Asist. Dr Mladena Lalić-Popović Katedra za Farmaciju Medicinski fakultet Novi Sad

UVODNO PREDAVANJE

TABLETE I KAPSULE TABLETTAE ET CAPSULAE

DEFINICIJA

Čvrsti lekoviti oblici koji sadrže jednu ili više lekovitih supstanci, a dobijaju se komprimovanjem praška ili granulata.

Najčešće primenivanji oblik leka (primenjuje se od polovine 19. veka)

Tabula-pločica Oblik – cilindričan, ravne ili više ili manje

konveksne. Mogu imati usečen žljeb ili utisnut znak (monogram, oznaka proizvođača).

PREDNOSTI

Tačnost doziranja Mogućnost kontrolisanja oslobađanja leka

(tablete sa trenutnim ili modifikovanim oslobađanjem)

Stabilnost (fizička, hemijska i mikrobiološka) Mogućnost prikrivanja neprijatnog ukusa i mirisa Prihvatljiv način uzimanja za pacijenta Pogodne za industrijsku proizvodnju

(proizvodnja, transport, pakovanje najjeftiniji)

POŽELJNE OSOBINE

Dovoljna čvrstina da izdrži napore (proizvodnja, pakovanje, transport i distribucija)

Bez defekata na svojoj površini

Stajanjem ne smeju da menjaju izgled (rok trajanja)

Oslobađanje LS na predvidiv i reproduktivan način

(Mikrobiološka testiranja)

FORMULACIJA TABLETA a) Lekovita supstanca (LS)

b) Pomoćne materije 1. Sredstvo za dopunjavanje 2. Sredstvo za vezivanje 3. Sredstvo za raspadanje 4. Sredstvo za klizenje, antiadhezivi i lubrikansi 5. Adsorbciona sredstva

6. Boje 7. Korigensi ukusa i mirisa 8. Sredstvo za zadržavanje vlage 9. Hidrofilizatori 10. Antistatika 11. Sredstva za oblaganje tableta 12. Sredstva za poboljšanje rastvorljivosti 13. Sredstva za usporavanje brzine rastvaranja

SREDSTVA ZA DOPUNJAVANJE

ostvarivanje praktične veličine tablete za komprimovanje i za primenu (naročito kada supstance † ili ††)

Indeferentno fiziološki i hemijski (jer čini i do 90% tbl.)

Vlažna granulacija: laktoza, saharoza, glukoza, CaSO4, dibazni kalcijum fosfat, skrob, sorbitol

Direktna kompresija (visoku kompresabilnost i dobru protočnost): mikokristalna celuloza (Avicel), laktoza sušena raspršivanjem, modifikovani oblici saharoze (Di pac, Sugar tab), direktno kompresabilna glukoza (Emdex), dikalcijum fosfat (Emcompress)

SREDSTVO ZA VEZIVANJE

Vezivanje finih čestica LS i pomoćnih materija u aglomerate-granule

Dolazi do poboljšanja protočnih osobina smeše Vrsta vezivnog sredstav utiče na veličini čestica i

čvrstoću granulata Bolji efekat postižu ako se dodaju u vidu ratsvora

(vodeni, alkoholni)

Polimeri prirodnog porekla (skrobovi i gume) Sintetički polimeri (PVP, derivati celuloze) Šećeri (saharoza, glukoza, laktoza, dekstroza)

SREDSTVO ZA RASPADANJE

Dezintegratori Raspadanje tablete u sitne komade u kontaktu sa

vodom ili digestivnim sokovima (kapilarni efekat, pospešuju bubrenje)

Svrha Liberacija LS

Dodavanje: ekstarno -po završetku izrade granulata (sa sr. za klizenje), interno -zajedno sa ostalim sastojcima smeše, najbolje mešano eksterni i interno (deo sa granuliranjem a deo nakon završetka granulacije)

Skrobovi (kapilarnost, ne bubre na telesnoj temperaturi), Na karboksimetil skrob (Primojel), alginska kiselina. Mikrokristalna celuloza (Avicel), Na karboksimetil celuloza (Ac Di Sol), polivinilpirolidon, polisaharidi, enzimi, gline (Veegum)

SREDSTVO ZA KLIZENJE

Sred. za klizenje: regulator protoka u levku za

punjenje (Silicijum dioksid (Aerosil), magnezijum stearat, talk...)

Lubrikansi: smanjuju međučestično trenje tokom kompresije i smanjuje slepljivanje tablete sa zidovima matrice, smanjuje se energija i manje se oštećuje tbl. (magnezijum stearat, stearinska kiselina, PEG, Na lauril sulfat, Na stearil fumarat, tečni parafin...)

