de inmuni-

Tabla 8.1. ProteInas placentarias sin acción conocida


Tabla 8.II. Niveles de hCG, y SP-1 encontrados en sujetos con tumores malignos. (Segñn Gordon YB y Chard T

68.)

zación frente al alloinjerto que es el feto (véase Cap. 1O); y 2) evitar la

coagulación sanguInea en los espacios intervellosos74, 172

. En las lIneas que siguen, al tiempo que describimos las principales de estas proteInas, insistire- mos sobre estas posibles acciones.

Hasta ahora, la medida de estas sustancias que se ha podido hacer con radioinmunoensayo se ha aplicado sobre todo al diagnóstico de los sIndro- mes de insuficiencia placentaria.

Pregnancy Associated Plasma Protein A (PAPP-A)

Esta es una gran molécula que es una alfa-2-macroglobulina de 8OO

iilodaltons de peso molecular, descubierta por Thalbert y Spellacy1O3

en 1974. Segñn Bischof

14, consta de dos subunidades, a su vez dImeras, de

suerte que hay cuatro subunidades cada una de 2OO Kd. Aunque muchos autores

13, 14, 15O creen que su origen es el sincitio, existe la idea

modernamente sostenida de que su origen es el endometrio y más tarde la decidua (véase Cap. 1O) de donde pasarIa a la placenta que meramente la almacena- rIa

74. Su función es muy discutida. Ya hemos dicho que Gordon y Chard

68

creen que es un desecho celular, pero esta idea se acomodarIa mal con su posib le orig en decidual; po r el contrario, en estos ñltimos tiempos se abre cada vez más paso la idea de que es una sustancia inmunosupre- siva74, 1O3, 15O

, lo cual estarIa apoyado por el hecho de tener receptores especIficos en las subfracciones placentarias

82 y de que las células trofo-

blásticas cultivadas in vitro produzcan PAPP-A13

. Cada vez se comprueba con más evidencia su origen decidual. Bischof et

al.23

la localizan inmunohistoquImicamente en el endometrio; Bersinger y

Klopper21

ven que, después de la histerectomIa, la proteIna desaparece de la sangre. Durante el ciclo ovulatorio humano hay oscilaciones tIpicas de la PAPP-A. Todo hace, pues, pensar que, aunque también sea una proteIna placentaria, se forma originalmente en el endometrio y que allI permite inmunológicamente la nidación y el no rechazo del huevo.

El RIE p a ra la PAPP-A, puest o a punto por Furtado et al . 6 4

y por


Barnea et al.14

, permite hoy dIa seguir los avatares de un embarazo patoló-

gico con un excelente marcador96. Y en la literatura moderna, sobre todo inglesa y escandinava, hay numerosos trabajos que no vamos a citar aquI sobre esta proteIna, en el embarazo normal, en la insuficiencia placentaria, en el CIR y en las toxemias.

Schwangerschaftsprotein-1 (SP-1, protelna del embarazo-1)

Esta proteIna fue descubierta por Bohn43

en 1974 y confirmada por

Grudzinsias et al.7O

independientemente. Es una -globulina de mucho menor tamaño que la anterior pues sólo tiene 9O iilodaltons. Añn asI, como se ve, son proteInas muy grandes. No podrIan salir de la célula sincitial de no tener un factor liberador, que hoy por hoy añn no se conoce, o de no estar esta célula en contacto directo con la sangre materna.

Se insiste mucho (Ahmed y Koppler6), que forma un complejo con la

heparina que impide la coagulación sanguInea y de ahI que se crea que es un factor especIfico que impide que la sangre materna, en contacto con un medio que no es el revestimiento capilar, se coagule

74.

Se eleva muy al principio del embarazo y de un modo continuo hasta el final

27, 1O2. Por eso sirve no sólo para diagnosticar los estados de insuficien-

cia placentaria, sino también las amenazas de aborto11O

. Es pues una proteI- na muy interesante.

Placental Proteins 1 a 21 (protelnas placentarias 1 a 21)

La paciencia de Bohn y su grupo24—27

en Alemania, les ha llevado a aislar y caracterizar una serie de proteInas, serie probablemente todavIa no cerrada y que se denominan abreviadamente PP (Placental Proteins). Algu- nas de éstas puede identificarse al menos en parte con las anteriores (PAPP- A, etc.) o sus monómeros, pero la mayorIa de las veces tienen una personali- dad propia. Son en general grandes moléculas, alguna, como la PP-6, hasta de un millón de Daltons, la más pequeña, la PP-2O, de 27.OOO. No todas se forman primariamente en el sincitio, algunas son de origen endometrial y luego continñan en la decidua. Algunas, como la PP-12, se identifican

con otros factores ya estudiados como el ILGF146

. Es un grupo del mayor interés, pero todavIa sujeto a estudio. De las 21 PP descritas, cuatro, la 8, la 9, la 11 y la 13 se han aislado inmunológicamente, pero su estructura quImica no se ha determinado. Son particularmente interesantes las siguientes:

PP-5

Esta es la primera que se aisló por Bohn y Winciler en 197724

. Trabajos recientes atribuyen a esta proteIna, una acción anticoagulante112, 113

. En las


toxemias de embarazo estarla elevada y su aumento en general en el plasma, serIa indicio de embarazo de alto riesgo

161. Su localización en el tejido

sincitial ha sido hecha por Lin y Thalbert1O4

. A d ife re nci a de o tras P P que m á s ade la n te va m o s a ve r, só lo se h a

encontrado en el tejido corial y no en la decidua.

PP-7 a 11

Poco después de la PP-5 los mismos Bohn y Winciler25

aislaban la PP-7, una proteIna de 4O iilodaltons, formada asimismo en el tejido trofo- blástico. No se le ha atribuido hasta la fecha ninguna acción determinada, pero es un fino marcador de la actividad placentaria. La separación inmuno-

lógica de todo el grupo ha sido hecha por primera vez por Inaba et al.81

. Poco después de la PP-5 se aislaba también la PP-1O

26, que se encuentra

aumentada en casos de colestasis gravldica (Tiitinen et al.157

), por lo que se le supone alguna acción sobre la función hepática.

PP-12

Más estudiada ha sido la PP-12, aislada por Bohn y Kraus28

en 198O. Aunque se ha aislado la primera vez en placenta, recientemente

146, 156 se ha

localizado en endometrio, en decidua y en el plasma a lo largo no sólo de la gestación, sino también del ciclo

138. Sin embargo, se le ha empleado como

marcador especIfico de la enfermedad trofoblástica137

.

PP-14

Esta es muy interesante porque se la ha localizado en la decidua y en el endometrio secretor

3O y se cree por ello que tiene una finalidad nidatoria o

quizá también protectora de la reacción inmunitaria a la implantación del huevo

86, 87.

En el CapItulo 1O, volveremos a ocuparnos de ella. (Fig. 1O).

Acciones de las PP

Todas ellas tienen en mayor o menor grado acción anticoagulante. Se dice por ello que evitarIan la coagulación en el espacio intervelloso

63. De

Boer et al.47

ven que estas proteInas inhiben el plasminógeno1O

.

Las nuevas PP aisladas

En estos ñltimos años29, 144, 154

se han aislado las PP-15, PP-18, PP-19, PP-2O y PP-21. TodavIa es pronto para dar detalles sobre su presencia y función.


Fig. 8.10. Curva de concentraciones plasmáticas de PP-14 a lo largo de la

gestación. Media, 90 y 110 percentiles. Obsérvese que la PP-14 como es produci-

da preferentemente por la decidua, está en mucho mayores concentraciones al

principio que al final del embarazo (segñn Julkunen et al. Brit J Obst Gynec, 92,

1147, 1985).

Protelnas placentarias de otros grupos

Fibronectina ha sido aislada y estudiada por Anunciado et al.9

y Yama- guchi et al.

163. Neuropéptido 8 también ha sido aislado, sin que se sepa qué

función pueda tener126

. Varias Isoprotelnas de la hCG, con caracterIsticas distintas de la proteIna que al principio hemos descrito, se han hallado también

52, 109, 155. Interferón y su factor regulador han sido recientemente

aislados por Cross et al.45

en cultivos de células placentarias. Factor atrial natriurético que hasta ahora sólo se habIa encontrado en las células de la aurIcula cardIaca, se ha visto también en placenta de la oveja (Hatjis y Grogan

73). Se cree que la misma acción que el FAN tiene en la circulación

general, lo tendrIa este factor placentario para regular la circulación fetal. Por ñltimo también hormona paratiroidea].

APENDICE: Acetilcolina y hormonas tiroideas en la placenta

En el CapItulo 7 se habló sólo de esteroides y en éste hemos hablado de grandes proteInas. Pero no quedarIa completo este doble capItulo sobre endocrinologIa placentaria, si no incluyéramos aquI, la acetilcolina y la T-3 y T-4, que son secreciones internas muy importantes de la placenta.


Acetilcolina

Es bien sabido que la placenta libera acetilcolina en el parto33

. Esta ACC se formarIa en el sincitio

143. Un abundante sistema de receptores

colinérgicos existe en la placenta humana160

y en la de diversas especies animales

97, 124. Se especula mucho sobre la misión de esta amina. Parece

indudable que está en relación con la activación del miometrio en el parto, pero, por otro lado no olvidemos que la placenta no tiene nervios vasomoto- res (Cap s. 3 y 4) y q u e la reg u lació n vascular-h umoral es fu n d amen-

tal22, 38, 159

Tiroxina y triyodotironina

La T-3 y T-4 se forman en la placenta de la rata89

y de la mujer56

. El

propiltiouracilo56

inhibe especIficamente esta formación. Stall y Kaplan152

han encontrado completo el sistema enzimático de la tiroidopoyesis en el

tejido placentario humano. En cambio Roti et al.135

creen, por el contrario, que la placenta destruye por deyodinación la T-3 y la T-4. Es posible que sea un proceso regulador reversible.

La placenta es un órgano endocrino prácticamente universal. Casi todas las

acciones hormonales conocidas, salvo si acaso la acción insulina-glucagón y la acción FSH, se encuentran en el tejido placentario. For otra parte, la capacidad del DNA de expresar genes hormonógenos es sorprendente.

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9 La placenta y la inmunotolerancia

a la gestación

E. GOMEZ DE LA CONCHA

El embarazo representa una situación en la que un organismo semialogé- nico vive y se desarrolla en contacto intimo con su madre pese a las diferencias entre ambos en los antigenos de histocompatibilidad.

Desde que se comenzaron a conocer las bases inmunológicas del rechazo de los injertos por el sistema inmune del huésped, esto ha constituido un hecho sorprendente, motivo de intenso debate.

Para centrar el problema, resulta necesario en primer lugar recordar brevemente algunas caracteristicas del sistema inmune y, muy especialmente, de los antigenos de histocompatibilidad y su importancia en el trasplante.

EL SISTEMA INMUNE

El sistema inmune es un complejo sistema de defensa del organismo. Se

caracteriza fundamentalmente por su exquisita especificidad, que le permite reconocer y distinguir entre moléculas, muy semejantes entre si, y entre células o tejidos provenientes de individuos de la misma especie. Esta especificidad depende de los linfocitos T y B, que poseen en su superficie receptores capaces de interaccionar con (y por tanto, <reconocer>) cualquier posible antigeno. En realidad, estos receptores para antigeno reconocen estructuras muy pequeñas (en el caso de una proteina, estructuras compuestas por entre 6 y 20 aminoácidos) llamadas determinantes antigénicos o epitopos. Cada clon de linfocitos tiene receptores diferentes para el antigeno, y todos los receptores de un solo linfocito (o de todos los pertenecientes a un mismo

clon) son iguales. Dado que en el organismo existen al menos 107

clones de linfocitos diferentes, para cualquier antigeno extraño al organismo existirán uno o varios clones capaces de interaccionar con alguno/s de sus epitopos con mayor o menor afinidad, ser activados e iniciar una respuesta inmunoló- gica. En el caso de los antigenos pertenecientes al propio individuo existe lo que se denomina <tolerancia inmunológica>, por la que los posibles clones

199


capaces de interaccionar son suprimidos o bloqueados, evitándose una respuesta inmune que pudiera llegar a dañarlos.

Linfocitos B y linfocitos T son responsables, respectivamente, de las llamadas respuesta inmune humoral y celular. La primera, mediada por anticuerpos producidos por células plasmáticas originadas a partir de los linfocitos B activados; la segunda, mediada por diversos tipos de células citotóxi- cas.

La respuesta humoral es ñtil para la destrucción o eliminación de microorganismos extracelulares o moléculas en solución. Sin embargo, el sistema inmune también está preparado para destruir células, dado que en mñltiples ocasiones los microorganismos se acantonan en el interior de éstas (bacterias intracelulares, hongos, determinados parásitos, etc.), e incluso las utilizan para reproducirse (es el caso de los virus). También es beneficiosa la eliminación de células que han sufrido una transformación neoplásica, y que son reconocidas por el sistema inmune por presentar en su membrana caracteristicas y/o antigenos diferentes. La eliminación de células se realiza fundamentalmente por la respuesta inmune celular. Esta respuesta depende de los linfocitos T, a los que se suman otros tipos de células citotóxicas (NK, K, macrófagos, etc.).

Para que los linfocitos T sean activados o puedan ejercer su capacidad citotóxica, es necesario que los receptores para antigeno presentes en su membrana interaccionen con (<reconozcan>) otras estructuras. En los ñlti- mos años se ha conseguido conocer perfectamente estos receptores para el antigeno de los linfocitos T (<T cell receptor> o TCR), y se ha visto que sólo reconocen a antigenos extraños al organismo si éstos le son presentados o tienen la estructura de los llamados antigenos HLA.

LOS ANTIGENOS HLA

Los antigenos HLA son estructuras glicoproteicas presentes en la super-

ficie de casi todas las células. Fueron estudiados inicialmente en relación con su participación en el rechazo de injertos de un individuo a otro de la misma (o diferente) especie. Estos antigenos HLA están codificados por genes presentes en el cromosoma 6 en el llamado complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Estos genes (y por tanto los antigenos) se han clasificado en dos clases (clase I y clase II), segñn su estructura y distribución.

Los genes de clase I, que están formados por dos cadenas, una constante

(2 microglobulina) no codificada en el MHC y una con gran polimorfismo, están presentes en casi todas las células del organismo. Los genes de clase II, también compuestos de dos cadenas ( y ), en este caso codificadas ambas por genes presentes en el MHC, están presentes sólo en algunas células del organismo, fundamentalmente células implicadas en la respuesta inmune (macrófagos, linfocitos B, linfocitos T activados, etc.).

Existen varios loci tanto para codificar antigenos de clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C) como de clase II (HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ). El

LA PLACENTA Y LA INMUNOTOLERANCIA A LA GESTACION 201

sistema HLA es extremadamente polimórfico, por lo que en cada uno de estos loci puede encontrarse uno de entre muchos posibles alelos. Esto hace que los antigenos HLA, presentes en la superficie de las células de dos individuos no emparentados, no tengan prácticamente posibilidad de ser idénticos. En el caso de familiares, como todos los genes de un mismo MHC se encuentran en un espacio muy reducido en el cromosoma 6, habitualmente son heredados en bloque. Por eso, un hijo tendrá una de estas unidades llamada <haplotipo> del padre, y otra de la madre; y dos hermanos tienen un 50 por 100 de posibilidades de tener un haplotipo igual, y el 25 por 100 de posibilidades de tener ambos.

El enorme polimorfismo del MHC ocasiona grandes problemas de cara al trasplante. En efecto, esto hace que las células de individuos diferentes posean antigenos HLA diferentes y el sistema inmune tienda a destruirlas si entra en contacto con ellas. Sin embargo, su aparición y conservación a través de la evolución es indispensable para la conservación de las especies, pues permite que, cualquiera que sea el microorganismo que infecta una célula, y pese a que sufra mutaciones, no quepa la posibilidad de que sus antigenos interaccionen con antigenos HLA presentes en las células de todos los individuos de la especie. Por tanto, no pueden ser presentados de tal forma que estimulen a los linfocitos T (y por tanto a la respuesta celular), ni tampoco es posible que sus antigenos puedan mimetizar y ser confundidos con antigenos HLA propios, ni pueden pasar sin estimular una respuesta inmune.

INMUNOLOGIA DE LA REPRODUCCION

Dado que la mitad de la carga genética del feto proviene del padre, sus

células van a ir desarrollando en su superficie antigenos extraños para la madre, cuyo sistema inmune deberia ser activado e iniciar una respuesta tendente, lógicamente, a destruirlas. Sin embargo, el feto sobrevive incluso en madres previamente inmunizadas frente a los antigenos de histocompatibili-

dad del padre2. Este hecho ha resultado inexplicable durante muchos años,

aunque se han avanzado numerosas hipótesis. Ya Medawar12

, que fue el primero en establecer las bases inmunológicas del rechazo del injerto, sugirió varios mecanismos posibles: a) El feto no tiene antigenos paternos y, por tanto, éstos no pueden ser detectados; b) Los antigenos paternos del feto no despiertan respuesta inmunológica de la madre; c) El ñtero es un lugar inmunológicamente privilegiado; d) La placenta es una barrera inmu- nológica; y e) La mujer durante el embarazo se hace inmunológicamente incompetente.

De estas posibilidades algunas fueron pronto descartadas. En efecto, aunque los antigenos de histocompatibilidad estén presentes en mayor nñ- mero en la superficie de las células tras el nacimiento, ya se pueden observar en las células fetales, desde estadios muy precoces de su desarrollo, en cantidades suficientes para inducir la destrucción de estas células por linfoci-


tos sensibilizados, tanto in vivo como in vitro. De estos antigenos, lógica- mente el 50 por 100 son heredados del padre, y se ha observado cómo trasplantes de piel fetal son rechazados por la madre.

Tampoco es cierto que los antigenos paternos del feto no despierten respuesta inmunológica en la madre. De hecho, el suero de mujeres multiparas es la fuente más comñn de antisueros para el tipaje HLA, y durante el embarazo el feto está protegido incluso si la madre está hiperinmunizada frente a los antigenos paternos.

Experimentalmente en animales se ha visto cómo injertos de piel coloca- dos en el ñtero, incluso si éste ha sido preparado hormonalmente para aceptar un óvulo fecundado, son sistemáticamente rechazados, por lo que también se puede descartar que el ñtero sea un lugar inmunológicamente privilegiado.

Finalmente, la madre durante el embarazo sigue siendo inmunológica- mente competente, como lo demuestran su capacidad de defenderse frente a las infecciones y la respuesta inmune que es capaz de producir frente a los antigenos paternos del feto, con formación de anticuerpos y aparición de

linfocitos citotóxicos20

. Esto no excluye, sin embargo, un mayor grado de regulación y control de las respuestas inmunes durante el embarazo, especialmente frente a los antigenos fetales, al que contribuyen factores inmunosupresores inespecificos, hormonas, anticuerpos bloqueantes y células supre- soras.

No obstante, el factor decisivo en el mantenimiento de las viabilidad del feto y en su escape a la respuesta inmunológica materna es la placenta.

ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD EN LA PLACENTA

Existe una expresión diferente de los antigenos de histocompatibilidad en

los diferentes tipos de tejidos y células del trofoblasto. La membrana sincitio- trofoblástica es esencialmente una membrana biológica de diálisis que se encuentra en contacto directo con la circulación materna y, por tanto, está expuesta a los anticuerpos y células inmunocompetentes de la madre que son capaces de interaccionar y destruir los antigenos heredados del padre. Tiene

una superficie de unos 25 m2, una enorme área para el intercambio de

nutrientes y productos del catabolismo entre madre y feto. Tanto ella como el citotrofoblasto, que está por debajo y rodea totalmente al feto, carecen de antigenos A, B y H, de grupos sanguineos, asi como de antigenos HLA de clase I y de clase II. Esto, que ha sido achacado a muchos factores (bloqueo por anticuerpos o por muco-proteinas y otras moléculas, eliminación mediante enzimas, etc.), se sabe hoy que es debido a la falta de transcripción a nivel de mRNA. Se ha podido demostrar por hibridación con sondas de cDNA (Northern-blot), observándose que existen cantidades extremadamente pequeñas de mRNA para HLA-A, HLA-B y HLA-C, mientras que existen cantidades apreciables (alrededor del 10 por 100 de lo observado en

linfocitos normales) de mRNA para 2-microglobulina (cadena beta de los


antigenos HLA de clase I, que es ñnica y no está codificada por el MHC del cromosoma 6)

9.

Por el contrario, las células trofoblásticas que se hallan por fuera, orientadas y en contacto con la decidua o que penetran en las arteriolas maternas, si que expresan antigenos HLA de clase I y mRNA de HLA-A, øB y øC. Esos antigenos se ponen de manifiesto con anticuerpos contra especificidades HLA monomórficas (es decir, comunes a todos los antigenos), pero no con aquellos dirigidos contra especificidades polimórficas (es decir, privadas) de los antigenos fetales. Esto parece indicar que los antigenos HLA de clase I están expresados en esas células de forma incompleta, o bien en densidades tan pequeñas que sólo los epitopos comunes a todos ellos llegan a ponerse

de manifiesto10, 15

. Los antigenos HLA de clase II no se encuentran presen-

tes en el trofoblasto15

. Sin embargo, antigenos HLA de clase I (completos, con especificidades pñblicas y privadas) y de clase II si se encuentran presentes en otras células de la placenta (del estroma y del tejido conectivo), pero no están en contacto ni con los tejidos maternos, ni con la sangre materna.

MECANISMOS PROTECTORES DE LA PLACENTA

Además de la barrera fisica que supone la extensa área de superficie del sincitiotrofoblasto desprovisto de antigenos HLA, la placenta puede contribuir a la protección del feto mediante diversos mecanismos:

1. Sus células poseen receptores para el Fe de la IgG, para facilitar la transferencia materno-fetal de esa inmunoglobulina. Sin embargo, los anticuerpos especificos contra los antigenos HLA del padre no son transferidos al feto. Probablemente, y tras ser obtenidos por pinoci-

tosis, son metabolizados por las potentes proteasas del trofoblasto7.

2. Pequeñas porciones de trofoblasto en forma de vesiculas pasan a la circulación materna acabando por alojarse en capilares de los pul-

mones de la madre5

. Esto podria contribuir a mantener un cierto grado de tolerancia inmunológica.

3. La placenta produce factores inmunosupresores que, sin causar una inmunodeficiencia, si contribuyen a mantener la viabilidad del feto.

EL UTERO Y LA INMUNOTOLERANCIA EN EL EMBARAZO

Pese a que el papel más importante en la protección del feto lo tiene el trofoblasto, el ñtero también contribuye a esa protección de la unidad fetoplacentaria, gracias a la preparación que sufre mediante la decidualiza- ción.

Trabajos recientes han mostrado cómo injertos experimentales de piel realizados sobre la decidua, junto al trofoblasto, han sobrevivido durante


toda la gestación sin evidencia de rechazo. Sin embargo, si la madre habia sido previamente inmunizada, el injerto, pero no el feto ni la placenta, era rechazado. Una excepción ocurria en este supuesto si previamente a la sensibilización con los antigenos del padre, la madre habia tenido varias carnadas del mismo padre. En ese caso, el injerto de piel con el genotipo fetal, colocado junto al trofoblasto, sobrevivia en el 100 por 100 de los casos. Para que esto ocurriera tenia que haber una disparidad genética entre padre y madre, lo que parece indicar que la respuesta citotóxica sistémica era

suprimida localmente3.

FACTORES INMUNOSUPRESORES INESPECIFICOS

Los trofoblastos en cultivo producen un mediador añn mal caracterizado

que parece ser responsable de la inmunosupresión mediada por estas célu-

las11

. Diversas glicoproteinas producidas durante el embarazo pueden ayu- dar al feto a suprimir la respuesta inmune de la madre. De entre ellas, la más importante es la alfafetoproteina. Se encuentra en concentraciones elevadas en el liquido amniótico y en el suero fetal y materno, disminuyendo su concentración a partir del primer trimestre de embarazo. Se sintetiza inicialmente en saco vitelino e higado fetal y más tarde predominante en higado. In vitro, se ha visto que inhibe la proliferación de linfocitos en respuesta a

estimulos14

. Otras glicoproteinas asociadas con el embarazo y para las que se hayan observado propiedades inmunosupresoras son la alfa 2-macroglo-

bulina, la beta 1-glicoproteina, el ovomucoide, la fetuina y la uromodulina7.

También diversas hormonas pueden contribuir a suprimir la respuesta inmune en el embarazo, debido sobre todo a las altas concentraciones que se alcanzan localmente. El ejemplo más claro es el de la progesterona, de la que se ha demostrado que suprime la respuesta inmune, tanto in vivo como in vitro, y prolonga los aloinjertos intrauterinos, especialmente cuando se ad-

ministra asociada a estrógenos16, 19

.

FACTORES INMUNOSUPRESORES ESPECIFICOS

El sistema inmune de un individuo no responde frente a las células y

tejidos de ese mismo individuo. Esto es lo que se llama propiamente tolerancia inmunológica. Tras pensarse durante muchos años que era debido a la eliminación durante los primeros momentos de la vida de todos los linfocitos capaces de interaccionar con antigenos propios (lo que Burnett llamó <dele- ción clonal>), hoy sabemos que, además de una eliminación más funcional que fisica de algunos de esos clones (hoy llamada <anergia clonal>), hay otros mecanismos que contribuyen a la instauración y mantenimiento de esa tolerancia. Estos otros mecanismos son los mismos que habitualmente regu-


lan la respuesta inmunológica y evitan en circunstancias normales que sea excesiva.

En la protección del feto frente a la respuesta inmune de la madre obviamente no participa la deleción o la anergia clonal, ya que por tratarse de antigenos que no son propios de la madre y con los que no está perma- nentemente en contacto a lo largo de toda su vida, sus linfocitos continñan siendo capaces de reaccionar frente a ellos. Sin embargo, si que participan los otros mecanismos que contribuyen a la tolerancia frente a los antigenos propios. Estos son en parte celulares, en parte humorales, y el trofoblasto se encarga particularmente de su activación.

Linfocitos T supresores

Existen subpoblaciones de linfocitos T capaces de llevar a cabo una respuesta celular (p. ej., linfocitos T citotóxicos) y otras encargadas de regu- larlas (linfocitos T cooperadores y supresores)

6. En la decidua y en los

ganglios linfáticos de la zona existe un nñmero elevado de linfocitos, que se

ha podido demostrar que son mayoritariamente T con función supresora4.

Anticuerpos bloqueantes

Existe una prueba que demuestra claramente la capacidad de reconocimiento por parte de la madre de los antigenos HLA paternos presentes en los tejidos del feto. Dicha prueba es la existencia de anticuerpos dirigidos contra ellos en el suero de las embarazadas. A estos anticuerpos, y a su capacidad para unirse al tejido fetal y protegerle frente a la acción de las células T citotóxicas de origen materno que pudieran dañarle, se les ha dado con frecuencia un papel muy importante en la supervivencia del feto. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que no están siempre presentes, siendo su incidencia en madres primiparas del 18,2 por 100 para los de clase I y del 9 por 100 para los de clase II; de 27,3 y 14,4 por 100 en el segundo

embarazo; y del 50 y 27,3 por 100 en el tercero13

.

Anticuerpos anti-idiotipo

La importancia de los anticuerpos antiidiotipo en el control de la respuesta inmune ha sido repetidamente señalada desde las primeras teorias de

Jerne8

y su presencia en el embarazo ha sido bien documentada18

, fundamentalmente los dirigidos contra los receptores para el antigeno de los linfocitos T maternos con especificidad para los antigenos HLA-DR paternos. Esto ocurre tanto en mujeres con anticuerpos circulantes contra dichos

antigenos HLA, como en las que no los tienen1. Podrian tener un papel

similar al descrito para los inducidos mediante trasfusiones sanguineas previas al trasplante de órganos, que se sabe bloquean los receptores para los antigenos del donante en la superficie de los linfocitos T del receptor, y

producen un cierto grado de tolerancia17

.


CONCLUSION

Tras muchos años de constituir un enigma, en la actualidad se conocen

con bastante precisión los mecanismos inmunológicos que permiten la supervivencia de un <aloinjerto>, como es o puede considerarse al feto durante el embarazo. Como hemos visto, son mñltiples, aunque en su mayo- rIa dependen del trofoblasto. En relación con éste hay que reseñar especialmente:

— La barrera fIsica que el trofoblasto supone para la mayor parte de los mecanismos de respuesta inmune de la madre, excepto para los anticuerpos IgG.

— La carencia de antIgenos HLA de superficie en buena parte del mismo, lo que lo mantiene a salvo de la respuesta inmune de la madre.

— Su capacidad para estimular una respuesta inmune en la madre, fundamentalmente productora de anticuerpos y de mecanismos supresores que contribuyen a limitar la capacidad citotóxica y de producción de lesiones sobre los tejidos fetales.

— Su enorme superficie que le permite actuar como inmunoabsorbente, retirando de la circulación materna los anticuerpos dirigidos contra los antIgenos de histocompatibilidad paternos presentes en el feto.

— Su capacidad para producir mñltiples factores causantes, a nivel local, de una supresión inespecIfica de la respuesta inmune, entre los que destacan diversas hormonas.

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10 La decidua como placenta materna

J. BOTELLA LLUSIA

INTRODUCCION

Cuando la mujer da a luz, cuando las hembras de los équidos de los

bóvidos o de los otros primates, paren, lo que sale al exterior es sólo una parte de lo que funcionalmente llamamos la placenta. Es la placenta desprendida, la placenta obstétrica. Queda en realidad retenida una parte importante del órgano placentario, que es la decidua basal en la que aquella se inserta. Siendo esta placenta expulsada la más asequible, es la que mejor se ha estudiado y generalmente, cuando se dice placenta se entiende, por tanto, esta placenta, que es la que representa los tejidos de origen fetal: la placenta fetal. Pero se deja en el interior del organismo materno, y también fuera de nuestro estudio, la otra placenta, la placenta materna que, sin embargo, juega un papel muy importante y mal conocido hasta ahora en las relaciones maternofetales, y que es la que ahora vamos a estudiar aquI. Este estudio es tanto más interesante cuanto que la mayorIa de lo que hoy se sabe de esta placenta materna se ha descubierto en los ñltimos 15 años.

En otras especies de animales las cosas suceden de distinta manera. Como se ve en la Tabla 10.1 en los primates y en los rumiantes se expulsa sólo la placenta fetal, pero en cambio en los roedores, en los insectIvoros y

Tabla 10.I.

Piacenta conjunta Piacenta apósita

La placenta en el parto se compone de Parte Fetal y de Parte Materna.

La placenta en el parto se compone de Parte Fetal solamente.

Roedores InsectIvoros Simios

Equidos Bóvidos Primates

209


en los monos inferiores se expulsan las dos placentas unidas en una sola, como en realidad lo están en la gestación. A las primeras se las llama placentas apósitas, mientras que a las que se expulsan en un bloque se las denomina placentas conjuntas. (Para más detalles en las variedades de placenta del grupo Eutheria véase el CapItulo 2.)

La placenta materna es el endometrio secretor persistente; su dependencia estrogénica y progestativa es conocida de antiguo y no vamos a insistir aquI sobre ella. Pero sI queremos insistir, en que es un tejido materno a diferencia de la placenta que se expulsa, la placenta obstétrica, que es un tejido fetal. Se trata de tejidos ajustados uno al otro, pero que proceden de distintos organismos y que tienen, por tanto, una desemejanza genética e inmunológica. Entre ambos hay una barrera inmunitaria (véase Tabla 10.11) y ambos han de esforzarse por convivir inmunológicamente, como ya queda dicho en el CapItulo 9. El que las dos partes placentarias formen una unidad funcional constituye uno de los más grandes misterios biológicos, a la vez que motivo de admiración, y de estudio.

ORIGEN Y ANATOMIA DE LA DECIDUA

Hemos de estudiar sucesivamente el origen de la decidua, su anatomIa y

su histologIa.

Origen de la decidua

La decidua es el endometrio secretor persistente después de la implanta- ción. La secreción de hCG por el trofoblasto, desde los perIodos pre y periimplantativos, hace que el cuerpo amarillo del ciclo sea estimulado y se mantenga activo durante los primeros 3 meses de la gestación humana. Ya en la fase preimplantatoria, pero mucho más a partir del establecimiento de la implantación y del comienzo del cuerpo lñteo gravIdico, el endometrio secretor se divide en dos partes: una decidua superficial o decidua compacta,

Tabla 10.II.

LA DECIDUA COMO PLACENTA MATERNA 211

formada sobre todo por estroma con muy pocas glándulas, y otra profunda o decidua esponjosa, constituida por glándulas endometriales, secretoras, dilatadas y cargadas de glucógeno. A lo largo de la gestación esta decidua esponjosa va haciéndose más delgada y la parte que adquiere un mayor desarrollo es la compacta. Esta ñltima experimenta profundos cambios celulares y se comporta como un órgano activo en la gestación. La implantación del huevo divide a la decidua en sus bien conocidas tres zonas: decidua basal, la parte que queda entre la placenta fetal y la pared uterina; decidua refleja, la que se coloca recubriendo al huevo implantado, y la decidua vera, la que recubre aquellas zonas de la cavidad uterina donde no hay implantación. El ulterior crecimiento del embarazo hace que estas dos ñltimas zonas se confundan y que haya sólo una decidua basal, yuxtacorial, y otra decidua que está separada de la placenta. Ambas, sin embargo, tienen la misma

función como los recientes trabajos lo prueban3, 3 7 , 3 8

. La decidua no es otra cosa que el endometrio transformado. Es más, en

la fase premenstrual del endometrio no gravIdico aparece ya lo que se llama decidualización, un estroma denso en el cual se diferencian ya células de tipo decidual, como las que más adelante hemos de describir. No obstante, si la implantación no se verifica, esta decidua compacta superficial se desprende, al tiempo que la decidualización parcial desaparece.

La decidua en los animales

El que en unos animales, como la ratona, la rata, el cobaya o los monos inferiores, se desprenda toda la placenta, incluida la decidua (placenta conjunta, Tabla 10.1), o por el contrario, se desprenda sólo la placenta fetal como pasa en los rumiantes o en los primates superiores y en la mujer (placenta apósita), depende solamente de donde se sitñe la zona de necrosis y de desprendimiento en el momento del parto. Las distintas placentas, aunque son en sI de estructura muy diferente, como hemos visto en el CapItulo 2, todas tienen algo en comñn: en ellas se forma una zona de fibrinoide, lo que en la placenta humana se llama bandas de Nitabuch, que constituye un lugar de menor resistencia por el cual los mecanismos del parto desprenden la placenta.

La función de la decidua es casi la misma en todos los eutheria. Por ejemplo, en la rata y la ratona, que tienen placenta conjunta y que, por tanto, expulsan una placenta que es a la vez materna y fetal, se ha demostra-

do la secreción de relaxina3

y la expresión del gen de la misma24

. Igual- mente se produce prolactina

2, 32, 45. Y se ha visto que la decidua del ratón

55

segrega no sólo PRL, sino también lactógeno y, posiblemente, algunas unidades de la hormona del crecimiento y también de la gonadotropina corióni- ca

59. Se han encontrado también PP-2, PP-12 y PP-14

18, 51. En la ratona, la

decidua almacena glucógeno15

. Y finalmente, en los roedores de laboratorio, aunque expulsan la decidua en el momento del parto, se han detectado prostaglandinas, que juegan un importante papel en su desencadenamien- to

1, 28, 3 0 . No cabe duda de que en los ma mIferos en los que la decidua

se expulsa, ésta es también un órgano activo.


Anatomla e histologla de la decidua

Ya hemos indicado que la decidua es el antiguo endometrio desdoblado por la nidación del huevo. Hay una decidua basal, parte de endometrio comprendido entre la capa muscular del ñtero y la inserción ovular, parte que más tarde da lugar a la placa basal de la placenta, zona de funciona- miento más activo en la gestación. Está luego la decidua refleja, porción de endometrio que recubre al huevo una vez sumergido en su inserción, y, por ñltimo, la decidua vera, situada en el resto de la cavidad uterina. Con el desarrollo de la gestación, la decidua refleja y la decidua vera se hacen todo una, y la cavidad uterina desaparece. Queda a partir de entonces la placenta materna como constituida por la decidua basal, pero no se crea por esto que el resto de la decidua, es decir, la decidua extraplacentaria, carece de función. No participa en tareas filtrantes, pero su metabolismo y, sobre todo, su producción hormonal son tan importantes en una como en otra. La decidua vera/capsular queda como tejido subyacente al amnios, del que queda separado sólo por la capa corioamniótica. En esta zona se producen las hormonas y las prostaglandinas, que pasan directamente a la cavidad amniótica y tienen una importancia trascendental en la puesta en marcha del parto.

En cuanto a la histologIa, la decidua se compone de cinco clases de células: 1) Células del estroma endometrial. 2) Células deciduales pequeñas. 3) Células deciduales grandes poco diferenciadas. 4) Células deciduales grandes bien diferenciadas, y 5) Células conjuntivas.

1. Células del estroma endometrial. Células relativamente escasas, con

un citoplasma pequeño y que al microscopio electrónico se revela como

poco diferenciado (Panigel42

). Los nñcleos son hipercromáticos y tienen gran actividad de dehidrogenasas y en el ciclo del ácido cItrico (Schieblcr y

Kaufmann52

). La reacción de la leucin-aminopeptidasa es escasa. 2. Células deciduales pequeñas. Estas células, llamadas también poco

diferenciadas, son más pequeñas al principio, creciendo después y convirtién- dose en células deciduales grandes o maduras. Tienen un nñcleo con abundante cromatina y un citoplasma que se caracteriza por la total ausencia de RER y de ribosomas.

3. Células deciduales grandes poco diferenciadas. Esta variedad de células es la más abundante en la placa basal. Tienen 100 mieras de diámetro y un nñcleo oval grande y bien diferenciado. Se colocan en disposición paralela y en ellas empieza a desarrollarse el RER y los ribosomas, que todavIa no son abundantes.

4. Células deciduales grandes bien diferenciadas. Estas son las células con funciones en la decidua, mientras que las anteriores probablemente son formas de desarrollo. Se caracterizan por su riqueza en organelas, tanto RER, como ribosomas, como complejos de Golgi y mitocondrias. El nñcleo es más pálido, menos rico en cromatina. Son probablemente las células formadoras de hormonas de la decidua.

5. Células conjuntivas. Células muy abundantes y con capacidad de producir fibrillas colagenoides. Se confunden los fibroblastos de origen materno con los de origen fetal. La reacción histoquImica de la leucin-amino-


Fig. 10.1. Esquema de la decidual basal y de las vellosidades de implantación

en una placenta de 6 meses. (Segñn Kaufmann P: <Entwicklung der Plazenta>.

En: Becker V, Schiebler TH, Kubli F [eds.] Die Plazenta des Menschen. G.

Thieme. Stuttgart. Nueva York, 1981: 19.) ZS= Trofoblasto basal. RF= Peque-

ñas células deciduales. NF = Grandes células deciduales. SK = Yemas sincitia-

les. HZ = Células de Hofbauer. SA = Arteria espiral. EP = Capilares fetales.)

peptidasa distingue a unas de otras, ya que esta actividad enzimática sólo la tienen las células de origen fetal (Fig. 10.2).

Elementos fetales en la decidua

Las células del trofoblasto de implantación se confunden con las de la

decidua y se hacen a veces emigrantes en ésta, como se ve en la Figura 10.1. Células trofoblásticas y células de Hofbauer aparecen en abundancia. Las células trofoblásticas son en su mayorIa sincitiales, yemas sincitiales emigrantes, pero también hay células de Langhans. No faltan tampoco elementos del tejido conectivo fetal, que ya hemos dicho más arriba que se diferencian de los maternos por la reacción de la leucinaminopeptidasa.

Nehemias et al.37

han llamado la atención sobre la abundancia de ma- crófagos, que son derivados de las células de Hofbauer. En la Figura 10.2 señalamos como se diferencian histoquImicamente unos elementos de otros.


Fig. 10.2. Origen de las distintas estirpes celulares de la placa basal y de la

decidua. Modo de diferenciarlas histoquImicamente aP= Fosfatasa alcalina.

G6PDH = glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa. LAP = leucin-amino-peptidasa.

