Špinar j. interní kardiologická klinika fn brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky •...
TRANSCRIPT
![Page 1: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/1.jpg)
Klinickéstudie
ŠpinarJ.Interníkardiologickáklinika
FNBrno
![Page 2: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/2.jpg)
Klinickéstudiepomáhajínaléztodpovědinaotázkysouvisejícívývojemnovýchúčinnějšíchléků,nebonovýchzpůsobůvpoužíváníjižznáméléčby.
Klinickýmhodnocenímhumánníchléčivýchpřípravků(nebolitzv. klinickoustudií)serozumísystematickétestováníléčivéhopřípravkupodávanéhopacientům,nebo zdravým dobrovolníkům.
Cílem KH je:► prokázáníaověřeníléčivýchúčinkůpřípravku,► zjištěníjehonežádoucíchúčinků► určenítzv.farmakokinetickýchparametrů
Klinickáhodnoceníhumánníchléčiv
Podávánílékučlověku2
![Page 3: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/3.jpg)
Nežselékzačnepodávatlidem,musíprojítstandardnímpředklinickýmtestováním.
• Prvnímkrokemjeurčitjednohonebovícepotenciálníchkandidátůnavývoj léků,tedylátky,kterémajídobréléčivéúčinky- farmakologickézkoušky
• Národníagenturaproléčiva kontrolujezdokumentovanévýsledkyprovedenépředklinickémstádiu
• Pokudúřadyvyvíjenýproduktschválí,pakječasnadalšífázivývoje.
Předklinickétestování
Pozitivníúčinkytétolátkymusípřevažovatnadmožnýminegativnímiavýrobeknenínebezpečnýpročlověka.Nežádoucíúčinkyjsousicepřípustné,alepouzetakové,ženezpůsobí trvalépoškození.
![Page 4: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/4.jpg)
Procesvývojenovýchléčiv
Klinickéstudie:FázeIV
10-15LETKlinickéstudie: FázeI
FázeIIFázeIII
Registraceazavedenídopraxe
Laboratornívývoj
Preklinickétestování
Klinickéstudie: FázeIFázeIIFázeIII
![Page 5: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/5.jpg)
KlinickáhodnoceníLPPodávánílékůčlověku
Fáze Klinického hodnocení a jejich charakteristika
FázeI FázeII FázeIII FázeIV
1.podáníčlověkustudiefarmakologiebezpečnostsnášenlivost
průkazúčinnostisledováníNÚhledánídávky
ověřeníúčinnostirandomizovanésrovnávacíkontrolovanéplacebem
poregistračnísledováníNÚinterakcesLP
![Page 6: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/6.jpg)
• Předběžnýdotaznastudii:Capability,Feasibility– názorylékařů• Identifikacecentra– zájemoúčastnakonkrétnístudii• Selekčnínávštěva– podrobnádiskuseoProtokolu slékaři• Start-up – administrativníčáststudie:SUKL,Etickékomise,smlouvasZZ• Iniciačnínávštěva– zaškolenístudijníhotýmu– začáteknáborupacientů• Studijnínávštěva– monitorování• Závěrečnánávštěva,archivace
KlinickéhodnocenínavýzkumnémcentruPosloupnost
Sponzor,CRO
![Page 7: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/7.jpg)
• Pouze21,5procentaléků,kterézačínajífázeIstudií,jenakonecschválenkuvedenínatrh.
• 50000novélátky• 5000testyinvitro• 500testyinvivo• 5klinickéhodnocení• 1použitívklinicképraxi
• Nákladynavývoj800milUSD• Dobavývoje8-15letnovýpřípravek,cca5letgenerikum• Úspěšnost 0,005-0,001%
Fázevývojeléku- shrnutíZapojení do výzkumu
Schválenýaregistrovanýlékpříslušnýmiorgány(FDA,EMEA,SUKL)jepatentován.
