lipid_met

Lipid Lipid MetaboliMetabolizzmmasasıı

Zihnioğlu Biyokimya 2-11

Yağ

sindirimi, absorbsiyonu

ve

mobilizasyonu

Memelilerde Memelilerde Lipid Lipid

Sindirimine Sindirimine Genel BakGenel Bakışış

Triaçilgliseroller

Yağ

Asitleri

Asetil-CoA Keton Cisimleri

Sitrat

Çevrimi

Membran

Lipidleri

NADPH FADH2

GTP

β-OksidasyonATP NADH

Yağ

AsidiSentezi

Kolesterol

FADH2

NADHATP

YaYağğ Asitleri Enerji DepolarAsitleri Enerji Depolarııddıırr•

Yağ

asitleri vücudun temel

depolanmış

enerji formudur.•

Dokularda çok sıkı

paketlenirler.

Şekerler gibi su çekmezler.

••

Besinlerin enerji iBesinlerin enerji iççeriklerierikleri::––

YaYağğ: 38 kJ/g : 38 kJ/g kuru kkuru küütletle

––

KarbohidratKarbohidrat

16 kJ/g 16 kJ/g kuru kkuru küütletle––

Protein: 17 kJ/g Protein: 17 kJ/g kuru kkuru küütletle

••

YaYağğlar glikojenden lar glikojenden ~ 6 ~ 6 kat daha fazla enerji verir.kat daha fazla enerji verir.

YaYağğ DepolarDepolarıı•

Yağ

hücrelerinde; triaçilgliseroller

(trigliseridler)•

Depolanmış

enerjinin

84%’ü

•

Protein -

15%•

Karbohidrat

(glukoz

veya glikojen) -

<1%

70 kg

lık

bir insanda;Bileşen

Kuru kütle

(g)

Enerji

(kJ)

•

Yağ

15,000

570,000•

Protein

6,000

102,000

•

Glikojen

225

3,600

YAĞ

ASİDİ

METABOLİZMASI

Yağ

asidi yıkımı

ve sentezinde farklılıklar….

YaYağğ Asidi KatabolizmasAsidi Katabolizmasıı

Diyetle alınan yağ(TG)

Safra Tuzları

Lipid emülsiyonu

Lipaz 2-Monogliserid

2 FFA

EmEmüülsifikasyonlsifikasyon•

Küçük lipid

kürecikleri oluşumu

–

Büyük yüzey alan

TriaTriaççilgliseroldenilgliserolden YaYağğ Asitlerinin Asitlerinin

SalSalıınmasnmasııTriaTriaççilgliserolilgliserol

GliserolGliserol

+ 3 Ya+ 3 Yağğ

asidiasidi

Glukagon/Epinephrine

GliserolGliserolüünn KaderiKaderi

Glikoliz

veya Glikoneojenez

YaYağğ Asitlerinin Asitlerinin OksidasyonuOksidasyonu

A) Yağ

asitlerinin aktivasyonu ve transportu

1. Adenilasyon

1’. CoA-SH ile Açilasyon

2. Karnitin’e

transfer

3. Mitokondri Membranından

geçiş

4. CoA

ile tekrar konjugasyon

B) β-Oksidasyon

1.

Dehidrogenlenme

2.

Hidratasyon

3.

Dehidrogenlenme

4.

Tiyolitik

parçalanma ile Asetil-CoA+2C eksik Yağ

açil-CoA

oluşumu

YaYağğ asitlerinin Aktivasyonu asitlerinin Aktivasyonu AdenilasyonAdenilasyon

ve ve CoACoA--SH SH AAççilasyonuilasyonu

ΔG0’

= -

0.8 kJ/mol

RR--COOCOO--

+ ATP + + ATP + CoACoA--SHSH

RR--CC--SS--CoACoA

+ AMP + + AMP + PPiPPiOO

YaYağğ

AAççilil

CoACoA SentazSentaz

PPiPPi

+ 2H+ 2H22

OO

2Pi 2Pi

Aktif Aktif pirofosfatazpirofosfataz

ΔG0’

= -

33 kJ/mol

YaYağğ

asitlerinin Mitokondriye Transportu asitlerinin Mitokondriye Transportu KarnitinKarnitin’’ee

Transfer Transfer --

Mitokondriye geMitokondriye geççiişş

--

CoACoA

ile tekrar ile tekrar konjugasyonkonjugasyon

Karnitin

Açil

Transferaz

I

Karnitin

Açil

Transferaz

II

Yağ

asidi oksidasyonu (β-oksidasyon)

mitokondride gerçekleşir.

