management of difficult to treat tuberculosis patients

Management of difficult to treat tuberculosis patientsManagement of difficult to treat tuberculosis patients

อ.นพ.เศกสรรค์� ชั ยส�ขส นต์�

รศ.พญ.วิ�ภา ร�ชั ยพ�ชั�ต์ก�ล

รศ.นพ.บุ�ญส�ง พ จนส�นทร

รศ.พญ.วิ�ภา ร�ชั ยพ�ชั�ต์ก�ล หน�วิยโรค์ระบุบุทางเดิ�นหายใจและเวิชับุ$าบุ ดิวิ�กฤต์ ภาค์วิ�ชัาอาย�รศาสต์ร� ค์ณะแพทยศาสต์ร� มหาวิ�ทยาล ยขอนแก�น

Tuberculosis patient

Difficult in TB management

1. Diagnosis in cases of no sputum

production : Dx & DDX

2. Intolerance in anti-TB drugs: SE

3. Persistent sputum AFB positive: MDR-

TB

Regiment for TB management: WHOCAT 1 : New smear positive, or severe case

(TB meningitis, TB spine)2 (3) HRZE (S)/4 HR

CAT 2 : Relapse, failure, or treatment after default2 HRZES/1(2) HRZE/5 HRE

CAT 3 : New smear negative, or not severe case (TB LN)

2 HRZ/4 HR

CAT 4 : Chronic caseCombination of at least 3 reserved drugs

orINH alone

Dosage : Depended on initial body weight

Drug

Daily dose (mg)

30-39 kgs 40-49 kgs 50 kgs up

INH

RMP

PZA

EMB

SM

300 300 300

300 450 600

1000 1500 2000

800 1000 1200

500 750 1000

Regiment of anti-TB drugs- ถ้)าใน regiment ม� RMP+PZA สามารถ้ short

course ไดิ) เชั�น 2 HRZE(S) + 4 HR หร+อ

2 HRZ + 4 HR - Regiment ท�,ม� RMP จะลดิการเก�ดิ relapse ของ

TB - ระยะเวิลาท�,ให)การร กษาท�,นานพอจะลดิการ

relapse ของ TB- INH ม�ฤทธิ์�/ฆ่�าเชั+1อไดิ)อย�างรวิดิเร2วิภายใน 2 วิ น

แรกท�,เร�,มยา(early bactericidal activity)

นอกจากน 1นย งม�ฤทธิ์�/ป้4องก นการดิ+1อยาเม+,อให)ร�วิมก บุยาอ+,น

- PZA จะฆ่�าเชั+1อไดิ)ดิ�ในภาวิะท�,เป้5นกรดิ (pH 5.5) จ6งม�ป้ระโยชัน�น)อยใน continuation phase

(Mitchison DA. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 699-706.)

Difficult to Treat Pulmonary

Tuberculosis

Problem Cases

• Case 1 ผู้8)ป้9วิยชัาย อาย� 75ป้: อาชั�พ ท$านา ท�,อย8� อ. บุ)านฝาง จ.ขอนแก�น

CC : ม�ผู้+,นแดิง ค์ น ต์ามร�างกายมา 1 ส ป้ดิาห� PI : 20 ป้: ก�อน ไดิ)ร บุการวิ�น�จฉั ยวิ�าเป้5นวิ ณโรค์ป้อดิท�,รพ.ชั�มชัน

ไม�ทราบุผู้ลเสมหะ ไดิ)ยาร กษา 6 เดิ+อน อาการหายเป้5นป้กต์� ไม�ม�ไข) หร+อ ไอเร+1อร งอ�ก

1 เดิ+อน ก�อน ไข)ต์$,าๆ เบุ+,ออาหาร ไอ เสมหะม�เล+อดิป้นบุางค์ร 1ง อ�อนเพล�ย เป้5นอย8�ป้ระมาณ1 ส ป้ดิาห� ไป้ต์รวิจท�,รพ.ชั�มชัน ผู้ล sputum AFB 3+

ไดิ)ยาร กษาเป้5น HRZES

1 ส ป้ดิาห�ก�อน หล งก�นยา ไดิ)ป้ระมาณ10 วิ น ผู้8)ป้9วิยม�ผู้+,นแดิง ค์ น เก�ดิข61นท ,วิร�างกาย ไป้ต์รวิจรพ.ชั�มชัน ไดิ)refer มาร กษาต์�อรพ. ศ8นย�ขอนแก�น

ไม�เค์ยแพ)ยาอะไรมาก�อน , ไม�ม�โรค์ป้ระจ$าต์ วิอ+,นๆ

PE : GA : elderly man with generalize skin rash Vital sign : BP 100/60 mmHg PR 90 /min RR

20 /min BT 37.5 C HEENT : mild pale conjunctivae , anicteric

sclerae no oral ulcer , cervical LN

impalpable

H&L : regular heart sound , normal S1S2 no murmur

clear breath sound both

Abd: soft not tender , liver & spleen impalpable

Ext: no edema Skin : erythematous skin

lesion with scaling

Diagnosis :Active pulmonary TB with exfoliative dermatitis

What can we do for this patient now ?