(Segñn Schiebler TH, Kaufmann P. En: Becker V, Schiebler TH, Kubli F (eds.)

Die Plazenta des Menschen. G. Thieme. Verlag. Stuttgart, 1981: 62.)

Estos elementos son muy importantes, porque inducen cambios profun-

dos en la función decidual y, además, porque su proliferación por encima de los lImites normales determina la enfermedad trofoblástica, en sus dos modalidades: corioma de la inserción placentaria y metropatIa postabortiva de Botella y Nogales.

LA FUNCION NUTRITIVA DE LA DECIDUA

La decidua es un elemento nutritivo importante del huevo. En los anima-

les con placenta epiteliocorial y con placenta conjunta, de los que son un ejemplo muy notable los pórcidos, la nutrición decidual dura todo el embarazo; pero en la especie humana y en los primates, con placenta hemocorial (véase Cap. 1), la nutrición decidual del huevo se termina en el momento en que se estructura la placenta, es decir, hacia la 12 semana. Ya mucho antes, desde la hemorragia de implantación (véase Cap. 2), la función nutritiva decidual es muy secundaria. Dos elementos debemos considerar en la nutri- ción decidual: a) El glucógeno y b) Las proteInas deciduales.

Glucôgeno

Ya hemos visto en el CapItulo 5 cómo la placenta fetal posee una abundante neoglucogénesis. Y ya dijimos allI que este glucógeno estaba almacenado para servir de tampón regulador al aporte de carbohidratos al


feto. Indicábamos también que, a partir del 7.0 mes, el higado fetal iba adquiriendo capacidad de formar glucógeno y sustituia poco a poco a la función de almacén glucogénico en la placenta. Esta fue la razón por la que Claude Bernard, hace ya más de un siglo, llamó a la placenta higado transitorio.

Sin embargo, antes de que la placenta sintetice este polisacárido, nosotros pudimos demostrar que lo almacenaba la decidua. De este modo, al principio de la gestación y hasta el 4.0 mes, el gran almacén de glucógeno regulador de aporte de carbohidratos al feto es la decidua; del 4.0 al 7.0 es la placenta y, de este ñltimo al final lo es el higado fetal (Fig. 10.3).

Como ya deciamos en el Capitulo 4, el paso de glucosa en los primates está mediado por la transformación glucosa-glucógeno-glucosa. Esta etapa intermedia no es siempre la misma, como acabamos de decir, y la placenta materna precede a la placenta fetal en esta función.

Figura 10.3. Almacenamiento de glucógeno, medido en % de tejido fresco, en

la decidua, placenta e higado fetal durante la gestación humana. Segñn Botella

Llusiá J. Gynec et Obst (Paris) 1951; 48; 346. En el quinto mes de la gestación, la

decidua contiene tanto Gl como el higado fetal. En los meses siguientes, la

reserva decidual baja mientras que la reserva placentaria se eleva. A partir del

séptimo mes de la gestación, la concentración en placenta baja y en el higado fetal

aumenta, traspasándose asi la reserva glucogénica primero de la decidua a la

placenta y luego de ésta ñltima al higado fetal.


El glucógeno decidual, a diferencia del placentario y del fetal, está regulado por la progesterona, de ahi la importancia capital de este esteroide para mantener la gestación temprana. El glucógeno, que tan caracteristico es de la fase de secreción endometrial y que tan importante es también para la nidación, es una prefiguración del glucógeno decidual.

Protelnas deciduales

Ya hemos visto en el Capitulo 8 que la placenta produce un gran nñmero

de proteinas, de gran parte de las cuales no se conoce la función, si es que tienen alguna. Pero que son grandemente especificas y sirven de marcadores en la patologia placentaria. Algunas de estas proteinas se forman también en

la decidua4, 6

, pero este órgano produce también otras proteinas genuinas y especificas. La que primero se descubrió fue la llamada Uteroglobina, por Beato y Beier, un polipéptido con 70 aminoácidos y cuya secuencia damos en la Figura 10.4.

Figura 10.4. Uteroglobina del endometrio humano. (Segñn Beato M, Beier

HM. En: Beier HM, Karlson P [eds.] Proteins and steroids in early pregnancy.

Springer Verlag. Berlin, 1982: 130.)

Posteriormente, Bell et al.4

han aislado y caracterizado una segunda proteina, la proteina Endometrial A-2, que tiene 28 aminoácidos y cuya secuencia se ve en la Figura 10.5.

(El aminoácido 28 aün no ha sido caracterizado.)

Fig. 10.5. Secuencia de la alfa-2-proteina-endometrial G. (Segñn Bell SC, Keyte

JW, Waites GT. J Clin Endocr Metab 1987; 65: 1067.)

Estas proteinas endometriales, y algunas otras que posteriormente se han aislado, tienen en comñn las siguientes propiedades: 1) Existen ya en la fase


secretoria del ciclo. 2) Facilitan la nidación. 3) Tienen el carácter de nutriente embrionario. 4) Son inmunosupresoras y permiten el no rechazo del huevo y 5) Están determinadas por la progesterona.

La proteina PP-12, que ya hemos citado en la placenta (véase Cap. 8), ha

sido encontrada también en la decidua50

. Lo mismo ocurre con la proteina

PP-1418

y la PAPP-A, también citadas16, 17

. Esta ñltima proteina, segregada en tan gran cantidad por el corion y la placenta fetal, como ya hemos visto en el mencionado Capitulo 8, se forma no sólo en la decidua, sino también, como más arriba queda ya indicado, en el endometrio secretor. En la Figura 10.6, tomada de Bersingler y Klopper, se ve como la concentración de esta proteina en suero disminuye después de la histerectomia.

Figura 10.6. Concentración plasmática de PAPP-A en unidades por mi antes y

después de la histerectomia en fase secretoria del endometrio. (Segñn Bersinger y

Klopper. Brit J Obstet Gynaecol 1984; 91: 1075.)

Posteriormente, se ha aislado también a nivel de la decidua51

PP-2 (que ya habiamos detectado en la placenta, Cap. 8) y PP-10

57, la cual también se

produce en el ciclo, como lo prueba el que aparezca en sangre menstrual57

. Una nueva proteina, la PEG, ha sido aislada por Waites y Bell en

198962

, pero solamente en la decidua y no en la placenta. En total, Bell ha aislado hasta 17 proteinas no hormonales en la decidua

4. Gran parte de ellas

son meramente nutritivas o favorecedoras de la implantación del blastocisto, pero algunas de ellas, como ya dijimos en la placenta, se tiene hoy dia la fundada sospecha de que son inmunosupresores que permiten que el huevo no sea rechazado a pesar de ser un alloinjerto (Cap. 9).


HORMONAS EN LA DECIDUA

Juntamente con la formación de prostaglandinas, la misión más impor-

tante de la decidua es la de ser un órgano endocrino. Estudiaremos sucesivamente: a) Secreción de relaxina. b) Secreción de Prolactina, c) Secreción de Esteroides y d) Otras hormonas.

Relaxina en la decidua

La relaxina (RLX) es una hormona que, conocida desde muy antiguo (Hisaw, 1926), no ha sido bien caracterizada y estudiada hasta estos ñltimos

años5. La RLX se sabe hoy dIa que se forma en el cuerpo amarillo gravIdi-

co64

y en muy escasa cantidad en el cuerpo lñteo del ciclo. Sin embargo, es bien conocido el hecho de que la RLX aumenta progresivamente a lo largo de la gestación. Atrofiándose el cuerpo lñteo gravIdico a partir del tercer mes, era un enigma saber dónde se formaba la RLX del final del embarazo, tanto más cuanto que en la placenta fetal no se forma o lo hace en muy

pequeñas cantidades26, 24

. Yamamoto et al.66

encontraron la hormona en la

placa basal de la placenta, y Koay et al.29

en el sincitio de la placa basal. Pero donde se ha encontrado la mayor concentración de RLX es en la

decidua y en los septos deciduales (Fields et al.19

). La demostración definitiva de la formación en el tejido decidual la dan los trabajos de

Hansell24

, quien ha encontrado la expresión del gen de la RLX en las células deciduales cultivadas en monocapa.

La RLX se encuentra en elevada concentración en el plasma de la gestante y juega un papel muy importante, junto en la prostaglandina E-2, en el reblandecimiento del cuello. Durante el embarazo mantiene relajada la fibra muscular uterina.

Prolactina en la decidua

A lo largo de la gestación, la prolactinemia se eleva progresivamente hasta alcanzar niveles de 500 mg/ml y mayores (Fig. 7). En el tejido placentario fetal no se ha podido encontrar que se formase prolactina (PRL) y algunas cantidades halladas eran producto de reacción inmunológica cruza-

da con la hPL7. Riddick et al.

46 fueron los primeros en demostrar la

formación <de novo> de PRL en el tejido decidual. Esta formación decidual de la PRL explicaba el fenómeno hasta entonces no aclarado de por qué esta

hormona, se concentraba en tan gran cantidad en el lIquido amniótico48

. La PRL es la hormona hipofisaria más antigua filogenéticamente. Las

hipófisis trasplantadas la producen en gran cantidad. Y no se ha encontrado ningñn otro órgano, aparte de la hipófisis, que la produzca, ni siquiera la

placenta2. La producción, desde luego aumentada, de la PRL en la hipófisis

durante el embarazo no explica su gran concentración en el lIquido

amniótico7, 12

. Por otra parte, la PRL gravIdica no disminuye con la admi- nistración de dopaminérgicos, como sucede fuera del embarazo

26. HabIa


Fig. 10.7. Niveles de prolactina plasmática a lo largo de la gestación. (Segñn

Biswas S, Rodeck LH. Brit J Obstet Gynecol 1976; 83: 683.)

que pensar, por tanto, que la referida hormona se formarIa en algñn otro tejido que no fuera la placenta o la hipófisis materna

2, 7.

El endometrio, en el ciclo y fuera de gestación, produce una pequeña

cantidad de PRL en su fase de secreción12, 35

; la decidua, cultivada in vitro, produce grandes cantidades de PRL

2, 12. Hoy dIa estamos convencidos de

que la decidua es un órgano endocrino que produce, por lo menos, RLX y PRL.

La regulación de la secreción decidual de PRL no se parece en nada a la

tan bien conocida regulación hipofisaria49

. Daly et al.14

han visto que la progesterona aumenta la producción de PRL, mientras que el estradiol la disminuye, fenómeno que no se observa en la PRL hipofisaria. Al parecer, la progesterona actña por intermedio de una nueva proteIna descrita por Kus-

lis y Riddick en 198432

. Posteriormente, este mismo grupo la ha identificado en el suero de la embarazada como un polipéptido de bajo peso

molecular26, 33

. En cambio, la TRH y la dopamina carecen de acción sobre

la secreción44

, mientras que el calcio la estimula44

. Bohnet y Kato7

han visto que tampoco responde la metoclopramida. Se trata, por tanto, de una PRL muy diferente en sus correlaciones, a la que comñnmente produce la pituitaria.


Hay un cierto antagonismo con las prostaglandinas. Tyson et al.61

observan que frena la formación de E-2 y de F-2 en la decidua. Por tanto, un descenso en vIsperas del parto (Fig. 10.7) explicarIa, en parte, el desencadenamiento del parto.

Como ya hemos dicho, la decidua es la principal fuente de PRL en el

lIquido amniótico45, 48

y se piensa hoy dIa que regula la osmolaridad de

éste23, 58, 61

. Se ha encontrado un descenso de PRL en el polihidramnios61

. En relación con los peces y anfibios, donde la PRL aparece filogenética- mente muy pronto, este fenómeno tiene como finalidad el mantener la osmorregulación de estos animales acuáticos. En la Tabla 10.111 damos un resumen de las acciones de la PRL en las distintas especies animales. En esta tabla se ve que hay dos órdenes de acciones muy diferentes. Un tipo de acción, que aparece muy precozmente en la escala de los vertebrados, es este de la osmorregulación, propia de los vertebrados inferiores y que en los Eutheria todavIa se mantiene. El otro efecto, mucho más tardIo y que sólo aparece en algunas aves y en la totalidad de los mamIferos, es la acción destinada a la nutrición de la crIa. En el embarazo humano, ambas acciones están representadas por un tipo de PRL diferente. La primera acción por la PRL decidual y la segunda por la PRL hipofisaria. Ambas prolactinas, quImicamente iguales, son el bien conocido polipéptido de 198 aminoáci-

dos46

. En cambio, su tipo de regulación es diferente, como más arriba queda dicho y se expone en la Figura 10.8.

Estrôgenos y progesterona de la decidua

Hasta ahora habIamos creIdo que los esteroides ováricos actuaban sobre

la decidua provocando en ella sus acciones caracterIsticas, pero no habIamos

Tabla 10.III. Acciones de la prolactina en la escala animal

Especie Acciones

Teleósteos

Anfibios

Reptiles

Aves

MamIferos

El animal hipofisectomizado sucumbe en el agua del mar. Si se le inyecta PRL sobrevive. La acción se debe al mantenimiento de la osmolaridad.

En la vida acuática, mantenimiento de la osmolaridad. En la vida terrestre, regulación del metabolismo del agua y de los electróli- tos.

Regulación del metabolismo hIdrico y del Na. Los animales hipo- fisectomizados pierden la diuresis, que se restablece al inyectar PRL.

Secreción de la glándula del buche. Aumento de la reabsorción de agua en la cloaca. Mantenimiento del equilibrio hidromineral.

Secreción láctea. Regulación de la osmolaridad del lIquido amnióti- co.

Parece evidente que la función primitiva es la de regular el equilibrio hidromineral y la osmolaridad. En cambio, la función láctea es tardIamente adquirida.


Fig. 10.8. Los dos orIgenes de la prolactina en la mujer. La PRL, fuera de embarazo, se forma en la hipófisis bajo control hipotalámico. En el embarazo se

forma en la decidua bajo control placentario.

sospechado que ésta fuese capaz de formarlos. Romano et al.

47 han demos-

trado que, en presencia de DHEA, el tejido decidual es capaz de formar estrona y estradiol, pero no utiliza, en cambio, ni la androstenediona ni la testosterona como hacen el ovario normal y la grasa. Con los mismos sustratos, es decir DHEA, E-l y E-2, la decidua es capaz de formar progesterona,

como el mismo grupo de investigadores36

ha demostrado. También la deci-

dua es capaz de transformar la pregnenolona en progesterona22

. Final- mente, digamos que esta formación de progesterona en la decidua sirve para

estimular la formación de PRL22

y, como más adelante veremos, también la de prostaglandinas.

Otras hormonas

Recientemente se han visto algunas otras hormonas en la decidua, sin que sepamos bien qué significación tiene su formación. Las células deciduales próximas a los vasos producen gonadotropina corial (hCG)

5, 69.

Thordarsson et al.55

han descubierto en la decidua una proteIna que estimula la <release> de lactógeno placentario en la decidua del ratón. En este animal, al menos, la liberación del lactógeno está a cargo de una acción decidual. Se ha demostrado también la secreción de somatostatina

31 y de

inhibina49

. El estudio endocrinológico de la decidua es todavIa rudimentario. Con

las nuevas técnicas de expresión de genes, estamos seguros de que se van a encontrar varios productos hormonales más.


PROSTAGLANDINAS EN LA DECIDUA

Ya en 1975, Schwartz et al.53

demostraron que la decidua formaba prostaglandinas. El elevado contenido de prostaglandinas (Ps) en el LA era

debido a su origen decidual28

. En 1981, Okazaki et al.40

hallaron una prostaglandina-sintetasa caracterIstica en la decidua y, en el mismo año, Curbelo et al.

11 vieron que las membranas y la decidua transformaban el

araquidonato en prostaglandinas. Las PGs se forman, como ya se ha visto, en las grandes células maduras

10, mientras que la progesterona se formarIa en

las células pequeñas y estimularIa la formación de PGs mediante una acción paracrina. Para la formación de las PGs, la decidua utiliza araquidonato y glucosa

39. Hoy dIa está perfectamente demostrado que las PGs, tanto la E-2

como la F-2 alfa, se forman en la decidua por el impulso combinado de los estrógenos y de la progesterona

63.

En consonancia con todo esto, se ha visto que la aspirina es capaz de inhibir la sIntesis de PGs en la decidua

56.

Parece hoy dIa evidente que la decidua, más que el miometrio, es el lugar donde se forman las PGs al final del embarazo

54 (Figs. 10.9 y 10).

PAPEL DE LA DECIDUA EN LA PUESTA EN MARCHA DEL PARTO

La decidua forma PGs sobre todo muy al final de la gestación, cuando ya

está a punto de iniciarse el parto54

. No es nuestro propósito describir aquI con detalle el complejo mecanismo del desencadenamiento del acto obstétri- co. Sólo nos limitaremos a señalar el papel de la decidua. Parece fundamental que, en el momento del parto, se eleven las dos PGs principales: la

Fig. 10.9. Formación de estradiol y de progesterona en la placenta fetal y su

acción sobre la decidua (placenta materna), que da lugar a la formación de

prostaglandinas E-2 y F-2 alfa.


Fig. 10.10. Formación de prostaglandinas en la decidua y su acción sobre el

cuello uterino y sobre el miometrio. Prostaglandina E-2, cuyo fin es reblandecer el cuello y hacerlo dilatable, y la Prostaglandina F-2 alfa, cuya acción estimuladora de la contracción del ñtero es de sobra conocida. Al final el embarazo, hacia la 38 semana,

Akesson y Gustavi1

han demostrado el aumento de fosfolipasas en la decidua. Estas fosfolipasas convierten en ácido araquidónico los fosfolIpidos que llegan a la decidua por la sangre y, sobre todo, por el lIquido amniótico. La transformación fosfolIpidos-ácido araquidónico tiene lugar en el lIquido am-

niótico, segñn Okita41

, pero solamente cuando este amnios está en contacto con la decidua. Como consecuencia de esta transformación y del aumento

que al mismo tiempo se produce en la ciclooxigenasa de la decidua34

, en los momentos previos al parto hay una gran elevación de las dos PGs en el

plasma y en el lIquido amniótico40

. La decidua contiene una E-2,9 ketore-

ductasa, que convierte la E-2 en F-2 alfa38

, lo cual hace que, una vez dilatado el cuello, se refuercen, como clInicamente es bien sabido, las contracciones uterinas. Estamos asI ante un mecanismo hormonal que da comienzo al perIodo expulsivo hasta ahora desconocido. Es curioso también que esta transformación tenga lugar de un modo diferente del lado materno que del lado fetal. AsI, al final de la gestación, la E-2 está más concentrada en

el lIquido amniótico que en el plasma materno24

, mientras que con la F-2

alfa sucede lo contrario. Fuchs y Fuchs20

sostienen que la oxitocina, actña sobre la decidua aumentando el paso de ácido araquidónico a F-2 alfa. De este modo, la oxitocina tendrIa un doble papel en la puesta en marcha del parto: por un lado excitarIa directamente la fibra muscular uterina, y, por otro, aumentarIa la producción de F-2 alfa en la decidua, creando asI un efecto sinérgico.

Una contraprueba de todo lo dicho está en que los inhibidores de la

cicloxigenasa detienen la formación de PGF-2 alfa en la decidua30

y retrasan el parto.

En relación con la puesta en marcha del parto, la decidua tiene dos


acciones enzimáticas más: una ornitina-decarboxilasa21

, que parece estar implicada en la formación de la PGs, y una catecol-O-metil-transferasa, que inactiva las catecolaminas

9.

Vemos asI que esta placenta materna tiene un papel al menos tan importante, o más, que el de la placenta fetal en la puesta en marcha y desarrollo dinámico del parto.

OTRAS FUNCIONES DE LA DECIDUA: LA INMUNOTOLERANCIA AL EMBARAZO

Sobre los problemas que plantea el que el feto sea un alloinjerto y cómo

se organiza una situación inmunológicamente privilegiada en el ñtero, se ha hablado ya extensamente en el CapItulo 9. Digamos aquI tan sólo que la decidua desarrolla un importante papel en este complejo mecanismo. Proba- blemente, la producción de proteInas especIficas, que ya antes hemos

señalado4, 6, 8, 17, 18, 50

, tiene una importante acción inmunosupresora, por

ejemplo la PAPP-A. Day y Rosenthal16

han descrito un factor inmunosu- presor decidual, que aparecerIa muy precozmente en el embarazo, y al que se da hoy dIa gran importancia para evitar al rechazo en los momentos inicia-

les de la gestación. En la ratona y en la mujer, estos mismos autores15

han descubierto la presencia de células, inmunosupresoras en la decidua, que probablemente serIan las mismas células deciduales pequeñas que al principio hemos descrito.

Otras funciones, añn mal conocidas, están adscritas a la presencia muy

abundante de adenilciclasa65

, de diaminooxidasa25

y de Prostaciclina3.

Todas estas propiedades, y otras muchas que se han de ir descubriendo al ser ahora la decidua objeto de atención primordial, configuran a la placenta materna como un órgano fundamental en la gestación.

CONCLUSION

La placenta materna, al lado de la placenta fetal, es un órgano olvidado

en la especie humana, aunque bien estudiado en algunos animales. En el esfuerzo para la nutrición y desarrollo ontogénicos, no sólo participa el lado fetal, sino también el materno. En este esfuerzo por convivir y por entenderse el hijo y la madre, cada uno pone de su parte y ambos colaboran a una acción comñn.

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11

Introducción a la

patologIa de la placenta

J. BOTELLA LLUSIA

GENERALIDADES

La placenta es un órgano mixto, materno-fetal. Hay una placenta fetal, que es la que nosotros clInicamente vemos, y una placenta materna o decidua, funcionalmente ligada a aquélla, pero que depende de la madre. Genéti- camente, la primera es tejido fetal, la segunda tejido materno; y entre ambas hay una zona de implantación que establece una barrera inmunológica. Ambas placentas, que ya estudiábamos en la primera parte de este curso, tienen como dato comñn y original lo breve de su vida. La placenta fetal se expulsa y muere y la materna se atrofia y reabsorbe al término del embarazo, mientras que los organismos materno y fetal continñan viviendo. Este ciclo vital tan corto del tejido placentario de ambas partes, condiciona en gran medida su patologIa. Todos los procesos patológicos placentarios son de evolución mucho más rápida que los del resto del organismo. La placenta se desarrolla, madura, envejece y muere en 9 meses; mientras que el resto de las células somáticas lo hace en un promedio de 70 a 75 años. Esto hace que la placenta sea especialmente proclive a los procesos de senescencia.

En segundo lugar, la placenta joven, el trofoblasto-corion es un tejido muy proliferativo, embrionario e invasor y se parece a los tumores malignos. Esto hace que la proliferación patológica de este trofoblasto pueda generar una patologIa tumoral (enfermedad trofoblástica (CapItulo 17).

En tercer lugar el feto no pude vivir sin placenta, por lo que muchas funciones de éste con compartidas. Se ha creado asI el concepto de unidad fetoplacentaria

30, 45 que tiene vigencia en fisiologIa y también en patologIa.

Finalmente, la placenta puede desarrollar, como todos los tejidos, tumores propios y también lesiones degenerativas e inflamatorias, todo lo cual será visto en los CapItulos 18 y 19.

Buenos resñmenes sobre la patologIa placentaria pueden verse en las obras de Becker

4, Benirschke

6, Fox

20, Gersell et al.

21 y Villee et al.

55.

229


CLASIFICACION DE LA PATOLOGiA PLACENTARIA

Las afecciones de la placenta, se pueden dividir como, hace Clavero14

en

intrInsecas y extrInsecas. Las primeras, que Fox20

llama también primarias, son aquéllas que dependen de afección primitivas de la placenta, mientras que las segundas, que se pueden llamar también secundarias, son las alteraciones que se producen en la placenta como consecuencia de alteraciones de la mujer gestante, por ejemplo, en las toxemias de embarazo, en la diabetes o

en otras afecciones menos comunes42

. En la Tabla 11.1 damos la clasifica- ción que nosotros proponemos y que vamos brevemente a explicar. La patologIa intrInseca es la más numerosa, y en algunos casos, como en el aborto (Cap. 14) o en la enfermedad trofoblástica, está causada por alteraciones genéticas hoy dIa bien demostradas. Estas afecciones se manifiestan por una patologIa vascular precoz, la avascularidad de las vellosidades córtales, y forman una primera categorIa que se podrIa clasificar como trastorno vasculares.

También alteraciones vasculares, pero de otro signo diferente, constituyen la senescencia placentaria precoz o hipermaduración de la placenta

5, 9,

Tabla 11.I. Clasificación de la patologIa placentaria

I. ENFERMEDADES INTRfNSECAS

A) Alteraciones genéticas. 1. Aborto de causa fetal. 2. Enfermedad trofoblástica.

B) Alteraciones vasculares del tronco fetal. 1. Senescencia precoz de la placenta. 2. Sufrimiento intrañtero. 3. CIR.

C) Tumores placentarios.

D) AnomalIas del desarrollo. 1. Placenta acreta e increta. 2. Circunvallata y marginata. 3. AnomalIas de la inserción del cordón. 4. Placentas membranácea y sucenturiata.

E) AnomalIas en el desprendimiento.

1. Abruptio placentae.

F) Alteraciones inflamatorias.

A) Toxemias.

B) Diabetes.

C) Otras.

II. ENFERMEDADES EXTRfNSECAS

INTRODUCCION A LA PATOLOG1A DE LA PLACENTA 231

que constituye como luego veremos la base principal, aunque no la ñnica del sIndrome de insuficiencia placentaria, del que se hablará en el CapItulo 12.

Hasta aquI las alteraciones vasculares fetales, pero en los ñltimos años se hace mucho hincapié en lesiones vasculares en la decidua, es decir, en tejido materno. Constituyen una clara patologIa extrInseca, que la encontraremos sobre todo en las toxemias gravIdicas, en la hipertensión y en la diabetes. Se verán en el CapItulo 13.

Por fin tendremos que hablar de anomalIas del desarrollo placentario, de anomalIas del desprendimiento (Caps. 15 y 19) de tumores (Cap. 18), y de infecciones (Cap. 9).

REPERCUSION DE LA PATOLOGIA PLACENTARIA SOBRE EL FETO

El feto depende en todo de la nutrición placentaria, y este órgano es su

pulmón, su riñón y su hIgado. Los trastornos placentarios influyen de una manera decisiva sobre el porvenir fetal. En la Tabla 11.11 damos una estadIs- tica nuestra y otra de Rayburn sobre fetos muertos por causa desconocida. Los porcentajes son tan altos, que está plenamente justificado el que en todos los casos de muerte fetal se haga no sólo la necropsia del feto, sino también el examen de la placenta. Del mismo modo, nosotros medIamos la superficie placentaria en todos los casos de muerte fetal o de sufrimiento fetal

intraparto89, 10

y la encontrábamos siempre disminuida. A resultados aná-

logos a los nuestros llegaron Aherne y Dunhill1

dos años más tarde y

pudimos asI establecer el concepto de insuficiencia placentaria8, hoy dIa

universalmente admitido y que Clavero desarrollará en el próximo capItulo. El valor clInico de la insuficiencia placentaria ha sido reconocido por mu-

chos autores32, 38, 49

. Y en los ñltimos años, se ha realizado la estimación del

volumen y de las caracterIsticas placentarias por ecografia60

o midiendo su

Tabla 11.II. Feto muerto por causa desconocida. Examen de la placenta

Rayburn W, et al. Obstet Gynecol 65, 637 1985. Botella, et al. Acta Ginecológica 34, 277, 1979.


vascularización con radioisótopos49

. Sobre este ñltimo aspecto véanse en el

CapItulo 12 las investigaciones de Clavero15

. Quizá el aspecto que más se ha investigado en los ñltimos años es el del

CIR (Crecimiento Intrauterino Retardado), cuya relación con la insuficiencia placentaria está plenamente demostrada (véase Cap. 13).

Pero también la patologIa placentaria influye sobre el organismo materno. La deportación de tejido sincitial en la madre ha sido demostrada por Douglas

19 y más tarde por Covone at al.

17. Segñn algunos autores, esta

deportación podrIa dar lugar a toxemias de embarazo. Un caso muy particular de patologIa fetomaterna, originada por patologIa placentaria, es la hemorragia fetal en la circulación materna a través de arrosiones vasculares en la placenta

7, 45,

47. Esta es la causa determinante de que una incompatibi-

lidad Rh pueda dar lugar a una enfermedad hemolItica fetal. Hasta ahora, sólo conocemos los defectos de nutrición fetal causados por

paso deficiente de oxIgeno, pero las carencias de sustratos tales como glñci- dos, lIpidos o prótidos, la falta de paso de algunos aminoácidos determinados, la carencia de algunas vitaminas como los folatos o de algunas hormonas como ocurre en el hipotiroidismo, pueden determinar muy graves alteraciones en el desarrollo fetal, que sólo en estos ñltimos tiempos, estamos aprendiendo a reconocer.

PATOLOGIA GENERAL DE LAS ALTERACIONES VASCULARES DE LA PLACENTA

La placenta tiene dos circulaciones: una circulación materna en la pla-

centa materna y una circulación fetal en la placenta fetal. La patologIa placentaria básica, aunque hay fenómenos no vasculares, es vascular. La razón por la que esto ocurre es controvertida, pero nosotros pensamos, que es distinta en la circulación materna y en la circulación fetal. En la primera, se debe como Brosens (véase Cap. 3) ha demostrado a una falta de adapta- ción de la madre a la invasión corial. La segunda es fundamentalmente debida como nosotros

10 hemos señalado, a un envejecimiento precoz de el

tejido placentario, que tiene una dinámica vital muy rápida como ya anteriormente hemos dicho.

Patologla de la circulaciôn materna

Las arterias uterinas se ramifican en arterias radiales y éstas, a su vez, en arterias espirales. Estas ñltimas son las que irrigan el endometrio y cumplen una importante misión en el desencadenamiento de la menstruación. Al llegar el embarazo, estas arterias espirales sufren una invasión trofoblástica. El sincitio de las vellosidades de implantación las invade y reviste su endotelio vascular, de tal suerte que, a partir de este punto, la sangre materna circula por una laguna venosa, recubierta en su totalidad por sincitio fetal (Fig. 11.1). Esta sustitución del revestimiento lleva aparejada una dilatación


Fig. 11.1. Diagrama del suministro normal de sangre a la placenta. Las arterias radiales desembocan en las arterias espirales, las cuales en virtud de la invasión trofoblástica se dilatan (zonas rayadas). Segñn Brosens et al. Brit J

Obstet Gynaecol 93, 1049, 1986.)

Fig. 11.2. Igual que en la figura anterior, en un caso de preeclampsia con suministro anormal de sangre. No todas las arterias radiales han sido transformadas y dilatadas por la invasión del trofoblasto. La irrigación del espacio intervelloso por parte materna está asI comprometida. La falta total de transfor- mación de las arterias espirales determina la muerte fetal. (Segñn Brosens, et al:

Brit J Obstet Gynaecol 93, 1049, 1986.)


de la arteria espiral y hace que la irrigación sanguInea del espacio intervelloso aumente.

Si este proceso no se verifica y las arterias espirales quedan sin invadir por el sincitio, la dilatación no se produce. Esto se ha demostrado que sucede particularmente en dos situaciones: en la toxemia hipertensiva y en el CIR o crecimiento intrauterino retardado. En la Figura 11.2 se ve cómo tiene lugar este fenómeno.

Hay, sin duda, otras causas de isquemia uterina, asI, por ejemplo, en el hidramnios en las gestaciones multigemelares o en ñteros congénitamente hipoplásicos, el miometrio, excesivamente distendido por la gestación, determina su mal riego, y la isquemia de la inserción placentaria. Esto explica que en los casos antedichos, haya mayor tendencia no sólo al CIR sino a las toxemias hipertensivas. En el CapItulo 13 estudiaremos la influencia de estos cambios que se trata fundamentalmente de un fracaso en la adaptación materna, a las necesidades del feto.

Patologla de la circulaciôn fetoplacentaria

Como es bien sabido, la circulación placentaria es parte de la circulación fetal llevada del organismo fetal a la placenta, siguiendo la vesIcula alantoides. El capilar de la vellosidad terciaria es una ramificación de la circulación del feto. A diferencia de los vasos centrales o somáticos del feto, que están destinados a evolucionar a lo largo de toda la vida de éste, los vasos placentarios tienen una dinámica de vida muy corta. Ya en una placenta a término (Fig. 11.3) se advierten signos de senescencia vascular, que consisten

Fig. 11.3. Vellosidad corial terciaria al término del embarazo. Hay signos de ligero envejecimiento precoz. A) Yema sincitial. B) Capilar parcialmente trombo-

sado. C) Armazón conjuntiva muy densa.


en obliteración parcial de los capilares, aparición de trombos en los mismos, colagenización del estroma conjuntivo y proliferaciones polipoideas del sincitio; las llamadas yemas sincitiales. En las placentas viejas se observan

también calcificaciones48

, aumento del fibrinoide56

y, sobre todo, microinfartos confluentes que terminan dando lugar a los grandes infartos

placentarios14, 15, 16

. Estos fenómenos se inician ya en la placenta a término y se hacen muy marcados en la placenta postérmino

3.

En la Figura 11.4 se ven estos cambios iniciales y en las Figuras 11.5 y 11.6 se ven ya muy acusados. Sobre todo en la Figura 11.6 se ve como la placenta se desorganiza, dando lugar a masas de fibrinoide que, al hacerse confluyen- tes, determinan los infartos placentarios. Estos infartos se ven en las placentas de las toxemias, pero también en las del crecimiento intrauterino retarda-

do y en la diabetes12, 31, 35

. Hay asI un sIndrome del envejecimiento precoz de la placenta, que

nosotros9

hemos descrito y que es como un sIndrome general de la insuficiencia placentaria. Este cuadro anatomopatológico se manifiesta por descenso en el estriol y en las proteInas placentarias

57, por cambios ecogénicos

que luego vamos a estudiar60

y por sensibilidad fetal a las pruebas funcionales MFNSy OCT.

10.

En los abortos y en la mola también las alteraciones vasculares, en este caso la avascularidad de las vellosidades, juegan un papel muy importante. Las recientes investigaciones (véase Cap. 15) han demostrado que esta avascularidad es de origen genético y se acompaña de alteraciones en el carioti-

po. Kuhlmann et al.33

creen que otras alteraciones más tardIas, y que también son vasculares, se deben a anomalIas cariotIpicas.

Las alteraciones vasculares de la placenta se acompañan frecuentemente

de trastornos de la secreción interna placentaria. Clapp et al.13

han visto que si en los animales se provocan cambios vasculares en la placenta, con embolización de la misma, se produce aumento de la secreción de cortisol y descenso de la formación de estrógenos.

DIAGNOSTICO ECOGRAFICO DE LAS ALTERACIONES PLACENTARIAS

Los progresos hechos por la ecografIa en la ñltima década han permitido

medir ecográficamente el volumen de la placenta60

y con ello establecer un diagnóstico aproximado de su influencia. Tabsh (véase Fig. 11.8) ha estudiado además el aspecto de la masa placentaria en el ecograma, lo que le ha permitido señalar cuatro grados, 0, 1, 2 y 3, que responden a otros tantos niveles de lesión vascular de la placenta. En la referida figura se ve en esquema el aspecto ecográfico de una placenta normal (grado 0) y de los tres

diferentes grados de insuficiencia. Proud y Grant50

toman la ecografIa como

prueba funcional predictora de la evolución del embarazo; Kazzi et al.29, 30

llegan más allá y creen que con el establecimiento del grado ecográfico de la placenta, se puede predecir el grado de maduración pulmonar fetal. Como puede verse, hoy dIa la ecografIa placentaria debe hacerse de rutina y tiene


Fig. 11.4. Placenta hipermadura, envejecimiento de grado I. A) a pequeño

aumento, zonas de colagenización de las vellosidades, trombosis y degeneración

fibrinoidea. B) a pequeño aumento, vellosidades avasculares, trombosis, degene-

ración fibrinoide. C) y D) mediano aumento, extensa zona de transformación

fibrinoide, vellosidades muy avasculares.


Fig. 11.5. En los cuatro campos que están al mismo aumento, se ven fenóme-

nos semejantes: Extensa degeneración fibrinoide de la vellosidad, obliteración de

los capilares, algunas yemas sincitiales.


Fig. 11.6. Placenta muy

desintegrada como con-

secuencia del progreso

de las lesiones que he-

mos visto en las figuras

anteriores. A) (100x), B)

(250x), C) (500x). En esta

zona la placenta es ente-

ramente afuncional; un

poco más avanzado el

proceso, se constituye un

infarto blanco (fibrinoso).


Fig. 11.7. Placenta normal a término, microscopia electrónica de transmisión a

5.000x. P) Sincitio. K) Capilar. C) Célula de Langhans. E) y G) = Endotelio. B)

Membrana vasculosincitial.

Fig. 11.8. Grados de la insuficiencia placentaria. Segñn la ecografIa (tomada de

Tabsh. Am J Obstet Gynecol 145, 505, 1983.)


muy importante valor en el diagnóstico de la insuficiencia placentaria. Com- binada con la MFNS (Monitorización Fetal no Estresante) es probablemente el método más sencillo de que dispone el médico práctico para diagnosticar una IP.

DIAGNOSTICO MEDIANTE LA VELOCIMETRIA DOPPLER

La utilización del <efecto Doppler> para medir el flujo sanguIneo y la

velocidad de corriente en los vasos ha sido en estos ñltimos tiempos un progreso esencial de la cardiologIa clInica. Esta técnica ha podido aplicarse a la circulometrIa placentaria, en dos sectores fundamentalmente diferentes: la

arteria uterina31

y la arteria umbilical37, 44

. El método fue inicialmente

establecido por Campbell et al.11

en 1983 y al principio se fundaron grandes

esperanzas en él. Más tarde Newham et al.39

son más escépticos. Ultima-

mente Jauniaux26, 27

empleando Doppler color, obtiene mejores resultados. En las figuras 11.9 y 11.10 se ven unos ejemplos tomados de Trudinger, sobre fluxometrIa umbilical mediante el Doppler, que son sumamente expresivos. En nuestra opinión este es un método muy valioso, a condición de obtener buenas imágenes. La fluxometrIa uterina es, sin embargo, más fácil de practicar que la fluxometrIa umbilical.

DIAGNOSTICO ENDOCRINOLOGICO

Los aspectos endocrinológicos de la insuficiencia placentaria serán exa-

minados en los dos capItulos siguientes. Diremos aquI unas cuantas generalidades. El sincitio es el tejido que fundamentalmente forma las hormonas placentarias, aunque algñn papel se le ha dado a las células, al citotrofoblas- to y ñltimamente se ha subrayado el papel endocrino de la decidua. La alteración vascular de la vellosidad corial, al dejar sin nutrición al sincitio, determina o bien su parasitización del medio interno materno, como es el caso de la enfermedad trofoblástica (véase Cap. 15), o bien la degeneración y muerte de este tejido. Las hormonas por él segregadas disminuyen en cantidad y llegan hasta anularse. De ahI que la hCG, la hPL, el estriol y las proteInas placentarias se hayan convertido automáticamente en marcadores de la función placentaria. Los radioinmunoensayos constituyen asI un méto- do de seguimiento esencial de ciertos embarazos patológicos, como veremos en el CapItulo 13.

En estos ñltimos años tiene interés el hecho de que se haya descubierto que la insuficiencia secretoria del sincitio se debe a la falta de ciertas enzimas esteroidogénicas, que son la base de la formación de estriol en la placenta.

AsI Doody y Carr 18

han encontrado un déficit de aromatasa en la insuficiencia placentaria (IP), que determinarIa la no formación de estriol a partir de la DHEA. Igualmente un sIndrome de déficit de la esteroidosulfatasa determina que la DHEA no se sulfate, y no se pueda, por tanto, formal el estriol. Antes


Fig. 11.9. Estudio seriado de las ondas de velocidad en la arteria umbilical de

un feto normal. (Segñn Trudinger B. J., et al. Brit J Obstet Gynaecol 92, 25,

1985.)

Fig. 11.10. Las ondas de velocidad de la arteria umbilical de un feto de 33

semanas con crecimiento intrauterino retardado. (Segñn Trudinger B. J. Brit J

Obstet Gynaecol 92, 26 1985.)


se creIa que estos sistemas enzimáticos residIan en el feto exclusivamente,

pero se ha demostrado36, 40

que aparecen en la placenta normal. Su desapa- rición serIa un signo precoz de IP.