Sitozoldeki

Yağ

açil-CoA Mitokondri membranından

geçemez.

Mitokondriye transport için karnitin’e

bağlanmaları

gerekir.

Karnitin

Açil

Transferaz

I

Karnitin

Açil

Transferaz

II

Translokolaz

YaYağğ AsidAsid TransportuTransportu

Karnitin

açil

Transferaz

I ve II

Mitokondri dış

membranına

lokalize Karnitin

Açil

Transferaz

I

enzimi ile

oluşan Yağ

açil

karnitin, mitokondri iç membranına

bağlı

translokalaz

enzimi ile

taşınır.

Mitokondri iç

membranının

matrikse bakan yüzeyinde lokalize olan Karnitin

Açil

transferaz

II

ile tekrar yağ

açil-CoA ya dönüşür.

YaYağğ

Asitlerinin YAsitlerinin Yııkkıımmıı((OksidasyonuOksidasyonu))ββ--OksidasyonOksidasyon

•

Dokularda yağ

asitlerinin asetat ünitelerine parçalanması

•

Mitokondride gerçekleşir.•

Her bir ik

karbonlu ünite(Asetil-CoA) ayrılması

4

adımlı

bir reaksiyon zinciridir. 1.1.

DehidrogenasyonDehidrogenasyon

2.2.

HHidratasyonidratasyon3.3.

DeDehidrogenasyonhidrogenasyon

4.4.

KKarbonarbon--KKarbonarbon

ParParççalanmasalanmasıı

(Ti(Tiyyolaolazz))

ββ--OOksidasyonksidasyon

Döngünün tekrarı

H H

H H

H

H

H

H

HO HO

H

O

H

O

Enoyl CoA Hydratase

R-CH2-C-C-COSCoA R-CH2-C=C-COSCoA

R-CH2-C-C-COSCoAR-CH2-C-C-COSCoA

R-CH2-C-SCoA CH3-C-SCoA

Acyl CoADehydrogenase

FAD FADH2trans-Δ2-enoyl CoA

H2O

L-β-Hydroxyacyl CoA

L-β-Hydroxyacyl CoADehydrogenase

NAD+NADH + H+

CoASH

+

Thiolase

β-Ketoacyl CoA

ββ--OOksidasyonksidasyon; 1.Ad; 1.Adıımm

Açil-CoA Dehidrogenaz

DehidrogenasyonDehidrogenasyon::OksidasyonOksidasyon

ββ--OOksidasyonksidasyon; 2.Ad; 2.AdıımmHidratasyonHidratasyon

Enoil

CoA Hidrataz

ββ--OOksidasyonksidasyon; 3.Ad; 3.Adıımm

Hidroksi

Açil

CoA Dehidrogenaz

DehidrogenasyonDehidrogenasyon::OksidasyonOksidasyon

ββ--OOksidasyonksidasyon; 4.Ad; 4.AdıımmTiyolitikTiyolitik

ParParççalanma:alanma:TiyolizTiyoliz

Tiyolaz

YaYağğ

Asidi Asidi OksidasyonuOksidasyonu

1.

Aktivasyon Transport adımı

ATP → PPi

→ 2Pi ► - 2 ATP

2. β-Oksidasyon

1 FADH2

► 2 ATP

1 NADH2 ► 3 ATP

= 5 ATP X ? Döngü

? Asetil

CoA

→ Sitrat

Çevrimi

PalmitoPalmitoiil l CoACoA’’nnıınn

ββ--OksidasyonuOksidasyonu(16C)(16C)

1122

PalmitoPalmitoiil l CoACoA’’nnıınn

OksidasyonuOksidasyonuCH3CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2COSCoA