Case 1

- Pulmonary TB: Symptom 1 month + sputum AFB 3+

Relapse vs Reinfection (Previous history complete treatment of Pul TB 20

yr ago)

(regimen 6 months, no cough + no fever)

Elderly male (75 yr)

- On HRZES ~ 1 wk Exfoliative dermatitis

Problems: Active pulmonary TB with Exfoliative dermatitis from anti-TB

Exfoliative dermatitis

Maculopapular rash

Steven-Johnson syndrome

Tuberculosis recurrence

Relapse เชั+1อเดิ�ม ระวิ งเชั+1อดิ+1อยา

Re-infection เชั+1อใหม�ม กจะเป้5นเชั+1อท�,ไวิต์�อยา

Relapse- Recurrence ภายใน 6

เดิ+อน- Poor compliance- Received non-

rifampicin containing regimen- HIV positive

(Kritski AL, et al. Chest 1997; 111: 1162-7.)

Rifampicin-containing anti-TB regimens

Overall recurrence rate for HIV-positive

patients was 16.7% while it was 0.5% for

HIV sero-negative patients

(Daley CL. Lancet 1993; 342: 756-7.)

Predictors of relapse among pulmonary tuberculosis patients treated in a DOTS

programme in South India (Thomas A, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 556-61.)

- Objective :

Identify risk factors associated with relapse

among cure TB patients in DOTS programme in

South India

- Cohort Study : between April 2000 and

December 2001 fluorescence microscopy for

AFB and by culture M.TB at 6, 12 and 18 months

after treatment completion

Results : 534 cured patients, 503 (94%) F/U 18 months after

treatment completion

: 62 (12%) relapsed; 48 of 62 (77%) relapses occurred during the first 6 months of F/U

: Patients who took treatment irregularly were twice more

likely to have relapse than adherent patients(OR 2.5; 95% CI 1.4 to 4.6)

: Other independent predictors of relapse were initial drug resistance to INH and/or RMP (OR 4.8; 95% CI 2.0 to 11.6)

and smoking (OR 3.1; 95% CI 1.6-6.0)

Results

: Relapse rate among non-smoking,

treatment

adherent patients with drug-sensitive

organisms was 4.8%

Case 1

- ดิ งน 1น น�าจะเป้5น Re-infection

- เค์ย on regimen short course 6 เดิ+อน เม+,อ 20 ป้:ก�อน ต์อบุสนองดิ�

ขณะน�1ผู้8)ป้9วิยอาย� 75 ป้: อาจจะให)เป้5น 2HRE + 7HR

และส�งต์รวิจ sputum culture for TB

(แต์�ผู้8)ป้9วิยรายน�1ไดิ) HRZES แล)วิม�ผู้+,น exfoliative dermatitis)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

Rash Hepatitis GI Visual

Incidence of serious side effects by type anddrug

-

100

Inci

den

cep

er

pers

on

mon

ths

INH RI F PZA EMB

- 430 19901999active TB patients treated between Canada

-2003 167 14727(Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med ; : .)

Adjusted hazard of all, or specific, side effects in association with clinical characteristics

Any Serious Rash/Fever Hepatitis GI Upset

HR 95% CI HR 95% CI HR 95% CI HR 95% CI

Female sex 25 13 47. . to . 19 07 48. . to . 22 07 69. . to . 3606 118. . to .

(versus male)

Age, yr

- 3559 35(versus < ) 17 08 38 10 03 31 48 09 25. . to . . . to . . . to 2103 14. . to

9

3 3 3 6035 29 13 63. . to . 13 04 41. . to . 77 15 40. . to 64 12 36. . to

From Asia 25 13 50. . to . 28 11 75. . to . 22 07 69. . to . 36 08 152. . to .

3333333( )

-2003 167 14727(Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med ; : .)

Adjusted hazard of all, or specific, side effects in association with clinical characteristics

Any Serious Rash/Fever Hepatitis GI Upset

HR 95% CI HR 95% CI HR 95% CI 95HR % CI

Drug resistant 18 08 43 10 02 45 27 07 105. . to . . . to . . . to .

09 01 73. . to .

(versus pansensitive)

Abnormal baseline 1606 42 23 06 80. . to . . . to . - - 39 08 195. . to .

LFTs (versus normal)

-HIV positive 38. 105 134. to . 51. 10227 43 05 38. . to - -

(versus negative or NA)

-200316714727(Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med ; : .)

Association of age with interval from start of therapy

until occurrence of any major side effect 3333333 33333333333( )


- 1734 years- 3550 years

> 60 years

Age >60

Case 1การร กษา : หย�ดิยา HRZES เพราะ exfoliative dermatitis

(เป้5นไป้ไดิ)จากยาท�กต์ วิ)

: antihistamine เชั�น CPM หร+อ Atarax (10) 1x3 pc

: corticosteroid เชั�น Dexa 5 mg iv ท�ก 6 ชั ,วิโมง หร+อ Prednisolone oral 2x2 pc

: case น�1เป้5น active TB (Sputum AFB 3+)

เม+,ออาการทางผู้�วิหน งดิ�ข61นแล)วิ (1-2 wk) ค์�อย

challenge ยา anti-TBINH EMB SM หร+อINH EMB Ofloxacin

(ในกรณ�ท�,เป้5น maculopapular rash เม+,อผู้+,นดิ�ข61น : INH EMB RMP)

Re-introduction of anti-TB drugs following

drug reactionDrug

Daily dose (mg)

Day 1 Day 2 Day 3

INH

RMP

PZA

EMB

SM

50 mg 300 mg 300 mg

75 mg 300 mg full dose




¼ tablet แล)วิค์�อยๆเพ�,มเป้5น full dose

- เม+,อไดิ)ยาเต์2มขนาดิ -35 วิ นแล)วิ จ6งเร�,มพ�จารณายาต์ วิต์�อไป้

- ถ้)าม�อาการแพ)ยาให)หย�ดิยาจนอาการดิ�ข61น จ6งเร�,มยาใหม�ต์ วิต์�อไป้

- ถ้)าฤทธิ์�/ข)างเค์�ยงท�,ร�นแรงเก�ดิจาก PZA และ/หร+อ EMB

และ/หร+อ SM ไม�ค์วิร challenge ยาดิ งกล�าวิอ�ก

- เร�,มน บุเวิลาการร กษาอ�กค์ร 1ง ภายหล งเร�,มยาระบุบุใหม�ไดิ)

(Modified WHO modules of managing tuberculosis, 2003.)

