thoracic medicine issue 14

2

ТЮТЮНОПУШЕНЕ И ХОББ – РЕШЕНИЕТО ЗАВИСИ ОТ НАС стр. 4

СКРИНИНГ НА РАКА НА БЕЛИЯ ДРОБ С НИСКОДОЗОВА КОМПЮТЪРНА ТОМОГРАФИЯ – КАКВО НИ НАУЧИХА ПОСЛЕДНИТЕ РАНДОМИЗИРАНИ ПРОУЧВАНИЯ?Г. Кирова, Б. Пенев, Ц. Минчев стр. 9

БЕЛОДРОБНИ ПРОМЕНИ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. ХОББ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТП. Титоренков стр. 22

ЦИРКАДЕН РИТЪМ И ШИЗОФРЕНИЯР.Шишков, Д.Петкова, Й.Красналиев стр. 37

ИДИОПАТИЧНА ПУЛМОНАЛНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ: ДИАГНОЗА, КЛИНИЧНА ЕФЕКТИВНОСТ НА ТАРГЕТНОТО ЛЕЧЕНИЕ, ПРОБЛЕМИД. Петкова, Й. Йотов, Бр. Каназирев, В. Димитрова, Св. Георгиев стр. 43

ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА САРКОИДОЗА – ТРУДНОСТИТЕ В ЕЖЕДНЕВНАТА КЛИНИЧНА ПРАКТИКАВ. Костадинова, Й. Радков, М. Пенева стр. 49

РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ТЮТЮНОПУШЕНЕТО ПРИ УЧЕНИЦИ НА ВЪЗРАСТ 18 ГОДИНИ ОТ ОБЛАСТ СТАРА ЗАГОРАГ. Пракова, Я. Желязкова, В. Илиева, Д. Димов, А. Койчев, П. Гидикова стр. 56

ЕТИОЛОГИЯ НА ВЪЗЛЕСТАТА ЕРИТЕМАД-ръ Тр. Съртмаджиев стр. 64

съдържание

обзори

от архива

оригинални статии

тема на броя

3

from the archive

original articles

editorials

SMOKING AND COPD – DECISION DEPENDS ON US p. 4

LOW-DOSE COMPUTED TOMOGRAPHY SCREENING OF THE LUNG TUMORS – WHAT WE HAVE LEARNED FROMRANDOMIZED STUDIESG. Kirova, B. Penev, Tz. Minchev p. 9

LUNG CHANGES IN DIABETES MELLITUS.COPD AND DIABETES MELLITUSP. Titorenkov p. 22

CIRCADIAN RHYTHM AND SHIZOPHRENIAR. Schischkov, D.Petkova, Y. Krasnaliev p. 37

IDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION: DIAGNOSIS, CLINICAL EFFICIENCY OF TARGET TREATMENT, PROBLEMSD. Petkova, Y. Yotov, Br. Kanazirev, V. Dimitrovа, Sv. Georgiev p. 43

DIAGNOSIS, TREATMENT AND FOLLOW UP OF SARCOIDOSIS – THE DIFFICULTIES IN DAILY CLINICAL PRACTICEV. Kostadinova, Y. Radkov, M. Peneva p. 49

PREVALENCE OF SMOKING IN SCHOOLCHILDREN AGED 18 FROM AREA STARA ZAGORAG. Prakova, Y. Zhelyazkova, V. Ilieva D. Dimov, A. Koychev, P. Gidikova p. 56

ETIOLOGY OF ERYRHEMA NODOSUMTr. Sartmagiev p. 64

CONTENTS

reviews

4

Хроничната обструктивна белодробна бо-лест (ХОББ) е значимо заболяване, засягащо 5–10% от населението на Северна Америка и Европа (7, 9, 11). ХОББ е една от водещите причини за заболеваемост и смъртност сред възрастното население в световен мащаб (6, 8, 10, 12). През последните две години смърт-ността и инвалидизацията от това заболяване продължават да нарастват, като се счита, че през 2020 година ХОББ ще бъде една от трите водещи причини за смърт (6, 10). Цигареният дим е най-важния рисков фактор за развитие на ХОББ. Според Световната Здравна Органи-зация приблизително 90% от всички здравни грижи при мъже с ХОББ и 80% от всички раз-ходи при жени с ХОББ са в резултат на тютю-нопушенето. Счита се, че между 1994-2015 го-дина нарастването на тежестта на свързана с тютюнопушенето ХОББ ще бъде по-изразена при жените спрямо мъжете, особено в разви-ващите се страни, с 142% и с 43% увеличение на разпространението (5). Всяко дръпване от цигарата съдържа 1x1014-1016 свободни ре-активни радикали, които се намират както в катрана, така и в газовата фаза на цигарения дим (3). Директният цигарен дим причинява неутрофилно и макрофагеално възпаление на белите дробове, което нарушава баланса протеази-антипротеази и оксиданти-антиок-сиданти. Това води до циклично повтарящо се нараняване и непълно възстановяване на дихателните пътища и белодробния паренхим.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a common disease, affecting 5–10% of the pop-ulation of North America and Europe (7, 9, 11). COPD is a leading cause of morbidity and mortal-ity worldwide amongst the adult population (6, 8, 10, 12). During the past two decades, death and disability from this disease have continued to in-crease and will be the third most common cause of death by 2020 (6, 10). The tobacco smoke is the major risk factor for the development of COPD. According to the World Health Organisation, ap-proximately 90% of all health care of COPD in men and 80% of all costs of COPD in women are attrib-utable to smoking. It is estimated that between 1994-2015, the increase in the burden of smok-ing-related COPD will be greater in females than in males, notably in developing countries, with a 142% and 43% increase prevalence, respectively (5). Each puff of cigarette contains 1x1014-1016 of reactive free radicals present in both the tar and the gas phases of cigarette smoke (3). The direct cigarette smoking causes neutrophilic and mac-rophagic inflammation of the lung which disrupt the proteases-antiproteases and oxidants-antioxi-dants balance. This leads to repeated cycles of in-jury and incomplete recovery of the airways and parenchyma. Incomplete repair process could lead to tissue remodelling, the main component of irreversible airway obstruction. A lot of studies show that long-term cigarette smoking predis-poses to COPD. It leads to higher prevalence of respiratory symptoms and decreases of FEV1 and

д-р Венцислава ПенчеваКатедра по пропедевтика на вътрешните болестиМедицински университет - София

Dr Ventsislava PencevaDepartment of Propedeutic of Internal Diseases Medical University – Sofia

ТЮТЮнОПУШене и ХОББ – реШениеТО ЗаВиси ОТ нас

Торакална МедицинаТом IV, декември 2012, бр.4

SMOKING AND COPD – DECISION DEPENDS ON US

5

SMOKING AND COPD –DECISION DEPENDS ON US

Thoracic MedicineVolume IV, December 2012, Issue 4

Процесът на непълно възстановяване може да причини ремоделиране на тъканите, кой-то е основен компонент на необратимата об-струкция на дихателните пътища. Голям брой клинични проучвания показват, че в дълго-срочен план тютюнопушенето предразпола-га към ХОББ. То води до по-висока честота на респираторните симптоми, снижение на FEV1 и нарастване смъртността от ХОББ спрямо паци-енти-непушачи. Освен това съществува силна дозо-зависима връзка между броя на изпуше-ните цигари и темпа на снижение на FEV1 (2).

Излагането на пасивно тютюнопушене се асоциира с повишено разпространение на ХОББ и респираторни симптоми (4). Тютюне-вият дим от околната среда или вторичният дим е качествено подобен на основния, вдиш-ван при пушене. Той причинява възпалителни промени, подобни на тези предизвиквани при активно пушене. Съществува връзка между из-лагането на тютюнев дим в детството и разви-тието на емфизем в зряла възраст. Резултатите показват, че най-вероятно белите дробове не могат да се възстановят напълно от ефектите, които предизвиква излагането на тютюнев дим в ранна детска възраст (1).

Отказа от тютюнопушенето помага по вся-ко време, колкото по-рано, толкова по-добре. “Спирането на тютюнопушенето е един ефек-тивен и рентабилен начин за намаляване из-лагането на рисковите фактори за ХОББ (GOLD report, Evidence A). Отказването от цигарите може да предотврати или забави развитието на процеса на ограничаване на въздушния поток или да намали прогресията му” (6). Спи-рането на тютюнопушенето помага не само на здравето на пушачите, но и на това на всички околни, изложени на тютюневия дим.

greater COPD mortality rate than nonsmokers. There is also a strong dose-response relationship between the amount of cigarettes smoked and the rate of decline in FEV1 (2).

Exposure to passive smoking is associated with an increased prevalence of COPD and respiratory symptoms (4). Environmental tobacco smoke (ETS), or secondhand smoke, is qualitatively simi-lar to main stream smoke. It causes the similar inflammatory effects like active smoking. There is an association between ETS exposure in child-hood and the development of emphysema in adulthood. The findings suggest that the lungs may not recover completely from the effects of early-life exposure to secondhand smoke (1).

Stopping smoking helps at any time, the sooner the better. “Smoking cessation is the single effec-tive and cost effective way to reduce exposure to COPD risk factors (GOLD report, Evidence A). Quitting smoking can prevent or delay the de-velopment of airflow limitation, or reduce its pro-gression” (6). Initiation of smoking cessation helps the health not only of the man who smoke but also to passive smokers exposed to.

Книгопис: 1. ASH Research Report: Impact of Secondhand smoke on Children ASH Published : 30/06/2010.2. Bartal M. COPD and tobacco smoke Monaldi Arch Chest Dis 2005; 63: 4, 213-225.3. Behr J, Nowak D. Tobacco smoke and respiratory disease. ERS Monograph edited by G. D’Amato and S.T. Holgate: The Impact of Air Pollution on Respiratory Health 2002; 21,7: 161-799.4. Eisner MD et al. Lifetime environmental tobacco smoke exposure and the risk of chronic obstructive pulmonary disease Environmental Health: A Global Access Science Source 2005, 4:7. 5. Feenstra TL, van Genugten MLL, Hoogenveen RT, Wouters EF, and Rutten-van Molken MPMH. The impact of aging and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease. A model analysis in

the Netherlands. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 590-6.6. Global Initiative for Chronic Obstructive Disease. Global Strategy for The Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. GOLD web site www.goldcopd.com.7. Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A: Interpreting COPD prevalence estimates: what is the true burden of disease? Chest 2003, 123(5):1684-1692. 8. Hurd S. The impact of COPD on lung health worldwide: epidemiology and incidence. Chest 2000; 117(Suppl): 1S-4S.9. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Ford ES, Redd SC: Chronic obstructive pulmonary disease surveillance--United States, 1971-2000. MMWR Surveill Summ 2002, 51(6):1-16. 10. Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause, 1990-2020. Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1498-504.11. Rennard S, Decramer M, Calverley PM, Pride NB, Soriano JB, Vermeire PA, Vestbo J: Impact of COPD in North America and Europe in 2000: subjects' perspective of Confronting COPD International Survey. Eur Respir

J 2002, 20(4):799-805. 12. Sullivan SD, Ramsey SD, and Lee TA. The economic burden of COPD. Chest 2000; 117 (Suppl): 5S-9S.

8

8. Каква беше реакцията Ви към лекарите и/или сестри-те разговарящи с Вас за тютюнопушенето? Моля марки-райте всички твърдения, с които сте съгласни. ☐ Почувствах, че въпросът трябва да се пов-

дига по-често☐ Почувствах, че въпросът се повдига твърде

често☐ Бях доволен да обсъждам това☐ Чувствах се неудобно да обсъждам това☐ Не мисля, че те могат да направят много по

въпроса☐ Надявах се да могат да ми помогнат да спра

да пуша☐ Почувствах, че ме укоряват☐ Почувствах, че са полезни☐ Моля, споделете някакви други ваши мисли

или реакции:

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9. Моля, кажете Вашето мнение относно това как лека-рите/сестрите могат по-добре да обсъждат проблема с тютюнопушенето или да съветват за отказването му.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10. Колко опита сте правили за отказване от цигарите през последните 12 месеца?☐ Николко☐ 1-5☐ 6-10☐ 11-20☐ Повече от 20 пъти

11. Колко трудно според Вас е да спрете цигарите?☐ Много трудно☐ Трудно☐ Лесно☐ Много лесно

12. Повечето хора правят редица опити за отказване, понякога постепенно, а понякога изведнъж. Ако сте опитали и по двата начина, кой работи по-добре за Вас?☐ Постепенното отказване (намаляването на

цигарите във времето с цел пълно отказва-не накрая)

☐ Рязко отказване (определяне на дата за от-казване и прекратяване на пушенето след нея)

13. Опитвали ли сте някакво лечение за отказване от тютюнопушенето и какво е то? Моля, отбележете ☐ Книги за самопомощ☐ Онлайн възможности, например уеб стра-

ници за отказване от цигарите☐ Посещаване на клиники за отказване на ци-

гарите☐ Никотинозаместваща терапия (като нико-

тинови лепенки, дъвки, инхалатори)☐ Чампикс☐ Зибан

☐ Телефонна линия за отказване от цигарите☐ Акупунктура☐ Хипнотерапия☐ Книги на Алън Кар☐ Електронни цигари☐ Никое от посоченитеМоля, избройте други методи, които сте из-ползвали:

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

14. От използваните от Вас методи, кой смятате за най-полезен?

☐ Книги за самопомощ☐ Онлайн възможности, например уеб стра-

ници за отказване от цигарите☐ Посещаване на клиники за отказване на ци-

гарите☐ Никотинозаместващатерапия (като никоти-

нови лепенки, дъвки, инхалатори)☐ Чампикс☐ Зибан☐ Телефонна линия за отказване от цигарите☐ Акупунктура☐ Хипнотерапия☐ Книги на Алън Кар☐ Електронни цигари☐ Никое от посоченитеМоля, избройте други методи, които смятате за полезни:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15. Вие сте☐ Мъж☐ Жена

16. Възраст☐ До 39☐ 40-55☐ 56-65☐ Над 65

17. В коя държава живеете?

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18. След като прегледаме въпросника е възможно да имаме няколко допълнителни въпроса към Вас. Ако с радост бихте отговорили, моля въведете вашата елек-тронна поща за връзка.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ако имате допълнителни коментари или въ-проси по отношение на проучването моля пи-шете ни на адрес [email protected]

въпросникИзслушванЕ

вИжданИяТа на пушачИ ИМащИ

БЕлОдрОБнИ заБОляванИя


9

Резюме: Ракът на белия дроб е едно от онкологичните заболявания, които независимо от напредъка на

медицината и онкологията в частност, не показват значителна позитивна промяна в свързаната със заболяването смъртност. Скринингът като форма за ранно откриване на рака на белия дроб присъства в последните 50 години, като проведените до момента големи проучвания не дават оптимистични надежди. Въвеждането на ниско-дозовата компютърна томография (НДКТ) като метод за ранна диагностика на рака на белия дроб представлява последното предизвикател-ство и поставя редица въпроси, чиито отговори трябва да се търсят след внимателен анализ на получените до момента резултати. Масовото въвеждане на популационен скрининг е мно-голика тема за дискусия в световен мащаб. Доколко популационен скрининг е възможен при една недобре организирана и финансово неконтролирана здравна система е проблем, който допълнително усложнява отговора на поставените въпроси.

Статията има за цел да припомни основните принципи на скрининга като метод за ранна диаг-ностика на социално-значими заболявания, да направи преглед на резултатите от досега прове-дените скринингови трайлове, както и да постави редица въпроси, които трябва да се разрешат при обсъждане възможността за организиране на популационен скрининг за рак на белия дроб.

Ключови думи: рак на белия дроб, скрининг, ниско-дозова компютърна томография

Г. Кирова1, Б. Пенев1, Ц. Минчев2

Клиника Образна Диагностика1

Клиника Гръдна Хирургия2

Токуда Болница – София

сКрининГ на раКа на БеЛиЯ дрОБ с нисКОдОЗОВа КОМПЮТърна ТОМОГраФиЯ – КаКВО ни наУЧиХа ПОсЛедниТе рандОМиЗирани ПрОУЧВаниЯ?

Торакална МедицинаТом IV, декември 2012, бр.4тема на броя

10

Abstract: Lung cancer is one of the leading causes of death and despite medical advances does not show

constructive progression in regard to life expectancy and patients survival. Screening as a form of early detection of lung cancer in large trials conducted in the last 50 years does not give optimistic hope. The introduction of low-dose computed tomography (LDCT) as a method for early diagnosis of lung cancer is the ultimate challenge and raises a number of questions that should be looked after for careful analysis of the results. The wide introduction of population screening is multifaceted topic of discussion in the worldwide and is under question for countries with weak and bad organized health insurance system.

The goal of the article is to review the basic principles of screening as a method for early diagnosis of socially significant diseases, to review the results of previously conducted screening trials and to put several questions to be addressed when the possibility of organizing population screening for lung cancer is discussed.

Key words: lung cancer, screening, low-dose computed tomography

LOW-DOSE COMPUTED TOMOGRAPHY SCREENING OF THE LUNG TUMORS – WHAT WE HAVE LEARNED FROM RANDOMIZED STUDIES

G. Kirova1, B. Penev1, Ts. Minchev2

Diagnostic radiology department1

Thoracic surgery department2

Tokuda hospital-Sofia

тема на броясКрИнИнГ на раКа на

БЕлИя дрОБ с нИсКОдОзОва КОМпЮТЪрна ТОМОГраФИя –

КаКвО нИ научИХа пОслЕднИТЕ рандОМИзИранИ прОучванИя?


11



editorialsРакът на белия дроб е едно от онкологични-

те заболявания, които независимо от напре-дъка на медицината и онкологията в частност, не показват значителна позитивна промяна в свързаната със заболяването смъртност. Скри-нингът като форма за ранно откриване на рака на белия дроб присъства в последните 50 го-дини, като проведените до момента големи проучвания не дават оптимистични надежди. Въвеждането на ниско-дозовата компютърна томография (НДКТ) като метод за ранна диаг-ностика на рака на белия дроб представлява последното предизвикателство и поставя ре-дица въпроси, чиито отговори трябва да се търсят след внимателен анализ на получените до момента резултати. Масовото въвеждане на популационен скрининг е многолика тема за дискусия в световен мащаб (2, 38, 40). Доколко популационен скрининг е възможен при една недобре организирана и финансово некон-тролирана здравна система е проблем, който допълнително усложнява отговора на поставе-ните въпроси.