7 Döngü

8 CH3

COSCoA + 7 FADH2

+ 7 NADH + 7 H+

7 β-Oksidasyon↓

7 X 5 = 35

Tek Karbon SayTek Karbon Sayııllıı YaYağğ Asitlerinin Asitlerinin ββ--OksidasyonuOksidasyonu

5 Döngü

CO2H

COSCoA

H-C-CH3

CO2H

COSCoA

CH3-C-HHO2CCH 2CH2COSCoA

CH3CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2COSCoA

D-MetilmalonilCoA

Süksinil

CoA

Sitrat

Çevrimi

Propiyonil

CoA KarboksilazATP/CO2

EpimerazMutaz

Vit. B12

L-MetilmalonilCoA

5 Asetil

CoA

+ 1 Propiyonil

CoA

–

Doğal olarak bulunan yağ

asitlerindeki çift bağların çoğu ciscis

konfigürasyonundadır.

–

C atomlarının

her bir β-oksidasyon döngüsünde 2 tanesinin uzaklaştırılmasında,

çift bağ

yanlış

konfigurasyonda

kalacaktır. Bu durumda transtrans-Enoil-CoA

Hidrataz

etkinliği

söz konusu değildir. –

Bu problemin aşılabilmesi için ciscis

bağların

transtrans

forma dönüştürülmesi gereklidir.

DoymamDoymamışış YaYağğ Asitlerinin Asitlerinin ββ--OksidasyonuOksidasyonu

Trans-Enoil

CoA Hidrataz

DoymamDoymamışış YaYağğ Asitlerinin Asitlerinin ββ--OksidasyonuOksidasyonu

β-Oksidasyon(3 Döngü)

H HCH3(CH2)7-C=C-CH2(CH2)6COSCoA

Oleil CoA

H HCH3(CH2)7-C=C-CH2COSCoA

cis-Δ3

İzomeraz

trans-Δ2

Beta Oksidasyona

Devam

H

H

CH3(CH2)7-CH2-C=C-COSCoA

3 Asetil

CoA

DoymamDoymamışış

yayağğ

Asitlerinin YAsitlerinin Yııkkıımmıı

β-Oksidasyon(3 Döngü)

Enoil CoAİzomeraz

FADHFADH22

NADHNADH

Doymamış

Yağ

Asitlerinin Enerji Bilançosu

Örn;

Oleik

asit

(18:1 Δ9)

8 Döngü

sonucu↓

9 Asetil

CoA, 8 NADH2

,

sadece

7

FADH2

Her bir

doymamışlıkta

→ 1FADH2

►2 ATP

eksik

DallanmDallanmışış Zincirli YaZincirli Yağğ Asitlerinin Asitlerinin OksidasyonuOksidasyonuαα--OOksidasyonksidasyon

β-Oksidasyon

βC daki

metil grubu nedeni ile bloke olur.

Klorofil yıkımı

sonucu oluşan fitanik

asit bu nedenle α-oksidasyona

girer.

C-1’in uzaklaştırılarak C-2 nin

COOH’a

dönüşümü peroksizomal

α-Hidroksilaz

ile gerçekleşir.

Sonuçta formil-CoA

ve Propiyonil

CoA

ve iso-Butiril-CoA

oluşur.

AlfaAlfa--HidroksilasyonHidroksilasyon

üürrüünnüü; C; C--11’’in in dekarboksilasyonudekarboksilasyonu ve Cve C--22’’nin nin COOHCOOH’’aa

oksidasyonoksidasyon

reaksiyonu sonrasreaksiyonu sonrasıı

beta beta

oksidasyonaoksidasyona

hazhazıır hale gelir.r hale gelir.

αα--OOksidasyonksidasyon

Fitanik

asit Oksidasyonu

CO2

DallanmDallanmışış Zincirli YaZincirli Yağğ Asitlerinin Asitlerinin OksidasyonuOksidasyonuCH3 CH3

CH3(CHCH2CH2CH2)3CHCH2CO 2HFitanik

Asit

(Klorofil yıkım ürünü)

CH3 CH3

CH3(CHCH2CH2CH2)3CHCO 2H

α-Hidroksilaz

α-Oksidasyon(peroksizomlar)