Dodaju se na kraju izrade granulata i proseju se kroz fino sito (0.11 ili 0.15)

Antiadhezivi: sprečavaju lepljenje površine tablete na klipove i matricu tokom kompresije (magnezijum stearat, talk, skrob, celuloza...)

ADSORBCIONA SREDSTVA

Omogućavaju dodatak etarskih ulja, rastvora etarskih ulja, tečnih i polutečnih ekstrakata i održavaju suvoću higroskopnih supstanci

Tečni sastojci se mešaju sa adsorbensima pa sa ostalim koponentama, potom se smeša granulira

Koloidni silicijum dioksid (Aerosil, Cab-O-Sil, Syloid) ima veliku površinu i može do 50% svoje mase vezati vodu, Mg karbonat i oksid za biljne ekstrakte, skrob...

BOJE I KORIGENSI UKUSA I MIRISA

Boje: estetska funkcija, lakša kontrola pri proizvodnji i lakše razlikovanje proizvoda (Presolol 50 i 100 mg)

Pastelne boje (lakše bojenje bez mrlja) Dodaju se u rastvoru sa vezivnim sr. ili kao prah Da se izbegne fotosenzibilnost i neravnomerna raspodela

boje dodaju se UV adsorbensi (cimeten, p-aminobenzoeva kiselina, galna kiselina)

Korigensi ukusa: veštački zaslađivači (saharin, ciklamat). Heksaminska kiselina maskira neprijatan ukus, slabo kisela.

Etarska ulja-raspršivanje alkoholnih rastvora na suvi granulat ili se ugrađuju u talk. Ne prilikom vlažne granulacije jer bi tokom sušenja isparila.

SREDSTVO ZA ZADRŽAVANJE VLAGE HUMEKTANSI I HIDROFILIZATORI

ANTISTATIKA

Sredstvo za zadržavanje vlage, humektansi- sprečava isušivanje granulata (tako ne dolazi do listanja-kapingovanja-gotove tablete)- glicerol, sorbitol, Na-laktat, skrob

Hidrofilizatori- olakšavaju proces močenja tablete, lakši prodor vode u tabletu (površinski aktivne materije, visokodisperzni Si-dioksid)

Antistatika- dodaje se kod granulata koji imaju tendnciju da se naelektrišu (aerosil, talk, laktoza, magnezijum stearat)

IZRADA TABLETA

Postupci izrade tableta:

Direktna kompresija Suvo granulacija (briketiranje)

Vlažna granulacija (pelete sferni oblici, uska distribicija veličina, kod kontrolisanog

oslobađanja. Peletelizacija-dobijnje sfrenih čestica vlažnom granulacijom-granulat prolazi koroz ekstrudere-stavarju se cilindrični oblici promera 0.5-12 mm-centrifugalnom silom oblikuju se u sfere na rotirajućim pločama-sušenje.

Suvo raspršivanje (spray drying)-poboljšavanje osobina praška)

Izbor metoda Osobine LS i pomoćnih materija Svojstva kompresabilnosti i protočnosti praška Doza i masa tablete

Kompresabilnost Protočnost Postupak

Dobra Dobra Direktna kompresija

Dobra Loša Suva granulacija ili Vlažna granulacija

Loša Loša Vlažna granulacija

Loša Dobra Vlažna granulacija

DIREKTNO KOMPRIMOVANJE

Usitnjavanje svih supstanci

LS+direktno kompresabilene pomoćne materije (punioci, dezintegratori i lubrikansi)

Mešanje

Komprimovanje tableta

• Kada su svi sastojci direktno kompresabilni

BRIKERTIRANJE

Usitnjavanje svih supstanci

LS+ pomoćne materije

Mešanje Komprimovanje

u brikete

Mlevenje i prosejavanje briketa (granulat čvršći i

manje porozan od vlažne granulacije)

Dodavanje i mešanje suvog granulata sa

lubrikansom

Komprimovanje tablete

• Kada vlažna granulacija nije pogodna (osetljivost leka na vlagu i/ili toplotu) a direktno tabletiranje nije moguće

VLAŽNA GRANULACIJA

Komplikovaniji i skuplji metod od direktne kompresije

Usitnjavanje svih

supstanci

LS+pomoćne materije

Mešanje Priprema rastvora

sredstva za vezivanje

Mešanje rastvora sa smešom praškova i formiranje vlažne

mase

Gnječenje mase

Krupno prosejavanje vlažne mase

(proterivanje kroz sita ili granulatore)