![Page 8: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/8.jpg)
Základníčlánkyklinickéhohodnocení
FDAFoodandDrugAdministration,EMEAEuropeanMedicinesEvaluationAgency,SUKLStátníústavprokontroluléčiv
Nezávislýorgán/státníúřadEtickékomise,SUKL
Výrobce– farmaceutickáspolečnostServisní společnosti
![Page 9: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/9.jpg)
PravidlaproprůběhklinickéhohodnoceníPotřeba sjednocení
Multicentrické studieprobíhajínacelémsvětě- uniformita
![Page 10: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/10.jpg)
IdeaofICHEstablishedin1989
FirstSteeringGroupMeetinginJuly1990
6PrincipalParticipants:RegulatoryAgencies &PharmaceuticalManufacturers
ICH– InternationalCommitteeofHarmonizationHistory & Participants
Observers:WorldHealthOrganization,Australia,Canada,EuropeanFreeTradeAssociation(EFTA)
![Page 11: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/11.jpg)
• Správnáklinickápraxe(GCP)jesoubormezinárodněuznávanýchetickýchavědeckýchpožadavkůnajakost;prováděníKHL,dokumentování,zpracovánízprávahlášení,kterémusíbýtdodrženypřinavrhováníklinickýchhodnocenísúčastílidskýchsubjektů
Cílemje: Ochranaprávaintegrityasoukromíosobúčastníkůstudie
Veřejnákontrolavěrohodnostidat
SjednocenístandardůproEvropskouUnii,JaponskoaSpojenéstátykulehčenívzájemnéhoakceptováníklinických datregulačnímiorgányv
těchtoprávníchsystémech
SprávnáklinickápraxeGood clinical practice
KlinickéstudieprobíhajívsouladuGCP
![Page 12: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/12.jpg)
Všechnyklinickéstudie,kteréprobíhajívČeskérepublice,musíbýtnavícschválenyStátnímústavemprokontroluléčiv(SÚKL)apříslušnýmietickýmikomisemi.
VšichniúčastníciklinickýchstudiíjsoupojištěnipodlepříslušnýchprávníchpředpisůČeské republiky.
Pravidlaprovedeníklinickýchstudií
Česká republika
GCPzákladnípravidlaproKH
European Directive
Oba rodičeMEK
![Page 13: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/13.jpg)
Nezávisláetickákomise(EK)Nezávislý orgán
IndependentEthicsCommittee(IEC)
Nezávislýorgánsloženýzezdravotnických/vědeckýchodborníků anezdravotnických/nevědeckýchčlenů,kterýF odpovídá za:
zajištěníochranypráv,bezpečnostiazdravílidskýchsubjektůzařazenýchdoklinického hodnocení
F poskytujeveřejnouzárukutétoochrany,F posuzování, schválení/poskytnutím souhlasnéhostanoviskakprotokolu klinickéhohodnocení,F vhodnosti zkoušejících izařízení,postupůapodkladů použitýchpřizískáváníadokumentování informovaného souhlasusubjektůhodnocení.
Právnístatut,složení,funkce,činnostaprávnípředpisytýkajícísenezávisléetickékomisesemohoumezistátylišit,alemělybynezávisléetickékomisiumožnit,abyjednalavsouladuseSprávnouklinickoupraxí,jakjepopsánovtétosměrnici (vizčástdruhá,hlavaprvní,vyhláškyosprávnéklinicképraxi;viz§ 53a§ 54
![Page 14: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/14.jpg)
› ZajistípodmínkypročinnostEK› Zodpovídázazveřejnění
» PravideljednáníEK» PracovníchpostupůEK» SeznamučlenůEK» VýšináhradynákladůEK,pokudjevyžaduje