CO2 Pristanik

Asit

CH3 CH3

OH

CH3(CHCH2CH2CH2)3CHCHCO 2H

CH3 CH3

CH3(CHCH2CH2CH2)3CHCO 2H

Pristanik

asit

CH3 CH3

CH3(CHCH2CH2CH2)3CHCOSCoA

Pristanoil-CoA

Beta Oksidasyon(6 Döngü)

iso-Butiril-CoA Propiyonil-CoA

Asetil-CoA

HO2CCH2CH2COSCoASüksinil-CoA

Sitrat

Çevrimi

DallanmDallanmışış

Zincirli YaZincirli Yağğ

Asitlerinin Asitlerinin OksidasyonuOksidasyonu

Fitol

Oksidasyon

Redüksiyon

Fitanik

Asit

αα--HHiidrodroksiksilalazz EksikliEksikliğğii:: RefsumRefsum HastalHastalığıığı•

Sık olmayan

otomozal

resesif

•

Dokularda Fitanik

Asit Birikimi•

Semptomlar: genelde nörolojik

•

Tedavi: diyet düzenlemesi

Glucose-6-phosphatase glucose-6-P glucose Gluconeogenesis Glycolysis pyruvate fatty acids

acetyl CoA ketone bodies cholesterol oxaloacetate citrate

Krebs Cycle

KetoKetojjeneenezz (Ketosis)(Ketosis)AsetilAsetil--CoACoA

biriktibiriktiğğinde inde ketojenezketojenez

yolu ile yolu ile

keton cisimleri(keton cisimleri(ketonkorlarketonkorlar) sentezlenir.) sentezlenir.

Keton

cisimleri

kan yolu ile diğer hücrelere taşınırlar ve takrar

asetil-

CoA’

ya çevrilerek sitrat çevrimine katılabilirler.

(ATP sentezi)

Ketonkorlar

özellikle açlık durumunda

alternatif

yakıt

lardır.

Asetoasetat, β-Hidroksibutirat

ve Aseton

KaraciKaraciğğerde erde KetonkorlarKetonkorlarıınn SenteziSentezi

HMG-CoA Liyaz

HMG-CoA Liyaz

β-Ketotiyolaz

HMG-CoA Sentaz

CO2

β-Hidroksi butirat

DH

ββ--HHidroksiidroksi--ββ--metmetilglutarililglutaril

CoACoA(HMG CoA)(HMG CoA)

Kolesterol Sentezi(Sitozol)

Ketojenez Karaciğer(Mitokondri)

Enerji KaynaEnerji Kaynağığı Olarak Olarak Keton CisimleriKeton Cisimleri

KetonKetonlarlar::Diabetes MellitusDiabetes Mellitus

Asetik asidin artan konsantrasyonları

asidoza

sebep olur.Hemoglobini’in

O2

’e afinitesi

düşer.

MetabolikMetabolik AsidozAsidoz:: Diabetes MellitusDiabetes Mellitus

DM Tedavisi yapılmıyor ise;

AsetilAsetil

CoACoA; Ya; Yağğ

ve ve KarbohidratKarbohidrat

MetabolizmasMetabolizmasıı

YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi

60

•

Yağ

asitleri farklı

yollarla sentezlenir ve yıkılırlar.–

Sentez sitozolde

gerçekleşir.

–

Metabolitler

Açil

Taşıyıcı

Proteine bağlanır

(ACP).–

Yüksek organizmalarda, sentez reaksiyonlarının aktif merkezleri aynı

polipeptid

üzerinde bulunur.

–

Sentezdeki aktive edilmiş

donör

malonil–ACP

dir.–

Yağ

asidi biyosentezinde

NADPH + H+

kullanılır.

–

Zincir uzaması; C16

(palmitic acid)

de durur.

YaYağğ asidi Senteziasidi Sentezi

YaYağğ Asidi Sentez ve YAsidi Sentez ve YııkkıımmııSentez Yıkım

(β-oksidasyon)

Metabolitler Proteindeki –SH’a bağlı

(Açil

taşıyıcı

protein; ACP)

CoASH’a

bağlı

Lokalizasyon Sitozol Mitokondri

Enzimler Yağ

asidi sentaz kompleksi

Farklı

enzimler

Redoks koenzimleri

NADP+/NADPH NAD+

/ NADH,

FAD+/FADH2

YYııkkıımm SentezSentez

YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosenteziAsetil-CoA

ile başlar.