Un método de diagnóstico endocrino de la IP reside en el hallazgo de Alfa-Feto-ProteIna (AFP) en el plasma de la madre, en casos de lesión

placentaria59

. Su aparición puede estar también relacionada con arrosiones vasculares de la placenta, con paso de hematIes fetales a la madre. Esta eventualidad, que antes se creIa que aparecIa sólo en la iso-inmunización al factor Rh, se sabe ahora que puede tener lugar en las más variadas condiciones patológicas de la placenta, por lo que la AFP es también un marcador de

la función2, 24, 34

. Algunas alteraciones como el corangioma

54 y la enfermedad trofoblásti-

ca (véase Cap. 15) producen marcadas elevaciones de la AFP.

LA PLACENTA EN EL EMBARAZO GEMELAR

Aunque en el CapItulo 13 nos vamos a ocupar del estado de la placenta

en situaciones gravIdicas anormales, por el carácter más bien fisiológico que tiene la gestación gemelar, la vamos a estudiar aquI.

Fig. 11.11. Niveles plasmáticos de hPL en 35 mujeres con embarazo gemelar. Se marcan los lImites normales: puntos negros, feto normal a término. Puntos blancos, uno o los dos fetos era CIR. Cuadros parto prematuro. (Segñn Wester-

gaard J. G., et al. Brit J Obstet Gynaecol 92, 74 1985.)


Fig. 11.12. Niveles plasmáticos de SP-1 en 35 gestaciones gemelares. La signifi-

cación de los signos, igual que en la gráfica anterior. (Segñn Westergaard J. G.,

et al. Brit J Obstet Gynaecol 92, 74 1985.)

Fig. 11.13. Niveles plasmáticos de PP-5 en 35 gestaciones gemelares. La signifi-

cación de los signos es igual en las dos gráficas anteriores. (Segñn Westergaard J.

G., et al. Brit J Obstet Gynaecol 92, 74 1985.)


Gestación (semanas)

Fig. 11.14. Niveles plasmáticos de PAPP-A en 35 mujeres con embarazo geme-

lar. La significación de los signos es igual que en figuras anteriores. . (Segñn

Westergaard J. G., et al. Brit J Obstet Gynaecol 92, 74 1985.)

Fig. 11.15. Niveles plasmáticos de estriol en 35 mujeres con gestación gemelar.

La significación de los puntos es la misma que en las figuras anteriores. (Segñn

Westergaard J. G., et al. Brit J Obstet Gynaecol 92, 74 1985.)


Una serie de estudios de estos ñltimos años ha probado que la secreción de marcadores de la función placentaria están aumentados en la gestación

gemelar53, 58

y que las placentas son más grandes y tienen una mayor

superficie1, 19, 10

. Sin embargo, en los gemelos, sobre todo en los trigemela-

res, un marcado retardo del crecimiento fetal22

, y Ohel y Grant41

admiten que en el embarazo mñltiple se produce una maduración acelerada de la

placenta. Westergaard58

ha hecho una serie de medición que resumimos en las Figuras 11.11 a 15 tomadas de este autor. Vemos que la hPL (Fig. 11.11) está siempre aumentada, siendo siempre el aumento proporcionalmente mayor en las gestaciones con fetos normales que en aquéllas en que el feto padecIa CIR. Otro tanto puede decirse de la SP-1 (Fig. 11.12), si bien aquI hay casos con superficie normal e incluso disminuida. La PP-5, la PAPP-A y el estriol (Figs. 11.13, 11.14 y 11.15) presentan un comportamiento semejante.

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12

Insuficiencia placentaria

J. A. CLAVERO NU1EZ

INTRODUCCION

El concepto de insuficiencia placentaria nace de la observación clInica de

unos sIndromes fetales imputables a dicho órgano. Anatómicamente no existe ningñn cuadro, macroscópico ni microscópi-

co, que caracterice la insuficiencia. En general se observan <alteraciones histológicas> de tipo degenerativo que sugieren que aquellas vellosidades han perdido su función, pero dichas alteraciones carecen de uniformidad. Con frecuencia existen zonas sin lesiones tisulares, pero que están más o menos evolucionadas con respecto a la edad de la gestación. Esta <patologIa de la maduración> también nos habla de una disfunción del órgano. Por ñltimo, hay placentas prácticamente normales aunque de un <volumen me- nor> que el esperado, insinuando que no son capaces de suplir los requeri- mientos fetales.

La fisiologIa placentaria es muy compleja. Son tantas las funciones que desarrolla, que resulta difIcil enumerarlas. Es desde luego un órgano endocrino multihormonal, pudiendo fracasar en alguna o algunas de las decenas de hormonas que produce, lo que significa que puede haber multitud de insuficiencias placentarias tan sólo en el área endocrina. La placenta es también un órgano metabólico que actña como un hIgado, tubo digestivo, riñón y, por supuesto, como un pulmón intercambiando gases. Y cada una de estas funciones puede alterarse.

La insuficiencia placentaria es, por tanto, una entidad mal definida estructural y funcionalmente, pero es un término que se ha popularizado para referirse a dos problemas fetales concretos: el <crecimiento intrauterino retardado> y la <hipoxia>.

ETIOPATOGENIA DE LA INSUFICIENCIA PLACENTARIA

El <crecimiento intrauterino retardado> se debe a una <insuficiencia metabólica placentaria>, la cual actña lentamente, motivo por lo que tam-

249

INSUFICIENCIA PLACENTARIA 251

bien se le llama <insuficiencia crónica>. Está relacionada con toxemia hipertensiva, diabetes, infecciones maternas, embarazo prolongado, alcoholismo, tabaquismo y nivel socio-económico bajo. Pero la mayorIa de las veces es esencial, de causa desconocida.

La <hipoxia fetal> se asocia con la <insuficiencia respiratoria placentaria>, que puede aparecer de forma aguda y crónica. Durante el embarazo, la <insuficiencia respiratoria aguda> puede presentarse en los casos de abruptio placentae, y la <crónica> en los estados hipertensivos, diabetes, incompatibi- lidad Rh, infecciones virásicas y embarazos postérmino. Pero también con frecuencia no hay causa conocida. Como podemos ver ambas insuficiencias comparten los mismos factores etiológicos.

Durante el parto, la <insuficiencia respiratoria placentaria> también puede presentarse de forma aguda por un abruptio placentae, pero generalmente suele producirse por agravamiento de una insuficiencia crónica preexistente, como expresión de la falta de superficie filtrante necesaria para el intercambio de gases durante la fase de relajación uterina.

Es, pues, correcto relacionar, la insuficiencia placentaria crónica con la insuficiencia metabólica y el crecimiento intrauterino retardado, pero no resulta correcto independizarla por completo de la insuficiencia respiratoria, existiendo un buen nñmero de fetos que padecen ambas.

En resumen, la insuficiencia placentaria se produce por la acción de <factores extrInsecos (hipertensión, infecciones, etc.>) o <factores intrInsecos> (inmunológicos, genéticos o esenciales) sobre la placenta. Ocasionan <lesiones histológicas>, alteraciones en el <sincronismo del ritmo de maduración> o <inhibición del desarrollo>. Estas anomalIas son la causa de que fracase la función metabólica, la respiratoria o ambas.

PATOLOGIA DE LA PLACENTA INSUFICIENTE

Segñn Fox

7, <macroscópicamente> hay pocas lesiones que hagan sospe-

char la insuficiencia placentaria. Las <anomalIas en el desarrollo>, como la placenta bilobulada, la bipartita, la membranácea, etc., no se asocian a patologIa fetal, y tan sólo la <placentación extracorial> (las placentas circum- marginata y la circumvallata) es causa de CIR.

El lugar de la <inserción del cordón> tampoco es importante, ni añn en los casos de inserción velamentosa, aunque lógicamente puede provocar otros serios problemas fetales, como hemorragia por rotura de vasa previa.

El <tamaño de la placenta> puede objetivarse por su peso o su volumen. Es bien sabido que hay una correlación entre estas medidas y el peso del

feto, que nosotros también hemos encontrado2. En la Figura 12.1 mostra-

mos la lInea de regresión del P50, y los lImites de confianza de los PfO y P90, considerando esa zona como normal. Sobre ella hemos punteado el volumen placentario de 50 fetos con CIR, que en su mayorIa habIan alcanzado el término. Aunque sigue existiendo correlación con el peso fetal (r = 0,50, p < 0,01), y, por tanto, las placentas también sufrIan un retardo en el crecimiento, aquella es peor que lo esperado, por existir algunas placentas más grandes y


Fig. 12.1. Relación entre el volumen placentario y el peso fetal. La lInea

central corresponde a la media (P50) de los casos de control, y las laterales a

los lImites de la normalidad (PfO y P90). Sobre ellas destacamos los valores

encontrados en 50 fetos CIR a término. La correlación se mantiene en casi

todos, lo que indica que la placenta también suele padecer CIR. Sin embargo, el

volumen no se relaciona con la insuficiencia respiratoria.

otras todavIa más pequeñas que lo esperado. Diecisiete fetos mostraron signos de hipoxia, lo que demuestra la frecuente asociación de ambas insuficiencias.

Al cortar la placenta, pueden observarse algunas zonas descoloridas, otras en punteados nacarado retráctil y, por ñltimo, áreas de infarto rojo, que cuando sobrepasan el 10 por 100 del órgano se acompañan muy frecuentemente de sufrimiento fetal, muerte intrauterina. Las otras precisan de una mayor extensión para inducirlo, indicando asI una clara diferencia patogéni- ca. Por ñltimo pueden verse cavidades sanguIneas llamadas <hemangiomas> o <corioangiomas>, que solamente son causa de insuficiencia placentaria metabólica cuando son muy grandes, de más de 5 cm. En el 1 por 100 de todas las placentas podemos ver estos quistes de menor tamaño, sin repercu- sión fetal alguna.

<Microscópicamente> se describen casi las mismas alteraciones que se observan en fetos sin clInica alguna, aunque aquI tienen una mayor exten- sión. Ya hemos descrito los <infartos> debidos a obliteración de las arterias espirales maternas. Son especialmente importantes en mujeres hipertensas, estando vinculadas a lo no invasión del trofoblasto de dichas arterias entre la 12 y la 20 semanas

8. Dichas células destruyen la capa muscular, dejando

los vasos muy dilatados, con lo que el flujo sanguIneo ñtero-placentario aumenta. Cuando no se produce esta invasión, las condiciones hemodinámi- cas son peores, y la insuficiencia placentaria se debe a esto ñltimo y al infarto subsiguiente. Por eso la placenta tiene poca capacidad de reserva, y un 10 por 100 de degeneración bastará para que el feto sufra hipoxia.


Frecuentemente se observan <depósitos de fibrina en el espacio intervelloso>, que pueden actuar como diques impidiendo la circulación de la sangre. Otras veces engloban vellosidades coriales, que resultan asI afuncio- nales. Estos depósitos se forman paradójicamente cuando la placenta dispone de un abundante flujo sanguIneo ñtero-placentario, por el fenómeno fIsico de la <turbulencia>. Al crearse un remolino de sangre se precipita la fibrina sobre las vellosidades normales. Por contar con un buen flujo sanguIneo, este proceso carece de repercusión hasta que afecta a más del 30 por 100 de la placenta. Macroscópicamente puede entonces observarse el corte, como un punteado de aspecto fibroso.

También se ven <vellosidades avasculares> debidas a una trombosis de las arterias vellositarias, acaso por <endoarteritis obliterante>. Como en estos casos el flujo sanguIneo ñtero-placentario es bueno, y la placenta

dispone de una amplia superficie de reserva, para Fox7

no hay repercusión fetal hasta que no se afecta el 50 por 100 del órgano. Macroscópicamente puede verse entonces como una zona más pálida.

La reducción del flujo sanguIneo a través de las vellosidades se acompa- ña de <fibrosis del estroma> y un exceso de formación de <nudos sincitiales>, desconociéndose la finalidad de este ñltimo proceso. Las vellosidades avasculares se acompañan de estas alteraciones.

Por el contrario, la reducción del flujo sanguIneo ñtero-placentario ocasiona una <hiperplasia de las células de Langhans>, que llegan a hacer prominencia en algunos puntos. Estas células son las ñnicas que replican el ADN, es decir, que se reproducen, indicando que la placenta precisa de nuevas vellosidades para captar más cantidad de oxIgeno. Normalmente dicho proceso de crecimiento sucede en el centro del cotiledón, pero en estos casos se extiende a todo él. Al mismo tiempo se observa un <engrosamiento de la membrana basal> del trofoblasto, probablemente como una consecuencia del intenso metabolismo proteico de las células citotrofoblásticas.

En la insuficiencia metabólica son particularmente frecuentes las necrosis (isquémica o fibrinoide) de las vellosidades, lo que se atribuye a una reacción inmunológica. Dentro de ellas pueden observarse células que parecen estar relacionadas con la sIntesis de prostaglandinas.

También se observa <edema de vellosidades>, de etiologIa desconocida, muchas veces imposible de distinguir de las <vellosidades inmaduras>.

Por ñltimo, pueden observarse focos de <vellitis> en algunos casos de infecciones maternas, pero en el 98 por 100 de ellos no se conoce la etiologIa.

Dijimos anteriormente que la mayorIa de estas lesiones se ven en placentas normales, y son más frecuentes con el <envejecimiento de la placenta>, junto a otra alteración muy importante, la que llamamos nosotros <senescencia placentaria>. Al llegar al término, las vellosidades se van haciendo avasculares, por un estroma muy denso que oblitera los capilares, y se forman mñltiples nudos sincitiales. La presencia de zonas de infarto rojo son frecuentes y, por otro lado, el espacio intervelloso disminuye de volumen por la aglutinación de las vellosidades entre puentes de fibrina. Nosotros hemos demostrado que cuando dicho cuadro afecta a más del 15 por 100 del órgano, se acompaña de insuficiencia respiratoria.

Para terminar de describir las alteraciones histológicas, debemos referir-


nos a las <anomalIas en la maduración>. En la Tabla 12.1 mostramos los resultados obtenidos en 50 fetos con CIR. En el 75 por 100 aproximadamente de los casos existen disturbios, por lo que la <dismadurez> es una de las caracterIsticas de la insuficiencia metabólica. En la tercera parte de ellos también existIa una insuficiencia respiratoria, siendo especialmente frecuente en la <maduración acelerada>, alteración que, junto al infarto, es más pecu- liar de la hipoxia.

Tabla 12.I.

Maduración Con hipoxia Sin hipoxia Total

Sincrónica 0 12 12 Acelerada 10 6 16 Retardada 3 5 8 Irregular 4 10 14

TOTAL 17 33 50

HISTOMETRIA PLACENTARIA

La medida de la superficie vellositaria, muy relacionada con el volumen,

nos objetiva la capacidad filtrante de la placenta. Nosotros3

hace años demostramos que en la insuficiencia respiratoria dicha capacidad suele estar disminuida. Este hecho, junto a las lesiones tisulares descritas, explica que el intercambio de gases se haga en peores circunstancias.

En la insuficiencia metabólica, la superficie está disminuida en relación

con las semanas de embarazo, pero no con el peso fetal4. De esta manera la

nutrición será deficiente y el feto no engordará lo esperado, pero la cantidad de oxIgeno suministrado puede ser suficiente para su disminuida masa. En la Figura 12.2 vemos como la mayorIa tiene una superficie que se corresponde con el peso, aunque una quinta parte está por debajo del PIO. La incidencia de insuficiencia mixta es entonces muy alta, casi del 50 por 100.

En la Figura 12.3 mostramos el volumen del espacio intervelloso, que también está en relación directa con el peso fetal. AquI si observamos que, cuando se encuentra por debajo del P50, la incidencia de hipoxia es casi la regla.

Podemos decir que en los CIR está disminuido el aporte metabólico y, en menor cuantIa, el de oxIgeno por las alteraciones placentarias descritas. Pero si el volumen del EIV es amplio, éste puede ser suficiente para soportar la prueba de esfuerzo que representa el parto. Esto no será posible si el volumen es pequeño, lo que frecuentemente suceda en la maduración acelerada o infarto.


Fig. 12.2. La superficie de filtración de las vellosidades también suele relacio-

narse con el peso fetal. Como hay menos tejido corial, el feto se nutre peor. La

hipoxia fetal es muy frecuente por debajo del PfO, es decir, cuando la superficie

está muy disminuida.

Fig. 12.3. El volumen del espacio intervelloso se desarrolla tan poco como el

feto. Por deba jo del P50 la hi poxia es casi la re gla, lo que sugiere que la

oxigenación podrá mantenerse mientras el flujo sanguIneo sea abundante.


EL FLUJO SANGUINEO PLACENTARIO

En la etiopatogenia de la insuficiencia placentaria hemos barajado una serie de parámetros, como son: a) volumen placentario, b) histometrIa de las vellosidades y del EIV, c) lesiones placentarias y d) flujo sanguIneo placentario. Hemos visto la importancia y relación de los tres primeros y vamos ahora a decir unas palabras sobre el ñltimo.

Flujo sanguIneo Utero-placentario

En la circulación placentaria hay que diferenciar dos circuitos diferentes:

el materno o ñtero-placentario, que aporta oxIgeno y nutrientes al EIV, y el vellositario o feto-placentario, que transcurre por las estructuras coriales, desde donde intercambia las sustancias con la sangre materna.

Nosotros5

hemos medido el flujo sanguIneo ñtero-placentario y hemos observado una excelente correlación con la insuficiencia respiratoria (Fig. 12.4). Cuando este flujo está disminuido hemos encontrado muy frecuente-

Fig. 12.4. Medida del flujo sanguIneo ñtero-placentario (IVS). Cuando es inferior a 75 ml/100 g/min. la hipoxia fetal es la norma. Histológicamente esas placentas muestran una maduración acelerada. En el eje de ordenadas se expo- nen los valores del flujo sanguIneo fetal. Existe una excelente correlación con el

ñtero-placentario.


mente el cuadro de la maduración acelerada (envejecimiento o senescencia precoz) generalmente unido a infarto. Y estas lesiones son las que ocasionan una mayor disminución de la superficie vellositaria.

Parece claro que la insuficiencia respiratoria es más frecuente cuando falla la circulación ñtero-placentaria, lo que desencadena el grave cuadro de la maduración acelerada con zonas de infarto rojo. Este puede matar al feto durante el embarazo o, si no es muy extenso, manifestarse precozmente en el parto por sufrimiento fetal agudo.

Flujo sanguIneo feto-placentario

Durante el embarazo, nosotros hemos encontrado (Fig. 12.4) una rela-

ción entre el flujo sanguIneo del EIV y el de las vellosidades codales6, que

posteriormente ha sido confirmado. Mientras el primero se mantenga normal, el intercambio gaseoso será suficiente aunque se interrumpa el segundo en algunas vellosidades, puesto que existe una extensa zona de reserva. Lo que puede afectarse entonces es el metabolismo placentario, y por eso tan sólo nacerán hiponutridos los fetos con placentas anormales (áreas avasculares, dismadurez, etc.), pero con buena circulación por el EIV.

Si las zonas degeneradas no son extensas, el feto puede soportar el parto, pero en el caso contrario puede aparecer sufrimiento por ser insuficientes las vellosidades funcionantes para eliminar los catabolitos que se acumulen en cada contracción.

DIAGNOSTICO DE LA INSUFICIENCIA PLACENTARIA

Se sale de este tema hacer una larga exposición de los métodos diagnósti-

cos de la insuficiencia placentaria, más propios de un tratado de fisiopatologIa fetal que de placentologIa. Por tanto, solamente vamos a exponer, y con brevedad, las bases sobre las que se apoyan los métodos más frecuentemente empleados para aquel fin. De lo que hemos expuesto se deduce que el diagnóstico debe atender siempre a una doble vertiente: a) presencia de un CIR o insuficiencia metabólica, y b) existencia de hipoxia fetal o insuficiencia respiratoria.

Diagnôstico del CIR

Como es bien sabido existen dos clases de CIR. El tipo I, o armónico, el cual muestra desde etapas precoces de la gestación su armoniosa pereza en crecer. Suele reconocer una causa genética y no depende de una insuficiencia placentaria, por tanto, vamos a omitirlo.

El Tipo II no empieza a detectarse hasta las 24-26 semanas, fecha a partir de la cual los factores maternos-ambientales (malnutrición materna, hiper- tensión, tabaquismo, etc.) empiezan a actuar sobre la placenta. El feto segui- rá creciendo, pero no engordando, lo que quiere decir que sus células no


experimentan la hipertrofia necesaria para desarrollar sus órganos. Estos habrán superado la fase de hiperplasia, por lo que el nñmero de células será normal, pero su tamaño y función quedarán detenidos en mayor o menor cuantIa, dependiendo del grado de insuficiencia metabólica.

Su diagnóstico se basará, por tanto, en comprobar el menor tamaño del contenido uterino, y, en todo caso, una disminución de la función fetoplacentaria.

Los métodos bioquImicos para detectar esta ñltima han sido estudiados ampliamente, resultando tan sólo indicativas las tasas bajas y mantenidas de estriol y lactógeno placentario, hormonas ambas representativas de la masa

placentaria e indirectamente de la fetal1.

Mejores resultados se han obtenido midiendo el desarrollo intrauterino. El simple control materno del incremento de la distancia fondo uterino- pubis, o de la circunferencia abdominal, puede diagnosticar muchos casos, aunque el método más idóneo es la ecografIa. En ella hay que comparar una parte del cuerpo fetal que sufra poco deterioro, como es la cabeza, con otra que lo experimente mucho. La circunferencia abdominal o sus diámetros a nivel de la inserción del cordón umbilical son los mejores indicadores.

Diagnôstico de la hipoxia fetal

El diagnóstico de la insuficiencia respiratoria puede plantearse durante el embarazo o durante el parto.

Diagnôstico durante el embarazo

Es aconsejable en todas las gestantes que alcanzan el término, aunque

por desgracia no es factible en todos los medios. Cuando lo es, debe practicarse al menos cada semana. Es imprescindible hacerlo siempre que exista una insuficiencia metabólica u otros factores de riesgo fetal. En estos casos, aunque no hay normas fijas, no debe espaciarse más de 48 horas uno de otro.

Por lo que ya hemos expuesto, la hipoxia del feto intrañtero podrá diagnosticarse directamente midiendo el flujo sanguIneo ñtero-placentario; e indirectamente por el estado del feto, lo que ha venido en llamarse <pruebas de bienestar fetal>.

Ya hemos hablado de medida del flujo sanguIneo, que ha sido de gran utilidad hasta que otras pruebas más sencillas y económicas prácticamente la han relegado al olvido.

El bienestar fetal puede valorarse de muchas formas, pero las más utilizadas son la amnioscopia, la monitorización fetal no estresante, El perfil biofIsico y la prueba de la oxitocina.

La <amnioscopia> permite ver la cantidad de lIquido amniótico, su consistencia y color, que se hace anormal en algunos casos de insuficiencia respiratoria. Pero no siempre sucede esto, ni los cambios son especIficos de la hipoxia, por lo que son ya muchas las clInicas donde apenas se emplea.


La <monitorización fetal no estresante> se basa en el hecho de que el feto bien oxigenado recibe gran cantidad de estImulos sensoriales que desde la corteza cerebral actñan sobre los nñcleos del sistema vegetativo, y de allI llegan al corazón a través de la inervación del vago y del simpático. De esta manera, la FCF integrada latido a latido estará variando constantemente y en un trazado gráfico la lInea de base mostrará una <variabilidad> en forma de picos de sierra. Asimismo un feto bien oxigenado goza de gran actividad fIsica, movimientos que en su mayorIa pueden ser detectados por la madre o por un sistema electrónico adaptado al abdomen. El ejercicio se acompaña de una taquicardia transitoria, que asimismo será objetivada por el registro de la FCF integrada. El <feto reactivo>, el que se mueve al menos 3 veces en 20 minutos con ascensos transitorios de 20 1/m de 20 segundos de duración, no padece hipoxia. El <feto no reactivo> es subsidiario de ella, pero también puede ocurrir que simplemente esté dormido. Por eso prácticamente no hay resultados falsos positivos, frente a más del 20 por 100 de falsos negativos, lo que obliga a repetir la prueba tras estimulación fetal, o recurrir a las otras que estamos describiendo.

El <perfil biofIsico fetal> fue introducido por Manning en 1980, aprovechando la observación ecográfica durante 30 minutos de los movimientos respiratorios, de reptación del tronco y de extensión de los miembros fetales. A estos signos de vitalidad fetal se les da una valoración, asI como a la cantidad de lIquido amniótico y la MFNE, obteniéndose un Indice de bienestar fetal muy indicativo de la función respiratoria de la placenta.

Por ñltimo, tenemos la conocida <prueba de la oxitocina>, que se basa en medir la <reserva fetal de O2>. Al término del embarazo el pO2 fetal debe estar cercano a los 40 mm/Hg y al someterlo entonces a una contracción uterina, la caIda de la pO2 durante esta crisis nunca llegará a los lImites de la hipoxia, que es de 18 mm/Hg. Pero, cuando existe una insuficiencia respiratoria, los niveles básales de oxIgeno serán más bajos, y la contracción sI ocasionará una hipoxia, con las consecuentes alteraciones en la FCF. La aparición de Dips II es lo más caracterIstico. Paradójicamente también son frecuentes los resultados falsos positivos, lo que obliga a someter estos casos a otras pruebas.

Diagnôstico durante el parto

La monitorización cardiotocográfica durante el parto tiene la misma base que la prueba de la oxitocina, diagnosticando la insuficiencia respiratoria por existir una pobre reserva de oxIgeno fetal. No vamos, pues, a insistir en ello.

CONDUCTA OBSTETRICA ANTE LA INSUFICIENCIA PLACENTARIA

La insuficiencia metabólica es compatible con la prosecución del embara-

zo, pero siempre que se demuestre que no existe insuficiencia respiratoria.


Esta indica un fallo tan importante en la placenta, que las condiciones intrauterinas se están haciendo insoportables para el feto, por lo que debe terminarse el embarazo. Como el pulmón fetal madura más precozmente en estos casos, no suele ser necesaria la administración de corticoides, que en ñltimo término se decidirá por amniocentesis.

Si se opta por la inducción del parto, es obligatoria una minuciosa monitorización, sin olvidar entonces que estamos realizando otra <prueba de la oxitocina>, la cual deberá suspenderse en caso de que sea positiva.

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10), 9.

Formas cllnicas de la

insuficiencia placentaria

La placenta en las toxemias gravldicas en la diabetes en el CIR y en el tabaquismo

13

J. BOTELLA LLUSIA

LA INSUFICIENCIA PLACENTARIA EN LA CLINICA

En los CapItulos 11 y 12, se han visto las alteraciones básicas que consti-

tuyen el sustrato de la insuficiencia placentaria (IP). En este capItulo vamos a estudiar la proyección clInica de dicha IP. Añn no sabemos en cuantas alteraciones del proceso gravIdico está implicada una alteración de la fun- ción placentaria. Parece evidente que lo está en las gestosis, o toxemias de embarazo, particularmente en su forma hipertensiva; en la diabetes se han descubierto alteraciones importantes y no cabe duda que en el crecimiento intrauterino retardado (CIR), cuando éste no es de causa genética, está tam- bién la placenta implicada. Por ñltimo en las fumadoras y quizá en las alcohólicas hay también una IP. Pero probablemente, en el parto prematuro, en el distrés respiratorio neonatal y en ciertas formas de distocias dinámicas existan también alteraciones en la función placentaria que habrá en su dIa que estudiar. La inevitable brevedad de estas lIneas nos obliga a dejar fuera algunos de estos ñltimos aspectos.

Que yo sepa, el concepto clInico de IP fue sistematizado por primera vez

por nuestro grupo, en 196114

. Sobre la base’ de estudios de planimetrIa placentaria con un método muy sencillo inventado por Botella y Casanova en 1945 y desarrollado después por Clavero en su tesis doctoral, determiná- bamos la superficie placentaria, la superficie de los capilares placentarios y el volumen del espacio intervelloso en placentas de casos de sufrimiento fetal intraparto inexplicable, y comparábamos estos parámetros con los de placentas normales. VeIamos que habIa en estos casos una disminución significativa de la superficie placentaria, que de 13-14 metros cuadrados, podIa

bajar a nueve o menos24

y de el área de los capilares fetales15

. Más tarde relacionábamos estas alteraciones morfométricas con otras medidas de la IP posteriormente descubiertas, tales como la medida de estriol urinario, de

hPL plasmático o la prueba de la oxitocina (OCT)15

. Poco después

Clavero25, 26

realizó sus medidas de la filtración placentaria de radioisóto- pos con resultados concordantes y fue asI como nuestro grupo, ya desde los

261


primeros años de la década de los setenta, se acostumbró a contar con la IP en los casos de muerte fetal inexplicable primero, y más tarde de toxemia hipertensiva, de diabetes y de deficiente desarrollo fetal en el ñtero; hasta tal punto que en las sesiones clInicas de mortalidad fetal, presentábamos al lado de la necropsia del feto, el estudio anatomopatológico y morfométrico de la placenta.

En la actualidad es ya un lugar comñn el medir la capacidad funcional de la placenta en todas las gestaciones de riesgo, pero hace 20 años era realmente novedoso.

MEDIDA CLINICA DE LA INSUFICIENCIA PLACENTARIA

Era evidente, que nuestros estudios, tenIan sólo el carácter de una autop- sia placentaria y los de Clavero con 133 Xenón, no se podIan hacer asI como asI. Por eso fueron saludados con gran jñbilo, métodos como las determinaciones de estriol o de lactógeno placentario, y quizá más añn los registros de la Frecuencia Cardlaca Fetal (FCP), bien con ñtero en reposo (monitori- zación fetal no estresante, MFNS) o con ñtero estimulado (prueba de la oxitocina, OCT y posteriormente test del pezón). Más tarde añn, los méto- dos ecográficos, de tiempo real o de Doppler, han venido a perfeccionar añn más y de un modo no agresivo, como ahora se dice, la exploración de la función placentaria. Como en el CapItulo 12, el profesor Clavero se ha ocupado ya con detalle de estos problemas, aquI sólo haremos un resumen de los medios actualmente a nuestro alcance para estudiar la función placentaria en la clInica.

Métodos qulmicos

La determinación del estriol en la orina de 24 horas, o mejor del estriol

plasmático o del Indice estriol/creatinina en la orina (Fig. 13.1), es un método suficientemente probado y conocido, sobre el que no es necesario insistir. Quizá su ñnico inconveniente es que, siendo un parámetro que mide la unidad fetoplacentaria (véase Cap. 11), no es un Indice puro de la función de la placenta.

SI lo es el lactógeno o hPL, que es una proteIna segregada por el sincitio, y con un paralelismo muy exacto con la morfologIa e histometrIa de la placenta, como demostraron primeramente entre nosotros las tesis doctora- les de los hoy profesores Sánchez-Ramos y Fabre.

Posteriormente7, 75, 106

las medidas de las diferentes protelnas placenta- rlas han ayudado mucho al diagnóstico de la IP como a lo largo de este capItulo veremos. Y por fin digamos que la Alfa Feto ProteIna (AAFP)

57, 84

es utilizada por algunos autores para medir la función de la placenta. Si a todo ello añadimos los radioinmunoensayos de oxitocinasa (cistinaminopeptidasa) y de histaminasa (diaminooxidasa), que, aunque poco usados también son marcadores fidedignos de la función de órgano, tendremos completo el espectro bioquImico de la función placentaria.

FORMAS CLINICAS DE LA INSUFICIENCIA PLACENTARIA 263

Fig. 13.1. Indices de estriol creatinina en la orina de diversos casos de embara-

zos patológicos. El área gris significa + dos desviaciones estándar de la media.

Como se observa, son siempre determinaciones seriadas lineales en cada caso. 1

= malformaciones fetales mñltiples y prematuridad. 2 = hipertensión gravIdica.

3 = anencefalia a término. 4 y 4 ’ diabetes gestacional. 5 y 5’ hipertensión y

edemas. 6 = DCIR. Las cruces ( + ) significan feto muerto y los asteriscos (*)

significan fetos vivos. (Segñn Botella Llusiá. En: Aladjem (ed) Clinical peri-

natology Mosby. San Luis. USA, 1980.

Biopsia placentaria

Aladjem (véase Fig. 13.2) ideó hacer una biopsia por punción con aguja fina de la placenta, que hoy dIa, guiándose por el ecograma, se hace muy bien; y extraer una cantidad muy pequeña de tejido placentario fresco, que se examina sin teñir, con el microscopio de contraste de fases. El grado de dilatación de los capilares fetales y su repleción de hematIes, que puede verse perfectamente, coincidiendo plenamente con nuestros hallazgos morfológi- cos

3. Esta biopsia placentaria ha sido injustamente abandonada. Se ha dicho

de ella que facilitaba los infartos y los desprendimientos placentarios, pero nuestra experiencia, bastante extensa, es favorable. No pasa nada.


Fig. 13.2. Biopsia placentaria con la técnica de Aladjem. Examen en fresco bajo microscopio de contraste de fases. A) Se observa una vellosidad placentaria de carácter terciario (vellosidad terminal) de aspecto normal. Capilares dilatados con abundantes eritrocitos. B) Igual y al mismo aumento una vellosidad de insuficiencia placentaria. Obsérvese la contracción de los capilares y su isque-

mia, sin eritrocitos en su interior.

Métodos sonograficos

Estos pueden a su vez dividirse en los métodos clásicos con ecografia a

tiempo real y los métodos —más modernos— fluxométricos, por medio del efecto Doppler.

Ya hace muchos años que en nuestra clInica, Chinchilla, observaba una refrigencia especial en placentas que, examinadas a posteriori por nosotros, tenIan signos evidentes (infartos, obliteración capilar, disminución de superficie) propios del sIndrome de IP. Las llamábamos placentas duras y nos acostumbramos a considerarlas como un factor de riesgo. Más tarde diversos autores, han descrito los rasgos ecográficos de la senescencia placentaria50, 125, 126

y en la Figura 11.8 dábamos ya nosotros los signos de IP en ecografia y su clasificación segñn Tabsh

115 en cuatro grados. También con los aparatos de Eco computarizados, Wolf et al.

138 determinan el

volumen placentario. Pero en los ñltimos años, las técnicas Doppler, ideadas para medir la

fluxometrIa y la velocidad de corriente sanguInea en el corazón y grandes vasos, se han aplicado a la placenta. Con este método se han podido deter-


minar los flujos sanguIneos de las arterias uterinas y umbilicales41, 55, 59

y en

el CapItulo 11 (véase Figs. 11.9 y 10) mostramos como Trudinger121, 122

ha podido medir el flujo sanguIneo y su presion en ambas circulaciones. Ya veremos más adelante, que significacion tienen estos datos en las toxemias.

AnaIisis de Ia FCF

La MFNS, la OCT y el «Nipple Test> han sido discutidos ya en el

capItulo anterior y no vamos aquI a insistir sobre ellos. SI queremos decir, que en los ñltimos tiempos se hace la medida computarizada de las variaciones de la FCF; y lo que antes en nuestra clInica hacIamos mediante un baremo de puntos para las diferentes variables de la FCF, tanto en la MFNS como en la OCT (trabajos de Novo DomInguez, entre nosotros), Kariniemi y

Ammálá60

, lo hacen ahora con un programa informático. Estas son, a muy grandes rasgos, las técnicas que tenemos en la clInica,

para diagnosticar la IP. Antes hacIamos nosotros14, 15

un diagnostico a posteriori, una epicrisis. Gracias a ellos, ahora se puede hacer una objetiva- cion a priori, es decir, una prevencion del riesgo.

En los párrafos que siguen veremos qué arrojan estas medidas en determinados estados patologicos de la preñez.

LA PLACENTA EN LAS TOXEMIAS GRAVIDICAS, POSIBLE ETIOLOGIA

Al examinar como está la placenta en las toxemias gravIdicas, vamos

también a intentar explicar los sIntomas de estas afecciones, sobre todo la hipertensión, a la luz de las lesiones y sobre todo de las alteraciones funcionales que la placenta sufre en estos estados. Las toxemias gravIdicas o gestosis fueron definidas ya hace 100 años por Freund como enfermedades meta- bólicas de origen ovular-placentario. Salvo la hiperemesis, que es una toxemia

discutible81

, todas las demás se caracterizan por la consabida trIada hipertension, proteinuria y edemas (EHP gestosis). Y aunque hay discusiones de matiz, en las que no vamos a entrar, los términos EHP gestosis, edemoneclosis, preeclampsia o hipertension asociada al embarazo, serán aquI utiliza- dos como equivalentes. Para abreviar nos referiremos a la EHP gestosis (EHPG).

Cambios anatómicos en Ia pIacenta de Ia EHPG

Estos cambios afectan por igual a las dos partes de la placenta: A la placenta materna y a la placenta fetal.

Placenta fetal. En el CapItulo 11 describIamos ya los cambios de la placenta fetal que eran sobre todo alteraciones de origen vascular. VeIamos que la obliteracion de los vasos fetoplacentarios en el eje vascular de la


vellosidad determinaba vascularidad, colagenosis, degeneración fibrinosa y fusión de las vellosidades degenerativas formando infartos. Estos procesos pueden seguirse allI en las Figuras ll.4, 5 y 6. En la Figura ll.6, sobre todo, se ve como la necrobiosis de las vellosidades termina formando microinfartos que luego confluyen en infartos macroscópicos. Este es un sIndrome general que se repite en todos los estados de IP y que nosotros hemos

descrito en obras anterioresl5, l6

. Estos infartos han vuelto a ser estudiados

recientemente por Salafial05

y son por lo comñn infartos rojos en las formas agudas y blancos en las formas crónicas (Fig. l3.3).

Los infartos placentarios forman parte de la anatomIa patológica de las placentas insuficientes, muy particularmente en los toxemias gravidicas, pero también de la diabetes y del CIR. Estos infartos pueden ser rojos y blancos. Los infartos rojos son los que se acompañan de una hemorragia en el espacio intervelloso, mientras que los blancos están constituidos por masas de fibrina. Se afirma siempre que los rojos son acompañantes de las toxemias agudas (eclampsia), mientras que los blancos se presentan en las toxemias crónicas. De ahI que se haya dicho que los infartos eran primero rojos y luego se hacIan blancos, lo que no es exacto. Lo que ocurre es que, en las toxemias graves en que hay además trastornos de la coagulación (véase Cap. 9), se producen hemorragias placentarias e infartos hemorrágicos, mientras que si la degeneración placentaria se verifica en la forma que hemos señalado en el CapItulo ll, entonces se forman infartos exclusivamente fibrinosos (blancos

l9, l37). Los infartos pueden producirse igualmente en la zona basal

de la placenta a expensas de una patologIa de los vasos espirales4, l2

o por embolización de los vasos fetales

32, 85, 87.

Los infartos más frecuentes en la toxemia hipertensiva, también se obser-

Fig. 13.3. Infartos blancos y rojos en una placenta toxémica.


Fig. 13.4. Superficie placentaria en metros cuadrados.

van en otras formas de insuficiencia placentaria. Son un signo de insuficiencia placentaria grave.

Al mismo tiempo que se producen estos cambios histológicos, se desarrollan también cambios histométricos, que han sido estudiados en las toxemias especialmente por trabajos nuestros anteriores

l4 , 2 4 y que se ven en la

Figura l3.4. La placenta de EHPG tiene una disminución notable de su superficie y de su área capilar

ll7.

Placenta materna. Los cambios en la placenta materna han sido descubiertos más tarde. Brosens et al.

20, en l972, llamaron la atención sobre la

falta de dilatación de las arterias espirales uterinas en las toxemias. Como ya dijimos en el CapItulo ll (Figs. ll.l y ll.2), las arterias espirales, que son ramas de las arterias radiales uterinas, en la gestación sufren una invasión

trofoblástica20, 30, 65, que se puede demostrar tanto por técnicas histológi- cas

78, como inmunohistoquImicas

23 y también por la microscopia

electrónica55, l07

. Estas células son células sincitiales, que obligan a las arterias espirales a dilatarse y a convertirse asI en arterias itero-placentarias.