• Rozsahčinnosti– dleurčení– uvedenvustanoveníEK(např.stanoviskaiprojinéoblastibiomedicínskéhovýzkumu– grantovéprojekty,klinickézkouškyzdravotnickýchprostředků,…)
• Pracuje-liprojinézdravotnickézařízení,kteréjineustavilo– písemnádohoda stímtozdravotnickýmzařízením(MEKprojinécentrumjakoLEK)
SystémEKajejichúlohaZřizovatel– zdravotnickézařízeníneboMZČR
Písemnéschválenípředzahájenímstudie
![Page 15: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/15.jpg)
ØEKpromulticetrickáKH(MEK)Ø13vČR;zřízenyZZ,určenyMZČRØ SchváleníKHplatnéprocelouČRØ VpřípaděnesouhlasuØ nelzeprovádětKHvČRØ nelzeseodvolat,jemožnépodatznovužádostoschváleníkestejnéMEK
ØEtickékomisemístní(lokální)(LEK)Ø114vČR– seznamskontaktnímiúdajinaØZřízenyZZØSchválenícentraazkoušejícíhoØPřizamítnutínelzeprovádětvdanémcentruØEKmusíbýtuvedenavseznamuSÚKL
EtickékomiseSystém
http://www.sukl.cz/sukl/eticke-komise
![Page 16: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/16.jpg)
› min.5členůodpovídající kvalifikaceazkušeností
› min.1členbezzdravotnickéhovzděláníneboodbornévědeckékvalifikace(musívždyhlasovat)
› min.1člennenívpracovněprávnímvztahukezřizovateli(musívždyhlasovat)
› Etickákomisemusízasedat– vydat zápis– a seznam členů, kteří hlasovali (voting list)
EtickékomiseSložení
Zkoušejícímůžebýtpřítomen,vědeckézdůvodněnístudie– nesmíhlasovatZkoušejícímůžebýtstálýmčlenemEK,můžezasedat,nesmíhlasovat
![Page 17: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/17.jpg)
• Všechny dokumenty, které dostává účastník studie • Brožura zkoušejícího lékaře Investigator’s Brochure
• Životopis • Další dokumenty požadované etickou komisí• Protokol a všechny dodatky (amendmenty)• Platby subjektům (ne za vstup do studie)• Další dokumenty dle požadavků EK
Dokumenty předkládané na EK Minimum !
Všechny dokumenty pro pacienta v češtině ICH GCP Chapter 3.1.2
![Page 18: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/18.jpg)
Odpovědnosti zkoušejících lékařů
![Page 19: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/19.jpg)
• Osoba,kterázahajujeaprovádíklinické hodnocení samanebosdalšímiosobami,apodjejímžbezprostřednímvedenímjehodnocené léčivoaplikováno,distribuovánoneboužívánosubjektem.Termínoznačujepouzefyzickouosobu (např.nezahrnujespolečnostčiagenturu).Závazkyzadavatele-zkoušejícíhozahrnujízávazkyjakzadavatele,takizkoušejícího.
• Zkoušející- InvestigatorCharakteristika
Lékař,stomatolog– medicínskévzděláníICH GCP Chapter 1.34, 4.1.1
Každýčlentýmuklinickéhohodnocení, kterýjezkoušejícímurčenanakteréhozkoušejícídohlížívmístěprováděníklinickéhohodnocenípřivykonáváníklíčovýchúkonů týkajícíchseklinickéhohodnocení a/nebopřiprováděnídůležitýchrozhodnutích vevztahukestudii(např.neatestovanílékaři,stážistéavědečtípracovníci).
Hlavní zkoušející – Principal investigator
Spoluzkoušející - Subinvestigator
![Page 20: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/20.jpg)
• Zaposkytovanoulékařskoupéčialékařskározhodnutítýkajícísesubjektůhodnoceníjevždyodpovědnýkvalifikovanýlékařneboev.stomatolog.