Challenge anti-TB drugs

ดิ งน 1น regiment ท�,ไดิ)น�าจะเป้5น2 HES/10-16 HE หร+อ2 HEO/10-16 HEต์ามผู้ลเพาะเชั+1อ วิ�าไวิต์�อยาดิ งกล�าวิ

หร+อไม�ค์วิรต์รวิจต์า กรณ�ท�,ต์)องไดิ) EMB

มากกวิ�า 2 เดิ+อน(ถ้)า high dose EMB 25 mg/kg/d หร+อไดิ)ยา >

2 เดิ+อน ม�โอกาสเก�ดิ optic neuritis ไดิ))

Case 2 ผู้8)ป้9วิยชัาย 31 ป้: อาชั�พ ร บุจ)าง ท�,อย8� อ.ภ8ผู้าม�าน ขอนแก�น

CC : ไอมาก น$1าหน กลดิมาป้ระมาณ 3 เดิ+อน PI : 1+ ป้:ก�อน ไข)ต์$,าๆ ไอ เสมหะขาวิ เหน+,อย เพล�ย ไป้

ต์รวิจรพ.ชั. แพทย�บุอกเป้5นวิ ณโรค์ ให)ยาก�นเป้5น HRZE แต์�ผู้8)ป้9วิยบุอกก�นแล)วิเหล+อง เหน+,อยมากข61นหล งก�นยาป้ระมาณ2ส ป้ดิาห� จ6งไป้ท�,รพ.เดิ�ม แพทย�เป้ล�,ยนยาเป้5น HES 2เดิ+อน ร บุยาค์รบุ ต์�อมา ไดิ)เป้5น HE ผู้8)ป้9วิยก�นยาไดิ)ป้ระมาณ 5 เดิ+อน แล)วิ ไม�ก�นยาต์�อ เพราะร8)ส6กสบุายข61นแล)วิ

3 เดิ+อนก�อน ไอมาก ข61นอ�ก เสมหะเข�ยวิ ขาวิ ไม�ม�เล+อดิป้น น$1าหน กลดิป้ระมาณ 4 กก. ไป้ต์รวิจ รพ.ชั พบุ sputum AFB 3+ anti HIV non reactive แพทย�ค์�ดิถ้6ง เชั+1อดิ+1อยา จ6งส�งต์ วิมารพ. ขอนแก�น

PE: GA Thai cachexic man , lowgrade febrile , full conscious

V/S : BP 90/60 mmHg PR 80 /min RR 20 /min BT 38.1 CHEENT : not pale , anicteric , cervical LN

impalpableH&L : normal heart sound , coarse crepitation

Rt lung Abd: soft not tender , no mass , impalpable liver

and spleenExt : no edema , no clubbing

Diagnosis :

Suspect MDR TB

Proper Treatment ?

Progression : ท�,รพ.ขอนแก�น ไดิ)ส�ง sputum c/s for TB ไป้ ให)ยา

เป้5น HRZES น ดิ 1 เดิ+อน1 เดิ+อนต์�อมา ผู้ล sputum c/s for TB ย งไม�ออก แต์�

ผู้8)ป้9วิยอาการดิ�ข61น จ6งให)ยาเชั�นเดิ�มต์�อ1 เดิ+อนต์�อมา ผู้ล sputum c/s for TB ย งไม�ออก

sputum AFB – จ6งลดิยาเป้5น HRZE

1 เดิ+อนต์�อมา ผู้ล sputum c/s for TB ย งไม�ออก ผู้8)ป้9วิยร8)ส6กสบุายดิ� นน.ข61น จากต์อนเร�,มร กษา 4 กก.

sputum AFB – ย งให) HRZE

2 เดิ+อนต์�อมา ผู้8)ป้9วิย ร8)ส6กสบุายดิ� นน.ข61นอ�ก 1 กก. ไอห�างๆ ไม�ไข) ท$างานป้กต์�ไดิ)

ผู้ล sputum c/s for TB ข61น เชั+1อ M. tuberculosis sense Kanamycin , Ofloxacin

Resist Streptomycin , INH , Rifampicin , Ethambutol ไม�ม�ผู้ล ของ PZA หร+อ ยาอ+,นๆ

Management of “Difficult to Treat” Tuberculosis Patients

Boonsong Patjanasoontorn, MD, FCCP, FCCMAssociate Professor of Medicine

Division of Respiratory & Critical Care MedicineDepartment of Medicine

Faculty of Medicine, Khon Kaen [email protected]

HIROSHIMA6 August 1945

Tuberculosis: Global Epidemic 2000s

Estimated new cases: 9.2 m. in 200110.2 m. in 2005

Estimated TB deaths: ~ 3-3.5 m./year in 2000s.