Problem:Asetil

CoA’nın çoğu

mitokondride oluşur.

Asetil

CoA

mitokondri membranını

geçemez.

•

Asetil–CoA

üniteleri mitokondriye sitrat üzerinden transfer edilirler.

65

SitratSitrat MekiMekiğğii

Presenter

Presentation Notes

- The inner mitochondrial membrane is impermeable to Acetyl-CoA - The citrate lyase reaction requires an equivalent of ATP. - The shuttle allows Acetyl-CoA to be shuttled to the cytosol, where fatty acid synthesis can occur. - The shuttle consumes one equivalent of ATP. - The shuttle also substitutes an NADPH for an NADH, which is also needed for synthesis.

YaYağğ

asidi sentezinde asidi sentezinde asetilasetil

üünitelerinin ve indirgen nitelerinin ve indirgen ekeküüvalanlarvalanlarıınn

transportutransportu

YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi: : MalonMalonilil--CoACoA

OluOluşşumuumu

YaYağğ AsidiBiyosenteziAsidiBiyosentezi:: YaYağğ Asidi Asidi SentazSentaz Kompleksi Kompleksi

(Hayvanlar)(Hayvanlar)

Üç

domain içeren tek bir polipeptid.Açil

CoA

Karboksilaz

fonksiyonu dışındaki

tüm yağ

asidi sentez reaksiyonlarının gerçekleştirilmesini sağlar.

69

YaYağğ Asidi Asidi SentazSentaz KompleksiKompleksi•

Domain 1–

Substrat

Girişi

(AT & MT)

ve

kondenzasyon(CE)

•

Domain 2–

İndirgenme (DH, ER & KR)

•

Domain 3–

Yağ

Asidi (Palmitat) Salınımı

(TE)

CE; Kondenzasyon

Enzimi AT: Asetil

CoA

Transasetilaz

MT: Malonil

CoA

Transasetilaz DH: Dehidrataz

ER: Enoil

Redüktaz KR: Ketoaçil

Redüktaz

TE: Tiyoesteraz

70

YaYağğ Asidi Asidi SentazSentaz KompleksiKompleksi

CE; Kondenzasyon

Enzimi AT: Asetil

CoA

Transasetilaz

MT: Malonil

CoA

Transasetilaz DH: Dehidrataz

ER: Enoil

Redüktaz KR: Ketoaçil

Redüktaz

TE: Tiyoesteraz

Domain 1 Domain 2 Domain 3

Presenter

Presentation Notes

- The pantothenate arm of the ACP moves the intermdiates form one active site to the next.

Ökaryotik

yağ asidi sentaz

kompleksi

YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi: : AAççilil TaTaşışıyyııccıı Protein(ACP)Protein(ACP)

Yağ

asidi sentez metabolitleri

kovalent

olarak açil taşıyıcı

proteine bağlanır.

Yağ

asidi biyosentezinde

zincir uzaması; Asetil CoA

ve Malonil

CoA’nın Açil Taşıyıcı

Proteine

bağlanması

ile başlar.

AAççilil TaTaşışıyyııccıı Protein(ACP)Protein(ACP)

74

•

Açill-malonil ACP kondenze

edici enzim

asetoasetil-ACP oluşturur.

Keto

Açil

Sentaz (CE)

YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi: : AsetoasetilAsetoasetil

ACP oluACP oluşşumuumu

Presenter

Presentation Notes

-This reaction is driven by the decarboxylation. Essentially the free energy from the ATP that was hydrolyzed to put the CO2 onto the acetyl-CoA when forming the malonyl-CoA is released when the CO2 comes off in the condensation reaction.

75

•

Asetoasetil-ACP oluşumunu izleyen reaksiyonlar yağ

asidi yıkım reaksiyonlarının tersidir. Fark;

–

NADH ve

FADH2

yerine NADPH kullanılır.–

Hidroksibutiratın

L-

enantiyomeri

yerine D–enantiyomer

oluşur

Keto

açil redüktaz

β-hidroksi-dehidrataz

Enoil Redüktaz

YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi: : ButirilButiril

ACP oluACP oluşşumuumu

Presenter

Presentation Notes

-

76

•

Zincir uzama; her seferinde bir malonil- CoA

nın

kullanılması

ile tekrarlanır ve

palmitoil-ACP oluşur.