ZkoušejícílékařCharakteristika
Zkoušejícílékařajehotým,zajištěnípéčeosubjektyhodnocení
Kvalifikovaný:svýmvzděláním,školeními, zkušenostmi– životopis– jiné dokumentyZnalostprotokolu – příslušnáškoleníkestudiiZnalostístudijního lékuGCP®ulačníchpožadavků
Souhlasící:Sumožněnímmonitorování &audituUdržovánímseznamučlenůstudijního týmuaurčeníjejich zodpovědností
vestudiiVyhověnídalšímpožadavkůmúřadůasponzora
![Page 21: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/21.jpg)
ØZískatinformovanýsouhlaspředzahájenímklinicképroceduryØPoskytnoutpřiměřenoulékařskoupéčivpřípadějakékolivnežádoucípříhodysubjektůhodnocení,včetněklinickysignifikantní laboratorníchhodnot
ØInformovatSHvpřípadězjištění souběžnéhoonemocněníØPoskytnoutinformacioúčastiSHvKHjehoošetřujícímulékařiØOdpovědnostzastudijníLPvcentru(uchovávání,vydávání,vedenízáznamů,zajištěnípoužitívýhradněvsouladusProtokolem)
ØZajistituchovávánídokumentaceizdrojovýchdatvsouladusprávnímipředpisyØZajistitbezpečnostníhlášenívsouladusprotokolem
Povinnostiaodpovědnostzkoušejícího
Investigátor musívyvinoutúsilíkezjištěnídůvodůodstoupenisubjektuzestudie
![Page 22: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/22.jpg)
Protokol
![Page 23: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/23.jpg)
• Základní obecné informace• Cíle a důvod, účel KH• Provedení, rozvrh KH• Výběr subjektů pro KH a jejich vyřazení• Léčba subjektů hodnocení• Nežádoucí příhody – zakázaná (prohibited) medikace, dovolená
(concomitant)medikace, záchranná – (rescue )• Posouzení účinnosti
• Posouzení bezpečnosti • Statistika• Přímý přístup ke zdrojové dokumentaci • Kontrola a zajištění kvality• Etické aspekty • Sběr a uchováván dat, Publikování dat• Finance a pojištění• Přílohy
ProtokolObsah dokumentu
Podpisová strana
![Page 24: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/24.jpg)
Zkoušejícímusíznátprotokol
Hlavnízkoušejícípodepisuje,žebudestudiivéstpodleProtokoluZkoušejícípostupujepouzepodleprotokoluschválenéhosponzoremSUKLem aetickýmikomisemi
• BezpovolenísponzoraaRAaEKnesmíbýtprovedenažádnáodchylkaodprotokolu
› Případu když je nezbytné se vyhnout okamžitému nebezpečí pro subjekt
› Pouze když změna zahrnuje logistické a administrativní hledisko
Dodržováníprotokolu– povinnostzkoušejícíhoCompliance with Protocol
KaždáodchylkaodProtokolumusíbýtdokumentovánaavysvětlena,poslánasponzoroviaEKkekontrole
![Page 25: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/25.jpg)
• Vpřípaděvážnéodchylky,přetrvávající,identifikovanáauditory,nebomonitory:
• Sponzor musí rychle zajistit opravný akční plán
• Sponzor by měl ukončit účast zkoušejícího
• Sponzor informuje Regulační orgán a etickou komisi
Nedodržení protokoluProtocol noncompliance
Odchylky od SOPs, GCP a platných požadavků regulačních orgánů
![Page 26: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/26.jpg)
InvestigationalProduct – hodnocenéléčivo
![Page 27: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/27.jpg)
• Léčiválátkaupravenádolékovéformy
• Placebo – neúčinnálátka, kterájetestována jakokontrolavklinickémhodnocení
• Registrované léčivopoužíváno nebopřipraveno způsobemodlišnýmodschválenélékovéformy(vjinélékovéforměčibalení),neboje-liužitvneschválenéindikacičizaúčelemshromažďovánídalšíchinformacíoschválenémpoužití.
HodnocenéléčivoInvestigational Product
Dokumentacesprávnéhoskladováníteplota– temperature log
![Page 28: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/28.jpg)
ü zavšechnohodnocenéléčivonacentru.ü můžedelegovatnafarmaceutanebonajinéhočlena
studijníhotýmu,příjempouzeautorizovanýmčlenemstudijníhotýmuü zodpovědnýzadokumentaci– počítáníléku
inventář– soupisdodáníužívánísubjektyvrácenísponzorovi,zničenínacentru
ü skladovánípodlepokynůnebezpečnémuzamykatelnémmístě,somezenýmpřístupem
ü dávkování&manipulacessprávnépoužitípodleprotokolu
HodnocenéléčivoHlavní zkoušející zodpovídá:
SprávnépoužitívysvětlenísubjektůmKHakontrolasprávnéhoužití–dokumentovatdoZD!!!!