Статията има за цел да припомни основните принципи на скрининга като метод за ранна диагностика на социално-значими заболява-ния, да направи преглед на резултатите от до-сега проведените скринингови трайлове, как-то и да постави редица въпроси, които трябва да се разрешат при обсъждане възможността за организиране на популационен скрининг за рак на белия дроб.

Що е скрининг?Скринингът е акт на организирано ранно от-

криване на широко разпространено заболява-не, което може да бъде лекувано. Предполага се, че с помощта на един или серия от диагнос-тични тестове, болестта може да бъде открита преди да предизвика клинични симптоми. Ле-чението в ранен стадий трябва да се отрази на-маляване на болестно свързаната смъртност (8).

За да бъде един тест приет като скринингов, той трябва да отговаря на редица стандарти, а именно: • Да бъде научно валидиран или да има при-

емливи стойности на специфичност и чувст-вителност;

• Да открива заболяване в ранен стадий, пре-ди настъпването на субективни оплаквания;

• Да бъде ниско рисков, т.е. да се насочи към рискови групи. Честотата на фалшиво-пози-тивните резултати трябва да е ниска, за да предотврати необходимостта от допълнител-но изследване на пациента и да намали до минумум психическия дискомфорт, особено при пациенти от ниско-рисковите групи;

• Да бъде широко приложим, достатъчно ев-тин и лесно възпроизведим;

• Крайната цел е винаги една – да намали смъртността и повиши качеството на живот.

Lung cancer is one of the leading causes of death and despite medical advances does not show constructive progression in regard to life expectancy and patients survival. Screening as a form of early detection of lung cancer in large tri-als conducted in the last 50 years does not give optimistic hope. The introduction of low-dose computed tomography (LDCT) as a method for early diagnosis of lung cancer is the ultimate challenge and raises a number of questions that should be looked after for careful analysis of the results. The wide introduction of population screening is multifaceted topic of discussion in the worldwide and is under question for coun-tries with weak and bad organized health insur-ance system (2, 38, 40).

The goal of the article is to review the basic principles of screening as a method for early di-agnosis of socially significant diseases, to review the results of previously conducted screening tri-als and to put several questions to be addressed when the possibility of organizing population screening for lung cancer is discussed.

What is screening?Screening is an organized act for early detec-

tion of a widespread disease that can be treated. It is suggested that using one or a series of diag-nostic tests, the disease can be detected before it causes clinical symptoms. Treatment at an early stage should result in a decrease of the disease-related mortality (8).

To be accepted as a screening test, it must meet a number of standards, namely:

1. To be scientifically validated and have accept-able levels of specificity and sensitivity;

2. To detect disease at an early stage, before the onset of subjective complaints and clinical symptoms;

3. To be non-invasive and to be able to be tar-geted to high risk groups of patients. The fre-quency of false-positive results must be low to prevent the need for further investigation of the patient and to reduce the psychological discomfort particularly in patients from low-risk groups;

4. To be widely applicable, cheap enough and easily reproducible.

5. The ultimate goal is always one – to reduce mortality and improve quality of life;

12





Пациенти, при които тестът покаже пози-тивен резултат, допълнително се подлагат на изследвания, които доказват наличието на заболяване или го отхвърлят, както и биват включени в добре организирани програми за лечение.

Скрининг на рака на белия дробРакът на белия дроб e един от най-злокачест-

вено протичащите тумори и показва по-висока смъртност от този на рака на гърдата, дебелото черво и простатата взети заедно. Тези факти са събудили интереса към въвеждане на програ-ми за ранно откриване на рака на белия дроб още през 50-те години на миналия век. Целта е била откриване на заболяването в ранен, теоретично лечим стадий. Първоначално се е разчитало на цитологично изследване на храч-ка, конвенционална рентгенография на белите дробове или комбинация от двата метода. В този период проучванията са били неконтро-лирани и нерандомизирани, включвали са по няколко хиляди пациента, но не са показали обнадеждаващи резултати по отношение ре-дукция на смъртността на популационно ниво (4, 17, 36, 52).

През 70-те години стартират няколко рандо-мизирани, контролирани проучвания, отново базиращи се на конвенционалната рентге-нография на белия дроб и цитологичното из-следване на храчка и насочени към пациенти от високо рискови групи (14, 15, 25). Внимате-лен анализ на получените резултати oт тези изследвания показват повишена честота на откриваемост на рака на белия дроб, повишен брой резектабилни тумори и удължена прежи-вяемост след диагностицирането. За съжале-ние нито една от тези скринингови програми не довежда до редукция на свързаната със за-боляването смъртност, т.е. пациентите от скри-нинговите групи показват същата смъртност, както тези от контролните рамене на проучва-нето.

По-късно, с въвеждането на спиралната ком-пютърна томография, тя става основен метод за ранно откриване на малки огнищни проце-си в паренхима на белия дроб. Новият метод лежи в основата на по-новите скринингови проекти като двата Японски (23, 44) и Early Lung Cancer Action Project (18), които набират пациенти от рискови групи и се основават на конвенционалната рентгенография и спирал-на компютърна томография. Резултатите от тези проучвания показват недвусмислено, че KТ има по-висока чувствителност при откри-ване на малки огнищни сенки в белия дроб, в сравнение с конвенционалната рентгеногра-фия, и съответно КТ открива повече карци-номи на белия дроб (27 на 1000 срещу 7.6 на 1000) и респективно, повече операбилни тумо-ри. Същевременно се установява, че броят на авансиралите тумори в скрининговите рамена не е променен в сравнение с този при контрол-

Patients with positive tests results, should un-dergo further diagnostic studies to demonstrate the presence or absence of the disease, moreover they should be included in well-organized treat-ment programs.

Screening of lung cancerLung cancer is one of the most malignant tu-

mors that show higher mortality than that of breast, colon and prostate cancers together. These facts are awakened interest in the imple-mentation of programs for early detection of lung cancer back in the 50’s of the last century. The aim was to detect the disease at an early, theoretically curable stage. Screening programs initially relied on cytological sputum, conventional radiography of the lungs or combination of the both methods. In that period the studies were uncontrolled and non-randomized and haven’t shown promising results in reduction of mortality rate (4, 17, 36, 52).

In the 70’s several randomized, controlled trials have been started, based again on conventional radiography and sputum cytology, targeted to high-risk patients (14, 15, 25). Careful analysis of the results from these studies showed an in-creased rate of detection of lung cancer, increased number of resectable tumors and prolonged sur-vival after being diagnosed. Unfortunately, none of these screening programs lead to reduction of disease-related mortality, i.e. patients of the screening group showed the same mortality rate as those of the control-aimed arm.

Later, with the introduction of spiral CT, it be-came the primary method for early detection of small focal nodules in the lung parenchyma. The new technique was the basis for new screen-ing projects as both Japanese (23, 44) and Early Lung Cancer Action Project (18), recruiting pa-tients from risk groups based on conventional radiography and spiral CT. The results of these studies clearly show that CT has a higher sensi-tivity in the detection of small focal lung lesions compared with conventional radiography and CT respectively detects more lung cancers than con-ventional X-ray does (27 per 1,000 versus 7.6 per 1,000). In the final analysis, however, as in previ-ous studies, there was no statistically significant difference in mortality attributable to lung can-cer between the two groups. Patients with lung cancer in the screened groups had a higher likeli-hood of undergoing surgical resection and lived longer than those in the control groups, but equal

13



editorialsните групи (3.0 на 1000 участника срещу 3.8 до 2.1 на 1000) (13).

След множество анализи и критики на дизай-на на проведените проучвания през последни-те години се предложиха нови проспективни, рандомизирани, контролирани проучвания, базирани на НДКТ като трайълът, спонсори-ран от National Cancer Institute, the American College of Radiology Imaging Network, нидер-ландско-белгийският (NELSON) и The National Lung Screening Trial (3, 20, 50). През ноември 2010 бяха публикувани резултатите от The National Lung Screening Trial, които недвусмис-лено показаха, че НДКТ намалява свързаната с болестта смъртност с 20% (95% CI, 6.8–26.7; P =.004) и общата смъртност със 7% (95% CI, 1.2–13.6; P=.02). Aвторите съобщават също пет-го-дишна преживяемост за IA стадий - 78% и за IV стадий – 25% (47) и от ELCAP - 85% за IА стадий (20). Нискодозовата КТ открива своевременно лечим рак на белия дроб като базовото изслед-ване установява ранния карцином на белия дроб, а ежегодното – агресивните му форми (48). Крайният анализ показва 20% редукция на смъртността, като за всяка избягната смърт от рак на белия дроб трябва да се изследват 320 човека (47).

Краткият анализ на историята на скрининга на карцинома на белия дроб демонстрира не-двусмислено, че се касае за късно диагности-цируемо заболяване с висока социална цена, засягащо широк кръг от населението. Ранно-то установяване на тумора позволява по-не-травматично лечение с по-ниска степен на терапевтично-свързана смъртност (1% пулмо-нектомии в скрининговата с/у 40% в симптом-тичната група) при общо повишаване на резул-тиращо качество на живот (47). При оценка на ефективността за пациента се регистрира ре-дукция на болестно-свързана смъртност (брой починали от болестта срещу брой скринира-ни). При оценка на ефективността за цялата здравноосигурителна система се установява, че цената на процедурата нараства с нараства-не на стадия на диагностиране на тумора.

Що е нодул?След въвеждане на спиралната компютърна

томография за диагностика на заболявания-та на белия дроб се преодоля недооценката на малки огнищни изменения, характерна за двуизмерния, суперпониран образ от конвен-ционалната рентгенография. С високата си пространствена разделителна способност КТ премина към другата крайност, а именно, визу-ализирането на малки, незначителни по своята същност промени в белодробния паренхим, с което повиши изключително много нивото на фалшиво-позитивните случаи. Високото ниво на фалшиво-позитивните случаи опороча-ва смисъла на провеждане на популационен скрининг поради нарушаване на третото от основните правила, а именно избягване фи-

numbers of patients in both groups ultimately died from their disease (13).

After numerous analyzes and critiques of the design of the performed studies in recent years some new prospective, randomized, controlled trials based on low dose computed tomography (LDCT) have been proposed. Those are the tri-als sponsored by National Cancer Institute, the American College of Radiology Imaging Network, the Netherlands-Belgian (NELSON) Trial and The National Lung Screening Trial (3, 20, 50).

In November 2010 the results by The National Lung Screening Trial were published and clearly showed that LDCT based screening is able to re-duce disease-related mortality by 20% (95% CI, 6.8-26.7; P = .004) and the overall mortality by 7% (95% CI, 1.2-13.6; P = .02). Authors also reported five-year survival rate for stage IA - 78%, for stage IV - 25% (47) and from ELCAP study 85% for stage IA (48). Data from the ELCAP suggested that base-line CT scans find more indolent cancers, and sub-sequent annual scans find more rapidly growing cancers (48). The NLST results showed that to pre-vent one death from lung cancer, 320 high-risk individuals must be screened with LDCT (47).

A brief analysis of the history of screening lung cancer demonstrates clearly that this is a disease with high social costs, affecting wide range of the population worldwide. Early detection of the tumor allows non-traumatic treatment with low treatment-related mortality (1% pulmonectomy in a screening against 40% in symptomatic group) with an improvement of the quality of life (47). In assessing the effectiveness of the screening at a patient level a reduction of disease-related mor-tality is recorded. In assessing the effectiveness for the entire health system, an increase of the cost of the procedure with the stage of the tumor increase is detected.

What a “nodule” means?Helical multidetector low-dose CT of the chest

has made it possible to detect very small lung nodules, both benign and malignant. The abil-ity to acquire thinner slices, the use of maximum intensity projection or volume-rendered images, and computer-aided diagnosis software has in-creased the sensitivity of small-nodule detection. In addition to detecting an increased number of lung cancers, low-dose CT found at least one in-determinate nodule in 23 percent of all screened patients. The majority should be benign, but eval-uation of all these nodules is not a trivial problem. The high level of false-positive cases distorts the meaning of conduct population screening for vi-olating the third of the basic rules, namely avoid-ing physical and psychological trauma to the pa-

14

зическата и психическа травма на пациенти-те. Това наложи предефиниране на понятието Солитарно белодробно огнище, което според определението на Fleischner Society предста-влява “окръглено или неправилно по форма засенчване с хомогенна мекотъканна плът-ност, добре или неясно отграничено с размери до 3cm в диаметър…” (31). При обсъждането на понятието микронодул Fleischner Society пред-лага размер под 3mm в диаметър, което вече включва множество случайно открити огнища, чиято прецизна характеристика понастоящем не може да се даде само на базата на рентге-новия образ (34). Същеврменно определение-то изключва нодули със смесена плътностна характеристика или такива с аспект на матово стъкло, които съгласно последните познания представляват по-големия процент от малиг-нени огнища.

Малките тумори и какво знаем за тях?При провеждане на скринингови изследва-

ния наличието на малки огнищни промени в паренхима на белите дробове е честа находка. Предходните анализи показват, че при скри-ниране на рискови пациенти за рак на белия дроб, 95% от диагностицираните нодули с раз-мери под 10mm са бенигнени (11, 18). Други студии доказват, че по-малко от 1% от устано-вените много малки (по-малки от 5mm, корес-пондиращо на 65.4 mm3) огнища са малигнени (19, 45). На базата на тези заключения може да се приеме гранична стойност от 3mm, която да бъде заложена в алгоритмите за проследява-не и в тези, на които са базирани системите за компютърно подпомагане на диагностиката.

Анализът на данните, получени от послед-ните рандомизирани проучвания показват, че само 19% от всички открити нодули са тумор-ни, 37-70% изчезват спонтанно или след лече-ние, като 75% от персистиращите са аденокар-циноми. Li и сътрудници в анализа си показват, че лезиите тип матово стъкло представляват 59% от всички белодробни огнища, тези със смесен характер – 48% и тези със солиден – само 11%. Сред тях лезиите тип матово стъкло са най-често малигнени, като 75% от персисти-ращите от тях са аденокарциноми (24, 30).

В зависимост от нивото ни на познание за вида на тумора, размера, начина му на нара-

tient. This could create a very expensive clinical quagmire.

In 2005, the Fleischner Society published guidelines for the management of small pulmo-nary nodules detected on LDCT scans. Most ra-diologists in the United States are aware of these guidelines and/or work in a practice that uses them. However, these recommendations do not specifically address the management of part-solid or nonsolid pulmonary nodules. Although understanding of the histology and behavior of nonsolid and part-solid nodules has changed re-cently, interim guidelines for the assessment and management of subsolid nodules were recently proposed.

The new possibilities for detection of small ground-glass opacities and semi-solid nodules determine the necessity for redefinition of the concept published by the Fleischner Society. It is defined as "a rounded opacity, well or poorly de-fined, measuring up to 3 cm in diameter..." (31). In discussing the concept of “micro-nodule”, Fleis-chner Society offers diameter smaller than 3mm in diameter, which already includes numerous accidentally discovered lesions which precise de-scription is not possible to be made on the basis of its density characteristics (34). At the same time the Fleischner Society definition excludes nod-ules with mixed density or pure ground-glass ap-pearance, which according to recent knowledge, constitutes the largest percentage of malignant focal lesions.

What do we know about small tumors?In conducting screening tests, the presence of

small focal changes in the lung parenchyma is a common finding. The published results have shown that 95% of diagnosed nodules measur-ing less than 10mm in patients at risk, screened for lung cancer, are benign (11, 18). Other stud-ies show that less than 1% of the very small (less than 5mm, corresponding to 65.4 mm3) were ma-lignant focal lesions (19, 45). Based on these find-ings it can be assumed a limit of 3 mm, which is incorporated in the tracking algorithm and those that CAD systems are based. Data Analysis ob-tained from recent randomized trials show that only 19% of all detected nodules are cancerous, 37-70% of all nodules resolve spontaneously or after treatment, 75% of the persistent are adeno-carcinomas. Li et al. found that the prevalence of malignancy was as follows: ground glass opaci-ties (GGOs; 59%), mixed GGOs and solid (48%), and solid (11%). GGOs have the highest incidence of malignancy; 75% of persistent GGOs are can-cer. However, the GGOs are mainly adenocarcino-ma in situ (AIS) or minimally invasive adenocarci-noma (MIA), which have 100% 5-year disease-free survival if completely resected (24, 30).

Depending on the level of our knowledge about the tumor type, size, growth rate and his-





15



editorialsстване и корелацията с хистологичния образ, се променят и правилата за оценка на базата на рентгеновата находка. Тази промяна в по-знанието за молекулярната биология, пато-логията и рентгенологичния образ наложи и официалното преразглеждане и въвеждане на новата класификация на белодробния аде-нокарцином (21). Една от целите на широкото й въвеждане е да стандартизира терминоло-гията и да премахне наименованието Бронхо-алвеоларен карцином и смесените подтипове аденокарциноми. Съгласно новата класифика-ция с термина Атипична аденоматозна хипер-плазия (AAH) се обозначават преинвазивни лезии, прекурсори на аденокарцинома. Терми-нът аденокарцинома ин ситу (AIC) обозначава преинвазивен тумор с лепидичен растеж без стромална инвазия, докато с наименованието минимално инвазивен аденокарцином (MIA) се обозначава тумор със стромална инвазия до 5mm. Тези от туморите, които показват стромална реакция над 5mm носят наимено-ванието инвазивен аденокарцином (IAC). Тази диференциация се основава не само на базата на хистологичния строеж на тумора, но и на прогнозата, която той носи. Така МIA има по-добра прогноза с приблизително 100% свър-зана със заболяването преживяемост при сво-евременно лечение.

Начини на оценкаСлед първата фаза на установяване на зона

на патологична плътност в паренхима на белия дроб следва по-важният етап на характеризи-рането му. Този процес налага стандартизира-не в зависимост от вида на нодула, степента на риск за пациента и начина му на промяна при последващо проследяване.

Рентгеновата характеристика на огнищното засенчване и натрупаните с годините позна-ния позволяват грубо категоризиране на ноду-лите на такива с висока степен на вероятност за бенигненост и други, с висока суспекция за малигненост и интермедиерни. Малигнените нодули се подлагат на биопсия, докато интер-медиерните налагат проследяване и допълни-телно характеризиране.