Este fenómeno fue descrito ya en el CapItulo ll. Brosens et al.l 9 , 2 0 , 2 l

han establecido la teorIa, que parece ser cierta, de que la falta de invasión

sincitial de estas arterias, produce aterosclerosis46

de esta zona y determina

que en las EHPG haya una isquemia placentaria de origen materno89

. Esta isquemia determina un aumento de renina, como más adelante hemos de ver.

Pijneborg98

, biopsiando el lecho placentario en cesáreas hechas en EHPG, encuentra siempre estas lesiones. Como consecuencia de este aumento en la

resistencia periférica, Chemtot22

encuentra aumento de factor atrial natriu- tético en todos los casos de EHPG.


Hay, pues, una isquemia placentaria tanto en la circulación materna como en la fetal.

Cambios en Ia fIuxometrla DoppIer

Esta obliteración de los dos sistemas vasculares, cada una de una etiolo- gIa diferente, se puede demostrar por la medida del flujo arterial con el efecto

Doppler. Estudios sobre la fluxometrIa de la arteria umbilical2, 96 muestran

un aumento de la resistencia a nivel de la circulación feto placentaria (Figs.

13.9 y 10). Más modernamente, Adamson

2, Arduini

6 y Kofinas

66 encuentran tam-

bién un aumento de la resistencia circulatoria en el área de la arteria uterina y, siempre que hacen este hallazgo, se relaciona con hipertensión y EHPG.

Otros marcadores de Ia insuficiencia pIacentaria en Ia EHPG.

Las protelnas placentarias (hPL, PP-5, SP-1 y PAPP-A) se encuentran

disminuidas en esta clase de pacientes106, 135

evidenciando una IP. La ma- yorIa de las veces el estriol está también disminuido (véase Fig. 13.1).

Del mismo modo las pruebas funcionales (MFNS, OCT, Nipple-Test) son siempre patológicas en la hipertensión. Esto quiere decir que en la EHPG existe una indudable insuficiencia placentaria de origen vascular.

Mecanismo patogenico de Ia hipertensión

La hipertensión, sabemos hoy dIa que se genera por las alteraciones placentarias. Sin embargo, hay dos mecanismos patogénicos independientes y paralelos. Uno es la producción aumentada de la cascada renina, angiotensina, aldosterona la otra es por el desequilibrio prostaciclina/tromboxano. Ambos mecanismos transcurren paralelos, pero mientras el primero tiene lugar en la placenta materna el segundo se desarrolla en la placenta fetal, como vemos en el paradigma de la Tabla 13.1. Estudiaremos asI la placenta materna y luego la placenta fetal.

Placenta materna. En la placenta materna (decidua) ya hemos visto antes como la falta de invasión trofoblástica (sincitial) de las arterias espirales determina una aterosis de estas arterias, que no se transforman en arterias de la base placentaria y que irrigan mal el espacio intervelloso. Esta isquemia determina la producción por la placenta de un exceso de renina, por un mecanismo análogo a como se forma la renina en la isquemia renal,

por ejemplo, en el bien conocido experimento de Goldblatt. Skinner et al.112

, ya hace más de 20 años, habIan demostrado que en los tejidos placentario y fetales, en los casos de gestosis, habIa un exceso de renina. Poco después

Symmonds y Stanley114

, en cultivo de tejido placentario in vitro, encontraban formación de renina. Estudiando en placentas humanas la concentra-

ción de renina y de angiotensinógeno, Lenz et al.73

han visto que, en la


Tabla 13.!. Los dos factores vasculares que se producen en la placenta de la EHPG

Factor materno Factor fetal

1. Placenta materna (decidua).

2. Se afectan vasos espirales de natu-

raleza materna. 3. Aumento de renina, de angio I y de

angio II. 4. Efecto hipertensor sobre todo el

aparato circulatorio materno.

5. Se produce una hiperactividad del sistema vascular materno cuya causa es de origen placenario, véa- se enfrente.

1. Placenta fetal (árbol de vellosidades).

2. Se afectan vasos fetoplacentarios de naturaleza fetal.

3. Aumento de tromboxano y dismi- nución de prostaciclina.

4. Efecto hipertensor sobre los capila- tes fetales y efecto de insuficiencia placentaria.

5. La falta de prostaciclina y el aumento de tromboxano actñan sobre el aparato vascular materno produciendo la hipereactividad vascular materna y la hipertensión.

placenta de la hipertensión gravIdica, la formación de renina, y, por tanto, la transformación angiotensinógeno en angiotensina, está aumentada. Cooke,

Craven y Symmonds27

han visto que hay receptores especIficos de la angiotensina I y de la angiotensina II en el tejido placentario. Si se isquemiza la

placenta, esta proporción de renina aumenta (Brar et al.17

) y el flujo sanguI- neo uteroplacentario disminuye notablemente

42. Parece, pues, que la isque-

mia de los vasos de la placenta materna determina un aumento de renina y una elevación correlativa de angio I, angio II y de aldosterona (Ferris et al.

42). En la Figura 13.5 damos un esquema de este mecanismo. Placenta fetal. Como es bien sabido, un prostanoide, la prostaciclina,

también llamada prostaglandina I, se segrega en el endotelio vascular y tiene la propiedad de disminuir la agregación plaquetaria y la presión arterial periférica de las pequeñas arteriolas. Su antagonista es el Tromboxano A-2, que ejerce las funciones contrarias, aumenta la agregación plaquetaria y eleva la presión arterial periférica. En la gestación normal el endotelio de las arterias umbilicales es la fuente de estas sustancias. Se mantiene asI la vasodi- latación y la baja tensión periférica que facilita la circulación en los capilares

fetoplacentarios. Walsh128, 129

ha visto que en la EHPG la cantidad de

prostaciclina formada es menor, mientras que la tromboxano es mayor93

como puede verse en la Figura 13.6. Sin duda, debido a la formación aumentada de tromboxano, la prostaciclina no es dilatadora en los vasos

fetoplacentarios en los casos de preeclampsia (EHPG)58

. Este aumento de tromboxano determina una agregación plaquetaria y una trombocitopenia,

que es un hallazgo comñn en las toxemias67

. La formación de tromboxano en los vasos ñtero-placentarios se ve aumentada por la prostaglandina E- 2

48, cuyo aumento en la gestación explicarIa la tendencia a formarse un

aumento de este ñltimo prostanoide. AsI pues, hay un doble mecanismo de isquemia placentaria, uno por falta de


Fig. 13.5. Diagrama de cómo se origina la EHPG a través de la isquemia de la

placenta materna.

transformación de los vasos espirales y otro por un desequilibrio entre prostaciclina y tromboxano en los vasos umbilicales. Uno es de la placenta fetal y el otro lo es de la placenta materna.

Acción de la progesterona sobre la formación de prostaciclina.

Walsh130, 131

ha demostrado, que estas placentas que forman menos prostaciclina y más tromboxano, forman también, si se incuba tejido placentario aislado, mucha más progesterona (véase Fig. 13.7). Es bien sabido el efecto

Fig. 13.6. Cantidades de tromboxano B-2 y de 6-keto PGF 1 alga (catabolito principal de la prostaciclina) formados por tejido placentario incubado en casos de gestación normal y de preeclampsia. (Segñn Walsh SW. Am J Obstet Gynecol

152, 336, 1985.)


Fig. 13.7. Concentraciones de progesterona durante la incubación de placentas

de casos de preeclampsia (cIrculos blancos) y de casos normales (cIrculos ne-

gros). La significación estadIstica es de 0,01. (Segñn Walsh SW. Obstet Gynecol

71, 223, 1988.)

aumentador que la progesterona tiene sobre la sIntesis de prostaciclinas, es posible que también lo tenga sobre otros prostanoides

35 .

Si nosotros administramos aspirina en la EHPG, los sIntomas mejoran, asI como también con la indometacina y la nifepidina

86, 90, 132. Parece, sin

embargo, que los inhibidores de la ciclooxigenasa, actñan más bien supri-

miendo el tromboxano y no tienen acción sobre la prostaciclina90

. Esto explicarIa su acción favorable.

Otras alteraciones. La fibronectina está disminuida en la placenta de la EHPG

5. Un aumento de isoferritina82, 83

es también muy expresivo. Se expresa una gran cantidad de antIgeno Ca

10 y el activador del plasminógeno

está muy elevado, probablemente en relación con el aumento de tromboxano y la agregación plaquetaria

29.

Interacciones entre prostanoides y angiotensina. Segñn Parisi95

, la prostaciclina antagoniza la angiotensina II. En cambio el tromboxano activa la acción vasoespástica de la angiotensina II

74. La transformación A I en A II

está acelerada en la placenta toxemica (Glance et al.47

). De este modo, la hipertensión de las toxemias (no la hipertensión esencial

que complica la gestación, un problema distinto) serIa debida a la formación de angiotensina II en la placenta y estarIa motivada por una doble isquemia la de los vasos uterinos y la de los vasos fetales. En esta ñltima el desequilibrio prostaciclina-tromboxano serIa un factor esencial. En el esquema de la Figura 13.8 damos una idea de este mecanismo.


Fig. 13.8. Diagrama de cómo se origina la EHPG a través del desequilibrio prostaciclina/tromboxano y de la isquemia en la circulación fetal.

LA PLACENTA EN LA DIABETES

Es bien sabido que la placenta presenta anormalidades estructurales en

la diabetes, nosotros en un reciente resumen13

las hemos sistematizado. Fox

44, 45 es autor de un detallado estudio histopatológico de estas placentas.

Los hallazgos que el refiere son los siguientes: 1) Falta de maduración villositaria. 2) Necrosis del sincitio. 3) Engrasamiento de la membrana basal o membrana vasculosincitial. 4) Capilaritis y obstrucción capilar. Emmrich et al.

39 encuentran también edema placentario, pero el trastorno que más

frecuentemente se encuentra es la vasculitis, es decir, la esclerosis y oblitera- ción vascular

37, 39, 51, 52. Como Driscoll

37 y nosotros

13 hemos reiterada-

mente manifestado, esta vasculitis no es más que un caso particular de la tendencia a la patologIa de los pequeños vasos, que la diabetes determina, y sobre cuya patogenia, no vamos a insistir aquI. Hay que tener en cuenta que, como ya hemos dicho en el CapItulo 11, la placenta tiene una dinámica vital


cien veces más rápida que las restantes células somáticas, en un caso 9 meses y en el otro 70-75 años. Es natural que las alteraciones vasculares que aparecen en los diabéticos viejos, se puedan presentar en una placenta madura o semimadura.

Morfométricamente, ya en trabajos antiguos14

habIamos visto nosotros, disminución de la superficie placentaria y del área vascular fetal datos que han sido más modernamente comprobados por Stoz et al.

113. Del mismo

modo Aladjem3

veIa alteraciones en la biopsia placentaria (véase antes) en las diabetes gestacionales. Claro está que estas alteraciones tienen que causar fácilmente sufrimiento fetal

70, 104.

La ultraestructura es también muy interesante. Ya Fox44, 45

señalaba espesamiento de la membrana basal sosa, que también hemos visto nosotros (Fig. 13.9). Otros estudios ultraestructurales

57, 76, 136 confirman también este

Fig. 13.9. Engrosamiento de la membrana vasculosincitial en la placenta de la

diabetes. MV = Microvilli. MSS = Membrana vasculosincitial (o membrana

subsincitial). Microscopia electrónica de transmisión (17.500 X).


dato. La membrana basal que nosotros llamamos «vasculosincitial>, nombre que nos parece más adecuado, tiene una enorme importancia en la filtración placentaria, ya que determina una impermeabilidad de la barrera placentaria, que unida a la escasa vascularización que en estas placentas se observa y a la disminución de la superficie placentaria, constante como hemos visto, hacen que el paso de sustancias, singularmente de oxIgeno, se haga mucho más difIcil. Otras alteraciones ultraestructurales visibles en la placenta de las diabéticas son la retracción de los endometelios vasculares y la desorganiza- ción de sincitio (Fig. 13.10).

Estos cambios son debidos segñn Roth102

a la respuesta de las vellosidades coriales a la hiperglucemia, ya que son más acentuadas en los casos de diabetes descompensada. Robertson

101 cree que estos cambios son idénticos

y tienen una patogenia igual que los que la diabetes no tratada produce en el riñón.

Ultimamente se ha visto que en la placenta de las diabéticas se produce

■ % . : »

Fig. 13.10. Ultraestructura de la placenta en la diabetes gestacional. V = Microvilli. 1 = nñcleos de las células sincitiales. 2 = célula de Langhans. 3 = endotelio vascular (nótese la membrana vasculosintial engrosada H = hematIes

en el capilar fetal. Aspecto degenerativo del sincitio (8.000 X).


un aumento de Insulin-Like-Growth-Factor (ILGF) que está quImica e in- munológicamente muy relacionado con la insulina y que probablemente se produce también como reacción a la hiperglucemia. Probablemente, segñn

Pedersen97

este ILGF es el que determina la macrosomia fetal de la diabetes. No estando aumentado en los casos en que no hay hiperglucemia, se explica que el crecimiento fetal esté en relación con los niveles de glucosa

(véase Botella13

). Dickinson et al.

36, en ovejas hechas experimentalmente diabéticas, obser-

van que la placenta de la diabética produce menos prostaciclina.

Fig. 13.11. Comportamiento de los estrógenos totales en la orina en varios

casos de diabetes gestacional, seguidos en las ñltimas semanas de gestación.

Area rayada, lImite de las oscilaciones fisiológicas.


En cuanto a los cambios endocrinos de la placenta diabética, éstos son muy interesantes: hay una disminución de el estriol demostrada por noso-

tros13

y por otros7, 18

que puede verse en la Figura 13.11, y un descenso del PAPP-A del SP-5 y de otras proteInas placentarias

38. Esto evidencia una IP

en la diabetes. Una mención especial requiere el hPL o lactógeno placentario (Fig.

13.12). Nosotros hemos visto que el comportamiento es muy irregular. La dispersión de los puntos que puede verse en la figura expresa que en realidad hay dos tipos distintos de comportamiento, uno con elevación y otro con descenso. La hPL elevada podrIa ser causa de diabetes gestacional extra- pancreática, es decir, de Tipo II, originada por una hipersecreción de hPL en la placenta. Los casos de hPL disminuidos querrán decir que el origen de la diabetes es pancreático puro (Tipo I) y que el descanso de la hPL se debe pura y simplemente a la insuficiencia placentaria.

ClInicamente hay, pues, una insuficiencia placentaria en la diabetes. Lan- don y Gabbe

70 observan un elevado porcentaje de pruebas de MFNS y de

OCT positivas en la diabetes, como puede verse en la Tabla 13.11. La IP parece ser asI un elemento constante tanto en la diabetes gestacio-

nal como en la diabetes tratadas. Esto explica que, añn en diabéticas bien seguidas y tratadas durante la gestación, el porcentaje de IP sea alto y que se

requiera una cuidadosa monitorización fetal como nosotros13

hemos insis- tentemente recomendado.

LA PLACENTA EN EL CRECIMIENTO INTRAUTERINO RETARDADO (CIR)

No vamos aquI a revisar todas las posibles etiologIas del sIndrome de

CIR entre ellas las causas genéticas, que son importantes. Digamos, sin embargo, que la proporción más elevada (de un 40 a un 75 por 100) de casos de crecimiento intrauterino retardado se debe a alteraciones placenta-

rIas14, 127

). Esta afirmación se basa en: 1) La morfologIa. 2) La morfometrIa.

Tabla 13.!!. Resultados de la prueba de la OCT (Oxytocin Challenge Test) en diabetes gestacionales tratadas. (Segñn

Landon y Gabbe 1991 (70)

Autor Año Casos Fositivos For ciento

Kitzmiller 1973 109 12 11 Coustan 1980 72 1 1,2 Fadel 1982 23 2 8,6 Lavin 1983 60 5 8,3 Landon y Gabbe 1991 242 16 6,6

Nuestros resultados 1990 150 15 10,0


Fig. 13.12. Comportamiento del HPL plasmático en la diabetes gestacional, se trata de determinaciones aisladas. Hay casos con HPL elevado, otros con HPL

normal y otros con HPL disminuido.


morfometrIa. 3) La ecografIa. 4) Las medidas con Doppler. 5) Los paráme- tros bioquImicos y 6) La monitorización fetal.

MorfoIogla de Ia pIacenta en eI CIR

Davies y Casanueva28

llamaron la atención sobre el que en los fetos de bajo peso (small for dates infants) las placentas eran pequeñas y tenIan con

frecuencia degeneración e infartos. Los estudios histológicos88, 105

han demostrado que en las placentas de casos de CIR hay con frecuencia edema de las vellosidades, obliteración de los capilares villositarios y otros cambios expresivos de degeneración de la placenta fetal, como más arriba ya hemos señalado.

La placenta materna también tiene su circulación alterada. Brosens et

al. 31, 63

han visto que en el CIR las arterias espirales están parcialmente obliteradas en un sIndrome vascular análogo al que ellos mismos han descri- to en la EHPG y que más arriba ya hemos visto. Estudios ultraestructurales

se han hecho por Sheppard y Bonner111

y por Fox y Van der Veen124

. Coinciden ambos autores en señalar necrosis focales del sincitio, hiperplasia del citotrofoblasto, engrosamiento de la membrana basal y obliteración de los capilares centrales.

Morfometrla pIacentaria

En nuestras investigaciones de morfometrIa placentaria14, 15

ya hemos llamado la atención hace muchos años acerca de la relación entre la superficie placentaria y el peso fetal. A los fetos pequeños corresponde siempre

una placenta de menor superficie. Recientemente (1988) tanto Teasdale116

como Estel y Tausch40

han hecho el mismo hallazgo que nosotros. Es decir, que simplemente el escaso desarrollo de la placenta, aunque no tenga lesiones, puede determinar una defectuosa nutrición fetal y un CIR. Es evidente que si a estas disminuciones en tamaño y superficie de la placenta se asocian cambios histológicos que le restan capacidad funcional, la nutrición y el desarrollo fetal se verán comprometidos.

Estudios ecograficos de Ia pIacenta en eI CIR

Las modernas técnicas, ya lo hemos dicho antes, permiten medir el volumen de la placenta. AsI se ha podido demostrar

139, 140 que a fetos

pequeños corresponden siempre placentas pequeñas. Pero no es esto sólo;

Kazzi et al.62

han estudiado ecográficamente la placenta en casos en los que por las medidas fetales (perImetro cefálico, perImetro abdominal, longitud del fémur) se llegaba a la conclusión de que habIa un CIR. La placenta, en el 82 por 100 de los casos, era de grado III (véase Cap. 11). Por ñltimo, la ecografIa, como es bien sabido, permite hoy dIa determinar también el volumen del lIquido amniótico (LA); pues bien, en casos de LA disminuido,

también la placenta es pequeña y de imagen ecográfica anormal110

.


FIuxometrla DoppIer

Las medidas de flujo sanguIneo tanto en el cordón umbilical33, 43, 74, 121

como en las arterias uterinas y espirales9, 33, 43

han demostrado que el flujo sanguIneo, tanto de la placenta fetal como de la placenta materna, está disminuido en el CIR. Nylund et al. han visto también esta disminución de la irrigación sanguInea en las dos partes de la placenta mediante el uso de un

radioisótopo, el 113-Indio, mientras que Clavero et al.25, 26

lo han hallado también empleando otro radioisótopo, el 133-Xenon. Con otras técnicas diferentes, otros autores

59, 72 han hallado también una falta de irrigación

placentaria en el CIR y en el oligohidramnios.

Parametros bioqulmicos

La formación, circulación y excreción de los indicadores de la función placentaria, están también disminuidas en el CIR. Nosotros hemos visto (Fig. 13.1) descenso en la excreción de estriol. Disminución del estriol en plasma ha sido visto también por Trapp et al.

120. Estos mismos autores han

visto también disminución del hPL cuyo descenso en el CIR ha sido ampliamente confirmado

53, 75, 100, 133, 134. Esta proteIna es un marcador muy fiel

del CIR. Otras proteInas placentarias se han encontrado también muy bajas:

SP-1100, 134

, PAPP-A100, 134

. Westergaard133

en 51 casos de CIR veIa que el HPL era siempre inferior en orina a 4 miligramos por litro. La PP-12 presenta segñn Howell y Chard

53 un comportamiento semejante (véase Fig.

13.13).

Fig. 13.13. Comportamiento del hPL plasmático en el CIR. El hPL está expresado en mg por litro. A la izquierda, casos de embarazo normal, a la derecha casos con crecimiento intrauterino retardado. (Segñn Lilford RJ et al. Brit J

Obstet Gynaecol 90, 513, 1983.)


Pruebas sobre Ia Frecuencia Cardlaca FetaI (FCF)

Antiguamente se encontraban muchas pruebas de MFNS o de OCT que

eran patológicas, sin ninguna otra manifestación clInica16

. Hoy gracias a la ecografIa, sabemos que estas pruebas de riesgo fetal, sin causa conocida, tienen lugar en un 80 por 100 en fetos de tamaño inferior al normal y que al nacer son de bajo peso. El CIR y su asociación con envejecimiento placentario precoz habIa sido señalado por nosotros ya en 1970.

AIteraciones bioqulmicas de Ia pIacenta en eI CIR

La angiotensina II se encuentra elevada y el factor atrial natriurético

disminuido79

. Bernardini et al.8

creen que la etiologIa del CIR es por falta de paso de ciertos aminoácidos necesarios para el crecimiento, a través de la

placenta. Bloxham11

ve una glicolisis alterada, con lo que el aporte energéti- co al feto serIa menor.

Una mención especial requiere el metabolismo de los prostanoides en la placenta del CIR. Una disminución de la prostaciclina serIa un factor deci-

sivo en la IP, que se presenta siempre en estos casos80, 129

. De ahI que se haya propuesto el tratamiento de los retrasos del desarrollo fetal con

aspirina67, 122. La aspirina no frenarIa la formación de prostaciclina, pero en

cambio inhibirIa el tromboxano. Kuhn et al.68

han visto que la carbacicli- na, que es un análogo de la prostaciclina, atraviesa la placenta y sirve también para mejorar y prevenir el CIR. Digamos por fin que, segñn Thorp et al.

119, los leucotrienos representarIan aquI un papel análogo al del trombo-

xano, es decir, agravador de la IP. LA PLACENTA EN LAS FUMADORAS

Con frecuencia se observa que las madres fumadoras tienen niños de bajo

peso. Hoy dIa se sabe, que esto se debe a que el tabaco produce insuficiencia placentaria. Diversos trabajos recientes parecen corroborarlo.

Un aumento de la alfafetoproteIna (AFP) es muy expresiva del CIR, y

expresa probablemente roturas de la barrera placentaria118

. El fumar acele- ra la maduración placentaria

99, es decir, producirIa una senescencia precoz.

Estudios histológicos y ultraestructurales34, 109, 123

ponen de relieve que los vasos placentarios se obliteran, que el sincitio degenera y forma yemas sincitiales, que son expresión como ya hemos dicho en el CapItulo 11 de IP. La morfometria demuestra que el área capilar está disminuida, mientras que Lee y Chard

71 ven alteraciones muy expresivas de la HPL, en la PAPP-A y

en la PP-5. El paso de hierro a través de la placenta es bloqueado por la nicotina

77, pudiéndose generar, además de CIR, anemia fetal11. Digamos

por fin que Kirkinen et al.65

observan que la cafeIna, más de 2 tazas de café al dIa disminuye el flujo del espacio intervelloso, pero no el del cordón umbilical.


AsI pues, se sabIa que el tabaco era un factor negativo en el desarrollo fetal, pero hasta hace poco no se ha sabido que su modo de obrar está en relación con la afectación que produce en la función placentaria.

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MorfoIogla de Ia pIacenta en eI aborto espontaneo

F. F. NOGALES

I. RUIZ-AVILA

ANATOMIA PATOLOGICA

El material de aborto espontáneo que se recibe habitualmente corresponde a gestaciones del primer trimestre. En esta situación es preciso diferenciar tres situaciones patológicas: lesiones del lecho implantativo, del trofoblasto y embrión, y medioambientales.

Para obtener un material histológico valorable es necesario realizar un muestreo de la unión deciduoplacentaria, y de las vellosidades, asI como de otras estructuras embrionarias (embrión, membranas y saco vitelino). Una vez recibido el material, se filtra y se extiende sobre una superficie blanca y se procede a la identificación, medición y toma de bloques para histologIa. En general, el material obtenido mediante legrado es el idóneo, ya que el realizado por succión presenta un fuerte artefacto mecánico que hace difIcil la identificación y valoración.

LESIONES DEL LECHO DE IMPLANTACION

Un muestreo del mismo requiere realizar uno o dos bloques de la unión deciduo placentaria. La información suele ser sólo parcial, ya que sólo el muestreo raramente incluye la totalidad del lecho, debido a la fragmentación y artefacto del material. En el lecho de implantación es posible observar el hecho más crucial de la gestación: la colonización de los vasos maternos por parte del trofoblasto intermedio (extravelloso) que, sustituyendo la pared arteriolar espiral junto con componentes de membrana basal, va a aumentar el diámetro y longitud de los vasos, facilitando asI el crecimiento placentario y los intercambios fetomaternos. Cualquier defecto de dicha colonización, tendrá como consecuencia inmediata la pérdida gestacional precoz y como tardIa, la alteración del flujo placentario, conducente a distintas alteraciones gestacionales como déficit de maduración fetal, hipertensión gravIdica,

etc.9, 10

.

289


Fig. 14.1. Lecho de implantación con abundantes células de trofoblasto intermedio (células con citoplasma oscuro) teñidas con un anticuerpo anti-citoquera-

tinas (PAP-inmunoperoxidasa, x 200).

El lecho de implantación debe mostrar una adecuada sustitución vascular parietal por células del trofoblasto extravelloso, hecho que debe ocurrir de modo generalizado en los vasos de la interfase placentaria decidual. Las células del trofoblasto intermedio son inmunohistoquImicamente positivas para el lactógeno placentario, antIgeno epitelial de membrana y citoquerati-

nas5

(Fig. 14.1). Expresan al igual que las células neoplásicas (cuyo comportamiento es similar en el mecanismo de metástasis e invasión tisular), enzimas degradativas tales como la colagenasa tipo IV, cuya misión es la de invadir y destruir membranas básales, deciduales y vasculares, asI como remodelar continuamente la pared del vaso para permitir el flujo continua-

do5. Se observa un déficit claro de colonización trofoblástica en huevos con

hipoplasia villositaria (Fig. 14.2) del tipo habitualmente asociado a mono- somIas o bien a otros tipos de huevo huero de la clasificación de Poland (tipos desorganización de crecimiento tipo I [GDI]). Este diagnóstico de déficit implantativo sólo debe hacerse cuando se haya obtenido la totalidad del huevo y el muestreo sea adecuado, ya que en caso contrario, el error de muestreo puede condicionar una interpretación erróneo al valorarse la decidua capsular, donde la colonización es fisiológicamente escasa o nula. Otro componente que existe en el lecho implantativo es el de numerosas células gigantes sincitiotrofoblásticas errantes, cuya presencia es fisiológica. Por esta razón, el antiguo diagnóstico de «endometritis sincitial> es erróneo, ya que se trata de un hecho fisiológico.

Un grupo de lesiones placentarias en relación con un posible fallo implantativo son: a) la llamada isquemia crónica villositaria en donde el cuadro

MORFOLOGIA DE LA PLACENTA EN EL ABORTO ESPONTANEO 291

Fig. 14.2. Cavidad gestacional con vellosidades fuertemente hipoplásicas que

apenas colonizan el lecho decidual (hematoxilina-eosina, x 40).

morfológico consiste en vellosidades finas, hipermaduras, con frecuentes yemas y nudos sincitiales, asI como pequeños microinfartos (Fig. 14.3) y b) la hemorragia intervillositaria masiva que incluso puede rellenar la cavidad del

Fig. 14.3. Gestación de 10 semanas con fenómenos de isquemia crónica. Obsér-

vese el marcado adelgazamiento de los ejes villositarios y la formación de yemas

sincitiales como respuesta a la isquemia (hematoxilina-eosina, x 60).


saco gestacional. Esta ñltima, también llamada mola de Breus, es el equivalente en el primer trimestre a la abruptio placentae.

Ambas lesiones, sin embargo, son discutibles en lo referente a su posible relación con patologIa vascular primaria del lecho, pues si bien parecen estar relacionadas con fenómenos vasculares intrInsecos, un nñmero no precisado de éstas, se asocian con lesiones genéticas embrionarias que posiblemente condicionan una implantación inadecuada, al ser su trofoblasto genética- mente incapaz de realizar una colonización vascular correcta, lo que determina una mala perfusión y hemorragia por incompetencia. En este contexto, es conocida la asociación entre mola de Breus y monosomIa XO, Kalouse- ketal

4.

LESIONES DEBIDAS A FACTORES AMBIENTALES

Es difIcil conocer la incidencia real de factores medioambientales en su

relación con aborto. Distintos tóxicos, virus y bacterias pueden desencade- nar fenómenos de aborto espontáneo, sin embargo, el reflejo morfológico de los mismos es inexpresivo histológicamente. Sólo reservamos este diagnósti- co, y en todo caso lo hacemos de modo orientativo, cuando la maduración placentaria y la morfologIa embrionaria en el material expulsado es correcta, de acuerdo con las tablas de desarrollo.

En el primer trimestre los fenómenos inflamatorios son de difIcil demos- tración, ya que en esta época, y debido a la inmadurez vascular placentaria, dichos fenómenos son muy poco expresivos y hay que esperar para poder observarlos al 2.° y 3.° trimestre. De todos modos, es posible identificar ocasionalmente infiltrados inflamatorios intervillositarios y más raramente

Fig. 14.4. Aborto instrumental séptico. Nótese el intenso infiltrado neutrofilico intra e intervillositario (hematoxilina-eosina, x 240).


intravillositarios que pueden ser secundarios a retención intrañtero y cuyo significado es discutible y raramente provoca un diagnóstico etiológico del aborto. Sólo en muy raras ocasiones es posible asignar especificidad, tal y como ocurre en casos de infección por citomegalovirus, donde las inclusiones nucleares caracterIsticas proveen un parámetro morfológico fiable. En casos de aborto provocado en circunstancias sépticas, es posible observar una lesión florida abscesificante del estroma villositario (Fig. 14.4).

Especial mención merece dentro de este apartado el cuadro histopatoló- gico asociado a aborto recurrente (más de 4 gestaciones abortadas) de posible etiologIa autoinmune.

ClInicamente, estas pacientes presentan anticuerpos lñpicos en ausencia

de enfermedad generalizada, asI como cardiolipina positiva1, 6

. El sustrato anatomopatológico en estos casos consiste en lesión isquémica con abundante deposición fibrinosa, intervillitis y hemorragia. Debido a la inexpresi- vidad de la lesión, que puede ser muy similar a la retención, ésta debe reportarse solamente en el contexto de aborto recurrente. ClInicamente el valor de este diagnóstico estriba en el hecho de que alguno de estos casos responde positivamente el tratamiento con ácido acetil salicIlico.

LESIONES INTRINSECAS DE LA PLACENTA. DATOS HISTOLOGICOS NORMALES

Los cambios encontrados en el trofoblasto deben ser correlacionados con

la morfologIa del desarrollo villositario normal; asI como datos más significativos de la cronologIa morfológica placentaria hay que tener en cuenta que

Fig. 14.5. Vellosidades en un supuesto huevo huero. Los vasos contienen

hematIes nucleados indicativos de la presencia de embrión (hematoxilina-eosina,

x 240).


en las primeras 6 semanas de gestación existe una hiperplasia fisiológica de trofoblasto, con abundantes focos de proliferación del componente extravilloso y sincitiotrofoblasto lacunar. El revestimiento villositario es bilami-

nar hasta la 7.a

semana aproximadamente, para luego quedar reducido a un revestimiento de citotrofoblasto con focos de sincitio. Pequeños vasos con hematIes nucleados (Fig. 14.5) aparecen tras instaurarse la hemopoyesis en el

saco vitelino (4.a

semana), dichos hematIes permanecen hasta la 10 semana, a partir de la cual son cada vez más infrecuentes. El hallazgo de dichos hematIes anula la posibilidad diagnóstica ecográfica del huevo huero, ya que la presencia de dichos hematIes indica la existencia de embrión, pues los hematIes se producen en el saco vitelino.

El diámetro villositario relativo va decreciendo progresivamente hasta el final del primer trimestre. Los macrófagos villositarios se encuentran durante todo el primer trimestre. Con estos datos histológicos sencillos es fácil relacionar la edad histológica con la edad gestacional y establecer correlaciones de desarrollo cronológico. Estas se complementan con la valoración de la edad histológica del embrión y con sus malformaciones (desorganizaciones del desarrollo).

LESIONES TROFOBLASTICAS

Hipoplasia: En nuestra experiencia, gran nñmero de huevos anembrió- nicos (hueros) precozmente abortados muestran fuerte hipoplasia trofoblásti- ca (Fig. 14.2), que posiblemente es la responsable del desprendimiento y eliminación del concepto, al ser ineficaz el mecanismo de implantación. Las vellosidades se hallan mal ramificadas y el revestimiento es tenue y adelgazado, consistente en citotrofoblasto con raras células sincitiales y mInimo trofoblasto extravilloso. Frecuentemente esta hipoplasia se asocia a cambio hidrópico simple villositario y a lesiones cromosómicas tipo monosomIa XO,

que es la lesión cromosómica más frecuente junto con trisomIas y triploidias4.

Hiperplasia: La. hiperplasia trofoblástica cuando no es fisiológica, es decir, correspondiente a las primeras semanas gestacionales es un rasgo patológico que habitualmente corresponde a cuadros de tipo molar parcial o completo (véase Cap. 17). Diferenciar la hiperplasia fisiológica de cuadros molares jóvenes es prácticamente imposible, ya que el rasgo diagnóstico de la formación de cisternas en el eje villositario es un hecho relativamente tardIo de finales del primer trimestre. Existen muy pocos datos morfológicos que permitan la identificación de cambios molares tempranos.

Clásicamente, los cuadros de mola androgenética o completa y triploide o parcial, se caracterizan por una hiperplasia trofoblástica, de tipo extenso circunferencial (Tabla 14.1), es decir, rodeando a las vellosidades en la primera y focal en la segunda. Mientras que el cambio afecta a todas las vellosidades en la primera es focal en la segunda. Tanto desde el punto de vista de atipia o anaplasia trofoblástica e incluso con patrones cromosómicos muy alterados, no existe relación pronostica entre esos parámetros y el curso

ulterior a desarrollar enfermedad trofoblástica2. Otros rasgos morfológicos

que permiten el diagnóstico de mola parcial aparte de los anteriormente


Tabla 14.I. Mola hidatidiforme: Rasgos histopatológicos diferenciales

Carácter Parcial

(%) Completa

(%)

Membranas 57 2

Embrión/Feto 35 0

Vasos 100 10

Eritrocitos embrionarios 60 0

Hiperplasia trofoblástica 30 60

Atipia trofoblástica 30 70

Cisternas villositarias 100 100

Canales laberInticos 28 0

Festoneo trofoblástico 80 10

Pseudoinclusiones 60 0

enumerados son: a) el contorno festoneado de las vellosidades, con pseudoinclusiones trofoblásticas frecuentes en el estroma villositario, b) la presencia de vasos con hematIes nucleados, que indica la presencia de un embrión triploide y c) la presencia de cisternas laberInticas anómalas, por citar las

más significativas4

(Tabla 14.1). El diagnóstico de mola parcial es importante, ya que su potencial de desarrollo de enfermedad trofoblástica ulterior es sustancialmente menor que en la mola completa. En todo diagnóstico diferencial de cuadros molares deben incluirse los cambios hidrópicos simples, sustrato morfológico de graves lesiones cariotIpicas, que exhiben hipoplasia trofoblástica, asI como fenómenos de retención villositaria de larga duración, que asimismo, pueden presentar hinchazón estromal, si bien estas ñltimas presentan como carácter diferencial una marcada basofilia del eje villositario.

Inclusiones trofoblásticas: Si bien los casos de mola triploide (parcial) presentan pseudoinclusiones trofoblásticas por excesivo festoneo de borde, lo que determina profundas invaginaciones de la superficie villositaria (Fig. 14.6), las inclusiones verdaderas citotrofoblásticas consisten en la emigración hacia el estroma villositario de células de citotrofoblasto (Fig. 14.7). Este

hallazgo se ha puesto en relación con trisomIas6. Para ser considerados

cambios patológicos, sin embargo, es necesario observar un nñmero abundante de las mismas; en nuestra experiencia, en una de cada 10 vellosidades. Un cambio aislado de este tipo tiene valor relativo, pues puede corresponder a un fenómeno esporádico o bien formar parte de mosaicismo, que frecuente-


Fig. 14.6. Gestación molar parcial. Las vellosidades sin cambio hidrópico muestran extenso festoneo del borde libre, que producen invaginaciones profun-

das en el eje villositario (pseudoinclusiones) (hematoxilina-eosina, x 180).

mente tiene lugar en la placenta sin que necesariamente se asocie a cariotipos anormales del embrión.

Mineralización: La mineralización masiva de la membrana basal villositaria (Fig. 14.8) es un fenómeno inespecifico consistente en el depósito de calcio y hierro en la misma. Puede indicar un fenómeno regresivo de reten- ción intrañtero. Sin embargo, extensos procesos de mineralización pueden

Fig. 14.7. Pseudoinclusión dependiente de citotrofoblasto (hematoxilina-eosina, x200).


Fig. 14.8. Vellosidades coriales en aborto de la 12 semana con gran mineraliza-

ción de la membrana basal. El feto se hallaba afecto de osteogénesis imperfecta

(Von Kossa, x 180).

ocurrir en casos de fetos con osteogénesis imperfecta y malformaciones cardIacas

10.

Vascularización villositaria: En abortos del primer trimestre es posible determinar una reducción del nñmero de vasos por vellosidad corial. Si realizamos un contaje de unidades vasculares, la reducción observada es sustancial e independiente del tiempo de retención intrañtero. La reducción de vasos es especialmente pronunciada en cambio hidrópico simple y huevos anambriónicos donde es inexistente. En estos casos, el embrión anómalo ha sido incapaz de fabricar una vascularización adecuada.

Fenómenos de retención: Tras cesar la circulación embrionaria a raIz de la muerte intrauterina, se mantiene la supervivencia de las células placentarias al continuar la circulación materna, pero disminuye el intercambio materno-fetal. En esta situación se deposita masivamente la fibrina alrededor de las vellosidades y se producen extensos microinfartos con desprendimien- to del lecho decidual con una imagen análoga a la que en segundo y tercer trimestre se denomina «infarto del suelo materno>. En retenciones de más de 2 semanas se observan además cambios regresivos consistentes en vellosidades hinchadas y un estroma basófilo y a veces, sólo «fantasmas> villositarios en los que la estructura es apenas discernible.

CONCLUSION

Estas son en suma, las lesiones básicas placentarias en los abortos de el primer trimestre. Sin embargo, la sola interpretación de la morfologIa placentaria carece por sI sola de valor, ya que es un dato más a tener en cuenta


dentro del contexto de datos ecográficos, cronologIa gestacional e historia clInica (asociación a tóxicos, aborto recurrente, etc.), asI como de la morfolo- gIa del embrión y saco vitelino (determinación de desorganizaciones del desarrollo que frecuentemente se asocian a cromosomopatIas caracterIsti- cas). Idealmente, dichos datos deben complementarse con análisis del cariotipo, una técnica tediosa que no siempre se halla disponible. El estudio integrado de dichos datos debe establecer una etiologIa genética o medioam- biental del aborto espontáneo. De todas maneras, la valoración morfológica conjunta de placenta y estructuras embrionarias puede proveer interesantes datos para una buena aproximación diagnóstica etiológica, importante para introducir otros datos en el consejo genético y servir de guIa en la predicción del curso de ulteriores gestaciones.