Tuberculosis Programme / WHO 2001

Tuberculosis: Global Epidemic 2000s

Tuberculosis Programme/WHO2001

“Latent TB infection ~ 1 in 3 (2 billions) of world populations 10 % develop active TB sometimes in their lifetime ~16 million are TB/HIV co-infection: 3-10 % develop active TB yearly.

TB & HIV: A Cursed Duet

• Case 1: Elderly Tuberculosis with Exfoliation After Start Anti-TB

• Case 2: Man With Active Tuberculosis After Defaulted

• Case 3: Young Middle Symptomatic HIV with Active TB

• Case 4: Jaundice After Treatment of TB

Management of “Difficult to Treat”

Tuberculosis Patients

Boonsong Patjanasoontorn, MD, FCCP, FCCMAssociate Professor of Medicine

Division of Respiratory & Critical Care MedicineDepartment of Medicine

Faculty of Medicine, Khon Kaen [email protected]

Re-treatment after DefaultRe-treatment after Default

Case 2

Treatment after Default• Is this the drug resistant tuberculosis?

• Primary or acquired ?

• Which agent or agents? • Monoresistance or Polyresistance?

• Which type?• Compound Resistance or • Multiple drug Resistance (MDR-TB)

• How to manage this difficult TB case?

Drug resistance: TYPE

• Acquired resistance: resistance after treatment

• Primary resistance: resistance before start initial treatment

• Combined or overall resistance:combination of both types of

resistance

Drug resistance: TYPE

• Transmitted resistance: known “source case” & confirmed by DNA fingerprint (RFLP)

Drug resistance: Number of drug resistance

• Mono-resistance: resist to single agent• Poly-resistance: resist more than one agents

Multiple drug resistance: resist to isoniazid and rifampicin ± other(s)

Compound drug resistance: resist to other anti-TB agents and may resist to H or R

Case 2•31 yr-old-man•1+ yr: First Dx, ?smear status

H E Z R 2 WEEKS

% 1ry

RESISTANT

Drug resistance Situation in Thailand-1999

• Overall resistance 25.5 %

• Monoresistance 16.8 %

• Polyresistance 8.7 %• 2 drugs resistance 6.3• 3 drugs resistance 1.5• 4 drugs resistance 0.9

• MDR-TB “H” & “R” 2.1 %

Prevalence of Each Drug Resistance, New TB CasesThailand-1999

0

2

4

6

8

10

12

14

INH RMP EMB STM

% Resistance


H E Z R 2 WEEKS

12.5 8 ? NA 5.8 % 1ry

RESISTANT

•Is it possible to develop acquired drug resistance?

Drug Resistant Tuberculosis: Development & Spreading

Wild Mycobacterium tuberculosis Strain

Isolated Strains with

“Genetic” Drug Resistance

Acquired Drug Resistance

Mono, poly, compound & MDR-TB

Transmitted Drug Resistance &

Primary Drug Resistance

spontaneous mutation

Selection by poor compliance & inadequate therapy

Transmission due to delayed Dx & Rx

Inadequate infection control

Risk Factors of Acquired Drug Resistance• Inadequate regimen**

– Insufficient number of drugs (start only 3 drugs)

– Adding single agent to failing regimen

• Noncompliance & nonadherence**

• Activity of disease


H E Z R 2 WEEKS

12.5 8 ? NA 5.8 % 1ry

RESISTANT

H E S 2 mos.

H E 5 mos

Case 2

Treatment after Default

• Is this the drug resistant tuberculosis?

Case 2


• Is this the drug resistant tuberculosis?

• Primary or acquired ? both

Case 2

Treatment after Default• Which agent or agents?

• Monoresistance or Polyresistance?

• Which type?• Compound Resistance or • Multiple drug Resistance (MDR-TB)?

Case 2


• Which agent or agents? • Likely Polyresistance • Likely resist to H, E, • Probable S, R• Less likely but also possible to Z

Case 2


• Which type?• Compound Resistance or • Multiple drug Resistance (MDR-TB)

Case 2


• How to manage this difficult TB case?

Treatment of Pulmonary Tuberculosis

Intensive Phase + Maintainance Phase

Standard Regimen:

Cure > 95 %,

relapsed rate < 5 %


New Case / Smear Positive

2HRZE / 4HR2HRZE / 4HR6 m. 2HRZE / 4H3R3

2HRZS / 4HR

8 m. 2HRZE / 6HE

9 m. 2HRE / 7HR

18 m. 2HES / 16HE


New Case / Smear Negative

2HRZE / 4HR2HRZE / 4HR6 m. 2HRZ / 4HR

4 m. 2HRZ / 2HR

สมาคมปราบวัณโรคแห่�งประเทศไทยร�วัมกับสมาคมอุ�รเวัชช�แห่�งประเทศไทย

แนวิทางการวิ�น�จฉั ยและร กษาวิ ณโรค์ในป้ระเทศไทย (ฉับุ บุป้ร บุป้ร�งค์ร 1งท�, ๒ )ป้: ๒๕๔๒


“Default” or Relapsed,

Smear + ve

2HRZES / 1HRZE / 5HRE2HRZES / 1HRZE / 5HRE

NotNot for “treatment failure”


H E Z R 2 WEEKS

12.5 8 ? NA 5.8 % 1ry

RESISTANT

H E S 2 mos.