Освен плътностната характеристика, очер-танията, вътрешния строеж, повечето автори съобщават за пряка връзка между големината на установения тумор и прогнозата, която той носи. Смята се, че размерите, темпът и начина на нарастване на един нодул корелират пряко с вероятността за малигненост. Създадените правила за oценка на размера и темпа на на-растване определят възпроизводим начин на проследяване, стратифицират началния риск, увеличават шанса за ранно откриване, намаляват фалшиво-позитивните резултати и намаляват “травмата” на пациента (34). Taка в последните години беше потвърдено, че пе-риодичното измерване на обема на тумора е по-възпроизводимо и меродавно при оценка

tological correlation the recommendations for radiological analysis have been changed. This change in the knowledge of molecular biology, pathology and radiology require formal review and introduction of a new classification of lung adenocarcinoma (21). Some of the objectives of the implementation of the new classification is to standardize terminology and to remove the term bronchoalveolar carcinoma and mixed subtype adenocarcinomas. Under the new classification with Atypical adenomatous hyperplasia (AAH) are indicated pre-invasive lesions; precursors of adenocarcinoma. The term adenocarcinoma in situ (AIC) indicates pre-invasive lipidious growth without stromal invasion, as the name minimally invasive adenocarcinoma (MIA) is indicated by tu-mor stromal invasion of 5mm. Those tumors that show more than 5 mm stromal reaction labeled invasive adenocarcinoma (IAC). This differentia-tion is based not only on the basis of the histology of the tumor, but the prognosis that it possesses. So MIA has a good prognosis with approximate 100% associated with disease survival with early treatment.

Methods of assessmentThe ability of CT to identify smaller nodules

than those routinely seen on chest radiographs has generated interest in this technique as a po-tential screening tool. After the first phase of es-tablishing an area of abnormal lung parenchyma density, it is more important to characterize it. This process requires standardization of nodule type, the extent of risk to the patient and how it changes during follow-up. X-ray characterization of focal shadows and knowledge accumulated over the years allow rough categorization of such nodules with high probability of benignity and other high suspicious lesions, either intermedi-ate or malignant. Malignant nodules undergo bi-opsy, while intermediate require monitoring and further characterization. Besides density, shape, internal structure, most authors reported a direct relationship between the size of a tumor and the prognosis that the tumor possess. It is believed that the size and growth rate directly correlated with the probability of malignancy. Established rules for assessment the size and growth rate de-termine reproducible way of stratifying the initial risk and increase the chance of early detection, reduce false-positive results and the patient’s psy-chological trauma (34). In recent years it has been confirmed that the periodic measurement of tu-mor volume is more reproducible and reliable that linear one (32, 56). It is still unclear which component of the semi-solid lesion should be measured. For example, when tumors expressed with lipidious growth presented by perinodular

16

на темпа на растеж, отколкото линейното ораз-меряване (32, 56).

В контекста на класификацията на нодули-те на базата на рентгеновия образ, възниква въпросът и за значението на отделните ком-поненти от туморната маса при нарастване на тумора и отношението им към далечната прогноза. Например, при тумори с изразен ле-пидичен растеж и перинодуларна компонента с аспекта на матово стъкло се съобщава за зна-чително по-добра прогноза (42, 51) и обратно, тези с водеща солидна компонента и по-бърз растеж, носят по-лоша преживяемост за па-циента (16). По тези причини редица автори предлагат измерването във времето да се из-вършва само на инвазивната, солидна компо-нента от тумора (41, 49).

Поведение при установяване на белодро-бен нодул

Тhe National Comprehensive Cancer Network препоръчва редица алгоритми, които се раз-личават за скринирани с нисък и висок риск за развитие на белодробен карцином, както и за тумори с различна плътностна характерис-тика. В повечето случаи се проследява темпът на нарастване за определени, предварително дефинирани периоди от време, основани на доказателства от патолого-рентгенолични ко-релации (54).

Едновременно със схемите за проследяване на солитарните огнища в паренхима на белия дроб, възниква и дебат за поведението при наличие на повече от един нодул, което е факт при 31.8% (ELCAP) и 29.3% (ITALUNG) от скри-нираните болни. Първичната множественост е особено типична за аденокарцинома, като такава се регистрира при 18% при скрининго-во изследване на пациентите и в 22% от опе-ративно резецираните аденокарциноми (35, 59). Хистологично множествените аденокар-циноми показват картината на AAH, AIS или инвазивен аденокарцином, като субсолидни-те нодули изключително рядко представляват метастатични лезии от друго първично огни-ще. Този факт дава основание да не се отказва оперативна интервенция на пациенти с мно-жествени субсолидни нодули.

Методи за оценка темпа на нарастванеКомпютър-подпомогнатата диагностика се

основава на софтуерни продукти, чиято цел е да маркира характерни за съответното заболя-ване зони в рентгеновия образ. Тя позволява не само установяване на суспектни участъ-ци в белодробния паренхим, но и обективно оразмеряване и сравнение на обемите във времето като служи едновременно и като аси-ситиращ метод, заместващ необходимостта от “двойно разчитане” от рентгенолог (27, 39). С въвеждането на компютър-подпомогната-та диагностика в практиката се регистрира и повишаване на чувствителността при устано-

ground-glass areas significantly better prognosis is reported (42, 51). Conversely, those with pre-dominant solid component and faster growth have lower survival rate (16). For these reasons, many authors suggest that time-planned mea-surement should be done only on invasive or solid component of the tumor (41, 49).

Comportment in establishing pulmonary nodule

The National Comprehensive Cancer Network recommends a number of algorithms that vary for screening low and high-risk patients for de-veloping lung cancer, as well as tumors with dif-ferent characteristics, regarding their density. In most cases, the volume of the tumor lesion is measured during certain pre-defined periods of time, based on evidence according pathological – radiological correlations (54). Similar to recom-mendations for solitary subsolid lesions, an initial 3-month follow-up is recommended to confirm persistence of multiple pulmonary nodules. In general, long-term follow-up CT surveillance is to be preferred in cases in which multiple pure GGNs are identified.

Methods for assessing the growth rateComputer-aided diagnosis is confined to mark-

ing conspicuous structures based on pattern rec-ognition. It allows not only identification of suspi-cious areas in the lung parenchyma and objective measurement and comparison of volumes over time as operating as assisted method, replacing the need for a second reading (27, 39). The intro-duction of computer-aided diagnosis in practice leads to an improvement in pulmonary nodule detection albeit at the disadvantage of a large increase in false-positive findings (7). The pub-lished sensitivity of the system varies between 38-100% (5, 6). With the introduction of thresh-





17



editorialsвяване на огнищни промени в белия дроб (7). Публикуваната чувствителност на системите варира между 38–100% (5, 6). С въвеждане на граничен минимален обем от 50 mm3, Zhao и съавтори избягват от недостатъка от увели-чение на фалшиво-позитивните находки, като ги свеждат до половината (1.9 срещу 3.7) при едновременно увеличаване на позитивната предиктивна стойност на метода (58). Eдновре-менно с въвеждането на минимален граничен размер някои автори предлагат и оразмеря-ване поотделно на солидната и семисолидна компонента от тумора с идеята, че всяка от тях има различен темп на нарастване и носи раз-лична прогноза (57).

Проблеми Независимо от отбелязаните успехи при про-

веждане на пилотните проучвания за ранно откриване на рака на белия дроб, все още се дискутират потенциалните проблеми при въ-веждане на скрининг на популационно ниво. Тези проблеми касаят отделни и различни ас-пекти на скрининга – от чисто организацион-ни и финансови, до детайли по дефиниране на стандартите и алгоритмите на поведение в различни ситуации (1). • Оптимизиране на рисковите кохорти от

паценти (критерии за рискови пациенти)Неизяснен остава проблемът с т.нар. риско-

ви кохорти от пациенти, или коя част от попу-лацията е реално застрашена да развие рак на белия дроб, и съответно към кого трябва да са насочени скрининговите програми.

Tютюнопушенето е един от сигурните висо-корискови фактори за развитие на рак на бе-лия дроб, като се смята, че е причина за около 85% от свързаната с рака на белия дроб смърт-ност (22). Пушачите имат 20 пъти по-голяма склонност да развият рак на белия дроб от тези, които никога не са пушили, като същевре-менно прекратяването на тютюнопушенето на-малява вероятността от заболяване с времето. Това е мотивът в групата на високо-рисковите пациенти (определени като категория I във входящите критерии на NLST) да се включат тези на възраст 55-74г., пушещи повече от 30 пакета цигари годишно.

Освен никотинът са познати още прибли-зително 150 агента с вероятен карциногенен ефект. Осемте от тях, които със сигурност са таргетирани към белия дроб са арсенът, хро-мът, азбестът, никелът, кадмият, берилият, си-лицият и изгорелите газове от дизелови двига-тели, като лицата, изложение на въздействието им имат 1.59 пъти по-голям шанс да развият рак на белия дроб (37).

Проследяването на онкологично болни па-циенти показва интересен феномен – тези от тях, които са преживели един вид онкологич-но заболяване като недребноклетъчен рак на белия дроб, лимфом, рак на главата и шията, имат склонност да развият недребноклетъчен

old volume of 50mm3, Zhao et. al reduced false-positive detections by CAD from 3.7 to 1.9 per examination (58). Likewise the introduction of a minimum borderline size some authors suggests that this width was not significantly correlated with the real tumor size. These concern especially so-called semisolid lesions, which contain solid-appearing tumor and non-tumor containing lung parenchyma surrounding it and have a different growth rate and a different prognostic value (57).

ProblemsDespite the promising results from the leading

trials for early detection of lung cancer, it is still not clear if the introduction of population based lung screening will be successful. These prob-lems concern the separate and distinct aspects of screening - from a purely organizational and financial detail to defining the standards of be-havior and algorithms in different situations (1).

• Optimizing the risk groups (criteria for high risk patients) It remains unknown the so called risk cohorts

from patients or more precisely which part of the population is actually at risk of developing lung cancer and therefore to whom should be targeted screening programs? Tobacco smoking is one of the high-risk factors for lung cancer; it is believed that it is responsible for about 85% of the associated lung cancer mortality (22). Smok-ers are 20 times more likely to develop lung can-cer than those who never smoked while cessation reduces the likelihood of disease over time. This is the motive of the group of high-risk patients (de-fined as Category I in the input criteria NLST) to include those aged 55-74 y/o, smoked more than 30 packs of cigarettes per year. Besides nicotine approximately 150 different agents are known with their potential carcinogenic effect. Eight of them definitely targeted to the lung - arsenic, chromium, asbestos, nickel, cadmium, beryllium, silicon and exhaust emissions of diesel engines, such as those facing the impact they have 1.59 times more likely to develop lung cancer (37). Monitoring of cancer patients show an interest-ing phenomenon - those who have experienced a kind of cancer as non-small cell lung cancer, lymphoma, cancer of the head and neck tend to develop non-small cell lung cancer by 3.5 times higher frequency than the rest of population. Patients who have undergone radiotherapy, also developed lung cancer 13 times more often. Lung cancer patients with first-line relatives with such cancer are more prone, independent of other risk factors. Higher the likelihood of disease is in those who have more than one sick relative, and

18

рак на белия дроб с 3.5 пъти по-голяма честота от останалата полпулация. Пациенти, които са претърпели лъчетерапия, развиват рак на бе-лия дроб 13 пъти по-често. Също така по-голя-ма склонност към заболяване от рак на белия дроб имат пациенти с роднини от първа линия с такъв тумор, независимо от останалите ри-скови фактори. По-висока е вероятността за заболяване при тези от тях, които имат повече от един болен роднина, както и при тези, забо-лели в млада възраст (33).

На базата на тази информация настоящите препоръки на The NCCN Lung Cancer Screening Panel постановяват, че на популационен скри-нинг трябва да бъдат подложени пациенти само от високо-рисковата група, като при тези от интермедиерната и ниско-рисковата, резул-татите няма да постигнат необходимите нива на намаляване на свързаната със заболяване-то смъртност.• Мотивиране на подлежащите на скрининг;

Мотивацията и набирането на пациенти за провеждане на популационен скрининг е друг проблем, който изисква уточняване. Дори и държави с добре организирана здравно-осигу-рителна система смятат, че информираността на населението и лекарите от първичната ме-дицинска помощ, които реално рандомизират пациентите не са достатъчни за провеждане на масов скрининг. Усилия трябва да се положат в обучението на личните лекари, които да са на-ясно и да могат на приемлив език да обяснят на пациента за ползата и евентуалните риско-ве при участие в скрининговата програма.• Стандартизиране на параметрите на ске-

ниране и на получената доза Провеждането на КТ изследвания с цел ран-

но диагностициране на рак на белия дроб трябва да е организиран, стандартизиран, на-блюдаван и анализиран процес. Един от важ-ните фактори при планиране на скринингова програма е апаратурното обезпечаване и съз-даването на стандартизирани протоколи на изследване, чието изпълнение да се одитира непрекъснато. Оценката на качеството на лъ-чението и на получения образ е задължителна, като тя рефлектира не само върху резултатите, но и върху степента на увреда на пациента (10, 26). Балансът между ниската радиационна доза при изпълнение на НДКТ и възможността за ви-зуализиране на малки зони с аспект на матово стъкло или субсолидни нодули на фона на нор-мално просветления белодробен паренхим стои в основата на изграждане на протоколите на изследване. За целта, сертифицираните за провеждане на скрининг компютър-томограф-ски апарати трябва да са най-малко 4 детек-торни, за да може да се добият образи от целия обем на белите дробове в условията на едно поемане на въздух. Съгласно Appropriateness Criteria Guidelines for CXR е необходимо да се спазват и определени технически параметри

in those diseased at a young age (33). Based on given information, the current recommendations of The NCCN Lung Cancer Screening Panel estab-lish that population screening should undergo only patients from high-risk factor, while those of intermediate-and low-risk results will not achieve the necessary level of reduction disease-related mortality.

• Motivating subject to participate the screening programmeMotivation and recruitment of patients to con-

duct population screening is another issue that requires clarification. Even countries with well-organized health system believe that population awareness and physicians from primary medi-cal care that actually are based on randomized patients were not sufficient to conduct a mass screening. Efforts should be made in the training of GPs to be aware of and be able to explain into acceptable language to the patient about the benefits and possible risks of participation into the screening program.

• Standardization of scanning parameters and the dose rateLung cancer screening with CT should be part

of a program of care and should not be per-formed in isolation as a freestanding test. CT tests for early diagnosis of lung cancer should be an or-ganized, standardized, monitored and analyzed process. One of the important factors in planning a screening program is securing equipment and creation of standardized testing protocols, whose performance can be audited continuously. Qual-ity assessment of radiation and the resulting im-age is required, and it reflects not only on the results but also on the degree of damage to a pa-tient (10, 26).

The introduction of low-dose CT in lung cancer screening protocols was found effective in de-tecting peripheral lung cancers with the compro-mise of increased image noise due to low dose and thin slice thickness. To reduce the number of missed nodules and high-level of false-positive lesions are the basis for the development of the low-dose study protocol. For this purpose, certi-fied to conduct screening CT machines must be at least 4 detectors in order to obtain images of the entire lung volume in terms of a single breath hold. According to Appropriateness Criteria Guidelines for CXR it is necessary to comply with





19



editorialsна изследването при отделните методи:

• При конвенционалната рентгенография на белите дробове:Високи kVp: 100 – 150Гъстота на решетката >10:1<20mAs

• При ниско-дозовата компютърна томогра-фия:Хелокоидална ротация 0.5s; дебелина на

среза 1.25mm; ротационен pitch 1.375mm; ин-тервал 1.25; 120kVp; mAs минимални 20; мак-симални 40; експозиция <3mSv за пациенти с BMI<30 и <5mSv за пациенти с BMI>30; с краен резултат редукция на дозата около 20%.

Анализът на образите трябва да става при фиксирани нива на белодробен прозорец LL-600/WW 1600HU; медиастинален про-зорец LL 40/WW 400HU; костен прозорец LL300HU/2000HU.

Спазвайки тези изисквания може да се по-стигнат резултати с максимално нисък праг на грешка.

Освен изискванията за промяна на експо-зиционните данни, в последните години като метод за допълнителна редукция на дозата се разчита и на техники като автоматичния екс-позиционен контрол и Iterative reconstruction algorithms. Първият се основава на автоматич-на модулация на дозата въз основа на общия рамер на скенираната зона по z оста на скени-ране. Iterative reconstruction algorithms предла-га алтернативен метод за редукция на дозата, базиран на стандартния filtered backprojection метод за реконструкция, основан на базата данни, получени при скенирането. Тези ал-горитми са програмирани да намалят шума в системата, като по този начин повишат качест-вото на получения образ.

Накрая, трябва да се има в предвид, че опи-саните протоколи са създадени и верифици-рани само за целите на изобразяване на ог-нищни промени в паренхима на белия дроб и нямат същата достоверност за доказване или изключване на други и различни патологични промени в паренхима. Същото се отнася и за системите за Компютърно подпомагане на ди-агнозата, които трябва да се прилагат като до-пълнителни при интерпретацията на образа, а не самостоятелно.Подготовка на интерпретиращите рентге-нолози.

При провеждане на популационен скрининг едно от най-важните условия е наличието на точно дефинирани алгоритми на поведение в отделните ситуации и спазването им от всички участници. Това би намалило броя на фалши-во-позитивните и фалшиво-негативните ре-зултати до минимум и би определило висока степен на възпроизводимост на резултатите. Предварителното обучение не само ще уед-накви нивото на компетентност на участници-те, но и ще наложи технически стандарти при

certain technical parameters of the study in sepa-rate methods:

• For conventional X-ray of the lungs:

High kVp :100-150Grid density > 10:1mAs >20• In low-dose CT

Helicoidal rotation 0.5s; thick slices 1.25mm; ro-tational pitch 1.375mm; range 1.25; 120kVp; mAs minimum 20, maximum 40; exposure <3mSv for patients with BMI<30 and <5mSv for patients with BMI>30 , an outcome dose reduction 20%.

Analysis of the images at fixed rates of lung window WL-600/WW 1600HU; mediastinal window WL 40/WW 400HU; bone window WL300HU/2000HU.

The practice proves that these requirements can be achieved with maximum results and lower error threshold. In addition to the requirements for changing expositional data in recent years as a method for further reduction of dose techniques such as automatic control and Exposition Iterative reconstruction algorithms have been introduced. The first is based on automatic modulation of the dose based on the total amount of the un-processed scan along the z-axis. Iterative recon-struction algorithms offer an alternative method of dose reduction, based on the standard filtered back projection method for the reconstruction based on the database obtained by weighted scanning. These algorithms are programmed to reduce noise and thus improve the quality of the resulting image. Finally, it should be borne in mind that the described protocols are designed and verified only for the purpose of displaying fo-cal changes in the lung parenchyma and do not have the same credibility to show other various pathological changes in the parenchyma.