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15

Anomallas en la forma y en la inserción placentaria

J. BOTELLA LLUSIA

INTRODUCCION

La patologIa funcional de la placenta, ya hemos visto que ha sido muy

bien estudiada en estos ñltimos años. Asimismo, la enfermedad trofoblástica y los tumores placentarios, son bien conocidos. Sin embargo, queda una patologIa muy importante por estudiar que es la del desarrollo placentario. Esta patologIa del desarrollo placentario está constituida por las anomalIas en la forma y las anomalIas en la inserción. Estas son las que van a ser estudiadas en este capItulo. Una variedad de la inserción muy importante, es la placenta previa, que no será estudiada aquI, sino en el capItulo siguiente .

Este es un libro de fisiologIa y de patologIa, pero no un tratado clInico. Por eso los aspectos relacionados con la asistencia obstétrica, serán sólo colateralmente abordados.

LA PLACENTA DISCOIDEA DE LOS PRIMATES

Como hemos visto ya, en el CapItulo 3, se estudiaba la placentación en

los Eutheria no humanos. Se veIa allI que habIa muy variadas maneras de conformarse la placenta. En los porcinos, la placenta es difusa y se implanta muy superficialmente en la decidua. En los bovinos es anular, cubriendo zonas muy extensas de la periferia ovular. En estos animales con frecuencia se ven placentas accesorias. La gemelaridad fisiológica de muchas especies, da lugar a placentas mñltiples, unidas o separadas. Finalmente el cordón se inserta de muy variadas formas, siendo la inserción central la más comñn, pero hay toda clase de transiciones a la inserción velamentosa.

Los lImites de la placenta dicoidalis coinciden con la reflexión de la vesIcula ectoblástica, pero si no coinciden se origina una «placenta extrachorialis», que puede, a su vez, originar las placentas marginata y circumvallata. Finalmente, cuando el grado de penetración de las vellosidades

299


placentarias en la decidua es superior al normal, aparecen las placentas adherentes, placenta accreta, increta y percreta, que serán también estudiadas aquI.

Hay dos formas de patologIa placentaria, que serán estudiadas en capItu- los independientes. Una es la «placenta previa» que por su frecuencia y gran importancia clInica recibirá trato separado (Cap. 16) y otra, la «abruptio placentae» o desprendimiento prematuro de la placenta normalmente inserta, que se verá en el CapItulo 19.

PLACENTA MEMBRANACEA

Ya hemos visto, que en algunos mamIferos, como la cerda, la placenta es

difusa, lo que supone que el corion no se diferencia en liso y velloso en la época embrionaria. Una placenta membranácea es una placenta difusa, en la que ciertas zonas del saco ovular quedan con revestimiento placentario y otras no (Fig. 15.1). Esto da lugar a la placenta membranácea. Esta modali-

dad se presenta segñn Greenberg14

una vez cada 40.000 partos y, recogiendo 26 casos de la literatura, se ve que hay una mortalidad fetal primaria de un 48 por 100. En un 50 por 100 de los casos hay hemorragia durante el perIodo expulsivo, como en una placenta previa y en un 30 por 100 la placenta era adherente y requerIa una extracción.

En Inglaterra la frecuencia serIa mayor, 1 caso cada 3.300 partos19

. Quizá este más frecuente hallazgo se deba a que actualmente con la ecogra- fIa puede diagnosticarse antepartum. De no emplear esta técnica diagnóstica, muchos casos se confundirIan con placenta previa.

Fig. 15.1. Placenta membranácea.

ANOMALIAS EN LA FORMA Y EN LA INSERCION PLACENTARIA 301

Wilkins et al. en 199138

recogen 7 casos durante un perIodo de dos años en una sola clInica (en Leeds). Esto prueba que, aunque no sea muy corriente, no es una rareza extrema como antes se habIa creIdo.

La placenta membranácea en la clInica da lugar, con frecuencia, a aborto y parto prematuro. Durante las ñltimas semanas de la gestación, se producen hemorragias intensas que hacen confundir esta anomalIa con placenta previa. Es muy probable que en muchas cesáreas por placenta previa, se trate de una placenta membranácea y que la no reconstrucción del saco ovular tras la intervención haga que no la diagnostiquemos. El ecograma, que permite el diagnóstico durante la gestación, hace posible que no sólo diagnostiquemos más casos sino que además tomemos medidas terapéuticas para mejorar la muy elevada mortalidad perinatal. Esta, segñn los diferentes autores, variarIa entre el 30 y el 10 por 100.

En cuanto al tratamiento, el parto espontáneo es posible, pero con las dos graves limitaciones de las hemorragias, que pueden poner en peligro a la madre, y el sufrimiento fetal. Por eso una vez diagnosticada una placenta membranácea, la terapéutica ideal es una cesárea electiva.

PLACENTA SUCCENTURIATA

En la placenta membranácea, hay en realidad dos variedades, una la

placenta difusa, muy rara, y otra la placenta mzltiple en la que en un corion incompletamente diferenciado, se condensan aquI y allá cotiledones placen-

Fig. 15.2. Placentas succenturiatas mñltiples.


Fig. 15.3. Placenta bipartita.

tarios unidos por una arteria y una vena, ramas de la umbilical (Fig. 15.2). Una variedad de esta placenta mñltiple, es la placenta bipartita, en la que hay dos placentas separadas iguales o casi iguales en tamaño (Fig. 15.3) y finalmente una variedad mucho más frecuente es la de la Placenta succenturiata o placenta accesoria, en la que hay un cotiledón exento, fuera de los lImites de una placenta por otra parte normal.

Esta complicación es bastante frecuente. Torpin34

, entre 4.048 placentas estudiadas, encontraba 355 (8 por 100) en las que habIa una o varias de estas placentas accesorias. En la práctica tienen mucha importancia, porque se ve salir en el parto una placenta de morfologIa normal y se cree que el alumbramiento ha terminado, cuando la realidad es que quedan uno o varios cotiledones retenidos, que pueden sangrar o ser retenidos e infectarse. Es clásico, el que al examinar la placenta después de expulsada en el parto normal, se revisen los bordes de las membranas para ver si hay vasos seccionados, lo que prueba que son vasos que se dirigen a una placenta succenturiata.

Todas estas anomalIas tienen una causa comñn y es el reparto irregular del corion liso y el corion frondoso en la fase embrionaria precoz (Benirs-

chke4. Como este reparto, está inducido por la vascularización que acompa-

ña a la vesIcula alantoidea es en ñltimo término una alteración del crecimien- to de la alantoides y de la vascularización de ésta, lo que origina todas estas anomalIas de la distribución placentaria a lo largo y a lo ancho del corion.

Esta que acabamos de exponer es la etiologIa primaria, pero hay una etiologIa secundaria. Esta es una defectuosa capacidad implantativa del endometrio, que determina que el lugar primitivo de la implantación esté mal nutrido y que todo el corion frondoso tienda a buscar nutrición adecuada en otro lugar, lo mismo que las raIces de una planta de secano buscan a veces el


agua muy lejos. Esto supone que tales anomalIas de la placenta se encuentran con frecuencia en mujeres que tienen alteraciones en la mucosa uterina, secreción insuficiente, maduración irregular o endometritis. De ahI que en la historia clInica de las pacientes con estas anomalIas placentarias se encuen- tren con frecuencia antecedentes de aborto.

ANOMALIAS EN LA INSERCION DEL CORDON UMBILICAL

Hay una serie de alteraciones del cordón, tales como nudos o vueltas que

no van a ser estudiadas aquI, ya que nos estamos ocupando exclusivamente de la placenta. Pero sI queremos decir dos palabras de la inserción patológi- ca de el cordón umbilical, ya que tiene especial importancia en la función de la placenta y en su irrigación, tal y como hemos dicho en el CapItulo 13. También es muy importante en la clInica, esta anomalIa, por que es la que causa la alteración llamada «Vasa previa» que es causa de muy importante distocia.

La principal alteración, aparte de las inserciones no centrales del cordón en la placenta, es la inserción velamentosa del cordón umbilical. Consiste en que el cordón recorre un trayecto a veces largo, en las membranas, antes de penetrar en la placenta y de ramificarse en ella. (Fig. 15.4). Se discute mucho

acerca de la etiologIa. Segñn Kouyomundjian22

se tratarIa de una alteración en la nutrición y la vascularización de la decidua. Si la zona más nutrida es la placenta capsular, el corión frondoso se forma a este nivel, pero, si la vascularización va dirigida por la región ventral del embrión hacia la alantoides, el cordón no coincide con la zona de inserción placentaria. Benirs-

Fig. 15.4. Inserción velamentosa del cordón umbilical.


chke y Driscoll4

han objetado esta teorIa; segñn ellos, no parece razonable que los vasos lleven una dirección caprichosa, orientados simplemente por el estado de la decidua. Sin embargo, a nosotros, la hipótesis emitida por

Kouyomundjian22

, que ya habIa sido planteada en forma parecida por Tor-

pin34

, nos parece correcta. Wilson39

observa que estas placentas, al principio de la gestación, muestran una inserción baja. El trayecto velamentoso del cordón serIa la consecuencia de una migración secundaria de la masa de la placenta, que serIa previa en los primeros meses de la gestación y luego ascenderIa hasta hacerse normal. Estos cambios, haciendo desaparecer una placenta previa o inversamente haciéndola aparecer, son más corrientes de lo que se creIa antes de la era ecográfica (véase Cap. 16).

La inserción velamentosa tiene la grave complicación de los vasos previos. Se llama asI al hecho de que el cordón o ramas importantes de los vasos funiculares recorran las membranas por delante de la cabeza fetal. Es una complicación que no permite el parto vaginal y que requiere una cesárea electiva.

Si no hay vasos previos, también la inserción velamentosa puede dar lugar a una distocia del alumbramiento.

La interposición velamentosa es otra anomalIa en la que los vasos del cordón continñan envueltos en corion frondoso, aunque tengan una disposi- ción también velamentosa. Benirschke

4 los cree debido a un crecimiento

deficiente de la cavidad exocelómica. La inserción funicular bifurcada es otra anomalIa poco frecuente en la que

el cordón se inserta centralmente, pero pierde la gelatina de Wharton en su extremo distal y se ramifica sin protección alguna bajo la placa corial. Su principal riesgo es la trombosis de los vasos umbilicales.

PLACENTA MARGINATA Y CIRCUMVALLATA (Placenta extracorialis)

El término placenta extracorial fue introducido por Robert Meyer para

designar las placentas que tienen un reborde, llamadas corrientemente marginata y circumvallata porque tienen la primera un reborde que la rodea y la segunda un repliegue del amnios y el corion que la recorre en todo su cIrculo

(Figs. 15.4 y 5). Aunque Torpin34

creIa que se trataba de una insersión

demasiado profunda, Benirschke4

y Williams40

creen que hay varias posibilidades etiológicas diferentes. Veamos cuáles:

Implantación en la región cornual del Otero. La implantación cornual darIa lugar a una más profunda penetración de las vellosidades, lo cual es también la idea de Torpin

34.

Endometritis. Una endometritis cubrirIa el reborde placentario. No parece probable.

Proliferación decidua! excesiva. Esta teorIa, que supone una prolifera- ción decidual por encima del borde placentario, sea inflamatoria o no, se parece a la anterior.

Los repliegues amniocoriales se formarlan por excesiva presión del amnios.


Fig. 15.5. Placenta marginata.

Crecimiento placentario más rápido que el ztero. Implantación más profunda del huevo. Esta teorIa, defendida por Torpin,

parece ser la más probable. Scott

32 cree que es posible que varios de estos mecanismos puedan tener

lugar.

Fig. 15.6. Placenta circumvallata.


La placenta marginata y la circumvallata no son sino grados de un mismo fenómeno

32. Sin embargo, tienen muy diferente importancia, porque

la placenta marginata suele pasar casi siempre asintomática, mientras que la circumvallata produce hemorragias en el tercer trimestre de la gestación

31.

Ambas formas de placenta se diagnosticaban antes a posteriori, pero

Bey7

describe los signos ecográficos de la placenta circumvallata. Jauniaux et al.

20 encuentran parto prematuro producido por estas anomalIas placen-

tarias. De todas formas, estos dos tipos de placenta tienen poca importancia clInica.

PLACENTA ACCRETA, INCRETA Y PERCRETA

Estas son las placentas que llamamos «penetrantes» y que en cambio

tienen una enorme importancia clInica. La placenta normal se opone o adosa a la decidua respetando su estructura que constituye, como ya hemos visto en el CapItulo 10, la placenta materna. La placenta fetal con sus vellosidades de implantación se apoya en esta placenta materna, sin invadir- la ni destruirla. Las vellosidades de implantación de origen fetal se apoyan sobre la decidua y no penetran más en ella tras la estructuración de la placenta a partir de la 24 semana. No obstante, en casos en que la nutrición fetal es crónicamente defectuosa (insuficiencia placentaria crónica) las vellosidades coriales penetran más profundamente en la decidua y pueden llegar hasta contactar con el miometrio, que es lo que constituye la base de la

placenta accreta. Esta hipótesis es mantenida por Pijneborg et al.29

y en su

apoyo está el hecho descubierto por Tuttle et al.35

de que, en los casos con accretismo placentario, durante todo el embarazo hay cantidades patológi- camente aumentadas de hCG, lo que prueba una hiperactividad corial, sobre todo del trofoblasto de implantación, que es la zona placentaria, donde se sigue segregando la gonadotropina durante todo el embarazo.

Otros autores10, 11, 36

creen que el origen está en la base decidual y es, por tanto, materno, no fetal. Earl

10 observa que la placenta accreta coincide

siempre con una falta de decidua basal, y Fox11

, revisando 622 casos, encuentra siempre falta de decidua basal. Es razonable pensar que ésta puede ser la etiologIa, ya que la placenta accreta coincide con placenta previa, en la que la inserción por ser cervical se hace en una mucosa que difIcilmente se decidualiza (Weckstein et al.

36).

Se ha pensado también que un desequilibrio inmunológico, al facilitar la penetración de las vellosidades, podrIa ser la causa no sólo de esta forma de placenta, sino de las variedades increta y percreta (véase Tabla 15.1).

La frecuencia de la placenta accreta es menor de lo que dicen los tratados clásicos. Es muy corriente que ante una placenta que no se desprende hablemos de placenta accreta o de accretismo placentario. Pero muchas veces no se trata de verdaderas placentas adherentes, sino de alumbramientos distorsionados por una dinámica uterina anormal. Muy especialmente ocurre esto con la inyección intempestiva de occitócitos, que determinan el fenómeno del engatillamiento placentario. En otras ocasiones, se trata de


Tabla 15.1. EtiologIa de la placenta accreta

I. Penetración demasiado profunda de las vellosidades de implanta- ción.

Trofoblasto invasivo, hCG aumentada. Pigneborg 1981, Tuttle 1985.

II. Falta de desarrollo de la decidua. Primitivamente el blastocisto se implanta en la vecindad del miometrio. Fox 1972, Weckstein 1987.

III. Falta de barrera inmunológica. Las vellosidades de implantación no

encuentran resistencia a su penetra- ción. Earl 1987.

verdaderas hipodinamias del alumbramiento. También placentas membra- náceas, bilobatas y circumvallatas pueden ser adherentes sin presentar accretismo. En la Tabla 15.11 damos la frecuencia de las placentas accretas segñn diferentes autores.

La anatomla patológica (véase Fig. 15.7) es caracterIstica. Las vellosidades de implantación se fijan sobre el miometrio, si bien no lo rompen ni lo disocian. Se apoyan solamente sobre él. Al faltar la decidua basal, no se forman las bandas de fibrinoide y, por tanto, aunque la placenta tiene un plano de despegamiento (plano de clivage), está fuertemente adherida al ñtero.

Con frecuencia se asocia a placenta previa (Khong y Robertson21

, Me- yer

25). Una de cada 10 placentas previas tiene accretismo, segñn nuestra

propia experiencia. La mayorIa de las veces el diagnóstico es clInico, pero no anatomopatológico. Queremos decir con esto que para poder demostrar las lesiones tIpicas hace falta extirpar el ñtero, cosa que no se suele hacer porque la placenta puede extraerse por lo comñn manualmente. Nosotros (Fig. 15.9) hemos visto un caso de placenta succenturiata que era a la vez accreta. Segñn Meyer

25 esta complicación no es rara.

Tabla 15.11. Frecuencia de la placenta accreta

Autor Año Casos Proporción

Klaften 1928 46 1/15.000 Irving y Hertig 1937 ― 1/20.000 Mendoza 1961 8 1/30.000 Friesen 1961 52 1/12.000 Millar 1959 14 1/ 8.000 Koren et al. 1961 58 1/ 7.500 Rosa et al. 1956 ― 1/15.000 Kistner 1952 30 1/27.000 Mahmood 1990 7 1/12.700 Breen 1977 40 1/10.000


Fig. 15.7. Placenta accreta.

La placenta increta es aquélla en la que las vellosidades de implantación

irrumpen en el espesor del miometrio (Fig. 15.8). Esta placentación es 10

veces menos frecuente que la placenta accreta (Read30

), lo que hace ver su extrema rareza. La etiologIa consiste en miomas uterinos, cicatrices de cesá-

rea anterior y a veces implantación cornual del huevo. Benirschke4

insiste mucho en las inserciones atlpicas del huevo juegan un papel importante. AsI, la implantación cornual y también la implantación previa pueden originar esta anomalIa.

Esta implantación profunda es causa de graves accidentes obstétricos. En primer lugar las hemorragias, graves añn después de extraIda con mayor o menor dificultad la placenta, lo que determina la necesidad de realizar una histerectomIa. También se producen con frecuencia roturas uterinas.

Finalmente, la forma más grave de todas es la placenta percreta. Denomi- namos asI a una placenta que perfora la totalidad de miometrio e irrumpe en la cavidad peritoneal libre o en el espacio subperitoneal pelviano. Si se

presenta en el embarazo, como en el caso de Cario et al.29

, se produce un cuadro de hemorragia intraperitoneal con abdomen agudo. Otro caso de

Nagy27

causó rotura de ñtero con hemorragia intraperitoneal y paso del huevo a la cavidad peritoneal. Casi nunca el embarazo llega a término. AsI,


Fig. 15.8. Placenta increta.

Fig. 15.9. Placenta previa succenturiata y accreta.


en el caso de Hornstein17

hubo que practicar una histerectomIa a las 15 semanas, y el de Bevan

6 se presentó en forma de aborto y al hacerle un

curetaje se perforó el ñtero. Hubo que laparotomizar y extirpar el ñtero y entonces se descubrió que la causa de la perforación habIa sido una placenta percreta. Es excepcional el caso referido por Gribble y Fitz-Simmons en 1985

15 en el que una placenta previa percreta, permitió obtener un feto vivo

a término.

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16

Placenta previa

M. ESCUDERO

E. BARRON

CONCEPTO

Aunque existen diferentes definiciones, en general se denomina placenta

previa a la inserción de la placenta en la parte inferior del ñtero, cubriendo total o parcialmente el orificio cervical interno o quedando muy cerca de él. Generalmente parte de la masa placentaria se sitña por delante de la presen- tación fetal en el canal del parto.

REVISION HISTORICA

La primera descripción de la placenta previa fue la de Guillemeau en 1685, el cual aconsejó a los cirujanos que, en los partos, definieran qué se presentaba primero, si el feto o la placenta. En 1730 Giffart describió cómo la hemorragia en el parto se debIa a la separación entre el OCI y la placenta inserta en él. Fueron Levret (1750) en Francia y Smellie (1751) en Londres, quienes establecieron el concepto de placenta previa.

Desde entonces, su manejo clInico es controvertido. Durante los siglos XVIII y XIX se practicaban técnicas como el taponamiento vaginal, la rotura de las membranas (Puzo), la rotura de las membranas y versión gran extrac- ción (versión de Braxton Hicks), la metreuresis (dilatación cervical con una bolsa de agua), el fórceps de Willet (tracción de la cabeza fetal hasta el OCI) y la cesárea vaginal.

La primera cesárea abdominal por placenta previa se realizó en 1892, extendiéndose rápidamente su uso; el tratamiento conservador hasta la viabilidad fetal fue introducido por Johnson en 1945, y el uso de los ultrasonidos para el diagnóstico de la localización de la placenta en 1966, por Gottesfeld.

313


FRECUENCIA

Su frecuencia es aproximadamente de 1/200 partos (0,5 por 100), habien-

do sido descrita por Maillet del 0,33 al 2,6 por 100, por Botella del 0,4 al 0,93 por 100, y por González Merlo del 0,4 al 0,8 por 100 (1/125 a 1/250 partos). Nosotros hemos encontrado un porcentaje del 0,63 por 100, 1/158 partos, en los ñltimos 5 años.

Esta incidencia varIa dependiendo del método de diagnóstico. Es menor cuando se toma en cuenta ñnicamente la sintomatologIa clInica, que cuando se valora por examen ultrasonográfico o cuando se realiza por examen de la placenta y las membranas tras el parto. Teniendo en cuenta que el seguimiento inferior del ñtero mide aproximadamente 10 cm podrIa aceptarse la existencia de una placenta de inserción baja cuando el borde de la rotura de la bolsa amniótica, en la revisión postparto, se sitña a menos de dicha distancia de su unión con la placenta. Sin embargo, esta regla está en contraposición con los nuevos criterios ecográficos para el diagnóstico de la existencia de placenta previa, que mencionaremos más adelante. Los ecogra- fistas encuentran la incidencia mayor: del 7 al 11 por 100 de las hemorragias vaginales del segundo-tercer trimestre de la gestación. La placenta previa ocurre más frecuentemente en multIparas, tanto más cuanto mayor sea el nñmero de gestaciones de una misma paciente. La incidencia de la placenta previa aumenta con la edad materna, y las recidivas en embarazos ulteriores no sobrepasan 1-3 por 100.

Existe una fuerte asociación entre la frecuencia de presentación de placenta previa y la existencia de cicatrices uterinas. AsI, el riesgo de padecer una placenta previa cuando ha existido anteriormente una cesárea es del 4-8 por 100.

CLASIFICACION

Las diferentes variedades se definen segñn se sitñe el borde inferior de la

placenta con respecto al orificio cervical interno. Son las siguientes:

Placenta de inserción baja

El margen inferior de la placenta se sitña cerca del orificio cervical

interno y se distancia de él menos de cinco centImetros.

Placenta marginal

El margen inferior de la placenta llega hasta el orificio cervical interno,

pero no lo sobrepasa.

PLACENTA PREVIA 315

Placenta oclusiva

La masa placentaria cubre el orificio cervical interno. Cuando cubre ñnicamente parte de él, se denomina oclusiva parcial; y cuando lo cubre completamente se denomina oclusiva total, la cual es clInicamente la más grave y se da en un tercio de los casos.

Algunos autores las consideran como variedades anatomoclInicas, dada la asociación que existe entre la situación de la placenta con respecto al orificio cervical interno, y la aparición de la hemorragia, siendo ésta más frecuente y más precoz cuanto más baja se localiza la placenta.

ETIOPATOGENIA

Si bien se acepta que se produce porque el huevo implanta anormal-

mente bajo, la etiologIa especIfica de la placenta previa no está aclarada. Varios autores admiten dos grandes grupos etiológicos: Causas ovulares y causas maternas.

Causas ovulares

— Fertilización tardIa. — Alteraciones en la capacidad de implantación del blastocisto. — Placenta capsular, la cual se debe a que el trofoblasto en contacto con

la decidua capsular no se transforma en corion liso, por lo que el corion frondoso rodea la vesIcula gestacional mucho más extensamente que en las gestaciones normales.

— Gestaciones gemelares, las cuales conllevan un aumento de la necesidad de aporte sanguIneo materno a través de la placenta.

Causas maternas

Son las más frecuentes, porque provocan una vascularización decidual deficiente. El trofoblasto no implanta en el fondo uterino, sino que lo hace en el polo uterino inferior, o bien implanta correctamente y posteriormente se extiende hacia zonas de mayor vascularización, lo cual harIa extenderse en superficie a la placenta, aumentando las posibilidades de implantación en el OCI o en sus márgenes. Este defecto en la anidación se produce más frecuentemente en:

— MultIparas, en las que existe un cambio de tamaño y contorno de la cavidad uterina, y el lecho placentario de cada gestación sufre cambios hacia la fibrosis, con alteraciones vasculares que conducen a una disminución del flujo sanguIneo. Esta explicación es también válida para los abortos, sobre todo si son repetidos.


— Cicatrices uterinas, fundamentalmente cesáreas, y metroplastias. — Legrados uterinos (sIndrome de Asherman). — Endometritis crónica y otras alteraciones del endometrio. — Ocupación de la cavidad uterina por miomas o pólipos. — PatologIas sistémicas de la madre con alteración de los vasos deci-

duales, como diabetes, gestosis o lñes.

ANATOMIA PATOLOGICA

Dado que la placenta previa responde muy frecuentemente a la necesidad

de un aporte mayor de sangre para el desarrollo fetal, esta es más extensa y delgada de lo habitual que en las gestaciones normales. Puede ocurrir que se trate de una placenta succenturiada y que sea el corion aberrante el que sea previo. También se asocia a acretismo placentario con una frecuencia mayor que las gestaciones normales, pudiendo presentar también, aunque más raramente, incretismo e incluso ser percreta. La asociación a accretismo se produce sobre todo cuando existen cicatrices en el segmento inferior, debidas fundamentalmente a cesáreas anteriores.

Posiblemente debidos al deficiente flujo sanguIneo, se han descrito tam- bién necrosis deciduales con hiperplasia vellositaria.

La inserción velamentosa del cordón umbilical tiene en este tipo de patologIa placentaria una incidencia superior, lo cual se explica porque en la etiologIa de la inserción velamentosa también existen autores que defienden una mala vascularización decidual. Existe un engrosamiento de las membranas.

La parte de segmento inferior en el que asienta este tipo de placentas está muy vascularizada y, dado el poco grosor de su pared, por la falta de fibras musculares, con alguna frecuencia está penetrada por vellosidades coriales.

CLINICA

Hemorragia

La hemorragia es el sIntoma más caracterIstico de la placenta previa, siendo más precoz cuanto más baja se localiza la placenta, como ya hemos visto anteriormente. En las placentas de inserción baja o marginal, la hemorragia puede no presentarse incluso hasta el inicio del parto; pero en las oclusivas aparece prácticamente siempre antes del parto (en el 93 por 100 de los casos).

La hemorragia, de origen materno en el 90 por 100 de su volumen, se debe a que al formarse el segmento inferior y borrarse y reblandecerse el cuello, la placenta se separa de su inserción en el ñtero, con lo que los vasos quedan abiertos y se produce un acumulo de sangre en el espacio inter-

PLACENTA PREVIA 317

velloso, que sale al exterior a través del cuello y de la vagina. En mayor o menor grado esto se produce en todos los tipos de placenta previa.

Esta hemorragia se presenta fundamentalmente en el tercer trimestre de la gestación (pico a la 34 semanas). Sólo en el 30 por 100 de los casos ocurre antes del tercer trimestre (30 semanas), pudiendo presentarse, raramente, hasta en la 20 semanas del embarazo. Un tercio de las pacientes sangra después de la semana 36, y alrededor de un 10 por 100 lo hacen ñnicamente durante el parto.

Se presenta inesperadamente, sin relación con la actividad ni con el reposo. La sangre es roja, generalmene no coagulada, y sólo en el 20 por 100 de los casos supera los 500 ce la primera vez que se produce, ya que normalmente se forman coágulos que la cohiben espontáneamente. Única- mente el 10 por 100 de las hemorragias por placenta previa se pueden acompañar de contracciones dolorosas o de un abruptio. Una vez que se presenta el episodio inicial de sangrado, la hemorragia se repite cada vez más frecuente e intensamente.

Aunque, por sus caracterIsticas, la hemorragia que produce la placenta previa pueda resultar muy dramática, sobre todo para la paciente, es una patologIa que generalmente, antes de plantear un problema realmente grave, se presenta repetidamente antes con episodios más leves, lo cual permite un buen control obstétrico de la situación. En cualquier caso, la afirmación general de que toda hemorragia del tercer trimestre de la gestación es una placenta previa mientras no se demuestre lo contrario, está vigente, y en principio, debe realizarse un estudio completo de la gestante y del feto, como si de ella se tratara, en todos los casos de hemorragia vaginal del tercer trimestre.

Slntomas de afectación general materna

La sintomatologIa materna es ñnicamente la derivada de la hemorragia: hipovolemia (palidez, sudoración, taquicardia, shock), y/o anemia.

Alteraciones fetales

Habitualmente el feto no se afecta, a no ser que se desprenda gran parte de la placenta o que repercutan sobre él una hipovolemia o anemia graves de la madre.

DIAGNOSTICO

Se realizará mediante anamnesis detallada, estudio de la clInica que

presenta la paciente, analItica sanguInea, exploración obstétrica y técnicas de diagnóstico por la imagen.


Exploración obstétrica

Maniobras de Leopold

Se realizan para descartar alteraciones en la situación o en la presenta- ción fetal (podálicas, transversas, oblicuas), las cuales se presentan con frecuencia, 15-30 por 100 de los casos, debido al obstáculo que supone la placenta para el descenso de la cabeza fetal.

Auscultación del latido cardIaco fetal

Puesto que la hemorragia es fundamentalmente materna, el feto sólo se afectará cuando exista compromiso en el intercambio sanguIneo materno- fetal, como se ha expuesto anteriormente.

Tacto vaginal

Sólo se realizará como método diagnóstico para la elección de la vIa de extracción fetal, en caso que la paciente esté de parto, y siempre en un hospital con un quirófano preparado para una cesárea urgente. La explora- ción vaginal puede provocar o intensificar la hemorragia por separación de mayor superficie placentaria. La ausencia del llamado «almohadillado placentario» no excluye la presencia de una placenta previa.

Espéculoscopia

Consiste en la visualización directa de la vagina y el cuello, mediante la introducción cuidadosa de un espéculo vaginal. Se utiliza para el diagnóstico diferencial de la hemorragia producida por placenta previa y la producida por lesiones del cuello uterino o de la vagina, sin peligro de aumentar la separación placentaria ya presente.

Métodos de diagnóstico por la imagen

EcografIa

Cuando en 1966 Gottesfeld introdujo la evaluación sonográfica de la placenta previa, se pensó que se tenIa en las manos la clave del diagnóstico. La aplicación de la ecografIa transabdominal en la visualización de la locali- zación placentaria, y su eventual inserción anómala, ha desplazado práctica- mente a otras técnicas utilizadas hasta entonces (placentografIa directa e indirecta, termografIa y localización isotópica).

Para el diagnóstico ecográfico de placenta previa es necesaria la visuali- zación del orificio cervical interno y su relación con la placenta. En los cortes longitudinales, el canal endocervical se visualiza como una lInea ecorrefrin-

PLACENTA PREVIA 319

gente, dada por la interfase de las mucosas de la cara anterior y posterior del cuello uterino, rodeada de una zona hipoecogénica. El orificio cervical interno se identifica como el vértice de la «V» que forma el lIquido amniótico al llegar al canal cervical.

Se diagnostica la existencia de una placenta previa oclusiva (Fig. 16.1) cuando esta sobrepasa el orificio cervical interno. Será oclusiva total cuando lo cubra completamente, «saltando» por encima de él, y oclusiva parcial cuando cubra ñnicamente una porción. Cuando se visualiza el margen inferior de la placenta extendiéndose hasta el orificio cervical interno, pero sin sobrepasarlo, el diagnóstico será de placenta previa marginal. Ecográfica- mente, una placenta es de inserción baja (Fig. 16.2) cuando la distancia entre el polo inferior de ésta y el orificio cervical interno es inferior a 2 ó 5 cm, segñn los autores.

Su rapidez, inocuidad para el feto, falta de molestias para la madre y su indiscutible precisión diagnóstica, hacen que se considere actualmente la ecografIa transabdominal como la técnica auxiliar ideal para el diagnóstico de placenta previa. Sin embargo, la ecografia transabdominal tiene una tasa de falsos positivos del 2-6 por 100 y una tasa de falsos negativos del 7 por 100, si bien ambas tasas disminuyen mucho a medida que el momento del diagnóstico se acerca al momento del parto, siendo entonces la tasa de falsos negativos menor del 2 por 100.

Se ha visto que ñnicamente un 10 por 100 de las gestantes, diagnostica- das ecográficamente de placenta previa en el segundo trimestre de la gesta- ción, mantienen este diagnóstico en el tercer trimestre. Este fenómeno se ha designado como migración placentaria hacia el fondo uterino, por lo que, para confirmar el diagnóstico, se debe repetir la exploración siempre en el tercer trimestre. En realidad, el término de migración placentaria es equIvo- co, ya que la placenta permanece fija y la sensación de movimiento la da el crecimiento del segmento uterino inferior. AsI, cuando la placenta inserta centralmente sobre el OCI, el diagnóstico se mantiene durante toda la gestación, mientras que cuando es diagnosticada de marginal, e incluso en algunos casos de oclusiva parcial, en el segundo trimestre, en la mayorIa de los casos es normal al término.

Aunque un falso positivo en un diagnóstico de placenta previa oclusiva o marginal conduce a una angustia materna, reposo, hospitalización etc., que pudieran haberse evitado, nunca plantea una situación grave, si bien un falso negativo sI puede inducir a la realización de un tacto vaginal de catastróficas consecuencias.

Estos errores diagnósticos se deben a varios factores, como son los siguientes:

1. La necesidad de una gran repleción vesical, que nos permite visuali-

zar el cuello uterino, pero que al mismo tiempo acerca las caras anterior y posterior del segmento inferior, haciendo que parezca que la placenta se extiende por encima del cérvix.

2. La edad gestacional en la que se practica el estudio ecográfico. AsI, en el segundo trimestre los falsos positivos son más frecuentes, debido a la migración de la placenta.


3. El tipo anatómico de que se trate: es más fácil el diagnóstico de una placenta oclusiva total que el de una marginal.

4. La placenta que inserta en la cara anterior del ñtero se visualiza mejor que la que lo hace en la cara posterior, ya que en el caso de esta ñltima la cabeza fetal dificulta el paso de los ultrasonidos.

5. Obesidad de la paciente.

Recientemente se ha desarrollado una nueva técnica sonográfica para una mejor visualización de los órganos pélvicos: la ecografIa transvaginal la cual empieza a utilizarse también en el diagnóstico de este tipo de patologIa.

La ecografIa transvaginal obvia muchos de los problemas antes mencionados para la transabdominal, como la necesidad de una buena repleción vesical o la interposición de la cabeza fetal. Además se puede visualizar el seno marginal y si hay sangre y/o coágulos. El riesgo de que, al practicarse la ecografIa por vIa vaginal, se desprendan cotiledones y aumente la hemorragia, como en el caso del tacto vaginal, es segñn algunos autores muy bajo, ya que se puede obtener una imagen muy clara dejando el extremo de la sonda a 3 cm del orificio cervical externo. Además, durante la introducción de la sonda en la vagina se ven las membranas o el OCI abierto 2 cm antes de llegar a ellos. Sin embargo, otros autores la reservan para casos que son dudosos con la ecografIa transabdominal,. y le achacan la posibilidad de provocar hemorragia e incluso infecciones, por lo que nosotros pensamos que ñnicamente se debe realizar en casos justificados, sin sangrado, o muy escaso, en el momento de la exploración y, por supuesto, con las membranas Integras.

Con la ecografIa transvaginal, el «screening» de placenta previa es dos veces mejor que con la transabdominal. Pero, como en el caso de ésta ñltima, cuando el estudio se realice antes de la semana 35, deberá repetirse para descartar el fenómeno de la migración placentaria.

La ecografia es además un método muy ñtil para la valoración del peso fetal, la constatación de la situación y presentación, y el diagnóstico de posibles malformaciones fetales asociadas. Todo ello ayuda al obstetra a decidir la pauta terapéutica más apropiada.

Sean Perineal

Consiste en la aplicación de la sonda transvaginal en el introito de la

paciente, con lo que se obvian los peligros potenciales de la exploración. No existen datos suficientes para su valoración.

Resonancia nuclear magnetica

Estudios recientes sugieren que, en el caso de la existencia de placenta previa, la RNM es un método diagnóstico más fiable que la ecografia transabdominal. Sin embargo, su coste es muy alto y su disponibilidad, para un caso de urgencia, mala. Además no se ha demostrado su inocuidad, y las series estudiadas son pequeñas.

Fig. 16.1. Placenta previa oclusiva.

Fig. 16.2. Placenta de inserción baja.

PLACENTA PREVIA 321

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

De un 3 a un 5 por 100 de todas las gestaciones presentan una hemorra-

gia del tercer trimestre, siendo atribuible a placenta previa del 7 al 11 por 100 de ellas. Sin embargo, más de la mitad de las hemorragias indoloras del ñltimo trimestre de la gestación se deben a este tipo de anomalIa. El diagnós- tico diferencial se realizará con:

1. Lesiones cérvico-vaginales, las cuales son la causa de menos del 5 por 100 de las hemorragias del tercer trimestre. Son estas lesiones: lacera- ciones o cáncer del cuello o de la vagina, pólipo cervical y variz vaginal rota.

2. Rotura uterina en gestantes con cicatrices uterinas previas, cuando la hemorragia es intraparto.

3. Rotura del seno marginal. 4. Rotura de vasos previos, la hemorragia se presenta con la amniorre-

xis. 5. Abruptio placentae.

Abruptio placentae, desprendimiento prematuro de la placenta normalmente inserta

Ocurre en el 1 por 100 de los partos y es un cuadro muy grave. Se suele presentar en el tercer trimestre de la gestación y puede hacerlo con hemorragia o ésta ser oculta. En el caso de presentar hemorragia, el diagnóstico diferencial con la placenta previa se basará en:

CaracterIsticas de la hemorragia

Presente en casi la totalidad de los casos, de color rojo brillante, lIquida e

indolora en la placenta previa, puede ser oculta, es roja oscura, tiene coágu- los y se acompaña de dolor intenso y continuo en el abruptio placentae.

SIntomas generales maternos

En la placenta previa, los sIntomas dependen de la intensidad y frecuen-

cia de la hemorragia, como hemos visto; en el caso del abruptio no están directamente relacionados, ya que la hemorragia en este caso puede ser muy importante y no exteriorizarse por la vagina. En el abruptio existe una gran liberación de tromboplastina a la sangre desde el miometrio y el coágulo retroplacentario, la cual conlleva un gran riesgo para la madre de sufrir una coagulación intravascular diseminada.


Consistencia del ñtero

En la placenta previa el ñtero está relajado, salvo que existan contracciones de parto; sin embargo, en el caso del abruptio, el ñtero está muy contraIdo, «leñoso», sin perIodos de relajación.

Toxemia

El abruptio se puede acompañar de toxemia, con hipertensión, proteinuria y edemas, lo cual es muy raro que se asocie a placenta previa.

Estado fetal

El feto no suele afectarse en la placenta previa, sin embargo, en el abruptio el feto suele sufrir y su muerte es frecuente.

PRONOSTICO

A pesar de las mejoras introducidas en el tratamiento, la placenta previa

continña siendo una afección de grave repercusión materna y fetal.

Pronóstico materno

Depende fundamentalmente de la intensidad y duración de la hemorragia, no sólo de la anteparto, sino también la que se puede producir en el postparto debida a la mala contracción del segmento inferior, la cual se agrava en el caso de existir algñn grado de accretismo placentario. La hipovolemia materna puede producir daño renal, cerebral e incluso la muerte de la paciente.

Otros factores que aumentan la morbimortalidad materna son los derivados del tratamiento: sepsis, traumas operatorios, reacciones transfusiona- les, etc. La mortalidad materna no supera actualmente el 1 por 100.

Pronóstico fetal

Con la práctica de la intervención cesárea, y el tratamiento conservador,

ha disminuido considerablemente la mortalidad perinatal, la cual, sin embargo, permanece elevada (—15 por 100), debido fundamentalmente a la prematuridad, a la posible asociación con sIndromes malformativos, a su asociación con crecimientos fetales intrauterinos retardados y a los posibles traumas obstétricos.

PLACENTA PREVIA 323

TRATAMIENTO

Conducta durante el embarazo

Toda gestante con una placenta previa debe ser ingresada en un hospital y, a no ser que la hemorragia sea masiva, en cuyo caso debe realizarse una cesárea, entrará en un protocolo de tratamiento conservador que, en lIneas generales, incluye:

— Reposo en cama. Uteroparalizantes (Ritrodine). — Valoración del estado general de la madre. AnalItica de sangre, toma

de la presión arterial, etcétera. — Valoración del bienestar fetal mediante registro continuo de la fre-

cuencia cardIaca de éste. — Estudio ecográfico del feto y la placenta, para valorar el crecimiento

del primero y la localización de la segunda.