•

Daha sonra tiyoesteraz

ile palmitoil- CoA

ACP

den ayrılır.

YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi: : Zincir UzamaZincir Uzama

Presenter

Presentation Notes

- The elongation always ends when the fatty acid reaches

77

Malonil

CoA’nın

Asetil

CoA

dan Sentezi

YaYağğ

Asidi Sentezinin Asidi Sentezinin StStöökiyometrisikiyometrisiÖrn; Palmitat:

Palmitat’ın Malonil

CoA

dan Sentezi

Toplam Reaksiyon:

78

•

Sitrat

mekiğinin; Malat

Dehidrogenaz

ve NADP+–bağlı

malat

enzim reaksiyonları

ile

NADPH

elde edilir (Malik Enzim).

NADPHNADPH KaynaklarKaynaklarıı--11

Presenter

Presentation Notes

- Most of the NADPH for the the synthesis of palmitoyl-CoA still comes from the phosphate pentose pathway.

Pentoz

Fosfat Yolu;

CHOOH

OHOHOP

HO

CO2-

OH

OHOHOP

HONADP+

NADPH+ H+ NADP+

NADPH+ H+

CO2

OH

OHOHOP

O

Ribuloz-5-fosfat6-fosfoglukonatGlıkoz-6-fosfat

NADPHNADPH KaynaklarKaynaklarıı--22

RegRegüülasyonlasyon

•

NAD+/NADH oranı•

Kompartmanlaşma–

YA Oksidasyonu(yıkımı)→mitokondriyal

matriks

–

YA

sentezi → sitozol–

Karnitin

transport sistemi; CPTI; malonil-CoA

ile

inhibe

olur.

81

•

Asetil

Karboksilazın

regülasyonu;–

Global

•

+ insulin•

-

glukagon

•

-

epinefrin

RegRegüülasyonlasyon

–

Lokal•

+ Sitrat

•

-

Palmitoil–CoA•

- AMP

Presenter

Presentation Notes

- The AMP activated kinase is activated by AMP and inhibited by ATP - Glucagon and epinephrine activate protein kinase A, which inhibits the phosphatase by phosphorylating it - Insulin causes dephosporylation of Acetyl-CoA carboxylase by activating a phosphatase (do not know which one)

Yağ

asidi sentezi

regülasyonu

Beta Beta oksidasyonunoksidasyonun regregüülasyonulasyonu

84

•

Zincir uzama ve doymamışlığın oluşumu palmitoil–CoA’nın diğer yağ

asitlerine

dönüşümüdür.–

Reaksiyonlar; endoplazmik

retikulum’un

sitozolik

yüzeyinde gerçekleşir.–

Malonil–CoA

uzama reaksiyonlarında

donördür.

Zincir uzama(Zincir uzama(ElongationElongation)) ve ve ÇÇift ift BaBağğ OluOluşşumu(umu(UnsaturationUnsaturation))

•

ER sistemleri uzun zincirli açil-CoA

lara

çift bağ

oluşumunu sağlarlar.

–

Reaksiyon;

açil

CoA

ve NADH ile O2

nin

H2

O ya indirgenmesidir.

Zincir uzaması

YA sentaz

sistemine benzerdir;

Farklılık;1.

Malonil

CoA

kondenzasyonu

için Yağ

açil

CoA

substrattır (ACP değil).2.

Bir multiprotein

enzin

kompleksi yerine ER da

lokalize olan bir seri enzimce katalizlenir.

Zincir uzama(Zincir uzama(ElongationElongation))

Moleküler oksijen

(O2

) elektron akseptörü

olarak kullanılır

ve bu sayede yağ

asidi ve NADH’ın

oksidasyonu

gerçekleşerek çift bağ

oluşur.

DesaturasyonDesaturasyon

ElongazElongaz

ve ve desaturazdesaturaz

enzimlerinin enzimlerinin kombinasyonlarkombinasyonlarıı

ile daha kompleks ile daha kompleks polidoymampolidoymamışış

yayağğ

asitlerinin sentezleri masitlerinin sentezleri müümkmküün olabilir.n olabilir.