The Radiologyst’s report

Excessive screening and/or interpretations of studies by unskilled individuals may occur with-out strict guidelines. When conducting a popula-tion screening one of the most important condi-tions is the presence of well-defined algorithms behavior in different situations and compliance by all participants. This would decrease the num-ber of false-positive and false-negative results to a minimum and define highly reproducible results. Preliminary training will not only standardize the level of competence of the participants, but will

20

анализ и интерпретация на образа (12).Освен предварителната подготовка и ниво

на компетентност на интерпретиращия обра-зите, внимание трябва да се обърне и на усло-вията при анализ. Големият брой образи, отно-сително ниското качество на изображението и свръхнатовареността на рентгенолога са друг проблем, който трябва да се има предвид при оценка на честотата на фалшиво-позитивни и в по-голяма степен на фалшиво-негативните об-рази. Един от методите е въвеждането на сис-тема за “двойно разчитане”, която е доказала своето място (55), но същевременно изисква по-голям финансов ресурс (9, 28).Свръхдиагноза

Резултатите от проведените до момента изследвания и прецизната рентгенологич-но-патологична корелация показват, че при-близително 95% от позитивните находки от рентгеновите изследвания – конвенционални и НДКТ са фалшиво-позитивни за рак на белия дроб. Недобре формулираните алгортими за проследяване и оценка ще резултират в пови-шен брой инвазивни диагностични процедури и респективно – в по-висок брой усложнения и психологическо травмиране на пациентите.Недооценка срещу свръхдиагноза. Къде е грани-цата?

Едно от основните изисквания към дизайна на всеки скринингов проект е така да подбере тестовия метод, че да намали до минумум фал-шиво-негативните и фалшиво-позитивни ре-зултати. Освен в компрометиране на резулта-тите, високият процент на фалшиво-негативни и позитивни случаи, рефлектира и върху пси-хологическото възприятие на скрининга като акт. Редица автори анализират причините за "пропуските" при различните проучвания като за конвенционалните образни методи те дос-тигат до 54% (43). Благодарение на по-високата чувствителност на КТ, броят на недооценените тумори е значително по-малък – 14 недооцене-ни сред 37 500 скринирани (53). Интересни са резултатите, представени от Li и сътрудници, които сравняват клиничните, хистопатологич-ни и образни резултати при пропуснати тумо-ри на белия дроб от проведено ниско-дозово компютър-томографско изследване. Според техния анализ всички пропуснати тумори са интрапулмонално разположени, припокрити от нормални структури в паренхима, като 88% са били в IA стадий и всички са били аденокар-циноми (29).

В същото време се явяват и някои “пропуски”, които не се дължат на ниската диагностична стойност на метода, а на скоростта на нара-стване на тумори с висок малигнен потенциал. Така в проекта на Johns Hopkins Lung Project приблизително половината от пациентите, развили тумор на белия дроб имат негативна находка по време на първото скринингово из-следване и се манифестират клинично преди настъпване на времето за второ скринингово

require technical standards in the analysis and in-terpretation of the image (12). The large number of images, the relatively low image quality and overloading of the radiologist is another issue that must be considered when assessing the in-cidence of false positive and more false-negative images. One method is a system of "double read-ing" that is proven to work (55), but requires large financial resources (9, 28).

Over-diagnosisThe results of the research up to now along

with accurate radiographic-pathologic correla-tions indicate that approximately 95% of the positive findings from X-ray studies (conventional and MDCT) are false-positive for lung cancer. False-positive results lead to additional unneces-sary testing and increased cost. The financial bur-den, potential complications from invasive proce-dures, and psychological effect of investigating these indeterminate and false-positive lesions are not fully understood.

Underestimation against over diagnosis. Where is the limit?

One of the key design requirements of each screening projects is to select the test method that can reduce to a minimum false negative and false positive results. In addition to compromising the results, the high percentage of false positive and negative cases reflected on the psychologi-cal perception of the screening as an act. Many authors analyzed the causes for the "mistakes" in the various surveys as with conventional imaging methods they reached 54% (43). Due to the high sensitivity of CT the number of underestimated tumors was significantly lowered – 14 not diag-nosed among 37 500 screened patients in one study (53). Interesting results have been present-ed by Li et al. who compared histopathology and imaging results in missed lung cancers conduct-ed by low-dose computed tomography study. Ac-cording to their analysis all missed tumors were intrapulmonary located and 88% were in stage IA and all of them were adenocarcinomas (29).

At the same time appear that some mistakes are not attributable to the low diagnostic value of the method but the growth rate of the tumor with high malignancy potential. In Johns Hopkins Lung Project, approximately half of the patients who developed lung cancer had negative find-ings at first screening and clinically manifest prior to the time of the second screening (46). These facts show that our knowledge of the biology of tumors is insufficient and that some of them are





21



editorialsизследване (46). Tези факти показват, че позна-нията ни за биологията на туморите са недос-татъчни, и че някои от тях са толкова агресив-ни в растежа си, че дори и редовното и активно проследяване не може да промени изхода.

Стремежът към ранно откриване на карци-нома на белия дроб датира отдавна и методи-те, които се използват отразяват познанието за съответния момент. Широкото въвеждане на нови техники на изследване с висока прос-транствена разделителна способност позволи откриването на ранни форми на рак на белия дроб, с което се постигна задоволителна ре-дукция на болестно-свързаната смъртност, терапевтично-свързаната смъртност, но въз-никнаха и редица въпроси, касаещи организа-цията, финансирането и реализацията на скри-нинга на рака на белия дроб на популационно ниво.

so aggressive in their growth, even regular and active tracking cannot change the outcome.

Striving for early detection of lung cancer and long-dated methods used reflect the knowledge of the time. Widespread introduction of new im-aging techniques with high spatial resolution improved the detection of early-stage lung can-cer. This has achieved a satisfactory reduction of disease-related mortality, treatment-related mortality, but a number of questions have arisen regarding the organization, financing and imple-mentation of screening of lung cancer at the pop-ulation level.

Книгопис: 1. Aberle D, C Henschke, T McLoud еt al; Barriers to CT screening for Lung Cancer; J Th Imaging 2012;27:208.2. Aberle DR , CI Henschke, TC McLoud, PM Boiselle; Expert Opinion Barriers to CT Screening for Lung Cancer; J Thorac Imaging; 2012;27:215-220.3. Aberle DR, CD Berg, WC Black et al. The National Lung Screening Trial: overview and study design. Radiology 2011;258:243–253.4. An evaluation of radiologic and cytologic screening for the early detection of lung cancer: a cooperative pilot study of the American Cancer Society and the Veterans Administration; Cancer Res 1966;26:2083-121.5. Bellotti R, F De Carlo, G Gargano et al; A CAD system for nodule detection in low-dose lung CTs based on region growing and a new active contour model. Med Phys 2007;34:4901–4910.6. Beigelman A Computed-aided detection of solid lung nodules on follow-up MDCT screening: evaluation of detection, tracking, and reading time. AJR 2007;189:948–955.7. Beyer F, L Zierott, EM Fallenberg et al; Comparison of sensitivity and reading time for the use of computer-aided detection (CAD) of pulmonary nodules at MDCT as concurrent or second reader. Eur Radiol

2007;17:2941–2947.8. Black WC, HG Welch; Screening for disease; AJR Am J Roentgenol 1997;168:3-11.9. Brown J, S Bryan, R Warren; Mammography screening: an incremental cost effectiveness analysis of double versus single reading of mammograms. BMJ 1996;312:809–812.10. Cohen Pediatric CT radiation dose: how low we can go? AJR 2009;192:1292.11. Diederich с, D Wormanns, M Semik et al; Screening for early lung cancer with low-dose spiral CT: prevalence in 817 asymptomatic smokers. Radiology 2002;222:773–781.12. Donnelly EF Technical Parameters and Interpretive Issues in Screening Computed Tomography Scans for Lung Cancer; J Thorac Imaging 2012;27:256.13. Edward EF, F Patz, PC Goodman et al; Screening for lung cancer; The New England Journal of Medicine 2010;343:1627-1633.14. Flehinger BJ, MR Melamed, MB Zaman et al; Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in Memorial Sloan-Kettering study. Am Rev Respir Dis 1984;130:555-60.15. Fontana RS, DR Sanderson, WF Taylor et al; Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Mayo Clinic study. Am Rev Respir Dis 1984;130:561-565.16. Godoy MC, DP Naidich; Subsolid pulmonary nodules and the spectrum of peripheral adenocarcinomas of the lung: recommended interim guidelines for assessment and management. Radiology 2009;253:606–

622.17. Hayata Y, H Funatsu, H Kata et al; Results of lung cancer screening programs in Japan. In: Band PR, ed. Early detection and localization of lung tumors in high risk groups. Vol. 82 of Recent results in cancer research.

Berlin, Germany: Springer-Verlag, 1982:163-73.18. Henschke CI, DI McCauley, DF Yankelevitz et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354:99-105.19. Henschke CI, DF Yankelevitz, DP Naidich et al; CT screening for lung cancer:suspiciousness of nodules according to size on baseline scans. Radiology 2004;231:164–168.20. Hillman BJ, C Gatsonis, DC Sullivan; American College of Radiology Imaging Network: new national cooperative group for conducting clinical trials of medical imaging technologies. Radiology 1999;213:641-645.21. IASLC/ATS/ERS International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma; Novel Concepts and Radiologic Implications; J Thorac Imaging 2012;27:340–353.22. Jemal а, МJ Thun, LA Ries et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975–2005, featuring trends in lung cancer, tobacco use, and tobacco control. J Natl Cancer Inst 2008;100:1672–1694.23. Kaneko M, K Eguchi, H Ohmatsu et al. Peripheral lung cancer: screening and detection with low-dose spiral CT versus radiography. Radiology 1996;201:798-802.24. Kim HY, YM Shim, KS Lee et al. Persistent pulmonary nodular ground-glass opacity at thin-section CT: histopathologic comparisons. Radiology 2007;245:267–275.25. Kubik A, J Polak; Lung cancer detection: results of a randomized prospective study in Czechoslovakia. Cancer 1986;57:2427-37.26. Larkе Estimation radiation dose associated with low-dose CT of average size participants in the national screening project; AJR 2011;197:1165.27. Lee I, G Gamsu, J Czum et al; Lung nodule detection on chest CT: evaluation of a computer- aided detection (CAD) system. Korean J Radiol 2005; 6:89–93.28. Leivo T, T Salminen, N Sintonen et al; Incremental cost- effectiveness of double-reading mammograms. Breast Cancer Res Treat 1999;54:261–267.29. Li et al Lung Cancers Missed at Low-Dose Helical CT Screening in a General Population: Comparison of Clinical, Histopathologic, and Imaging Findings; Radiology 2002;225:673.30. Li F, S Sone, H Abe et al. Malignant versus benign nodules at CT screening for lung cancer: comparison of thin-section CT findings. Radiology 2004;233:793–798.31. Mac Mahon H, JHM Austin, MG Gamsu; Guidelines for Management of Small Pulmonary Nodules Detected on CT Scans: A Statement from the Fleischner Society; Radiology 2005;237:395-400.32. Marten K, F Auer, S Schmidt et al; Inadequacy of manual measurements compared to automated CT volumetry in assessment of treatment response of pulmonary metastases using RECIST criteria. Eur Radiol 2006;

16:781–790.33. Matakidou A, T Eisen, RS Houlston; Systematic review of the relationship between family history and lung cancer risk. Br J Cancer 2005;93:825–833.34. Nair A et al; Measurement Methods and Algorithms for the Management of Solid Nodules; ; J Thorac Imaging 2012;27:230–239.35. Nakata M, S Sawada, M Yamashita, et al. Surgical treatments for multiple primary adenocarcinoma of the lung; Ann Thorac Surg. 2004;78:1194–1199.36. Nash FA, JM Morgan, JG Tomkins; South London Lung Cancer Study. BMJ 1968;2:715-21.37. Nelson DI, M Concha-Barrientos, T Driscoll et al. The global burden of selected occupational diseases and injury risks: methodology and summary. Am J Ind Med 2005;48:400–418.38. Patz F , PC Goodman, G Bepler; Screening for lung cancer; The New England Journal of Medicine 2012;343:1627-1633.39. Peldschus K, P Herzog, SA Wood; Computer-aided diagnosis as a second reader: spectrum of findings in CT studies of the chest interpreted as normal. Chest 2005;128:1517–1523.40. Rosen MP, J Corey, B Siewert; Establishing a Computed Tomography Screening Clinic; J Thorac Imaging 2012;27:220–223.41. Sakao Y, T Nakazono, S Tomimitsu et al. Lung adenocarcinoma can be subtyped according to tumor dimension by computed tomography mediastinal-window setting. Additional size criteria for clinical T1

adenocarcinoma. Eur J Cardiothorac Surg. 2004;26:1211–1215.42. Sakurai H, Y Dobashi, E Mizutani et al. Bronchioloalveolar carcinoma of the lung 3 centimeters or less in diameter: a prognostic assessment. Ann Thorac Surg. 2004;78:1728–1733.43. Soda H et al Limitation of annual screening chest radiography for the diagnosis of lung cancer. Cancer 1993; 72:2341–2346.44. Sone S, S Takashima, F Li et al. Mass screening for lung cancer with mobile spiral computed tomography scanner. Lancet 1998;351:1242- 1245.45. Swensen SJ, JR Jett, TE Hartman et al; Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic experience. Radiology 2003;226:756–761.46. Tockman MS Survival and mortality from lung cancer in a screened population: the Johns Hopkins Study; Chest 1986;89:Suppl:324S-325S.47. The NLST research team; N Engl J Med 2011;365:395.48. The International Early Lung Cancer Action Program Investigators; Survival of Patients with Stage I Lung Cancer Detected on CT Screening; N Engl J Med 2006; 355:1763-1771.49. Tsutani Y, Y Miyata, H Nakayama et al. Prognostic significance of using solid versus whole tumor size on high-resolution computed tomography for predicting pathologic malignant grade of tumors in clinical stage

IA lung adenocarcinoma: a multicenter study. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012;143:607–612.50. van Iersel CA, HJ de Koning, G Draisma et al; Risk-based selection from the general population in a screening trial: selection criteria, recruitment and power for the Dutch-Belgian randomised lung cancer multi-slice

CT screening trial (NELSON); Int J Cancer 2007;120:868–874.51. Vazquez M, D Carter, E Brambilla et al. Solitary and multiple resected adenocarcinomas after CT screening for lung cancer: histopathologic features and their prognostic implications. Lung Cancer 2009;64:148–154.52. Weiss W, KR Boucot; The Philadelphia Pulmonary Neoplasm Research Project: early roentgenographic appearance of bronchogenic carcinoma. Arch Intern Med 1974;134:306-11. 53. White CS еt al Primary carcinoma of the lung overlooked at CT: analysis of findings in 14 patients. Radiology 1996; 199:109–115.54. Wood DE, GA Eapen, DS Ettinger et al; Lung Cancer Screening; J Natl Compr Canc Netw 2012;10:240-265.55. Wormanns D, K Ludwig, F Beyer et al; Detection of pulmonary nodules at multirow-detector CT: effectiveness of double reading to improve sensitivity at standard-dose and low-dose chest CT; Eur Radiol

2005;15:14–22.56. Yankelevitz DF, AP Reeves, WJ et al; Small pulmonary nodules: volumetrically determined growth rates based on CT evaluation. Radiology 2000;217:251–256.57. Zhang L, DF Yankelevitz, CI Henschke et al; Zone of Transition: A Potential Source of Error in Tumor Volume Estimation; Radiology 2010;256:45-48.58. Zhao Y, GH de Bock, R Vliegenthart et al; Performance of CAD of pulmonary nodules in low-dose CT: comparison with double reading by nodule volume; Eur Radiol 2012;22:2076-2084.59. Zwirewich CV, RR Miller, NL Muller; Multicentric adenocarcinoma of the lung: CT-pathologic correlation. Radiology. 1990;176:185–190.

Кореспонденция:Г. КироваКлиника Образна диагностикаТокуда Болницасофия

Correspondence:G. KirovaClinic of Visual DiagnosticsTokuda HospitalSofia

e-mail: [email protected]

22

Резюме: Захарният диабет (ЗД) и хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) са две социално

значими заболявания, засегнали милиони хора по света за чиято профилактика и лечение се отделят значителни средства. Хипергликемията, която се наблюдава при ЗД, предизвиква на-рушения в белодробната функция чрез развиващите се автономна полиневропатия, микро- и макроангиопатия. Основно място в патогенезата на ЗД, ХОББ и метаболитния синдром заема възпалението. Целта на настоящия литературен обзор е да представи взаимоотношенията меж-ду трите болести и влиянието им върху качестовото на живота на болните.

Ключови думи: захарен диабет, хронична обструктивна белодробна болест, метаболитен синдром, възпаление

П. ТиторенковКлиника по пневмология и фтизиатрияВоенномедицинска академия, София

БеЛОдрОБни ПрОМени При ЗаХарен диаБеТ.ХОББ и ЗаХарен диаБеТ.

обзори Торакална МедицинаТом IV, декември 2012, бр.4

23

P. TitorenkovClinic for Pulmonary DiseasesMilitary Medical Academy, Sofia

Abstract: Diabetes mellitus (DM) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are two socially

significant diseases affecting millions of people worldwide whose prevention and treatment cost considerable resources. Hyperglycemia observed in DM causes disturbances in lung function by developing autonomic neuropathy, micro- and macroangiopathy. Inflammation occupies central place in the pathogenesis of DM, COPD and metabolic syndrome. The purpose of the current review is to present the relationship between the three diseases and their impact on the quality of patients live.

Key words: diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, metabolic syndrome, inflammation

LUNG CHANGES IN DIABETES MELLITUS.COPD AND DIABETES MELLITUS.

reviewsLUNG CHANGES IN DIABETES MELLITUS.COPD AND DIABETES MELLITUS.


24

обзориБЕлОдрОБнИ прОМЕнИ

прИ заХарЕн дИаБЕТ.ХОББ И заХарЕн дИаБЕТ.


Diabetes mellitus (DM) is one of the socially sig-nificant diseases of the contemporary times. Ac-cording to World Health Organization (WHO) sta-tistical data 346 million people of both sexes and of different age groups suffer from the disease. The number of patients is expected to double by 2030 (115).