Antes de las semanas 33-34 del embarazo

Tratamiento conservador. Se administrarán corticosteroides para completar la madurez del pulmón fetal. En el caso de que la hemorragia no ceda, sino que incluso aumente, se practicará una cesárea. Si la hemorragia cede, se puede permitir que la paciente deje el hospital, siempre que ella lo solicite y haya sido instruida en la posibilidad de la repetición de episodios de hemorragia, y viva a una distancia que en tiempo no exceda los 15 minutos para llegar al hospital.

Entre las semanas 34 y 37

En principio ingreso y tratamiento conservador. Después cada caso se

evaluará en función de los datos clInicos y ecográficos. Se debe valorar la cuantIa de la hemorragia, la madurez pulmonar fetal, la presentación del feto, el estado de la madre, la paridad y el tipo de placenta. En el caso de decidir no esperar más, debe realizarse una cesárea.

Después de la semana 37

La conducta expectante no tiene razón de ser y, ante cualquier pérdida

hemorrágica importante, se impone la cesárea.

Conducta durante el parto

La extracción fetal en casos de placenta previa se hará por:


Operación cesárea

Para una extracción fetal rápida en casos de hemorragia intensa, prematuridad, placentas oclusivas o marginales que sangran tras la amniorrexis, presentaciones o situaciones fetales anómalas, gran interés fetal. Actualmente casi todas las histerotomIas son segmentarias transversas, por lo que se debe tener en cuenta que el segmento uterino inferior, que está muy vascularizado en la zona de inserción placentaria, puede sangrar profusamente si la placenta es anterior.

Parto vaginal

Cuando se objetive una presentación cefálica con dilatación cervical mayor de 3 cm, y la placenta no cubra más del 10 por 100 del orificio cervical interno, se procederá a amniorrexis artifical, en un intento de que la cabeza fetal avance en el canal del parto y comprima la masa placentaria desprendida contra la pared uterina. Cuando se cohiba la hemorragia tras la amniotomIa, se debe dejar que el parto evolucione; ahora bien, si la hemorragia no cede, se practicará una cesárea abdominal. Al practicar la amniorrexis puede prolapsarse el cordón umbilical, ya que la presentación fetal, rechazada por la placenta, está situada muy alta en el canal del parto, o, raramente, puede producirse una hemorragia añadida y dramática por rotura de vasos previos.

Para la elección de la vIa de extracción fetal, los factores fundamentales que hay que considerar son los siguientes:

— El estado general de la madre. — El desarrollo, presentación y bienestar fetales. — La clase de placenta de la que se trate. — La integridad de las membranas. — Dilatación cervical en centImetros. — Otra indicación de cesárea asociada. — Interés fetal.

En caso de muerte fetal, se intentará en lo posible el parto por vIa vaginal.

Hay que hacer especial hincapié en la necesidad de vigilar estrechamente a la madre tras el parto, ya que la frecuencia con la que se presentan cuadros hemorrágicos es alta. Esto se puede deber a la mala contracción del segmen- to uterino, como ya se ha expuesto anteriormente, o a la asociación con áreas codales independientes de la masa placentaria. Por todo ello se debe revisar la cavidad uterina tras la expulsión fetal, y controlar la hemorragia, incluso practicando una histerectomIa obstétrica si es preciso.

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17

La enfermedad trofoblástica

J. BOTELLA LLUSIA

LA ENFERMEDAD TROFOBLASTICA, CONCEPTO

Llamamos Enfermedad Trofoblástica (ET) a una proliferación patológi-

ca del epitelio trofoblástico, que comprende el sincitio, el citotrofoblasto y el trofoblasto de la base de implantación. Es en realidad una neoplasia, pero una neoplasia muy especial. Su tejido es genéticamente ovular, pero invade más o menos el organismo materno. Es, por tanto, la znica neoplasia humana parásita que se conoce y se la debe considerar, por tanto, como un alloinjerto.

La forma más comñn de la ET es la mola hidatldica, que en realidad es una variedad de los huevos abortivos, como reiteradamente hemos dicho nosotros. Esta mola suele ser rechazada sin más consecuencias, y en virtud de su antagonismo inmunológico que más adelante estudiaremos, hacia los 4 ó 5 meses de la preñez. Esto es lo que ocurre en algunas ocasiones, pero en otras, más raras, persiste implantada y se convierte en una mola destruens que todavIa no es de una malignidad definida. Es lo que ahora se llama una tumoración «borderline». Pero si esta variedad de la mola deriva hacia la malignidad declarada, se convierte en un coriocarcinoma, tumoración de muy alta malignidad. En este capItulo, no estudiaremos con detalle el corio-

carcinoma, que será tratado en el capItulo siguiente8.

Dentro del epIgrafe de ET incluiremos también la enfermedad trofoblásti- ca de la base de implantación que es como nosotros traducimos «Placental Site Trophoblastic Tumor» (PSTT) de los autores anglosajones. Nosotros seguiremos empleando estas siglas. Una modalidad de ET es la metropatla postabortiva, descrita por Nogales y Botella, que consiste en la deportación de trofoblasto al miometrio donde pervive y determina alteraciones endocrinas del tipo de la metropatIa hemorrágica. Esta variedad de ET no será estudiada aquI.

HISTORIA NATURAL DE LA ET

La histo r ia natural de la ET pued e verse en la Figura 17.1. Co mo acabamo s de decir, se origina de dos maneras. Una por la proliferación

327


Fig. 17.1. Historia natural y desarrollo de la enfermedad trofoblástica. (Segñn

Botella Llusiá J. Acta Ginecológica 42, 560, 1985.)

parásita de el trofoblasto de un huevo abortivo, otra por la proliferación de las vellosidades de implantación en una placenta joven o adulta.

La primera forma es la proliferación de un huevo abortivo. Los huevos abortivos se caracterizan por su avascularidad, lo que impide que la sangre fetal nutra al sincitio y al estrato de Langhans. Esto serIa lo natural, ya que siendo tejidos fetales es razonable que sea la sangre fetal la que los nutra. Si esta avascularidad de la vellosidad determina la muerte del huevo, se trata de un huevo abortivo, que degenera y muere; pero si el epitelio de las vellosidades se hace parásito de la sangre materna y empieza a proliferar, se convierte en una mola (véase Fig. 17.2). Esta tolerancia del tejido trofoblásti- co en la mola supone una serie de mecanismos inmunológicos de los cuales más adelante se hablará.

En su estado parásito la mola suele ser tolerada inmunológicamente hasta los 4 ó 5 meses. Lo comñn es que se produzca el aborto molar, no más allá de la 24 semana. En este momento entran en juego los mecanismos inmunológicos de rechazo y la mola es abortada: aborto molar. El aborto molar es de 4 ó 5 meses. Pero si el huevo con degeneración molar es tolerado, entonces el mecanismo del inmunotolerancia, que ha sido puesto en marcha por el organismo, funciona y la mola sigue proliferando hasta el término de la gestación y no se expulsa. Esta mola, por introducirse en las lagunas venosas del ñtero e infiltrar los elementos musculares de éste, recibe el nombre de mola destruens y disocia los elementos musculares del ñtero, al que puede llegar a perforar. Esta mola destruens que también recibe por algunos el nombre de mola intravenosa, porque aprovecha las lagunas venosas del miometrio para desarrollarse, no prolifera indefinidamente. Puede ser detenida en su crecimiento por las defensas maternas y también regresar. Pero puede seguir proliferando, ahora ya de un modo maligno y degenerar en coriocarcinoma.

Pero la capacidad de reacción inmunitaria del organismo huésped, es tal, que este coriocarcinoma puede añn ser detenido. Se han visto asI, casos de

LA ENFERMEDAD TROFOBLASTICA 329

Fig. 17.2. Origen de una mola parcial a partir de un huevo abortivo. Si el

epitelio degenera y muere, se produce el aborto. Si se hace parásito de la sangre

materna y continña viviendo a expensas de ésta, se convierte en una mola. No

sabemos si en la mola total sucede también este fenómeno. (Segñn Botella Llusiá

J. Acta Ginecológica 42, 560, 1985.)

esta neoplasia que después de producir metástasis pulmonares han regresado o se han detenido. Schopper y Pliess inventaron para esta modalidad el nombre de coriopiteliosis. En realidad este nombre no es adecuado y puede generar confusiones. Se trata realmente de un coriocarcinoma, pero esta forma de la ET, aunque más raramente, es también susceptible de ser detenida inmunológicamente. Si la neoplasia no es rechazada por el organismo huésped (materno) se produce la inevitable evolución de metástasis y muerte.

Hay otro posible origen de la ET, que ha sido descubierto sólo en los

ñltimos años. Young y Scully98

han descrito con el nombre de placental site trophoblastic tumor, que nosotros traducimos por tumor trofoblástico de la base implantiva, una proliferación de las vellosidades de implantación de la placenta a término, que pueden entrar en proliferación en el embarazo a término y originar después de la expulsión de la placenta un tumor trofo- blástico. Esta PSTT puede regresar, pero puede también adquirir caracteres malignos y generar un coriocarcinoma.

Finalmente, células trofoblásticas que quedan después de un aborto, en el miometrio y a veces en la decidua profunda, determinan por su secreción de hCG alteraciones en la función del ovario y dan lugar a una hiperplasia postabortiva, que Nogales y Botella hemos llamado metropatla postabortiva y que es una forma menor de la ET. en la Figura 17.1 mostramos todas estas posibilidades de evolución. Llamamos a esta evolución historia natural,


porque hoy dIa con el empleo de los citostáticos, sobre todo el metothrexato y la actinomicina D, nunca dejamos que esta evolución se complete.

FRECUENCIA Y EPIDEMIOLOGIA

Es bien conocido, que la forma más comñn de la ET, la mola hidatIdica,

se presenta con las más variada frecuencia en las distintas latitudes. En la Tabla 17.1 damos las frecuencias en muy diferentes paIses y vemos que oscila entre un 8,3 por 1.000 en Taiwan y un 0,5 por 1.000 en Estados Unidos. En un principio se habIa creIdo que la raza amarilla, estaba más especialmente

predispuesta (Buckley18)

, pero el hecho de que en la India y en México las cifras sean también muy elevadas echa por el suelo esta hipótesis. PodrIa decirse que era más frecuente en los paIses del Sureste asiático, pero México hace una excepción. El grado de desarrollo no parece tampoco ser la explica- ción, pues las cifras son muy bajas en Uganda y altas en Italia, donde

Cherchit et al.19

dan un 3,6 por 1.000. Parece probable que se asocien dos

tipos de factores, alimentarios78

y raciales7

y que la diferente distribución

sea más bien un problema multifactorial. Bracken17

, sin embargo, cree que las diferencias de frecuencia se han exagerado.

El factor edad es importante. La mola es más frecuente en mujeres may ores de 40 años, lo que podrIa explicarse p or la may or frecuencia d e

Tabla 17.1. Frecuencia de la gestación molar en diferentes paIses. (Segñn Botella

Llusiá J. Acta Ginecológica 42, 561, 1985)

Pals Por mil

embarazos

Taiwan India Filipinas México Hong Kong Irak Paraguay Arabia SaudI Emiratos Arabes Unidos Australia España Uganda Irlanda del Norte Israel Nueva Zelanda Suecia Estados Unidos

8,3 6,3 5,8 5,0 4,5 4,1 2,5 2,2 2,0 1,2 1,2 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 0,5


huevos abortivos y de alteraciones genéticas en mujeres en el declinar sexual.

Tomoda90

, cree que la menor frecuencia de la Rh negatividad, favorece la mola por un mecanismo inmunológico del que luego hablaremos, pero esto parece poco probable.

España ocupa un lugar intermedio en la tabla de frecuencias y no parece haber diferencias regionales. De ser verdad la hipótesis de Tomoda, en Euskalerria, no deberIan encontrarse nunca molas y no es asI.

RELACIONES CON EL ABORTO

Ya hemos dicho más arriba que las mujeres con mucha tendencia al

aborto de origen ovular, no maternal, tienen también una mayor frecuencia de ET, o al menos de molas. Esto se explica, por lo que ya hemos dicho más arriba y se ve en la Figura 17.2, esto es, el origen de la mola a partir de un huevo abortivo. De hecho, en nuestras observaciones, el 8,5 por 100 de todos los huevos abortivos, tenIan degeneración micromolar, es decir, tenIan el trofoblasto proliferado. Este tipo de huevos abortivos, no serIa otra cosa que molas muy precoces que serIan también precozmente expulsadas. Una cues- tión que se plantea ahora, que conocemos el origen genético de la mola, es de si las anomalIas de los huevos abortivos coinciden con las de las molas llamadas completas y parciales. En los huevos abortivos se han hecho numerosas investigaciones sobre el cariotipo de los restos de aborto cultivados. Se han encontrado alteraciones en el mapa cromosómico en un 60 por 100 de los huevos abortivos, de los cuales sólo una pequeña parte eran triploides. Esto no coincide con la frecuencia de las molas triploides o molas parciales en la clInica. Por otra parte, las molas totales son 46 XX, si bien esta composi- ción cromosómica corresponde a cerca de un 30 por 100 de los huevos abortivos cariotipados. No sabemos todavIa de un modo claro si la mola total comienza como un huevo abortivo o evoluciona como tal desde el

principio. Berkowitz y Driscoll70

encuentran que un 10 por 100 de los

abortos diferidos son molas parciales. Szulman et al.87

estudian 92 abortos no molares y todos ellos eran triploides, lo cual es un argumento importante para hacer depender la mola parcial de un huevo abortivo.

INMUNOLOGIA DE LA ENFERMEDAD TROFOBLASTICA

Segñn el esquema de la Figura 17.2, la mola supone una rotura del rechazo inmunológico materno. Trabajos de Lawler et al.

62 relacionan la

inmunidad frente a la mola con el sistema HLA. Tomoda90

, ya lo hemos dicho antes, encontraba que la iso-inmunización frente al factor Rh aumentaba el rechazo molar. Amile y Droz

2 creen que sólo una inmunotolerancia

materna permite crecer a la mola. Berkowitz et al.14

observan que en la placenta normal hay en el lecho de implantación una barrera leucocitaria,


que falta en la ET. Igualmente Hansen et al.40

creen que la tolerancia a la mola está en función de los niveles de la HLA y de histocompatibilidad.

La enfermedad trofoblástica se produce cuando la barrera inmunitaria materna se rompe. El que la mola sea expulsada al 4.°-5.° mes se debe a que se produce un rechazo. Si este rechazo falta, se desarrolla una mola destruens y, si falla más añn, puede dar lugar a un coriocarcinoma. Como se ven en la Figura 17.1, hay molas que regresan espontáneamente. Lo mismo sucede en el corioadenoma y el que hasta coriocarcinomas indudables asI como en la PSTT regresan. Es decir, que en cualquiera de las etapas hacia la vIa de la malignidad, la evolución puede detenerse inmunológicamente.

GENETICA DE LA MOLA, MOLA PARCIAL Y TOTAL

Al hablar de la anatomIa patológica, veremos que hay dos tipos funda-

mentalmente distintos de mola. En uno de ellos, toda la masa se transforma en vellosidades hidatIdicas, siendo incompatible con la vida del feto, que desaparece muy precozmente. A esto se llama mola total. Hay por el contrario otras molas que sólo se transforman parcialmente y que, al lado de vellosidades hidrópicas, contienen otras normales (Fig. 17.7). A veces estas vellosidades normales, no transformadas están en nñmero bastante como para permitir parcial o totalmente la vida del embrión. La mayorIa de las veces se produce un aborto de 5 ó 6 meses con una mola y un feto muerto (mola embrionada). Sólo en muy raras ocasiones la gestación llega a término

dando a luz un feto vivo93

. Vejerslev94

ha reunido en 1991, 113 casos en la literatura mundial, de mola parcial con feto vivo a término.

Por el contrario, la mola total supone la total degeneración del trofoblas- to y es incompatible con la vida embrionaria más precoz. Estas molas, como más adelante veremos, se diferencian clInicamente de las parciales, en que dan sIntomas más intensos y son de aparición más precoz (véanse Tablas 17.11 y III).

En 1977 Kajii y Ohama50

sospecharon ya que las molas totales tenIan diferencias genéticas sustanciales con las parciales y que, probablemente, todos sus cromosomas eran de origen paterno. Pero han sido las investigaciones posteriores de Szulman y Surti

85, 88 las que han venido a poner en

claro esta diferencia genética. La mola total (Fig. 17.3) será la consecuencia de fecundar un espermio normal (23 X) a un ovocito con carga genética inactiva. El nñcleo del cigoto tendrIa asI sólo 23 X cromosomas, pero en la primera partición de la blastogénesis los nñcleos resultantes serIan 46 XX, aparentemente femeninos, pero el análisis del DNA demuestra que éste es siempre de origen paterno. Esta composición cromosómica serIa abortiva y no darIa lugar a embrión, sino solamente a vellosidades coriales transformadas hidrópicamente.

Por el contrario, en la mola parcial, se trata de la fecundación de un ovocito con nñcleo activo de 23 X, por dos espermios uno 23 X y otro 23 Y. El resultado es una diandria de la que resultarIa como se en la Figura 17.3 una triploidia y los nñcleos de la mola parcial tendrIan 69 cromosomas XXY.


Fig. 17.3. Mecanismo citogenético de formación de una mola total (arriba) y de

una mola parcial (abajo). En la mola total un espermio 23 X fecunda un ovocito

con nñcleo inactivo (vacIo). Los cromosoms paternos se duplican en el cigoto,

que sólo contiene DNA del padre. En la mola parcial, dos espermios, uno 23 X y

otro 23 Y fecundan un ovocito con nñcleo activo, dando lugar a la fusión de tres

nñcleos con un fenómeno de diandria. Las células de embrión son todas triploi-

des (69 XXY). (Segñn Szulman y SurtI. Clin Obstet Gynecol 27, 178, 1984.)

Estos estudios han sido ampliamente confirmados. Al principio los estu-

dios se han hecho con análisis de los cariotipos mediante bandas34, 49

. También se han confirmado estos hechos mediante la reacción de la cadena de polimerasa

4, pero los más recientes estudios de confirmación de esta

composición genética de la mola total se han hecho en 1991 con análisis de citometrla de flujo59, 60

. No todas las molas completas son 46 XX, Davis

22, Fisher et al.

32 y

Patillo et al.79

han descrito molas totales 46 XY cuya génesis se explicarIa por la fecundación de un ovocito vacIo por un espermio 23 XY en vez de 23 XX, como se representa en la Figura 17.3. Estas molas totales con cromoso-


Tabla 17.11. SIntomas generales de la mola completa. (Segñn Botella Llusiá. Acta Ginecológica

42, 566, 1985.)

Taquicardia Taquipnea Hipertiroidismo Palpitaciones Dolor precordial

Plétora plasmática Anemia hipocrómica Proteinuria A veces toxemia gravIdica CoagulopatIa

Tabla 17.111. Diferencias entre la mola parcial y total por los

sIntomas en el momento de la admisión. (Segñn Botella Llusiá. Loe cit.)

Slntoma Mola parcial Mola total

Edad materna Edad gestacional Diagnóstico correcto Aborto espontáneo Aborto diferido Hipertiroidismo Gestosis aparece a la

24,7 años

19,7 semanas 8,0 %

49,0 % 43,0 % 8,0 % 30 semanas

22,8 años

16,0 semanas 48,0 % 38,0 % 12,0 % 16,0 %

13 semanas

ma masculino son de peor pronóstico en cuanto a invasión y transformación maligna que la XX

22. Segñn Palillo

79, estas molas son el 13 por 100 de las

molas totales, una posibilidad, por tanto, no muy rara. Igualmente Whake95

ha descrito tres molas totales aneuploides, derivadas de molas completas XY. Estas molas tendrIan, como ya hemos dicho hace un momento, mayor tendencia a convertirse en coriocarcinomas y a metastatizar. Ko et al.

53 de

11 casos de molas completas encontraban en una, composición XY y en las

restantes XX. Finalmente digamos que Lage et al.58

han descrito una mola total tetraploide 96 XXXX, otro caso de mola total con 69 XXY, que es el cariotipo de la mola parcial, y por ñltimo un tercer caso con 96 XXXY. Finalmente en una mola parcial, estos mismos autores han encontrado un caso tetraploide 95 XXY.

En cuanto a la mola parcial, lo comñn es encontrar triploidia con 69 XXY. Sin embargo, Hemming

41 con citologIa de flujo han encontrado casos

de molas parciales diploides, lo cual evidentemente es una excepción. En 22 molas totales Jacobs y Wilson

48 han hallado 21 que eran 46 XX, pero una

era 85 XXXX, cosa muy rara, pero que es indudable que en este caso era sI. Otro aspecto litigioso es el porcentaje con que estas anomalIas, definito-

rias de mola total y parcial, se presentan. Watson96

analizó 55 molas, hallando que el 68 por 100 eran triploides y el 32 por 100 diploides. En 202 casos estudiados Lawler et al.

63 encontraron 151 (74.7 por 100) de molas

completas, 49 (24,2) de molas parciales y dos casos que no pudieron definir


(0,99 por 100). Honore45

cree en cambio que la mola total es más frecuente que la parcial, pero se basa en datos histológicos, no genéticos. Se puede decir, por tanto, que las fronteras entre la histologIa de la mola total (todas las vellosidades están transformadas molarmente) y la mola parcial (sólo una parte de las vellosidades está transformada molarmente) y la citogenética (total, diploide) y parcial (triploide) no coinciden exactamente y hay muchos casos intermedios difIciles de definir y de clasificar.

Una ñltima cuestión debatida, es si como se supone en la Figura 17.2, todas las molas son inicialmente huevos abortivos, o hay algunas que desde

el primer momento se constituyen en molas. Para Nobuanga et al.75

habrIa que distinguir entre mola total que nunca da lugar a huevo abortivo y la mola parcial que en muchas ocasiones es un huevo abortivo evolucionado. La triploidia como causa de aborto ha sido señalada por Boué

87.

A nuestro juicio, estos hallazgos genéticos recientes no invalidan para nada nuestra hipótesis de la génesis de la mola como un huevo abortivo evolucionado tal y como se expone en la Figura 17.2. En realidad habrIa que admitir que cuando hemos cariotipado abortos precoces, hemos encontrado juntamente con abundantes trisomIas otros muchos casos con cariotipo diploide 46 XX. Resta por saber, aunque no se ha investigado, si en estos casos los cromosomas eran todos paternos (mola total) o no lo eran (mola parcial). Un estudio de restos de aborto con citometrIa de flujo, parece necesario para aclarar este extremo.

ANATOMIA PATOLOGICA DE LA MOLA

La mola está constituida macroscópicamente por una masa gelatinosa que rellena parcial o totalmente el ñtero y que está compuesta de pequeñas vesIculas rellenas de un lIquido claro y transparene, vesIculas que alcanzan desde el tamaño de un grano de mijo al de una uva. Generalmente no se encuentra embrión, pero, como ya hemos apuntado antes, hay casos de mola embrionada y hasta de mola con feto vivo. Esto ñltimo, como ya hemos dicho más arriba, es una rareza.

Histológicamente (Fig. 17.4) estas vesIculas no son otra cosa que vellosidades coriales hidrópicas, recubiertas por un epitelio aplastado compuesto de sincitio y de escasas células del citotrofoblasto. El tejido conectivo está hidrópico y presenta numerosas lagunas. Llama la atención sobre todo la total avascularidad de estas vesIculas, en cuyo eje conjuntivo mucoso no se ven ni remotamente vasos. En las Figuras 17.5 y 6 pueden verse detalles de estas vellosidades hidrópicas.

En unos casos, en cualquier campo que examinemos, todas las vellosidades tienen el mismo aspecto y están convertidas en hidátides más o menos grandes, pero en otros, coexisten vellosidades de tipo molar, con otras de aspecto ciertamente normal como se ve en la Figura 17.7. Esta ñltima imagen es la de la mola parcial y basta para caracterizarla, aunque no haya embrión visible. Estas son las molas en las que no cabe duda la etiologIa a


Fig. 17.4. Aspecto de una mola completa a 30 X (A) a 100 X (B) t a 500 x (C).


Fig. 17.5. Mola completa. Aspecto de una vellosidad altamente hidrópica y

avascular. Epitelio muy poco proliferado.

partir de un huevo abortivo70 , 96

, pero parece probable que también de un huevo abortivo pueda engendrarse una mola total.

La adquisición de un carácter proliferativo, convirtiéndose en una mola destruens o corioadenoma, no parece que dependa de su constitución genéti- ca, aunque es más frecuente en la mola total que en la parcial

22 , 79, como ya

Fig. 17.6. Detalle de una vellosidad molar con el sincitio ligeramente prolifera-

do.


Fig. 17.7. Mola parcial. Obsérvese que junto a una vellosidad tIpicamente molar (1), hay otras de aspecto normal (2).

hemos dicho. La transformación depende probablemente de una reacción inmunológica, y no del tipo histológico de la mola como querIan Hertig y Sheldon cuyas afirmaciones parece echar abajo Genest

36.

La mola destruens se caracteriza por su capacidad para invadir los vasos venosos e infiltrarse entre los haces musculoconjuntivos de miometrio. Aun- que no se transforme en coriocarcinoma, la mola destruens, como invade las venas, puede dar metástasis pulmonares, aunque no produce ni metástasis hepáticas ni cerebrales como hace el coriocarcinoma. De todas formas, la mola destruens y el coriocarcinoma son muy difIciles de diferenciar por histologIa. Solamente la ultraestructura (Fig. 17.8) permite esta diferenciación


Fig. 17.8. Ultraestructura de una mola destruens (corioadenoma). Abajo se ve

una célula de Langhans muy activa, con abundante cromatina atIpica. Arriba se

ve un sincitio con muy poca proliferación citoplasmática y gran actividad

nuclear. La diferenciación entre cito y sincitiotrofoblasto permite hacer un mejor

pronóstico que cuando ambos tejidos no se diferencian entre sI (Hertig). A veces

esta diferenciación sólo puede hacerse en ultraestructura como en este caso

(18.000 X).

al conservarse, como se ve en la figura, el sincitio y las células de Langhans visibles separadamente. La desdiferenciación es un rasgo de malignidad.

Como en el capItulo siguiente se va a tratar de el coriocarcinoma, no nos extendemos más en este terreno.


CLINICA Y EVOLUCION DE LA MOLA

La historia natural de la mola ya fue indicada en el segundo parrafo de

este capItulo y ha sido detalladamente descrita por Berkowitz et al.15

. Su origen es a partir de un huevo abortivo, lo que explica la relación Intima entre mola y aborto, señalada por muchos autores. Mujeres con mola tenIan

una historia de abortos repetidos1, y muchos de los abortos clInicos no son

otra cosa que molas que se inician92

. La sintomatologIa de la mola se puede ver en la Tabla 17.11 y sus diferencias, segñn la mola sea parcial o completa, se ven en la Tabla 17.111. Los slntomas de la mola son principalmente los de una gestación, añadidos de taquicardia, taquipnea, palpitaciones, plétora plas- mática con hipervolemia, dolor precordial, anemia hipocrómica, proteinuria, hipertensión, toxemia de embarazo y trastornos de la coagulación. Mas adelante veremos que una gestación que produce signos de toxemia antes del 7.°

mes es muy probable que sea una mola30 , 39, 68 , 81

. La mola no complicada, tanto completa como parcial se expulsa entre la

decimoxecta y la vigésima semana del embarazo. Una persistencia mas alla de este tiempo de la mola, o de sus marcadores, nos hace pensar en una mola

destruens65, 81. La mola destruens, o corioadenoma destruens, no se expulsa espontaneamente y se diagnostica cuando la mola no es expulsada o, lo que es mas frecuente, cuando después de la expulsión, al parecer completa, de una mola sus marcad ores, p r in cipa lmente la h C G, siguen siend o

positivos30, 39

. La mola destruens o invasiva tiende a producir metástasis pulmonares54

y mucho mas raramente en otros órganos como el hlgado o el cerebro41. En la Tabla 7.IV vemos la frecuencia con que estas metastasis suelen producirse segñn un material de Kumar et al.

56.

Tabla 17.IV. Frecuencia de las metastasis en la mola.

(Segñn Kumar, 198856

.)

Afección

Casos

Metástasis pulmonares

Por 100

Mola benigna Mola invasiva Coriocarcinoma PSTT

820

40 30 98

0

16 22 59

0

40 73 60

Con frecuencia se encuentran en la mola trastornos de la coagulación68 y embolias pulmonares, descritas por Kohorn

54. Finalmente, el hipertiroidismo

es un fenómeno frecuente que se explica por qué el tejido molar segrega hormona tirotropa y excita el tiroides de la mujer (Lemon et al.

64 ).

Otro aspecto clInico muy especial de la mola, es la producción de toxemia de embarazo, en especial preeclampsia y eclampsia

38, 7 3 , 74 .


ENFERMEDAD TROFOBLASTICA DE LA BASE DE IMPLANTACION (PSTT)

Con el nombre de Placental Site Trophoblastic Tumor (PSTT), que

nosotros traducimos como mas arriba se indica, se conoce desde Driscoll26

una proliferación patológica del trofoblasto, que se desarrolla en la zona de

implantación placentaria después de un parto normal. Berger et al.10

la han estudiado ultraestructural e histoquImicamente. Se trata de una proliferación del trofoblasto de las vellosidades de implantación de la placenta a término. Es bien sabido que el trofoblasto de las vellosidades madura con el embarazo y es incapaz de generar una ET, pero en cambio el trofoblasto de implantación permanece con potencialidad joven y puede proliferar y conti-

nuar desarrollandose también en la gestación a término. Young y Scully98

llaman la atención sobre la potencial malignidad de esta afección que facil- mente puede generar metastasis. En la Tabla 17.IV hemos visto cómo el porcentaje de afectación pulmonar es bastante mas alto que el de la mola invasiva y casi tan elevado como el del coriocarcinoma. En la estadIstica de Kumar, en la referida tabla se ve que de 988 casos de ET, la PSTT se presentó en 98, es decir, un 10 por 100 de todos los casos de ET, lo que basta para darnos una idea de su importancia clInica.

La sintomatologla es completamente distinta de la de la mola. Puede aparecer, y la mayorIa de las veces asI lo hace, después de un embarazo

normal31, 69

. A veces degenera en coriocarcinoma, igual que una mola. De hecho, los coriocarcinomas que no tienen como antecedente una mola y sI un parto mas o menos lejano, cabe pensar que se han originado por la evolución de una PSTT.

El cuadro clInico es el de un ztero con subinvolución y que continña sangrando con metrorragias puerperales que hacen pensar en la retención de un cotiledón placentario. Ante la posibilidad de que un cuadro de esta Indole encubra una PSTT, con las consecuencias graves de que ello se pueden

derivar, se aconseja determinar la subunidad- de la hCG en todos los casos en que haya una subinvolución con ztero sangrante.

Otra modalidad de la ET trofoblastica es la mola tubaria11 , que se origina por la transformación molar de una gestación ectópica.

DIAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD TROFOBLASTICA

Ya Aschheim y Zondek en 1927 llamaron la atención sobre la elevada

cantidad de hCG que se encontraba en la orina de las mujeres con mola y coriocarcinoma. Desde entonces, la determinación, primero biológica y mas tarde radioinmunológica, de esta hCG ha constituido un procedimiento ideal, no sólo para el diagnóstico, sino para el seguimiento de la ET. Cuando se vio que esta hormona era un dImero con dos subunidades alfa y beta, se

puso especial atención en el valor de la -hCG como marcador de la ET. Otzurk

77 ve que una fracción beta muy elevada y una alfa normal, de suerte

que el cociente alfa/beta disminuido, es un indicio de ET. Amr3

y Berkowitz


et al.13

observan diferencias entre la mola parcial y la mola completa. Una fracción alfa alta expresarIa una mola parcial.

El seguimiento de la ET ha de hacerse con dosajes de hCG y sus dos subunidades por separado en el plasma. Una mola intacta puede tener hasta un millón de u I de hCG en la orina de 24 horas y, en todo caso, más de 300.000 fuera de la 12 semana de la gestación es altamente sospechoso. Pero lo importante es la permanencia de cantidades no altas, después de la expulsión de la mola o después de un parto normal, lo que significa en este ñltimo caso una probable PSTT.

Los rasgos ultrasonográficos de la ET han sido descritos por Dobkin y

Berkowitz25

. Las técnicas actuales de ecosonografia permiten diagnosticar no sólo la existencia de una masa molar en el ñtero, sino también la presencia de una mola destruens cuando aquélla ya ha sido expulsada. Hoy

dIa toda mola expulsada debe ser rastreada, no sólo con -hCG, sino también ecográficamente. Omitimos dar aquI detalles de los signos ecográfi- cos de la presencia de una mola intacta, antes de ser expulsada, o de la retención de una mola destruens.

También por este procedimiento se puede distinguir la mola parcial de la mola completa.

En estos ñltimos años se han hecho interesantes estudios con la fluxome- trla Doppler51, 66, 89

, pero no parece que el método sea superior a la ecogra- ña convencional.

Igualmente la determinación de protelnas placentarias (PAPP-A91

, SP-143

, PP-5

91) no parece ser superior a la hCG. Bennett et al.

9 encuentran

alfafetoprotelna en la ET y también se han hallado relaxina83

e inhibina97

sin que estos hallazgos, asI como el de TSH, nos puedan servir de marcadores.

CORIOCARCINOMA

El coriocarcinoma es la forma maligna de la ET. No nos vamos a ocupar

aquI de él ya que será objeto de estudio en el capItulo siguiente.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROFOBLASTICA

La ET se enfocaba en el pasado bajo una óptica fatalista. Un determina-

do nñmero de casos degeneraba malignamente, sin que pudiéramos hacer nada, pero anunciarlo o prevenirlo. Los seis grados de la mola, señalados hace ya muchos años por Hertig y Sheldon, se ha visto que no tienen ningñn

valor pronóstico76

. Dos nuevos elementos han venido en los ñltimos 15 años

ha disipar este negro horizonte. En primer lugar, la utilización de la -hCG como marcador y, en segundo lugar, la introducción del metotrexato y de la actinomicina D en la terapéutica.

En los párrafos siguientes vamos a examinar: a) ,Qué debe hacerse tras


diagnosticar una mola, b) Seguimiento tras la expulsión o legrado de una mola, c) Conducta a seguir en la ET persistente de bajo riesgo y d) Conducta en la ET persistente de alto riesgo.

a) ¿Qué debe hacerse tras diagnosticar una mola?

Al diagnóstico de la mola se llega, como ya hemos dicho, ante todo por la cilnica: Utero aumentado de tamaño más que la amenorrea, sangrado irregular, ovarios aumentados por causa de los habituales quistes tecaiutelni-

cos. En segundo lugar, por la dosificación plasmática de la -hCG. Si hay más de medio millón de UI por litro de orina o más de 50.000 UI por ml de plasma, es más que probable que haya una mola. Sin embargo, en embarazos gemeiares, hiperemesis y en los casos en que se cae en el mismo «pico» de hCG hacia la 12 semana, puede haber estos niveles en una gestación normal.

La ecografia puede sacarnos de dudas. La tIpica imagen en «tormenta de nieve»

67 puede ser decisiva ante una -hCG de más de 500.000 UI en orina

de 24 horas. Una vez hecho firme el diagnóstico, y no nos cansaremos nunca de

insistir en la necesidad de estar seguros, para evitar interrumpir un embarazo normai, adoptaremos la siguiente conducta:

1. Evacuación por aspiración de ia moia. 2. Un iegrado instrumentai profundo. 3. Seguimiento con -hCG y ecografia.

Es cuestionable si se debe tratar profilácticamente con actinomicina D o con metotrexato. Una cierta concentración de este ñltimo en plasma impide,

segñn Hilgers et al.42

, las recidivas67

. La eficacia de este tratamiento preven-

tivo ha sido subrayada por Bagshawe et al.6. Nosotros, también somos

partidarios de este tratamiento. Hemos podido demostrar que la administra- ción de medio miligramo de metotrexato por kilo de peso, que es una dosis muy baja, durante una semana, no sólo evita el riesgo de proliferación de la mola, sino que además, al destruir las bases de implantación de ésta en el ñtero, facilita la expulsión.

Ya nadie duda de que el legrado por aspiración es superior a provocar la expulsión de la mola, con un goteo de oxitocina, de prostaglandina F-2-alfa o con suiprostona, como aconsejan Pinet y Colau

80. En cambio, el hacer un

iegrado instrumentai después de ia aspiración, es una práctica cada vez más seguida

8, 12, 61 . Añn en casos de mola demostradamente proliferativa, Ber-

kowitz et al.11

creen que se debe practicar un legrado repetido, muy insisten- te. Otros creen que, guiándose de la ecografia, se debe laparotomizar a la mujer y hacer una excisión quirñrgica local de la zona afectada

51.

b) El seguimiento será doble:

1. Con -hCG: La reacción debe descender por debajo de las 10 UI en

24 horas o de 5 mU/ml en el plasma, en un plazo no superior a 8 semanas67

.


Tabla 17.V. Tratamiento para pacientes de enfermedad trofoblastica de medio y alto riesgo. (Segñn Bagshawe J. Reprod Med 29, 817, 1984.)

DIa Droga Dosis VIa

Medio riesgo

1 Metotrexato

1 Dactinomycina 1 Ciclofosfamida 2 Acido folInico 2 Dactinomycina 2 Ciclofosfamida 3 Todo igual que el dIa 1 4 Todo igual que el dIa 2 5 Todo igual que el dIa 1 6 Acido folInico 7 Metotrexato 8 Acido folInico

1 mg/Kg(*)

12 mcgsr/Kg 3 mg/Kg O,1 mg/Kg 12 mcgrs/Kg 3 mg/Kg

O,1 mg/kg 1 mg/Kg O,1 mg/Kg

i. v. i. v. i. v. i. m. i. v. i. v.

i. m. i. m. i. m.

(*) Kg: kilogramos de peso de la mujer.

Este programa de 8 dIas se repite con intervalos de 15 dIas, de 3 a 6 veces.

Aito riesgo

1 Etoposide

1 Dactinomycina

1 Metotrexato 1 Metotrexato 2 Etoposide 2 Dactinomycina 8 Vincristina +

Ciclofosfamida

1OOmg/m2(*

)

15 mcgrs/Kg

1OO mg/m2

2OO mg/m2

1OO mg/m2

O,5 m g x 4

1 mg/m2

6OO mg/m2

en goteo endovenoso i. v. i. v. en goteo en goteo i. m. i. v. en goteo

(*) Metros cuadrados de superficie del cuerpo.

Repetir el ciclo a los 15, 2O, 3O y 38 dIas, hasta 6 ciclos.

Nosotros dábamos 5 semanas, pero se debe esperar un poco más. Si al cabo de este tiempo no se ha negativizado la reacción, o si en el descenso progresivo se establece una meseta y mucho más añn si hay un aumento, entonces hay que pensar que estamos ante una mola proliferativa, una mola destruens o un corioadenoma. En este caso hay que emprender quimioterapia tal y como se indica en la primera parte de la Tabla 17.V.

2. Con ecografia: La ecografIa tiene hoy dIa gran valor en el seguimiento. Permite no solamente ver si el ñtero involuciona, sino si hay partes proliferativas en su interior. Permite también ver si los quistes foiicuiariuteI- nicos desaparecen o no. Su persistencia es signo de mola invasiva.


c) Conducta en la ET persistente de bajo riesgo

Lo que define al riesgo en una ET persistente es la radiografIa de tórax que muestre ausencia de metástasis. Hagamos, pues, en primer lugar, esta exploración. Si resulta negativa, la marcha a seguir se ve en la Figura 17.9. No repetiremos lo que allI se dice, pues está suficientemente claro. Diremos

solamente que numerosos autores27, 35, 55

aconsejan normas muy parecidas a las nuestras.