![Page 29: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/29.jpg)
• Zaslepení - Blinding/MaskingZaslepením sepři klinickém hodnocení rozumí postup, při kterémsubjekt hodnocení, popřípadě i zkoušející nebo další osoby podílející sena klinickém hodnocenínemají přístup kinformaci opřiřazení hodnoceného léčivého přípravku jednotlivým subjektůmhodnocení (viz § 1,odst.2,písmeno k)vyhlášky osprávné klinicképraxi).Jednoduché zaslepeníseobvykle týká subjektů klinického hodnocení,kteří nejsou informováni ozačlenění doléčenéskupiny,advojité zaslepení seobvykle týká subjektů, zkoušejícího(cích),monitora avněkterýchpřípadech analytika údajů.
• Randomizace - RandomizationProces přidělení subjektů hodnocení doléčené nebo kontrolnískupiny,přičemž omezení předpojatosti jezajištěno využitím náhodného výběru.
• Zaslepenísemusídodržovat– kroměpřípadumožnéhoohroženísubjektuhodnocení• Zkoušejícímusíznátodslepovací procesy,kohokontaktovatvpřípaděemergency –akutníchstavů
Zaslepení- Blinding/MaskingRandomizace - Randomization
IVRS,IWRS– centrálnípočítač,zachovatvýtisky
![Page 30: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/30.jpg)
Studijnízáznamy– zdrojovádataRecords and reports
![Page 31: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/31.jpg)
Zdrojové dokumenty - Source Documents (SD)
• původnídokumenty,údajeazáznamy(např.zprávyzhospitalizace,včetněteplotníchtabulek,úřednízáznamy,záznamyolaboratorníchvyšetřeních,hodnoceníaktuálníhozdravotníhostavu
• deníkysubjektůhodnocení,formulářehodnotícíchškálčiformuláředotazníků
• záznamyovýdejilékůzlékárny
• údajezískanézautomatickýchpřístrojů,ověřenékopienebopřepisy,mikrofiše,fotografickénegativy,mikrofilmy,magnetickámédia,RTGsnímky,
• chorobopisysubjektůhodnoceníazáznamyuchovávanévlékárnách,laboratoříchamedicínsko-technickýchodděleních,kterésepodílejínaklinickémhodnocení).
SDsLékaři,studijní
sestry
Pacienti
Lékárna
Dokumentace
Vyšetřovacísložky
![Page 32: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/32.jpg)
InformovanýsouhlasInform consent form
![Page 33: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/33.jpg)
Účastvklinickémhodnoceníjezceladobrovolná.Svůjsouhlass účastívestudiipotvrdípacient/subjekthodnocenípísemně(informovanýsouhlas).
Zestudiejemožnékdykolivvystoupitapokračovatvléčběběžnědostupnýmiléky/léčebnýmipostupy.
Jakpředvstupem,takkdykolivv průběhustudie,jemožnésezkoušejícíholékařeaostatníchčlenůstudijníhotýmuptátnajakékolivinformaceostudii,proceduráchvestudiianadanouléčbu.
Účast ve studii
Informovaný souhlas
Právasubjektůhodnocení
![Page 34: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/34.jpg)
Předúčastívestudiijekaždýzájemcepoučenzkoušejícímlékařemnebojinýmčlenemstudijníhotýmuodostupnýchinformacíchtýkajícíchsestudijníholékuaprůběhustudie(délkastudie,údajeobezpečnostiléku,možnénežádoucíúčinky,vyšetřeníběhemstudie,užíváníléků,početnávštěvzdravotnickéhozařízeníajejichúčel).
Studijnílékařvyhodnotízdravotnístavkaždéhozájemceostudiiapodlepřesněurčenýchpodmínekrozhodne,zdalimůžebýtdostudiezařazen.
