perfilando nuevos retos en rinitis alérgica y...

Volume 21, Supplement 2, 2011

Perfilando nuevos retos en Rinitis Alérgica y Urticaria

Volume 21, Supplement, 2, 2011

Editors in Chief A.G. Oehling, C/ Josep Tous i Ferrer 3, 2º-1ª, E-07002 Palma de Mallorca, Spain (Tel. +34 971 726088, Fax + 34 971 729168, E-mail [email protected])

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J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21. Suppl. 2 © 2011 Esmon Publicidad

Índice

1. Introducción A Valero (España) 000

2. Efecto de bilastina sobre la obstrucción nasal I Dávila, J Sastre, J Mullol, J Montoro, I Jáuregui, M Ferrer, A del Cuvillo, J Bartra, A Valero (España) 000

3. Bilastina y sistema nervioso central J Montoro, J Mullol, I Dávila, M Ferrer, J Sastre, J Bartra, I Jáuregui, A del Cuvillo, A Valero (España) 000

4. Bilastina y calidad de vida I Jáuregui, J Bartra, A del Cuvillo, I Dávila, M Ferrer, J Montoro, J Mullol, J Sastre, A Valero (España) 000

5. Efecto de bilastina en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica J Bartra, J Mullol, J Montoro, I Jáuregui, A del Cuvillo, I Dávila, M Ferrer, J Sastre, A Valero (España) 000 6. Efecto del aumento de dosis de los antihistamínicos en urticaria crónica M Ferrer, J Sastre, I Jáuregui, I Dávila, J Montoro, A del Cuvillo, J Mullol, J Bartra, A Valero (España) 000

7. Efecto placebo en ensayos clínicos de pacientes con rinitis alérgica A del Cubillo, J Sastre, J Bartra, J Mullol, I Dávila, J Montoro, M Ferrer, I Jáuregui, A Valero (España) 000

PERFILANDO NUEVOS RETOS EN RINITIS ALÉRGICA Y URTICARIA

J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 0© 2011 Esmon Publicidad

Introducción

Introducción

Perfi lando nuevos retos en Rinitis Alérgica y Urticaria

Los antihistamínicos son los fármacos más prescritos en el tratamiento de la rinitis alérgica y la urticaria. Necesitamos que el antihistamínico utilizado básicamente nos ofrezca una alta efi cacia, tolerancia y seguridad.

La obstrucción nasal es uno de los síntomas que mayor repercusión tiene sobre la calidad de vida de los pacientes. La efi cacia de los antihistamínicos en la obstrucción nasal de los sujetos con rinitis alérgica ha sido cuestionada y es un aspecto en el que los antihistamínicos pueden y deben mejorar.

Los efectos adversos de los antihistamínicos sobre el sistema nervioso central dependen de su capacidad de atra-vesar la barrera hematoencefálica y fi jarse a los receptores H1 centrales, que a su vez depende de otros factores como la lipofi lia, el peso molecular y la afi nidad por la glucoproteína P. Uno de los efectos secundarios más frecuente y molesto de los antihistamínicos es la sedación, efecto que han dismi-nuido de forma muy relevante con el uso de los de segunda generación, siendo todavía un reto la disminución de este efecto por parte de los nuevos antihistamínicos.

A los nuevos fármacos se les “exige” que demuestren su efi cacia y seguridad, no obstante en las últimas décadas, las agencias reguladoras consideran también un objetivo primario que en los ensayos clínicos y en los estudios fárma-coeconómicos se evalúe la calidad de vida y se monitorice su modifi cación tras las intervenciones terapéuticas realizadas.

Los síntomas oculares acompañan en numerosas ocasio-nes a la rinitis alérgica y pueden ser tanto o más molestos para el paciente que los propios síntomas nasales. Dado que la conjuntivitis alérgica se acompaña siempre, salvo excep-ciones, de síntomas nasales, el antihistamínico H1 de segunda

generación por vía oral es la vía de elección al tratar de forma conjunta tanto los síntomas nasales como los oculares.

La urticaria crónica es una enfermedad que afecta de una forma importante a la calidad de vida y para la que todavía no contamos, en muchos casos, con un tratamiento efi caz capaz de mantenerla controlada. Las guías más recientes recomiendan emplear antihistamínicos no sedativos a dosis elevadas como segundo escalón terapéutico antes de emplear otros tratamientos. Según las guías está indicado el empleo de dosis elevadas de anti-H1, no obstante esta indicación se basa únicamente en opinión de expertos. En esta monografía se repasan los estudios publicados hasta ahora sobre el empleo de anti-H1 a dosis elevadas en urticaria crónica.

Se ha comprobado una magnitud elevada del efecto pla-cebo en las enfermedades alérgicas, en las que los parámetros de evaluación suelen ser físicos o subjetivos. El interés por entender los mecanismos que subyacen al efecto placebo se ha incrementado mucho en las últimas décadas. En esta monografía queremos aportar algo de luz sobre este “magno” efecto placebo, tema que a pesar de su importancia ha sido poco tratado en la bibliografía médica.

En defi nitiva, en la presente revisión se analiza el efecto de la bilastina –un nuevo antihistamínico H1, altamente específi co, potente, y desprovisto de efectos sedantes y de toxicidad cardíaca– en el que se han estudiado estos aspec-tos que hemos considerado importantes: a) la importancia de la obstrucción nasal en la rinitis alérgica; b) la sedación como efecto secundario relevante; c) la necesidad de que los antihistamínicos mejoren la calidad de vida de nuestros pacientes con rinitis alérgica y urticaria; d) el empleo de anti-H1 a dosis elevadas en urticaria crónica y, por último, otro tema de importancia como; e) la elevada magnitud del efecto placebo en las enfermedades alérgicas.

Antonio Luís Valero Santiago

Efecto de bilastina sobre la obstrucción nasal

J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000© 2011 Esmon Publicidad

ARTÍCULO ORIGINAL

Efecto de bilastina sobre la obstrucción nasalI Dávila1, J Sastre2, J Mullol3, J Montoro4, I Jáuregui5, M Ferrer6, A del Cuvillo7, J Bartra8, A Valero8

1Servicio de Inmunoalergia, Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, Salamanca2Servicio de Alergia, Fundación Jiménez Díaz, Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES)3Unitat de Rinologia & Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES)4Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante5Servicio de Alergia, Hospital de Basurto, Bilbao6Departamento de Alergología, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona7Centro de ORL Astarté. Cádiz8Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. ICT. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación

■ Abstract

The H1 antihistamines constitute one of the main references for the treatment of allergic rhinitis. Classically, these drugs have been considered effective in controlling sneezing, rhinorrhea and itching, though they have not been regarded as particularly effective in application to nasal obstruction. The most recent studies, involving second-generation H1 antihistamines (desloratadine, fexofenadine, levocetirizine, rupatadine), have shown these drugs to offer effects upon nasal obstruction signifi cantly superior to those of placebo. The present review examines the effect of bilastine, a new, potent and highly specifi c H1 antihistamine without sedative effects or cardiac toxicity, upon nasal obstruction. The analysis of the data from the different clinical trials indicates that in patients with allergic rhinitis, the effect of bilastine upon nasal obstruction is superior to that of placebo and similar to that of other second-generation H1 antihistamines, manifesting within 24 hours after the start of treatment.

Key words: Bilastine. Nasal obstruction. Antihistamines. Allergic rhinitis.

■ Resumen

Los fármacos antihistamínicos H1 constituyen uno de los pilares del tratamiento de la rinitis alérgica. Clásicamente, se ha considerado que resultan efi caces en el control de los estornudos, la rinorrea y el prurito, pero que no son demasiado efi caces sobre la obstrucción nasal. Los estudios más recientes, realizados con antihistamínicos H1 de segunda generación (desloratadina, fexofenadina, levocetirizina, rupatadina), han mostrado que estos fármacos producen un efecto signifi cativamente superior al del placebo sobre la obstrucción nasal. En la presente revisión se analiza el efecto de bilastina, un nuevo antihistamínico H1, altamente específi co, potente y desprovisto de efectos sedantes y de toxicidad cardiaca, sobre la obstrucción nasal. Del análisis de los datos procedentes de los distintos ensayos clínicos se concluye que, en los pacientes con rinitis alérgica, bilastina presenta un efecto sobre la obstrucción nasal superior al placebo y similar al de los otros antihistamínicos H1 de segunda generación y que se manifi esta desde las 24 horas del inicio del tratamiento.

Palabras clave: Bilastina. Obstrucción nasal. Antihistamínicos. Rinitis alérgica.

J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21, Suppl. 2: 000-000 © 2011 Esmon Publicidad

I Dávila, y cols.000

Introducción

La rinitis alérgica es una de las enfermedades crónicas más prevalentes a nivel mundial y afecta a un porcentaje variable de la población mundial, que se estima oscila entre un 10-25% [1], aunque, en algunos casos, puede llegar hasta un 40%[2]. En España, diversos estudios han evaluado la prevalencia de la rinitis alérgica, con cifras que han oscilado entre el 11,7% y el 21,5% [3-5]. En un estudio realizado en la Comunidad Autónoma Vasca, Aizpiri y cols. encontraron una prevalencia de rinitis alérgica por pólenes del 10,6% [6]. En el reciente estudio ALERGOLOGICA 2005, realizado en toda España con una muestra de 4.991 pacientes evaluados en las consultas de Alergia, el 55% de los pacientes fue diagnosticado de rinitis alérgica, constituyendo, así, el diagnóstico más frecuente [7].

Los síntomas característicos de la rinitis alérgica son el prurito nasal, los estornudos en salvas, la rinorrea y la obstruc-ción nasal (ON). La ON supone uno de los síntomas que más incomodidad origina a los pacientes. Así, por ejemplo, en un estudio realizado en adolescentes con rinitis alérgica estacional, la ON estaba presente casi en un 93% de los pacientes y fue considerada el síntoma más molesto [8]. Además, los pacien-tes con rinitis alérgica refi eren una disminución en la calidad de vida [9], tanto por los síntomas propios de la rinitis como porque la propia fi siopatología de la rinitis puede producir alteraciones del sueño [10,11]. A esto se puede añadir el hecho de que algunos de los medicamentos que se emplean para el tratamiento de la rinitis pueden tener propiedades sedantes [12]. Estos factores pueden repercutir en el rendimiento laboral de los adultos [13] y, en el caso de los niños, en el aprendi-zaje [14,15]. Por otra parte, la ON se asocia especialmente con trastornos del sueño [16], y, en los pacientes con rinitis alérgica, la obstrucción es tres veces superior en decúbito que en posición supina [17]. En comparación con los sujetos sanos sin patología nasal, los pacientes con rinitis roncan con mayor frecuencia, presentan una mayor somnolencia diurna y manifi estan encontrarse cansados [18]. A todo ello se añade el hecho de que los antihistamínicos, particularmente los de primera generación, pueden tener un efecto sedante [19]. Aunque cabría pensar que este efecto de los antihistamínicos de primera generación podría ser benefi cioso al ayudar a conciliar el sueño a los pacientes, es preciso resaltar que estos fármacos pueden originar somnolencia diurna y que, además, alteran la estructura del sueño, haciendo que los pacientes sientan que no han podido descansar [20].

Desde su introducción en el mercado, los antihistamínicos han constituido la base del tratamiento de la rinitis alérgica. Tradicionalmente se ha considerado que son efi caces en el ali-vio del prurito nasal, los estornudos y la rinorrea, pero con poco efecto sobre la ON [21]. Sin embargo, como se comentará más adelante, con los antihistamínicos de segunda generación se han descrito propiedades adicionales (revisado en la referencia [22]), que podrían tener efecto sobre la infl amación alérgica.

La obstruccion nasal en la rinitis alérgica

La respuesta nasal a la provocación con un alérgeno desen-cadena todos los síntomas característicos de la rinitis alérgica.

Se produce primero una respuesta inmediata, alrededor de los 20 minutos tras el contacto con el alérgeno, que se sigue de una respuesta tardía, varias horas después. La respuesta inmediata se caracteriza sobre todo por: prurito, estornudos y rinorrea y se produce principalmente por la desgranulación de los mas-tocitos. Los mediadores mastocitarios, entre los que destacan la histamina y los leucotrienos cisteinílicos, son capaces de producir los síntomas antes descritos [23,24]. Además, los mastocitos liberan quimiocinas y otros agentes quimiotácti-cos capaces de atraer células al foco infl amatorio, entre ellas los eosinófi los. Se produce así la fase tardía de la respuesta alérgica, que aparece a las 4-8 horas y es, fundamentalmente, una respuesta celular. Lo más característico de esta fase tardía de la rinitis alérgica es la ON [25].

La histamina es una amina biógena que se almacena en los gránulos de los mastocitos y los basófi los. Es liberada a los pocos segundos durante las respuestas de hipersensibilidad inmediata mediadas por IgE. Así, se ha podido comprobar que, cuando se realiza un prueba de provocación nasal con alérgeno, las concentraciones de histamina alcanzan un pico al minuto de la provocación nasal y caen drásticamente a los 10 minutos [26]. La histamina es capaz de producir todos los síntomas de la rinitis alérgica, incluyendo la ON, aparte de ser la más efi caz en producir rinorrea y prácticamente el único mediador que origina estornudos [27]. Por otra parte, durante la respuesta tardía se produce un segundo pico en los niveles nasales de histamina que se acompañan de congestión e in-fi ltrado infl amatorio celular [28]. En esta fase se han descrito también efectos de la histamina (revisado en la referencia [29]), que, en resumen, consisten en un aumento de la quimiotaxis de los eosinófi los, un incremento de las citocinas IL-1ß, IL-6, IL-4 e IL-5, un aumento de la expresión de VCAM-1 y una activación del factor de transcripción nuclear NF-κB.

Efectos antiinfl amatorios de los antihistamínicos

Los antihistamínicos H1 pueden actuar de diversas mane-ras sobre la ON. Por un lado, lógicamente, contrarrestan los efectos de la histamina sobre el receptor H1; por otro, inhiben la liberación de mediadores de mastocitos y basófi los, que con-tribuyen al desarrollo de la fase tardía de la respuesta alérgica [30]. Pero, además, como se ha mencionado anteriormente, en el caso de los antihistamínicos de segunda generación se han descrito una serie de efectos antiinfl amatorios [22]. Así, a modo de ejemplo, se ha descrito, para diversos antihistamínicos (ce-tirizina, loratadina, fexofenadina, entre otros) una regulación en la expresión de moléculas de adhesión [31]; también se ha descrito que la rupatadina puede disminuir la producción del factor agregador plaquetario [32] o que la mizolastina puede inhibir, in vitro, la síntesis de leucotrienos [22]. En defi nitiva, cabe pensar que los antihistamínicos, además de su efecto sobre el receptor H1 de la histamina, poseen propiedades antialérgicas adicionales. Así, se ha observado que algunos antihistamínicos pueden inhibir el NF-κB [33]. Sin embargo, parece que no se trata de un efecto de clase, ya que estas propiedades son distintas para cada fármaco y, en cualquier caso, su relevancia clínica no está aún dilucidada.



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Propiedades de bilastina

Bilastina es un nuevo antihistamínico H1 que, desde el punto de vista químico, pertenece al subgrupo piperidín-benzimidazol y que se ha desarrollado para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica (estacional y perenne) y urticaria. Respecto a sus principales caracte-rísticas (véanse la referencia [34, 35]), brevemente, el fármaco presenta una moderada-alta afi nidad y elevada selectividad por los receptores H1. En clínica muestra comienzo de acción entre 30-60 minutos y una duración del efecto de 24 horas; bilastina una vez absorbida, no es metabolizada y se elimina principalmente por la orina. Bilastina no origina alteraciones signifi cativas en el ECG a las dosis estudiadas, ni aún en caso de interacción con fármacos que aumentan sus niveles plasmáticos, como el ketoconazol. A dosis terapéuticas carece de efectos sedantes, no afecta al rendimiento psicomotor, no afecta a la conducción de vehículos ni interacciona con el alcohol ni lorazepan.

Al igual que otros antihistamínicos de segunda generación, bilastina presenta efectos antiinfl amatorios más allá de su acción antihistamínica. Así, en estudios realizados in vitro con una línea celular mastocitaria humana (HMC-1) y con granulocitos de sangre peri-férica, se ha podido comprobar que bilastina es capaz de inhibir la liberación espontánea de histamina, de IL-4 y de TNF-α y la inducida por distintos estímu-los, lo que podría suponer un mecanismo de acción complementario [36].

Estudios que han evaluado el efecto de bilastina sobre la obstrucción nasal

En una reciente revisión de los estudios sobre el efecto sobre la ON de algunos de los nuevos anti-histamínicos de segunda generación (levocetirizina, fexofenadina y desloratadina), Bachert concluye que estos fármacos presentan un efecto sobre la ON en la rinitis alérgica, que es consistente y progresivo a lo largo del tratamiento y, en consecuencia, constitu-yen un tratamiento adecuado para este síntoma [37]. También se ha observado efecto de rupatadina sobre la ON, evaluado mediante rinometría acústica [38].

A lo largo del desarrollo clínico de bilastina, se han realizado diversos estudios en los que se han incluido más de 4.000 pacientes afectos de rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne o urticaria crónica. Algunos de ellos han evaluado el efecto de este fármaco sobre la ON. La mayor parte de los datos disponibles, y a los que se hará referencia más adelante, corresponden a datos de archivo; a continuación se comentan los estudios publicados.

Bachert y cols. [39] evaluaron la efi cacia y la se-guridad de 20 mg de bilastina comparados con 5 mg de desloratadina y con placebo en pacientes con rinitis alérgica estacional. El estudio se realizó en varios países europeos y se reclutaron un total de 849 pacientes, de los que fi nalmente se distribuyeron aleatoriamente 721

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Figura 1. Media del cambio respecto al valor basal de la puntuación del síntoma obstrucción nasal (media±EEM), a lo largo del periodo de observación, en pacientes con rinitis alérgica estacional tratados durante 14 días con bilastina 20 mg, placebo u otro comparador activo (desloratadina 5 mg y cetirizina 10 mg). *** p<0,001 frente al placebo.

Tabla 2. Datos demográfi cos y características clínicas basales de los pacientes utilizados en el análisis conjunto.

Bilastina Comparadores Placebo 20 mg activos (n=1.109) (n=1.114) (n=923) Sexo, n (%) Femenino 606 (54,4) 522 (56,6) 628 (56,6) Masculino 508 (45,6) 401 (43,4) 481 (43,4)

Raza, n (%) Blanca 997 (89,7) 841 (91,3) 1.002 (90,5) Negra 18 (1,6) 11 (1,2) 17 (1,5) Asiática 49 (4,4) 26 (2,8) 40 (3,6) Otra 48 (4,3) 43 (4,7) 48 (4,3) No especifi cada 2 2 2

Años de diagnóstico, n (%) < 5 años 358 (32,1) 305 (33,0) 373 (33,6) 5-15 años 520 (46,7) 415 (45,0) 503 (45,4) > 15 años 236 (21,2) 203 (22,0) 233 (21,0)

Edad (años) Media (DE) 31,60 (11,9) 31,69 (11,8) 31,14 (11,6)

EVA Media (DE) 71,1 (15,1) 72,3 (14,7) 71,6 (15,1)

Abreviaturas: DE, Desviación estándar; EVA, Escala visual analógica.

sujetos. En este estudio se observó una disminución signifi ca-tiva en la puntuación de los síntomas nasales en ambos grupos activos con respecto al placebo (p <0,001), que se produjo desde el primer día y se mantuvo a lo largo de todo el periodo de tratamiento. No se observaron diferencias estadísticamente signifi cativas entre bilastina y desloratadina.

En el estudio de Kuna y cols. [40] se analizaron 681 pacien-

tes con rinitis alérgica estacional, a los que se administraron, de modo aleatorio, 20 mg de bilastina, 10 mg de cetirizina o placebo. Se observó también una mejoría estadísticamente signifi cativa en la puntuación de los síntomas nasales en am-bos grupos activos comparados con el placebo (p<0,001). En el caso concreto de la puntuación de la ON, se observó una reducción estadísticamente signifi cativa respecto al placebo



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Bilastina 20 mg

Figura 2. Efecto de bilastina sobre la obstrucción nasal, a lo largo del periodo de observación, en el conjunto de pacientes con rinitis alérgica estacional. Se observa una diferencia signifi cativa respecto a placebo (p<0,05) ya desde el primer día, que se mantiene durante los 14 días de tratamiento.

(p <0,001) tanto en el grupo tratado con bilastina (-43,8% a los 7 días y -48,5% a los 14 días) como en el tratado con cetirizina (-40,2% a los 7 días y -50,6% a los 14 días). No se observaron diferencias estadísticamente signifi cativas entre ambos fármacos.

Estudios en cámara de provocación

Horak y cols. [41] en un estudio en la cámara de provoca-ción de Viena con 75 pacientes con rinitis alérgica, observaron que bilastina, a dosis de 20 mg, cetirizina a dosis de 10 mg y fexofenadina, a dosis de 120 mg disminuyeron los síntomas de forma más efi caz que el placebo (p<0,001) y sin que se obser-varan diferencias signifi cativas entre ellos. Bilastina demostró un rápido comienzo de acción, una hora tras la administración y, al igual que cetirizina y fexofenadina, mantuvo efi cacia signifi cativa durante un período de 26 horas. En el período 22 a 26 horas, la efi cacia de bilastina y cetirizina fue signifi cativa-mente superior a la de fexofenadina. Los tres antihistamínicos

demostraron un cierto efecto sobre el síntoma ON, valorado por los pacientes con una puntuación entre 0 y 3, aunque no sobre el fl ujo nasal determinado mediante rinomanometría.

Análisis conjunto de los datos sobre obstrucción nasal

El conjunto de los 7 ensayos clínicos de fase II y fase III en pacientes con RAE y RAP engloba un total de 3.846 pacientes, de los cuales 1.814 recibieron bilastina (a distintas dosis), 1.109 placebo, 681 cetirizina (10 mg) y 242 deslorata-dina (5 mg). En la Tabla 1 se describen las características de los estudios analizados.

El hecho de analizar conjuntamente ensayos de fase II y III, en pacientes con RAE y RAP, distintas dosis de bilastina y dos fármacos comparadores distintos implica, lógicamente, una cierta heterogeneidad, por lo que para el análisis estadístico de los datos conjuntos se tuvieron en cuenta las siguientes premi-sas: (i) se utilizaron únicamente los datos correspondientes a la dosis de 20 mg de bilastina (n=1.114), que es la que se eligió como dosis terapéutica; (ii) los datos de los dos comparadores activos se analizaron conjuntamente (n=923); y (iii) dada la diferente duración de los estudios, siguiendo las recomenda-ciones del documento Clinical Development Programs for Drug Products de la FDA [42], se utilizó como variable para el análisis estadístico el cambio de la media respecto al valor basal a lo largo del periodo observacional.

Teniendo en cuenta las anteriores premisas, la población resultante presentó unas características demográfi cas homo-géneas en los tres grupos, con un predominio de mujeres en todos los grupos y una gran mayoría de individuos de raza blanca (Tabla 2).

Del análisis conjunto de los datos sobre el síntoma ON evaluado por los pacientes, se observa que el placebo produjo una reducción media respecto a la basal de -0,57 puntos, mien-tras que bilastina a la dosis de 20 mg produjo una reducción de -0,66 (p<0,001, respecto a placebo) y los comparadores activos de -0,67 (p<0,001, respecto a placebo), sin que hubiera diferencias estadísticamente signifi cativas entre los dos grupos activos (Figura 1).

También se analizó, separadamente, el efecto de bilastina sobre la ON en los ensayos clínicos realizados en pacientes con rinitis alérgica estacional. En este sentido, se pudo observar que la puntuación obtenida para la ON fue signifi cativamente inferior en el grupo tratado con bilastina respecto al grupo placebo ya desde el primer día de tratamiento (p<0,05) y que, en líneas generales, se mantenía a lo largo de todo el periodo observacional (Figura 2).

Conclusión

Los antihistamínicos H1 constituyen la primera línea de tra-tamiento en la rinitis alérgica. Clásicamente se ha considerado que estos fármacos son capaces de actuar sobre el prurito, los estornudos y la rinorrea. Cada vez se están aportando más datos que indican que los antihistamínicos H1 sí que tienen efi cacia sobre la ON y en este sentido, también bilastina, según los ensayos aquí analizados. Este efecto podría estar ligado a pro-



piedades antialérgicas y antiinfl amatorias más allá de la acción de estos fármacos sobre los receptores H1, si bien estos efectos varían con las distintas moléculas y su relevancia clínica aún no está del todo dilucidada. En este sentido, bilastina, un nuevo antihistamínico H1 potente, de toma única diaria y desprovisto de efectos cardíacos y sobre el SNC, se ha revelado efi caz en la rinitis alérgica y con efecto signifi cativo sobre la ON.

Agradecimientos

A.V, J.B y M.F. pertenecen a la Red de Investigación de Reacciones Adversas a Alérgenos y Fármacos (RIRAAF) RD07/0064 del Instituto de Salud Carlos III.

Confl icto de intereses

Joan Bartra Tomás con: UCB, MSD, Dr. Esteve, GSK, Uriach, Schering-Plough, Stallergenes, Allergopharma, Hal Allergy, Leti; Alfonso del Cuvillo Bernal con: UCB, Uriach, MSD, Schering, Alk-Abelló, FAES, Glaxo, Recordati, Almirall, Menarini, Zambon; Ignacio Dávila González con: Allergopharma, ALK-Abelló, Astra, Dr. Esteve, FAES, GSK, Lacer, Leti, MSD, Novartis, Schering-Plough, Stallergenes, UCB, Uriach; Marta Ferrer Puga con: UCB; Ignacio Jáuregui Presa con: FAES, Novartis, UCB, Schering-Plough, MSD, Nycomed, Chiesi, GSK, Almirall; Javier Montoro Lacomba con: UCB, FAES, Schering-Plough, ALK-Abelló, Uriach, GSK, Stallergenes, Novartis; Joaquim Mullol i Miret con: UCB, Uriach, Schering-Plough, MSD, GSK, Boheringer-Ingelheim, Novartis, Hurtington Pharmaceuticals, FAES; Joaquín Sastre Domínguez con: GSK, Novartis, Stallergenes, UCB, MSD, ALK-Abelló, Stallergenes, FAES; Antonio Luis Valero Santiago con: MSD, Uriach, Dr. Esteve, Chiesi, GSK, FAES, UCB, Stallergenes.

Bibliografía

1. Compalati E, Penagos M, Henley K, Canonica GW. Allergy Prevalence Survey by the World Allergy Organization. 2007:82-90.