H E 5 mos

H R Z E S

H R Z E

Case 2•TB C/S report

•Sense to kanamycin, ofloxacin•Resist to H, R, E

•Patient clinically response•Sputum smear convertion

H R Z E S

H R Z E

H R Z E

H R Z E

What should we do after culture results?

How to do in general

• Mass Population Treatment

• Individualized treatment

• Mass Population Treatment


“Default” or Relapsed,

Smear + ve




Treatment Failure or

MDR TB

Send sputum C/S for TB x 2 days

Give at least 3 new anti-TB agents continue until complete > 24 mos. after smear or culture is negative

Treatment of TB Disease

• Individualized Management



Standard Regimen:

Cure > 95 %,

relapsed rate < 5 %

Treatment of MDR-TB

Drug Resistance

Regimen Duration

(Mo.)HR (±S) 6Z-E-FQ-AK/12Z-E-FQ 18

HRE (±S) 6Z-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24Z-FQ-Ethio-PAS (or CS) 30

HRZ (±S) 6E-FQ-AK-Ethio-PAS (or CS)/24E-FQ-Ethio-PAS (or CS) 30

HRZE (±S) 6FQ-AK-Ethio-PAS-CS/24FQ-Ethio-PAS-CS 30

Case 3 ผู้8)ป้9วิยชัาย 32 ป้: อาชั�พ ร บุจ)าง ท�,อย8� อ.เม+อง มหาสารค์าม

CC: เหน+,อย อ�อนเพล�ย ไข) เป้5นๆ หายๆ มา ป้ระมาณ 1 เดิ+อน PI : 1 เดิ+อน เหน+,อยง�าย ออกแรงไดิ)ลดิลง ไข)ต์$,าๆ ต์อนกลาง

ค์+น เบุ+,ออาหาร นน. ลดิป้ระมาณ 3 กก. ไอแห)งๆ ไม�ม�เสมหะ ซื้+1อยาก�นเอง อาการไม�ดิ�ข61น จ6งมารพ.

PH : ทราบุวิ�าต์�ดิเชั+1อ HIV มาป้ระมาณ 7 ป้: เค์ยเป้5น cryptococcal meniangitis ร กษาท�,รพ.ใกล)บุ)าน ขณะน�1ไดิ)ยา fluconazole 200 mg / day

Bactrim 2 tab / day

PE : GA : Cachexic Thai man , afebrile , conscious

V/S : BP 90/60 mmhg PR 96 /min RR 24 /min BT 37.0 CHEENT : mild pale , anicteric , OT & OHL + ve Cervical LN impalpableH&L : normal heart sound , Clear breath

sound both Abd : soft not tender , impalpable liver &

spleen Ext : no edema ,PPE + ve

Diagnosis : AIDS with chronic

pneumonia

cryptococcal meningitis

Sputum AFB วิ นน 1น -

ve

Proper Management ?

Progression : แพทย�ท�,ร กษาวิ นน 1นให)ยา HRZE + Fluconazole + bactrim เชั�นเดิ�ม

1 เดิ+อนต์�อมา ย งค์งม�อาการไอแห)งๆ เหน+,อยเพล�ย เชั�นเดิ�ม sputum AFB วิ นน�1 positive 3+ ไดิ)ยา HRZE Fluconazole + bactrim

1 เดิ+อนต์�อมา ผู้8)ป้9วิยย งร8)ส6กเหน+,อย เพล�ย นน.ไม�ข61น ก�นอาหารไม�ไดิ) ไข)ต์$,าๆ บุางวิ น sputum AFB positive 2+

** What The Proper Management Now ? **

Proportion of HIV-attributed Tuberculosis Cases in the World Estimates for 1990, 1995 & 2000

4.2 % 8.4 %13.9 %

7.5 M8.8 M

10.2 M

TB & HIV:

A Cursed Duet

Lifetime Risk of Active Tuberculosis

0

10

20

30

40

50

60

70

PPD+/HIV- PPD+/HIV+

Active TB

Frequency of Extrapulmonary Tuberculosis in HIV/AIDS with various CD4 Count

0

10

20

30

40

50

60

70

>300 201-300 101-200 0-100

% of Pts

33333333 4 /

3 3333333 33333333 33 333333333333 33 3 3333333 33 3 33 333333

Clinical features

HIV- Early HIV Advanced AIDS

TST > 10 mm 75-80 40-70 10-30 sites involved 80% pulmonary

16% XP 4% both

20-30% pulmonary 50-70% XP 30-70 % both

CXR 87% CAVITARY 8% ADENOPATY 12% EFFUSIONS <1%NORMAL

76% CAVITARY 23%ADENOPATY 11% EFFUSION 5% NORMAL

33% CAVITARY 60% ADENOPATHY 0% EFFUSION 20% NORMAL

Sputum AFB + 70-80% ~50 % 30-40%



Standard Regimen:

Cure > 95 %,

relapsed rate < 5 %


New Case / Smear PositiveEarly HIV

2HRZE / 4HR2HRZE / 4HR

Treatment of Tuberculosis in HIV

Author, Yr, Site

Regimen Number of pts Mortality(%) Failure (%) Recurrence (%)