Průběhstudie
Informovanost subjektů hodnocení
Posouzenízdravotníhostavusubjektuhodnocení lékařem
![Page 35: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/35.jpg)
ØPodepsáníadatovánísubjektempředjakoukolivprocedurouvestudiivč.krevníchtestů,
ØZaznamenáníprocesuvezdrojovédokumentaci
ØOsobnípodpisosobou, kterávedladiskusi(vEUlékařmedicíny)předvstoupenímdostudie
ØZajištěníplnéinformacesubjektu,
ØZajištěnídostatkučasukpřečteníaodpovědinadotazy
ØNesmíovlivňovat,nutitsubjektkevstoupenídostudie
InformovanýsouhlasZodpovědnosti zkoušejícího informovaný souhlas
Zaznamenáníprocesuvezdrojovédokumentaci
Dva originály -jeden subjekt hodnocení- druhý v šanonu zkoušejícího lékaře na centru (Investigator site file)
![Page 36: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/36.jpg)
ØNovékrevníajinétestyØZměnyvepostupechaléčběØNovébezpečnostníúdajeØZměnavpoužitíúdajůadatopacientechØZahrnujezměny,kdybymohlbýtsubjektzKHvyřazen
NovýinformovanýsouhlasPrávo pacienta na nové informace – stejná procedura
Re-consenting – znovu podepsání informovaného souhlasu,2originály,dokumentace !!!!!
Subjekty KHmusíbýtinformoványojakékolivnovéinformaci.
Tatokomunikacemusíbýtdokumentována.
![Page 37: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/37.jpg)
Dětiamentálněnemocní- nesvéprávníØZákonnýzástupce- LegallyAcceptableRepresentative• Fyzická,právnickánebojináosobazmocněnázákonemkvydánísouhlasuzabudoucísubjektkjehoúčastivklinickémhodnocení.
Subjekthodnocenínemůžečíst,podepsatseØNestrannýsvědek- ImpartialWitness• Osoba,kterájenezávislánaklinickémhodnocení,kteráseúčastníprocesuzískáváníinformovanéhosouhlasu,jestližesubjekthodnocenínebozákonnýzástupcesubjektuhodnoceníneumínebonemůžečíst,akteráčteformulářinformovanéhosouhlasuajakoukolijinoupísemnouinformacipředloženousubjektuhodnocení.
ØEmergency situations - Výjimečné,pohotovostnínáhléstavy› Př.Bezvědomínemocní(dodatečně,zkrácenáverze)
ØZařazení cizince v ČRØZranitelné osoby, vulnerable subjects
Informovanýsouhlasspeciální případy
Informace:Protokol,etickákomise
![Page 38: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/38.jpg)
What is what?
![Page 39: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/39.jpg)
What is what?
EC
SC
IDMC
CEC
![Page 40: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/40.jpg)
What is what?
EC – executive committee
SC – steering committee
IDMC – independent data monitoring committee
CEC – clinical events committe
![Page 41: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/41.jpg)
What is what?
EC – executive committeeNaplánování, průběh, etika, publikace
Předseda – prezident
Členové – vláda (cca 10 lidí)
Akademici + sponzor
Doporučení IDMC
SC – steering committee
IDMC – independent data monitoring committee
CEC – clinical events committe
![Page 42: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/42.jpg)
What is what?
EC – executive committeeNaplánování, průběh, etika, publikace
Předseda – prezident
Členové – vláda (cca 10 lidí)
Akademici + sponzor
Doporučení IDMC
SC – steering committeeEC + NLI (specifika země) cca 30 lidí (parlament)
IDMC – independent data monitoring committee
CEC – clinical events committe
![Page 43: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/43.jpg)
What is what?
EC – executive committeeNaplánování, průběh, etika, publikace
Předseda – prezident
Členové – vláda (cca 10 lidí)
Akademici + sponzor
Doporučení IDMC
SC – steering committeeEC + NLI (specifika země) cca 30 lidí (parlament)
IDMC – independent data monitoring committeeSleduje bezpečnost nemocných.
Není nikdy nikde zmíněna (publikace NE).
Zasedá 1x měsíčně, rozhoduje o odslepení.
Cca 10 lidí.
CEC – clinical events committe
![Page 44: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/44.jpg)
What is what?