2. Long A, McFadden C, DeVine D, Chew P, Kupelnick B, Lau J. Management of Allergic and Nonallergic Rhinitis. Evid Rep Technol Assess (Summ) 2002;54:1-6.

3. Strachan D, Sibbald B, Weiland S, Ait-Khaled N, Anabwani G, Anderson HR, Asher MI, Beasley R, Bjorksten B, Burr M, Clayton T, Crane J, Ellwood P, Keil U, Lai C, Mallol J, Martinez F, Mitchell E, Montefort S, Pearce N, Robertson C, Shah J, Stewart A, von Mutius E, Williams H. Worldwide variations in prevalence of symptoms of allergic rhinoconjunctivitis in children: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Pediatr Allergy Immunol 1997;8:161-176.

4. Burney P, et al. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks, and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). Eur Respir J 1996;9:687-695.

5. Bauchau V, Durham SR. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe. Eur Respir J 2004;24:758-764.

6. Azpiri A, Gamboa PM, Fernández E, Fernández de Corres L, Alonso E, Escobar A, Jaúregui I, Audícana M, Muñoz D,

Antépara I. Prevalence of pollinosis in the Basque Country. Allergy 1999;54:1100-1104.

7. Navarro A, Colas C, Anton E, Conde J, Davila I, Dordal MT, Fernandez-Parre B, Ibañez MD, Lluch-Bernal M, Matheu V, Montoro J, Rondon C, Sanchez MC, Valero A. Epidemiology of allergic rhinitis in allergy consultations in Spain: Alergologica-2005. J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19 Suppl 2:7-13.

8. Juniper EF, Guyatt GH, Dolovich J. Assessment of quality of life in adolescents with allergic rhinoconjunctivitis: development and testing of a questionnaire for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 1994;93:413-423.

9. Juniper EF, Rohrbaugh T, Meltzer EO. A questionnaire to measure quality of life in adults with nocturnal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2003;111:484-490.

10. Woods L, Craig TJ. The importance of rhinitis on sleep, daytime somnolence, productivity and fatigue. Curr Opin Pulm Med 2006;12:390-396.

11. Mullol J, Maurer M, Bousquet J. Sleep and allergic rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18:415-419.

12. Juniper EF, Stahl E, Doty RL, Simons FE, Allen DB, Howarth PH. Clinical outcomes and adverse effect monitoring in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2005;115:S390-S413.

13. Stewart M, Ferguson B, Fromer L. Epidemiology and burden of nasal congestion. Int J Gen Med 2010;3:37-45.

14. Vuurman EF, van Veggel LM, Uiterwijk MM, Leutner D, O’Hanlon JF. Seasonal allergic rhinitis and antihistamine effects on children’s learning. Ann Allergy 1993;71:121-126.

15. Jáuregui I, Mullol J, Dávila I, Ferrer M, Bartra J, del Cuvillo A, Montoro J, Sastre J, Valero A. Allergic rhinitis and school performance. J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19 Suppl 1:32-39..

16. Storms WW. Pharmacologic approaches to daytime and nighttime symptoms of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:S146-S153.

17. Rundcrantz H. Postural variations of nasal patency. Acta Otolaryngol 1969;68:435-443.

18. Young T, Finn L, Kim H. Nasal obstruction as a risk factor for sleep-disordered breathing. The University of Wisconsin Sleep and Respiratory Research Group. J Allergy Clin Immunol 1997;99:S757-S762.

19. Qidwai JC, Watson GS, Weiler JM. Sedation, cognition, and antihistamines. Curr Allergy Asthma Rep 2002;2:216-222.

20. Casale TB, Blaiss MS, Gelfand E, Gilmore T, Harvey PD, Hindmarch I, Simons FE, Spangler DL, Szefl er SJ, Terndrup TE, Waldman SA, Weiler J, Wong DF. First do no harm: managing antihistamine impairment in patients with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S835-S842.

21. Horak F. Impact and modulation of nasal obstruction. Allergy 2002;57 Suppl 75:25-8.

22. Baroody FM, Naclerio RM. Antiallergic effects of H1-receptor antagonists. Allergy 2000;55 Suppl 64:17-27.

23. White M. Mediators of infl ammation and the infl ammatory process. J Allergy Clin Immunol 1999;103:S378-S381.

24. Naclerio R. Clinical manifestations of the release of histamine and other infl ammatory mediators. J Allergy Clin Immunol 1999;103:S382-S385.

25. Gelfand EW. Infl ammatory mediators in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:S135-S138.



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Ignacio Dávila

Servicio de InmunoalergiaHospital Materno Infantil, Planta BajaComplejo Asistencial Universitario de [email protected]

26. Wang D, Smitz J, Waterschoot S, Clement P. An approach to the understanding of the nasal early-phase reaction induced by nasal allergen challenge. Allergy 1997;52:162-167.

27. Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP. Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy. J Allergy Clin Immunol 1990;86:924-935.

28. Pearlman DS. Pathophysiology of the infl ammatory response. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S132-S137.

29. Nathan RA. The pathophysiology, clinical impact, and management of nasal congestion in allergic rhinitis. Clin Ther 2008;30:573-586.

30. Schroeder JT, Schleimer RP, Lichtenstein LM, Kreutner W. Inhibition of cytokine generation and mediator release by human basophils treated with desloratadine. Clin Exp Allergy 2001;31:1369-1377.

31. Ciprandi G, Tosca MA, Cosentino C, Riccio AM, Passalacqua G, Canonica GW. Effects of fexofenadine and other antihistamines on components of the allergic response: adhesion molecules. J Allergy Clin Immunol 2003;112:S78-S82.

32. Merlos M, Giral M, Balsa D, Ferrando R, Queralt M, Puigdemont A, García-Rafanell J, Forn J. Rupatadine, a new potent, orally active dual antagonist of histamine and platelet-activating factor (PAF). J Pharmacol Exp Ther 1997;280:114-121.

33. Wu RL, Anthes JC, Kreutner W, Harris AG, West RE, Jr. Desloratadine inhibits constitutive and histamine-stimulated nuclear factor-kappaB activity consistent with inverse agonism at the histamine H1 Receptor. Int Arch Allergy Immunol 2004;135:313-318.

34. Bachert C, Kuna P, Zuberbier T. Bilastine in allergic rhinoconjunctivitis and urticaria. Allergy. 2010;65(Suppl. 93):1-13.


36. Álvarez-Mon M, San Antonio E, Lucero M, De la Hera A. Bilastine a novel antihistamine that preferentially inhibits histamine and interleukin-4 release from human mast cells and granulocytes. Allergy 2009;64(suppl 90):555.

37. Bachert C. A review of the effi cacy of desloratadine, fexofenadine, and levocetirizine in the treatment of nasal congestion in patients with allergic rhinitis. Clin Ther 2009;31:921-944.

38. Valero A, Serrano C, Bartra J, Izquierdo I, Muñoz-Cano R, Mullol J, Picado C. Reduction of nasal volume after allergen-induced rhinitis in patients treated with rupatadine: a randomized, cross-over, double-blind, placebo-controlled study. J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19:488-493.

39. Bachert C, Kuna P, Sanquer F, Ivan P, Dimitrov V, Gorina MM, van de Heyning P, Loureiro A. Comparison of the effi cacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients. Allergy 2009;64:158-165.

40. Kuna P, Bachert C, Nowacki Z, van Cauwenberge P, Agache I, Fouquert L, Roger A, Sologuren A, Valiente R. Effi cacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10 mg and placebo for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, parallel-group study. Clin Exp Allergy 2009;39:1338-1347.

41. Horak F, Zieglmayer P, Zieglmayer R, Lemell P. The effects of bilastine compared with cetirizine, fexofenadine, and placebo on allergen-induced nasal and ocular symptoms in patients exposed to aeroallergen in the Vienna Challenge Chamber. Infl amm Res 2010;59:391-398.

42. Allergic Rhinitis: Clinical Development Program for Drug Products. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Doc. No.: ucm071293 April 2000. Ultimo acceso 20/12/2010.

Bilastina y sistema nervioso central


ARTÍCULO ORIGINAL

Bilastina y sistema nervioso centralJ Montoro1, J Mullol2, I Dávila3, M Ferrer4, J Sastre5, J Bartra6, I Jáuregui7, A del Cuvillo8, A Valero6 1Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante2Unitat de Rinologia & Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES)3Servicio de Inmunoalergia. Hospital Clínico. Salamanca4Departamento de Alergología, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona5Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES)6Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. ICT. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) 7Servicio de Alergia. Hospital de Basurto. Bilbao8Centro de ORL Astarté. Cádiz

■ Abstract

The antihistamines have been divided into fi rst and second generation drugs according to their pharmacokinetic properties, chemical structure and adverse effects.The adverse effects of the antihistamines upon the central nervous system (CNS) are dependent upon their capacity to cross the blood-brain barrier (BBB) and bind to the central H1 receptors (RH1). This in turn depends on the lipophilia of the drug molecule, its molecular weight (MW), and affi nity for P-glycoprotein (P-gp) (CNS xenobiotic substances extractor protein).The fi rst generation antihistamines show scant affi nity for P-gp, unlike the second generation molecules which are regarded as P-gp substrates.Histamine in the brain is implicated in many functions (waking-sleep cycle, attention, memory and learning, and the regulation of appetite), with numerous and complex interactions with different types of receptors in different brain areas.Bilastine is a new H1 antihistamine that proves effective in treating allergic rhinoconjunctivitis (seasonal and perennial) and urticaria. The imaging studies made, as well as the objective psychomotor tests and subjective assessment of drowsiness, indicate the absence of bilastine action upon the CNS. This fact, and the lack of interaction with benzodiazepines and alcohol, defi ne bilastine as a clinically promising drug with a good safety profi le as regards adverse effects upon the CNS.

Key words: H1 antihistamines. Bilastine. Adverse effects. Histamine. Histamine Receptors. CNS. Histaminergic system.

■ Resumen

Los antihistamínicos han sido clasifi cados en primera y segunda generación atendiendo a sus propiedades farmacocinéticas, estructura química y efectos adversos.Los efectos adversos de los antihistamínicos sobre el sistema nervioso central (SNC) dependen de su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y fi jarse a los receptores H1 centrales (RH1), y esto depende a su vez, de la lipofi lia de la molécula, de su peso molecular (Pm) y de su afi nidad por la glucoproteína P (P-gp) (proteína extractora de sustancias xenobióticas del SNC).Los antihistamínicos de primera generación presentan escasa afi nidad por la P-gp, al contrario que los de segunda que se consideran sustratos de esta proteína.La histamina a nivel cerebral está implicada en múltiples funciones (ciclo vigilia-sueño, atención, memoria-aprendizaje, regulación del apetito), con interacciones numerosas y complejas con diferentes tipos de receptores en distintas áreas cerebrales.Bilastina es un nuevo antihistamínico H1 efi caz en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica (estacional y perenne) y de la urticaria. Tanto las pruebas de imagen realizadas, como las psicomotoras objetivas, y la valoración subjetiva de la somnolencia, demuestran una ausencia de acción de la bilastina sobre el SNC; y junto con la falta de interacción con lorazepam y el alcohol, la convierten en un fármaco clínicamente prometedor y con un buen perfi l de seguridad en cuanto a sus efectos adversos sobre el SNC.

Palabras clave: Antihistamínicos H1. Bilastina. Efectos adversos. Histamina. Receptores de histamina. SNC. Sistema histaminérgico.


J Montoro, y cols.000

Introducción

Los antihistamínicos han sido clasifi cados en primera y segunda generación atendiendo a sus propiedades farmacoci-néticas, características estructurales y efectos adversos.

Los efectos ejercidos sobre el sistema nervioso central (SNC) vienen determinados fundamentalmente por su capa-cidad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y fi jarse a los receptores H1 centrales (RH1). La capacidad de atravesar la BHE depende a su vez de la lipofi lia de la molécula y de su afi nidad por la glicoproteína P (P-gp).

La P-gp es una proteína que regula activamente el trans-porte a través de la membrana celular de moléculas impor-tantes desde el punto de vista biológico como hormonas, nutrientes y sustancias xenobióticas, tanto en los procesos de entrada como de salida de la célula, independientemente de su gradiente de concentración a ambos lados de la membrana celular. La extracción de sustancias se lleva a cabo mediante la energía producida por la hidrólisis de una molécula de adenosín trifosfato (ATP) [1]. La P-gp se encuentra situada en la superficie luminal de las células tubulares renales, hepatocitos, enterocitos y en la superfi cie endotelial de los vasos testiculares y cerebrales [2]. Los capilares cerebrales poseen unas uniones intercelulares herméticas y una ausencia relativa de conductos transendoteliales para que sólo difundan pasivamente moléculas solubles. También forman parte de la BHE la microglía, los astrocitos, los pericitos (esenciales para mantener la estructura de las uniones intercelulares herméticas) y las propias neuronas. Al conjunto de todas las estructuras se le denomina unidad neurovascular, esencial para la correcta función e integridad del SNC [3].

Los antihistamínicos de primera generación son lipofíli-cos y presentan una escasa afi nidad por la P-gp, a diferencia de los de segunda generación considerados sustratos de la P-gp y lipofóbicos. La distinción basada en el diferente peso molecular (a menos peso molecular mayor facilidad teórica para atravesar la BHE) es menos importante; por ejemplo, desloratadina tiene un peso molecular similar (310,8) a la hidroxizina (374,9) pero su permanencia en tejido cerebral es distinta tras su administración.

La valoración a realizar para clasifi car a un antihistamínico como no sedativo se basa en la presencia de tres requisitos que deben cumplirse de acuerdo con un mínimo aceptable:

a) Incidencia subjetiva de sueño (valora la presencia de sueño tras la administración del antihistamínico).

b) Estudios objetivos que valoren las posibles alteraciones en las funciones cognitiva y psicomotora.

c) Estudios de ocupación de receptores H1 centrales me-diante tomografía de emisión de positrones (PET), que se ha convertido en la técnica electiva para estudiar la penetración de los antihistamínicos en tejido cerebral. Esta técnica permite correlacionar la ocupación de los receptores H1 centrales con estudios psicométricos y funcionales [4].

Si bien los dos últimos son particularmente importantes, los tres deben estar presentes para obtener dicha categoría [5-6].

Chen C y colaboradores demostraron que la penetración en tejido cerebral de un antihistamínico de primera generación era unas 5,5 veces mayor que uno de segunda generación [7].

El sistema histaminérgico cerebral

La histamina es un neurotransmisor endógeno sintetizado exclusivamente en neuronas situadas en los tubérculos ma-milares del hipotálamo posterior proyectándose desde ahí al resto del cerebro [8].

Las características morfológicas del sistema histami-nérgico se asemejan a otros sistemas de aminas biógenas (norepinefrina, serotonina); es decir, un núcleo neuronal compacto del que parten numerosas fi bras en todas direccio-nes. La histamina interacciona en el SNC con sus receptores específi cos H1-H2-H3-H4, distribuidos por todo el SNC, para ejercer las distintas actividades. La distribución de los recep-tores H1 en el cerebro humano es muy amplia, encontrándose principalmente en la corteza frontal, temporal y occipital, el cíngulo, el núcleo caudado, el putamen y el tálamo [9]. Esta distribución es diferente según el sexo, siendo mayor la densidad de los receptores H1, en todas las áreas, en las mujeres [10].

La histamina a nivel cerebral está implicada en muchas fun-ciones, como son el ciclo vigilia-sueño, la atención, la memoria y el aprendizaje, o la regulación del apetito [4]. Actúa como un centro regulador de la actividad cerebral global. Recientemente se le ha otorgado un papel neuroprotector en casos de isquemia cerebral y trastornos neurodegenerativos [11].

El sistema histaminérgico interacciona con otros sistemas y con otros neuropéptidos para realizar las siguientes acciones:

a) Modula la liberación de acetilcolina actuando sobre el núcleo basal magnocelular que provee al córtex de la mayoría de su inervación colinérgica. La aplicación local de histamina reduce el tono colinérgico vía receptores H3 lo que podría provocar difi cultad en el aprendizaje y empeoramiento cognitivo.

b) Modula la adquisición de memoria emocional actuando sobre la amígdala basolateral.

c) Modula el estado de alerta; las neuronas histaminérgicas se encuentran activadas a bajo nivel durante el sueño y a alto nivel durante la atención y vigilia. La histamina interacciona con neuronas secretoras de orexina (neuro-transmisor peptidérgico que afecta al estado de alerta, y cuyo défi cit produce narcolepsia). Interacciona, a su vez, con el principal núcleo noradrenérgico cerebral (el locus ceruleus). Se ha comprobado que la administración de histamina en este núcleo incrementa la excitación de sus neuronas [12].

Por último, interacciona excitando las neuronas seroto-ninérgicas del núcleo dorsal del rafe [13].

d) Regula la ingesta alimentaria; la histamina es uno de los neurotransmisores supresores del apetito. La noradrena-lina, presente en el núcleo paraventricular hipotalámico, estimula la ingesta de alimento. La histamina inhibe la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas del núcleo paraventricular suprimiendo así el apetito [14].

e) Controla la secreción de oxitocina en diferentes situa-ciones fi siológicas, incluyendo el parto y la lactancia. La histamina actúa sobre el núcleo paraventricular hipotalámico, incrementando la liberación intranuclear y sistémica de oxitocina [15].



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Tabla. Incidencia de somnolencia producida por distintos antihistamínicos de segunda generación en el tratamiento de la rinitis alérgica y la urticaria crónica idiopática Fármaco Dosis Tiempo SAR PER IAR PAR UCI (mg) (sem.) Bilastina 20 2 1,8%[20], 3,9%[21] ND ND ND ND 20 4 ND ND ND ND 5,8%[22]

10 2 6%[23], 7,5%[20], 8,5%[24] ND ND ND 6,7%[25]

Cetirizina 10 4 ND ND ND ND 7,7%[26]

10 12 ND ND ND 8%[27] ND

5 2 3,7%[21] ND 1,1%[28] ND ND Desloratadina 5 4 ND <2%[29] ND ND 2,9%[30]

5 12 ND ND ND 2,2%[31] ND

10 4 1,6%[32], 2,7%[32] ND ND ND ND Ebastina 10 12 ND ND ND <2%[33] 1,4%[34]

20 12 ND ND ND <2%[33] ND

Ebastina 10–20 mg. Pool data RA y UCI Pac. >12 años 3%, <12 años 1,25% [35]

120 180 2 1,7%[36] ND ND ND ND

Fexofenadina

120 4 3%[23] ND ND ND <2%[37]

180 4 ND ND ND ND 4,5%[26]

5 2 0,7%[38], 4%[39] ND ND ND ND 5 4 ND ND ND ND 5,9%[30], 6,7% [22], Levocetirizina 10%[43]

5 8 ND 6%[40] ND ND ND 5 26 ND ND ND 3,3%[41] ND

10 1 5%[42] ND ND ND ND Loratadina 10 2 2,2%[36] ND ND ND ND 10 4 ND ND ND ND 6,6%[43], 2,8%[44]

Mizolastina 10 2 7%[45] ND ND ND ND 10 4 ND 3,8%[46] ND ND 3,8%[44]

10 2 9,6%[24] ND ND ND ND 10 4 ND ND ND ND 2,7%[48] 10 12 ND ND ND 10%[27] ND Rupatadina

10 26 ND ND ND 7,7%[47] ND 10 52 ND ND ND 5,8%[47] ND 20 4 ND ND ND ND 8,3%[48]

SAR: Rinitis alérgica estacional. PER: Rinitis alérgica perenne. IAR: Rinitis alérgica intermitente. PAR: Rinitis alérgica persistente. UCI: Urticaria crónica idiopática. ND: Dato no disponible.

Antihistamínicos y SNC

Tagawa y colaboradores demostraron, en un estudio realiza-do mediante PET comparando ebastina con clorfeniramina, que la mayor ocupación de receptores H1 cerebrales se correlacionó con los mayores niveles plasmáticos de clorfeniramina, y a su vez con el empeoramiento de la función cognitiva, no sucediendo lo mismo con ebastina (con su metabolito activo, carebastina). Ebastina 10 mg ocupó aproximadamente un 10% de receptores H1, mientras que clorfeniramina 2 mg superó el 50% [16]. Esta mayor penetración en tejido de los antihistamínicos de primera generación ha sido posteriormente demostrada también con los de segunda generación, concretamente con cetirizina, que presenta una ocupación de un 13% con dosis de 10 mg y de un 25% con dosis de 20 mg , aunque no se pudo correlacionar con sensación subjetiva de sueño en este caso [17].

Dosis terapéuticas de los antihistamínicos de segunda generación o no sedativos ocupan entre un 10 y un 30% de

los RH1 cerebrales, con la posible excepción de la fexofenadina, cuya ocupación se ha descrito como prácticamente nula [18].

Para considerar a un antihistamínico como no sedativos, su ocupación de receptores centrales no debe ser superior al 20% cuando se administra a la dosis máxima recomendada [5].

Los efectos centrales se manifi estan tras la ocupación de más del 50% de RH1 cerebrales [16], aunque algunos autores refi eren que se precisan ocupaciones del 60 o incluso del 70% [19].

En la Tabla se recoge la incidencia de somnolencia con diferentes antihistamínicos de segunda generación en estudios de rinitis alérgica y urticaria crónica.

Bilastina

Bilastina, ácido 2- [4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzimi-dazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil]-2-metilpropiónico, es un nuevo antihistamínico de segunda generación indicado para



el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica (perenne y esta-cional) y la urticaria [49].

Los estudios realizados in vitro han demostrado que bilastina tiene una elevada especifi cidad por el receptor H1, y muy escasa frente a otros receptores, lo que reduce la posibilidad de efectos adversos [50]. Los estudios in vivo de la actividad antihistamínica y antialérgica, muestran un comportamiento de bilastina similar a cetirizina y superior al de fexofenadina [51].

Su peso molecular es de 463,61 g/mol, es decir, es una mo-lécula de mayor tamaño que los antihistamínicos de primera ge-neración, lo que en teoría difi cultaría su paso a través de la BHE.

Bilastina, en estudios realizados con modelos múridos, ha demostrado ser sustrato de la P-gp [52], característica común a los nuevos antihistamínicos de segunda generación, lo que impide en mayor medida su penetración en tejido cerebral, con la consecuente reducción de los efectos adversos sobre el SNC.

Los estudios de fase II con bilastina, en los que se distribu-yeron aleatoriamente un total de 1.111 pacientes, concluyeron que la dosis óptima desde el punto de vista de efi cacia clínica y seguridad es la de 20 mg al día tanto para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica como para la urticaria [53].

Bilastina y SNC

La ausencia o la mínima presencia de efectos adversos sobre el SNC es una de las premisas necesarias de un nuevo antihistamínico desde el punto de vista de la seguridad far-macológica [54-56].

La mayoría de los estudios realizados relativos a los efectos sobre el SNC de los antihistamínicos, cuando son administra-dos a dosis terapéuticas, son comparativos entre moléculas de segunda y primera generación; comparan los trastornos producidos por los antihistamínicos de primera generación en la capacidad de reacción, de aprendizaje, de mantenimiento de la atención o en su efecto sedativo con los de segunda. Con el fi n de conseguir la máxima precisión en los resultados de estos estudios, actualmente se trabaja con mediciones objetivas de estos diferentes efectos, puesto que las mediciones subjetivas de sueño o de cansancio no se correlacionan de forma adecuada con los resultados objetivos de pruebas funcionales, como las cuantifi caciones del tiempo de reacción o de la exactitud en una respuesta determinada [19]. En este sentido, un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo comparó el efecto sobre el SNC de la administración de 3 dosis distintas de bilastina (20, 40 y 80 mg), usando como control positivo hidroxizina y man-teniendo el tratamiento durante 7 días seguidos. Se evaluaron, por un lado, la actividad motora, la percepción, la atención y la integración asociativa, y por otro, los cambios subjetivos en el estado de ánimo mediante una escala analógica visual y un cuestionario específi co. Bilastina a dosis de 20 mg no mostró ninguna diferencia signifi cativa con placebo. La dosis de 40 mg produjo sensación subjetiva de sueño, pero no alteración objetiva en los tests psicomotores, y tan sólo la dosis de 80 mg, es decir, el cuádruple de la dosis recomendada, provocó un discreto empeoramiento en las pruebas psicomotoras. Por tanto, la dosis de 20 mg resultó completamente segura desde el punto de vista de los efectos adversos sobre el SNC [57].

Aunque si bien, como se ha dicho anteriormente, el PET es

la técnica de imagen electiva para evaluar la ocupación de los RH1 del SNC, existen técnicas indirectas utilizadas en estudios preclínicos que permiten una visualización de la molécula en los tejidos, como la autorradiografía de cuerpo entero. Este método permite estudiar la farmacocinética a nivel tisular, las vías de eliminación, las interacciones entre fármacos, la distribución en los tejidos, los lugares donde se localiza y se retiene el fármaco tras su administración, la participación enzimática en su meta-bolismo, su penetración en determinados tejidos (p. ej: tumores), o la cinética entre diferentes especies [58]. Para estos estudios se utilizan modelos animales, habitualmente múridos. Se ha estudiado la distribución tisular de bilastina con este método en tres tipos de ratones no objetivándose niveles detectables de fármaco a nivel del SNC en ninguno de ellos en los diferentes tiempos medidos que oscilaban desde los 15 minutos hasta las 336 horas tras la administración de 20 mg/kg de bilastina [59].

Los estudios realizados en fase II y III, algunos de ellos publicados [20-22], en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica perenne y estacional, así como con urticaria crónica idiopática han incluido más de 4.650 pacientes, de los cuales a 2.186 se les administró bilastina y de ellos a 1.358 la dosis de 20 mg/día. El tratamiento se mantuvo, según los estudios, durante 14 o 28 días, salvo en 513 pacientes en los que se llegó a com-pletar un año. Se concluyó tras la valoración de los mismos que bilastina 20 mg/día no presenta diferencias signifi cativas con el placebo en cuanto a la aparición de efectos adversos en general, ni sobre el SNC en particular [53].

Los estudios preclínicos y clínicos en todas las fases, lleva-dos a cabo con un amplio rango de dosis de bilastina, permiten afi rmar que se trata de un antihistamínico no sedativo [53], carente de efectos sobre el SNC a dosis terapéuticas, como corresponde a los nuevos antihistamínicos (segunda generación).

Situaciones especiales

Pacientes adolescentes

En el desarrollo clínico de bilastina, un total de 198 adoles-centes (entre 12 y 18 años) participaron en 4 ensayos clínicos de fase III (rinoconjuntivitis alérgica perenne y estacional, urticaria), de los cuales 81 recibieron bilastina 20 mg y, de estos, 68 recibieron la dosis diariamente durante 12 meses, concluyéndose que esta dosis fue clínicamente efi caz y segura desde el punto de vista de efectos adversos (incluidos los po-sibles sobre el SNC) en pacientes pertenecientes a este grupo de edad [datos no publicados].