Perriens,1991 Zaire

2HTS/4HT 170 31 16 14

Small, 1991 San Francisco

2HRE/7HR 132 44 1 5

Mukadi, 1992 Zaire

2HRZE/4H2R2 107 21 7 7

Jones, 1994 Los Angeles

2HRZ/7HR 50 44 6 0

Perriens,1991 Zaire

2HRZE/4H2R2 124 13 3.8 9

Perriens,1991 Zaire

2HRZE/10H2R2 123 16 3 1.9

FACTS ABOUT REGIMENS ANDOUTCOMES

• -- less potent regimen > more early mortality (okwera et al. 1 9 9 4 , elliott e

t al 1 9 9 5 , hawken et al . 1 9 9 3 )• -- SSC >moresideeffectsanddruginteractions(okweraet al . 1994)• - Relapserateishigherin6mos. Regimenascomparedto9, 12mosregimen(Hawken. 1993, Perriens1995, ElSadre1998, Pulido1997))

Treatment of Pulmonary Tuberculosis in HIV

New Case / Smear PositiveLate HIV/AIDS

2-3HRZE / 6HR2-3HRZE / 6HR

ART for TB individuals with HIV co-infection

CD4 count Recommend Comments

< 200 Start TB treatment, start ART as soon as TB treatment is tolerated (~2 weeks-2 mos.)

Recommend ART

200-350 Start TB treatment, start ART after initial phase

Consider ART

> 350 Start TB treatment Defer ART, start after completion

Not available Start TB treatment Consider ART


“Default” or Relapsed, Smear + ve




Treatment Failure or MDR TB

Send sputum C/S for TB x 2 days

Give at least 3 new anti-TB agents continue until complete > 24 mos. after smear or culture is negative

HIV & primary Drug Resistance

HIV- HIV+

1615 364

INH 3.5 10.9 P< 0.001

RMP 2.9 9.4 P< 0.001

MDR-TB 0.4 5.2 P< 0.001

Punnotok J, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4:537-43

Treatment of MDR-TB

Drug Resistance

Regimen Duration(Mo.)

HR (±S) 6Z-E-FQ-AK/12Z-E-FQ 18HRE (±S) 6Z-FQ-AK-Ethio-PAS (or

CS)/24Z-FQ-Ethio-PAS (or CS) 30HRZ (±S) 6E-FQ-AK-Ethio-PAS (or

CS)/24E-FQ-Ethio-PAS (or CS) 30HRZE (±S) 6FQ-AK-Ethio-PAS-CS/24FQ-

Ethio-PAS-CS 30

TB & HIV:

A Cursed Duet

Treatment of Latent TB Infection in HIV

• HIV with PPD+> 5mm.• Symptomatic investigation and

treatment• Asymptomatic: INH 300 mg/day 3 mo.• Decreased risk of active TB ~ 40 % esp

first 2.5 yrs. Duration (?new infection)• ± Prolonged survival• Post-treatment “H” (Haiti) or “HR” (Zaire)

reduced early relapse

Risk of TB reactivation in various populations with+TST

Risk FactorAIDSHIV infectionIVDU(HIV seronegative)Other immunocompromising conditionsRecent converter < 1 yrs 1-7 yrsAbnormal CXRExtreme age (<5,>65yrs)Underweight >5%->15%

Risk ( TB cases/1000 pt-y)170

35-16210

3.6-16

12.91.6

2-13.62.2-52-2.6

ATS/CDC Statement Committee. MMWR 2000; 49: 1-51.

Testing for TB Disease and Infection

Reading the Tuberculin Skin Test

•Read reaction 48-72 hours after injection

•Measure only induration

•Record reaction in millimeters

Tuberculosis Screening Flowchart

Evaluate for active

TB

At-risk person

Tuberculin test + symptom review

Negative Positive

Chest x-ray

Normal Abnormal

Treatmentnot indicated

Candidate for Rx of latent

TB

Screening for TuberculosisChest Radiograph

• To screen for active TB you should still perform chest radiographs

Isoniazid Therapy for LTBI HIV (+) Patients

Location Regimens Reduction in TB

Haiti* 12 mo INH vs placebo 83%

Uganda 6 mo INH vs placebo 70%

Zambia* 6 mo INH2 vs placebo2 70%

Kenya* 6 mo INH vs placebo 40%

*These trials also included a TST (-) study arm in which no protection was observed

New Treatment of LTBI

Regimen Duration Interval Comments (months)

Isoniazid 9 Daily Preferred regimen Twice-wkly DOT necessary

Isoniazid 6 Daily Not for HIV+ Twice-wkly DOT necessary

Rifampin 4 Daily For INH-R

ATS/CDC AJRCCM 2000;161:S221

Treatment of TB Disease

Management of “Difficult to Treat” Tuberculosis Patients

Boonsong Patjanasoontorn, MD, FCCP, FCCMAssociate Professor of MedicineDivision of Respiratory & Critical Care MedicineDepartment of MedicineFaculty of Medicine, Khon Kaen [email protected]

TB & HIV

Case 4 ผู้8)ป้9วิยชัาย 66 ป้: ไม�ไดิ)ป้ระกอบุอาชั�พ ท�,อย8� อ.เม+อง ขอนแก�น

CC : เหน+,อยเพล�ย ก�นอาหารไม�ไดิ)มา 7 วิ น PI : 1 เดิ+อนก�อน ม�ไข)ต์$,าๆเป้5นๆหายๆม กเป้5นชั�วิงกลางค์+น ไอ