Sušenje granulata

Prosejavanje suvih granula kroz finije sito

Dodavanje i mešanje suvog granulata sa

lubrikansom

Komprimovanje tablete

UREĐAJI ZA TABLETIRANJE Dva tipa uređaja: Ekscenter -laboratorijski (sa jednim mestom za kompresiju)-pritisak deluje

jednostrano (gornji klip) i odjednom, levak je pokretan a matrica je fiksirana

Levak za punjenje

mase i matrice

1 ili više matrica

Klipove

Uređaj za regulisanje volumena punjenja

Uređaj za regulisanje

pritiska

Uređaj za pokretanje

klipova

Uređaj za uklanjanje izrađenih

tableta

Postolje za matrice

UREĐAJI ZA TABLETIRANJE Rotacioni -industrijski (sa više mesta za kompresiju)-pritisak kompresije deluje

obostrano, levak je nepokretan a matrica se okreće (radni ciklus omogućav izradu dvoslojnih i troslojnih tableta)

ISPITIVANJE TABLETA

Ph. Jug. V 1. Određivanje sadržaja LS 2. Ujednačenst sadržaja LS 3. Variranje mase tableta 4. Ispitivanje friabilnosti neobloženih tableta 5. Ispitivanje otpornosti tableta na lomljenje (ispitivanje

čvrstine tableta) 6. Ispitivanje raspadljivosti 7. Ispitivanje brzine rastvaranja LS iz tablete (disolucioni

test) 8. Određivanje veličine čestica čvrste faze (samo za

disperzibilne tablete)

Ispitivanje debljine tablete (ne propisuje Ph Jug V)

ISPITIVANJE TABLETA Određivanje sadržaja LS- u skladu sa propisom iz monografije za lekoviti

oblik

Ujednačenost sadržaja LS- ako sadržaj LS 2 mg i manji, ili LS čini 2% ili manje od mase tbl. Ispituje se na ujednačenost sadržaja. Ako više aktivnih supstanci ispitivanje se radi samo za onu koja odgovara ovim uslovima.Ispitivanje se izvodi sa 10 tbl. odgovarajućim metodom

Variranje mase tableta- završna i u toku procesa proizvodnje kontrola. Ispitivanje se vrši kod NEOBLOŽENIH tbl. Ukoliko nije drugačije propisano. Ako se ispituje variranje sadržaja svih LS ne radi se variranje mase.

Meri se masa 20 tbl. I izračina prosečna masa. Dozvoljeno je da samo 2 uzorka odstupaju o rezultata u tabeli

Tableta Prosečna masa Odstupanje

Neobložena Manje od 80 mg 10%

Više od 80 mg i manje od 250 mg 7.5%

Više od 250 mg 5%

ISPITIVANJE TABLETA

Ispitivanje friabilnosti- NEOBLOŽENA tbl. Dokazuje da li površina tbl. Sklona oštećenju i krunjenju kada se izloži mehaničkom stresu (sklonost ka krunjenju, prašenju i habanju i izražava se u %).

20 tbl. Ako je masa pojedinačne tablete do 0.65 g, a 10 tbl. Ako je masa veća od 0.65 g. Tablete se pre stavljanja u bubanj otpraše i zajedno izmere. Bubanj rotira 4 minuta i tablete se opet otpraše mekom četkicom i zajedno izmere. Razlika u masi pre i posle obrtanja u % je friabilnost.

Ispitivanje se radi jednom sem ako je friabilnost viša od 1% ili se sumnja u rezultat ispitivanje se onda izvodi još 2 puta

0.5-1% industrijski prihvatljiva friabilnost

Ispitivanje otpornosti tableta na lomljenje (ispitivanje čvrstine tableta) merenje se radi na 10 tbl. Tableta se stavlja u ležište između dva dela uređaja i meri se sila potrebna da je slomi. Ako postoji monogram ili podeona crta tableta se uvek mora isto orjentisati. Srednja vrednost sila potrebnih za lomljenje (u njutnima N, Monsanto uređaj u kg silu izražava, po Ph Jug II baca se sa 2 m visine).

ISPITIVANJE TABLETA

ISPITIVANJE TABLETA

Ispitivanje raspadljivosti- meri se vreme potrebno da se tbl raspadne u odgovarajućem medijumu

Neobložene- medijum voda, 6 tbl, moraju se raspasti za 15 min

Obložene- medijum voda, (dražeje) 6 tbl, moraju se raspasti za 60 min (ako se neka ne raspadne uzima se novih 6 i medijum o.1M HCl). Film tbl se moraju raspasti za 30 min

Efervescentne- medijum voda, tikvica od 200 ml temperatura 15-25°C, 6 tbl. 5 minuta

Rastvorljive i disperzibilne tbl- medijum voda (15-25°C), 6 tbl, vreme 3 minuta

Gastrorezistentnih tbl- I faza-0.1M HCl u ovom medijumu 6 tbl, ne smeju raspasti 2 h (ne smeju se pojaviti ni pukotine), II-faza-zamena kiselog medijuma fosfatnim puferom pH 6.8, iste tbl., raspadanje u roku od 60 min