MemelilerdeMemelilerde AraAraşşidonikidonik Asit Asit OluOluşşumuumu

OmegaOmega--3 3 YaYağğ AsitleriAsitleri• Balık yağlarında bulunur.• Önemi:

Büyümenin regülasyonuİnflamasyon

kontrolü

Platelet aktivasyonuLipoprotein metabolizması

FosfatidikFosfatidik Asit SenteziAsit Sentezi

GlGliserofosfolipidleriniserofosfolipidlerin SenteziSentezi--11


IP3

ve

DAG hücre sinyal mekanizmalarında önemli ikincil mesajcılardır.

SfingolipidlerinSfingolipidlerin SenteziSentezi--11

SfingolipidlerinSfingolipidlerin SenteziSentezi--22

Tay-Sachs HastalığıGM2

(a gangliozid):

Otosomal

resesif heksozaminidaz

eksikliğiBeyinde gangliozidlerin

birikimi

Doğu avrupa

yahudilerinde

yaygın

Lipid Lipid Depo HastalDepo Hastalııklarklarıı ((GanglioGangliozzidoidozlarzlar))

Fabry’s:

GanglioGangliozzidoidozlarzlar--22Gaucher’s:

Nieman-Pick:

101

•

Eicosanoid hormonlar araşidonik asitten sentezlenirler (20:4).

–

Prostaglandinler•

5-karbon halkalı, 20-karbonlu

yağ

asidi

Prostasiklinler•

Tromboksanlar

–

Leukotrienler•

3 konjuge

çift bağ

içerirler

EicosanoidEicosanoid HormonHormonlarlarıınn SenteziSentezi

Presenter

Presentation Notes

- Prostaglanding influence cells locally by binding to 7TM receptors - Prostaglandins stimulate inflamation, regulate blood flow, control ion transport across membranes and modulate nerve transmission and induce sleep. - Aspirin blocks formation of prostaglandin H2

(20:4 Δ5, Δ8, Δ11, Δ14)

Linoleic Acid

EicosanoidEicosanoid HormonHormonlarlar

EicosanoidEicosanoidlerinlerin SenteziSentezi:: ProstaglandinProstaglandin

Siklooksigenaz:

COX -1 –

(expressed)COX -2 –

(inducible)

SiklooksigenazSiklooksigenaz (COX) (COX) İİnhibitornhibitorlerileri

Steroid

olmayan

antiinflammatuvar

ilaçlar:

OCOCH3

CO2H

Asetilsalisilik

asit(aspirin)

COXCOX--2 Se2 Seççimliimli InhibitoInhibitorlerrler

O

O

SO2CH3

Rofecoxib

(Vioxx)

N

N

SO2NH2

CH3

F3C

Celecoxib

(Celebrex)

Glukokortikoidler;

COX-2 ekspresyonunu

bloklar.

106

EicosanoidEicosanoid HormonHormonlarlar

Presenter

Presentation Notes

- Prostaglanding influence cells locally by binding to 7TM receptors - Prostaglandins stimulate inflamation, regulate blood flow, control ion transport across membranes and modulate nerve transmission and induce sleep. - Aspirin blocks formation of prostaglandin H2

ProstagandinProstagandin

biyosentezbiyosentez

yollaryollarıı; ; ilailaçç

hedeflerihedefleri

LeukotrienLeukotrien BiBiyosenteziyosenteziLeukotrienler

önemli inflamasyon

mediyatörleridir.

LeukotrienLeukotrien BiBiyosentezininyosentezinin İİnhibinhibisyonusyonu

SCH-N-CONH2

CH3

OH

Zileuton

(Zyflo)

5-lipoksigenaz inhibitörüAstım tedavisinde kullanılır.

İİzzoprenoidoprenoid LipidlerLipidler; ; SteroidlerSteroidler ve ve KarotinoidlerKarotinoidler• Doğada çok yaygın• İzopren

ünitelerinden oluşan genelde

çoklu 5

karbonlu bileşiklerdir(terpenler).• İzopren

üniteleri asetil

CoA

dan oluşurlar.