EC – executive committeeNaplánování, průběh, etika, publikace
Předseda – prezident
Členové – vláda (cca 10 lidí)
Akademici + sponzor
Doporučení IDMC
SC – steering committeeEC + NLI (specifika země) cca 30 lidí (parlament)
IDMC – independent data monitoring committeeSleduje bezpečnost nemocných.
Není nikdy nikde zmíněna (publikace NE).
Zasedá 1x měsíčně, rozhoduje o odslepení.
Cca 10 lidí.
CEC – clinical events committeRozhoduje, zda nahlášená příhoda je skutečně endpoint studie (úmrtí, krvácení …)
Protokol = ústava
![Page 45: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/45.jpg)
Hlášenínežádoucíchpříhod- Safetyreporting
![Page 46: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/46.jpg)
What is what?
AE
ADR
UADR
SAE
SADR
SUSAR
![Page 47: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/47.jpg)
• Pojem“nežádoucípříhoda”souhrnněoznačujeveškerésituace,kdydojdeknepříznivézměnězdravotního stavu.Používásejendotédoby,dokudnelzevyslovitalespoňpodezřenínato,žedanounepříznivou změnuzdravotního stavumohlozpůsobitpodáníkonkrétního léčivéhopřípravkučipřípravků (včetně placeba).
• Protožetakovépodezřenínelzevyslovitzejménavpodmínkáchzaslepenéhoklinickéhohodnocení (zkoušejícíneví,copacientužívá),používásepojemnežádoucípříhodazdalekanejčastějiprávěvklinickém hodnocení.
Nežádoucípříhodou(AdverseEvent)
Jakákoli nepříznivá změna zdravotního stavu
postihující pacienta nebo subjekt klinického hodnocení, který je příjemcem léčivého přípravku, i když není známo, zda je v příčinném vztahu k léčbě tímto přípravkem. (§ 3 odst. 5 zákona).
Od kdy do kdyPřerušení lékuSouvislost s lékemNové lékyIntenzita
![Page 48: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/48.jpg)
Závažná nežádoucípříhoda (SeriousAdverseEvent)
nežádoucí příhoda
Økterá má za následek smrtØohrožení životaØvyžaduje hospitalizaci Øprodloužení probíhající hospitalizaceØnásledek trvalé či významné poškození zdraví nebo omezení schopností Øvrozená anomálie či vrozená vada u potomků
SAE
» bez ohledu na použitou dávku léčivého přípravku (§ 3 odst. 6 zákona).
Hlášenído24hododzjištění
!!!
![Page 49: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/49.jpg)
Øk profylaxiØléčení Øurčení diagnózy onemocnění Øk obnově, úpravě či jinému ovlivnění
fyziologických funkcí
• V případěklinickéhohodnoceníléčivýchpřípravkůjdeonepříznivouanezamýšlenouodezvupopodáníjakékolidávky. (§ 3odst.4zákona).
• Nežádoucíúčinekjepojem,který implikujejistoumírukauzality. Vklinickémhodnoceníjdeonežádoucípříhodu,ukteréjemožnovyslovitpodezřenínakauzálnívztahkurčitémuléčivémupřípravkučivícepřípravkům, jichžbylovestudiipoužito.Vzaslepenémklinickémhodnocení lzepoužítpojemnežádoucí účinekažpoodslepenípřípadu.
Nežádoucím účinkem léčivého přípravku(AdverseDrugReaction)
Nepříznivá a nezamýšlená odezva na podání léčivého Přípravku po dávce běžně užívané
ADR
![Page 50: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/50.jpg)
• jehož povaha nebo závažnost nebo důsledek jsou vrozporu sinformacemi uvedenými vsouhrnu údajů opřípravku uregistrovanéholéčivého přípravku
• nebo jsou vrozporu sdostupnými informacemi,například sesouboreminformací prozkoušejícího uhodnoceného léčivého přípravku,který neníregistrován (§ 3odst.4písm.b)zákona).