Interacción con alcohol

Es bien conocido que el alcohol potencia el efecto de los antihistamínicos de primera generación sobre las sensaciones subjetivas de sueño y las habilidades psicomotoras [60-63]. En la mayoría de ocasiones estos efectos no se han observado con los antihistamínicos de segunda generación [61, 63-64].

En el caso de bilastina se realizó un estudio doble ciego, cruzado, controlado con placebo para evaluar la interacción de dos dosis diferentes de bilastina (20 y 80 mg) con el alcohol (0,8 g/kg), junto a dos comparadores (cetirizina 10 mg e hi-droxizina 25 mg). Todos los grupos que recibieron alcohol mos-



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traron un empeoramiento en las pruebas psicomotoras, aunque el producido tras la administración de bilastina 20 mg junto al alcohol fue equivalente al obtenido con la administración de alcohol junto a placebo. Cetirizina 10 mg, bilastina 80 mg e hidroxizina 25 mg potenciaron los efectos del alcohol [65].

Interacción con benzodiacepinas

Los antihistamínicos de primera generación interaccionan con las benzodiacepinas incrementado los efectos sedativos de estas, circunstancia que no ocurre con los antihistamínicos de segunda generación [61, 66-67].

Bilastina 20 mg, en un estudio doble ciego controlado con placebo y cruzado, demostró no incrementar los efectos depresores sobre el SNC de una dosis de 3 mg de lorazepam, ni en administración única, ni en administración a lo largo de 8 días consecutivos [53].

Test de conducción real

Se ha realizado un estudio reciente, doble ciego controlado con placebo y cruzado, para demostrar si bilastina afecta a la capacidad de conducción de vehículos. Se compararon dos dosis de bilastina (20 y 40 mg) con hidroxizina 50 mg como control positivo, en administración única y tras administración repetida durante 8 días seguidos. Se tomó como variable prin-cipal la desviación estándar de la posición lateral que es una medida del zigzagueo del automóvil. Bilastina, a diferencia de la hidroxizina, no produjo ninguna alteración en la conducción, resultando seguras las dosis de 20 y 40 mg en administración única y repetida [68].

Conclusiones

Bilastina es un nuevo antihistamínico de segunda generación con un perfi l farmacológico que indica que es clínicamente efi caz a la dosis de 20 mg en el tratamiento de la rinoconjunti-vitis alérgica (perenne y estacional) y de la urticaria, así como seguro desde el punto de vista de efectos adversos sobre el SNC, no objetivándose en los estudios de imagen penetración en el SNC, ni diferencias signifi cativas en relación con el placebo en las pruebas objetivas psicomotoras, ni en las valoraciones subjetivas de la somnolencia. Tampoco presenta interacción con el alcohol, ni potencia el efecto depresor sobre el SNC de lora-zepam. Con respecto a la capacidad de conducción de vehículos se ha demostrado que una dosis de hasta 40 mg resulta segura para los pacientes, es decir, se tolera sin afectación objetiva de la conducción una dosis doble a la estándar aconsejada en fi cha técnica. Estas características sitúan a la bilastina como un fármaco prometedor desde el punto de vista terapéutico y extremadamente seguro en relación a sus efectos centrales.

Agradecimientos




Bibliografía

1. Kannan P, John C, Zoghbi SS, Halldin C, Gottesman MM, Innis RB, Hall MD. Imaging the function of P-glycoprotein with radiotracers: pharmacokinetics and in vivo applications. Clin Pharmacol Ther 2009;86:368-77.

2. Stanley LA, Horsburgh BC, Ross J, Scheer N, Wolf CR. Drug transporters: gatekeepers controlling access of xenobiotics to the cellular interior. Drug Metab Rev 2009;41:27-65.

3. Cardoso FL, Brites D, Brito MA. Looking at the blood-brain barrier: Molecular anatomy and possible investigation approaches. Brain Res Rev 2010;64:328-63.

4. Montoro J, Sastre J, Bartra J, del Cuvillo A, Davila I, Jauregui I, Mullol J, Valero AL. Effect of H1 antihistamines upon the central nervous system. J Investig Allergol Clin Immunol 2006;16 Suppl 1:24-8.

5. Holgate ST, Canonica GW, Simons FE, Taglialatela M, Tharp M, Timmerman H, Yanai K. Consensus Group on New-Generation Antihistamines (CONGA): present status and recommendations. Clin Exp Allergy 2003;33:1305-24.

6. Camelo-Nunes IC. New antihistamines: a critical view. J Pediatr (Rio J) 2006;82(5 Suppl):S173-80.

7. Chen C, Hanson E, Watson JW, Lee JS. P-glycoprotein limits the brain penetration of nonsedating but not sedating H1-antagonists. Drug Metab Dispos 2003;31:312-8.

8. Raber J. Histamine receptor-mediated signaling during development and brain function in adulthood. Cell Mol Life Sci 2007;64:735-41.

9. Mochizuki H, Kimura Y, Ishii K, Oda K, Sasaki T, Tashiro M, Yanai K, Ishiwata K. Quantitative measurement of histamine H(1) receptors in human brains by PET and [11C]doxepin. Nucl Med Biol 2004;31:165-71.

10. Yoshizawa M, Tashiro M, Fukudo S, Yanai K, Utsumi A, Kano M, Karahasi M, Endo Y, Morisita J, Sato Y, Adachi M, Itoh M, Hongo M. Increased brain histamine H1 receptor binding in patients with anorexia nervosa. Biol Psychiatry 2009;65:329-35.

11. Tang SC, Arumugam TV, Cutler RG, Jo DG, Magnus T, Chan SL, Mughal MR, Telljohann RS, Nassar M, Ouyang X, Calderan A, Ruzza P, Guiotto A, Mattson MP. Neuroprotective actions of a histidine analogue in models of ischemic stroke. J Neurochem 2007;101:729-36.



12. Korotkova TM, Sergeeva OA, Ponomarenko AA, Haas HL. Histamine excites noradrenergic neurons in locus coeruleus in rats. Neuropharmacology 2005;49:129-34.

13. Brown RE, Sergeeva OA, Eriksson KS, Haas HL. Convergent excitation of dorsal raphe serotonin neurons by multiple arousal systems (orexin/hypocretin, histamine and noradrenaline). J Neurosci 2002;22:8850-9.

14. Kurose Y, Terashima Y. Histamine regulates food intake through modulating noradrenaline release in the para-ventricular nucleus. Brain Res 1999;828:115-8.

15. Bealer SL, Crowley WR. Stimulation of central and systemic oxytocin release by histamine in the paraventricular hypothalamic nucleus: evidence for an interaction with norepinephrine. Endocrinology 1999;140:1158-64.

16. Tagawa M, Kano M, Okamura N, Higuchi M, Matsuda M, Mizuki Y, Arai H, Iwata R, Fujii T, Komemushi S, Ido T, Itoh M, Sasaki H, Watanabe T, Yanai K. Neuroimaging of histamine H1-receptor occupancy in human brain by positron emission tomography (PET): a comparative study of ebastine, a second-generation antihistamine, and (+)-chlorpheniramine, a classical antihistamine. Br J Clin Pharmacol 2001;52:501-9.

17. Tashiro M, Kato M, Miyake M, Watanuki S, Funaki Y, Ishikawa Y, Iwata R, Yanai K. Dose dependency of brain histamine H(1) receptor occupancy following oral administration of cetirizine hydrochloride measured using PET with [11C]doxepin. Hum Psychopharmacol 2009;24:540-8.

18. Tashiro M, Sakurada Y, Iwabuchi K, Mochizuki H, Kato M, Aoki M, Funaki Y, Itoh M, Iwata R, Wong DF, Yanai K. Central effects of fexofenadine and cetirizine: measurement of psychomotor performance, subjective sleepiness, and brain histamine H1-receptor occupancy using 11C-doxepin positron emission tomography. J Clin Pharmacol 2004;44:890-900.

19. Okamura N, Yanai K, Higuchi M, Sakai J, Iwata R, Ido T, Sasaki H, Watanabe T, Itoh M. Functional neuroimaging of cognition impaired by a classical antihistamine, d-chlorpheniramine. Br J Pharmacol 2000;129:115-23.

20. Kuna P, Bachert C, Nowacki Z, van Cauwenberge P, Agache I, Fouquert L, Roger A, Sologuren A, Valiente R. Effi cacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10 mg and placebo for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, parallel-group study. Clin Exp Allergy 2009;39:1338-47.

21. Bachert C, Kuna P, Sanquer F, Ivan P, Dimitrov V, Gorina MM, van de Heyning P, Loureiro A. Comparison of the effi cacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients. Allergy 2009;64:158-65.

22. Zuberbier T, Oanta A, Bogacka E, Medina I, Wesel F, Uhl P, Antepara I, Jauregui I, Valiente R. Comparison of the effi cacy and safety of bilastine 20 mg vs levocetirizine 5 mg for the treatment of chronic idiopathic urticaria: a multi-centre, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Allergy 2010;65:516-28.

23. Howarth PH, Stern MA, Roi L, Reynolds R, Bousquet J. Double-blind, placebo-controlled study comparing the effi cacy and safety of fexofenadine hydrochloride (120 and 180 mg once daily) and cetirizine in seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1999;104:927-33.

24. Martínez-Cócera C, De Molina M, Marti-Guadano E, Pola J, Conde J, Borja J, Pérez I, Arnaiz E, Izquierdo I. Rupatadine 10 mg and cetirizine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a

randomised, double-blind parallel study. J Investig Allergol Clin Immunol 2005;15:22-9.

25. Sugiura K, Hirai S, Suzuki T, Usuda T, Kondo T, Azumi T, Masaki S, Yokoi T, Nitta Y, Kamiya S, Ando K, Mori T, Tomita Y. Evaluation of cetirizine hydrochloride-based therapeutic strategy for chronic urticaria. Nagoya J Med Sci 2008;70:97-106.

26. Handa S, Dogra S, Kumar B. Comparative effi cacy of cetirizine and fexofenadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria. J Dermatolog Treat 2004;15:55-7.

27. Fantin S, Maspero J, Bisbal C, Agache I, Donado E, Borja J, Mola O, Izquierdo I. A 12-week placebo-controlled study of rupatadine 10 mg once daily compared with cetirizine 10 mg once daily, in the treatment of persistent allergic rhinitis. Allergy 2008;63:924-31.

28. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, Mullol J, Van Cauwenberge P, Bindslev Jensen C, Fokkens WJ, Ring J, Keith P, Lorber R, Zuberbier T. Effi cacy of desloratadine in intermittent allergic rhinitis: a GA(2)LEN study. Allergy 2009;64:1516-23.

29. Simons FE, Prenner BM, Finn A, Jr. Effi cacy and safety of desloratadine in the treatment of perennial allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2003;111:617-22.

30. Potter PC, Kapp A, Maurer M, Guillet G, Jian AM, Hauptmann P, Finlay AY. Comparison of the effi cacy of levocetirizine 5 mg and desloratadine 5 mg in chronic idiopathic urticaria patients. Allergy 2009;64:596-604.

31. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, Mullol J, Van Cauwenberge P, Jensen CB, Fokkens WJ, Ring J, Keith P, Gopalan G, Lorber R, Zuberbier T. Effi cacy of Desloratadine in Persistent Allergic Rhinitis - A GA(2)LEN Study. Int Arch Allergy Immunol 2010;153:395-402.

32. Hampel F, Jr., Howland W, 3rd, Van Bavel J, Ratner P. A randomized, double-blind, placebo-controlled study comparing the effi cacy and safety of ebastine (20 mg and 10 mg) to loratadine 10 mg once daily in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2004;14:56-63.

33. Bousquet J, Gaudaño EM, Palma Carlos AG, Staudinger H. A 12-week, placebo-controlled study of the effi cacy and safety of ebastine, 10 and 20 mg once daily, in the treatment of perennial allergic rhinitis. Multicentre Study Group. Allergy 1999;54:562-8.

34. Kalis B. Double-blind multicentre comparative study of ebastine, terfenadine and placebo in the treatment of chronic idiopathic urticaria in adults. Drugs 1996;52 Suppl 1:30-4.

35. Sastre J. Ebastine in allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria. Allergy 2008;63 Suppl 89:1-20.

36. Van Cauwenberge P, Juniper EF. Comparison of the effi cacy, safety and quality of life provided by fexofenadine hydrochloride 120 mg, loratadine 10 mg and placebo administered once daily for the treatment of seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2000;30:891-9.

37. Finn AF, Jr., Kaplan AP, Fretwell R, Qu R, Long J. A double-blind, placebo-controlled trial of fexofenadine HCl in the treatment of chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1999;104:1071-8.

38. Segall N, Gawchik S, Georges G, Haeusler JM. Effi cacy and safety of levocetirizine in improving symptoms and health-related quality of life in US adults with seasonal allergic rhinitis: a randomized, placebo-controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104:259-67.

39. Mansfi eld LE, Hampel F, Haeusler JM, Georges G. Study of levocetirizine in seasonal allergic rhinitis. Curr Med Res Opin 2010;26:1269-75.

40. Potter PC. Levocetirizine is effective for symptom relief including



000

nasal congestion in adolescent and adult (PAR) sensitized to house dust mites. Allergy 2003;58:893-9.

41. Canonica GW, Fumagalli F, Guerra L, Baiardini I, Compalati E, Rogkakou A, Massacane P, Gamalero C, Riccio AM, Scordamaglia A, Passalacqua G. Levocetirizine in persistent allergic rhinitis: continuous or on-demand use? A pilot study. Curr Med Res Opin 2008;24:2829-39.

42. Ciprandi G, Iudice A, Tosca MA, Ruffoni S, Buscaglia S, Canonica GW. Comparative effects of terfenadine and loratadine in the treatment of hay fever. J Investig Allergol Clin Immunol 1991;1:368-72.

43. Anuradha P, Maiti R, Jyothirmai J, Mujeebuddin O, Anuradha M. Loratadine versus levocetirizine in chronic idiopathic urticaria: A comparative study of effi cacy and safety. Indian J Pharmacol 2010;42:12-6.

44. Leynadier F, Duarte-Risselin C, Murrieta M. Comparative therapeutic effect and safety of mizolastine and loratadine in chronic idiopathic urticaria. URTILOR study group. Eur J Dermatol 2000;10:205-11.

45. Prakash A, Lamb HM. Mizolastine: a review of its use in allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria. BioDrugs 1998;10:41-63.

46. Bachert C, Brostoff J, Scadding GK, Tasman J, Stalla-Bourdillon A, Murrieta M. Mizolastine therapy also has an effect on nasal blockade in perennial allergic rhinoconjunctivitis. RIPERAN Study Group. Allergy 1998;53:969-75.

47. Mullol J, Bousquet J, Bachert C, Canonica WG, Giménez-Arnau A, Kowalski ML, Martí-Guadano E, Maurer M, Picado C, Scadding G, Van Cauwenberge P. Rupatadine in allergic rhinitis and chronic urticaria. Allergy 2008;63 Suppl 87:5-28.

48. Giménez-Arnau A, Pujol RM, Ianosi S, Kaszuba A, Malbran A, Poop G, Donado E, Pérez I, Izquierdo I, Arnaiz E. Rupatadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicentre study. Allergy 2007;62:539-46.

49. Jauregizar N, de la Fuente L, Lucero ML, Sologuren A, Leal N, Rodriguez M. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the antihistaminic (H1) effect of bilastine. Clin Pharmacokinet 2009;48:543-54.

50. Corcostegui R, Labeaga L, Innerarity A, Berisa A, Orjales A. Preclinical pharmacology of bilastine, a new selective histamine H1 receptor antagonist: receptor selectivity and in vitro antihistaminic activity. Drugs R D 2005;6:371-84.

51. Corcostegui R, Labeaga L, Innerarity A, Berisa A, Orjales A. In vivo pharmacological characterisation of bilastine, a potent and selective histamine H1 receptor antagonist. Drugs R D 2006;7:219-31.

52. Gonzalo A, Lucero ML. Identifi cation of processes involved in bilastine bioavailability in rats. Drug Metab Rev 2008;40(Suppl. 1):42-3.

53. Bachert C, Kuna P, Zuberbier T. Bilastine in allergic rhinoconjunctivitis and urticaria. Allergy 2010;65(Suppl 93):1-13.

54. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Bachert C, Canónica GW, Demoly P, Durham SR, Fokkens W, Lockey R, Meltzer EO, Mullol J, Naclerio RM, Price D, Simons FE, Vignola AM, Warner JO. Requirements for medications commonly used in the treatment of allergic rhinitis. European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Allergy 2003;58:192-7.

55. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schunemann HJ. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol 2010;126:466-76.

56. Church MK, Maurer M, Simons FE, Bindslev-Jensen C, van Cauwenberge P, Bousquet J, Holgate ST, Zuberbier T. Risk of

fi rst-generation H(1)-antihistamines: a GA(2)LEN position paper. Allergy 2010;65:459-66.

57. García-Gea C, Martínez-Colomer J, Antonijoan RM, Valiente R, Barbanoj MJ. Comparison of peripheral and central effects of single and repeated oral dose administrations of bilastine, a new H1 antihistamine: a dose-range study in healthy volunteers with hydroxyzine and placebo as control treatments. J Clin Psychopharmacol 2008;28:675-85.

58. Solon EG, Balani SK, Lee FW. Whole-body autoradiography in drug discovery. Curr Drug Metab 2002;3:451-62.

59. Mumford R, Allan L, Hoey R, Patterson A, Orjales A, Lucero ML, Crean C. The disposition, metabolism and elimination in rats of bilastine, a potent, selective H1 receptor antagonist. Drug Metab Rev 2007;39(Suppl I):200-1.

60. Franks HM, Hensley VR, Hensley WJ, Starmer GA, Teo RK. The interaction between ethanol and antihistamines. 1: Dexchlorpheniramine. Med J Aust 1978;1:449-52.

61. Moser L, Huther KJ, Koch-Weser J, Lundt PV. Effects of terfenadine and diphenhydramine alone or in combination with diazepam or alcohol on psychomotor performance and subjective feelings. Eur J Clin Pharmacol 1978;14:417-23.

62. Weathermon R, Crabb DW. Alcohol and medication interactions. Alcohol Res Health 1999;23:40-54.

63. Ridout F, Shamsi Z, Meadows R, Johnson S, Hindmarch I. A single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover investigation of the effects of fexofenadine hydrochloride 180 mg alone and with alcohol, with hydroxyzine hydrochloride 50 mg as a positive internal control, on aspects of cognitive and psychomotor function related to driving a car. Clin Ther 2003;25:1518-38.

64. Patat A, Stubbs D, Dunmore C, Ulliac N, Sexton B, Zieleniuk I, Irving A, Jones W. Lack of interaction between two antihistamines, mizolastine and cetirizine, and ethanol in psychomotor and driving performance in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1995;48:143-50.

65. García-Gea C, Clos S, Antinijoan RM, Gich I, Valiente R, Barbanoj MJ. Crossover, randomised, double-blind, double-dummy, placebo and positive standard-controlled trial to assess the possible interaction on CNS effects between bilastine (20 mg and 80 mg) and alcohol (0’8 g/kg) after single simultaneous administration in healthy subjects. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006;99(Suppl.1):30.

66. Mattila MJ, Aranko K, Kuitunen T. Diazepam effects on the performance of healthy subjects are not enhanced by treatment with the antihistamine ebastine. Br J Clin Pharmacol 1993;35:272-7.

67. Patat A, Perault MC, Vandel B, Ulliac N, Zieleniuk I, Rosenzweig P. Lack of interaction between a new antihistamine, mizolastine, and lorazepam on psychomotor performance and memory in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1995;39:31-8.

68. Conen S, Theunissen EL, Van Oers AC, Valiente R, Ramaekers JG. Acute and subchronic effects of bilastine (20 and 40 mg) and hydroxyzine (50 mg) on actual driving performance in healthy volunteers. J Psychopharmacol 2010 Sep 20[Epub ahead of print].

J Montoro

Sección de AlergiaHospital General de la SaludElda, Alicante

Bilastina y calidad de vida


ARTÍCULO ORIGINAL

Bilastina y calidad de vidaI Jáuregui1, J Bartra2, A del Cuvillo3, I Dávila4, M Ferrer5, J Montoro6, J Mullol7, J Sastre8, A Valero2

1Servicio de Alergia. Hospital de Basurto. Bilbao 2Unitat d’Al·lèrgia. Servei de Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. Hospital Clínic (ICT), CIBERES. Barcelona 3Centro de ORL Astarté. Cádiz4Servicio de Inmunoalergia. Hospital Clínico. Salamanca 5Servicio de Alergia. Clínica Universitaria. Pamplona6Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante7Unitat de Rinologia i Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia, Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERES Barcelona 8Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid

■ Abstract

The evaluation of quality of life (QoL) and its modifi cation through therapeutic interventions has become a priority concern in recent years and a requirement on the part of the regulatory agencies for authorizing new drugs. In clinical studies of allergic disorders, particularly allergic rhinitis and urticaria, different types of generic questionnaires have been used – especially disease specifi c instruments such as the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) or skin disease specifi c tools such as the Dermatology Life Quality Index (DLQI). Throughout its clinical development, bilastine has been shown to be more effective than placebo and at least as effective as cetirizine, levocetirizine, fexofenadine or desloratadine in controlling the symptoms of seasonal allergic rhinitis and chronic urticaria. QoL has been studied as a secondary objective in three allergic rhinitis clinical trials based on the RQLQ, in a total of 2335 patients. Likewise, in chronic urticaria, QoL has been evaluated using the DLQI in a total of 525 patients, versus levocetirizine and placebo. The improvement in QoL parameters in these studies (RQLQ or DLQI domains) at all times proved proportional to the improvement in symptoms. In general the data obtained relating to changes in QoL are concordant with the mean global visual analog scale (VAS in mm) values and their changes between the start and end of treatment for the global trials with bilastine and all its comparators.

Key words: H1 antihistamines. Bilastine. Quality of life. Visual analog scale. Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ). Dermatology Life Quality Index (DLQI). Allergic rhinitis. Chronic urticaria.

■ Resumen

La valoración de la calidad de vida (CdV) y de su modifi cación por medio de intervenciones terapéuticas se ha convertido en los últimos años en un objetivo primario y en una exigencia de las agencias reguladoras para la aprobación de nuevos medicamentos. En los estudios clínicos de trastornos alérgicos, y en particular de la rinitis alérgica y la urticaria, se han venido empleando distintos tipos de cuestionarios genéricos, y sobre todo instrumentos específi cos de enfermedad, como el Rhinoconjuntivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) o específi cos de enfermedad cutánea, como el Dermatology Life Quality Index (DLQI). A lo largo de todo su desarrollo clínico, bilastina ha demostrado ser un fármaco más efi caz que el placebo y al menos tan efi caz como cetirizina, levocetirizina, fexofenadina o desloratadina en el control de los síntomas de la rinitis alérgica estacional y la urticaria crónica; la variable CdV se ha estudiado como objetivo secundario en tres ensayos clínicos en rinitis alérgica, por medio del instrumento RQLQ, en un total de 2.335 pacientes; asimismo, en urticaria crónica la CdV se ha estudiado por medio del instrumento DLQI en un total de 525 pacientes, frente a levocetirizina y placebo. La mejoría en los parámetros de CdV en estos estudios (dominios RQLQ o DLQI) ha sido en todo momento proporcional a la mejoría sintomática. En general, los datos de cambio en la CdV obtenidos son concordantes con las medias globales de escalas analógicas visuales (EVA) en mm y sus cambios entre el principio y el fi nal del tratamiento para el conjunto de los ensayos con bilastina y todos sus comparadores.

Palabras clave: Antihistamínicos H1. Bilastina. Calidad de vida. Escala analógica visual. Rhinoconjuntivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ). Dermatology Life Quality Índex (DLQI). Rinitis alérgica. Urticaria crónica.


I Jáuregui, y cols.000

Introducción

La calidad de vida relacionada con la salud (CdV) mide los efectos funcionales de una enfermedad y su tratamiento desde la perspectiva particular del paciente. Es pues un concepto subjetivo, que a lo largo de la última década ha demostrado tener trascendencia clínica y económica, hasta convertirse en un indicador básico en todas las patologías crónicas y en la efi cacia comparada de distintos tratamientos, farmacológicos o no. La CdV cobra especial importancia en muchos trastornos alérgicos, y en particular de la rinitis alérgica y la urticaria, al ser patologías crónicas asociadas con una baja mortalidad, pero con una alta prevalencia e impacto en la vida diaria del paciente afectado, y por tanto un alto coste económico y social. La CdV forma ya parte, pues, del seguimiento clínico de estos pacientes, y se utiliza de forma generalizada en distintos ámbitos, desde los ensayos clínicos (en los que su utilización es una exigencia de las agencias reguladoras de acuerdo con la legislación vigente) hasta los estudios farmacoeconómicos.

La evaluación de la CdV es particularmente importante en el desarrollo de los antihistamínicos, al ser los medicamentos de mayor uso en el tratamiento de los trastornos alérgicos más prevalentes; cabe preguntarse también si el concepto calidad de vida es intercambiable en la alergia respiratoria y en la urticaria crónica, y si podemos esperar lo mismo de un antihistamínico en uno u otro caso. En diversos estudios, la correlación entre la puntuación de síntomas y las puntuaciones obtenidas en los cuestionarios de CdV ha demostrado ser solo moderada, tanto en la rinitis perenne (r=0,59) [1], como en la urticaria crónica (r=0,64-0,69) [2], lo que subraya la diferencia neta entre la intensidad sintomática y la percepción subjetiva del impacto de los síntomas en la vida real. No obstante, las escasas compara-ciones que se han llevado a cabo en estos términos indican que los pacientes con urticaria crónica se ven más afectados en su vida diaria que los pacientes con rinitis y/o asma en aspectos como el sueño, la conducta alimentaria, la actividad laboral y el funcionamiento general físico y psicológico [3].

Calidad de vida relacionada con la salud: conceptos y evaluación en rinitis y urticaria

La defi nición clásica de la CdV es la de “los efectos funcionales de una enfermedad y su consecuente tratamiento sobre un paciente, percibidos desde el propio paciente” [4]. Los instrumentos para medir estos efectos en los trastornos alérgicos son los numerosos cuestionarios de CdV existentes (Tabla 1 [5]). Como es sabido y universalmente aceptado, todo cuestionario de CdV debe reunir unas condiciones psi-cométricas básicas de viabilidad (extensión razonable y de fácil explicación para los pacientes), validez (medir lo que se pretende y discriminar la gravedad respecto a las puntuaciones de síntomas), fi abilidad (ser reproducible y tener consistencia interna o falta de contradicciones en las respuestas) y sensi-bilidad al cambio (capaz de refl ejar variaciones sintomáticas tras un determinado tratamiento) [6] (Tabla 2).