เสมหะส�ขาวิ ไม�มาก ไม�ม�เล+อดิป้น เบุ+,ออาหาร นน.ลดิป้ระมาณ 3 กก. เป้5นอย8�ป้ระมาณ 2 ส ป้ดิาห� จ6งมาต์รวิจท�,รพ.ขอนแก�น พบุ sputum AFB positive 3+

LFT ป้กต์� Cr ป้กต์� แพทย�ไดิ)ให)ยา antiTB ( HRZE ) น ดิFollow up 1 เดิ+อน

7 วิ นก�อนหล งจากก�นยา antiTB ไดิ)ป้ระมาณ 1ส ป้ดิาห� ผู้8)ป้9วิยม�อาการ เบุ+,ออาหารมากข61น ค์ล+,นไส) อาเจ�ยน ส งเกต์วิ�าต์าเหล+องข61น เหน+,อยเพล�ย ไม�ม�ไข) ทนไม�ไดิ)จ6งมาพบุแพทย�ก�อนน ดิ

PH : underlying DM

PE : GA : elderly man lying on bed , fatique

V/S : BP 100/60 mmhg PR 100 /min RR 24 /min BT 36.9 CHEENT : mild pale , moderate icteric ,

cervical LN impalpable H&L : tachycardia , regular , no murmur fine crepitaion both lungs more on

LtAbd: soft , not tender , impalpable liver &

spleen , no massExt : no edema

Diagnosis :

DM with Pulmonary TB Suspect antiTB drug induce hepatitis

LAB : LFT : chol 150 Alb 3.2 glob 4.2 TB 8 DB 5 ALT 412 AST 466 AP 125

BS 245 mg% Cr. 1.2 mg%

Progression : แพทย� ไดิ)หย�ดิยา R+Z ให)เป้5น O ( 400 mg/d ) + E +

S ( im 0.5 g/d ) ร�วิมก บุ supportive treatment

อาการพอท�เลา ก�อนกล บุให) H ( 200 mg/d ) เพ�,มไป้ น ดิ 2 ส ป้ดิาห�

3 วิ นต์�อมา ผู้8)ป้9วิยย งม�อาการเพล�ยมาก ม�ค์ล+,นไส)+อาเจ�ยน อย8� จ6งมาก�อนน ดิ แพทย�ให)supportive treatment แล)วิให)กล บุบุ)าน

2 ส ป้ดิาห� ต์�อมา ผู้8)ป้9วิยมาต์ามน ดิ ม�ขาบุวิม ท 1ง2 ข)าง ป้Dสสาวิะออกเท�าๆเดิ�ม หายใจหอบุ ไอเสมหะขาวิ แต์�ไม�ม�ไข) ย งก�นอาหารไม�ค์�อยไดิ) ม�ค์ล+,นไส) + อาเจ�ยนบุ�อยๆ

ต์รวิจ sputum AFB positive 3+ BS 84 mg% BUN 85 mg% Cr 6.0Mg% ALT 24 AST 31 AP 188 TB 0.6 DB 0.2

What Should To Do Next ???

Case 4

- Pulmonary TB: Symptom 1 month + sputum AFB 3+

: New case : Underlying DM 10 yr

Elderly male (60 yr)

- On HRZE ~ 1 wk anorexia, N/V, jaundice

อาการไข)ดิ�ข61น (ไม�ม�ไข)) LFT : Chol 150 Alb 3.2 Glob 4.2 TB 8 DB 5 ALT 412 AST 466 AP 125

Problems : DM with Pulmonary TB Suspected drug induce hepatitis

Jaundice

New pulmonary TB in elderly patients

- Elderly (> 60 yr), Alcoholism, Cirrhosis,

HBV, Malnutrition ม�โอกาสเก�ดิ drug

induce hepatitis เพ�,มข61น

ดิ งน 1นอาจให)เป้5น 2 HRE + 7 HR

(especially minimal lesions)

- แต์�ผู้8)ป้9วิยรายน�1ไดิ) HRZE แล)วิม� N/V,

jaundice

แพ)ยาต์ บุอ กเสบุ The risk of hepatitis from INH increases with

Age,

Alcohol consumption,

Underlying liver diseases (such as chronic hepatitis infection),

Hepatotoxic drugs

( , . 1 9 9 4 : 7 5 : -5860.)

Hepatotoxicity association with INHpreventive therapy: - A 7 year survay from a public health tuberculosis clinic

- 199928110148(Nolan CM. Et al. JAMA ; : .)

001. % had hepatotoxic reactions to INH dddddd dddddddddd ddddddd

dddd, dddd dd Case/1000 X2 dddddddd dddd dddddddddddddd ddddddd -(P value) dddd ddddd (95% CI)

- 0141468 - 0 - - 1534 7449 6 08(n= ) .

10. (Reference)

- 3564 1865 4 21 31(n= ) . . 7 -(0.94 10.70)

> 65 359(n= ) 1 28 362. . (-0.43 30.42)

X2 333 333333 33333

5.22(0.02)

- Antituberculosis drug related liver dysfunction in

chronic hepatitis B infection - (Wong WM, et al. Hepatology 2000, 31: 201 6.)

“Followed up for 1 year”

Patients Incidence of liverdysfunction

- 43 349HBV patients with anti TB drugs . % - - 276 94Non HBV with anti TB drugs . %

- 86 ( ) 8.1%HBV patients no anti TB drugs 0001p< .

Multivariate analysis of risk factors for severe SE of standard anti-TB therapy

Risk factor OR 95% CI Likelihood ratio -p value

History of hepatitis 34 -1676 80. 00026

Age > 60 yr 19. -1232. . 56. 0017.