Ne radi se kod tbl sa modifikovanim oslobađanjem, tbl za žvakanje i tbl za primenu u usnoj duplji

ISPITIVANJE TABLETA

Ispitivanje brzine rastvaranja LS iz tablete (disolucioni test)

Meri se količina LS u poznatojm volumenu tečnog medijuma nakon određenog vremena

Najčešće 3 medijuma sa dva ponavljanja sa 8 tbl (HCl pH 1.2, fosfatni pufer pH 6.8, acetatni pufer 4.5) tempartura medijuma 37°C -900 ml medijuma-sink uslovi (-oponašanje uslova u GIT-u)

ISPITIVANJE TABLETA

Određivanje veličine čestica čvrste faze (samo za disperzibilne tablete)

Ispitivanje debljine tablete (ne propisuje Ph Jug V)- rutinska kontrola. Određuje je količina punjenja i pritisak. Ne sme da varira više od ±5% od predviđene vrednost

TIPOVI TABLETA Podela prema Ph. Jug. V 1. Neobložene tablete 2. Obložene tablete 3. Efervescentne tablete 4. Rastvorljive tablete 5. Disperzibilne tablete 6. Gastrorezistentne tablete 7. Tablete sa modifikovanim

oslobađanjem LS 8. Tablete za primenu u

ustima

Podela prema Ph. Jug. IV

1. Lingualettae

2. Oriblettae

3. Solublettae

4. Tablettae

Podela prema Ph. Jug. IV

1. Lingualettae

2. Oriblettae

3. Solublettae

4. Tablettae

Postoje i:

1. Implantablettae

2. Injactablettae

3. Vaginalettae

4. Tablettae dentifriciae

TIPOVI TABLETA

Neobložene tablete-jednoslojne ili višeslojne (kompresija se obavlja više puta, dve različite smeše, 2 ili 3 sloja, svrha-zbog inkompatibilnosti različitih supstanci i produžavanja dejstva leka)

Obložene tablete- imaju prevlaku koja čini smešu 1 ili više supstanci.

Film tbl.-jezgro prevučeno tankom ovojnicom (5-50 µm). Filmogeni materijal se raspršuje i nakon zagrevanja sistema i

otparivanja rastvarača stavara se ovojnica. Filmogene materije mogu biti gastrosolubilne (polietilen glikoli, polivinilpirolidon, želatin, arapska guma...) i gastrorezistentni –nerastvorni u želudačnom soku (razni polimeri, metakrilati i estri metakrilne kiseline...).

Dražeje – prevlačenje šećerom (masa dražeje može biti i 2 x veća od mase jezgra).

Sredstva za izolaciju, oblaganje, bojenje i poliranje.

TIPOVI TABLETA

Efervescentne tablete- neobložene tablete.

Kisela supstanca + karbonati ili hidrokarbonati=rekacija i oslobađanje CO2

Sve pomoćne materije moraju biti rastvorljive u vodi

Rastvorljive tablete- neobložene ili film tablete, pre upotrebe se rastvaraju u vodi, rastvor koji se dobije mora biti bistar, eventualno slabo opalescentan

Disperzabilne tablete-neobložene ili film tablete-pre upotrebe se disperguju u vodi i daju homogenu disperzijum (suspenziju)

TIPOVI TABLETA

Gastrorezistentne tablete- modifikovanjo oslobađanje LS. Obložene tablete. Otporne na želudačni sok, oslobađanje u intestinumu.

Tablete sa modifikovanim oslobađanjem- neobložene ili obložene. Modifikovanje brzine i mesta oslobađanja.

Tablete za primenu u ustima- neobložene. Sporo oslobađanje i lokalni efekat supstance ili se

supstanca resorbuju sa određenih mesta sluzokože usta i postiže sistemski efekat

Komprimovane lozenge, sublingvalne tbl, bukalne tbl, mukoadhezivne tbl i tbl za žvakanje (antacidi)

TIPOVI TABLETA

Lingualettae – apsorpcija LS kroz sluzokožu. Primena stavljanjem pod jezik (sublingvalno) ili prema obrazu (bukalno). Izrađuju se u masi 0.1-0.15 da bi se mogla posisati a ne progutati (steroidi, nitroglicerol...). Postiže se brz efekat leka

Oriblettae- lokalno delovanje na sluznicu usta i grla. LS najčešće neki dezificijens.

Solublettae- ratsvaraju se u vodi pre upotrebe (Burove tbl)

Tablettae- tablete u širem smislu

Hvala na

pažnji!

31