Existen dos tipos básicos de cuestionarios de CdV: los ge-

Tabla 1. Cuestionarios de CdV más utilizados en rinitis y urticaria (Modifi cado de ref. 5, Colás C y cols.)

Indices genéricos Visual Analogue Scale for Quality of Life (VAS-QoL)Feeling Thermometer, Quality of Well-Being, Standard Gamble

Perfi les genéricosMedical Outcomes Survey Short Form-36 (SF-36)Medical Outcomes Survey Short Form-12 (SF-12)Euro-QoL Munich Life Dimension List (MLDL)Satisfaction Profi le (SAT-P)Work Productivity and Activity Impairment (WPAI-AS)

Cuestionarios específi cos en rinitisRhinoconjunctivitis and Rhinitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) y variantes – Mini-RQLQ– RQLQ-niños– RQLQ-adolescentes– Nocturnal Rhinitis Quality of Life Questionnaire (NRQLQ)Cuestionario ESPRINT y mini-ESPRINTRhinasthmaPediatric Allergic Disease Quality of Life Questionnaire (PADQLQ)Rhinitis Outcome Questionnaire

Instrumentos específi cos utilizados en patología dermatológicaDermatology Life Quality Index (DLQI)Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) Dermatology Quality Of Life Scales (DQOLS)Dermatology- Specifi c Quality of Life (DSQL)Skindex-29Skindex-16Questionnaire on Experience with Skin Complaints (QES)VQ- Dermato

Instrumentos específi cos de urticaria crónicaChronic Urticaria and Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL)

néricos, que evalúan aspectos generales de la CdV en distintas poblaciones y son aplicables en distintas enfermedades e inter-venciones terapéuticas, permitiendo comparar los resultados; y los específi cos, que detallan los factores importantes asociados a una enfermedad en una población. Estos últimos resultan úti-les para las comparaciones de fármacos en una misma patología y aportan una mayor sensibilidad y especifi cidad, aunque no permiten la comparación entre distintas enfermedades [5, 6].

En los trastornos alérgicos se han empleado ambos tipos de cuestionarios, genéricos y específi cos. El cuestionario genérico más empleado ha sido el SF-36 (Medical Outcome Study 36-Item Short Form Health Survey) [7], que ha sido validado en enfermedad alérgica respiratoria [8] y se ha empleado también en la comparación de ésta con la urticaria crónica en términos de CdV [3]. Sin embargo, en el estudio de las enfermedades alérgicas y de los fármacos empleados en su manejo, los cues-tionarios más útiles son los específi cos de enfermedad o de patología cutánea, que aportan mayor sensibilidad al cambio y



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especifi cidad. Los considerados más útiles en los ensayos clíni-cos y estudios epidemiológicos de rinoconjuntivitis en nuestro medio son el Rhinoconjuntivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) de Juniper [9], validado en castellano [10], y el cuestionario específi co ESPRINT [11], así como sus formas abreviadas Mini-RQLQ y ESPRINT-15 [12]. Para la urticaria crónica se han empleado distintos cuestionarios específi cos de enfermedad cutánea y, más recientemente, se ha diseñado un cuestionario específi co de urticaria crónica, el llamado Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL) [13], cuya versión española ha sido últimamente validada por nuestro grupo [14]. Con todo, el cuestionario más empleado en la mayoría de los ensayos clínicos es el Dermatology Life Quality Index (DLQI) [15], que ha demostrado ser útil en la valoración de las patologías cutáneas crónicas más prevalentes, y ha sido también validado específi camente para urticaria crónica [16].

Las escalas visuales analógicas (EVA) se han validado como instrumento para valorar la gravedad en la rinitis [17], en urticaria [18] y en otros trastornos alérgicos, particularmente en edades pediátricas [19]. En la práctica, se consideran una herramienta complementaria en la medición de la CdV.

Bilastina y CdV en rinitis alérgica

La rinitis alérgica no es una enfermedad grave, pero consti-tuye un problema de salud global, por su enorme y ascendente

Tabla 2. Características psicométricas de los cuestionarios de CdV(Modifi cado de ref. 6, Contreras Porta y cols.)

1. Viabilidad Extensión razonable y comprensible para los pacientes Estudio de la viabilidad: Análisis de las respuestas ausentes Efectos techo y suelo

2. Validez Medir exactamente lo que se pretende Estudio de la validez: Capacidad de discriminación frente a gravedad según síntomas Convergencia y divergencia con otros instrumentos que miden lo mismo

3. Fiabilidad Reproducible y sin contradicciones en las respuestas Estudio de la fi abilidad: Consistencia interna (Coefi ciente α de Cronbach > 0,70) Fiabilidad test-retest – Coefi ciente Correlación Intraclase 0,7 – 0,9

4. Sensibilidad a los cambios Capaz de refl ejar variaciones pre- y post- intervenciones

terapéuticas Estudio de la sensibilidad a los cambios: Tamaño del efecto: Media post – Media pre/ Desviación típica pre- MID o DMS (diferencia mínima clínica importante o

signifi cativa)

prevalencia [20]. Es el principal motivo de consulta en el 55,5 % de las consultas de alergología en España [21], y como es sabido, altera la vida social de los pacientes y puede afectar además a su descanso nocturno, provocando somnolencia diurna [22] y alteración secundaria del aprendizaje escolar [23] y la productividad laboral [24]. Además, se asocia a una serie de enfermedades con un alto impacto socioeconómico global, como asma, rinosinusitis, otitis media, poliposis nasal, infecciones del aparato respiratorio inferior, síndrome de apnea obstructiva, dermatitis atópica o alergia alimentaria [25], con el consiguiente impacto añadido en la CdV.

El documento ARIA, del inglés Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, recientemente actualizado y adaptado a la clasifi cación GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) de pruebas cientí-fi cas [26], ha generalizado una clasifi cación de la rinitis basada en la duración --intermitente vs. persistente-- y gravedad de los síntomas: leve y moderada/severa, dependiendo de la importancia de los síntomas y el impacto sobre la vida diaria medido en cuatro ítems o cuestiones (sueño, trabajo/estudios, actividades, síntomas molestos). Una modifi cación reciente de esta clasifi cación introduce un nuevo criterio, discriminando entre tres categorías en vez de dos: leve (ningún ítem afectado), moderada (uno a tres ítems afectados) y grave (todos los ítems afectados) [27]. Estudios epidemiológicos previos llevados a cabo por nuestro grupo sugieren que, en nuestro medio, más de un tercio de las rinitis alérgicas en adultos [28] y casi el 90% en niños [29] se consideran como moderadas-graves por los propios pacientes.

Los antihistamínicos (AH) de segunda generación no se-dantes que no interaccionen con el citocromo P450 se mantie-nen como medicamentos de primera elección en el tratamiento de la rinitis alérgica [26]. Los AH han demostrado también su efi cacia en la mejoría de la CdV cuando ésta se ha estudiado como objetivo primario [30,31]. Como ya se ha comentado, la correlación obtenida entre los cuestionarios de CdV y las escalas de puntuación de síntomas es solo moderada, así como la correlación obtenida por la medición de la reactividad nasal inespecífi ca [1], pero en general es positiva y proporcional a la mejoría sintomática. Los estudios que comparan distintos AH en términos de efi cacia y/o de efecto sobre la CdV en rinitis alérgica no sugieren diferencias signifi cativas entre sí, y en muchos estudios clínicos llama la atención la elevada respuesta al placebo, quizá refl ejando el curso natural de la enfermedad, fl uctuaciones sintomáticas o sesgos de otra naturaleza [32].

Bilastina en dosis única diaria de 20 mg ha demostrado ser un fármaco más efi caz que el placebo y tan efi caz como cetirizina [33], fexofenadina [34] y desloratadina [35] en el control de los síntomas de la rinitis alérgica estacional.

La mejoría en los parámetros de CdV se observó como ob-jetivo secundario en rinitis alérgica por medio del cuestionario RQLQ en ensayos clínicos sobre un total de 2.335 pacientes. El RQLQ consta de 28 ítems o preguntas, agrupadas en 7 dominios (limitación de actividades, sueño, síntomas nasales, síntomas oculares, síntomas no oculonasales, problemas prácticos y fun-ción emocional). Hay tres preguntas “específi cas de paciente” en el dominio de actividades, que permiten al paciente escoger las tres actividades diarias en las que se ve más limitado por la rinoconjuntivitis. Los pacientes recuerdan cuán molestos se



Tabla 3. Bilastina vs desloratadina en rinitis alérgica estacional. Mejoría en el cuestionario específi co RQLQ tras dos semanas de tratamiento.

Dominios RQLQ Placebo Bilastina Desloratadina Valor p n=245 n=233 n=242 (Kruskall-Wallis) Actividades -1,5 (1,6) -2,0 (1,6) -1,9 (1,6) p=0,008Sueño -1,0 (1,6) -1,1 (1,5) -1,3 (1,6) p=0,020Síntomas no oculonasales -1,0 (1,4) -1,3 (1,3) -1,3 (1,3) p=0,020Problemas prácticos -1,7 (1,9) -2,2 (1,8) -2,1 (1,8) p=0,023Síntomas nasales -1,6 (1,7) -1,9 (1,6) -1,9 (1,6) P=0,095Síntomas oculares -1,2 (1,6) -1,6 (1,6) -1,6 (1,4) p=0,011Emociones -1,1 (1,4) -1,4 (1,5) -1,2 (1,3) p=0,075

Total RQLQ -1,3 (1,3) -1,6 (1,2) -1,6 (1,2) p=0,005

han sentido la semana anterior por sus síntomas, y responden a cada pregunta en una escala de 0 a 6 (0= “no me ha molestado nada” y 6= “me ha molestado muchísimo”). La puntuación del RQLQ es la media de las 28 preguntas, y se hacen también medias de cada dominio. La diferencia mínima signifi cativa es de 0,5 puntos. Por otra parte, en todos los estudios llevados a cabo con bilastina se estimaron y se analizaron las EVA de la incomodidad asociada a la rinitis.

Bilastina y CdV en rinitis alérgica estacional

Al comparar bilastina 20 mg/día con desloratadina 5 mg/día y placebo en 720 pacientes distribuidos aleatoriamente en tres grupos homogéneos a lo largo de 14 días [35], se observó

Figura 1. Disminución global de las molestias, valoradas mediante escala visual analógica (mm), en pacientes con rinitis alérgica estacional tratados con placebo, bilastina 20 mg o cetirizina 10 mg.*** p<0,001 (bilastina vs placebo)+++ p<0,001 (cetirizina vs placebo).

una disminución signifi cativa en las escalas de síntomas en ambos grupos activos con respecto al placebo (p<0,001) a lo largo de todo el periodo de tratamiento, y sin diferencias signifi cativas en el patrón de efi cacia entre los grupos bilasti-na y desloratadina. La evaluación de la CdV se llevó a cabo mediante el cuestionario RQLQ en un subgrupo de 511 pa-cientes distribuidos de forma homogénea entre los tres grupos de tratamiento. Como se observa en la Tabla 3, la puntuación obtenida en el RQLQ en el día 14 mostró mejoras signifi cati-vas entre placebo y bilastina, y entre placebo y desloratadina, para la puntuación total y para la mayoría de los dominios por separado. Como cabía esperar, la correlación entre los cambios en las escalas de síntomas y los cambios en los cuestionarios de CdV fue moderada (r=0,59), sin diferencias signifi cativas entre

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Placebo Bilastina 20 mg Cetirizina 10 mg

*** +++

***

+++

(mm

) Pu

ntua

ción

Esc

ala

Visu

al A

naló

gica

Días de tratamiento

Día 0 Día 7 Dí 14



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Tabla 4. CdV y bilastina en rinitis alérgica: datos acumulados. Cambio en puntuación CdV al fi nal del estudio (Día 14 o 28) respecto a puntuación basal. Resultados expresados como medias (DS)

Dominios Placebo Bilastina Bilastina Cetirizina Desloratadina RQLQ n=622 20 mg 40 mg 10 mg 5 mg n=605 n=239 n=432 n=185 Actividades -1,73 (1,56) -1,98 (1,60)** -2,15 (1,57)*** -1,99 (1,67)** -1,87 (1,59)Sueño -1,47 (1,76) -1,50 (1,64) -1,77 (1,83)*º -1,64 (1,84) -1,29 (1,63)Síntomas no oculonasales -1,33 (1,46) -1,47 (1,41)* -1,65 (1,52)** -1,52 (1,49) -1,32 (1,27)Problemas prácticos -1,94 (1,84) -2,17 (1,79)* -2,41 (1,78)*** -2,36 (1,92)*** -2,13 (1,81)Síntomas nasales -1,77 (1,63) -1,93 (1,64)* -2,11 (1,59)** -2,08 (1,70)** -1,94 (1,55)Síntomas oculares -1,31 (1,51) -1,56 (1,60)** -1,56 (1,60)** -1,52 (1,55)** -1,62 (1,43)Emociones -1,38 (1,49) -1,53 (1,55) -1,74 (1,5)** -1,65 (1,76) -1,19 (1,26)

Total -1,56 (1,32) -1,74 (1,31)* -1,92 (1,34)** -1,82 (1,43)** -1,63 (1,16)

*, **, ***valor p <0,05, <0,01, <0,001 medicamento vs. placebo º= p<0,05 vs. bilastina 20 mg

los tres grupos. En cuanto a las EVA, hubo un descenso claro de los valores a lo largo del tratamiento en los dos grupos activos con respecto a placebo, con un perfi l casi idéntico (40% al día 7 y 49% al día 14 de tratamiento).

En otro estudio, al comparar bilastina 20 mg/día con cetirizina 10 mg/día y placebo en 681 pacientes aleatorios en tres grupos homogéneos a lo largo de 14 días [33], de nuevo se observó una disminución signifi cativa de las puntuaciones de síntomas en ambos grupos activos con respecto al placebo (p<0,001) sin diferencias signifi cativas en el patrón de efi -cacia entre los grupos bilastina y cetirizina. En este estudio, la variable CdV no se valoró como tal, pero se observó una disminución global de las molestias a lo largo del estudio (estimadas a través de una EVA) idéntica en ambos grupos activos (54,6%), con diferencia signifi cativa frente a placebo (35,5%, ANOVA p<0,001) (Figura 1).

Cambios en la CdV en los análisis de datos acumulados en rinitis alérgica

Finalmente, tomando los datos acumulados con bilastina en los que se determinó la CdV mediante el cuestionario RQLQ [36], se observa una mejoría signifi cativa en la puntuación total RQLQ de bilastina 20 mg con respecto a placebo, y que afecta tanto a las puntuaciones globales como a los distintos dominios del RQLQ por separado (Tabla 4). Cabe concluir, por lo tanto, que el antihistamínico bilastina contribuye a mejorar la CdV de los sujetos afectos de rinitis, al menos en el entorno de los ensayos clínicos.

Bilastina y CdV en urticaria crónica

La urticaria y el angioedema son también causa frecuente de presión asistencial en dermatología, alergología y servicios de urgencia. Un estudio poblacional en España estimó la in-cidencia acumulada de urticaria aguda en el 18,72%, y la de urticaria crónica (UC) en el 0,65% de la población general [37]. Los AH no sedantes se consideran el tratamiento sintomático de primera línea, con un nivel de prueba científi ca de 1 y un grado de recomendación A [38,39]. En los ensayos compara-

tivos entre AH para el tratamiento de la UC no se encuentran, en general, diferencias signifi cativas en el control de síntomas ni en los parámetros de CdV entre unos y otros fármacos [40].

Como comentábamos al principio, cabe preguntarse si el concepto CdV es intercambiable entre la alergia respiratoria y la urticaria crónica, y si podemos esperar lo mismo de un antihistamínico en una u otra patología. Las comparaciones entre pacientes con UC y pacientes con patología alérgica respiratoria (mediante cuestionarios genéricos como el SF-36 y el SAT-P) indican que los sujetos con UC se ven más afectados en su vida diaria que los pacientes con rinitis y/o asma en aspectos como el sueño, la conducta alimentaria, la actividad laboral y el funcionamiento general físico y psi-cológico [3]. Este notable grado de afectación se mantiene también al realizar comparaciones de CdV en pacientes con UC frente a otras enfermedades de la piel. Cuando se utiliza el mencionado DLQI [15], la UC causa empeoramientos de la CdV similares a la dermatitis atópica, y mayores que las de otras enfermedades cutáneas como psoriasis, acné, vitíligo o enfermedad de Behçet [8]. Otro cuestionario específi co de enfermedad cutánea como el Skindex-29 demuestra mayo-res puntuaciones (peor CdV) en la UC determinadas por la coexistencia de procesos psiquiátricos (ansiedad, depresión o trastornos de somatización) [41], y cuando se utilizan cues-tionarios genéricos para compararla con otras enfermedades, la UC ha demostrado limitaciones subjetivas al menos similares a las de la cardiopatía isquémica grave pendiente de cirugía aortocoronaria [42]. Los habones y el angioedema afectan a la apariencia física, y la UC se asocia con dolor, incomodidad e interferencia con el sueño [43], lo que puede llevar a una disminución de la productividad laboral/escolar de hasta un 30%, evaluadas mediante instrumentos como DQLI o Work Productivity and Activity Impairment (WPAI) [44 ].

Para la urticaria crónica se han empleado distintos cues-tionarios específi cos de enfermedad cutánea pero, como ya se ha dicho, el cuestionario más empleado en la mayoría de los ensayos clínicos es el DLQI [15], que consta de 10 preguntas en 6 dominios (síntomas y sentimientos, actividades diarias, ocio, trabajo/escuela, relaciones personales y tratamiento). En general, las preguntas se puntúan en una escala de 0 a 3 (0= no



Tabla 5. Bilastina y CdV según DQLI en urticaria crónica. Cambio en puntuación CdV al fi nal del estudio (Día 28) respecto a puntuación basal. Resultados expresados como mejorías medias (DS) desde el día 0 al día 28 de tratamiento

Variable Bilastina Levocetirizina Placebo Test [media (d.s.)] 20 mg 5 mg n=181 ANOVA n=172 n=163 CdV por DQLI global -9,45 (6,98)*** -8,94 (6,53)*** -5,93 (7,67) p<0,001Síntomas y sentimientos -2,68 (1,87)*** -2,67 (1,86)*** -1,64 (2,04) p<0,001Actividades diarias -1,98 (1,7)** -1,84 (1,7)* -1,29 (1,85) p<0,001Ocio -1,62 (1,6)** -1,43 (1,46) -1.01 (1,76) p=0,002Trabajo y estudio -1,16 (1,37) -1,35 (1,3)** -0,86 (1,4) p=0,008Relaciones personales -1,52 (1,89)** -1,29 (1,38) -0,92 (1,71) p=0,005Tratamiento -0,48 (0,91)* -0,36 (0,73) -0,23 (0,73) p=0,018

*, **, ***valor p <0,05, <0,01, <0,001 medicamento vs. placebo

me afecta nada, 3= me afecta muchísimo); el DLQI se calcula sumando la puntuación de cada pregunta, con un máximo de 30 y un mínimo de 0: Las puntuaciones más altas signifi can peor CdV. El DLQI ha demostrado su utilidad en la valoración de las patologías cutáneas crónicas más prevalentes, y como se comentó antes, ha sido también validado específi camente para urticaria crónica [16].

La efi cacia de bilastina en la CdV en urticaria crónica se ha evaluado frente a levocetirizina, donde se ha mostrado más efi caz que el placebo y al menos tan efi caz como su comparador activo en el control del prurito y el número y tamaño de los habones. El ensayo frente a levocetirizina se llevó a cabo en un total de 525 pacientes e incluyó el estudio de la CdV mediante DLQI. Se observó una mejoría en la puntuación global del DLQI así como en casi todos dominios del mismo (p<0,001), sin diferencias entre los dos grupos activos (Tabla 5). La incomodidad general medida a través de la EVA mostró un comportamiento similar [45]. Se puede concluir, pues, que el antihistamínico bilastina también contribuye a mejorar la CdV de los sujetos afectos de urticaria crónica, siempre refi riéndonos al contexto del ensayo clínico analizado.

Conclusión

La valoración de la CdV y de su modifi cación por medio de intervenciones terapéuticas se ha convertido en los últimos años en un objetivo primario y en una exigencia de las agencias reguladoras en los ensayos clínicos con nuevos medicamentos, en particular de la rinitis alérgica y la urticaria. En éstos, se ha empleado distintos tipos de cuestionarios genéricos como el SF-36, y sobre todo instrumentos específi cos de rinitis alérgica como el RQLQ, o de patología cutánea como el DLQI.

A lo largo de todo su desarrollo clínico, bilastina en dosis única diaria de 20 mg ha demostrado ser más efi caz que el placebo y al menos tan efi caz como cetirizina, fexofenadina o desloratadina en el control de los síntomas de la rinitis alérgica estacional. La variable CdV se ha estudiado como objetivo secundario en tres ensayos clínicos en rinitis alérgica, por medio del instrumento RQLQ, en un total de 2.335 pacientes;

la mejoría en los parámetros de CdV en estos estudios ha sido en todo momento proporcional a la mejoría sintomática. Asimismo, la variable CdV se ha estudiado por medio del cuestionario DLQI en el ensayo clínico más importante llevado a cabo en urticaria crónica, frente a levocetirizina y placebo, en un total de 525 pacientes, con mejoría en todos los dominios del DLQI para los dos grupos activos, de forma paralela a la disminución del prurito y el número y tamaño de los habones.

En general, los datos de cambio en la CdV obtenidos con estos cuestionarios específi cos son concordantes con las medias globales de la EVA, y sus cambios entre el principio y el fi nal del tratamiento para el conjunto de los ensayos con bilastina y todos sus comparadores, en aquellos estudios en los que se empleó la EVA como índice único o complementario de las mediciones de CdV.

Por todo ello, puede concluirse que el antihistamínico bilastina, en el entorno de los ensayos clínicos, contribuye a mejorar la CdV de los sujetos afectos tanto de rinitis alérgica como de urticaria crónica. Si este dato puede extrapolarse a los pacientes en su vida real, contaremos en el futuro inmediato con un fármaco de indudable interés en el arsenal terapéutico disponible de antihistamínicos H1 no sedantes y que no inte-rrreaccionan con el sistema del citocromo P450.

Agradecimientos



Joan Bartra Tomás con: UCB, MSD, Dr. Esteve, GSK, Uriach, Schering-Plough, Stallergenes, Allergopharma, Hal Allergy, Leti; Alfonso del Cuvillo Bernal con: UCB, Uriach, MSD, Schering, Alk-Abelló, FAES, Glaxo, Recordati, Almirall, Menarini, Zambon; Ignacio Dávila González con: Allergopharma, ALK-Abelló, Astra, Dr. Esteve, FAES, GSK, Lacer, Leti, MSD, Novartis, Schering-Plough, Stallergenes, UCB, Uriach; Marta Ferrer Puga con: UCB; Ignacio Jáuregui Presa con: FAES,



000

Novartis, UCB, Schering-Plough, MSD, Nycomed, Chiesi, GSK, Almirall; Javier Montoro Lacomba con: UCB, FAES, Schering-Plough, ALK-Abelló, Uriach, GSK, Stallergenes, Novartis; Joaquim Mullol i Miret con: UCB, Uriach, Schering-Plough, MSD, GSK, Boheringer-Ingelheim, Novartis, Hurtington Pharmaceuticals, FAES; Joaquín Sastre Domínguez con: GSK, Novartis, Stallergenes, UCB, MSD, ALK-Abelló, Stallergenes, FAES; Antonio Luis Valero Santiago con: MSD, Uriach, Dr. Esteve, Chiesi, GSK, FAES, UCB, Stallergenes.

Bibliografía

1. Graaf-in’t Veld T, Koenders S, Garrelds IM, Gerth van Wijk R. The relationships between nasal hiperreactivity, quality of life and nasal symptoms in patients with perennial allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 1996;98:508-513.

2. Jariwala SP, Moday H, de Asis ML, Fodeman J, Hudes G, de Vos G, Rosenstreich D. The Urticaria Severity Score: a sensitive questionnaire/index for monitoring response to therapy in patients with chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102:475–482.

3. Baiardini I, Giardini A, Pasquali M, Dignetti P, Guerra L, Specchia C, Braido F, Majani G, Canonica GW. Quality of life and patients’ satisfaction in chronic urticaria and respiratory allergy. Allergy. 2003;58:621–623.

4. Schipper H, Clinch J, Powell V. Defi nitions and conceptual issues. En: Spilker B, edits. Quality of life assessment in clinical trials. New York: Raven Press, 1990:11-24.

5. Colás C, de la Hoz B, Rodríguez M, Roger A. Calidad de vida en las enfermedades alérgicas. En: “Tratado de Alergología” ed. por Peláez A-Dávila IJ. Tomo 2, Capítulo 82:1709-1734.

6. Contreras Porta FJ, Martínez Donante A, Serrano Altamiras P, López Serrano MC. Calidad de vida en pacientes alérgicos. Alergol Inmunol Clin. 2000;15 (Núm Extra 2):184-203.

7. Alonso J, Prieto L, Antón JM. La versión española del SF-36 Health Profi le (Cuestionario de Salud SF-36): un instrumento para la medida de los resultados clínicos. Med Clin. 1995;104:771-776.

8. Baiardini I, Braido F, Brandi S, Canonica GW. Allergic diseases and their impact on quality of life. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:419–428.

9. Juniper EF, Thompson AK, Ferrie PJ, Roberts JN. Validation of the standarized version of the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionaire. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:364-369.

10. Soler R, de la Hoz B, Badia X, Mercadal J, Lozano R, Benavides A, Roset M – Grupo Carino. Validation of the Spanish version of the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) Rev Clin Esp. 2004;204:131-138.

11. The ESPRINT Study Group and Investigators, Valero A, Alonso J, Antepara I, Baró E, Colas C, del Cuvillo A, Ferrer M, et al. Development and Validation of a New Spanish Instrument to Measure Health-Related Quality of Life in Patients with Allergic Rhinitis:The ESPRINT Questionnaire. Value Health. 2007;10:466-477.

12. Valero A, Alonso J, Antépara I, Baró E, Colás C, del Cuvillo A, Ferrer M, Herdman M, Marti-Guadaño E, Monclús L, Navarro AM, Sastre J, Izquierdo I, Mullol J. Health-related quality of life in allergic rhinitis: comparing the short

form ESPRINT-15 and MiniRQLQ questionnaires. Allergy. 2007;62:1372–1378.