Un aspecto muy interesante es que ante una recidiva, podemos confun-

dirnos con una gestación normal67

, por lo que hay que tomar precauciones. Claro está que con la ecografia, este error, que antes era bastante comñn, se ha hecho muy raro, por eso decIamos más arriba que se haga el seguimiento no sóio bioquImico, sino ecográfico. No obstante, conviene que la mujer, tras la expulsión-evacuación de una mola, practique contracepción. Los contra- ceptivos orales, antes muy empleados, se han desechado porque se cree que

aumentan la extensión de la ET21, 67

. Por eso es mejor recomendar el uso de un preservativo, o colocar un DIU que es más seguro. A los 15 dIas del legrado, un dispositivo es perfectamente tolerado.

d) Conducta en la ET persistente de alto riesgo

Ya hemos visto que lo que define el riesgo es la existencia o no de metástasis puimonares. En estos casos, la norma está expuesta en la Figura 17.10, que es suficientemente clara para no tener que repetir aquI cuanto allI se indica. Digamos, sin embargo, que hay numerosos esquemas de tratamiento. En la parte inferior de la Tabla 17.V, se indica el esquema recomen-

dado por Bagshawe5, que consiste en metotrexato, dactinomycina, etoposi-

de, vincristina y ciclofosfamida. De antiguo se sabe ya que esta poiiquimio- terapia es superior al metotrexato o a la actinomycina D solos o asociados

24.

Hay combinaciones para todos los gustos, pero básicamente todas son iguales y dan parecidos resultados. AsI, Bolis et al

16 asocian a la anterior

combinación oncovin e hidroxiurea; Surwit y Childers86

emplean la combi- nación llamada EMACO (Etoposide, Metothrexate, Actinomicina D, Ciclo- fosfamida y Oncovin); Flam y Lundstrom

33 usan la combinación cuyas

siglas son CHAMOMA, que asocia a los anteriores ingredientes melfalan, adriamicina y ácido folInico. Este ñltimo ingrediente, administrado para contrarrestar el efecto tóxico del metotrexato, es usado también por Dutoit

y Med28

. Los resultados de Bagshawe y su grupo, con un gran material tratado con su esquema de 1984 y resumidos en este ñltimo año de 1991

72,

parecen ser excelentes y no hay motivos para cambiar el esquema.

Homesley et al.44

insisten en dar precozmente dosis muy altas de metothrexate, lo que ellos llaman una «escalada» quimioterápica. Dan 40 mg de la droga, por metro cuadrado de superficie corporal una vez a la semana.

Dos aspectos finaies: ,Se puede esperar un embarazo en una mujer que antes ha tenido una ET? y ,Qué hacer en una mola parcial con feto vivo? Ahora ya no se recomienda la histerectomIa y, después de una evacña-


Fig. 17.9. Protocolo de seguimiento del embarazo molar, con radiografIa de

tórax negativa. (Segñn Botella Llusiá. Acta Ginecoiógica 42, 560, 1985.)

Fig. 17.10. Protocolo a seguir en una mola, con radiografIa de tórax positiva.

(Segñn Botella Llusiá. Acta Ginecoiógica 42, 560, 1985.)


ción y quimioterapia, la mujer queda con el aparato genital Integro. El

porvenir reproductivo tras la quimioterapia es bueno15, 52

. Hsieh et al.46

trataron a 11 mujeres con metothrexate y actinomicina D y obtuvieron en ellas 13 embarazos, 10 normales a término (84,6 por 100) y 2 abortos (15,4 por 100). Esta cifra de abortos es apenas superior a la que se presenta en gestaciones primariamente normales.

El-Ashnehi y Bahr29

trataron 101 casos y obtuvieron un 83 por 100 de gestaciones a término. Finalmente Sing et al.

84, de 265 casos tratados,

obtuvieron un total de 355 embarazos en 205 mujeres, con 303 fetos vivos. Como puede verse las proporciones son muy parecidas en los tres. Esto nos anima a respetar el ñtero, añn en casos de alto riesgo, pues en las casuIsticas antes citadas habIa algunos casos de coriocarcinoma que evolucionaron con una fertilidad normal. Y parece demostrado que una nueva gestación no facilita el resurgir de la ET.

El otro aspecto es qué hacer con una mola parcial. En principio, lo

mismo20, 23

. No forzar la evacuación de la gestación. Generalmente, la mola parcial provoca un parto prematuro, pero existen algunos casos en la literatura, con parto a término. En estos casos, la quimioterapia profiláctica, claro está, debe ser contraindicada. Pero una vez parida la mujer y expulsada la mola, la conducta ha de ser igual.

TRATAMIENTO DE LA PSTT

Las mismas normas generales deben valer para el tratamiento de la

enfermedad trofobiástica de ia base de impiantación. Generalmente, en estos casos el diagnóstico se hace porque en un parto con hemorragia del alumbramiento se debe hacer primero un iegrado con examen histopatoiógico y,

segundo, una dosificación de -hCG, con seguimiento si ésta resultase positiva. Los resultados con la quimioterapia justifican no hacer una histerectomIa, con lo cual la fertilidad puede también conservarse.

Quizá parezcan demasiado optimistas estos resultados y esta conducta, en una enfermedad que en sus formas más graves, el coriocarcinoma, mata a muchas mujeres. Pero lo que sI se puede decir es que ei riesgo de coriocarcinoma no es mayor con ia conducta no quirzrgica que cuando se practican histerectomIas. No hay, pues, ninguna ventaja en ser radical en estos casos.

El coriocarcinoma será estudiado en el CapItulo 9 por lo que nos remitimos allI para más detalles sobre el mismo.

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Tumores trofoblásticos malignos

18

J. SANZ ESPONERA

El término Enfermedad Trofoblástica Gestacional (ETG) incluye un grupo heterogéneo de lesiones: la mola hidatiforme, la mola invasiva, el coriocarcinoma y el tumor trofoblástico del lecho placentario. Las molas son las formas más frecuentes, no son verdaderos crecimientos neoplásicos y representan anomalIas en el desarrollo de la placenta, que tienen predisposición a una transformación maligna del trofoblasto. El coriocarcinoma, que hasta no hace muchos años era una complicación invariablemente mortal del embarazo, responde hoy dIa a la quimioterapia en la mayorIa de los casos.

En estos ñltimos años se ha creado una gran confusión sobre la ETG, debido a las diferentes clasificaciones y terminologIa utilizada y al hecho de que el tratamiento es fundamentalmente médico, llegándose a cuestionar la necesidad de una clasificación morfológica. Estudios citogenéticos e inmuno- citoquImicos recientes han demostrado que existen diferencias importantes en la etiologIa, morfologIa y comportamiento clInico de estos procesos, lo que hace necesario una clasificación histológica uniforme para poder facilitar la comparación de los resultados y asegurar un tratamiento clInico adecuado.

CORIOCARCINOMA

El coriocarcinoma gestacional es un tumor epitelial maligno derivado de

las células del trofoblasto procedentes de alguna forma de embarazo previo normal o anormal. La mayor parte de estos tumores se localizan en el ñtero, si bien, pueden tener un origen extrauterino cuando se originan en embarazos ectópicos. En la serie de Hertig, el 50 por 100 de los casos nace de una mola hidatiforme, el 25 por 100 de un aborto, en un 22 por 100 de un embarazo normal y en el resto de embarazos ectópicos o de teratomas

genitales o extragenitales8.

353


Los signos y sIntomas son diferentes si se originan en asociación con un embarazo molar o normal. El sIntoma más frecuente es la presencia de hemorragias vaginales irregulares o, a veces, por la expulsión de un lIquido sanguinolento pardo y en ocasiones maloliente. Si las lesiones están limitadas al miometrio, puede ser completamente asintomático, y se han descrito muchos ejemplos de metástasis de coriocarcinomas sin que se pueda demostrar tumor en el ñtero. Aunque los sIntomas de estos tumores se presentan durante un embarazo aparentemente normal o tras un aborto, pueden presentarse en perIodos de latencia mucho más prolongado, ocurriendo 10 ó más años después de una histerectomIa y habiéndose presentado también

casos en mujeres postmenopáusicas6. En general, en el momento que se

diagnostican, existen ya metástasis generalizadas siendo las más frecuentes en los pulmones, la vagina, el cerebro, el hIgado y los riñones. Los tItulos de HCG son mayores que en el caso de las molas hidatiformes. Aproximada- mente en el 90 por 100 de las enfermas con coriocarcinomas originados en

embarazos extrauterinos existirán metástasis pulmonares13

. El diagnóstico diferencial debe de hacerse en primer lugar con el trofo-

blasto normal de una gestación temprana, que si bien tiene un carácter proliferativo, no tiene nunca el polimorfismo y las atipias de un coriocarcinoma. El diagnóstico diferencial con el tumor del lecho placentario lo haremos después al describir este tumor y a continuación lo hacemos con los distintos tipos de molas hidatiformes.

La mola invasiva es una secuela posible de una mola hidatiforme completa o parcial. El diagnóstico se realiza mediante la demostración de vellosidades hidrópicas que invaden el miometrio y, por tanto, se hace casi siempre en piezas de histerectomIa. Dado que la histerectomIa se realiza de forma muy infrecuente en enfermas que tienen tItulos elevados de HCG después de una mola, y que las lesiones metastásicas en la ETG son tratadas con quimioterapia sin realizar una biopsia, rara vez las molas invasivas tienen una confirmación histológica. Las metástasis se localizan en el pulmón, vagina,

vulva y ligamento ancho4.

Macroscópicamente, se presenta como una lesión hemorrágica ulcerada que se extiende desde la cavidad endometrial hacia el miometrio, pudiendo llegar a infiltrar el ligamento ancho. El diagnóstico microscópico se realiza mediante la demostración de vellosidades molares con un trofoblasto proliferativo por fuera de la cavidad endometrial. Las lesiones a distancia están compuestas fundamentalmente por vellosidades molares confinadas dentro de las paredes de los vasos sanguIneos, sin infiltrar los tejidos adyacentes.

La mola invasiva es la forma más frecuente de ETG persistente o metas- tásica siguiendo una mola hidatiforme, y tiene una frecuencia de 6 a 10 veces mayor que el coriocarcinoma. Aunque en la mayor parte de los casos la mola crece ñnicamente en el ñtero, en el 24 a 40 por 100 de los casos se producen metástasis. Antes de que se introdujera la quimioterapia en el tratamiento de la ETG, el porcentaje de mortalidad por una mola invasiva era entre un 4 a un 15 por 100. Siendo las causas más frecuentes de muerte las complicaciones locales, como la perforación uterina con hemorragia intraperitoneal, y siendo muy poco frecuentes los fallecimientos debido a las

metástasis2. El riesgo de transformación en un coriocarcinoma no es mayor

TUMORES TROFOBLASTICOS MALIGNOS 355

Fig. 18.1. Células del cito y sincitotrofoblasto de un coriocarcinoma. Marcadas atipias (H. E. 400 x).

que el que sigue a una mola completa. Hertig y Sheldon en 1947 establecieron que el porcentaje de molas hidatiformes completas que desarrollan una

mola invasiva es del 16 por 100 y un coriocarcinoma del 2,5 por 1009. Sin

embargo, el porcentaje de pacientes que requerirán un tratamiento con quimioterapia por ETG persistente, varIa entre un 8 y un 30 por 100, lo que indica claramente la disparidad de criterios que existen todavIa en lo que

Fig. 18.2. InmunohistoquImica utilizando antisueros frente a la gonadotropina coriónica en un coriocarcinoma (250 x).


constituye una enfermedad persistente. Esta correlación clInica se complica añn más con las molas parciales, puesto que algunos autores consideran que toda gestación molar con feto asociado es una mola parcial independiente de la morfologIa de las vellosidades. Sin embargo, parece evidente que el riesgo de la aparición de una ETG persistente o de un coriocarcinoma es menor después de una mola parcial que de una completa. Estudios recientes han mostrado que el riesgo de que aparezca ETG persistente o metastásica en una mola parcial es del 4 por 100 y que un 11 por 100 requerirán tratamien-

to con quimioterapia3.

Los intentos para identificar cuadros clInicos y formas patológicas que permitan predecir el riesgo de desarrollar una ET persistente, después de la evacuación de una mola, muestran que el 60 por 100 de las enfermas que han requerido quimioterapia subsiguiente, tenIan un ñtero mayor para la edad

gestacional y presentaban quistes teco-luteInicos. Douglas7

estableció unos criterios morfológicos para predecir el pronóstico de las molas, basados en el grado de proliferación y atipia, presencia de pliegues hacia las vellosidades, etc. Actualmente se considera que tienen muy poco valor predictivo, puesto que se ha visto que con una escasa proliferación trofoblástica puede desarrollarse una enfermedad postmolar que requiere quimioterapia; y que no todas las pacientes con un trofoblasto proliferativo y atIpico requieren terapia.

El diagnóstico diferencial entre una mola invasiva y un coriocarcinoma es en la mayor parte de los casos imposible de realizar sólo por la clInica. Tanto uno como otro dan lugar a una elevación importante de las gonadotropinas y ambos también pueden producir metástasis. En estas enfermas, cuando se demuestra en el legrado la presencia de vellosidades, se hace un diagnóstico de mola hidatiforme persistente y el diagnóstico de mola invasiva permanece abierto como una posibilidad patológica. Muchos clInicos diagnostican una mola invasiva en enfermas que, después de un embarazo molar, presentan metástasis o tItulos anormalmente persistentes de gonadotropinas y no existe mola hidatiforme residual en la cavidad uterina. En estos casos es mejor utilizar el término de ETG persistente, sin intentar

discriminar entre una mola invasiva o un coriocarcinoma2.

Macroscópicamente, el tamaño del tumor puede oscilar de pequeñas lesiones a grandes tumores que sobresalen en la cavidad endometrial. Son tumores blandos, carnosos, de color blanco-amarillento, con una gran tendencia a sufrir grandes áreas de necrosis isquémica, focos de reblandecimien- to quIstico y extensas zonas de hemorragia. Las metástasis suelen ser bien delimitadas y hemorrágicas. El cuadro microscópico suele ser fácilmente reconocible por la presencia de una mezcla de los tres tipos de células: del citotrofoblasto, células intermedias y células sincitiales. Estas células forman masas y acñmulos que invaden los tejidos e infiltran los vasos. Las caracte- rIsticas microscópicas que se relacionan con el pronóstico y la respuesta a la quimioterapia son las siguientes: presencia de un marcado infiltrado linfocitario, atipias nucleares, gran nñmero de mitosis, grado de infiltración y un

crecimiento compacto con escasas células del sincitiotrofoblasto5.

Con las técnicas de inmunocitoquImica, las células del sincitiotrofoblasto muestran positividad en su citoplasma para la gonadotropina coriónica, la


Fig. 18.3. Invasion vascular en un tumor del lecho placentario (H. E. 250 x).

queratina y, de forma focal, para el lactogeno placentario. Las células intermedias son positivas para el lactogeno placentario y, de forma focal, para la gonadotropinas. Ambos tipos de células pueden ser positivas para la glico-

proteIna b especIfica del embarazo y el antIgeno carcinoembrionario11

. Ultraestructuralmente el citotrofoblasto muestra un citoplasma electron-

lñcido con gran nñmero de ribosomas libres y partIculas de glucogeno. El retIculo endoplásmico rugoso está poco desarrollado, hay un nñmero escaso de mitocondrias y pequeños complejos de Golgi. Pueden existir algunos

Fig. 18.4. CitometrIa de flujo en un coriocarcionma. Es evidente la aneuploidia

peridiploide.


lisosomas, gotas de lIpidos, pero no existen filamentos intermedios. Las células del sincitiotrofoblasto tienen una ultraestructura más compleja y pueden mostrar desmosomas. Son células multinucleadas que presentan en su citoplasma un retIculo endoplásmico rugoso bien desarrollado, gotas de lIpidos, lisosomas y ribosomas libres. Existen haces de tono filamentoso y la superficie de la membrana celular está recubierta de microvellosidades. La existencia de numerosos pliegues de la membrana hacia el citoplasma forma, cuando se ven en un corte transversal, numerosas lagunas revestidas de microvellosidades. El citoplasma de la célula intermedia puede tener uno o varios nñcleos y es más denso y complejo que la célula del citotrofoblasto, pero menos que la del sincitiotrofoblasto. La membrana celular puede preo sentar pequeñas microvellosidades, el citoplasma contiene un nñmero modeo rado en mitocondrias, rer dilatado, cisternas aisladas de retIculo endoplásmio co liso, ribosomas libres y un complejo de Golgi bien desarrollado. Existen haces de filamentos intermedios perinucleares.

Los estudios con citometrIa de flujo permiten un rápido análisis del contenido de ADN de poblaciones celulares y suministra una información complementaria a la interpretación histológica de la enfermedad trofoblástio ca gestacional. Trabajos recientes muestran que las molas completas tienen una población celular diploide y las parciales la existencia de una triploio

dia12

. Nosotros hemos estudiado dos coriocarcinomas con citometrIa de flujo demostrando la existencia en las células tumorales de una aneuploidia peridiploide que los diferencia claramente de las molas.

Hay varias formas clInicas que son ñtiles en el predecir la respuesta al tratamiento. Los factores que ensombrecen el pronóstico son la presencia de enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico, metástasis cerebrales o hepáticas, la existencia de sIntomas clInicos desde hace más de 4 meses, falta la respuesta a la quimioterapia en tratamientos previos y la existencia en suero de unas cifras de betaoHCG, previas al tratamiento superiores a 40.000

mUI/ml16

. La presencia de metástasis limitadas al pulmón y la vagina no oscurece el pronóstico y los coriocarcinomas que complican una gestación a término tienen, en general, peor pronóstico que las que siguen a una mola.

Las causas de muerte más frecuente son como consecuencia de hemorrao gias o insuficiencia pulmonar. Las formas más frecuentes de hemorragias se producen en el sistema nervioso central o en los pulmones, pero también son causa de muerte las peritoneales y gastrointestinales. La insuficiencia pulmoo nar puede ser causada por una gran masa tumoral o por los efectos de la irradición y la quimioterapia.

TUMOR TROFOBLASTICO DE LECHO PLACENTARIO

Es la forma menos frecuente de enfermedad trofoblástica gestacional. Fue descrito por primera vez por Marchand en 1895

14, que lo denominó <coo

rioepiteloma atIpico> y a lo largo del siglo siguiente fue redescubierto y redenominado varias veces debido a su rareza y a que se confundIa con un coriocarcinoma. Park lo denominó <coriocarcinoma atIpico> en 1981

11 y

Kurman y Scully en 1976 <pseudootumor trofoblástico>10

.


Se presenta en mujeres durante su fase reproductiva. El 75 por 100 de los casos sigue a un embarazo normal y el 5 por 100 son precedidos por una mola. Se pueden presentar tanto con amenorrea como con hemorragias anormales y suelen acompañarse de aumento del tamaño del ñtero. La determinación de gonadotropina coriónica en suero suele ser normal o baja.

Microscópicamente se observan grandes células trofoblásticas que tienen un abundante citoplasma eosinófilo y pleomorfismo nuclear e invaden el miometrio y la luz de los vasos. La invasión se realiza mediante células aisladas, pequeños cordones, o masas sólidas. Muchas células del trofoblasto intermedio tienen aspecto fusiforme. No suele existir destrucción de las células musculares lisas, y la pared de los vasos sanguIneos puede estar totalmente sustituida por células tumorales. La diferencia con el coriocarcio noma se basa en la falta de una población dimórfica de cito y sincitiotrofoo blasto, escasez de las hemorragias y una forma caracterIstica en la invasión muscular.

Kurman ha sugerido que este tumor se origina del trofoblasto intersticial intravelloso, trofoblasto intermedio, que está dotado de unas propiedades especIficas morfológicas, bioquImicas y funcionales. Las células intermedias contienen predominantemente lactógeno placentario humano y gonadotroo pina coriónica de forma focal, que es la forma habitual de expresar estas hormonas en el tumor trofoblástico del lecho placentario.

El diagnóstico diferencial se debe plantear en primer lugar con el corioo carcinoma, del que se diferencia por no existir el patrón bifásico caracterIstio co de estos tumores y mostrar una sola población celular. La diferenciación con otros tumores, como el leiomiosarcoma epitelioide, los carcinomas indio ferenciados y las metástasis de melanoma, se realiza por la forma caracterIso tica de invadir los vasos sanguIneos, el miometrio y por los amplios depósio tos de material fibrinoide. Además de su diferenciación con los coriocarcinoo mas, estos tumores deben de diferenciarse de una reacción exagerada del lecho placentario, bien sea en forma de una endometritis sincitial o de un nódulo placentario. La existencia de un gran nñmero de mitosis y de la confluencia de las células trofoblásticas favorece el diagnóstico del tumor. Pero a veces el diagnóstico diferencial no es posible, por lo cual debe hacerse un seguimiento monitorizado de los niveles en el suero de gonadotropina coriónica y lactógeno placentario

11.

La mayor parte de estos tumores siguen un curso clInico autolimitado, pero un 10 por 100 de ellos tienen un comportamiento maligno, dando lugar a metástasis diseminadas que recuerdan en su distribución a la de los corioo carcinomas y no responden a la quimioterapia.

Frecuentemente invaden el miometrio, llegan hasta la serosa y producen perforación. Las metástasis se localizan de forma más frecuente en el pulo món, el hIgado, la cavidad abdominal y el cerebro, manteniendo la misma imagen microscópica y propagándose en general de forma rápida. El cuadro histológico de los tumores metastatizantes muestra que las células se dispoo nen en acñmulos más sólidos, el citoplasma es anfófilo en vez de claro, hay frecuentes focos de necrosis y un mayor nñmero de mitosis.

Algunas pacientas con estos tumores han presentado un cuadro nefrótico con in tensa proteinu ria y hematuria. La biopsia renal mu estra lesiones


glomerulares con depósitos eosinófilos en la luz de los capilares, que se tiñen con antisueros frente al fibrinógeno e IGM. Se piensa, dado que se ha presentado en varios casos, que no es una lesión fortuita aunque se descono-

ce su patogenia17

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19

Abruptio placentae

J. BOTELLA LLUSIA

INTRODUCCION

Llamamos <Abruptio placentae> o abrupción placentaria, al desprendimiento prematuro de la placenta normalmente inserta. Quiere esto también decir que ha de ser una placenta de apariencia normal lo que se desprenda. Una placenta previa (véase Cap. 16) o una placenta malformada (véase Cap. 15) no constituyen una abruptio placentae. Se llama también apoplejía utero- placentaria.

Aunque el sIndrome habIa sido ya descrito por Mauriceau a finales del siglo XVII, sólo adquirió notoriedad con la muerte en 1818 de la Princesa Carlota de Gales, hija de Regente de Inglaterra, más tarde Jorge IV, que al morir sin descendencia legItima tanto él como su hermano Guillermo IV, motivó que heredara el trono su sobrina, la princesa Victoria, lo que iba a modificar los destinos de Gran Bretaña y quizá del mundo.

La afección fue más tarde descrita con detalle por Baudelocque y por Couvelaire y se la consideró como sumamente grave para la madre y para el feto. Hoy dIa, con los tratamientos modernos, el riesgo materno, con ser importante, ya no lo es tanto, pero los efectos fetales son desastrosos, estimándose la mortalidad perinatal (MPN) de casi un 50 por 100 (véase Tabla 19.1).

Tabla 19.1. Mortalidad perinatal en abruptio placentae.

(Segñn los autores)

Autor Año MPN (%) Referencia

Pritchard et al. Lunan Peterson Graeff y Kuhn Sher Nosotros

1967

1973 1979 1980 1985 1986

38

38 35 40-80 5-15

50

41

29 39 15 47 7

361


Estos resultados tan malos se obtienen añn con los tratamientos modernos, e incluyendo todas las formas de abruptio, desde las más sencillas a las más graves (grados 0 a 3) véase más adelante. Esto quiere decir que el peligro fetal es grande.

Tampoco es pequeño, aunque menor, el riesgo materno. En la Tabla 19.11 damos las cifras de mortalidad materna.

Tabla 19.11. Mortalidad materna en la abruptio placentae. (Segñn los

autores)

Autor

Año M. materna (%)

Referencia

Bonnar Golditch Pritchard et al. Lunan Peterson Graeff y Kuhn Abdella et al. Sher Nosotros

1969 1970 1967 1973 1979 1980 1984 1985 1986

1,2 1,0 1,0 0,35 0 (en 193 casos) menos de 1 0,8 0 (en 234 casos) 1,5

6 12 41 29 39 15

I 47

7

A pesar de las diferencias entre unos y otros autores, puede verse que la

mortalidad materna es añn considerable y Sher y Statland47

creen que un 25 por 100 de las muertes maternas producidas en EE. UU. se deben a esta causa.

La realidad es que un desprendimiento placentario simple, con las facili- dades actuales para trasfundir, no deberIa dar mortalidad materna. Lo que sucede es que el desprendimiento se complica en el 38 por 100 de los casos

con el SIndrome de Coagulación Intravascular Diseminada (CID)41 y en un

35 por 100 con preeclampsia, eclampsia o hipertensión asociada al embara-

zo1. Las fatalidades se producen por estas complicaciones, no por la abruptio en sI. En este capItulo estudiaremos, por tanto, no sólo la abruptio, sino también sus relaciones con la CID y con las toxemias hipertensivas.

ANATOMIA PATOLOGICA

Lo más caracterIstico de la anatomIa patológica es el hematoma retroplacentario, pero estudiaremos además las lesiones uterinas, las placentarias y las lesiones en órganos a distancia.

Hematoma retroplacentario

Al desprenderse, la placenta forma un hematoma entre la cara materna de la misma y la decid u a basal (Fig s. 1 9 . 1 y 2 ). Este hema toma , como

ABRUPTIO PLACENTAE 363

Fig. 19.1. Esquema del desprendimiento de una placenta normalmente inserta (abruptio placentae o apoplejIa ñtero-placentaria).

veremos luego, se clasifica en cuatro grados y va desde el pequeño hematoma, no superior a 5 cm de diámetro, que sólo se diagnostica por ecografIa, hasta el gran hematoma que despega la totalidad de la placenta. En estos casos se pone en marcha el parto y al hematoma no le da tiempo a organi- zarse, pero en los pequeños hematomas, la situación puede hacerse estaciona- ria y el hematoma se organiza, convirtiéndose en un trombo estratificado (Fig. 19.3). El hematoma retroplacentario puede pesar desde unos pocos gramos a 500 ó 600. En este ñltimo caso, como veremos luego, el depósito de fibrina es tal, que puede por sI mismo organizar una coagulopatIa de consu-

mo (Niesert y Schneider34

). Aunque este hematoma se produce en gestaciones del tercer trimestre,

tiene una disposición análoga al que se forma entre el primero y el segundo trimestre, y que constituye el trombohematoma subcorial o Mola de

Breus36, 44.


Fig. 19.2. Abruptio placentae. Utero extirpado totalmente, con placenta <in situ> desprendida.

Fig. 19.3. Aspecto microscópico del coágulo retroplacentario. Leucocitos en- globados en el coágulo (trombo estratificado). Coloración de carbonato de

plata segñn Del RIo-Hortega (150 x).


Lesiones uterinas

En las formas graves, el ñtero presenta numerosas equimosis que le dan

un aspecto leonado (ztero de Couvelaire), como pude verse en la Figura

19.4. Estas equimosis prueban que el mecanismo de la hemostasia está

alterado, no sólo a nivel de la inserción placentaria, sino en la totalidad del

ñtero. Se observan también equimosis que se extienden a las trompas y a los

ligamentos del ñtero. En la masa del miometrio no sólo se observan hemato-

mas difusos, sino que hay también alteraciones degenerativas de la fibra

uterina. Estas lesiones del mñsculo uterino son escasas cuando la etiologIa es

traumática, pero en cambio son grandes cuando la etiologIa es por coagulo-

patIa y hay además toxemia asociada. El hecho de que en las formas graves

haya una inercia uterina total, y que el parto no progrese, se debe a este tipo

de lesiones.

Lesiones placentarias

Si examinamos macroscópicamente una placenta procedente de uno de estos desprendimientos crónicos (Fig. 19.5), encontraremos en su superficie un gran coágulo, más o menos adherido a la masa placentaria segñn sea la fecha en que se produjo el desprendimiento. Si este es antiguo, las vellosida-

Fig. 19.4. Utero de Couvelaire con manchas equimóticas.


Fig. 19.5. Cara materna de la placenta, con el coágulo retroplacentario.

des coriales han ido desapareciendo por histolisis y debajo del coágulo hay una depresión placentaria. Es muy frecuente tomar un coágulo retroplacentario por un infarto de gran tamaño, cuando en realidad son cosas diferentes.

La superficie materna de la placenta pierde el dibujo de sus cotiledones, lo que es la expresión de la lisis de los islotes trofoblásticos y de los tabiques deciduales. Independientemente del hematoma retroplacentario, como estos desprendimientos se asocian con frecuencia a toxemia grave, se ven con frecuencia infartos rojos y blancos, caracterIsticos, como ya dijimos en el CapItulo 13, de estos estados.

Las vellosidades están con frecuencia alteradas, con edema, villitis y alteraciones vasculares.

Alteraciones generales

Luego diremos que la asociación de estas abruptio con toxemia pree- clámptica es frecuente. Esto quiere decir que se suelen encontrar las tIpicas lesiones de la gestosis graves en los parénquimas, sobre todo hIgado y riñón. Pero además, en estas formas graves, se asocien o no a toxemia, se produce

una alteración muy caracterIstica, que fue ya señalada por Schneider43

en


1947, de la que más tarde vamos a ocuparnos: la coagulación intravascular. Este fenómeno, muy diseminado, afecta a los principales parénquimas y daña gravemente al hIgado y al riñón, donde se asocia a las lesiones especIfi- cas de la toxemia que puedan existir.

GRADOS DE LA ABRUPTIO

En la clInica se distinguen cuatro grados a abruptio placentae19, 20, 25

(véase Tabla 10.111). Grado 0. La abruptio afecta sólo a uno o dos cotiledones. No afecta

para nada al estado fetal intrauterino, ni provoca hemorragia externa, salvo que afecte el seno marginal. Estos casos antes se diagnosticaban por el hematoma, en la revisión de la placenta. Hoy dIa, gracias a la ecografIa35 o al Doppler

32, pueden diagnosticarse en el embarazo.

Grado 1. El caso se manifiesta ya por una pequeña hemorragia al exterior y por una contractura del ñtero, pero no afecta a la vida del feto, que puede nacer vivo.

Grado 2. Hay una hemorragia de regular intensidad y contractura uterina, con signos graves de sufrimiento y muerte fetal intrañtero. El estado general materno se mantiene bueno. No hay toxemia asociada o ésta es leve.

Tabla 19.111. Grados de la abruptio placentae. (Segñn Gaudenz y Käser.) En

<Abruptio placentae> en <Gynäkologie und Geburtshilde> 2.a

Ed. Tomo II, segunda parte, Káser et al. (eds). G Thieme, Stuttgart, 1981

SIntomas Grado 1. Leve Grado 2. Mediano Grado 3. Grave

Hemorragia externa

Consistencia del

ñtero Shock Feto Coagulación Placenta Aspecto de ñtero

en la laparoto- mIa

Ligera (puede faltar)

Blanda

Suele faltar Vivo, sufrimiento

fetal frecuente Normal

Coágulo retropla-

centario menos del 30 por 100

Normal

Intensa, pero no alarmante

Tetania

Hay shock Gran sufrimiento

fetal Normal Coágulo retropla-

centario del 30 al 50 por 100

Azulado, congesti- vo

Intensa con signos de hemorragia interna

Tetania

Shock muy grave Siempre muerte fe-

tal Hipofibrinogene-

mia Coágulo retropla-

centario total Utero de Couve-

laire

El grado 0 no figura en esta tabla. SerIa aquel en el que no hay sIntomas y sólo se aprecia por la imagen ecográfica y por verse un coágulo retroplacentario después de salida la placenta. A veces la MNFS y la OCT salen positivas.


Grado 3. Hemorragia copiosa. Muerte fetal inmediata. Mal estado general de la madre, con coagulación intravascular. Hemorragia incoercible, shock.

Las diferencias de mortalidad materna y perinatal de unos autores a otros, tal y como queda expresado en las dos primeras tablas, depende de la composición del material; si se componIa sólo de grados 3 o de todos los estadios que acabamos de describir.

ETIOLOGIA

Se ha discutido y se sigue discutiendo mucho, sobre la etiologIa. Se ha

hablado de una etiologIa traumatica y otra etiologIa por defectos de la coagulación. La verdad es que las dos existen, y los grados 0 y 1 pueden ser de la primera etiologIa, mientras que los 2 y 3 serIan de la segunda. A estas dos etiologIas básicas habrIa que añadir las relaciones causales, mal conocidas todavIa, con la toxemia preeclámptica (edemoneclosis o EPH gestosis).

Etiologla traumática

Accidentes, caIdas, brusca descompresión del ñtero (por ejemplo, al va- ciar un polihidramnios) y maniobras intempestivas, como la versión

externa26, 35

pueden ser causa de desprendimiento. Basu2

ha llamado la atención acerca del hecho de que muchas abruptio no tienen trastornos de la

coagulación. Ahora que se descubren con la ecografIa35

, esta proporción es

mucho mayor. Pritchard40

revisó 201 casos y sólo encontró dos (1 por 100)

con etiologIa indudablemente traumática. Crosby51

ha revisado 221 accide- nes de automóvil en mujeres embarazadas y ha encontrado doce abruptio (5,7 por 100). Hoy dIa que tantos accidentes de carretera hay, en ésta una etiologIa que hay que tener presente. La verdad es que los casos de etiologIa traumática, independientemente de la gravedad que pueda tener el accidente, son los de evolución más favorable. Los casos graves, casi siempre son coagulopatIas.

Coagulopatlas

Desde que Schneider43

en 1947 enunció la hipótesis de que la abruptio era una coagulopatIa gravIdica, esta etiologIa no ha hecho, sino coger fuerza.

Schneider43, 44

afirmaba que en la placenta desprendida, penetraban en los vasos deciduales fragmentos de tromboplastina en la forma que se ve en la Figura 19.6. Estos fragmentos crearIan microtrombos en los capilares peri- féricos de los órganos más vascularizados (riñón, hIgado, pulmón) y darIan lugar allI a una Coagulación Intravascular Diseminada (CID) (Fig. 19.7). Independientemente de las alteraciones que este embolismo produzca (shock), el depósito de tan gran cantidad de fibrina en los microtrombos de


Fig. 19.6. Mecanismo de la Coagulación Intravascular Diseminada (CID). (Se-

gñn Schneider CL. Ann N Y Acad Se, 75, 634, 1959.)

los órganos darIa lugar a una fibrinogenopenia. La sangre se harIa incoagulable por falta de fibrinógeno.

Al lado de esta etiologIa por fibrinogenopenia, hoy totalmente probada por numerosos investigadores

34, 41, 47, hay también autores que hallan una

trombocitopenia11 , 23, pero la idea más generalizada es que, independiente-

Fig. 19.7. Mecanismo de liberación de microtrombos de tromboplastina a nivel

de la decidua en un caso de <abruptio placentae>. (Segñn Schneider CL. Ann N

Y Acad Se, 75, 634, 1959.)


Fig. 19.8. Me canismo de la fibrinolisis. La fibrina forma da actña sobre el

plasminógeno activando su transformación en plasmina que digiera la fibrina.

(Segñn Botella Llusiá J, Clavero Nññez. Patologla obstétrica, XIII Ed. pág. 70.

Ed. CientIfico Médica, Barcelona, 1986.)

mente de la CID, sólo la cantidad de fIbrinógeno que un hematoma un poco

grande roba a la sangre, basta para explicar la fibrinogenopenia6, 8,40

. El trastorno de la coagulación serIa asI una coagulopatla de consumo. Si, en virtud del desprendimiento de la placenta y de la falta de coagulación, se produce como es corriente en estos casos una gran hemorragia, entonces hay una causa añadida a la coagulopatIa de consumo y se establece asI un clrculo vicioso progresivo y fatal.

Probablemene, CID y coagulopatIa de consumo van juntos, no son etiologIas diferentes, sino fenómenos asociados. Pero es que además a este cuadro, ya de por sI grave, se asocia una. fibrinolisis por el mecanismo que se señala en la Figura 19.8. El coágulo de fibrina actña activando el plasminó- geno y éste, a su vez, se transforma en plasmina que rompe su equilibrio con la antiplasmina y digiere el coágulo de fibrina.

Más grave es el fenómeno de la fibrinogenolisis2, 5, 13, 14, que se represen-

ta en la Figura 19.9. La plasmina, aumentada por el mecanismo señalado en la figura, si está elevada, provoca no sólo la digestión de la fibrina, sino la del fibrinógeno, es decir, la fibrinogenolisis, que no hay que confundir con la fibrinolisis, que tiene efectos tóxicos mucho más graves. Pero además de la fibrinolisis, la digestión del fibrinógeno produce fracción E que induce a una activación de la tromboplastina y fracción D, lo que impide la polimeriza- ción de la fibrina. Además de estos cambios, como se observa en la Figura 19.9, activa la formación de kininógeno, que produce kininas, las cuales son graves agentes de shock y de atonIa uterina. Podemos, pues, representar asI el proceso b completo.


Fig. 19.9. Mecanismo de la fibrinogenólisis. La plasmina liberada por la forma-

ción de el coágulo de fibrina digiere el fibrinógeno y produce fracción E y D, que

impiden la polimerización de la fibrina y la activación de la tromboplastina y

que, además, forman kininógeno y kininas, de acción muy tóxica sobre los

capilares. (Segñn Botella Llusiá J, Clavero Nññez A, lugar citado en la figura

anterior.)

Lo grave de la CID no es la pérdida de fibrinógeno, sino el cuadro tóxico que desencadena.

Toxemia gravIdica

La asociación de abruptio con preeclampsia grave es conocida de antiguo

3. Pritchard et al.

42 observan graves cambios de la coagulación en la

eclampsia. En un caso de Imrie y Raper21

, una coagulación intravascular grave fue seguida inmediatamente de ataques eclámpsitos. Krohn et al.

26, en

884 casos de abruptio, encontraron 16,5 por 100 de casos de gestosis grave. MacKay

30 demostró que en la eclampsia hay siempre CID.

Lo que no sabemos exactamente es si la abruptio es una consecuencia de la gestosis o, al revés, si la gestosis es causada por las alteraciones placentarias de la ab ru ptio. En las formas d e grado 1 y 2, la toxemia es rara, pero también lo es la CID. Es decir, parece como si toxemia y CID se presentasen sólo en las formas graves. En nuestra opinión, segñn se expone en el CapItulo 13, las lesiones placentarias del tipo descrito allI podrIan ser la

causa de las alteracions de la coagulación. Por eso nosotros7

a las coagulo- patIas gravIdicas las llamamos gestosis hemorrágica. La abruptio se asociarIa a la toxemia sólo en los casos graves en que habrIa CID.

Prostanoides

Los fenómenos descritos, sobre todo la agregación plaquetaria, podrIan estar en relación con una falta de prostaciclina asociada a un exceso de


tromboxano. Kleckner et al.23

ven alteraciones en la agregación plaquetaria en 21 casos de 136 abruptios (15,4 por 100). Leung et al.

28 observan que la

inducción del parto con prostaglandina E-2 facilita la producción de abruptio. Gross et al.

16 creen también en el papel facilitador de un exceso de

prostaglandinas, posiblemente E-2. Digamos por fin que la PAPP-A, que como es bien sabido regula la

coagulabilidad sanguInea en el lecho placentario, se ha visto aumentada en casos de abruptio por Flaherty

10.

RELACIONES DE LA ABRUPTIO CON LA COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA

Hemos visto que las formas graves de abruptio (Grado 3, véase Tabla 19.111) tienen trastornos importantes en la coagulación. Beecham et al.

3

describen 5 casos graves, todos ellos con eclampsia, que tenIan graves trastornos asociados de CID. Eriksen et al.

9 en 5.727 embarazos, observaban 87

casos de abruptio (1,5 por 100) y de ellos, 43 eran de grado 3 y tenIan coagulación intravascular.