The basic disorder in DM is the insulin deficien-cy expressed in varying degrees and causing hy-perglycemia. Non-enzymatic glycosylation takes place in tissues which underlies diabetic micro- and macroangiopathy and neuropathy. These disorders cause changes in the structure and function of many tissues and organs and cause development of retinopathy, nephropathy, fatty liver, cerebro-vascular disease, immune disorders, coronary artery disease, etc.

The main function of the respiratory system (RS) is the exchange of gases between the envi-ronment and the organism. It is an open system continuously entering in touch with the envi-ronment and its harmful factors, which makes it vulnerable. Thus, the incidence of RS diseases is leading worldwide and diseases such as COPD, lung cancer and asthma are among the socially significant of the contemporary times. According to WHO, COPD is expected to become the third leading cause of death worldwide in 2020 (34).

The lung is composed of rich network of blood vessels (own blood supply and functional), vari-ous caliber airways (trachea, bronchi, bronchioles and alveoli), collagen and elastic fibers, sympa-thetic and parasympathetic nerve fibers. The spe-cific anatomical strucuture of the lung arises the question what disturbances would cause hyper-glycaemia in it? In other words, how a socially sig-nificant disease such as DM affects the function of a vital organ such as the lung? Do the two socially significant diseaes DM and COPD aggravate each other? For an example, according to Baker et al. among patients with COPD the incidence of DM and acute hyperglycemia is increased (3). Rana et al. have found that among women with COPD the risk for the development of the second type DM is increased 1.8 times (82). The reason for the association between COPD and DM is not fully understood, but it is unlikely due to the use of in-haled corticosteroids because patients with mild COPD who did not receive steroids also have an increased risk of developing DM. Surprisingly, pa-tients with asthma do not have an increased risk of developing DM, suggesting the involvement of different models of inflammation in COPD than in asthma (5). Potential mechanisms explaining the relationship between respiratory disorders and DM include increased body mass index (BMI) changes in respiratory compliance, respiratory muscle weakness, neuropathy and other uniden-tified factors (61).

Захарният диабет (ЗД) е една от социално значимите болести на нашето съвремие. По статистически данни на Световната здравна организация (СЗО) от болестта страдат 346 милиона души от двата пола, от различни въз-растови и социални групи. Очаква се броят на болните да се удвои към 2030 г. (115).

Основното нарушение при ЗД е изразеният в различна степен инсулинов дефицит, причиня-ващ хипергликемия. В тъканите, се извършва неензимно гликозилиране, което стои в осно-вата на диабетната микро-, макроангиопатия и невропатия. Тези нарушения причиняват промени в структурата и функцията на редица тъкани и органи – развиват се ретинопатия, нефропатия, стеатоза на черния дроб, мозъч-но-съдова болест, нарушения в имунитета, ко-ронарна съдова болест и др.

Основна функция на дихателната система (ДС) е обмяната на газове между околната сре-да и организма. Тя е отворена система, влиза-ща непрекъснато в досег с околната среда и вредните фактори от нея, което я прави лесно ранима от тях. По тази причина заболевае-мостта от болести на ДС е водеща в световен мащаб, а болести като хроничната обструктив-на белодробна болест (ХОББ), белодробен рак и бронхиална астма са сред социално значи-мите на нашето съвремие. Според СЗО ХОББ се очаква да стане третата водеща причина за смърт в света през 2020 г. (34).

Белият дроб е изграден от богата мрежа от кръвоносни съдове (собствено и функционал-но кръвоснабдяване), разнообразни по ка-либър въздухоносни пътища (трахея, бронхи, бронхиоли и алвеоли), колагенни и еластични влакна, симпатикусови и парасимпатикусо-ви нервни влакна. Особеният му анатомичен строеж предизвиква въпроса какви наруше-ния би предизвикала в него хипергликемия-та? С други думи – как една социално значима болест като ЗД влияе на функцията на жизнено важен орган като белия дроб? Утежняват ли се взаимно двете социално значими болести – ЗД и ХОББ? Така например, според данни на Baker et al. при пациентите с ХОББ е повишена често-тата на ЗД и острата хипергликемия (3). Rana et al. установяват, че при жени с ХОББ рискът за развитие на 2ри тип ЗД нараства 1,8 пъти (82). Причината за асоциацията между ХОББ и ЗД не е добре проучена, но едва ли се дължи на упо-требата на инхалаторни кортикостероиди, за-щото пациенти с умерена степен на ХОББ, кои-то не са получавали кортикостероиди също имат повишен риск за развитие на ЗД. Интерес представлява фактът, че пациентите с астма нямат повишен риск за развитие на ЗД, което предполага участието на различен модел на възпалението при ХОББ от този при астмата (5). Потенциалните механизми, обясняващи връз-ката между дихателните нарушения и диабета включват повишения индекс на телесна маса (ИТМ), променения дихателен комплайънс,

25

слабостта на дихателните мускули, невропати-ите и други неопределени фактори (61).Захарен диабет, център на дишането, хемо-рецептори

В проучвания на Montserrat et al., Nishimura et al. и Williams et al. е установено, че при паци-ентите със ЗД е увреден хипоксичния рефлек-сен контрол на вентилацията (67, 71, 117). Дру-ги проучвания обаче – на Calverly et al., Ewing et al. и Soler et al. показват, че при диабетиците отговорът на каротидните хеморецептори на хипоксия не е засегнат от автономната невро-патия (14, 26, 94). Дори ако каротидните хемо-рецептори функционират нормално, патологи-чен мозъчно-съдов отговор на хипоксия може да причини централно потискане на дишането (60). Известно е, че при диабетици мозъчния кръвоток е променен (20). Диабетна автономна невропатия и бял дроб

Автономната невропатия е характерно ус-ложнение на ЗД. Понастоящем съществуват три теории, обясняващи патогенезата на нев-ропатията при ЗД (49):- теория на полиоловия път, според която

високото ниво на кръвната захар води до високи глюкозни концентрации в нервните влакна, водещо до излишъци на сорбитол и фруктоза в тях, потискане активността на Na/K АТФ-аза в тях, намаление на нивата на азотния оксид (NO) и глутатиона, което по-тиска вазодилатацията, а това причинява хронична исхемия на нервните влакна (72);

- теория на микросъдовите увреди, според която се развиват задебеляване на капиляр-ната базална мембрана, хиперплазия на ен-дотелните клетки и невронална исхемия, и инфаркти (15);

- теория за крайните продукти на гликирането (КПГ, advanced glycation end products, AGEs), според която КПГ, отлагайки се в и около периферните нервни влакна влияят на ак-соналния транспорт, като забавят скоростта на предаването на нервния импулс. Съще-временно КПГ активират НАДФ-оксидазата и така намаляват концентрацията на НАДФ, което води до повишено образуване на Н2О2 и съответно до по-голям оксидативен стрес (99).Нарушенията в нервната проводимост (пе-

риферна невропатия) или на предаването на сигналите в нервно-мускулната връзка (ми-астенен синдром), дефектната мускулна кон-тракция и нарушенията в еластичните и съпро-тивителните характеристики на ДС (промени в еластанса и/или резистънса) са факторите, които вероятно участват в нарушенията на бе-лодробната функция при ЗД (60).

Оксидативният стрес заема основно място в патогенезата както на диабетната невропатия, така и на някои белодробни болести като ХОББ например. Pieron et al. и Heaton et al. съобща-ват за намален бронхоконстрикторен отговор на холинергични стимули и еукапнична хипер-

DM, center of breathing and hemoreceptors

In studies of Montserrat et al., Nishimura et al. and Williams et al. Has been found that in patients with DM the hypoxic reflex control of ventilation is impaired (67, 71, 117). However, other studies by Calverly et al., Ewing et al. and Soler et al. show that in diabetics the response of carotid chemo-receptors to hypoxia is not affected by autonomic neuropathy (14, 26, 94). Even if the carotid che-moreceptors function normally, abnormal cere-brovascular response to hypoxia may cause cen-tral respiratory depression (60). It is known that in diabetics cerebral blood flow is changed (20).

Diabetic autonomic neuropathy and the lungAutonomic neuropathy is a typical complica-

tion of DM. Currently there are three theories ex-plaining the pathogenesis of neuropathy in DM (49):- theory of the polyol pathway, according to

which high blood sugar leads to high glucose concentrations in nerve fibers, leading to a surplus of sorbitol and fructose in them, inhib-iting the activity of Na/K ATPase in them and decreasing the levels of nitric oxide (NO) and glutathione that suppresses vasodilatation that causes chronic ischemia of the nerve fibers (72);

- theory of the microvascular damage, according to which thickening of the capillary basement membrane develops, as well as hyperplasia of endothelial cells and neuronal ischemia and in-farction (15);

- theory of the advanced glycation end products (AGEs), according to which AGEs, delaying in and around peripheral nerves affect axonal transport by slowing the speed of transmission of nerve impulses. Meanwhile AGEs activate NADPH - oxidase, thereby reducing the con-centration of NADPH, leading to increased for-mation of H2O2 and correspondingly – to higher oxidative stress (99).

The factors likely to be involved in violations of the lung function in DM include nerve conduc-tion disorders (peripheral neuropathy), disorders of the transmission of signals in the neuromus-cular junction (myasthenic syndrome), defective muscle contraction and disturbances in elastic and resistance characteristics of RS (changes in the elastance and/or resistance) (60).

Oxidative stress is a central to the pathogenesis of diabetic neuropathy as well as of some lung diseases such as COPD. Pieron et al. and Heaton et al. reported for reduced bronchoconstrictive response to cholinergic stimuli and eucapnic hy-perventilation while breathing cold air (39, 78).



26

вентилация при дишане на студен въздух (39, 78). Според тях причината за това е намалена-та вагусова активност в покой. При диабетици също така е наблюдаван по-нисък праг на дис-пнеята при хипоксичен и хиперкапничен тест (hypoxic and hypercapnic rebreathing tests) (60, 90).ЗД, дихателна мускулатура и периферни дихателни пътища

При диабетици са наблюдавани редица би-охимични ензимни и функционални промени в скелетните мускули, вкл. и респираторните (60). Според Heimer et al. при лицата с диабет е намалена издържливостта, но не и силата на мускулите (40). От друга страна Wanke et al. ус-тановяват намалена сила на дихателните мус-кули, което те считат за една от причините за намалението на виталния капацитет (ВК) (108). Механизмът на нарушението на функцията на дихателните мускули може да се обясни, както с невропатията, така и с миопатията, наблюда-вани при ЗД (60). ЗД, ендотелна дисфункция и бял дроб

Белият дроб има богата съдова мрежа, чрез която се осъществява газовата обмяна. Хипер-гликемията и оксидативният стрес, наблюдава-ни при ЗД причиняват ендотелна дисфункция, която на свой ред води до промени в бело-дробния кръвоток и от там – до нарушение в съотношението вентилация/перфузия, задебе-ляване на алвеоларно-капилярната мембрана и съответно – до нарушен газообмен (промяна в парциалните налягания на кръвните газове и в дифузионния капацитет на белия дроб за въ-глероден оксид (Dlco). За това говорят резулта-тите от редица изследвания на белодробната функция при диабетици, които показват нама-ление в дихателните обеми и в Dlco.

Механизмът на ендотелна дисфункция се обяснява с редукцията на глюкозата до сорби-тол в полиоловия път. Това води до намаление на нивото на НАДФосфат, коензим от същест-вено значение за възстановяването на антиок-сидантните молекули (редуцирания глутатйон, аскорбиновата киселина и токоферола) (37).ЗД, микро- и макроангиопатия и белодроб-ната функция

Sandler, Wanke et al., Ramirez и Maccioni съоб-щават за нарушен Dlco и за намаление на бе-лодробните обеми и на еластичното съпроти-вление на белия дроб (42, 58, 71, 87, 108). Walter et al. изследват връзката между кръвнозахар-ното ниво на гладно и белодробната функция (106). Те използват данни от кохорта потомци на участниците във Фрамингамското изслед-ване (Offspring Cohort of the Framingham Heart Study) и установяват, че ФЕО1 и ФВК са нама-лени при диабетици, като тази тенденция е по-изразена при настоящи пушачи, отколкото при непушачи. Ако не се отчита пушенето като етилогичен фактор, спадът на ФЕО1 е пропор-ционален на нараствaнето на кръвнозахарно-то ниво на гладно (106).

According these authors, the reason for this is the reduced vagal activity at rest. Among diabetics also is observed low dyspnea threshold during hypoxic and hypercapnic rebreathing tests (60, 90).

DM, respiratory muscles and peripheral airways

Among diabetic patients several biochemical and functional changes in skeletal muscle includ-ing the respiratory were found (60). According to Heimer et al. among people with DM endurance but not muscle strength is reduced (40). On the other hand Wanke et al. have found reduced re-spiratory muscle strength, which they consider to be one of the reasons for the decrease in vital capacity (VC) (108). The mechanism of dysfunc-tion of the respiratory muscles can be attributed to both neuropathy and myopathy observed in DM (60).

DM, endothelial dysfunction and the lungThe lung has a rich vascular network through

which gas exchange takes place. Hyperglycaemia and oxidative stress observed in DM cause en-dothelial dysfunction, which leads to changes in pulmonary blood flow and to distubance in venti-lation/perfusion ratio, thickening of the alveolar-capillary membrane and thus - to impaired gas exchange (changes in both blood gases partial pressures and diffusion capacity of the lung for carbon monoxide (Dlco). This is indicated by the results from several studies of the lung function in diabetic patients showing a reduction in both lung volumes and Dlco.

The mechanism of endothelial dysfunction is explained by the reduction of glucose to sorbitol in the polyol pathway. This leads to decrease in the NADPhospahte, a coenzyme essential for the recovery of antioxidant molecules (reduced glu-tathion, ascorbic acid and tocopherol) (37).

DM, micro- and macroangiopathy and the lung function

Sandler, Wanke et al., Ramirez and Maccioni re-port for disturbances in Dlco and for reduction in both lung volumes and elastic resistance of the lung (42, 58, 71, 87, 108). Walter et al. have ex-amined the relationship between fasting blood glucose level and lung function (106). They have used data from a cohort of Framingham Study participants’ offsprings (Offspring Cohort of the Framingham Heart Study) and have found that FEV1 and FVC are reduced in diabetics, and this trend is more pronounced in current smokers than in non-smokers. If smoking is not consid-ered as an etiologic factor, the decline in FEV1 is proportional to the elevation of fasting blood glu-cose level (106).




27

Many authors have found a moderate restric-tive ventilatory syndrome and reduced Dlco, and decrease in FVC and FEV1 in patients with second type DM without the presence of overt heart dis-ease in their studies (32, 38, 52, 54, 55, 65, 100). According to the Third National Health and Nu-trition Examination Study (NHANES III) patients with DM had lower FEV1 compared with non-diabetics and those with poor metabolic control (irrespective of age or obesity) of the disease had significantly impaired lung function (53). The Framingham Offspring Cohort Study and the Heart and Health Study have also shown associa-tion between hyperglycemia and the decrease in FEV1 (47, 53, 106, 120). In the Copenhagen City Heart Study also an association between DM and the impaired lung function was found and the an-nual decline in FEV1 among diabetics was with 25 ml greater than healthy controls (100). Yeh et al. in their study have shown that among diabetics with second type DM FVC and FEV1 were signifi-cantly reduced compared with healthy controls, and the degree of reduction depends on the de-gree of hyperglycemia, DM duration and the in-tensity of antidiabetic therapy (120). Lawlor et al. in a prospective study also have found that FVC declines more rapidly among diabetics compared with healthy controls (53).

Sandler et al. have found reduced lung elastic-ity in diabetics (86). They have found a decrease in both Dlco and pulmonary capillary volume in 40 patients (aged 15-60 years) with insulin depen-dent DM compared to healthy controls and non-smokers. Dlco depends on the integrity of pulmo-nary capillary endothelium, whence the results of Sandler et al. focus attention to pulmonary vascu-lar changes (36, 86).

The decrease in Dlco correlates with the inci-dence and/or severity of retinopathy and renal microangiopathy in patients with second type DM (2, 44, 55, 62, 69). These data support the con-cept that the lung is a target organ for diabetic microangiopathy (2).

In studies of Asanuma et al. lower results from the lung function tests in patients with DM are also described and this is confirmed by Schnack et al., who have documented a clear association between the results of spirometry and long-term metabolic control (2, 91). In the literature there are conflicting data from studies on the relation-ship between the disturbances in lung function and DM, but most indicate its adverse impact on lung function (7, 29, 69, 75).

Davis et al. in a prospective study examine the

Много автори в свои изследвания устано-вяват умерен рестриктивен вентилаторен синдром и намален Dlco, както и намаление на ФВК и ФЕО1 при болни от втори тип ЗД без наличието на изявена сърдечна болест (32, 38, 52, 54, 55, 65, 100). Според данни на Третото национално изследване на здравето и хране-нето (The Third National Health and Nutrition Examination Study, NHANES III) пациентите със ЗД имат по-нисък ФЕО1, сравнено със здрави-те, като тези с лош метаболитен контрол (не-зависимо от наличието на затлъстяване или възрастта) на болеста са били със значително влошена белодробна функция (53). Фрамин-гамското проучване и изследването за сърдеч-ни болести (The Framingham Offspring Cohort Study и Heart and Health Study) също показват, че има връзка между хипергликемията и на-малението на ФЕО1 (47, 53, 106, 120). В Копен-хагенското проучване (The Copenhagen City Heart Study) също е установена връзка между ЗД и нарушената белодробна функция, като го-дишният спад на ФЕО1 при диабетиците е бил с 25 ml по-голям, сравнено със здравите контро-ли (100). Yeh et al. в свое изследване показват, че при диабетици с 2ри тип ЗД ФВК и ФЕО1 са значително намалени, сравнено със здравите, като степента на намаление зависи от степен-та на хипергликемията, продължителността на ЗД и интензитета на антидиабетното лечение (120). В проспективно изследване на Lawlor et al. също е установено, че ФВК спада по- бързо при диабетици, сравнено със здравите контро-ли (53).

Sandler et al. установяват намален еластици-тет на белия дроб при диабетици (86). Те уста-новяват и намаление на Dlco и на белодробния капилярен обем при 40 пациента (15-60 годи-ни) с инсулино зависим ЗД спрямо здрави кон-троли и непушачи. Dlco зависи от целостта на белодробния капилярен ендотел, поради кое-то резултатите на Sandler et al. насочват внима-нието към белодробните съдови промени (36, 86).