Femal e gender 16. -1025. . 35. 006.

33333333 33333333 12. -04526. . 01. 075.

Previous TB therapy 13. -0321. . 03. 056.

1996 9(Schaberg T, et al. Eur Respir J ;-202630.)

Side-effect due to INH, RMP, or PZA (N=519)

-Side effect INH RMP PZA Total n (%) n (%) n (%) n (%)

Hepatotoxicity 1 9 (4 ) 8 15( . ) 2 8 (5 ) 55 11( )Arthralgia 1 02( . ) - 12 2( ) 13 2( )Exanthema 6 (1 .2 ) - 27 5( ) 33 6( )

CNS toxicity* 8 15( . ) - - 8 15( . )Nausea - - 5 09( . ) 5 09( . )Other** - - 7 1 4( . ) 7 1 4( . )Total 34 7( ) 8 15( . ) 79 15( ) 121 23( )

* (=6) (=2)Includingperipheralneuropathyn andseizuren ** 1 3 3Including leukopenia (n= ), fever (n= ) and severe hyperuricemia (n= )

1996 9(Schaberg T, et al. Eur Respir J ;-202630.)

Association of age with interval from start of therapy until occurrence of any major side effect 3333333 33333333333( )


- 1734 years- 3550 years

> 60 years

Age >60

Incidence of Hepatitis in Adults : Comparison Between Treatment Gr

oupsPairs -Mean Incidence Chi square Corrected*

of Groups of Hepatitis (%) (v = 1) p p INH plus RIF 2 .5 5

INH without RIF 16. 5 .7 9 016. 048 INH plus RIF 255.

RMP without INH 11. 911. 0025. 008

INH without RIF 16. RMP without INH 11. 111. 29 87

3 333333333 3333333333 3333 33 3333333 333 3 3333333 333 33*risons - -1991 99 46571(MalcomA,etal.ToxicHepatitiswithINHandRMP:AMet a anal ysi s. Chest ; : . )

Case 4 การร กษา : หย�ดิ HRZE

ไม�ค์วิรกล บุมาใชั) RMP ร�วิมก บุ PZA อ�ก: หล งจากผู้8)ป้9วิยหายจาก jaundice และผู้ล LFT กล บุ

ป้กต์� หร+อ SGOT และ SGPT น)อยกวิ�า 3 เท�าของค์�าป้กต์�

ค์�อยพ�จารณา challenge

INH EMB SM หร+อINH EMB Oflox หร+อINH RMP EMB

(จะไดิ)เป้5น 2HES/10-16HE หร+อ 2HEO/10-16HE หร+อ 2HRE/7HR)

Case 4 การร กษา : ในกรณ�ท�,ไม�สามารถ้หย�ดิยาร กษาวิ ณโรค์ไดิ) ขณะท�,

เก�ดิต์ บุอ กเสบุจากยาเน+,องจากผู้8)ป้9วิยม�วิ ณโรค์ท�,ร�นแรง เชั�น miliary tuberculosis,

disseminated tuberculosis หร+อ tuberculous meningitis

อาจให) SM+EMB+oflox เพ+,อร กษาวิ ณโรค์ เม+,อต์ บุอ กเสบุดิ�ข61นจ6งพ�จารณา challenge INH และ RMP

ถ้)า challenge INH ไดิ) 2 HEO/10-16HE

ถ้)า challenge INH และ RMP ไดิ) 2 HRE/7HR

Case 4 Progress : ผู้8)ป้9วิยไม�ไดิ)หย�ดิยาท 1งหมดิไดิ) EOS ก�อนกล บุ challenge H น ดิ 2 wk หล งจาก challenge 1 wk ค์วิรป้ระเม�น N/V, anorexia, jaundice

และ LFT

: 3 วิ นต์�อมาผู้8)ป้9วิยเหน+,อยเพล�ยมาก N/V (ไม�ไดิ)พ8ดิถ้6ง jaundice)

แพทย� supportive treatment แล)วิให)กล บุบุ)าน จร�ง ๆ ค์วิรจะดิ8 LFT, BUN, Cr (เพราะไดิ) HEOS): 2 ส ป้ดิาห�ต์�อมา มาต์ามน ดิ ม�ขาบุวิม 2 ข)าง หายใจ

หอบุ ไอม�เสมหะขาวิ ไม�ม�ไข)

N/V, sputum AFB 3+ BS 84 mg% BUN 85 mg% Cr 6.0 mg%

ALT 24 AST 31 AP 188 TB 0.6 DB 0.6

Case 4 Suggest : ขณะน�1ม� acute renal failure with volume overload (ดิ8

CXR) active pulmonary TB (AFB 3+, CXR ?? ดิ�ข61น)

ไม�ม� jaundice และ hepatitis (ไดิ) HEOS) Underlying DM (BS 84 mg%)

: ให)หย�ดิ Streptomycin

ร กษา acute renal failure ให) diuretic, O2-therapy

: ป้ระเม�น CXR + sputum AFB อ�กค์ร 1ง: regiment ท�,ไดิ) 2 HEO/10-16HE (ค์วิรต์รวิจต์า)หร+ออาจพ�จารณา challenge RMP 2HRE/7HR***

(F/U อาการ N/V jaundice และ LFT หล ง challenge RMP 1 wk)

THANK YOU

management of difficult to treat tuberculosis patients

Documents