13. Baiardini I, Pasquali M, Braido F, Fumagalli F, Guerra L, Compalati E, Braga M, Lombardi C, Fassio O, Canonica GW. A new tool to evaluate the impact of chronic urticaria on quality of life: chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-Q2oL). Allergy. 2005;60:1073-1078.

14. Valero A, Herdman M, Bartra J, Ferrer M, Jáuregui I, Dávila IJ, del Cuvillo A, Montoro J, Mullol J, Sastre J, Canonica WG, Baiardini I. Adaptation and validation of the Spanish version of the chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-Q2oL). J Investig Allergol Clin Immunol. 2008;18:426-432.

15. Finlay AY, Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI): a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol. 1994;19:210-216.

16. Lennox RD, Leahy MJ. Validation of the Dermatology Life Quality Index as an outcome measure for urticaria-related quality of life. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:142-146.

17. Bousquet PJ, Combescure C, Neukirch F, Klossek JM, Méchin H, Daures JP, Bousquet J. Visual analog scales can assess the severity of rhinitis graded according to ARIA guidelines. Allergy. 2007;62:367–372.

18. Weldon DR. Quality of life in patients with urticaria. Allergy Asthma Proc. 2006;27:96-99.

19. Sherman SA, Eisen S, Burwinkle TM, Varni JW. The PedsQL Present Functioning Visual Analogue Scales: preliminary reliability and validity. Health Qual Life Outcomes. 2006;4:75.

20. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK, Williams H; ISAAC Phase Three Study Group. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet. 2006;368:733-743.

21. Navarro Pulido, AM. Rinitis. En: Alergológica 2005. Factores epidemiológicos, clínicos y socioeconómicos de las enfermedades alérgicas en España en 2005. Ed. por SEAIC/Schering-Plough. Luzán 5 SA, Madrid, 2006

22. Davies MJ, Fisher LH, Chegini S, Craig TJ. A practical approach to allergic rhinitis and sleep disturbance management. Allergy Asthma Proc. 2006;27:224-230.

23. Jáuregui I, Mullol J, Dávila IJ, Ferrer M, Bartra J, del Cuvillo A, Montoro J, Sastre J, Valero A. Allergic rhinitis and school performance. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19(Suppl 1):32-39.

24. Lamb CE, Ratner PH, Johnson CE, Ambegaonkar AJ, Joshi AV, Day D, Sampson N, Eng B. Economic impact of workplace productivity losses due to allergic rhinitis compared with select medical conditions in the United States from an employer perspective. Curr Medical Res Opin. 2006;22:1203-1210.

25. Peroni DG, Piacentini GL, Alfonso L, Zerman L, Di Blasi P, Visona G, Nottegar F, Boner AL. Rhinitis in pre-school children: prevalence, association with allergic diseases and risk factors. Clin Exp Allergy. 2003;33:1349-1354.

26. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, Gerth van Wijk R, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:466-476.

27. Valero A, Ferrer M, Sastre J, Navarro AM, Monclús L, Martí-Guadaño E, Herdman M, Dávila I, del Cuvillo A, Colás C, Baró


I Jáuregui, y cols.

E, Antépara I, Alonso J, Mullol J. A new criterion by which to discriminate between patients with moderate allergic rhinitis and patients with severe allergic rhinitis based on the Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma severity items. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:359-365.

28. del Cuvillo A, Montoro J, Bartra J, Valero A, Ferrer M, Jáuregui I, Dávila I, Sastre J, Mullol J. Validation of ARIA duration and severity classifi cations in Spanish allergic rhinitis patients - The ADRIAL cohort study. Rhinology. 2010;48:201-205.

29. Jáuregui I, Dávila I, Sastre J, Bartra J, del Cuvillo A, Ferrer M, Montoro J, Mullol J, Molina X, Valero A.Validation of ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) classifi cation in a pediatric population: the PEDRIAL study. Pediatr Allergy Immunol. 2011 (en prensa).

30. Bachert C, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Klimek L, Mullol J, Van Cauwenberge PB, Van Hammee G; XPERT Study Group. Levocetirizine improves quality of life and reduces costs in long-term management of persistent allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:838-844.

31. Okubo K, Gotoh M, Shimada K, Ritsu M, Okuda M, Crawford B. Fexofenadine improves the quality of life and work productivity in Japanese patients with seasonal allergic rhinitis during the peak cedar pollinosis season. Int Arch Allergy Immunol. 2005;136:148-154.

32. Finniss DG, Kaptchuk TJ, Miller F, Benedetti F. Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. Lancet. 2010;375: 686–695.

33. Kuna P, Bachert C, Nowackiz Z, van Cauwenberge P, Agache I, Fouquert L, Roger A, Sologuren A, Valiente R and The Bilastine International Working Group. Effi cacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10 mg and placebo for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, parallel-group study. Clin Exp Allergy. 2009;39:1338-1347.

34. Horak F, Zieglmayer P, Zieglmayer R, Lemell P. The effects of bilastine compared with cetirizine, fexofenadine, and placebo on allergen-induced nasal and ocular symptoms in patients exposed to aeroallergen in the Vienna Challenge Chamber. Infl amm Res. 2010;59:391-398.

35. Bachert C, Kuna P, Sanquer F, Ivan P, Dimitrov V, Gorina MM, van de Heyning P, Loureiro A & The Bilastine International Working Group. Comparison of the effi cacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients. Allergy. 2009;64:158–165.


37. Gaig P, Olona M, Muñoz Lejarazu D, Caballero MT, Domínguez FJ, Echechipía S, García Abujeta JL, Gonzalo MA, Lleonart R, Martínez Cócera C, Rodríguez A, Ferrer M. Epidemiology

of urticaria in Spain. J Investig Allergol Clin Immunol. 2004;14:214-220.

38. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Canonica GW, Church MK, Giménez-Arnau AM, Grattan CEH, Kapp A, Maurer M, Merk HF, Rogala B, Saini S, Sánchez-Borges M, Schmid-Grendelmeier P, Schünemann H, Staubach P, Vena GA,Wedi B: EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy. 2009;64:1427-1443.

39. Powell RJ, Du Toit GL, Siddique N, Leech SC, Dixon TA, Clark AT, Mirakian R, Walker SM, Huber PA, Nasser SM; British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI). BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema. Clin Exp Allergy. 2007;37:631-650.

40. Jáuregui I, Ferrer M, Montoro J, Dávila I, Bartra J, del Cuvillo A, Mullol J, Sastre J, Valero A. Antihistamines in the treatment of chronic urticaria. J Investig Allergol Clin Immunol. 2007;17(Suppl.2): 41-52.

41. Staubach P, Eckhardt-Henn A, Dechene M, Vonend A, Metz M, Magerl M, Breuer P, Maurer M. Quality of life in patients with chronic urticaria is differentially impaired and determined by psychiatric comorbidity. Br J Dermatol. 2006;154:294-298.

42. O’Donnell BF, Lawlor F, Simpson J, Morgan M, Greaves MW. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol. 1997;136:197–201.

43. Maurer M, Ortonne J-P, Zuberbier T. Chronic urticaria: an internet survey on health behaviours, symptom patterns and treatment needs in European adult patients. Br J Dermatol. 2009;160:633–641.

44. Thompson AK, Finn AF, Schoenwetter WF. Effect of 60 mg twice-daily fexofenadine HCl on quality of life, work and classroom productivity, and regular activity in patients with chronic idiopathic urticaria. J Am Acad Dermatol. 2000;43:24-30.

45. Zuberbier T, Oanta A, Bogacka E, Medina I, Wesel F, Uhl P, Antepara I, Jáuregui I, Valiente R & The Bilastine International Working Group. Comparison of the effi cacy and safety of bilastine 20 mg vs levocetirizine 5 mg for the treatment of chronic idiopathic urticaria: a multi-centre, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Allergy. 2010; 65: 516–528.

Ignacio Jáuregui Presa

Servicio de Alergia. Hospital de BasurtoAvda. Montevideo, 1848013 [email protected]

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Efecto de bilastina en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica


ARTÍCULO ORIGINAL

Efecto de bilastina en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgicaJ Bartra1,2, J Mullol2,3, J Montoro4, I Jáuregui5, A del Cuvillo6, I Dávila7, M Ferrer8, J Sastre2,9, A Valero1,2

1Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. ICT. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) 3Unitat de Rinologia & Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona4Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante5Servicio de Alergia. Hospital de Basurto. Bilbao6Clínica Dr. Lobatón. Cádiz7Servicio de Inmunoalergia. Hospital Universitario, Salamanca8Departamento de Alergología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona 9Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid

■ Resumen

Los síntomas oculares acompañan en numerosas ocasiones a la rinitis alérgica y pueden ser tanto o más molestos para el paciente que los propios síntomas nasales. Los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica pueden ser secundarios tanto por la estimulación directa de los mastocitos de la superfi cie ocular por parte del alérgeno como por un refl ejo nasoocular, siendo la histamina uno de los mediadores protagonistas de la aparición de síntomas. Un tratamiento con antihistamínico H1 sería el tratamiento de primera línea para la conjuntivitis alérgica. Dado que la conjuntivitis alérgica se acompaña siempre, salvo excepciones, de síntomas nasales, el antihistamínico H1 de segunda generación por vía oral es la vía de elección al tratar de forma conjunta tanto los síntomas nasales como los oculares, minimizando el impacto de los efectos secundarios propios de los antihistamínicos H1 de primera generación entre los que destaca la somnolencia. Bilastina es un nuevo antihistamínico H1 con un excelente perfi l de seguridad, desarrollado para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria con una potencia similar a la cetirizina y la desloratadina y superior a la fexofenadina, que ha demostrado ser un tratamiento efi caz para el control de los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica.

Palabras clave: Antihistamínicos H1. Bilastina. Conjuntivitis alérgica. Rinoconjuntivitis alérgica.

■ Abstract

Ocular symptoms often accompany allergic rhinitis and can be as or even more bothersome for the patient than the actual nasal symptoms. The ocular manifestations of allergic rhinoconjunctivitis may result from both direct allergen-mediated mast cell stimulation on the surface of the eye and naso-ocular refl exes – histamine being one of the mediators of symptoms onset. An H1 antihistamine would be the fi rst line treatment for allergic conjunctivitis. Since allergic conjunctivitis is always (or almost always) accompanied by nasal symptoms, a second-generation H1 antihistamine administered via the oral route is the drug of choice for jointly managing both the nasal and the ocular symptoms – minimizing the impact of the effects inherent to fi rst-generation H1 antihistamine, including particularly drowsiness. Bilastine is a new H1 antihistamine with an excellent safety profi le, developed for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria, with potency similar to that of cetirizine and desloratadine, and superior to that of fexofenadine. This new drug has been shown to be effective in controlling the ocular symptoms of allergic rhinoconjunctivitis.

Key words: H1 antihistamines. Bilastine. Allergic conjunctivitis. Allergic rhinoconjunctivitis.


J Bartra, y cols.000

Introducción

La conjuntivitis alérgica constituye la forma más frecuente de presentación clínica de la alergia ocular representando hasta el 98% de todos los pacientes [1]. La alergia ocular incluye un grupo de enfermedades (queratoconjuntivitis vernal, querato-conjuntivitis atópica, conjuntivitis gigantopapilar, dermatocon-juntivitis de contacto y conjuntivitis alérgica) que afectan a las superfi cies oculares (mucosa conjuntival o piel palpebral) y que habitualmente se asocian a reacciones infl amatorias mediadas por el sistema inmunológico sobre estas estructuras [2]. En la conjuntivitis alérgica la reacción inmunológica que subyace en su patogenia está mediada por IgE. En el informe del comité de nomenclatura de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se especifi ca que la conjuntivitis alérgica acompaña, salvo excepciones, a la rinitis alérgica por lo que se considera más correcto denominarla rinoconjuntivitis alérgica [3].

De igual modo, la rinitis alérgica se acompaña en muchas ocasiones de síntomas oculares, por lo que es frecuente emplear de forma indistinta los términos “rinitis” o “rinoconjuntivitis”.

En los últimos años se han comunicado incrementos importantes en la prevalencia de la rinoconjuntivitis alérgica, sobre todo en los países occidentales. Se estima que entre el 10% y el 25% de la población general presenta esta enfer-medad, si bien las cifras pueden ser diferentes según la edad de la muestra estudiada y su distribución geográfi ca [4-6]. El síntoma principal que identifi ca a la conjuntivitis alérgica es el prurito, en ausencia del cual debe dudarse del diagnóstico. Otros síntomas como el lagrimeo y el eritema conjuntival son también muy frecuentes. Algunos datos que ponen de mani-fi esto la importancia de la propia conjuntivitis en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica son los expuestos a continuación.

Datos de una encuesta realizada en 2.500 pacientes con rinitis alérgica en EEUU, indican que más del 50% de los encuestados refi ere síntomas oculares, consistentes en la gran mayoría de casos como prurito ocular y lagrimeo [7]. De 509 pacientes sintomáticos con rinitis alérgica polínica que no recibían tratamiento, según los datos evaluados en un estudio europeo, el 70% presentaban una conjuntivitis puntuada por el paciente al menos tan molesta como la rinitis [8]. Otro es-tudio europeo en 1.482 pacientes con rinitis alérgica el 60% referían síntomas oculares y el 19,7% refería el prurito ocular y el lagrimeo como los síntomas más molestos entre todos los 15 síntomas evaluados en relación a la rinoconjuntivititis y comorbilidades [9]. Esta misma encuesta destacaba que solo el 46,9% de los pacientes presentaban una conjuntivitis muy bien controlada frente al 51,3% de la rinitis mientras que en el 12,1% de los pacientes, la conjuntivitis estaba muy mal controlada frente al 13% de la rinitis, a pesar del tratamiento que realizaban. En el mismo estudio realizado en EEUU con 447 pacientes el 54% presentaba prurito ocular y/o eritema conjuntival; 13,6% refería que el prurito ocular y lagrimeo eran los síntomas más molestos de todos los evaluados; 54,3% de los pacientes presentaban una conjuntivitis muy bien controlada frente al 49,7% de la rinitis mientras que en el 5,8% de los pacientes la conjuntivitis estaba muy mal controlada frente al 14,8% de la rinitis, a pesar del tratamiento que realizaban [10]. Por lo que se refi ere al ámbito de las consultas de alergología en España, la rinoconjuntivitis se consideró como el primer

motivo de consulta en el estudio Alergológica 2005 con un 55,5% de los casos (2.771 pacientes, de un total de 4.991). El 60,3% de los pacientes refi rieron los síntomas oculares como un motivo principal de consulta [11].

La clasifi cación de la gravedad de la rinoconjuntivitis alérgica según la guía ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) de la Organización Mundial de la Salud, se basa en el impacto que tiene la rinitis en la calidad de vida [12]. Se han desarrollado varios cuestionarios de calidad de vida relacionados con la salud específi cos para la rinitis como el RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) [13] o los cuestionarios ESPRINT-28 recientemente validados para España [14] en los que existe una dimensión específi ca para los síntomas oculares con varios ítems, poniendo de relevan-cia el peso que tiene la conjuntivitis per se en los pacientes afectos de rinoconjutivitis alérgica. Del mismo modo, se han desarrollado cuestionarios de calidad de vida relacionados con la salud específi cos para la alergia ocular como el EAPIQ (Eye Allergy Patient Impact Questionnaire) [15] que permi-ten evaluar la gravedad de la conjuntivitis alérgica según su impacto en la calidad de vida. Un estudio en 201 pacientes con conjuntivitis alérgica estacional en 200 pacientes control, realizado por oftalmólogos en el que se evaluó el impacto en la calidad de vida de la enfermedad mediante el RQLQ [13], el EQ-5D (Heatlh questionnaire) [16], el VFQ-25 (Visual Functioning Questionnaire 25) [17] y el HEDQ (Health Economic and Demographic Questionnaire) [18], concluyó que la conjuntivitis alérgica estacional afectaba de forma signifi cativa la percepción del estado de salud en general y la calidad de vida de los pacientes e incluso afectaba de forma signifi cativa algunos aspectos de la visión [19].

Mecanismos fi sopatológicos

El mecanismo que subyace a los síntomas oculares asocia-dos a la rinitis es motivo de investigación en la actualidad. El contacto directo del alérgeno en la conjuntiva induciendo una respuesta alérgica a nivel conjuntival en paralelo a la respuesta nasal y el refl ejo naso-ocular, parecen ser los principales me-canismos involucrados.

Respuesta IgE local. Al igual que ocurre con la rinitis alérgica, la respuesta alérgica ocular asociada resulta de la exposición de la conjuntiva a aeroalérgenos y la unión a las IgE específi cas de los mastocitos a nivel conjuntival. La acti-vación de los mastocitos induce la liberación de mediadores infl amatorios preformados como es la histamina y la triptasa y de mediadores fomados de novo como es el caso de los leucotrienos así como la secreción de quimiocinas, citocinas y eicosanoides [20]. En los últimos años se han realizado im-portantes avances en el conocimiento de la fi siopatología de la conjuntivitis alérgica. Se sabe que los mastocitos oculares son 100% triptasa y quimasa positivos (mastocitos conectivos). En el proceso de activación y degranulación del mastocito se ha descrito el importante papel de las quimiocinas ß y de la eotaxina-1 [21]. Los mastocitos conjuntivales expresan IL-4, la cual ayuda a la polarización de la respuesta Th2, induce una producción de IgE por linfocitos B, induce la expresión de moléculas de adhesión [22] y junto al factor de necrosis



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tumoral (TNF-α) es un promotor de la expresión de eotaxina de los queratinocitos corneales o fi broblastos conjuntivales [23]. La mayor o menor presencia de IL-10 local determinaría una mayor propensión de los mastocitos conjuntivales para ser activados por los alérgenos [24]. Las células dendríticas conjuntivales también juegan un papel importante en la pato-genia de la enfermedad, por lo que la inmunomodulación de éstas puede tener un papel en su abordaje terapéutico [25-26].

Refl ejo naso-ocular. Diferentes estructuras oculares están densamente inervadas por fi bras del sistema nervioso parasim-pático que entran en la órbita ocular después de viajar conjun-tamente con las fi bras parasimpáticas que se dirigen hacia la cavidad nasal. Se ha descrito que la rinitis alérgica conlleva una respuesta eferente parasimpática a nivel nasal (refl ejo naso-nasal) [27] y también ocular (refl ejo naso-ocular) [28]: una provocación nasal unilateral con alérgeno es capaz de inducir infl amación en la fosa nasal contralateral de igual modo que una estimulación a nivel nasal con alérgeno induce una respuesta a nivel ocular. La respuesta en la fosa contralateral es inhibida con anticolinérgicos tópicos administrados en la propia fosa contralateral, por lo que se concluye que el arco eferente del sistema parasimpático es el responsable de este refl ejo [29]. Del mismo modo un antihistamínico por vía oral es capaz de inhibir este refl ejo, concluyendo que la histamina sería el estímulo (o uno de los estímulos) aferente del arco eferente constituido por las fi bras parasimpáticas, iniciando este refl ejo naso-nasal y naso-ocular [30]. Los corticoesteroides nasales también han demostrado ser efi caces en el tratamiento de los síntomas ocu-lares de la rinoconjuntivitis alérgica atribuyéndose parte de esta efi cacia a la inhibición del refl ejo naso-ocular [31-32].

El efecto priming que ocurre en la rinitis alérgica (a medida que aumenta la exposición polínica, el umbral de la respuesta al alérgeno disminuye y se incrementa la respuesta infl amatoria nasal) [33-34] infl uye en la potenciación del refl ejo naso-ocular, especulándose que este refl ejo es el primer mecanismo por el que aparecen síntomas oculares y que a medida que aumenta la carga alergénica a nivel conjuntival, los síntomas oculares se intensifi can por la repuesta local secundaria a la activación de los mastocitos conjuntivales [31].

Independientemente de los diferentes mecanismos fi sio-patológicos involucrados en los síntomas oculares de la rino-conjuntivitis alérgica, la histamina es uno de los principales mediadores. Sus acciones no sólo se limitan al desencade-namiento de los signos y síntomas de la fase precoz de esta reacción alérgica sino que se ha demostrado que interviene en la liberación de múltiples interleucinas proinfl amatorias y tiene un efecto vasoactivo que favorece la llegada a la conjuntiva de múltiples elementos celulares que caracterizan a la infl amación alérgica. Dada su importancia es lógico pensar que uno de los abordajes ideales en el tratamiento de las conjuntivitis alérgicas es la administración de antihistamínicos.

Los antihistamínicos tópicos han demostrado ser efi caces en la conjuntivitis alérgica; sin embargo, los antihistamínicos orales también son una opción terapéutica a tener en cuenta [35], si no la preferente, dado que es excepcional la presenta-ción aislada de conjuntivitis alérgica sin rinitis. Por otro lado, el tratamiento de la conjuntivitis alérgica con antihistamínicos tópicos ha demostrado mejorar los síntomas nasales aunque con menor efi cacia que los antihistamínicos orales [36-38].

Antihistamínicos orales en la conjuntivitis alérgica

Los antihistamínicos orales de 2ª generación han demostra-do efi cacia en el alivio sintomático y control de la conjuntivitis alérgica, aunque hay pocos estudios que hayan documentado esta efi cacia como objetivo principal. La mayoría de los estu-dios clínicos se han realizado en la valoración de los antihis-tamínicos en el tratamiento de la rinoconjuntivitis, y de forma añadida siempre se ha documentado el efecto del tratamiento sobre los síntomas oculares dentro de las puntuaciones de síntomas analizadas [38].

Los antihistamínicos de primera generación, por su desfa-vorable índice terapéutico, no se recomiendan como primera opción terapéutica en la mayoría de los casos de rinoconjun-tivitis alérgica [38].

Levocetirizina ha demostrado su efi cacia en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica en múltiples estudios, tanto en la rinoconjuntivitis alérgica estacional como en la perenne, mejorando signifi cativamente frente a placebo el prurito y el enrojecimiento ocular, tanto en niños [39,40] como en adultos [41,42].

Desloratadina ha demostrado también mejorar los síntomas oculares en rinoconjuntivitis alérgica estacional [43] y peren-ne [44] en adultos. No se han publicado datos de efi cacia en niños, salvo un estudio no controlado ni aleatorio [45] en el que se afi rma que los síntomas oculares desaparecieron con el tratamiento con desloratadina.

Rupatadina ha demostrado ser tan efi caz como cetirizina [46] y loratadina [47] en el alivio de los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica estacional en adultos.

Ebastina también ha demostrado ser más efi caz que placebo y que loratadina en el tratamiento de los síntomas oculares según un metanálisis realizado para pacientes diagnosticados de rino-conjuntivitis alérgica estacional [48], pero en rinoconjuntivitis alérgica perenne solo logró mejorar el lagrimeo y no la irritación conjuntival, en un estudio de 12 semanas de duración [49]. En niños no se han publicado estudios que informen de la efi cacia del tratamiento sobre los síntomas oculares.

Cetirizina ha demostrado en multitud de estudios clínicos mejorar la puntuación de síntomas oculares frente a placebo, como tratamiento de adultos con rinoconjuntivitis alérgica estacional [50] y rinoconjuntivitis alérgica perenne [51] y en niños [52,53].

Se han publicado numerosos estudios en los que se demues-tra la efi cacia de loratadina en el tratamiento de los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica estacional tanto en adultos [54] como en niños [55]. También ha demostrado efi -cacia en los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica perenne en adultos [56] y en niños [57].

Fexofenadina ha demostrado ser efi caz en la mejoría de los síntomas oculares de pacientes adultos con rinoconjunti-vitis alérgica estacional [58] y niños diagnosticados de rinitis alérgica [59].

También con mizolastina se ha podido demostrar mejoría en los síntomas oculares en el tratamiento de la rinoconjunti-vitis alérgica perenne y rinoconjuntivitis alérgica estacional en adultos [60, 61]. No se han publicado datos en niños.



Bilastina en la conjuntivitis alérgica

Bilastina es un nuevo antihistamínico H1 desarrollado para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria. Estudios farmacológicos han demostrado que bilastina es un fármaco altamente selectivo de los receptores H1 [62] con actividad antihistamínica y antiinfl amatoria [62, 63], con una potencia similar a la de cetirizina y superior a la de fexofena-dina [63]. Bilastina tiene un rápido comienzo de acción (30 a 60 min) así como un efecto de acción duradero (24 h) [64]. No presenta metabolismo hepático [65] y, una vez absorbida es escretada principalmente por vía renal [66]. A dosis tera-péuticas (20 mg) no altera la actividad del sistema nervioso central y no potencia los efectos depresores del alcohol [67].

La seguridad y efi cacia de bilastina han sido bien establecidas en varios estudios fase I con más de 600 voluntarios sanos así como en diferentes estudios fase II y fase III que engloban cerca de 4.000 pacientes con rinitis alérgica tanto estacional como perenne o con urticaria crónica idiopática [66].

Referente a la efi cacia de bilastina en el tratamiento de los síntomas oculares de la rinoconjuntivitis alérgica se han publi-cado 3 ensayos clínicos: 2 de ellos son estudios multicéntricos, aleatorios, comparados con placebo y con otro comparador activo en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica estacional [68, 69] y otro estudio realizado en pacientes con rinocon-juntivitis alérgica polínica utilizando la cámara de exposición de Viena donde se comparaba la efi cacia de bilastina frente a placebo y también frente a 2 comparadores activos [70]. A

Tabla 1. Efecto del tratamiento sobre la puntuación de los síntomas no-nasales (NNSS) en pacientes con Rinitis Alérgica Estacional

Placebo Bilastina 20 mg Desloratadina 5 mg p-valor (n=245) (n=233) (n=242)

(ANOVA) Parámetro media (SD) media (SD) media (SD) Puntuación de síntomas no-nasales AUCNNSS 47,2 (35,6) 36,5 (29,8)** 37,2 (30,8)** p<0,001

% de cambio respecto a basal de la puntuación de síntomas al día 7 -24,2 (78,4) -39,6 (47,9)** -36,8 (54,5)* p=0,019

% de cambio respecto a basal de la puntuación de síntomas al día 14 -29,6 (69,2) -47,1 (56,7)** -43,7 (49,0)* p=0,003

AUC= Área Bajo la Curva de la puntuación de síntomas lo largo del tratamiento.Pairwise comparisons: *p<0,05 vs. placebo; **p<0,01 vs. placebo.