Намалението на Dlco корелира с честотата и/или тежестта на ретинопатията и бъбречната микроангиопатия при пациентите с 2ри тип ЗД (2, 44, 55, 62, 69). Тези данни подкрепят концеп-цията, че белият дроб е таргетен орган за диа-бетната микроангиопатия (2).

В изследвания на Asanuma et al. също са опи-сани по-ниски резултати от функционалното изследване на белия дроб при пациенти със ЗД и това е потвърдено от Schnack et al., кои-то документират ясната връзка между резул-татите от спирометрията и дългосрочния ме-таболитен контрол (2, 91). В литературата има противоречиви данни от проучванията върху връзката между нарушенията в белодробната функция и ЗД, но повечето сочат негативното му влияние върху белодробната функция (7, 29, 69, 75).

Davis et al. в проспективно проучване изу-



28

чават връзката между белодробната функция и ЗД като изследват 495 пациенти с 2ри тип ЗД (21). Те установяват, че ФВК, ФЕО1, ВК и ВЕД бе-лежат среден спад с 1,1% до 3,1% на година при изследваната популация, като 10% спад на ФЕО1 се свързва с 12% повишение на общата смъртност. С това свое изследване Davis et al. доказват, че белият дроб е прицелен орган за вредното въздействие на хипергликемията, наблюдавана при ЗД (21). Затлъстяването, съ-довата болест и продължителността на диабе-та допринасят за снижението на белодробната функция (52).Метаболитен синдром, ЗД, възпаление и бял дроб

Съвременното човечество страда от болест, която в началото не протича с болка или ня-каква друга форма на телесно страдание. Тя е широко разпросранена, от нея страдат хора от всички възрасти, пол, раси, религии. Болестта настъпва неусетно, самите хора нямат чувство, че вече са болни, дори в някои общества един от признаците ú, наднорменото тегло, се счи-та за признак на благосъстояние. Тази болест е метаболитният синдром (МС) – комбинация от нарушен глюкозен толеранс, наднормено телесно тегло, хиперхолестеролемия. МС е бо-лест, засягаща всички телесни органи, включи-телно и белия дроб.Белодробна функция и МС

През 1988 г. Reaven описва за първи път МС, като го нарича “Х-синдром” (83). Според него той включва ЗД, хипертония, атеросклероза и дислипидемия.

Според Международната диабетна федера-ция (МДФ, International Diabetes Federation, IDF) критериите за МС включват:- обиколка на кръста ≥ 90 cm за мъже и ≥80

cm за жени ПЛЮС кои да са два признака от следващите:

= повишено кръвно налягане ≥ 130/80 mmHg;= повишена кръвна захар на гладно ≥ 5,6 mM;= повишени нива на триглицеридите в кръвта

≥ 1,7 mM;= понижено ниво на HDL – холестерола в кръв-

та <1,03 mM за мъже и < 1,29 mM за жени (43).МС, затлъстяването и атеросклерозата имат

възпалителна етиология. Голямото количество мастна тъкан произвежда значителни количе-ства проинфламаторни цитокини като инте-левкин-6 (Il-6), туморен некрозисен фактор - α (TNF-α) и С-реактивен протеин (CRP). Известно е, че инсулиновата резистентност (ИР) е резул-тат от изобилието проинфламаторни цитоки-ни, отделени в системното кръвообръщение (52).

Възпалението участва в патогенезата на ен-дотелната дисфункция при ЗД. Възпалението стои и в основата на ИР, която предшества по-явата на 2-ри тип ЗД. Според данни на Duncan et al. нискостепенното възпаление стои в осно-вата на развитието на 2ри тип ЗД (24). Възпале-нието стои и в основата на автоимунния 1ви тип

relationship between lung function and DM in 495 patients with second type DM (21). They have found a marked average decline in FVC, FEV1, VC and PEF of 1.1% to 3.1% per year in the studied population, and the 10% decline in FEV1 was as-sociated with a 12% increase in mortality. With their study Davis et al. demonstratе that the lung is a target organ for the hazardous effects of hy-perglycemia observed in DM (21). Obesity, cardio-vascular disease and duration of DM contribute to the decrease in lung function (52).

Metabolic syndrome, DM, inflammation and the lung

Modern humanity is suffering from a disease that does not present at the beginning with pain or some other form of physical suffering. It is widely spread out and affects people of all ages, genders, races, religions. The disease occurs im-perceptibly, the people have no sense that they are already sick and in some societies one of its signs, obesity, is considered a sign of wealth. This disease is the metabolic syndrome (MS) – a combination of impaired glucose tolerance, over-weight, hypercholesterolemia. MS is a disease af-fecting all organs, including the lung.

Lung function and MSIn 1988 Reaven described MS for the first time

and called it "syndrome X" (83). According to him it includes DM, hypertension, atherosclerosis and dyslipidemia.

According to the International Diabetes Federa-tion (MDF) the criteria for MS include:- The waist circumference ≥ 90 cm for men and ≥

80 cm for women, plus any two of the following signs:

= elevated blood pressure ≥ 130/80 mmHg;= elevated fasting blood glucose level ≥ 5,6 mM;= an elevation in blood triglycerides ≥ 1,7 mM;= low levels of serum HDL - cholesterol <1,03 mM

for men and <1,29 mM for women (43).

MS, obesity and atherosclerosis all have inflam-matory etiology. The enormous quantity of adi-pose tissue produces significant amounts of pro-inflammatory cytokines such as Il-6, TNF-α and C-reactive protein (CRP). It is known that insulin resistance (IR) is the result of abundant proinflam-matory cytokines, released into the systemic cir-culation (52).

Inflammation participates in the pathogenesis of endothelial dysfunction in DM. Inflammation lies at the basis of IR, which precedes the onset of the second type DM. According to Duncan et al. low-grade inflammation underlies the develop-ment of the second type DM (24). Inflammation lies at the basis of the autoimmune first type DM




29

(25).Based on the presented research works we can

conclude that inflammation appears to be the link between MS and DM.

According to the International Diabetes Asso-ciation (IDA), 80% of patients with DM are over-weight or obese (1). Dandona et al. recognize the role of inflammation in patients with DM and obesity as part of the metabolic syndrome (19). There is no consensus regarding the effect on lung function, although a number of studies show that obese patients are more likely to have reduced FEV1, FVC and TLC, which characterizes a restrictive ventilatory syndrome (1).

In a study of Lam et al., covering 7358 patients aged over 50 years, 6.7% of them had airway ob-struction (FEV1/FVC < lower limit of normal), and 20% met the MDF criteria for MS (51). The risk of developing MS was higher in patients with air-flow obstruction. Of the five components of MS central obesity showed a statistically significant association between airflow obstruction and the development of MS. Such association was ob-served both in smokers and nonsmokers (51).

Sutherland et al. by dual X-ray absorptiometry (DEXA) also have found that obesity of the upper body part (abdomen, chest) is associated with a greater reduction in FRC and RV than that of the lower body part (96). Thus, according to Sava et al. body mass of the upper body part is the main determinant of the low lung volumes in obese people (28).

COPD and MSSystemic inflammation is present in the patho-

genesis of many chronic diseases (9). For example, in patients with diastolic and systolic heart failure high levels of Il-6 and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) are found, in contrast to those without heart failure (118). Patients with periph-eral arterial diseases are also with increased lev-els of Il-6, CRP and fibrinogen (64). Similar results were also seen in patients with stable coronary disease (70). Thorand et al. indicate that patients with impaired glucose tolerance have higher levels of hs-CRP and Il-6, compared with those with normal glucose tolerance (98). Any of these conditions can occur in patients with COPD and again raises questions about the role of systemic inflammation. In patients with COPD, the level of hs-CRP is higher compared to those without COPD (30, 79). It is well known fact that patients with COPD have elevated levels of inflammatory markers such as Il-6, Il-1, TNF-α (34).

ЗД (25).Въз основа на представените изследвания

можем да заключим, че възпалението се явява като връзка между МС и ЗД.

Според данни на Международната диабетна асоциация (МДА) 80% от болните със ЗД са с наднормено телесно тегло или със затлъстява-не (1). Dandona et al. признават ролята на въз-палението при пациентите със ЗД и наднорме-но тегло като част от МС (19). Няма единодушие по отношение засягането на белодробната функция, въпреки, че в редица проучвания се показва, че пациентите със затлъстяване са по–склонни да имат намалени ФЕО1, ФВК и ТБК, което характеризира един рестриктивен вентилаторен синдром (1).

В проучване на Lam et al., обхващащо 7358 пациента на възраст над 50 г. 6,7% от тях са имали обструкция на дихателните пътища (ДП) (ФЕО1/ФВК < долната граница на нормата), а 20% са покривали критериите на МДФ за МС (51). Рискът за развитие на МС е бил по–висок при болните с обструкция на въздушния поток. От петте компонента на МС централното зат-лъстяване е показало статистически значима асоциация с обструкцията на въздушния по-ток. Подобна зависимост е била констатирана както при пушачите, така и при непушачите (51).

Sutherland et al. чрез двойна рентгенова абсорбциометрия (dual X-ray absorptiometry, DEXA) също установяват, че затлъстяването на горната част на тялото (корем, гръден кош) е свързано с по-голямо намаление на ФОК и ОО, отколкото това на долната част (96). По този начин според Sava et al. телесната маса на гор-ната част на тялото е основната определяща за ниските белодробни обеми при лицата със затлъстяване (28). ХОББ и МС

Системното възпаление присъства в пато-генезата на редица хронични болести (9). Така например, при пациентите с диастолна и сис-толна сърдечна недостатъчност са установени високи нива на Il-6 и високо чувствителния С-реактивен протеин (вч-CRP, high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP), за разлика от тези без сърдечна недостатъчност (118). При пациен-тите с болести на периферните артерии също са повишени нивата на Il-6, фибриногена и CRP (64). Подобни са резултатите и при пациентите със стабилна коронарна болест (70). Thorand et al. посочват, че пациентите с нарушен глюко-зен толеранс имат по-високи нива на вч-CRP и Il-6, сравнено с лицата с нормален глюкозен то-леранс (98). Всяко едно от тези състояние може да се наблюдава при болни с ХОББ и това от-ново повдига въпроса за ролята на системното възпаление. При пациентите с ХОББ нивото на вч-CRP е по-високо, в сравнение с лицата без ХОББ (30, 79). Известен факт е, че при болните с ХОББ са повишени нивата на възпалителни маркери като Il-6, Il-1, TNF-α (34).



30

В литературата има разнопосочни данни за това как системното възпаление, което е характерно за ХОББ, е свързано с обструкци-ята на въздушния поток. Broekhuizen et al., de Torres et al. и Watz et al. в свои изследвания не установяват зависимост между двете, докато Peleman et al., Turato et al. и Baraldo et al. уста-новяват умерена зависимост между местните възпалителни процеси и обструкцията на ди-хателните пътища (4, 10, 22, 76, 104, 111).

Висцералната мастна тъкан е важен източник на проинфламаторни цитокини като Il-6, който предизвиква синтеза на вч-CRP от хепатоцити-те. Затлъстяването е необходимо условие за диагностицирането на МС и същевременно е определящ системното възпаление фактор. Thorand et al. и Visser et al. са показали, че съ-ществува тясна връзка между ИТМ/обиколката на кръста и системното възпаление (98, 105).

Magnussen и Watz в свое изследване уста-новяват, че намалената физическа активност, която е характерна за болните от ХОББ, е не-зависим прогностичен фактор за нивата на вч-CRP, Il-6 и фибриногена (111). В това свое проучване Magnussen и Watz изследват 200 па-циента с хроничен бронхит (настоящи и бивши пушачи с нормална спирометрия) и различни степени на ХОББ. Те установяват, че честотата на МС при болните с хроничен бронхит и ХОББ I, II, III и IV степен е както следва: 53%, 50%, 53%, 37%, 44%. При лицата с МС серумните нива на вч-CRP и Il-6 са били повишени. Подобни дан-ни получават и Poulain et al. – по-високи нива на TNF-α и Il-6 при лица с умерена ХОББ и МС, сравнено с лица с тежка ХОББ, но без МС (80). Можем да заключим, че МС усилва възпале-нието при ХОББ, като така допринася за по-тежкото й протичане.

Watz et al. наблюдават по-ниска честота на МС при пациентите с тежка и много тежка ХОББ (111). Според тях това вероятно се дъл-жи на загубата на телесна маса в тези стадии на болестта, но дори тогава около 1/3 от болните имат МС.

Watz et al. установяват по-ниска честота на централния тип затлъстяване при пациентите с тежка и много тежка ХОББ, сравнено с тези с лека и умерена ХОББ, както и с тези с хрони-чен бронхит (111). Според данни на Mora et al. и Wannamethee et al. намалената физическа ак-тивност се свързва с повишени нива на вч-CRP, Il-6 и фибриногена (68, 109). Watz et al. показват в своето изследване, че намалената физическа активност е свързана не само с намаление на белодробната функция и с левокамерна дис-функция (данни от изследвания на Watz et al., Pinto-Plata et al. и Watz et al.), но и с наличието на МС (73, 79, 110, 112). Интересно е да се отбе-лежи, че Garcia-Aymerich et al. установяват, че редовната физическа активност намалява ри-ска от високи нива на циркулиращи в серума на пациентите с ХОББ TNF-α и СRP (31). Заслу-жава си да се отбележи, че в доклада на GOLD

In the literature there are conflicting data about how systemic inflammation, characteristic of COPD, is associated with the airflow obstruction. Broekhuizen et al., De Torres et al. and Watz et al. in their studies do not establish any relationship between systemic inflammtion and airway ob-struction, while Peleman et al., Turato et al. and Baraldo et al. have found a moderate correlation between the local inflammation and the airway obstruction (4, 10, 22, 76, 104, 111).

Visceral adipose tissue is an important source of proinflammatory cytokines such as Il-6, which induces the synthesis of hs-CRP by hepatocytes. Obesity is a prerequisite for the diagnosis of MS, and is also a determining factor for the systemic inflammation. Thorand et al. and Visser et al. have shown that there is a close correlation between BMI/waist circumference ratio and the systemic inflammation (98, 105).

Magnussen and Watz in their research have found that reduced physical activity, which is characteristic for the patients with COPD, is an independent predictor for hs-CRP, Il-6 and fibrin-ogen levels (111). In their reserach Magnussen and Watz have studied 200 patients with chronic bronchitis (current and ex-smokers with normal spirometry) and different degrees of COPD. They have found that the incidence of MS among pa-tients with chronic bronchitis and COPD I, II, III and IV grade are as follows: 53%, 50%, 53%, 37%, 44%. Among patients with MS serum hs-CRP and Il-6 were elevated. Similar data were obtained by Poulain et al. - higher levels of TNF-α and Il-6 in subjects with moderate COPD and MS compared to subjects with severe COPD but without MS (80). We can conclude that probably MS amplifies inflammation in patients with COPD thus contrib-uting to its severe course.

Watz et al. observed a lower incidence of MS among patients with severe and very severe COPD (111). According to them, this is probably due to the loss of body mass in these stages of the disease, but even then about 1/3 of patients have MS.

Watz et al. have found a lower incidence of cen-tral type obesity among patients with severe and very severe COPD compared to those with mild and moderate COPD, as well as among those with chronic bronchitis (111). According to data by Mora et al. and Wannamethee et al. reduced physical activity is associated with elevated levels of hs-CRP, Il-6 and fibrinogen (68, 109). Watz et al. show in their study that reduced physical ac-tivity is associated not only with decreased lung function and left ventricular dysfunction (data from studies of Watz et al., Pinto-Plata et al., and Watz et al.), but also with the presence of MS (73, 79, 110, 112). It is interesting to note that Garcia-Aymerich et al. found that regular physical activity reduces the risk of high levels of circulating TNF-α and CRP in the serum of patients with COPD (31). It is worth noting that in the GOLD 2011 report, in the "non-pharmacological treatment" part, the




31

2011 в раздела “Немедикаментозно лечение” се отдава голямо значение на редовната фи-зическа активност, дори и при тежката и много тежката степен на болестта (35).

Противно на очакването, че болните с ХОББ ще са с намалена телесна маса заради кахекси-ята, настъпваща в крайните стадии на болестта поради изразеното системно възпaление, Sava et al. посочват, че 2/3 от пациентите са с над-нормено телесно тегло или със затлъстяване (88). Според Cote и Celli ИТМ под 21 kg/m2 е маркер за лоша прогноза при болните с ХОББ (17). Според Schols et al. затлъстяването при лица с ХОББ подобрява преживяемостта им (93). Наличието на обструкция на въздушния поток не влияе на връзката между ИТМ и ФОК или ОО, но пък пациентите с ХОББ и затлъстя-ване са с по-малка хиперинфлация, сравнено с по-слабите болни (93). Според Jones и Nzekwu за даден ФЕО1 инспираторният капацитет е по-голям при лицата със затлъстяване (45). По този начин промените в дихателната система при лицата със затлъстяване противостоят на увреждащия ефект на ХОББ и следователно са полезни за болните (89). Вероятно това е зара-ди адипонектина, секретиран от мастната тъ-кан при тези лица. От друга страна, обаче, при тези болни за дадено натоварване кислород-ната консумация е по-висока, което означава по-големи вентилаторни усилия и следовател-но – по-голям стрес върху дихателната система (77).

В свое изследване Garcia-Rio et al. сравня-ват серумните нива на CRP, TNF-α, Il-6, Il-8, α1-антитрипсина, фибриногена, албумина и ни-тритите/нитратите при пациенти със стабилна ХОББ и здрави контроли, за да изяснят ролята им за развитието на системното възпаление при болестта (32). Друг изследван от Garcia-Rio et al. проблем е връзката между изброе-ните биомаркери, белодробната функция и качеството на живот при пациентите с ХОББ. Резултатите от изследването показват, че при пациентите със стабилна ХОББ е налице про-инфламаторно състояние, характеризиращо се с повишение на редица острофазови про-теини. Повишението на някои от тях като CRP, TNF-α, Il-6, нитрити/нитрати е свързано с те-жестта на болестта. Garcia-Rio et al. установя-ват, че съществува връзка между основните маркери на възпалението и качеството на жи-вот, степента на обструкция на въздушния по-ток и физическия толеранс на болните.

Възпалението, стоящо в основата на патоге-незата на ХОББ, МС и други хронични болести, дава основание на Fabbri и Rabe през 2007 г. да предложат към диагнозата “ХОББ” да се вклю-чи термина “хроничен системен възпалите-лен синдром”(27). Според тях при пациентите на възраст над 40 г., с пушачески стаж над 10 пакето-години и с функционални нарушения, съвместими с ХОББ (обструкция на ДП) диаг-ностичният подход не трябва да се ограничава

regular exercise attaches great importance even in severe and very severe disease (35).