• 3 x 2 karbon = 5 karbon + CO2

• Örn; Kolesterol, Retinol

Terpenler

bir çok molekülün yapı

taşıdır;Klorofilin fitol

kuyruğu, Ubikinon

kuyruğu,

Sitokinler, Steroidler

ve bir çok sekonder

ürün.

İİzzoprenoidoprenoid LipidlerLipidler; ; SteroidlerSteroidler ve ve KarotinoidlerKarotinoidler

HH22

CC CC

CHCH33

CHCH CHCH22veyaveya

İİzoprenzopren (2(2--metmetiill--1,31,3--butadien)butadien)

İİzzoprenoidoprenoid LipidlerLipidler; ; SteroidlerSteroidler ve ve KarotinoidlerKarotinoidler

DiterpenDiterpenVitamin AVitamin A

OHOH

İİzzoprenopren / Bi/ Biyyososentezentezİİzoprenzopren

BaBağğlarlarıı

Baş

veya kuyruk?

TerpenTerpen BiBiyosenteziyosentezi

FarnesFarnesiil Pl Pirofosfatirofosfat

SkualenSkualen OluOluşşumu; umu;

Kolesterol Kolesterol prekpreküürsrsöörrüü

Skualen;triterpen, steroidlerin

prekürsörü

• Bir çok hormon steroid

yapısındadır.SteroidSteroidlerler

Steroid

Halka Sistemi

Kolesterol KaynaklarKolesterol Kaynaklarıı

Kolesterol YapKolesterol Yapııssıı

Diyetle alDiyetle alıınan kolesterolnan kolesterol

•

Yaklaşık alınan; 400 mg / gün•

200 mg;

absorblanan

•

1000 mg;

atılan•

800 mg;

de novo sentez

Diyetle alDiyetle alıınan kolesterolnan kolesterolüün n ddüüşşüürrüülmesinin kan kolesterol lmesinin kan kolesterol

ddüüzeyi zeyi üüzerine etkisi zerine etkisi ççok dok düüşşüükk

!!!!!!

Kolesterol SenteziKolesterol SenteziKetojenik

yola benzer.

Sitozolde

gerçekleşir.NADPH ve

ATP

gerektirir.

Kontrol edilebilir.80 % karaciğer, ~10% barsak, ~5% deri

Kolesterol Kolesterol BiyosenteziBiyosentezi--11Kolesterol biyosentezi

için birincil organ karaciğerdir.

Kolesterol Kolesterol BiyosenteziBiyosentezi--22

Kolesterol Kolesterol BiyosenteziBiyosentezi--33 İİzzoprenoidoprenoid KondenzasyonuKondenzasyonu

SkualenSkualen’’inin KolesterolKolesterol’’e De Döönnüüşşüümmüü

Kolesterol Kolesterol BiyosentezininBiyosentezinin

İİnhibisyonunhibisyonu

Atorvastatin

(Lipitor):

HOCO2

-H

OH

CH2CH2

NF

C6H5NHCO

KolesterolKolesterolüün Safra Asitlerine n Safra Asitlerine DDöönnüüşşüümmüü

BazBazıı Safra AsitleriSafra Asitleri

KolesterolKolesterolüün n SteroidSteroid Hormonlara DHormonlara Döönnüüşşüümmüü

•

Kolesterol;

vitamin D

prekürsörüdür.Kolesterol; Vitamin DKolesterol; Vitamin D

•

Güneş

ışığı

7-dehidrokolesterolü

deri yüzeyinde

vitamin D3

’e dönüştürür.

Vitamin DVitamin D33Yetersiz güneş

ışığı

Vitamin D3

eksikliğine sebep olur

ve Ca2+

transportu

ve

kemik gelişimi engellenir.

RetinalRetinalBakteriorodopsinBakteriorodopsin((ışıışık duyarlk duyarlıı

proton pompasproton pompasıı) ve ) ve

rodopsinrodopsin((ışıışık duyarlk duyarlıı

protein)protein)’’in in prostetikprostetik

grubu.grubu.

Hayvan/insan organizmasHayvan/insan organizmasıı

retinalretinal’’ii

bitkilerden albitkilerden alıırlar.rlar.

lipid_met

Documents