Tabla 2. Área Bajo la Curva de puntuación de los síntomas oculares individuales a lo largo del tratamiento, en pacientes con Rinitis Alérgica Estacional

Síntoma Parámetro

Placebo Bilastina 20 mg Desloratadina 5 mg p-valor (n=245) (n=233) (n=242)

(ANOVA) Media (SD) Media (SD) Media (SD) Prurito ocular AUC 14,2 (10,8) 11,6 (9,6)* 12,0 (9,7)* p=0,0116 AUCadj -10,1 (10,5) -12,4 (10,2)** -13,6 (11,1)** p=0,0012

Lagrimeo AUC 10,5 (9,8) 8,0 (8,1)** 8,6 (8,4)* p=0,0048 AUCadj -9,2 (10,4) -11,0 (9,6) -11,8 (11,5)* p=0,0277

Eritema conjuntival AUC 10,7 (10,2) 9,0 (8,7)** 8,6 (9,2)** p=0,0349 AUCadj -8,5 (10,5) -11,2 (10,2)* -10,7 (10,3)* p=0,0081

AUC= Área Bajo la Curva de la puntuación del síntoma a lo largo del tratamiento.AUCadj= Área Bajo la Curva del cambio respecto a basal de la puntuación de cada síntoma.Pairwise comparisons: *p<0,05 vs. placebo; **p<0,01 vs. placebo.

continuación se comentarán los aspectos más destacables de los trabajos mencionados.

En el estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, realizado con 721 pacientes con rinoconjuntinvitis alérgica estacional con una edad comprendida entre 12 y 70 años que fueron tratados con bilastina 20 mg, desloratadina 5 mg o placebo

publicado por Bachert y cols. [68], una de las variables eva-luadas para medir la efi cacia de bilastina fue la valoración de síntomas no nasales entre los que destacaban los oculares (prurito, escozor, enrojecimento, sensación de cuerpo extraño y lagrimeo) y el cuestionario de calidad de vida específi co para rinitis (RQLQ) que contiene un dominio específi co para sínto-



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Tabla 3. Porcentaje de cambio respecto a basal, de la puntuación de los síntomas oculares individuales al día 7 y 14 de tratamiento, en pacientes con Rinitis Alérgica Estacional

Placebo Bilastina 20 mg Cetirizina 10 mg p-valor (n=225) (n=226) (n=227)

(ANOVA) Parámetro media (SD) media (SD) media (SD) % de cambio en prurito ocularDía 7 -24,4 (63,1) -49,6 (51,2)*** -48,5 (57,5)*** p<0,001Día 14 -41,2 (57,8) -64,4 (46,6)*** -59,1 (54,1)*** p<0,001

% de cambio en lagrimeoDía 7 47,2 (35,6) 36,5 (29,8)*** 37,2 (30,8)*** p<0,001Día 14 -24,2 (78,4) -39,6 (47,9)*** -36,8 (54,5)*** p=0,002

% de cambio en eritema conjuntivalDía 7 -33,6 (61,1) -60,0 (51,4)*** -53,4 (53,4)*** p<0,001Día 14 -56,3 (51,2) -65,2 (50,8) -65,3 (50,9) NS

Pairwise comparisons: ***p<0,001 vs. Placebo

mas oculares. Los pacientes tratados tanto con bilastina como con desloratadina presentaron una mejoría estadísticamente signifi cativa de los síntomas no nasales respecto al placebo, según la variable de efi cacia defi nida como área bajo la curva de la puntuación de síntomas y el porcentaje de cambio de la puntuación de síntomas no nasales al día 7 y 14 de tratamiento respecto a la visita basal (Tabla 1). Si se analizan los datos referentes a los síntomas oculares de los síntomas no nasales se sigue observando que bilastina y desloratadina son más efi -caces que placebo (datos no publicados obtenidos del archivo del fabricante; Tabla 2). Así mismo bilastina fue más efectiva que el placebo (p = 0.011) en la mejoría de la puntuación del dominio correspondiente a los síntomas oculares del RQLQ (Bilastina -1.6 (1.6); placebo -1.2 (1.6)).

En el estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, realizado con 683 pacientes con rinoconjuntinvitis alérgica estacional con una edad comprendida entre 12 y 70 años tratados con bilastina 20 mg, cetirizina 10 mg o placebo publicado por Kuna y cols. [69] una de las variables evaluadas para medir la efi cacia fue la valoración de síntomas no nasales en los que

se evaluaba el prurito ocular, enrojecimiento conjuntival y el lagrimeo. En el análisis de resultados sobre los síntomas ocu-lares, el efecto del tratamiento medido como el porcentaje de cambio de puntuación de síntomas individuales en el día 7 y en el día 14 de tratamiento respecto a la visita basal, bilastina y cetirizina fueron más efectivas que el placebo en la disminución de prurito, eritema conjuntival y lagrimeo (exceptuando el eritema conjuntival al día 14 de tratamiento en el que a pesar de que tanto bilastina como cetirizina mostraron ser más efi -caces que placebo, este efecto no llegó a ser estadísticamente signifi cativo) (Tabla 3). Al evaluar como variable de efi cacia el área bajo la curva de los 14 días de tratamiento de los síntomas oculares por puntuación de síntomas instantáneos y refl exivos, bilastina y cetirizina fueron más efi caces que el placebo de forma estadísticamente signifi cativa tanto evaluados de forma conjunta (Tabla 4) como los síntomas individuales (datos no publicados obtenidos del archivo del fabricante; Tabla 5).

Utilizando un modelo estandarizado de test de provocación por exposición a polen, como es el de la cámara de Viena, en 75 pacientes con rinoconjuntivitis alérgica polínica con

Tabla 4. Efecto, de 2 semanas de tratamiento, sobre la puntuación de los síntomas no-nasales (NNSS), valorados por el paciente con Rinitis Alérgica Estacional


(ANOVA) Parámetro media (SD) media (SD) media (SD) AUCNNSS

Síntomas refl exivos 31,02 (24,7) 21,79 (21,8)*** 22,19 (22,5)*** p<0,001Síntomas instantáneos 32,89 (25,9) 23,46 (21,7)*** 23,73 (22,8)*** p<0,001 Cambio respecto a basal en NNSS -0,91 (1,90) -1,65 (1,89)*** -1,76 (2,03)*** p<0,00195% IC -1,16; -0,66 -1,89; -1,40 -2,02; -1,49

AUC= Área bajo la curva de la puntuación de síntomas a lo largo del tratamiento.Pairwise comparisons: ***p<0,001 vs. placebo



-1,8

-1,2

-0,6

0 Bilastina 20 mg Comparadores activos Placebo

Med

ia d

el c

ambi

o re

spec

to a

l val

or b

asal

*** ***

Figura 1. Media del cambio respecto al valor basal de la puntuación de los síntomas oculares (media±EEM), a lo largo del periodo de observación, en pacientes con rinitis alérgica estacional tratados durante 14 días con bilastina 20 mg, placebo u otro comparador activo. **p<0,001 vs. placebo.

Tabla 5. Efecto, de 2 semanas de tratamiento, sobre la puntuación de cada uno de los síntomas oculares (refl exivos e instantáneos) en pacientes con Rinitis Alérgica Estacional

Parámetro


(ANOVA) Media (SD) Media (SD) Media SD Síntomas refl exivos Prurito Ocular AUC 12,0 (8,7) 8,7 (7,8)** 8,7 (8,3)** p<0,001 AUCadj -4,8 (8,7) -8,7 (8,8)** -8,7 (9,3)** p<0,001

Lagrimeo AUC 9,1 (8,6) 6,3 (7,7)** 6,2 (7,8)** p<0,001 AUCadj -4,4 (8,9) -7,1 (8,9)** -7,8 (9,4)** p<0,001

Eritema conjuntival AUC 9,9 (9,3) 6,8 (7,8)** 7,3 (8,3)** p<0,001 AUCadj -3,9 (8,7) -7,1 (9,2)** -7,6 (8,8)** p<0,001Síntomas instantáneos Prurito Ocular AUC 12,7 (9,0) 9,5 (7,8)** 9,3 (8,5)** p<0,001 AUCadj -5,2 (9,1) -8,9 (9,5)** -8,9 (9,4)** p<0,001

Lagrimeo AUC 9,7 (9,0) 6,8 (7,7)** 6,7 (7,9)** p<0,001 AUCadj -4,6 (9,0) -7,2 (9,2)** -8,0 (9,4)** p<0,001

Eritema conjuntival AUC 10,6 (9,7) 7,2 (8,0)** 8,0 (9,4)** p<0,001 AUCadj -4,2 (9,1) -7,7 (9,5)** -7,7 (9,2)** p<0,001

AUC= Área Bajo la Curva de la puntuación del síntoma a lo largo del tratamiento.AUCadj= Área Bajo la Curva del cambio respecto a basal de la puntuación de cada síntoma.Pairwise comparisons: **p<0,01 vs. placebo.

una edad comprendida entre 18 y 55 años, Horak y cols. [70] demostraron que bilastina, fexofenadina y cetirizina fueron más efi caces que el placebo (p < 0,03) en la mejoría de los síntomas oculares evaluados (prurito, eritema y lagrimeo) una hora después de la toma del antihistamínico: la puntuación de

síntomas oculares (media ± error estándar de la media) para placebo y bilastina fueron 0,95±0,11 y 0,74±0,09 respectiva-mente. Además, bilastina demostró tener un efecto protector duradero en los síntomas oculares siendo estadísticamente signifi cativo (p<0,03) a las 26 h de su administración: la pun-



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-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0 Prurito ocular Eritema ocular Lagrimeo

Med

ia d

el c

ambi

o re

spec

to a

l val

or b

asal

Bilastina 20mg Comparadores activos Placebo

***

***

***

***

*** ***

Figura 2. Efecto del tratamiento durante 2 semanas sobre la media del cambio respecto al valor basal de la puntuación de los síntomas oculares individuales (media±EEM), a lo largo del periodo de observación, en pacientes con rinitis alérgica estacional. ***p<0,001 vs. placebo.

tuación de síntomas oculares del placebo y bilastina fueron 1,05±0,11 y 0,80±0,11 respectivamente. Cetirizina también demostró tener este efecto protector a las 26 horas, efecto no observado fexofenadina [70].

En el momento actual se han realizado 7 estudios en fase II y III con bilastina en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica estacional o perenne englobando un total de 3.846 pacientes, de los que 1.114 pacientes fueron tratados con bilastina, 1.109 con placebo y 923 con un comparador activo (242 pacientes con desloratadina 5 mg y 681 con cetirizina 10 mg) [66]. El análisis del conjunto de datos de estos 7 estudios debe ser interpretado de acuerdo con las limitaciones que supone incluir datos de estudios de diferentes fases (II y III), con una indicación de tratamiento diferente (rinoconjuntivitis alérgica estacional y perenne), que utilizan diferentes comparadores activos (cetirizina y desloratadina), y con diferente duración (14 y 28 días). El análisis del conjunto de datos del efecto del tratamiento en el global de los síntomas oculares (prurito, eritema y lagrimeo) demuestra que bilastina y el resto de com-paradores activos fueron más efi caces que placebo en cuanto a la media del cambio, respecto al valor basal, de la puntuación de los síntomas oculares (datos no publicados obtenidos del archivo del fabricante; Figura 1). Si se analizan los síntomas oculares de forma individual, bilastina y sus comparadores activos mostraron ser más efi caces que placebo en cualquiera de los 3 síntomas evaluados (datos no publicados obtenidos

del archivo del fabricante; Figura 2), sin diferencia entre la bilastina y los comparadores activos.

En conclusión, bilastina es un nuevo antihistamínico H1 con un excelente perfi l de seguridad, con indicación para el trata-miento de la rinoconjuntivitis alérgica y que ha demostrado ser un tratamiento efi caz para el control de los síntomas oculares.

Agradecimientos



Joan Bartra Tomás con: UCB, MSD, Dr. Esteve, GSK, Uriach, Schering-Plough, Stallergenes, Allergopharma, Hal Allergy, Leti; Alfonso del Cuvillo Bernal con: UCB, Uriach, MSD, Schering, Alk-Abelló, FAES, Glaxo, Recordati, Almirall, Menarini, Zambon; Ignacio Dávila González con: Allergopharma, ALK-Abelló, Astra, Dr. Esteve, FAES, GSK, Lacer, Leti, MSD, Novartis, Schering-Plough, Stallergenes, UCB, Uriach; Marta Ferrer Puga con: UCB; Ignacio Jáuregui Presa con: FAES, Novartis, UCB, Schering-Plough, MSD, Nycomed, Chiesi, GSK, Almirall; Javier Montoro Lacomba con: UCB, FAES, Schering-Plough, ALK-Abelló, Uriach, GSK, Stallergenes,


J Bartra, y cols.

Novartis; Joaquim Mullol i Miret con: UCB, Uriach, Schering-Plough, MSD, GSK, Boheringer-Ingelheim, Novartis, Hurtington Pharmaceuticals, FAES; Joaquín Sastre Domínguez con: GSK, Novartis, Stallergenes, UCB, MSD, ALK-Abelló, Stallergenes, FAES; Antonio Luis Valero Santiago con: MSD, Uriach, Dr. Esteve, Chiesi, GSK, FAES, UCB, Stallergenes.

Bibliografía

1. Ono SJ, Abelson MB, Allergic conjunctivitis: update on pathophysiology and prospects for future treatment. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:118-22.

2. Leonardi A, De Dominicis C, Motterle L. Immunopathogenesis of ocular allergy: a schematic approach to different clinical entities. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7:429-35.

3. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF, Motala C, Ortega Martell JA, Platts-Mills TA, Ring J, Thien F, Van Cauwenberge P, Williams HC, Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:832-6.

4. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008;63 (suppl 86):8-160.

5. Marinho S, Simpson A, Lowe L, Kissen P, Murray C, Custovic A Rhinoconjunctivitis in 5-year-old children: a population-based birth cohort study. Allergy. 2007; 62:385-93

6. Jáuregui I, Dávila I, Sastre J, Bartra J, del Cuvillo A, Ferrer M, Montoro J, Mullol Q, Molina X; Valero A. Validation of ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) classifi cation in a pediatric population (The PEDRIAL study). Pediatric Allergy and Immunology. 2010. in press.

7. Allergies in America: A landmark Survey of Nasal Allergy Sufferers. Available at: http://myallergiesinamerica.com Accessed December 12, 2008.

8. Wüthrich B, Brignoli R, Canevascini M, Gerber M. Epidemiological survey in hay fever patients: symptom prevalence and severity and infl uence on patient management. Schweiz Med Wochenschr 1998; 128:139-43.

9. Canonica GW, Bousquet J, Mullol J, Scadding GK, Virchow JC. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy 2007; 62(Suppl 85):17-25.

10. Schatz M.A. Survey of the burden of allergic rhinitis in the USA. Allergy 2007; 62(Suppl 85):9-16.

11. Navarro A, Colás C, Antón E, Conde J, Dávila I, Dordal MT, Fernández-Parre B, Ibáñez MD, Lluch-Bernal M, Matheu V, Montoro J, Rondón C, Sánchez MC, Valero A, Rhinoconjunctivitis Committee of the SEAIC. Epidemiology of allergic rhinitis in allergy consultations in Spain: Alergológica-2005. J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19(Suppl 2):7-13.

12. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N, ARIA Workshop Group,World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(Suppl 5):S147–S334.

13. Juniper EF, Guyatt GH. Development and testing of a new measure of health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis. Clin Exp Allergy 1991; 21:77–83.

14. ESPRINT Study Group and Investigators, Valero A, Alonso J, Antepara I, Baró E, Colas C, del Cuvillo A, Ferrer M, et al. Development and validation of a new Spanish instrument to measure health-related quality of life in patients with allergic rhinitis: the ESPRINT questionnaire. Value Health 2007; 10:466-77.

15. Alexander M, Berger W, Buchholz P, Walt J, Burk C, Lee J, Arbuckle R, Abetz L. The reliability, validity, and preliminary responsiveness of the Eye Allergy Patient Impact Questionnaire (EAPIQ). Health Qual Life Outcomes 2005; 1:67.

16. EuroQoL EQ-5D: http://www.euroQoL.org/, 2 December 2002.17. Mangione CM, Lee PP, Gutierrez PR, et al. Development of the

25-Item National Eye Institute Visual Function Questionnaire. Arch Ophthalmol 2001; 119:1050–8.

18. Pitt AD, Smith AF, Lyndsell L, Voon LW, Rose PW, Bron AJ. Economic and quality of life impact of seasonal allergic conjunctivitis in Oxfordshire. Ophthalmic Epidemiol 2004; 11:17–33.

19. Smith AF, Pitt AD, Rodruiguez AE, Alio JL, Marti N, Teus M, Guillen S, Bataille L, Barnes JR. The economic and quality of life impact of seasonal allergic conjunctivitis in a Spanish setting. Ophthalmic Epidemiol 2005; 12:233-42.

20. Leonardi A, Borghesan F, Faggian D, Depaoli M, Secchi AG, Plebani M. Tear and serum soluble leukocyte activation markers in conjunctival allergic disease. Am J Ophthalmol 2000; 129:151-8.

21. Nakamura T, Toda M, Ohbayashi M, Ono SJ, Detailed criteria for the assessment of clinical symptoms in a new murine model of severe allergic conjunctivitis. Cornea 2003; 22:S13-18.

22. Anderson DF, Zhang S, Bradding P, McGill JI, Holgate ST, Roche WR. The relative contribution of mast cell subset to conjunctival Th2 like cytokines. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42:995–1001.

23. McGill J. Conjunctival cytokines in ocular allergy. Clin Exp Allergy 2000; 30:1355-7.

24. Bundoc VG, Keane-Myers A, Animal models of ocular allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3:375-9.

25. Miyazaki D, Liu G, Clark L, Ono SJ, Prevention of acute allergic conjunctivitis and late-phase infl ammation with immunostimulatory DNA sequences. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41:3850-5.

26. Ohbayashi M, Manzouri B, Flynn T, Toda M, Ikeda Y, Nakamura T, Ono SJ, Dynamic changes in conjunctival dendritic cell numbers, anatomical position and phenotype during experimental allergic conjunctivitis. Exp Mol Pathol 2007; 83:216-23.

27. Baroody FM, Ford S, Proud D, Kagey-Sobotka A, Lichtenstein LM, Naclerio RM. Relationship between histamine and physiologic changes during the early response to nasal antigen provocation. J Appl Physiol 1999; 86:659–68.

28. Baroody FM, Foster KA, Markaryan A, deTineo M, Naclerio RM. Nasal ocular refl exes and eye symptoms in patients with allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100:194-9.

29. Baroody FM, Ford S, Lichtenstein LM, Kagey-Sobotka A, Naclerio RM. Physiologic responses and histamine release after nasal antigen challenge: effect of atropine. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1457-65.

30. Wagenmann M, Baroody FM, Kagey-Sobotka A, Lichtenstein LM, Naclerio RM. The effect of terfenadine on unilateral nasal challenge with allergen. J Allergy Clin Immunol 1994; 93:594–605.

31. Baroody FM, Shenaq D, DeTineo M, Wang J, Naclerio RM. Fluticasone furoate nasal spray reduces the nasal-ocular refl ex:

000



a mechanism for the effi cacy of topical steroids in controlling allergic eye symptoms. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:1342-8.

32. Origlieri C, Bielory L. Intranasal corticosteroids: do they improve ocular allergy?. Curr Allergy Asthma Rep. 2009; 9:304-10.

33. Connell JT. Quantitative intranasal pollen challenge, III: the priming effect in allergic rhinitis. J Allergy 1969; 43:33-44.

34. Wachs M, Proud D, Lichtenstein LM, Kagey-Sobotka A, Norman PS, Naclerio RM. Observations on the pathogenesis of nasal priming. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:492-501.

35. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126:466-76

36. Crampton HJ, Comparison of ketotifen fumarate ophthalmic solution alone, desloratadine alone, and their combination for inhibition of the signs and symptoms of seasonal allergic rhinoconjunctivitis in the conjunctival allergen challenge model: a double-masked, placebo- and active-controlled trial. Clin Ther 2003; 25:1975-87.

37. Spangler DL, Abelson MB, Ober A, Gotnes PJ, Randomized, double-masked comparison of olopatadine ophthalmic solution, mometasone furoate monohydrate nasal spray, and fexofenadine hydrochloride tablets using the conjunctival and nasal allergen challenge models. Clin Ther 2003; 25:2245-67.

38. del Cuvillo A, Sastre J, Montoro J, Jáuregui I, Dávila I, Ferrer M, Bartra J, Mullol J, Valero A. Allergic conjunctivitis and H1 antihistamines. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19 Suppl 1:11-8.

39. De Blic J, Wahn U, Billard E, Alt R, Pujazon MC, Levocetirizine in children: evidenced effi cacy and safety in a 6-week randomized seasonal allergic rhinitis trial. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16:267-75.

40. Potter PC, and Paediatric Levocetirizine Study Group. Effi cacy and safety of levocetirizine on symptoms and health-related quality of life of children with perennial allergic rhinitis: a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95:175-80.

41. Leynadier F, Mees K, Arendt C, Pinelli ME, Effi cacy and safety of levocetirizine in seasonal allergic rhinitis. Acta Otorhinolaryngol Belg 2001; 55:305-12.

42. Bachert C, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Klimek L, Mullol J, Van Cauwenberge PB, Van Hammee G, XPERT Study Group. Levocetirizine improves quality of life and reduces costs in long-term management of persistent allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:838-44.

43. Pradalier A, Neukirch C, Dreyfus I, Devillier P, Desloratadine improves quality of life and symptom severity in patients with allergic rhinitis. Allergy 2007; 62:1331-4.

44. Kim K, Sussman G, Hebert J, Lumry W, Lutsky B, Gates D, Desloratadine therapy for symptoms associated with perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96:460-5.

45. Rossi GA, Tosca MA, Passalacqua G, Bianchi B, Le Grazie C, Canonica GW, Evidence of desloratadine syrup effi cacy and tolerability in children with pollen-induced allergic rhinitis. Allergy 2005; 60: 416-7.

46. Martínez-Cócera C, De Molina M, Martí-Guadano E, Pola J, Conde J, Borja J, Pérez I, Arnaiz E, Izquierdo I, Rupatadine 10 mg and cetirizine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a randomised, double-blind parallel study. J Investig Allergol Clin Immunol 2005; 15:22-9.

47. Saint-Martin F, Dumur JP, Perez I, Izquierdo I, French Rupatadine-Rhinitis Study Group. A randomized, double-blind, parallel-group study, comparing the effi cacy and safety of rupatadine (20 and 10 mg), a new PAF and H1 receptor-specifi c histamine antagonist, to loratadine 10 mg in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2004; 14:34-40.

48. Ratner P, Falques M, Chuecos F, Esbri R, Gispert J, Peris F, Luria X, Rosales MJ, Meta-analysis of the effi cacy of ebastine 20 mg compared to loratadine 10 mg and placebo in the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol 2005; 138:312-8.

49. Bousquet J, Gaudano EM, Palma Carlos AG, Staudinger H, A 12-week, placebo-controlled study of the effi cacy and safety of ebastine, 10 and 20 mg once daily, in the treatment of perennial allergic rhinitis. Multicentre Study Group. Allergy 1999; 54:562-8.

50. Falliers CJ, Brandon ML, Buchman E, Connell JT, Dockhorn R, Leese PT, Miller J, Wasserman SI, Zeterberg JM, Altman R, et al., Double-blind comparison of cetirizine and placebo in the treatment of seasonal rhinitis. Ann Allergy 1991; 66:257-62.

51. Mansmann HC, Jr., Altman RA, Berman BA, Buchman E, Dockhorn RJ, Leese PT, Love SJ, Middleton E, Jr., Effi cacy and safety of cetirizine therapy in perennial allergic rhinitis. Ann Allergy 1992; 68:348-53.

52. Masi M, Candiani R, van de Venne H, A placebo-controlled trial of cetirizine in seasonal allergic rhino-conjunctivitis in children aged 6 to 12 years. Pediatr Allergy Immunol 1993; 4 (suppl 4):47-52.

53. Ciprandi G, Tosca M, Passalacqua G, Canonica GW, Long-term cetirizine treatment reduces allergic symptoms and drug prescriptions in children with mite allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87:222-6.

54. Del Carpio J, Kabbash L, Turenne Y, Prevost M, Hebert J, Bedard PM, Nedilski M, Gutkowski A, Schulz J, Effi cacy and safety of loratadine (10 mg once daily), terfenadine (60 mg twice daily), and placebo in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:741-6.

55. Boner AL, Richelli C, Castellani C, Marchesi E, Andreoli A, Comparison of the effects of loratadine and astemizole in the treatment of children with seasonal allergic rhinoconjunctivitis. Allergy 1992; 47:98-102.

56. Frolund L, Etholm B, Irander K, Johannessen TA, Odkvist L, Ohlander B, Weeke B, A multicentre study of loratadine, clemastine and placebo in patients with perennial allergic rhinitis. Allergy 1990; 45:254-61.

57. Yang YH, Lin YT, Lu MY, Tsai MJ, Chiang BL, A double-blind, placebo-controlled, and randomized study of loratadine (Clarityne) syrup for the treatment of allergic rhinitis in children aged 3 to 12 years. Asian Pac J Allergy Immunol 2001; 19:171-5.

58. Okubo K, Gotoh M, Shimada K, Ritsu M, Okuda M, Crawford B, Fexofenadine improves the quality of life and work productivity in Japanese patients with seasonal allergic rhinitis during the peak cedar pollinosis season. Int Arch Allergy Immunol 2005; 136:148-54.

59. Ngamphaiboon J, Direkwattanachai C, Visitsunthorn N, Vangveeravong M, Tiensuwan M, The effi cacy and safety of 30 mg fexofenadine HCl bid in pediatric patients with allergic rhinitis. Asian Pac J Allergy Immunol 2005; 23:169-74.

60. Bachert C, Brostoff J, Scadding GK, Tasman J, Stalla-Bourdillon A, Murrieta M, Mizolastine therapy also has an effect on nasal blockade in perennial allergic rhinoconjunctivitis. RIPERAN Study Group. Allergy 1998; 53:969-75.

000


J Bartra, y cols.

61. Bachert C, Vovolis V, Margari P, Murrieta-Aguttes M, Santoni JP, Mizolastine in the treatment of seasonal allergic rhinoconjunctivitis: a European clinical experience with 5408 patients managed in daily practice (PANEOS SAR Study). Allergy 2001; 56:653-9.

62. Corcóstegui R, Labeaga L, Innerarity A,Berisa A, Orjales A. Preclinical pharmacology of bilastine, a new selective histamine H1 receptor antagonist: receptor selectivity and in vitro antihistaminic activity. Drugs RD 2005; 6:371-84.