• Neočekávanost jevymezena zejména rozporemsúdaji vIB,protokolu nebo SPC.Kjejímustanovení protonestačí pouhý fakt,že uvedený nežádoucí účinek jenebo není uveden vIB,protokolu nebo SPC.Jde ohodnocení rozporu sinformací uvedenou vIB,protokolu neboSPC,atovpovaze,závažnosti,četnosti výskytu (vzácný versusčastý),či důsledku.Příklad:Pokud sekce 4.8SPCobsahuje pojem “mírné alergické reakce”,lze anafylaktický šok snásledkem smrti označit za závažný aneočekávaný nežádoucí účinek.Povaha reakce jesice alergická,avšak závažnostadůsledek jevrozporu stím,couvádí SPC.Očekávanost čineočekávanost lze stanovit pouze unežádoucíhoúčinku.Unežádoucí příhodynení určenpodezřelý přípravek,protoani nelze zjistit,dle jaké informace stanovit neočekávanost.
Neočekávaným nežádoucím účinkem léčivého přípravku (UnexpectedAdverseDrugReaction)
UADRNežádoucí účinek
![Page 51: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/51.jpg)
• Pokudvšakneníomezeníschopnostíposouzenojakosouvisejícíshodnocenýmléčivýmpřípravkem,nejdeonežádoucíúčinektohotopřípravkuvůbec.
Závažnýmnežádoucímúčinkem(SeriousAdverseDrugReaction)
SADRNežádoucí účinek léčivého přípravku
Økterý má za následek smrtØohrožení životaØvyžaduje hospitalizaci Øprodloužení probíhající hospitalizaceØnásledek trvalé či významné
poškození zdraví nebo omezení schopností Øvrozená anomálie či vrozená vada u potomků
![Page 52: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/52.jpg)
• musísplňovatdefinicizávažnéhoasoučasněneočekávanéhonežádoucíhoúčinku.
• Podezřenínazávažnýneočekávanýnežádoucíúčinek(SuspectedUnexpectedSeriousAdverseReaction)(zkratkaSUSAR)
Závažnýneočekávanýnežádoucíúčinek léčivéhopřípravku
SUSARSuspected Unexpected Serious Adverse Reaction
UADR SADR
![Page 53: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/53.jpg)
Audit
Systematickéanezávisléposouzeníčinnostíadokumentůvztahujícíchsekeklinickémuhodnocení,ježmáurčit, zda-libylyrealizoványčinnosti vztahujícísekeklinickémuhodnoceníazda-libylyzaznamenány,analyzoványapřesněhlášenyúdajepodle:•protokolu,•standardníchpracovníchpostupůzadavatele,•správnéklinicképraxe•právníchpředpisů
Sponzor AUDITFDA AUDIT
![Page 54: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/54.jpg)
Essential documents - Základnídokumenty
![Page 55: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/55.jpg)
Základnídokumenty - Essentialdocuments
Dokumenty, které dovolují samostatně nebo jako celek hodnotit provedení klinického hodnocení a kvalitu získaných údajů
Archivace15letposkončení KH– předpisoarchivaci,seznamdokumentů
Trial master file – hlavní soubor (sponsor)
Investigator site file hlavní soubor zkoušejícího
(content of documents)
![Page 56: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/56.jpg)
Před SchváleníEK,SUKLu,smlouvasezdravotnickýmzařízením,CDA,CVs,podpisovédokumenty,FDA,Finnantial disclosure,EUdisclosure,part11,pojištění,Protokol,
Brožurazkoušejícího, Informovanýsouhlas,dotazníky,diáře,
Během Dokumentyosubjektech– zdrojovádokumentace,IS,randomizační údaje,záznamyolécích,dodatkyprotokolu,novéIBporoce,zprávyzmonitorovacích
vizit,důležitéseznamy– identifikační ,dokumentační
Poskončení
ZprávaoKH
Základnídokumenty - Essentialdocuments
Archivacedlezákona15let
![Page 57: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/57.jpg)
TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG
www.timi.org
![Page 58: Špinar J. Interní kardiologická klinika FN Brno...k uvedení na trh. • 50 000 nové látky • 5 000 testy in vitro • 500 testy in vivo • 5 klinické hodnocení • 1 použití](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081410/6094338322a6ad67832b2b20/html5/thumbnails/58.jpg)
Děkuji za pozornost