Contrary to the expectation that patients with COPD would have reduced body weight due to the cachexia occurring in the final stages of the disease due to the marked systemic inflamma-tion, Sava et al. indicate that two thirds of the patients are overweight or obese (88). According to Cote and Celli BMI below 21 kg/m2 is a marker for poor prognosis in patients with COPD (17). Ac-cording to Schols et al. obesity in subjects with COPD improve their survival (93). The presence of airflow obstruction does not affect the associa-tion between BMI and FRC or RV, but obese pa-tients with COPD have less hyperinflation, com-pared with thinner patients (93). According to Jones and Nzekwu for any FEV1 the inspirational capacity is greater in obese (45). Thus, the chang-es in the respiratory system in obese resist the harmful effects of COPD and are therefore benefi-cial for the patients (89). Perhaps this is because of the adiponectin secreted by the adipose tissue in these subjects. On the other hand, however, in these patients the oxygen consumption for a giv-en load is higher, which means bigger ventilatory efforts and therefore - more stress on the respira-tory system (77).

Garcia-Rio et al. in their study compare the se-rum levels of CRP, TNF-α, Il-6, Il-8, α1-antitrypsin, fibrinogen, albumin and nitrite/nitrate ratio in patients with stable COPD and healthy controls in order to clarify their role in the development of systemic inflammation (32). Another studied by Garcia-Rio et al. issue is the association between these biomarkers, lung function and quality of life in patients with COPD. Study results show that in patients with stable COPD there is a pro-inflam-matory condition characterized by increased number of acute phase proteins. The increase in some of them such as CRP, TNF-α, Il-6, nitrites/ni-trates ratio is associated with the disease severity. Garcia-Rio et al. establish an association between the major inflammatory markers and the quality of life, the degree of airflow obstruction and the physical tolerance of the patients.

The inflammation underlying the pathogenesis of COPD, MS and other chronic diseases is the reason of Fabbri and Rabe in 2007 to offer to the diagnosis of "COPD" the term "chronic systemic inflammatory syndrome" to be included (27). Ac-cording to them in patients aged over 40, with a smoking history of more than 10 pack-years and functional impairment consistent with COPD (airway obstruction) the diagnostic approach should not be limited only to the COPD. Signs of



32

само до ХОББ. Би следвало да се търсят прояви на хроничен системен възпалителен синдром от страна на дихателната, сърдечно-съдовата и метаболитната системи. Според Fabbri и Rabe този синдром е хроничен, защото се развива бавно и прогресивно, а е системен, защото рисковите фактори увреждат директно или индиректно едновременно всички таргетни органи (27). Характерно за синдрома е разви-тието на всички компоненти на възпалителния процес. Така към посочените три компонента на хроничния системен възпалителен синдром Fabbri и Rabe считат, че трябва да се добавят още хроничната сърдечна недостатъчност, МС и повишени нива на CRP. От описаните 6 ком-понента, поне 3 са достатъчни за диагнозата (27).ХОББ и мастната тъкан

Един от основните компоненти на МС е зат-лъстяването. То влияе върху белодробната функция не само чрез предизвикване на ре-стриктивен вентилаторен синдром, но и чрез метаболитите, отделяни от разрастналата се мастна тъкан.

Мастната тъкан е изградена от клетки, наре-чени адипоцити. Тя съдържа около 80% мазни-ни. Мастната тъкан се състои от бяла и кафява тъкан. При хората кафявата мастна тъкан е раз-положена около врата и големите кръвоносни съдове (41).

Бялата мастна тъкан е основното енергийно депо на организма (103). Освен тази своя функ-ция, тя учавства в регулирането на системното възпаление чрез секретирането на специални протеини от адипоцитите, наречени адипоци-токини – адипонектин и лептин (95).

Адипонектинът притежава противовъзпали-телни и противообезни ефекти (63). Той инхи-бира експресията на адхезионни молекули и ядрения транскрипционен фактор κB (NF-κB), както и производството на TNF-α от макрофа-гите (74). Адипонектинът осъществява ефекти-те си посредством два вида рецептори – R1 и R2. R1 се експресират предимно в скелетните мускули, докато R2 – в хепатоцитите (46, 101, 114). Адипонектинови рецептори са установе-ни и върху макрофагите (16). Miller et al. в свое изследване установяват, че адипонектинът и рецепторите му се експресират не само от ади-поцитите, но и от епитела на ДП (66). Друг ин-тересен резултат от проучването на Miller et al. е, че експресията на адипонектин е значително повишена при пациенти с емфиземна форма на ХОББ (66).

Tomoda et al. в свое проучване са измерва-ли нивото на плазмения адипонектин при 31 пациента с ХОББ с нормално и ниско телесно тегло, за да изследват връзката между загуба-та на телесно тегло, белодробната функция и системното възпаление при ХОББ (102). Изме-рени са били и серумните нива на TNF-α и Il-6, които също са адипоцитокини. Авторите не са установили значима корелация между нивата

chronic systemic inflammatory syndrome of the respiratory, cardiovascular and metabolic sys-tems should be looked for. According to Fabbri and Rabe this syndrome is chronic because it de-velops slowly and progresively, and it is systemic because the risk factors damage simultaneously directly or indirectly all target organs 27. Char-acteristic of the syndrome is the development of all the components of the inflammatory pro-cess. Thus, Fabbri and Rabe propose that to the stated three components of the chronic systemic inflammatory syndrome the chronic heart failure, MS and elevated levels of C-RP should be added. At least three from the described six components are sufficient for diagnosis (27).

COPD and the adipose tissueObesity is one of the main components of MS. It

influences not only the lung function by causing a restrictive ventilatory syndrome, but also by the metabolites released by the overgrown adipose tissue.

The adipose tissue is composed of cells called adipocytes. It contains about 80% fat. Adipose tissue is composed of white and brown tissue. In humans, brown adipose tissue is located around the neck and the large blood vessels (41).

White adipose tissue is the primary energy de-pot in the body (103). Despite this function, it participates in the regulation of systemic inflam-mation through the secretion of specific proteins by the adipocytes, called adipocytokines – adipo-nectin and leptin (95).

The adiponectin has anti-inflammatory and anti-obesity effects (63). It inhibits the expression of adhesion molecules and nuclear transcrip-tion factor κB (NF-κB), as well as the production of TNF-α by macrophages (74). The adiponectin carry its effects through two types of receptors – R1 and R2. R1 are expressed primarily in skel-etal muscle, while R2 in hepatocytes (46, 101, 114). Adiponectin receptors are found also on macrophages (16). Miller et al. in their study have found that the adiponectin and its receptors are expressed not only by the adipocytes but also by the airways epithelium (66). Another interesting result from the study of Miller et al. is that the adi-ponectin expression was significantly increased in COPD patients with emphysema (66).

Tomoda et al. in their study have measured the levels of plasma adiponectin in 31 patients with COPD with normal and low body weight in or-der to examine the association between weight loss, lung function and systemic inflammation in COPD (102). The serum levels of TNF-α and Il-6 which are also adipocytokines were measured. The authors have found no significant correlation between the levels of adiponectin, TNF-α and Il-




33

на адипонектина, TNF-α и Il-6. От друга страна, обаче, при пациентите с нива на TNF-α > 5 pg/mL е била установена статистически значима корелация между плазмения адипонектин и серумните нива на TNF-α. Tomoda et al. в своето изследване показват, че нивата на плазмения адипонектин при пациенти с ХОББ с нормал-но и с ниско телесно тегло са повишени (при тези с нормално тегло увеличението е 2 пъти, сравнено със здравите контроли), което се свързва с патофизиологичните промени при болестта. ИТМ е бил в обратна корелация с ни-вата на плазмения адипонектин. Резултатите на Tomoda et al. повдигат въпроса дали пови-шението на плазмения адипонектин може да се свърже със загубата на телесно тегло при пациентите с ХОББ (102). Tomoda et al. устано-вяват още, че съществува положителна връз-ка между процента предвиден OO и нивата на плазмения адипонектин (102). Според тях хиперинфлацията, а не ограничението на въз-душния поток допринася за повишението на плазмените нива на адипонектина при ХОББ. Резултатите от изследването на Tomoda et al. показват, че дори при пациентите с ХОББ с нор-мално тегло плазмените нива на адипонектина са повишени, което корелира със степента на хиперинфлацията (102).

Друг адипоцитокин, за който се счита, че иг-рае роля в патогенезата на ХОББ, е лептинът. Той е регулиращ енергийния обмен хормон, чиито нива се покачват при затлъстяване (84, 85). Рецепторите за лептина се експресират в белия дроб (8, 12). Хормонът има проинфлама-торни ефекти, изразяващи се в стимулиране производството на TNF-α, Il-6 и Il-12 от мастна-та тъкан и макрофагите – цитокини, участващи и във възпалителния отговор при ХОББ (6, 30, 56, 59, 116). Според Madiehe et al. недостигът на лептин или на рецептора му предразпола-га към развитие на имунодефицит и инфекции (59). Серумните нива на лептина са повишени при екзацербации на ХОББ, както и при спад на белодробната функция (11, 18, 47, 113). В ре-дица проучвания е показано, че при стабилна ХОББ серумните концентрации на лептина са ниски, което според Karakas et al, Takabatake et al. и Wang et al. вероятно отразява загубата на телесна маса при напреднала ХОББ (48, 97, 107). Calikoglu et al., Creutzberg et al., и Kythreotis et al. в свои изследвания показват, че екзацербаци-ите на ХОББ се свързват с преходно повишение на серумните концентрации на лептина (13, 18, 50). Според Creutzberg et al. това повишение може да се дължи на системния възпалителен отговор и на системните кортикостериди, кои-то се използват за лечението на екзацербации-те (18). Допълнително се счита, че повишените серумни концентрации на лептина по време на екзацербациите предизвикват анорексията и загубата на тегло при пациентите с ХОББ (18, 92). Същевременно, обаче, при стабилна ХОББ лептинът не предизвиква анорексия и загуба

6. On the other hand, however, in patients with levels of TNF-α> 5 pg/mL a statistically significant correlation between plasma adiponectin and se-rum levels of TNF-α was found. Tomoda et al. in their study show that plasma adiponectin lev-els in patients with COPD with normal and low body weight are increased (for those with normal weight the increase is twofold compared with healthy controls), which is associated with the pathophysiological changes in the disease. BMI has been inversely correlated with the levels of plasma adiponectin. The results of Tomoda et al. raise the question whether the increase in plasma adiponectin may be associated with the weight loss in patients with COPD (102). Tomoda et al. also establish that there is a positive correaltion between the percent predicted RV and the levels of plasma adiponectin (102). According to them, hyperinflation, not airflow limitation contributes to the increase in plasma levels of adiponectin in COPD. The results of the study of Tomoda et al. show that even in patients with COPD with normal weight adiponectin plasma levels are in-creased, which correlates with the degree of hy-perinflation (102).

Another adipocytokine, which is believed to play a role in the pathogenesis of COPD is the leptin. It is a regulating energy exchanges hor-mone whose levels increase in obesity (84, 85). Leptin receptors are expressed in the lung (8, 12). The hormone has proinflammatory effects, as it stimulates the production of TNF-α, Il-6 and Il-12 by the adipose tissue and macrophages, cyto-kines involved also in the inflammatory response in COPD (6, 30, 56, 59, 116). According to Madiehe et al. the lack of leptin or its receptor predisposes to the development of immunodeficiency and in-fections (59). The serum leptin levels are elevated during COPD exacerbations as well as in lung func-tion decline (11, 18, 47, 113). A number of studies have shown that in stable COPD serum leptin con-centrations are low, which according to Karakas et al, Takabatake et al. and Wang et al. probably reflects the loss of body mass in advanced COPD (48, 97, 107). Calikoglu et al., Creutzberg et al., and Kythreotis et al. in their studies show that COPD exacerbations are associated with a transient in-crease in serum leptin concentrations (13, 18, 50). According to Creutzberg et al. this increase may be due to the systemic inflammatory response and the systemic corticosteroids used to treat the exacerbations (18). In addition, it is believed that increased serum concentrations of leptin during exacerbations cause anorexia and weight loss in patients with COPD (18, 92). Meanwhile, however, in stable COPD the leptin does not cause anorexia and weight loss (119).



34

на тегло (119).ЗД и имунитет

ЗД уврежда имунната система. В редица изследвания е показано как ЗД потиска фа-гоцитозата, хемотаксиса и води до повишена секреция на възпалителни молекули като Il-1, Il-6, TNF-α. Освен това автономната невропа-тия, която засяга и белия дроб, предизвиква нарушения на кашличния рефлекс, а това за-труднява изхвърлянето на патогените навън от макроорганизма.

Честотата на инфекциите при лицата със ЗД е увеличена (23). Някои от инфекциите про-тичат с усложнения при лицата със ЗД (23). Възможните механизми включват дефекти в имунитета, повишена прилепчивост на микро-организмите към клетките, развитието на мик-ро- и макроангиопатия или невропатия, както и големия брой медицински интервенции, извършвани върху тези болни (33). Например при диабетици с ХОББ и пневмония са наблю-давани по-дълъг болничен престой и по-висок процент Грам негативни бактерии в храчките (42, 57).

Според Tiengo et al. хипергликемията се свързва с лоша прогноза на пневмонията и острите екзацербации на ХОББ (100). Според Baker et al. при пациентите с ХОББ абсолютни-ят риск от неблагоприятни странични ефекти (смърт или болничен престой над 9 дни) е зна-чително повишен при ниво на кръвната захар над 7 mmol/l (3).

В заключение можем да направим извода, че между ХОББ и ЗД съществуват определени взаимодействия, които заслужават да бъдат изучени по-подробно. Двете заболявания са социално значими, засягащи значителен брой пациенти. Лечението им разходва голямо ко-личество ресурси на здравната система. Изу-чаването на взаимодействието между двете болести би улеснило по-доброто им разбира-не, което пък ще подобри подхода към лече-нието им.Заключение:

1. Белият дроб е прицелен орган за ЗД и трябва да бъде следен с повишено внимание.

2. Лошият метаболитен контрол на ЗД спо-мага за по-бърз спад на белодробната функ-ция, определено чрез спирометрия. Тя трябва да е задължителна при всеки диабетик навър-шил 40 години, особено пушач.

3. МС и затлъстяването допринасят за по-тежкото протичане на ХОББ и трябва да се ле-куват активно.

4. Адипоцитокините лептин и адипонектин имат моделиращ ефект върху възпалението и вероятно повлияват честотата и тежестта на екзацербациите на ХОББ.

5. Между ЗД и ХОББ съществува двуяка връз-ка. Свързващо звено в нея е възпалението. То стои в основата на постоянния и прогреси-вен спад на белодробната функция при ХОББ, а при ЗД е основен елемент в патогенезата,




DM and the immunityDM destroys the immune system. Several stud-

ies illustrate how DM inhibits phagocytosis, che-motaxis, and leads to increased secretion of in-flammatory molecules such as Il-1, Il-6, TNF-α. In addition, autonomic neuropathy, which affects the lungs causes coughing reflex disorders, and this hinders the discharge of pathogens out of macroorganism.

Infections incidence in persons with DM is in-creased (23). Some of these infections present with complications in individuals with DM (23). Possible mechanisms include defects in immu-nity, increased adhesion of microorganisms to the cells, the development of micro-and mac-roangiopathy or neuropathy, and the large num-ber of medical interventions performed on these patients (33). For an example, in diabetics with COPD and pneumonia a longer hospital stay, and a higher percentage Gram negative bacteria in the sputum were observed (42, 57).

According to Tiengo et al. hyperglycemia is as-sociated with poor prognosis of pneumonia and acute exacerbations of COPD (100). According to Baker et al. in COPD patients, the absolute risk of adverse side effects (death or hospitalization longer than 9 days) was significantly increased at blood glucose level above 7 mmol/l (3).

Finally, we can conclude that between COPD and DM there are certain interactions that de-serve to be studied in details. Both the two dis-eases are socially significant affecting a signifi-cant number of patients. Their treatment spends a large amount of resources of the health system. The study of the interaction between the two diseases would facilitate a better understanding, which in turn will improve the approach to their treatment.

Conclusion:1. The lung is a target organ for the DM and

should be followed up with caution.2. Poor metabolic control of DM promotes

more rapid decline in lung function as deter-mined by spirometry. Its performance should be mandatory for every diabetic patient over 40 years, especially in smokers.

3. MS and obesity contribute to a more severe course of COPD and should be treated actively.

4. The adipocytocines leptin and adiponectin modulate the inflammation and may affect the frequency and severity of exacerbations of COPD.

5. There is a twofold association between DM and COPD. The link is the inflammation. It under-lays the permanent and progressive decline in lung function in COPD and in DM it is an essen-tial element in the pathogenesis along with the

35

наред с хипергликемията. ЗД повлиява отри-цателно белодробната функция чрез микро-, макроангиопатията и невропатията, и така до-принася за по-тежкото протичане на ХОББ. От своя страна системното възпаление при ХОББ предизвиква развитие на инсулинова резис-тентност, която на свой ред може да отключи ЗД.

За по-пълното разбиране на взаимоотноше-нията между двете нозологични единици са необходими допълнителни изследвания върху пациенти с ХОББ и ЗД с акценти върху качест-вото им на живот, честотата на екзацербации-те, метболитния контрол.



hyperglycaemia. DM negatively affects the lung function by micro-, macroangiopathy and neu-ropathy and thus contributes to a more severe course of COPD. In its turn systemic inflammation in COPD causes insulin resistance, which in turn may trigger DM.

For a more complete understanding of the as-sociation between the two nosological entities additional research on patients with COPD and DM are required with an emphasis on their qual-ity of life, frequency of exacerbations and met-bolic control.