63. Corcostegui R, Labeaga L, Innerarity A, Berisa A, Orjales A. In vivo pharmacological characterisation of bilastine, a potent and selective histamine H1 receptor antagonist. Drugs RD 2006; 7:219–31.

64. Sologuren A, Valiente R, Crean C, McLaverty A. Relationship of dose to inhibition of wheal and fl are for 5 doses of bilastine and 10 mg cetirizine. J Clin Pharmacol 2007; 47:1198.

65. Morag N, Lucero ML, Orjales. In vitro hepatic metabolism of [14C] bilastine. Drug Metabol Rev 2007; 39(Suppl 1):114.

66. FAES FARMA S.A. Bilastine, Investigational Drug Brochure version 8.0, July 2007. FAES FARMA S.A. www.faes.es.

67. García-Gea C, Clos S, Antinijoan RM, Gich I, Valiente R, Barbanoj MJ. Crossover, randomised, double-blind, double-dummy, placebo and positive standard-controlled trial to assess the possible interaction on CNS effects between bilastine 20 mg and 80 mg) and alcohol (0.8 g/kg) after single simultaneous administration in healthy subjects. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 99(Suppl 1):30.

68. Bachert C, Kuna P, Sanquer F, Ivan P, Dimitrov V, Gorina MM, van de Heyning P, Loureiro A; Bilastine International Working

Joan Bartra Tomàs

Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. ICT. Hospital Clínic Universitat de Barcelona.C/ Villarroel 17008036 Barcelonae-mail: [email protected]

Group. Comparison of the effi cacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients. Allergy 2009; 64:158-65.

69. Kuna P, Bachert C, Nowacki Z, van Cauwenberge P, Agache I, Fouquert L, Roger A, Sologuren A, Valiente R; Bilastine International Working Group Effi cacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10 mg and placebo for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, parallel-group study. Clin Exp Allergy 2009; 39:1338-47.

70. Horak F, Zieglmayer P, Zieglmayer R, Lemell P. The effects of bilastine compared with cetirizine, fexofenadine, and placebo on allergen-induced nasal and ocular symptoms in patients exposed to aeroallergen in the Vienna Challenge Chamber. Infl amm Res 2010; 59:391-8.

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Efecto del aumento de dosis de los antihistamínicos en urticaria crónica


ARTÍCULO ORIGINAL

Efecto del aumento de dosis de los antihistamínicos en urticaria crónicaM Ferrer1, J Sastre2, I Jáuregui3, I Dávila4, J Montoro5, A del Cuvillo6, J Mullol7, J Bartra8, A Valero8

1Departamento de Alergología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona2Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) 3Servicio de Alergia. Hospital de Basurto. Bilbao 4Servicio de Inmunoalergia. Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, Salamanca5Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante6Centro de ORL Astarté. Cádiz7Unitat de Rinologia & Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES)8Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. ICT. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES)

■ Abstract

Chronic urticaria has an important impact upon patient quality of life, and no treatment has yet been developed capable of effectively controlling the disease. The most recent guides recommend the use of non-sedating antihistamines at high doses as second-step therapy before resorting to other treatments.The present review examines the studies published to date on the use of H1 antihistamines at doses higher than those indicated as therapeutic doses in chronic urticaria. Most of the studies report no signifi cant differences among the studied doses – only a tendency towards increased response on elevating the dose. There are no clinically well designed, randomized double-blind trials comparing effi cacy between therapeutic doses and doses higher than those indicated in the corresponding Summary of Product Characteristics. Likewise, there are insuffi cient data to conduct a metaanalysis and thus classify the degree of evidence of the few available studies, which moreover present contradictory results. At present, the prescription of high-dose H1 antihistamines is based only on expert opinion. However, considering the high safety profi le of these drugs, it would be a good option to evaluate their effi cacy at high doses, before moving on to other therapeutic steps.

Key words: Chronic urticaria. Antihistamines. Chronic urticaria treatment.

■ Resumen

La urticaria crónica es una enfermedad que afecta de una forma importante a la calidad de vida, para la que todavía no contamos con un tratamiento efi caz capaz de controlarla. Las guías más recientes recomiendan emplear antihistamínicos no sedantes a dosis elevadas como segundo escalón terapéutico antes de emplear otros tratamientos.En esta revisión repasamos los estudios publicados hasta ahora sobre el empleo de antihistamínicos-H1 a dosis superiores a las indicadas como terapéuticas en urticaria crónica. La mayoría de estudios no encuentran diferencias signifi cativas entre las dosis estudiadas, única-mente una tendencia a incrementar la respuesta al incrementar la dosis. No existen estudios clínicamente bien diseñados y distribuidos aleatoriamente a doble ciego que comparen la efi cacia entre dosis terapéuticas con dosis superiores a la indicada en la fi cha técnica. Tampoco hay datos sufi cientes para realizar un meta-análisis y poder clasifi car el grado de evidencia de los escasos estudios –con resul-tados contradictorios- de que se dispone. Por el momento, la prescripción de antihistamínicos H1 a dosis elevadas se basa únicamente en opinión de los expertos, si bien, por el elevado perfi l de seguridad de estos fármacos, será una buena opción, antes de pasar a otros escalones terapéuticos, ensayar la efi cacia de dosis altas de antihistamínicos.

Palabras clave: Urticaria crónica. Antihistamínicos. Tratamiento urticaria crónica.


M Ferrer, y cols.000

Introducción

Los antihistamínicos-H1 [1] son agonistas inversos que se unen a los receptores H1 estabilizando el receptor en la conformación inactiva, interfi riendo, por tanto, con la acción de la histamina en estos receptores. Se dividen en antihistamínicos de primera generación y de segunda gene-ración. Los de primera vienen empleándose desde los años 40 y 50 [2], y son derivados de antagonistas muscarínicos, tranquilizantes, antipsicóticos y agentes antihipertensivos. Esta primera generación de antihistamínicos se caracteriza por una baja selectividad por el receptor H1 por lo que causan efectos antimuscarínicos, anti-alfaadrenérgicos y antisero-toninérgicos. Su inconveniente principal es que atraviesan la barrera hematoencefálica. Desde los años 80 se dispone de los denominados antihistamínicos de segunda generación [3,4], con un mínimo efecto sedante debido a una limitada capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y con una alta afi nidad y selectividad por el receptor H1.

La urticaria crónica es una entidad caracterizada por episodios de lesiones eritemato-habonosa pruriginosas, los habones deben durar menos de 24 horas y presentarse durante un período mínimo de 6 semanas, en el que los episodios ocurren diariamente o están presentes más de dos veces/semana. En un 50% de los casos la urticaria se asocia con angioedema [5].

La prevalencia calculada [6] para la población española es de 0,65 (95% IC: 0,4-0,8). Un 80% de los pacientes que-da sin diagnóstico etiológico, clasifi cados como urticaria crónica idiopática. Del otro 20%, un 15% corresponde a urticarias físicas y un 5% a otro tipo de urticaria.

En un estudio nacional realizado en España [7] sobre los factores epidemiológicos, clínicos y socioeconómicos de las enfermedades alérgicas, se pudo constatar que esta enfermedad ejerce un impacto muy importante sobre la calidad de vida autopercibida por el paciente que la sufre, ocasiona muchas visitas a urgencias y bajas laborales o afectación del rendimiento escolar. Así, en la subescala de puntuación de calidad de vida “física” del cuestio-nario SF-12, el promedio de los pacientes con urticaria/angioedema se sitúa en el percentil 25 de la distribución de puntuaciones de calidad de vida de la población general española y el promedio de calidad de vida “psíquica” por debajo del percentil 20.

A pesar de la morbilidad que posee y la afectación de la calidad de vida que supone [8,9], no existe un tratamiento que controle completamente esta enfermedad. Los últimos consensos y guías [10,11] recomiendan iniciar el tratamiento con antihistamínicos a las dosis terapéuticas, pero si no hay respuesta sufi ciente proponen duplicar, triplicar o incluso cuadruplicar las dosis paulatinamente. Si la prescripción de dosis superiores a las terapéuticas tampoco ofrece respuestas óptimas en los pacientes, se recomienda el uso de corticoides en pautas cortas y si no responde el único fármaco que ha demostrado efi cacia en un tercio de los casos en estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo ha sido la ciclosporina [12,13]. Asimismo, se están publicando resultados muy prometedores con omalizumab [14-16] a pesar de su alto coste [17].

Dosis altas en urticarias físicas

Todos los trabajos publicados hasta el momento refl ejan una respuesta superior con dosis supraterapéuticas antihista-mínicos que con dosis habituales. Cabe resaltar el trabajo de Siebenhaar y cols. [18] quienes en un estudio prospectivo, aleatorio, doble ciego y cruzado en tres vías, demostraron que la administración de 5 y 20 mg de desloratadina aumentaban signifi cativamente el umbral de tolerancia a la prueba de ex-posición al frío. En este trabajo no se observó un aumento de la somnolencia o de eventos adversos con la dosis de 20 mg de desloratadina.

Previamente, en pacientes con urticaria colinérgica, se habían demostrado resultados similares con cetirizina a dosis supraterapéuticas [19].

Pero todos estos trabajos se refi eren a urticarias físicas, y el mediador de este tipo de urticarias es la histamina y, por lo tanto, es lógico que se obtenga una mejor respuesta con altas dosis de antihistamínicos.

Urticaria crónica

En el caso de la urticaria crónica, se ha acordado incluir en las guías de manejo [11], la posibilidad de aumentar incluso hasta cuatro veces la dosis de antihistamínicos recomendada en sus fi chas técnicas, caso de no obtener un buen control con las dosis terapéuticas.

Esta recomendación está basada en la opinión de exper-tos y aún no ha sido clínicamente consensuada, pues se han publicado resultados contradictorios en varios estudios. Los dos primeros se refi eren a estudios de seguridad y efi cacia de la fexofenadina. El primero, un estudio a doble ciego, con grupo control, fue publicado por Kaplan y cols. en 1999 [20], estudiaron a 439 pacientes con urticaria crónica a los que tratan con fexofenadina. Los autores no encuentran un incremento en la respuesta con dosis progresivamente más elevadas, ya que, aunque hubo diferencia entre las tres dosis más altas y la dosis baja, no pudieron encontrar diferencias signifi cativas entre las propias dosis más altas. Únicamente observan que las tres últimas dosis fueron superiores a la de 20 mg. En el segundo estudio, de cuatro semanas de tratamiento, a doble ciego, aleatorio y controlado con placebo, que incluyó a 418 pacientes, encontraron una mejoría en todos los parámetros con las dosis de 20, 60, 120 y 240 mg de fexofenadina. Hubo diferencias entre las dosis mayores respecto a la de 20 mg, pero no entre el resto de dosis. No obstante existía una clara tendencia a la mejoría de los síntomas con el incremento de dosis [21].

Un tercer trabajo es el publicado por Asero y cols. [22], en el que 22 pacientes con urticaria crónica refractaria, que no respondían con dosis terapéuticas de antihistamínicos, son tratados con dosis crecientes de 10 a 30 mg de cetirizina, obteniendo respuesta únicamente en un paciente de los 22 incluidos en el estudio.

Bilastina se ha estudiado, a distintas dosis, en un estudio en fase II de búsqueda de dosis, en el que se trataron 222 pacien-tes con urticaria crónica [23]. En este ensayo, se compararon



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Placebo Bilastina 10 mg Bilastina 20 mg Bilastina 30 mg

Figura. Estudio de búsqueda de dosis (fase II). Evolución de la puntuación total de síntomas en pacientes con urticaria crónica tradados con bilastina a dosis de 10, 20 y 30 mg/día. *** p<0,001 vs. placebo.

dosis de 10, 20 y 30 mg de bilastina, en cuatro grupos paralelos, con grupo placebo control, basando la efi cacia en el número de habones y prurito. Se encontraron diferencias estadísti-camente signifi cativas de las tres dosis con el placebo, sin que se apreciaran diferencias entre las dosis, si bien se observó un efecto creciente conforme se aumentaban la dosis. (Figura). Posteriormente se obtuvieron idénti-cos resultados en los estudios de fase III incluyendo pacientes [24].

Finalmente, hay un estudio más reciente [25] aleatorio, cruzado y doble ciego que compara la efi cacia de la levocetirizina y la desloratadina en 80 pacientes con urticaria crónica de difícil control tratados con dosis ascendentes de 5, 10, 15 y 20 mg de ambos antihistamínicos, si el control de los síntomas no era completo. Este trabajo, a diferencia de los anteriores, parece demostrar que la respuesta es signifi cativamente mayor al incrementar la dosis de antihista-mínico. En el mismo, se observa que 13 pacientes responden a una dosis de 5 mg (9 en el grupo levocetirizina y 4 en el grupo desloratadina), 15 más responden a la dosis de 10 mg (8 y 7 en cada grupo, respectivamente) y 6 más a la dosis de 20 mg (5 y 1, respectivamente). Sin embargo, todavía quedaron 18 pacien-tes en el grupo levocetirizina y 25 en el grupo desloratadina que no respondieron a las dosis más altas del antihistamínico, 20 mg. Levocetirizina se comportó signifi cativamente mejor que desloratadina en todas las dosis, también en el aspecto de la mejoría de calidad de vida. Este trabajo ofrece un dato secundario que es de gran interés, y es que los pacientes no solo no aprecian un empeoramiento de la somnolencia con el incremento de dosis sino que, en el caso de la levocetirizina, refi eren una mejoría de la somnolencia. Este dato parece apo-yar la hipótesis de que la somnolencia de los pacientes con urticaria se debe a la interferencia con el sueño que produce esta enfermedad y no al empleo de antihistamínicos. Además, estos resultados prueban que con los antihistamínicos de se-gunda generación se puede obtener un buen control del prurito y del descanso nocturno, siendo mejor opción que asociar un antihistamínico de primera generación en toma nocturna, que sí aumentará la somnolencia, especialmente teniendo en cuenta lo que refi eren las recientes guías sobre el empleo de antihistamínicos de primera generación [26].

Existe un estudio más, si bien se trata del análisis de datos acumulados de dos estudios aleatorios frente a placebo realizados con rupatadina [27]. Concluye que tanto la dosis de 10 mg como la de 20 mg producen una respuesta signifi -cativamente superior a la del placebo, si bien con la dosis de 20 mg un número mayor de pacientes obtiene una respuesta del 75% de mejoría. Al estudiar los trabajos por separado, el primero de ellos [28] es un estudio de fase II del fármaco en el que se comparan las dosis de 5, 10 y 20 mg, observándose que no existen diferencias entre el placebo y la dosis de 5 mg.

Sin observar diferencias en cuanto al número de habones o en la escala de síntomas entre las dosis de 10 y 20 mg, aunque existe una clara dosis respuesta a favor de la dosis de 20 mg. En el segundo estudio [29] se compararon las dosis de 10 y 20 mg sin encontrar diferencias signifi cativas, entre ambas, en ninguno de los parámetros estudiados: prurito, número de habones o escala de síntomas.

Resumimos los resultados de los estudios en la Tabla.Los resultados comentados, permiten indicar que predomi-

nan los que no encuentran diferencias signifi cativas entre dosis, aunque todos describen un cierto efecto dosis-respuesta, tanto para el prurito como para el número de habones, conforme se incrementa la dosis. La razones de la discrepancia entre los estudios puede deberse al antihistamínico empleado. Aunque se debe tomar esto con prudencia, ya que hay dos estudios que incluyen 22 y 80 pacientes respectivamente, frente a los 857 pacientes incluidos en los estudios con fexofenadina, o los 222 pacientes con bilastina.

En definitiva, hay estudios cuyos resultados pueden sugerir la posibilidad de utilizar dosis supraterapéuticas de antihistamínicos para el control de la urticaria crónica, y así lo acuerdan los expertos. Se carece de estudios aleatorios a doble ciego que comparen efi cacia entre dosis terapéuticas con dosis superiores a la indicada en la fi cha técnica. Tampoco hay datos sufi cientes para realizar un metanálisis y poder clasifi car el grado de evidencia de los escasos estudios –con resultados contradictorios- de que se dispone.

Por otra parte, se debe considerar que el factor clave para la actividad antihistamínica en el tratamiento de enfermedades cutáneas, es la distribución del antihistamínico en la piel. En este sentido, el estudio de Simons [30], que comparaba tres antihistamínicos (fexofenadina, loratadina y clorfeniramina) administrados en dosis terapéuticas, de forma aleatoria, en paralelo y con grupo placebo control, es muy ilustrativo. En él se demuestra que las concentraciones cutáneas de los tres

Punt

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M Ferrer, y cols.000

Tabla. Comparación de los estudios incluidos

Trabajo Estudio Duración Antihistamínico Nº Pacientes Dosis (mg) Diferencia con altas dosis Finn AF20 Placebo-control, aleatorizado, doble ciego 4 semanas Fexofenadina 439 20, 60, 120, 240 No

Nelson HS21 Placebo-control, aleatorizado, doble ciego 4 semanas Fexofenadina 418 20, 60, 120, 240 No

Asero R22 Abierto, observacional 2 semanas Levocetirizina 22 10, 30 No

Audicana M24 Fase II, dosis respuesta, aleatorizado, doble ciego, placebo-control, paralelo 4 semanas Bilastina 222 10, 20, 30 No

Dubertret L29 Fase II, dosis respuesta, aleatorizado, doble ciego, Sí entre 5 y 10/20, placebo- control, paralelo 4 semanas Rupatadina 277 5, 10, 20 no entre 10 y 20 Gimenez- Aleatorizado, doble ciego, Arnau AM28 placebo control, paralelo 4 semanas Rupatadina 283 10, 20 No

Staevska M26 Doble ciego, Levocetirizina y Mejoría en 2/3 de aleatorizado, paralelo Desloratadina 88 5, 10, 20 los pacientes

antihistamínicos difi eren signifi cativamente, alcanzando los de segunda generación mayores concentraciones que el de prime-ra. Asimismo, fexofenadina era el antihistamínico más potente que alcanzaba mayor concentración cutánea y mayor rapidez de acción. Con el antihistamínico de primera generación –clorfeniramina- no se encontraban concentraciones cutáneas detectables y la potencia para inhibir el habón inducido por histamina era signifi cativamente menor. Este trabajo estudiaba cada antihistamínico administrado a dosis terapéuticas, pero sería muy interesante analizar la distribución cutánea de la mis-ma forma que ha sido realizada en este trabajo, con diferentes dosis de antihistamínico comparando en paralelo la potencia para inhibir el habón inducido por histamina.

Es importante constatar asimismo que en la realidad de la práctica diaria no se suelen aumentar la dosis de antihista-mínico para tratar a los pacientes con urticaria crónica. Este hecho se constató en un estudio que incluyó a 695 pacientes [3] sobre la implementación de las guías terapéuticas y el modo de tratar la urticaria crónica basado en encuestas realizadas a alergólogos y dermatólogos. En este estudio no se encuentran para ningún antihistamínico una media o mediana de dosis por encima de la dosis recomendada en fi cha técnica. La tendencia consistía en añadir un segundo fármaco en lugar de aumentar la dosis de antihistamínico.

Finalmente, no hay que olvidar que en la urticaria crónica intervienen otros mediadores, citocinas y quimiocinas, además de la histamina. Así por ejemplo, se ha demostrado que al incubar mastocitos y basófi los sanos con sueros de pacientes con urticaria crónica, estos producían IL-4 y leucotrienos [32]. Estos mediadores podrían explicar el infi ltrado perivascular que caracteriza a la urticaria crónica [33], ya que serían estas citocinas y quimiocinas las que atraerían a estas células a la

piel. Este infi ltrado se diferencia claramente de la lesión histo-patológica de la urticaria aguda o de las urticarias físicas, por lo que puede ser lógico, por tanto, que la urticaria crónica no responda únicamente a los antihistamínicos.

Como conclusión se puede decir que, así como en las urticarias físicas mediadas por histamina parece lógico que se obtenga un control de los síntomas aumentando la dosis de antihistamínico, en el caso de la urticaria crónica este punto no está claro y es muy necesario que se lleve a cabo algún estudio que lo clarifi que. Mientras tanto, será simplemente una opinión de los expertos, si bien, el notable perfi l de seguridad de algu-nos antihistamínicos de segunda generación permite emplear dosis superiores a las indicadas en la fi cha técnica. Además, los efectos secundarios de los tratamientos alternativos son más negativos. Por lo tanto, siempre parece una buena opción, antes de proceder a otros escalones terapéuticos, ensayar, aunque sea de forma empírica, la efi cacia de los antihistamínicos de segunda generación a dosis supraterapéuticas [34].


Joan Bartra Tomás con: UCB, MSD, Dr. Esteve, GSK, Uriach, Schering-Plough, Stallergenes, Allergopharma, Hal Allergy, Leti; Alfonso del Cuvillo Bernal con: UCB, Uriach, MSD, Schering, Alk-Abelló, FAES, Glaxo, Recordati, Almirall, Menarini, Zambon; Ignacio Dávila González con: Allergopharma, ALK-Abelló, Astra, Dr. Esteve, FAES, GSK, Lacer, Leti, MSD, Novartis, Schering-Plough, Stallergenes, UCB, Uriach; Marta Ferrer Puga con: UCB; Ignacio Jáuregui Presa con: FAES, Novartis, UCB, Schering-Plough, MSD, Nycomed, Chiesi, GSK, Almirall; Javier Montoro Lacomba con: UCB, FAES, Schering-Plough, ALK-Abelló, Uriach, GSK, Stallergenes, Novartis; Joaquim Mullol i Miret con: UCB, Uriach, Schering-



000

Plough, MSD, GSK, Boheringer-Ingelheim, Novartis, Hurtington Pharmaceuticals, FAES; Joaquín Sastre Domínguez con: GSK, Novartis, Stallergenes, UCB, MSD, ALK-Abelló, Stallergenes, FAES; Antonio Luis Valero Santiago con: MSD, Uriach, Dr. Esteve, Chiesi, GSK, FAES, UCB, Stallergenes.

Bibliografía

1. Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H1 antihistamines: Inverse agonism, anti infl ammatory actions and cardiac effects. Clin Exp Allergy. 2002;32:489-98.

2. Emanuel MB. Histamine and the antiallergic antihistamines: A history of their discoveries. Clin Exp Allergy. 1999;29 (Suppl 3):1-11.

3. Holgate ST, Canonica GW, Simons FE, Taglialatela M, Tharp M, Timmerman H, Yanai K. Consensus group on new-generation antihistamines (CONGA): Present status and recommendations. Clin Exp Allergy. 2003;33:1305-24.

4. Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004;351:2203-17.

5. Kaplan AP. Chronic urticaria: Pathogenesis and treatment. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114:465-74.

6. Gaig P, Olona M, Munoz Lejarazu D, Caballero MT, Dominguez FJ, Echechipia S, García Abujeta JL, Gonzalo MA, Lleonart R, Martínez Cócera C, Rodríguez A, Ferrer M . Epidemiology of urticaria in Spain. J Investig Allergol Clin Immunol. 2004;14:214-20.

7. Ferrer M. Epidemiology, healthcare, resources, use and clinical features of different types of urticaria. Alergologica 2005 J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19 (Suppl 2):21-6.

8. Grob JJ, Revuz J, Ortonne JP, Auquier P, Lorette G. Comparative study of the impact of chronic urticaria, psoriasis and atopic dermatitis on the quality of life. Br J Dermatol. 2005;152:289-95.

9. O’Donnell BF, Lawlor F, Simpson J, Morgan M, Greaves MW. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol. 1997;136:197-201.

10. Grattan CEH, Humphreys F. Guidelines for evaluation and management of urticaria in adults and children. Br J Dermatol. 2007;157:1116-23.

11. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK, Gimenez-Arnau AM, Grattan CE, Kapp A, Maurer M, Merk HF, Rogala B, Saini S, Sánchez-Borges M, Schmid-Grendelmeier P, Schünemann H, Staubach P, Vena GA, Wedi B. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: Management of urticaria. Allergy. 2009;64:1427-43.

12. Grattan CE, O’Donnell BF, Francis DM, Niimi N, Barlow RJ, Seed PT, Kobza Black A, Greaves MW. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic ‘idiopathic’ urticaria. Br J Dermatol. 2000;143:365-72.

13. Vena GA, Cassano N, Colombo D, Peruzzi E, Pigatto P, the NEO-1-30 Study Group. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2006;55:705-9.

14. Kaplan AP, Joseph K, Maykut RJ, Geba GP, Zeldin RK. Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:569-73.

15. Spector SL, Tan RA. Omalizumab also successful in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:784.

16. Magerl M, Staubach P, Altrichter S, Ardelean E, Krause K, Metz

M, Weller K, Maurer M. Effective treatment of therapy-resistant chronic spontaneous urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2010;126:665-6.

17. DeLong LK, Culler SD, Saini SS, Beck LA, Chen SC. Annual direct and indirect health care costs of chronic idiopathic urticaria: A cost analysis of 50 nonimmunosuppressed patients. Arch Dermatol. 2008;144:35-9.

18. Siebenhaar F, Degener F, Zuberbier T, Martus P, Maurer M. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: A randomized, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:672-9

19. Zuberbier T, Munzberger C, Haustein U, Trippas E, Burtin B, Mariz SD, Henz BM. Double-blind crossover study of high-dose cetirizine in cholinergic urticaria. Dermatology. 1996 ;193:324-7.

20. Finn AF,Jr, Kaplan AP, Fretwell R, Qu R, Long J. A double-blind, placebo-controlled trial of fexofenadine HCl in the treatment of chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:1071-8.

21. Nelson HS, Reynolds R, Mason J. Fexofenadine HCl is safe and effective for treatment of chronic idiopathic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2000;84:517-22.

22. Asero R. Chronic unremitting urticaria: Is the use of antihistamines above the licensed dose effective? A preliminary study of cetirizine at licensed and above-licensed doses. Clin Exp Dermatol. 2007;32:34-8.

23. Audicana MT, Lecha M, Marquina A, Bresieux JM, Leynadier F, Valiente R. A double-blind, randomized, dose-ranging trial in four parallel groups of 10, 20, and 30mg bilastine once daily vs placebo in the syntomatic treatment of chronic idiopathic urticaria (CIU). J Invest Allergol Clin Immunol. 2007;17(Suppl 3):77.

24. Zuberbier T, Oanta A, Bogacka E, Medina I, Wesel F, Uhl P, Antépara I, Jáuregui I, Valiente R; The Bilastine International Working Group*. Comparison of the effi cacy and safety of bilastine 20 mg vs levocetirizine 5 mg for the treatment of chronic idiopathic urticaria: a multi-centre, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Allergy. 2010;65:516-528

25. Staevska M, Popov TA, Kralimarkova T, Lazarova C, Kraeva S, Popova D, Church DS, Dimitrov V, Church MK. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in diffi cult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:676-82.