Lo que no sabemos es si la CID es la causa de el desprendimiento hemorrágico de la placenta, o si, como creen la mayorIa de los

autores8, 24, 31, 42

, es el desprendimiento el que causa la liberación de tromboplastina y la CID como consecuencia de ella, o si bien la cuantIa de la hemorragia retroplacentaria roba tal cantidad de fibrinógeno a la circula- ción que, añn sin CID, causa una coagulopatla de consumo. Esta es la verdadera cuestión, que hoy por hoy no está resuelta.

RELACIONES CON LAS TOXEMIAS GRAVIDICAS

No sólo la abruptio coincide con toxemia en un porcentaje elevado de

casos, como ya queda dicho, sino que la mayorIa de las toxemias graves (eclampsia) tienen CID añn sin llegar a veces a desarrollar hematoma

retroplacentario42, 47

. Si esto es asI, y la concordancia en señalar el hecho es bastante grande, es decir, la toxemia y la CID pueden coexistir sin que haya abruptio, ello significa que la abruptio no es causa ni de la CID ni de la toxemia, sino al revés, la consecuencia de una de las dos, o de las dos. Nosotros pensamos, por tanto, que las cosas podrIan suceder de la forma siguiente:

a) Una toxemia produce lesiones placentarias, que ya hemos visto en el CapItulo 13. Estas son lo suficientemente intensas en la placenta materna como para poder determinar un hematoma retroplacentario.

b) El desequilibrio prostaciclina/tromboxano, propio de las toxemias graves, es capaz de determinar por sI solo alteraciones en la coagulación a través de una excesiva agregación plaquetaria.


c) El desprendimiento placentario y los trastornos por déficit de prostaciclina se sumarIan para determinar una coagulopatIa más grave.

d) Esta coagulopatIa grave con desprendimiento de kininas agravarIa no sólo el cuadro de la abruptio, sino también el de la toxemia. Se realizarIa, pues, una cascada de hechos patológicos que se presentan en la Figura 19.10.

e) En realidad abruptio, CID y toxemia son los tres vértices de un triángulo, vértices que se interrelacionan entre sI.

OTROS SINDROMES QUE PRODUCEN CID

No es ocasión de describir aquI los sIndromes obstétricos que pueden

producir CID. Los detallamos en nuestra obra7 . Mencionémoslos sola-

mente:

a) Embolismo de lIquido amniótico. La rotura del seno marginal de la placenta en la cavidad amniótica y la penetración de LA en la circulación dan lugar a CID con un shock muy grave, a menudo mortal.

b) Corioamnionitis. La infección amniótica también puede producir el paso de tromboplastina a la circulación y causar un cuadro grave de CID.

c) Abortos diferidos. El feto muerto y retenido, sobre todo en el 2.° y 3.

er trimestre de la preñez, puede causar también accidentes graves. Hoy dIa

se habla del sIndrome del feto muerto (Hodgkinson18

, Laube y Schamber- ger

27 ) al que se da gran importancia en la producción de accidentes de

coagulación. d) Abortos provocados y aborto séptico. e) Mola hidatIdica.

Estos cuadros nada tienen que ver con la abruptio, por lo que aquI no hemos hecho más que citarlos.

PAPEL DE LA PLACENTA

En la Figura 19.10 se explica el papel de la placenta. De acuerdo con lo

que hemos dicho en los CapItulos 11 y 13, en ésta se pueden producir primariamente dos tipos de lesiones: alteraciones vasculares en la zona decidual (placenta materna) y alteraciones del tronco vascular fetal (placenta fetal). Las primeras, hemos explicado ya, cómo se deben a falta de la invasión trofoblástica de los vasos maternos por el trofoblasto de implantación. En el caso de la abruptio, se produce un desprendimiento de tromboplastina en la decidua que determina el embolismo de tromboplastina, tal y como se ve en las Figura 19.7. Por su lado, la placenta fetal produce un exceso de tromboxano y una falta de prostaciclina. Este desequilibrio de prostanoides determina agregación plaquetaria y también CID en los vasos periféricos. Como muestra el esquema de la Figura 19.10, el CID produce un cIrculo vicioso: por un lado disminuye el fIbrinógeno y por otro determina fibrinólisis y


Fig. 19.10. La cascada de la pérdida de la coagulación. PGI = Prostaciclina.

TBX = Tromboxano. CID = Coagulación intravascular diseminada. fibrinogenólisis. Se comprende asI el papel central de la placenta en todo este proceso.

SINTOMATOLOGIA

La sintomatologia varIa mucho segñn el grado, como ya hemos dicho, y

se refleja en la Tabla 19.111. Los sIntomas más frecuentes son: hemorragia externa por los genitales, sufrimiento fetal y shock desproporcionado a la hemorragia externa, lo que hace sospechar de una hemorragia interna. En los casos graves, es muy caracterIstica la tetania uterina, el ztero leñoso.

Claro es que en los casos de grado 0 pueden faltar los dos ñltimos sIntomas y, en los casos de inserción fñndica, la hemorragia externa puede faltar, como se ve en la Figura 19.11, añn en los casos en que el hematoma retroplacentario es grande. No es de extrañar por eso que a veces resulte difIcil el diagnóstico y que esta complicación pueda confundirse con placenta previa, con rotura de ñtero o con sufrimiento fetal intrauterino de otra causa.


Fig. 19.11. Formas clInicas de la <abruptio>. (Segñn la localización de la placenta. 1 = Inserción fñndica. 2 = Inserción baja en cara anterior. 3 = Inserción en cara posterior.)

Entre los sIntomas generales no hay que olvidar la coagulación disminuida con diátesis hemorrágica, la palidez de la paciente y, en no raras ocasiones, la existencia de sIntomas de toxemia con hipertensión y edemas.

A la exploración, nos llama la atención un ztero leñoso que por lo comñn alcanza un tamaño superior al esperado, por causa del hematoma retroplacentario. Choca también en el tacto vaginal el que sangrando la mujer, a veces muy abundantemente, la sangre sea incoagulable y no se perciba el almohadillado caracterIstico de la placenta previa.

Abierto el vientre, el aspecto equimótico del peritoneo, y sobre todo de la superficie uterina (ñtero de Couvelaire, Fig. 19.4), es muy caracterIstico.


DIAGNOSTICO

El diagnóstico se hacIa clásicamente por los sIntomas y los signos que

hemos descrito. Es natural que asI sólo se diagnosticaran los casos agudos que se presentaban en el parto. La ecografIa y la fluxometria Doppler permiten hoy dIa demostrar la existencia de hematomas retroplacentarios silencio- sos, que tienen enorme interés porque son mucho más frecuentes que las grandes <abruptio> aparatosas y son los que constituyen lo que llamamos hoy dIa grado 0. Su valoración tiene una gran importancia, ya que permite tratar adecuadamente, y con escaso riesgo materno, casos que serIan si no mortales para el feto y de elevado riesgo para la madre.

La aplicación de la ecografIa al diagnóstico de la <abruptio> ha sido

hecha sobre todo por Sher46, 47

. En la base de inserción placentaria se ve una zona libre de ecos que corresponde al hematoma, con frecuencia rodeada por tejido placentario muy ecogénico. De este modo, pequeños hematomas retroplacentarios, no mayores de 3 cm de diámetro, pueden ser perfectamente descubiertos.

En cuanto a la fluxometria Doppler, Morrow y Knox32

han visto que añn antes de producirse el derrame, las ondas de la arteria umbilical son muy bajas y permiten anunciar el peligro de un desprendimiento. Segñn Hamel-Desnos et al.

17, el aumento del Indice de resonancia de la arteria

umbilical es anuncio de que se está iniciando un desprendimiento. Igual- mente Oosterhof

38 insiste en el valor anunciador de la fluxometria Doppler.

Algunos marcadores permiten también el diagnóstico precoz. AsI Ylósta- lo et al.

50 habIan encontrado aumento de la Placental Protein-5 (PP-5).

Katz et al.22

han visto que hay aumento de la Alfa-Feto-ProteIna (AFP) y Witt et al.

49 descubren que en la abruptio aparece Ca-125. Todos estos

marcadores tienen un cierto valor predictivo. Con ellos, y con las técnicas ecográficas y el Doppler, se puede diagnosticar un grado 0 (Eriksen

9), lo que

supone poder iniciar un tratamiento adecuado (cesárea electiva, inducción del parto) antes de que el cuadro agudo en forma de grados 1, 2, y 3 se presente y, ya en el mejor de los casos, sea difIcil salvar la vida fetal.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial es importante, porque el proceso puede confun-

dirse sobre todo con placenta previa y con rotura de ztero. En la Tabla 19.IV damos un paradigma de abruptio y placenta previa. Los datos que allI se indican son suficientes para hacer un correcto diagnóstico, pero hoy dIa tenemos sobre todo los métodos de localización placentaria con ecografIa o con escintilometrIa, que son de gran precisión. Si el cuadro clInico se presenta en una placenta normalmente inserta, no cabe duda de que se trata de una abruptio.

Es más difIcil confundir una abruptio con una rotura uterina, sobre todo hoy dIa, en que las roturas son más bien dehiscencias, no como aquellas


Tabla 19.IV. Diagnóstico diferencial de la abruptio placentae y de la placenta previa. (Segñn Gaudenz y Káser, 1981.)

SIntoma Abruptio Placenta previa

Comienzo

Hemorragia

Con las contraccio-

nes Dolor Mñsculo uterino Abdomen Tamaño del ñtero Partes fetales Cabeza Movimientos feta-

les Monitorización

Repentino, tormentoso

Sangre oscura, despropor- ción entre la cuantIa y el grado de shock

Disminuye la hemorragia

Fuerte Utero leñoso Defensa Aumentado No se palpan Encajada

Faltan

Gran sufrimiento o muerte

Lento insidioso

Sangre roja, no hay des- proporción entre la cuantIa y el grado de shock

Aumenta la hemorragia

No hay dolor Utero blando No hay defensa Normal Se palpan normalmente Sin encajar

Normales Normal, a veces sufrimien-

to leve

hoy dIa, en que las roturas son más bien dehiscencias, no como aquellas roturas <explosivas> del pasado. En la Tabla 19.V damos un cuadro de la diferencia entre ambos estados. Sin embargo, en los casos de abruptio de grado 3, a veces la diferenciación es tan difIcil que hay que laparotomizar para aclarar el caso.

TRATAMIENTO

Antiguamente el tratamiento era siempre quirzrgico. Hoy dIa, con los conocimientos actuales sobre el fenómeno del CID, cabe un tratamiento conservador.

Tabla 19.V. Abruptio placentae. Diagnóstico diferencial con la rotura del ñtero

Abruptio Rotura

Mal estado general

Desproporción entre el mal estado general y la hemorragia

Dolor continuo Feto muerto No palpación de partes fetales

Utero tetanizado

Mal estado general

Desproporción entre el mal estado general y la hemorragia

Dolor continuo que luego desaparece Feto muerto Palpación de partes falsas, muy fácil,

debajo de las cubiertas abdominales Utero primero tetanizado y luego bo-

rrado


Tratamiento quirUrgico

Acabamos de decir que en los casos graves hay que laparotomizar, para eliminar una rotura de ñtero. La vista de un ñtero de Couvelaire (Fig. 19.4) sirve para aclarar inmediatamente el diagnóstico. En casos con feto muerto y gran hematoma retroplacentario, una histerectomIa obstétrica puede estar indicada. Si no se dominan muy bien los tratamientos hematológicos, es

mejor que se practique un tratamiento quirñrgico con decisión33

.

Tratamiento medico

Es el tratamiento de la coagulopatIa, sumado a la rápida extracción del feto, que puede ser por vIa vaginal o por cesárea, segñn el momento y las condiciones de cada caso.

El descubrimiento de una hipofibrinogenemia puso en boga hacia los años cincuenta el tratamiento con fibrinógeno. Tenemos que decir que los resultados obtenidos en nuestra clInica fueron muy malos, y unos pocos casos fatales nos obligaron a proscribir por completo el fibrinógeno. Más

tarde, en los años setenta, Deykin8, Kleiner y Greston

24 y Pritchard

42

coinciden con nosotros. Como hemos visto en los esquemas de las Figuras 19.8 y 9, lo grave del cuadro de la CID no es la pérdida del fibrinógeno, sino la acción tóxica de los productos de la flbrinogenolisis. Si administramos fibrinógeno para remediar la fibrinogenopenia que siempre existe en estos estados, abrimos un cIrculo vicioso, pues a más fibrinógeno mayor fibrinogenolisis. Esta es la razón por la que las esperanzas puestas en la terapia con fibrinógeno fracasaron. La administración de sangre fresca, muy recomenda-

da al principio, y por autores como Beecham y Watson3

y Pritchard42

, tampoco da buenos resultados, ya que contiene fibrinógeno y éste también se degrada. Mejores resultados da la administración de heparina que aconsejan

el mismo Beechan3, Monteiro

31 y Olah

37. Nosotros tenemos que decir que

con la heparina no hemos conseguido mejorar los resultados. En cambio, hay dos productos que interrumpen la fibrinogenolisis (véase

Fig. 19.9). El Trasylol y el ácido tranexámico. El primero, el Trasylol (Trasylol Bayer ®), es un antifibrinolItico que

inhibe las fibrinolisinas y la formación de kininas. Ha sido empleado con

gran resultado por Sher45, 46, 47

. Se administra en dosis muy altas, 1.000.000 de unidades en un bolus intravenoso, seguido de un goteo en el que se dan de 200.000 a 500.000 unidades cada dos horas. Para control de la acción hay que medir los FDP (Fibrinogen Degradation Products) en el plasma e

interrumpir la infusión cuando bajan por debajo de 300 mg2/dl.

El segundo preparado es el ácido tranexámico (Tranexámico Lavaz ® de

Laboratorios Sanof). Ha sido empleado con éxito por Svanberg48

. AquI la dosis que se debe dar es más pequeña, sólo 2 a 4 cápsulas cada 8 horas. Su acción se ejerce inactivando la transformación de plasmina en plasminógeno. La asociación del otro preparado y éste, como actñan sobre tramos diferentes de la cascada metabólica, no está contraindicada.

En los grados 0 y 1 se puede intentar un tratamiento conservador, es


decir, vigilar atentamente al feto y administrar tratamiento médico a tenor de lo antedicho. Pero en los grados 2 y 3 es conveniente asociar el Trasylol y la transfusión de sangre defibrinada (de banco) con cesárea, extirpando el ñtero si es un ñtero de Couvelaire, como ya hemos dicho antes.

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Indice analItico

A

Aborto, anatomIa patológica, 289 factores ambientales, 292 lesiones del lecho de implantación, 289 lesiones intrInsecas de la placenta, 293 molar, 328 placenta en el, 289 séptico, 373 vascularización villositaria, 297

Abortos, diferidos, 373 provocados, 373

Abruptio placentae, 250, 292, 361 alteraciones, 366 anatomIa patológica, 362 coagulación intravascular diseminada, 372 coágulo retroplacentario, 364 coagulopatIas, 368 desprendimiento placentario, 363 diagnóstico, 376

diferencial, 376, 377 diátesis hemorrágica, 375 ecografIa, 376 etiologIa, 368 etiologIa traumática, 368 fluxometrIa Doppler, 376 formas clInica, 375 grados, 367 hematoma placentario, 362 lesiones placentarias, 365 lesiones uterinas, 365 marcadores, 376 mecanismo de liberación de microtrombos

de tromboplastina, 369 mecanismo de la Coagulación Intravascular

Diseminada (CID), 369

mortalidad, materna, 362 perinatal, 361

preeclampsia grave, 371 prostanoides, 371 sIntomas generales, 375 sintomatologIa, 374 toxemia, 371 tratamiento, 377

médico, 378 quirñrgico, 378

ñtero, 364 Acetilcolina, 188, 189 Acido,

ascórbico, 144 tranexámico, 378

Acidos grasos, 125 Acomodación embrionaria, 36 ACTH (Adrenocorticotropina), 158, 174, 176 Actinomicina, 342 Activador del plasminogeno, 271 Activina, 180 Adenohipofisis, 175 Adrenal,

fetal, 157, 158 regulación, 158

zona fetal, 157 Adrenocorticotropina (ACTH), 174, 176 Agua, 120, 135 Alanina, 121 Alantocorion, 39, 48, 65 Alantoides, 39, 43, 44, 79 Alantoplacenta,3, 8, 114 Aldosterona, 268 Alfa Feto Proteina, 262 Alloinjerto, 210, 327 Alteraciones,

morfométricas, 261 placentarias, 235

diagnóstico ecográfico, 235

384 LA PLACENTA, FISIOLOGIA Y PATOLOGIA

Ambiente, tubárico, 32 uterino, 33

Aminoácidos, 121, 138 Amniocorion, 65 Amnios, 39, 41 Amnioscopia, 257 AMP cIclico, 138, 161 Androstano, 153 Androstendiona, 160 Anergia, 204 Anfibios, 5 AngiografIa, 103 Angiotensina, 268, 271 Anoxibiosis, 133 Anticuerpos,

anti-idiotipo, 205 bloqueantes, 205 lñpicos, 293

AntIgenos de histocompatibilidad, 202 AntIgenos HLA, 200 Antropoides, 72 Area capilar fetal, 115 Areolas tróficas, 59 Arginasa, 138 Arginina, 121 Arquiodáctilos, 62 Arteria,

espiral, 105 fetal, 108 umbilical, fluxometria, 268

Arterias, espirales maternas, 251 perforantes uterinas, 102 uterinas, 101 ñtero-placentarias, 267

Ascorbato, 144 Aves, 7

B

Bandas de Nitabuch, 211 Barrera,

inmunológica, 229 placentaria, 80, 113, 135

Basofilia del eje villositario, 295 Beta-endorfina, 181 Bienestar fetal, pruebas de, 257 Biopsia placentaria, 263 Blastocele, 44 Blastocisto, 80, 81,

adhesión, 85 cavidad, 84 desarrollo, 37, 85 implantación, 85 nutrición, 33, 36

Blastokinina, 48 Blastómera central, 88

Blastómeras, 88, 89, degeneración celular, 95 polaridad celular, 92 teorIa diferenciación, 91 teorIa polarización, 92 teorIa segregación, 89

Bomba, de calcio, 138 placentaria, 120

Botón embrionario, 82

C

C-19, esteroides, 153 C-21, esferoides, 153 Calcio, bomba de, 138 Calcitonina, 180 Calvas, 63

faveola, 63 Cánidos, 69,

placenta, 71 Capilares vellositarios, 107 Capilaritis, 272 Capilarización secundaria placenta, 18 Captación de nutritientes, 29, 37 Carbohidratos, 135 Cardiolipina, 293 Carga genética inactiva, 332 Catecolaminas, 146 Cavidad blastocIstica, 84, 95 Cavitación, 42 Celoma, 44 Célula,

deHofbauer, 102, 132 de Langhans, 132

Células, de reserva, 19 deciduales, 212 embrioblásticas, 82 estroma endometrial, del, 212 gigantes, 66 granulosas, 154, 156 Hofbauer, de, 21, 132, 170, 213 Langhans, de, 213 tecales, 156, trofoblásticas, 82, 213,

cultivos celulares, 23 Cerda, placenta, 61 Chalcides tridactylus, 6 CHAMOMA, 345 Chorro de sangre, 104 Ciclofosfamida, 345 CID (Coagulación Intravascular Diseminada),

373, cuadro tóxico, 371

Cigoto, 81 Cinturón alantocorial, 55

INDICE ANALITICO 385

CIR (crecimiento intrauterino retardado), 261, alteraciones bioquImicas, 280 angiotensina II, 280 diagnóstico del, 256 estudios ecográficos de la placenta en, 278 factor atrial natriurético, 280 FCF, 280 fluxometrIa Doppler, 279 hPL plasmático en el, 279 morfologIa de la placenta, 278 parámetros bioquImicos, 279 placenta en el, 276

Circulación, fetoplacentaria, 234 materna, 100 placentaria, 99, 255

fetal, 106 Cistinaminopeptidasa, 183 Citodiferenciación, 91, CitometrIa de flujo, 333 Citotrofoblasto, 87, 170, 295

invasión, 102, C-18, esteroides, 153 Clivage, 81 Coagulación, 370 Coagulación Intravascular Diseminada (CID),

368 CoagulopatIa de consumo, 370 Colesterol, 126,154 Compactación, 87 Comportamiento placentario, 159 Conjunto placentario bicornual, 72 Consumo de oxIgeno, 133 Convertasa, 144 Copas endometriales, 55 Corangioma, 242 Cordón,

anomalIas en la inserción, 303 inserción velamentosa, 303 separación, 22 umbilical, 39, 46

Corioadenoma, 337, 339 Corioamnionitis, 373 Coriocarcinoma, 328, 342, 353

gestacional, 353 Corioepiteloma atIpico, 358 Corion, 39, 45, 79 Coriopiteliosis, 329 Cotiledón, 105 Cotiledones, 106 Crecimiento intrauterino retardado (CIR), 261 CRF, 178 Cuerpo amarillo, 2

D

Dactinomycina, 345

Decidua, 209 anatomIa, 210, 212 animales, 211 basal, 102 células, 212 compacta, 210 elementos fetales, 213 esponjosa, 211 función nutritiva, 214 glucógeno, 214 histologIa, 212 hormonas, 218 inmunotolerancia al embarazo, 224 origen, 210 prolactina, 218 prostaglandinas, 222 proteInas, 216 puesta marcha parto, 222 refleja, 212 relaxina, 218 reserva glucogénica, 215 superficial, 210 vera, 212

Defecto de sulfatasa, 165 Degeneración,

fibrinoide, 237 micromolar, 331

Dehidrogenasas, 140 Desarrollo,

embrionario, 29, 79 cronologIa, 60

fetal, 29 energIa, 29

Desmolasa, 139 Determinantes antigénicos, 199 DHEAS, 158, 160 Diabetes, 261

gestacional, 173, 274 HPL plasmático en la, 277

placenta en la, 272 Diagnóstico ecográfico, 235 Diaminooxidasa, 183 Diandria, 332 Diferenciación, 88

teorIa de la, 89, 90 Difusión, leyes fIsicas, 114 Dopamina, 173

E

EcografIa a tiempo real, 264 Ectodermo, 42

primario, 85 Edema,

de vellosidades, 252 placentario, 272

Egernia cunninghami, 6


EHP (Edemas, Hipertensión, Proteinuria), 270 cambios anatómicos en la placenta en la, 265

Electrolitos, 120 EMACO, 345 Embarazo gemelar, placenta en el, 242 Embolismo, 370

de lIquido amniótico, 373 Embrioblasto, 79, 82, 89, 93 Embrión, 44, 81 Embriones, transplante, 35 Endodermo, 42

primario, 85 Endotelio, 269 EnergIa, conjugación gamética, 29 EnergIa de división, 31 Enfermedad glucogénica, 136 Enfermedad trofoblástica, 242, 327, 331

alfafetoproteina, 342 alto riesgo, conducta, 345 bajo riesgo, conducta, 345 base de implantación, 341, diagnóstico, 341 fluxometrIa Doppler, 342 historia natural, 327 inmunologIa, 331 proteInas placentarias, 342 relaciones con el aborto, 331 tratamiento, 342

Enzimas, 139 Epiblasto, 85 Epidemial Growth Factor (EGF), 146, 170 Epitopos, 199 Equidos, placenta, 54 Espacio intervelloso, 18, 103, 108, 117,252

depósitos de fibrina, en el, 252 Esterasas, 140 Esteroides, 153

biosIntesis, 153 placentarios, 162

Esteroidogénesis, 154 enzimas, 154 fetoplacentaria,

regulación, 163 Estradiol, 160 Estrano, 153 Estriol, 160 Estrógenos, 156, 159

biosIntesis, 156 totales, 275

Estrona, 160 ET, persistente, 356 Etoposide, 345

Fallo implantativo, 290 FCF (frecuencia cardiaca fetal), 265 Fecundación,

energIa, 29 in vitro, 80

Felinos, 69 placenta, 70

Fenilalanina, 121 Fenorogamas, 27 Feto,

biosIntesis de esteroides, 158 hIgado, 160 muerto, 231

Fibrinogenolisis, 370 Fibrinoide, 142 Fibrinolisis, 370 Fibronectina, 271 FIstula arteriovenosa, 18 Flujo sanguIneo ñtero-placentario, 103, 110,

255, 256 FluxometrIa Doppler, 268 Fluxometros, 110 Fosfatasas, 139, 140 FosfolIpidos, 125 Fragmentos de tromboplastina, 368 Frecuencia cardiaca fetal (FCP), 262 Freemartin, 68 Fructosa, 123 Fumadoras, placenta en las, 280

G

Genoma, 31 Gestación molar, 330

epidemiologIa, 330 frecuencia, 330

Gestosis, 261 GH-RH, 179 Glándulas esteroidogénicas, 153 Glicerofosfatasa alcalina (GFA), 139, 141, 183 Glicerofosfatasas, 283 Glicina, 138 Glñcidos, paso de, 122 Glucógeno, 122,215

almacenamiento, 215 placentario, 136

Glutationtrasferasa, 121, 139 Gonadotropina Corial Humana (hCG), 169 Gonano, 153 Gradiente de difusión, 122 Grasas neutras, 124

F

Factor atrial natriurético, 267 Factores de crecimiento, 181

inmunosupresores, 204 liberadores, 177

H hCG (Gonadotropina Corial Humana), 160, 169

biogénesis, 170


Hexosas, paso de, 122 hGH (hormona de crecimiento), 172,174,175 Hidroxilasas, 140 HIgado transitorio, 131, 135, 136, 215 Hiperplasia trofoblástica, 294 Hipertensión, 265

mecanismo patogénico, 268 Hipoblasto, 85 Hipoplasia trofoblástica, 294 Hipoxia, 250

fetal, 257 Histaminasa, 262, 283 Histocompatibilidad, 200, 202 Histometria placentaria, 253 HLA, 200, 332 Hoplodactylus macalatus, 6 Hormona tireotropa (TSH), 176 Hormonadas, 154 Hormonas,

biosIntesis, 153 esteroides, 153 tiroideas, 188

Hormonosomas, 154 hPL (lactógeno placentario), 172

familia hormonal, 172 organismo materno, 173

fetal, 173 hPL plasmático, 261, 277

Huevo, abortivo, 328 huero, 293 humano, 93 inserciones atIpicas, 308

Huevos, abortivos, 327 acuáticos, 1 anembrionicos, 294 cleidóticos, 1 placentarios, 1

I

ILGF (Insulin-Like-Growth-Factor), 275 Implantación, 81

central, 47 cornual, 308 fases biológicas, 47 previa, 308 superficial, 47

Inclusiones trofoblásticas, 295 Infarto blanco, 238 Infartos, 251

blancos, 266 placentarios, 266 rojos, 266

Inhibina, 180 InmunologIa reproducción, 201 Inmunotolerancia, 199

embarazo, 203 gestación, 199 placenta, 199 ñtero, 203

Inserción funicular bifurcada, 304 Insuficiencia placentaria, 101, 240, 249

conducta obstétrica, 258 diagnóstico, 256 formas clInicas, 261 marcadores, 268 métodos quImicos, 262 diagnóstico endocrinológico, 240 velocimetrIa Doppler, 240

Insulina, factor crecimiento análogo, 182

Insulinasa, 139 Insulin-Like-Growth-Factor (ILGF), 275 Interleukina, 170 Interposición velamentosa, 304 Intravascular, 370 Invasión trofoblástica, 267 Iones, 135 Isoferritina, 271 Isquemia,

crónica villositaria, 290 placentaria, 267, 269

K Kinasas, 140

L Laberinto placentario, 114 Lactato, 137 Lagunas trofoblásticas, 81 LDL, 159 Leche uterina, 5, 8 Lecho de implantación, 289 LHRH, 177 Linfocitos B, 200 Linfocitos T, 200

citotóxicos, 205 cooperadores, 205 supresores, 205

LIpidos, 135 LipoproteInas, 138 LIquido amniótico, 258

M Macrófagos, 200 Maduración villositaria, 272


MamIferos, euterios, 39 placenta, 38

Marsupiales, 7 Matriz, 2 Membrana,

basal villositaria, 296 vasculosincitial, 19, 272

Membranas, extraembrionarias, 42 fetales, 163 vásculo-sincitiales, 107

MENE, 258 Mesodermo, 42 Métatenos, 38 Metatheria, 38 Met-encefalina, 181 Métodos,

fluxómetricos, 264 sonográficos, 264

Metotrexato, 342, 345 MetropatIa postabortiva, 329 MFNS, 265 MHC, 200 Microglobulina, 200 Microinfartos, 291 Microvilli, 16 Migración placentaria, 319 Mineralización, 296 MIometrio, 102 Mola,

androgenética, 294 anatomIa patológica, 335 avascularidad, 335 citogenética, 335 clInica, 340 completa, 294 con feto vivo, 335 de Breus, 292, 363 destruens, 328 eclampsia, 340 embrionada, 335 evacuación por aspiración, 343 evolución, 340 genética, 332 hidátides, 335 hidatIdica, 327, 373 hidatidiforme, 295 intravenosa, 328 legrado instrumental profundo, 343 metástasis, 340

pulmonares, 338 parcial, 295, 332, 333, 356 preeclampsia, 340 seguimiento, 343

con Beta-hCG, 343 con ecografIa, 343, 344

sIntomas generales, 334 total, 332, 333 toxemia de embarazo, 340 ultraestructura, 338

Molas, totales, 331 triploides, 331

Monitorización fetal no estresante, 257 Monotremas, 7 Mórula, 80, 81

blastómeras, 88 compactación, 87 diferenciación, 88 sistema nutricional, 32

N

Neocortex, 157 Neoglucogénesis, 214 Neoplasia humana parásita, 327 Nidación diferida, 32 Nipple test, 265 Nitrógeno amInico, 138 Nudo embrionario, 82, 89, 95 Nutrición,

blastocitaria, 37 glandulótrofa, 114 hemótrofa, 114 histotrófica, 37, 341

Nutritientes, 29 captación, 29

0

Obstrucción capilar, 272 OCT (OxitocIn Challenge Test), 265, 276 Opioides, 146

endógenos, 181 Organo,

barrera, 113 regulador, 113 transformador, 113

Orientación, 36 Ornitina, 121 Oveja, 66 Oxidasas, 140 OxIgeno, 120 Oxitocina, prueba de, 257, 261, 265 Oxitocinasa, 183, 262

p

PAPP-A, 217 Parenquima placentario, 131 Parto, circulación placentaria, 109


Paso, de gases, 119 de glñcidos, 122 de hexosas, 122 de nutritientes, 37 de prótidos, 121

PatologIa, de la maduración, 249 de la placenta insuficiente, 250 placentaria, 230

clasificación, 230 repercusión sobre el feto, 231

Peces, viteloplacenta, 4 PedIculo vitelino, 41 PEG, 217 Perfil biofIsico, 257 Perfusión placentaria, 22 Peso fetal, 251 Philander opossum, 38 Pinocitosis, 19, 121 Pipa dorsigera, 5 Placenta,

accesoria, 302 accreta, 306

etiologIa, 307 frecuencia, 307

acetilcolina, 188, 189 ácido ascórbico, 145 agua, 120, 135 Alfa-Feto-Proteina, 242 alteraciones vasculares, 232 antIgenos de histocompatibilidad, 202 apósita, 209 área capilar fetal, 115 autocrina, 168 bipartita, 302 capitalización secundaria, 18 carbohidratos, 135 CIR, 276 circulación, 99, 117,255

fetal, 106 materna, 232

circumvallata, 304 clasificación, 49 colesterol, 126 conjunta, 209 consumo de oxigeno, 133, 134 corioalantoidea, 49 coriónica, 49 cotiledonaria, 52 CRF, 178 de inserción baja, 314 deciduada, 51 depósito, 131 diabetes, 272, 273 difusa, 301 difusión, 118

activada, 118 discoidea, 51,299 drogas, 126

Placenta, eficacia filtrante, 133 EGF, 181 electrolitos, 120 embarazo gemelar, en el, 242 endocrina, 168 endoteliocorial, 10, 52, 54 endotelio-endotelial, 11 enfermedades extrInsecas, 230 enfermedades intrInsecas, 230 envejecimiento de la, 252 enzimas en la, 139 epitelio corial, 53, 65 epiteliocorial, 8 esteroides, 126 eutheria, 8 evolución, 13

funcional, 113 examen, 231 extracorialis, 304 factores,

decrecimiento, 181 hipotalámicos, 178 liberadores, 177

fetal, 210,265 filtro, 113 flujo sanguIneo ñtero-placentario, 255 fosfolIpidos, 125 fructosa, 123, fumadoras, en las, 280 funciones, 2 funciones endocrinas, 21 generalidades, 1 glicoproteInas, 168 glucógeno, 122, 135 gradiente de difusión, 122 gradientes, 120 grasas neutras, 124 hemocorial, 11, 52 hemoendotelial, 11,14, 54, 114, 131 hierro, 120, 142 hipermadura, 236 hipermaduración, 230 histometrIa, 16, 253 hormonas,

de tipo hipofisario, 174 esteroides, 153 tiroideas, 188

ILGF, 182 increta, 306 inmunotolerancia, 199 insuficiencia, 249

etiopatogenia de la, 249 insuficiente, patologIa de la, 250 insulina, receptores de, 135 iones, 135 laberIntica, 114 lactógeno, 168 LHRH, 177 lIpidos, 135


Placenta, local, 51

circular, 69 cánidos, 69 felinos, 69 quirópteros, 69

discoidea, 72 antropoides, 72 roedores, 72

mamIferos, 27, 38 eutherios, 27 placentarios, 27

marginal, 314 marginata, 304 materna, 8, 209, 210, 267 mecanismos protectores, 203 membranácea, 300 métodos de estudio, 21 migración secundaria, 304 monoaminas, 168 obstétrica, 209 oclusiva, 315 órgano metabólico, 131 órganos, 168 PAPP-A, 185 paracrina, 168 parénquima, 131 paso activado,

de gases, 119 de hormonas, 126 de lIpidos, 124 de sustancias, 135

patologIa, 229 percreta, 306, 308 pinocitosis, 118 previa, 313

afectación general materna, 317 alteraciones fetales, 317 anatomIa patológica, 316 auscultación del latido cardiaco fetal, 318 causas,

maternas, 315 ovulares, 315

clasificación, 314 clInica, 316 concepto, 313 conducta durante el parto, 323 diagnóstico, 317

por la imagen, 318 diferencial, 321

ecografIa, 318 transabdominal, 320 transvaginal, 320

especuloscopia, 318 estado fetal, 322 etiopatogenia, 315 frecuencia, 314 hemorragia, 316 maniobras de Leopold, 318 marginal, 319

pronóstico, 322 fetal, 322 materno, 322

resonancia nuclear magnética, 320 sean perineal, 320 sIntomas, 317 tacto vaginal, 318 tipos, 317 toxemia, 322 tratamiento, 323

progesterona, 161 prostaglandinas, 126 prostanoides en la, 141 proteInas en la, 137, 168, 184 prótidos, 136 saco vitelino, 49 senescencia, 252 simple,

difusa, 50 incompleta, 50 udeciduada, 50

sindesmocorial, 10,54 sIntesis de proteInas, 137 SP-1, 184 succenturiata, 301 superficie, 16, 115 tamaño, 250, tiroxina, 189, TRH, 178 tryodotironina, 189 ultraestructura, 19,273 vellosidad, 132

ultraestructura, 132 vitaminas, 126, 142

Placental site trophoblastic tumor, 329 Placentas corioalantoideas, 80 Placentation, 49 Placentona, 19 PlanimetrIa placentaria, 261 Plegamiento, 42 Plexo,

capilar, 108 sanguIneo, 107

Pliegue amniótico, 42 Pliegues amnióticos, 44 Polaridad celular, 92 Polarización, 92

teorIa de la, 89, 90 Poliquimioterapia, 345 PP-10, 217 PP-12, 187 PP-12, 217 PP-14, 187,217 PP-S, 183 Preeclampsia, 269 Primates, 299 PRL (prolactina), 177 Progesterona, 159, 161 Prolactina,

acciones, 220


decidua, 218 secreción, 219

decidual, 220 endometrio, 219 hipofisaria, 220 plasmática, 219 polihidramnios, 220

Prolactina (PRL), 177 Proopiomelanocortina, 175,176 Prostaciclina, 141, 268, 269

progesterona sobre formación, 270 Prostaglandinas, 141

decidua, 222 Prostanoides, 141,271 Proteina pñrpura, 48 Proteinas,

deciduales, 216 endometriales, 216 placentarias, 168, 184, 262, 268

Prótidos, 136 paso de, 121

Pseudo-tumor trofoblástico, 358 PSTT (Placental Site Trophoblastic Tumor), 341,

tratamiento, 347 Pteridófilas, 27 PTH, 180

Q

S

Saco,

alantoideo, 65 amniótico, 59 vitelino, 2, 8, 39, 40, 44, 79

primitivo, 40 Sangre materna, 103 Sapo de Surinam, 7 Secrección endocrina, 168 Segregación, 89

teorIa de la, 89 Segundo mensajero, 139 Semiplacenta, 50 Senescencia placentaria, 230, 252

rasgos ecográficos, 264 Seno urogenital primitivo, 43 Sincitio, necrosis del, 272 Sincitiotrofoblasto, 87 Sindactilos, 62, Sistema,

extraembrionario, 40 inmune, 199 paravascular, 108 vascular vellositario, 108

Somatostatina, 179 SP-1,184, 186 SP-5,186 Sulfatasas, 140 Superficie placentaria, 16, 115 Sustrato de renina, 180

Quirópteros, 69 Quistes folicularluteInicos, 344 T

R

Relaxina, 181 decidua, 218

Renina, 180, 268 Renina-angiotensina, 144 Reproducción, inmunologIa de la, 201 Reptiles, 6 Reserva,

fetal de O2, 258 glucogénica, 215

Respuesta, inmunológica, 202 uterina, 37

Riboflavina, 120, 143 Ritmo mitótico, 95 Roedores, 72 Roturas uterinas, 308 Rumiantes, circulación, 45

Tabaco, 280 Tejido trofoblástico, 131

volumen, 133 Tejidos,

fetales, 134 maternos, 134

Tensiones gaseosas, 120 Testosterona, 160 Tiamina, 143 Tight junctions, 84 Tiroxina, 189 Tolerancia inmunológica, 199 Toxemia hipertensiva, 266 Toxemias gravIdicas,

placenta en las, 265 relaciones con las, 372

Transferasas, 140 Transferencia,

activa, 118 pasiva, 118 placentaria, 118

Transferrina, 142 Transporte, 118


Trasylol, 378 TRH, 178 TriploIdia, 332 Triptofano, 121 Trofoblasto, 79, 83, 89

base de implantación, 327 extravelloso intravascular, 101 mural, 82, 83 polar, 82, 83, 85

Trombocitopenia, 269 Trombohematoma subcorial, 363 Tromboplastina, 368, 370 Tromboxano, 268 Tromboxano A2, 141, 269 Troncos villositarios, 107 Tryodotironina, 189 TSH (hormona tireotropa), 174,176 Tumor trofoblástico,

de la base implantiva, 329 de lecho placentario, 358

Tumores trofoblásticos malignos, 353 Turbulencias, 104

placentaria, ultraestructura, 132

Vellosidades, 17 área vascular, 17 calibre, 17 red vascular, 108

Vena fetal, 108 VesIcula,

alantoidea, 2 alontoides, 8 embrionaria, 44

Vincristina, 345 Vitamina,

A, 142 B-l, 143 B-2, 143 C, 144 D, 144 K, 144

Vitaminas, 142 Viteloplacenta, 3, 4, 8

peces, 4 Viviparidad, 1

U

Unidad fetoplacentaria, 156, 229, 262 Urea, 121, 138 Ureasa, 138 Utero, 2

de Couvelaire, 365 grávido, 100 inmunotolerancia, 203 no grávido, 100

Uteroglobina, 216 Utero-globulina, 48

V

X

Xeroftol, 142

y

Yegua,

cinturón alantocorial, 55 copas endometriales, 55

Yema sincitial, 102

Valina, 121 Vascularización villositana, 297 Vaso,

fetal, 117 materno, 117

Vasos ñtero-placentarios, 101 Vellosidad,

corial terciaria, 234

Z

Zona de implantación, 229

Zona fetal,

adrenal, 157

la placenta fisiologia y patologia

Health & Medicine