26. Church MK, Maurer M, Simons FE, Bindslev-Jensen C, van Cauwenberge P, Bousquet J, Holgate ST, Zuberbier T. Risk of fi rst-generation H(1)-antihistamines: A GA(2)LEN position paper. Allergy. 2010;65:459-66.

27. Gimenez-Arnau A, Izquierdo I, Maurer M. The use of a responder analysis to identify clinically meaningful differences in chronic urticaria patients following placebo- controlled treatment with rupatadine 10 and 20 mg. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23:1088-91.

28. Dubertret L, Zalupca L, Cristodoulo T, Benea V, Medina I, Fantin S, Lahfa M, Pérez I, Izquierdo I, Arnaiz E. Once-daily rupatadine improves the symptoms of chronic idiopathic urticaria: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Dermatol. 2007;17:223-8.


M Ferrer, y cols.

29. Giménez-Arnau A, Pujol RM, Ianosi S, Kaszuba A, Malbran A, Poop G, Donado E, Perez I, Izquierdo I, Arnaiz E . Rupatadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: A double-blind, randomized, placebo-controlled multicentre study. Allergy. 2007;62:539-46.

30. Simons FE, Silver NA, Gu X, Simons KJ. Clinical pharmacology of H-1-antihistamines in the skin. J Allergy Clin Immunol. 2002;110:777-83.

31. Ferrer M, Jauregui I, Bartra J, Davila I, del Cuvillo A, Montoro J, Mullol J, Valero A, Sastre J. Chronic urticaria: Do urticaria nonexperts implement treatment guidelines? A survey of adherence to published guidelines by nonexperts. Br J Dermatol. 2009;160:823-7.

32. Ferrer M, Luquin E, Sanchez-Ibarrola A, Moreno C, Sanz ML, Kaplan AP. Secretion of cytokines, histamine and leukotrienes in chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol. 2002;129:254-60.

33. Ying S, Kikuchi Y, Meng Q, Kay AB, Kaplan AP. TH1/TH2 cytokines

and infl ammatory cells in skin biopsy specimens from patients with chronic idiopathic urticaria: Comparison with the allergen-induced late-phase cutaneous reaction. J Allergy Clin Immunol. 2002;109:694-700.

34. Kaplan AP. What the fi rst 10,000 patients with chronic urticaria have taught me: A personal journey. J Allergy Clin Immunol 2009;123:713-7.

Marta Ferrer

Departamento de AlergologíaClínica Universidad de NavarraAvda. Pio XII, 3631008, Pamplona, [email protected]

Efecto placebo en ensayos clínicos de pacientes con rinitis alérgica


ARTÍCULO ORIGINAL

Efecto placebo en ensayos clínicos de pacientes con rinitis alérgica.

A del Cuvillo1, J Sastre2, J Bartra3, J Mullol4, I Dávila5, J Montoro6, M Ferrer7, I Jáuregui8, A Valero3 1Centro de ORL Astarté. Cádiz2Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) 3Unitat d’Al·lèrgia. Servei Pneumologia i Al·lèrgia Respiratòria. ICT. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) 4Unitat de Rinologia & Clínica de l’Olfacte, Servei d’Otorinolaringologia. Immunoal.lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental, IDIBAPS. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) 5Servicio de Inmunoalergia. Hospital Universitario de Salamanca6Sección de Alergia. Hospital General de la Salud. Elda. Alicante7Departamento de Alergología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona8Servicio de Alergia. Hospital de Basurto. Bilbao

■ Abstract

Interest in understanding the mechanisms underlying the placebo effect has grown considerably in the last few decades. The studies made in this sense have led to a change in the conception of this peculiar phenomenon, and at present the placebo effect is viewed as a psychobiological event resulting from the interaction between individual patient factors and factors relating to the physician and the therapeutic environment. Investigation of the placebo effect in disease conditions such as pain or Parkinson’s disease has improved our understanding of its underlying psychological and neurobiological mechanisms. Clinical studies directly designed to investigate the placebo effect have shown placebo to have a more benefi cial effect upon diseases evaluated by means of physical or subjective parameters than by means of biochemical parameters. A strong placebo effect has been observed in allergic diseases, where the evaluating parameters tend to be physical or subjective. Biomedical research and the development of new drugs implies the investment of important human and economical resources for conducting clinical trials designed to evaluate the effi cacy and safety of the new medications. Knowledge of the

■ Resumen

El interés por entender los mecanismos que subyacen al efecto placebo se ha incrementado mucho en las últimas décadas. Las investiga-ciones realizadas para comprender como actúa han llevado a un cambio en la concepción de este peculiar fenómeno y hoy se considera que se trata de un acontecimiento psicobiológico, resultante de la interacción entre factores individuales del paciente, del médico y del entorno terapéutico. La investigación del efecto placebo en condiciones patológicas como el dolor o la enfermedad de Parkinson han permitido conocer mejor los mecanismos psicológicos y neurobiológicos que lo explican. Los estudios clínicos dirigidos específi camente a investigar el efecto placebo han demostrado que los placebos tienen una acción más benefi ciosa sobre las enfermedades evaluadas con parámetros físicos o subjetivos frente a las evaluadas con parámetros bioquímicos. Se ha comprobado una magnitud elevada del efecto placebo en las enfermedades alérgicas, en las que los parámetros de evaluación suelen ser físicos o subjetivos. La investigación biomédica y el desarrollo de nuevos fármacos supone la inversión de una gran cantidad de recursos humanos y económicos para llevar a cabo los ensayos clínicos que permiten evaluar la efi cacia y seguridad de los nuevos fármacos. El conocimiento de los mecanismos del efecto placebo y cómo este puede infl uir sobre los resultados de las diferentes variables de efi cacia en estos estudios de investigación, parece esencial para optimizar los recursos disponibles en el desarrollo de nuevos fármacos.

Palabras clave: Efecto placebo. Ensayo clínico. Rinitis alérgica. Alergia. Rinoconjuntivitis alérgica.


A del Cuvillo, y cols.000

Introducción

A pesar de que se tienen indicios de que el efecto placebo se comenzó a utilizar en experimentos médicos en el siglo XVIII [1], no existen actualmente defi niciones consensuadas para el término placebo y para su efecto. En general, podría admitirse que en medicina el placebo es una intervención sobre el paciente que no tiene efectos sobre la condición patológica, pero esto en sí mismo es una paradoja, al aceptarse que exista un efecto debido al placebo.

El interés real por este efecto placebo comienza a partir del uso generalizado en investigación médica del diseño de ensayo clínico aleatorizado y controlado, en tiempos de la Segunda Guerra Mundial, a raíz de la observación de que los pacientes incluidos en los grupos a los que se les administraba el placebo mejoraban su condición patológica, en ocasiones de forma espectacular. Este hecho dio pie a la famosa publicación “el poderoso placebo” [2] que inició un interés cada vez mayor en el estudio de este peculiar efecto psicobiológico. Este interés no ha decaído en nuestros días; basta comprobar que el número de publicaciones que tratan este tema se ha multiplicado por cinco en los últimos 20 años, y hoy existen múltiples estudios que utilizan rigurosos métodos con la fi nalidad de entender los mecanismos que subyacen al efecto placebo, no sólo en el ámbito de los ensayos clínicos.

El resultado de estas investigaciones ha permitido recon-siderar la concepción del placebo como una intervención sin efecto hacia un enfoque más complejo, entendiéndolo como un procedimiento de simulación de tratamiento que está rodeado de un contexto clínico que provoca una respuesta en el paciente [3]. Esta respuesta no es exclusivamente de tipo psicosocial y puede refl ejar otros aspectos como el curso natural de la enfermedad, el fenómeno denominado regresión a la media, las fl uctuaciones en los síntomas, los sesgos debidos a cómo el paciente informa de sus síntomas subjetivos o la infl uencia de otros tratamientos concurrentes.

La Real Academia Española, en su Diccionario de la Lengua Española (vigésima segunda edición), defi ne el término placebo “como una sustancia que, careciendo por sí misma de acción terapéutica, produce algún efecto curativo en el enfer-mo, si este la recibe convencido de que esa sustancia posee realmente tal acción”.

Mecanismos del efecto placebo

Los estudios realizados en la última década respaldan que el efecto placebo es un acontecimiento psicobiológico auténtico que resulta de la interacción de factores individuales del paciente, del médico y del entorno terapéutico, incluidas

la naturaleza de la intervención, su forma de administración y las características propias de la relación médico-paciente (Figura) [3].

Los mecanismos por los cuales actúa una intervención de tipo placebo están aún en discusión y se podrían resumir en dos grupos: de tipo psicológico y de tipo neurobiológico. Esta variedad de mecanismos conlleva a que no exista un único efecto placebo sino múltiples.

Los mecanismos de tipo psicológico incluyen las expec-tativas, el condicionamiento, el aprendizaje, la motivación, la somatización, la recompensa, la reducción de la ansiedad y el signifi cado. De todos estos, los dos primeros son los mejor investigados:

• Se ha demostrado que favorecer las expectativas de mejoría en el paciente puede mejorar el resultado de una in-tervención terapéutica que es inactiva desde el punto de vista conceptual [4].

• También se ha comprobado que la asociación repetida entre un estímulo neutral (placebo) y un estímulo no condi-cionado (tratamiento médico) puede resultar en la habilidad del estímulo neutro de provocar la respuesta del estímulo no condicionado, siendo mayor la magnitud de esta respuesta a la que se obtiene cuando un mecanismo de expectativas está presente. Este mecanismo podría mediar los cambios que induce el placebo en procesos fi siológicos como la secreción hormonal o la respuesta inmune [5].

Los mecanismos de tipo neurobiológico se han estudiado fundamentalmente en la acción del placebo en el dolor. Se ha demostrado que el efecto analgésico de los placebos puede ser revertido parcial o totalmente mediante antago-nistas opioides o colecistoquinina, lo que implica que existe algún mecanismo de modulación de opioides endógenos en el efecto placebo [3]. También se ha comprobado la mediación de otros neurotransmisores y neuromodulado-res en el mecanismo de acción del efecto analgésico del placebo, en función del tipo de medicamento con el que se realiza el procedimiento de condicionamiento [3]. Se han demostrado otros cambios neurobiológicos relacionados con el efecto placebo en enfermedades como el Parkinson, la depresión o la adicción a drogas, pero aún no se entiende por completo el mecanismo por el cual el placebo provoca estos resultados [3].

Otro aspecto interesante relacionado con los mecanismos por los cuales actúa el placebo es la demostración en varios ensayos clínicos de que diferentes formas de administrar la intervención tipo placebo pueden determinar diferentes tipos y magnitudes de su efecto [6], lo cual lleva a pensar que la forma de administración puede modular el efecto terapéutico independientemente de las características intrínsecas de la intervención terapéutica.

mechanisms of the placebo effect and how the latter can infl uence the results of the different effi cacy variables in these research studies appears essential in order to optimize the available resources in application to the development of new drugs.

Key words: Placebo effect. Clinical trial. Allergic rhinitis. Allergy. Allergic rhinoconjunctivitis.



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Consideraciones en el estudio del efecto placebo

El estudio del efecto placebo tiene múltiples implicaciones:• Desde el punto de vista de la práctica clínica, por todo

lo que se puede deducir del contexto terapéutico de las inter-venciones médicas y también por las implicaciones éticas que puede tener el uso del placebo.

• Desde el punto de vista de la investigación médica, en-tender mejor el efecto placebo podría permitir una evaluación más exacta de la efi cacia real de las intervenciones terapéuticas activas, es decir, el efecto sobre el paciente y su condición patológica debido a las características intrínsecas de la inter-vención, evitando la interferencia sobre este efecto terapéutico de los factores implicados en el contexto terapéutico, que colaboran también al efecto placebo.

La investigación del efecto placebo se ha realizado mediante estudios de laboratorio en sujetos sanos, ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo o bien, más recientemente, en ensayos clínicos aleatorizados o estudios con diseños específi cos para evaluar aspectos relacionados con

el efecto placebo, como son los estudios “abierto/oculto”. La mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados están diseñados para evaluar la efi cacia de la intervención terapéutica activa y no incluyen un grupo control de pacientes que no reciban ninguna intervención, que permita evaluar aspectos como la evolución natural de la enfermedad, los mecanismos de re-gresión a la media o los aspectos relacionados con el contexto terapéutico, ya comentado.

Los ensayos clínicos aleatorios para evaluar el efecto place-bo se han diseñado especialmente para ocultar la naturaleza del placebo (añadiendo o no información de la acción positiva del placebo, por ejemplo), o utilizando diferentes tipos de placebo.

El diseño abierto/oculto consiste en comparar tres formas de intervención: a un grupo de pacientes se le administra el tratamiento activo en su correspondiente contexto terapéutico (la práctica clínica habitual), a otro grupo se le administra el placebo con un contexto terapéutico normal, y por último a otro grupo se le administra el tratamiento activo intentando anular el contexto terapéutico (de forma oculta). Estos estudios permiten evaluar el efecto terapéutico intrínseco del tratamien-to activo, comparando la diferencia de efecto entre el grupo abierto y el oculto.

Figura. Contexto psicosocial que rodea al paciente.

Contexto psicosocial que rodea al paciente

Factores individuales de paciente y del clínico

Ejemplo: opiniones y creencias del médico y del paciente, expectativas, esperanzas de cambio de los síntomas, experiencias previas.

Interacción entre el paciente, el clínico y el entorno terapéutico

Ejemplo: factores que constituyen la relación médico-paciente (tales como la comunicación, empatía, actitud de consuelo, trato al paciente, entusiasmo) y los factores que constituyen el entorno terapéutico (localización, tipo y naturaleza del tratamiento –es decir, métodos de administración del fármaco, uso de dispositivos, procedimientos terapéuticos–)

Respuesta

Administración de un tratamiento específi co (ejemplo: un fármaco)

La respuesta depende de ambos: el tratamiento específi co y el contexto psicosocial en el que fue administrado

Administración de un placebo (un procedimiento fi ngido, una cápsula de azúcar –una simulación de tratamiento–)

La respuesta depende del contexto psicosocial que rodea al paciente.La administración de un placebo sólo sirve para simular el contexto psicosocial.El placebo es inerte pero el contexto no.


A del Cuvillo, y cols.000

Se han realizado estudios con este diseño abierto/oculto comprobándose que el mismo tratamiento en el grupo oculto era marcadamente menos efi caz que en el grupo abierto, en la reducción de diferentes tipos de dolor, síntomas de ansiedad o en la enfermedad de Parkinson [7].

En las dos últimas décadas se han realizado algunos meta-nálisis que han incluido ensayos clínicos con grupos control sin tratamiento activo ni placebo [8]. Estos metanálisis han conclui-do que la intervención terapéutica con placebos no tiene efectos clínicos importantes en general, aunque en algunos escenarios el placebo puede mejorar los síntomas subjetivos del paciente (especialmente el dolor y las náuseas) aunque es difícil distinguir este efecto de un sesgo de respuesta. Es importante subrayar que la mayoría de los ensayos clínicos incluidos en el metanálisis tenían como objetivo evaluar la efi cacia del tratamiento activo y no el efecto placebo en sí. Se ha comprobado que la magnitud del efecto placebo es mucho mayor en los estudios diseñados específi camente para esta fi nalidad [9].

En un estudio reciente se realizó una revisión de ensayos clínicos para evaluar el efecto placebo en diferentes condiciones patológicas, diferenciando los que incluyeron grupo control sin tratamiento de los que no [10]. La conclusión principal del estu-dio fue que las intervenciones terapéuticas con placebo pueden mejorar procesos físicos más fácil y efi cazmente que procesos bioquímicos. Los autores encontraron una mejoría signifi cativa de enfermedades evaluadas con parámetros físicos como el asma, la hipertensión, la bronquitis crónica, mientras que no se obtenía una respuesta signifi cativa de mejoría con el placebo cuando el parámetro de valoración era bioquímico, como en la artritis reumatoide, la hepatitis crónica, la insufi ciencia cardíaca crónica, la hipercolesterolemia o la enfermedad coronaria.

El efecto placebo en enfermedades alérgicas respiratorias

En un metanálisis realizado específi camente para evaluar el efecto placebo en ensayos clínicos de tratamientos para el asma, se comprobó que los pacientes que recibieron el placebo mejoraron su volumen espiratorio máximo durante el primer segundo (FEV1) un 4,8% y aunque el cambio en los pacientes que recibieron el tratamiento activo fue mayor en magnitud, la diferencia no llegó a alcanzar signifi cación estadística. En este estudio se concluyó que en un importante grupo de ensayos clínicos de larga duración, en pacientes con asma estable, con un diseño y metodologías correctas, se informó de mejoras superiores al 10% de los parámetros FEV1 y pico de fl ujo espiratorio en los pacientes que recibieron placebo y que la respuesta al placebo era muy variable entre los diferentes ensayos incluidos en el metanálisis [11].

En la rinitis alérgica no se ha realizado esta evaluación de la magnitud del efecto placebo. Los ensayos clínicos para evaluar la efi cacia terapéutica de los diferentes tratamientos en la rinitis alérgica utilizan como variable principal de resultado la diferencia en la puntuación total de síntomas entre el fi nal y el inicio del tratamiento, en la mayor parte de los casos. La puntuación total de síntomas se calcula como la media de las puntuaciones de los diferentes síntomas nasales y no nasales,

y como tal se considera una variable física subjetiva, en prin-cipio más susceptible de mejorar por acción del placebo que las variables bioquímicas, en función de los datos científi cos disponibles mencionados anteriormente [10].

En un estudio recientemente publicado se realiza un me-tanálisis para evaluar la efi cacia de los diferentes tratamientos aprobados en los Estados Unidos para la rinitis alérgica, obte-niéndose magnitudes de respuesta al placebo muy elevadas: mejoría del 15% de la puntuación total de síntomas en la rinitis alérgica estacional y del 24,8% en la rinitis alérgica perenne [12]. Si comparamos esta magnitud con la obtenida para los tratamientos activos resulta que los antihistamínicos producen una mejoría 1,56 veces superior al placebo; los antileucotrienos 1,13; y los corticoides 2,71. Aunque la diferencia es estadís-ticamente signifi cativa a favor de los tratamientos activos, la magnitud de esta diferencia parece pequeña.

En un estudio en el que se evaluó la efi cacia de los anti-histamínicos para mejorar la calidad de vida de los pacientes con rinitis alérgica [13] se comprobó que el placebo producía una mejoría de la calidad de vida estadísticamente signifi cativa y clínicamente relevante con respecto a la puntuación basal al inicio del estudio. Los grupos de pacientes que recibieron tratamiento activo mejoraron su calidad de vida también de forma estadísticamente signifi cativa, pero la diferencia apre-ciada frente al placebo no llegó a ser clínicamente relevante.

Consideraciones respecto al efecto placebo en ensayos clínicos de pacientes con rinitis alérgica

El uso del grupo placebo en el diseño de los ensayos clíni-cos para demostrar la efi cacia de las intervenciones médicas se considera hoy necesario para poder evitar muchos de los sesgos habituales en investigación biomédica. Cuando la Asociación Médica Mundial (World Medical Association, WMA) propuso restringir el uso de los placebos en investigación exclusi-vamente a los estudios para intervenciones que no tuvieran grupo comparador de demostrada efi cacia, ante la presión de los grupos de investigadores, rápidamente tuvo que emitir una corrección a la declaración de Helsinki en la que aceptara el uso de placebo, siempre que no suponga un riesgo importante para los sujetos participantes en el estudio. Admitió así que el grupo comparador con placebo permite evaluar mucho mejor la efi cacia y seguridad reales de cualquier intervención médica.

Hay que tener en cuenta, sin embargo, que, de las investi-gaciones más recientes se deduce que el efecto placebo puede ser muy variable, incluso impredecible, sobre todo cuando la valoración de las enfermedades se realiza mediante parámetros físicos o que implican la subjetividad del paciente, y que la magnitud de este efecto placebo puede llegar a ser tan grande que requiera de una potencia del ensayo clínico muy elevada para detectar cambios estadísticamente signifi cativos entre el grupo placebo y la intervención activa.

La investigación biomédica para el desarrollo de fárma-cos supone una incalculable inversión de recursos humanos, materiales y sobre todo económicos, por lo que en la mayor parte de las ocasiones la potencia del ensayo clínico para de-



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tectar la diferencia entre la intervención médica y el placebo está limitada por los costes, ya que en esencia depende del tamaño muestral.

Por otro lado, hay que tener en consideración que, si no incluimos en el ensayo clínico un grupo comparador de pacien-tes al que no se le practica ninguna intervención, es imposible evaluar cual sería la diferencia entre la intervención a estudiar y la situación real en la práctica clínica, ya que en esta no se usa la intervención tipo placebo (reservada en la actualidad para la investigación biomédica por cuestiones éticas que ac-tualmente están en discusión). Por esto la WMA, en su última revisión de la Declaración de Helsinki, recomienda que, en la investigación de nuevas opciones de tratamientos médicos, debe incluirse un grupo comparador con la opción más efi caz de tratamiento de la enfermedad a estudiar, para analizar las ventajas e inconvenientes de la nueva propuesta.

En la rinitis alérgica la evaluación clínica se basa funda-mentalmente en la apreciación por parte del paciente de sus síntomas. Las variables de resultado habituales en los ensayos clínicos de pacientes con rinitis alérgica son la puntuación de síntomas obtenidos de forma refl exiva, que se obtiene de realizar la media de la puntuación obtenida (normalmente puntuada de 0 a 3) al preguntar al paciente como valora la gravedad de sus síntomas: obstrucción nasal, mucosidad, picor nasal y estornudos, y síntomas no nasales como el lagrimeo, el picor y el enrojecimiento de los ojos. Recientemente también se está incluyendo como variable de resultado la puntuación de cuestionarios de calidad de vida específi cos para la rinitis alérgica. En ambos casos se pueden considerar variables muy infl uenciadas por la subjetividad del paciente y, por lo tanto, muy infl uenciables por el efecto placebo.

En los ensayos clínicos para evaluar la efi cacia de las va-cunas terapéuticas con extractos alergénicos en rinitis alérgica se determinó que el uso de medicación de rescate (permitido por cuestiones éticas) provocaba errores en la valoración de la efi cacia de la intervención activa (la inmunoterapia) por lo que se recomienda actualmente el uso de índices combinados (cuya puntuación se obtiene de combinar la puntuación total de síntomas con la puntuación obtenida al medir el uso de medicación de rescate) como variable principal de efi cacia en estos ensayo clínicos [14].

Parece necesario encontrar variables de resultado más efi cientes para evaluar la efi cacia de una nueva opción te-rapéutica en rinitis alérgica, quizás combinando las puntua-ciones de síntomas con parámetros menos infl uenciables por la subjetividad y, por tanto, por el efecto placebo, y que se correlacionen relativamente bien con la defi nición y gravedad de la enfermedad, como podrían ser las mediciones rinoma-nométricas, del fl ujo plasmático en la mucosa nasal, de la exocitosis glandular, la citología, o las medidas del ámbito de la proteómica o la genómica.

En una reciente revisión de Baraniuk [15] se señalan algu-nas de las claves de futuro para este reto, proponiéndose sín-dromes como el dolor nasal crónico o la disfunción autonómica nasal como nuevos modelos de investigación que permitan un enfoque novedoso y más efi ciente para el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas para la rinitis.

En conclusión, parece necesario adentrarse en el conoci-miento del efecto placebo para mejorar el diseño de los ensayos

clínicos en pacientes con rinitis alérgica, proponiendo nuevos modelos de investigación y describiendo nuevas variables de resultado que permitan tener una valoración de la efi cacia intrínseca de las opciones terapéuticas estudiadas, de forma independiente del propio efecto placebo.

Agradecimientos




Bibliografía

1. Kerr CE, Milne I, Kaptchu TJ. William Cullen and a missing mind-body link in the early history of placebos. J R Soc Med. 2008; 101:89-92.

2. Beecher HK. The powerful placebo. J Am Med Assoc. 1955: 159:1602-6.

3. Finniss DG, Kaptchuck TJ, Miller F, Benedetti F. Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. Lancet. 2010; 375:686-95.

4. Price DD, Milling LS, Kirsch I, Duff A, Montgomery GH, Nicholls SS. An analysis of factors that contribute to the magnitude of placebo analgesia in an experimental paradigm. Pain. 1999; 83:147-56.

5. Amanzio M, Benedetti F. Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: expectation-activated opioid systems versus conditioning-activated specifi c subsystems. J Neurosci. 1999; 19:484-94.

6. Kaptchuk TJ, Goldman P, Stone DA, Stason WB. Do medical devices have enhanced placebo effects?. J Clin Epidemiol. 2000; 53:786-92.

7. Benedetti F, Maggi G, Lopiano L, Lanotte M, Rainero I, Vighetti S, Pollo A. Open versus hidden medical treatments: the patient’s knowledge about a therapy affects the therapy outcome. Prevention & Treatment. 2003; 6.


A del Cuvillo, y cols.

8. Hrobjartsson A, Gotzsche PC. Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev. 2010: CD003974.

9. Vase L, Riley JL, Price DD. A comparison of placebo effects in clinical analgesic trials versus studies of placebo analgesia. Pain. 2002; 99:443-52.

10. Meissner K, Distel H, Mitzdorf U. Evidence for placebo effects on physical but not on biochemical outcome parameters: a review of clinical trials. BMC Med. 2007; 5:3.

11. Joyce DP, Jackevicius C, Chapman KR, Mclvor RA, Kesten S. The placebo effect in asthma drug therapy trials: a meta-analysis. J Asthma. 2000; 37:303-18.

12. Benninger M, Farrar JR, Blaiss M, Chipps B, Ferguson B, Krouse J, Marple B, Storms W, Kaliner M. Evaluating approved medications to treat allergic rhinitis in the United States: an evidence-based review of effi cacy for nasal symptoms by class. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 104:13-29.

13. Van Cauwenberge P, Juniper EF. Comparison of the effi cacy,

Alfonso del Cuvillo

Avenida de la Ilustración 6, 1ª planta, local 1.E-11011 CádizTel & Fax: +34 956 286 640e-mail: [email protected]

000

safety and quality of life provided by fexofenadine hydrochloride 120 mg, loratadine 10 mg and placebo administered once daily for the treatment of seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy. 2000; 30:891-9.

14. Clark J, Schall R. Assessment of combined symptom and medication scores for rhinoconjunctivitis immunotherapy clinical trials. Allergy. 2007; 62:1023-8.

15. Baraniuk JN. The placebo effect: plugging the nostrils of unmet needs. Curr Allergy Asthma Rep. 2009; 9:149-52.

perfilando nuevos retos en rinitis alérgica y...

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