Книгопис:1. Ahmad N., Srinivasan K., Moudgil H. Diabetes and Lung Function : Part of a Wider Spectrum. Chest 2011; 139: 235-236.2. Asanuma Y, Fujiya S, Ide H, Agishi Y: Characteristics of pulmonary function in patients with diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 1985; 1: 95–101.3. Baker EH., Janaway CH., Philips BJ., Brennan AL., Baines DL., Wood DM., et al. Hyperglicemia is associated with poor outcomes in people admitted to hospital with acute exacerbations of chronic

obstructive pulmonary disease. Thorax 2006; 61: 51 – 6 4.4. Baraldo S, Turato G, Badin C, Bazzan E, Beghe B, Zuin R, Calabrese F, Casoni G, Maestrelli P, Papi A, et al. Neutrophilic infiltration within the airway smooth muscle in patients with COPD. Thorax 2004;

59: 308–312.5. Barnes P.J., Celli B.R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD, Eur Respir J 2009; 33: 1165–1185.6. Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, Kim MJ, Caron M, Vidal H, Capeau J, Feve B. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 2006; 17:

4–12.7. Benbassat C, Stern E, Kramer M, Lebzelter J, Blum I, Fink G: Pulmonary function in patients with diabetes mellitus. Am J Med Sci 2001; 322: 127–132.8. Bergen HT, Cherlet TC, Manuel P, Scott JE. Identification of leptin receptors in lung and isolated fetal type II cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 27: 71–77.9. Brinkley TE, Leng X, Miller ME, Kitzman DW, Pahor M, Berry MJ, Marsh AP, Kritchevsky SB, Nicklas BJ. Chronic inflammation is associated with low physical function in older adults across multiple

comorbidities. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009; 64: 455–461.10. Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax 2006; 61: 17–22.11. Bruno A, Chanez P, Chiappara G, et al. Does leptin play a cytokine-like role within the airways of COPD patients? Eur Respir J 2005; 26: 398–405.12. Bruno A, Pace E, Chanez P, Gras D, Vachier I, Chiappara G, La Guardia M, Gerbino S, Profita M, Gjomarkaj M. Leptin and leptin receptor expression in asthma. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 230–237.13. Calikoglu M, Sahin G, Unlu A, Ozturk C, Tamer L, Ercan B, Kanik A, Atik U. Leptin and TNF-alpha levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease and their relationship to nutritional

parameters. Respiration 2004; 71: 45–50.14. Calverly PMA, Ewing DJ, Campbell IW, et al. Preservation of the hypoxic drive to breathing in diabetic autonomic neuropathy. Clin Sci 1982; 63: 17–22.15. Cameron NE, Eaton SE, Cotter MA, Tesfaye S. Vascular factors and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetologia 2001; 44: 1973 – 1988.16. Chinetti, G., C. Zawadski, J. C. Fruchart, and B. Staels. Expression of adiponectin receptors in human macrophages and regulation by agonists of the nuclear receptors PPARα, PPARγ, and LXR. Biochem.

Biophys. Res. Commun. 2004; 314: 151–158.17. Cote CG, Celli BR: BODE index: a new tool to stage and monitor progression of chronic obstructive pulmonary disease. Pneumonol Alergol Pol 2009; 77: 305 – 313. 18. Creutzberg EC, Wouters EF, Vanderhoven-Augustin IM, et al. Disturbances in leptin metabolism are related to energy imbalance during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.

Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1239–1245.19. Dandona P , Aljada A , Bandyopadhyay A . Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes . Trends Immunol . 2004 ; 25 ( 1 ): 4 – 7.20. Dandona T, James IM, Newbury PA, et al. Cerebral blood flow in diabetes mellitus: evidence of abnormal vascular reactivity. BMJ 1978; 2: 325–326.21. Davis WA., Kniuman M., Kendall P.,Grange V., Davis TME. Glycemic exposure is associated with reduced pulmonary function in type 2 diabetes in Fremantle Diabetes Study. Diabetes Care 2004; 27:

752 – 746.22. de Torres JP, Cordoba-Lanus E, Lopez-Aguilar C, Muros de Fuentes M, Montejo de Garcini A, Aguirre-Jaime A, Celli BR, Casanova C. Creactive protein levels and clinically important predictive outcomes

in stable COPD patients. Eur Respir J 2006;27:902–907.23. Deresinski, S. (1995) Infections in the diabetic patient: Strategies for the clinician. Infect. Dis. Rep. 1995; 1: 1 – 12.24. Duncan BB, Schmidt MI, Pankow JS, Ballantyne CM, Couper D, Vigo A, Hoogeveen R, Folsom AR, Heiss. Low-Grade Systemic Inflammation and the Development of Type 2 Diabetes. The Atherosclerosis

Risk in Communities Study. Diabetes, 2003; 52: 1799 – 1805.25. Eizirik DL et al. The role of inflamation in insulitis and β-cell loss in type 1 diabetes. Nat Rev Endocrinol 2009; 5: 219-226.26. Ewing DJ, Campbell IW, Burt AA, et al. Vascular reflexes in diabetic autonomic neuropathy. Lancet 1973; 2: 1354–1356.27. Fabbri L., Rabe K.F. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet 2007; 370: 797–99.28. Francesco Sava, Francois Maltais and Paul Poirier (2011). The Impact of Obesity and Metabolic Syndrome in COPD, Bronchitis, Ignacio Martin-Loeches MD, PhD (Ed.), ISBN: 978-953-307-889-2, InTech,

Available from: http://www.intechopen.com/articles/show/title/the-impact-of-obesity-and-metabolic-syndrome-in-copd.29. Fuso L, Cotroneo P, Basso S, De Rosa M, Manto A, Ghirlanda G, Pistelli R: Postural variations of pulmonary diffusing capacity in insulin-dependent diabetes mellitus. Chest 1996; 110: 1009–1013.30. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004; 59: 574–580.31. Garcia-Aymerich J, Serra I, Gomez FP, Farrero E, Balcells E, Rodriguez DA, de Batlle J, Gimeno E, Donaire-Gonzalez D, Orozco-Levi M, et al. Physical activity and clinical and functional status in COPD.

Chest 2009;136:62–70.32. Garcia-Rio et al. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study Respiratory Research 2010; 11:63, available at: http://respiratory-research.com/

content/11/1/63.33. Geerlings SE., Hoepelman AIM. Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus. FEMS Immunol Med Microb 1999: 26: 259 – 265.34. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2010. Available at:

http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=2003.35. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2011, available at: www.goldcopd.org.36. Goldman MD. Lung Dysfunction in Diabetes. Diab Care, 2003; 26: 1915 - 1918.37. Guerci B., BöhmeP., Kearney-Schwartz A., Zannad F., Drouin P. Endothelial dysfunction and type 2 diabetes. Diabetes Metab 2001; 27: 436 – 447.38. Guevener N., Tutuncu NB., Akcay S., Eyuboglu F., Gokcel A. Alveolar gas exchange in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocr J 2003; 50: 663 – 7. 39. Heaton RW, Guy RJ, Gray BJ, et al. Diminished bronchial reactivity to cold air in diabetic patients with autonomic neuropathy. BMJ 1984; 289: 149–151.40. Heimer D, Brami J, Lieberman D, et al. Respiratory muscle performance in patients with type 1 diabetes. Diabet Med 1990; 7: 434–437.41. http://en.wikipedia.org/wiki/Adipose_tissue.42. Incalzi RA., Fuso L., Giordano A., Pitocco D., Maiolo C., Calcagni ML., Ghirlanda G. Neuroadrenergic Denervation of the Lung in Type I Diabetes Mellitus Complicated by Autonomic Neuropathy. Chest

2002; 121: 443 – 451.43. International Diabetes Federation. Metabolic syndrome. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. www.idf.org/webdata/docs/IDF_Meta_def_final.pdf Last updated: 2006.

Date last accessed: January 22, 2009.44. Isotani H, Nakamura Y, Kameoka K, Tanaka K, Furukawa K, Kitaoka H, Ohsawa N: Pulmonary diffusing capacity, serum angiotensin-converting enzyme activity and the angiotensin-converting enzyme

gene in Japanese non-insulindependent diabetes mellitus patients. Diabetes Res Clin Pract 1999; 43: 173–177.45. Jones RL, Nzekwu MM: The effects of body mass index on lung volumes. Chest 2006; 130: 827 – 833.46. Kadowaki, T., T. Yamauchi, N. Kubota, K. Hara, K. Ueki, K. Tobe. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J. Clin. Invest. 2006; 116: 1784–1792.47. Kanner RE, Anthonisen NR, Connett JE. Lower respiratory illnesses promote FEV1 decline in current smokers but not exsmokers with mild chronic obstructive pulmonary disease: results from the lung

health study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 358–364.48. Karakas S, Karadag F, Karul AB, Gurgey O, Gurel S, Guney E, Cildag O. Circulating leptin and body composition in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Clin Pract 2005; 59: 1167–1170.49. Kelkar P. Diabetic Neuropathy. Semin Neurol. 2005; 25(2): 168-173, www.medscape.com.50. Kythreotis P, Kokkini A, Avgeropoulou S, Hadjioannou A, Anastasakou E, Rasidakis A, Bakakos P. Plasma leptin and insulin-like growth factor I levels during acute exacerbations of chronic obstructive

pulmonary disease. BMC Pulm Med 2009; 9: 11.51. Lam K-B.H. et al. Airflow obstruction and metabolic syndrome: the Guangzhou Biobank cohort Study. Eur Respir J 2010; 35: 317–323.52. Lange P., Parner J., Sohr P., Jensen G. Copenhagen City Heart Study: longitudinal analysis of ventilatory capacity in diabetic and nondiabetic adults. Eur J Respir 2002; 20: 1406 – 12. 53. Lawlor DA., Ebrahim S., Smith GD. Associations of measures of lung function wwith insulin resistance and type 2 diabetes: findings from the British Women’s Heart and Health Study. Diabetologia 2004;

47: 195 – 203.

36

54. Litonjua AA., Lazarus R., Spòarrow D., DeMolles D., Weiss ST. Lung function in type 2 diabetes: the Normative Aging Study. Respir Med 2005; 99: 1583 – 90. 55. Ljubic S, Metelko Z, Car N, Roglic G, Drazic Z: Reduction of diffusion capacity for carbon monoxide in diabetic patients. Chest 1998; 114: 1033–1035.56. Loffreda S, Yang SQ, Lin HZ, Karp CL, Brengman ML, Wang DJ, Klein AS, Bulkley GB, Bao C, Noble PW, Lane MD, Diehl AM. Leptin regulates proinflammatory immune responses. FASEB J 1998; 12: 57–65.57. Loukides S, Polyzogopoulos D. The effect of diabetes mellitus on the outcome of patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbated due to respiratory infections. Respiration 1996;

63:170–173.58. Maccioni FJ, Colebatch HJ. Lung volume and distensibility in insulin-dependent diabetes mellitus. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1253–1256.59. Madiehe AM, Mitchell TD, Harris RB. Hyperleptinemia and reduced TNF-α secretion cause resistance of db/db mice to endotoxin. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284: R763–R770. 60. Mancini M., Filippelli M., Seghieri G., Iandelli I., Innocenti F., Duranti R., Scano G. Respiratory Muscle Function and Hypoxic Ventilatory Control in Patients With Type I Diabetes. Chest 1999; 115:1553-

1562.61. Maninno D.M., Thorn D., Swensen A., Holguin F. Prevalence and outcomes of diabetes hypertension and cardiovascular disease in COPD, Eur Respir J 2008; 32: 962–969.62. Marvisi M, Bartolini L, del Borrello P, Brianti M, Marani G, Guariglia A, Cuomo A: Pulmonary function in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Respiration 2001; 68: 268–272. 63. Matsuzawa Y, Funahashi T, Kihara S, et al. Adiponectin and metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:29–33. 64. McDermott MM, Guralnik JM, Corsi A, Albay M, Macchi C, Bandinelli S, Ferrucci L. Patterns of inflammation associated with peripheral arterial disease: the InCHIANTI study. Am Heart J 2005; 150:

276–281. 65. McKeever TM., Weston PJ., Hubbard R., Fogarty A. Lung function and glucose metabolism: an analysis of data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Epidemiol 2005;

101: 546 – 56.66. Miller M. et al. Adiponectin and functional Adiponectin Receptor 1 Are expressed by Airway Epithelial Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. J Immunol 2009; 182: 684 – 691. 67. Montserrat JM, Cochrane GM, Wolf C, et al. Ventilatory control in diabetes mellitus. Eur J Respir Dis 1985; 67: 112–117.68. Mora S, Lee IM, Buring JE, et al. Association of physical activity and body mass index with novel and traditional cardiovascular biomarkers in women. JAMA 2006; 295: 1412–1419.69. Mori H, Okubo M, Okamura M, Yamane K, Kado S, Egusa G, Hiramoto T, Hara H, Yamakido M: Abnormalities of pulmonary function in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Intern Med

1992; 31: 189–193.70. Nijm J, Wikby A, Tompa A, Olsson AG, Jonasson L. Circulating levels of proinflammatory cytokines and neutrophil-platelet aggregates in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2005; 95:

452–456.71. Nishimura M, Miyamoto K, Suzuki A, et al. Ventilatory and heart rate responses to hypoxia and hypercapnia in patients with diabetes mellitus. Thorax 1989; 44: 251–257.72. Oates PJ. Polyol pathway and diabetic peripheral neuropathy. Int Rev Neurobiol 2002; 50: 325 – 392.73. Ora J, Laveneziana P, Ofir D, Deesomchok A, Webb KA, O'Donnell DE: Combined effects of obesity and chronic obstructive pulmonary disease on dyspnea and exercise tolerance. Am J Respir Crit Care

Med 2009; 180: 964 – 971.74. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adiponectin, an adipocytederived plasma protein, inhibits endothelial NF-κB signaling through a cAMP-dependent pathway. Circulation 2000; 102: 1296–1301.75. Ozmen B, Celik P, Yorgancioglu A, Ozmen D, Cok G: Pulmonary function parameters in patients with diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2002; 57: 209–211.76. Peleman RA, Rytila PH, Kips JC, Joos GF, Pauwels RA. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1999; 13: 839–843.77. Pepin V, Saey D, Laviolette L, Maltais F: Exercise capacity in chronic obstructive pulmonary disease: mechanisms of limitation. COPD 2007; 4: 195 – 204.78. Pieron M, Scheen PM, Corhay JL, et al. Bronchial reactivity in diabetic patients. Rev Mal Respir 1997; 14: 379–385.79. Pinto-Plata VM, Mullerova H, Toso JF, Feudjo-Tepie M, Soriano JB, Vessey RS, Celli BR. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers. Thorax 2006; 61: 23–28.80. Poulain M, Doucet M, Drapeau V, Fournier G, Tremblay A, Poirier P, Maltais F. Metabolic and inflammatory profile in obese patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chron Respir Dis 2008;

5: 35–41.81. Ramirez LC, Dal Nogare A, Hsia C, et al. Relationship between diabetes control and pulmonary function in insulindependent diabetes mellitus. Am J Med 1991; 91: 371–376.82. Rana JS, Mittleman MA, Sheikh J, et al. Chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and risk of type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2004; 27: 2478 – 2484.83. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37: 1595 – 1607.84. Rosenbaum M, Nicolson M, Hirsch J, Heymsfield SB, Gallagher D, Chu F, Leibel RL. Effects of gender, body composition, and menopause on plasma concentrations of leptin. J Clin Endocrinol Metab 1996;

81: 3424–3427.85. Ruhl CE, Everhart JE. Leptin concentrations in the United States: relations with demographic and anthropometric measures. Am J Clin Nutr 2001; 74: 295–301.86. Sandler M, Bunn A, Stewart R: Cross-section study of pulmonary function in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 223–22852Goldman MD. Lung

Dysfunction in Diabetes. Diab Care, 2003; 26: 1915 – 1918.87. Sandler M. Is the lung a “target organ” in diabetes mellitus? Arch Intern Med 1990; 150: 1385–1388.88. Sava F, Laviolette L, Bernard S, Breton MJ, Bourbeau J, Maltais F: The impact of obesity on walking and cycling performance and response to pulmonary rehabilitation in COPD. BMC Pulm Med 2010;

10: 55.89. Sava F., Maltais F., Poirier P. The Impact of Obesity and Metabolic syndrome in COPD 2011; available at: http://www.intechopen.com/articles/show/title/the-impact-of-obesity-and-metabolic-

syndrome-in-copd.90. Scano G, Filippelli M, Romagnoli I, et al. Hypoxic and hypercapnic breathlessness in patients with type I diabetes mellitus. Chest 2000; 117: 960–967.91. Schnack C, Festa A, Schwarzmaier-D’Assie A, Haber P, Schernthaner G: Pulmonary dysfunction in type 1 diabetes in relation to metabolic long-term control and to incipient diabetic nephropathy.

Nephron 1996; 74: 395–400.92. Schols AM, Creutzberg EC, Buurman WA, Campfield LA, Saris WH, Wouters EF. Plasma leptin is related to proinflammatory status and dietary intake in patients with chronic obstructive pulmonary

disease. Am J Respir Crit Care Med 160: 1999; 1220–1226. 93. Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EF: Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1791 – 1797.94. Soler NG, Eagleton LE. Autonomic neuropathy and the ventilatory responses of diabetics to progressive hypoxemia and hypercarbia. Diabetes 1982; 31: 609–614.95. Sood A. Obesity, adipokines, and lung disease J Appl Physiol 2010; 108: 744–753.96. Sutherland TJ, Goulding A, Grant AM, Cowan JO, Williamson A, Williams SM, Skinner MA, Taylor DR: The effect of adiposity measured by dual-energy X-ray absorptiometry on lung function. Eur Respir

J 2008, 32: 85 – 91.97. Takabatake N, Nakamura H, Abe S, Hino T, Saito H, Yuki H, Kato S, Tomoike H. Circulating leptin in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1215–1219.98. Thorand B, Baumert J, Doring A, Herder C, Kolb H, Rathmann W, Giani G, Koenig W. Sex differences in the relation of body composition to markers of inflammation. Atherosclerosis 2006; 184: 216–224.99. Thornalley PJ. Glycation in diabetic neuropathy: characteristics, consequences, causes, and therapeutic options. Int Rev Neurobiol 2002; 50: 37 – 57.100. Tiengo A., Fadini GP., Avogaro A. The metabolitic syndrome, diabetes and lung function. Diabetes Metab 2008; 34: 447-454.101. Tilg, H., Moschen A. R. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6: 772–783.102. Tomoda K., et al. Elevated Circulating Plasma Adiponectin in Underweight Patients with COPD. Chest 2007;132;135 – 140. 103. Trayhurn P., Wood S.I. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue Brit J Nutr 2004; 92: 347–355.104. Turato G, Zuin R, Miniati M, Baraldo S, Rea F, Beghe B, Monti S, Formichi B, Boschetto P, Harari S, et al. Airway inflammation in severe chronic obstructive pulmonary disease: relationship with lung

function and radiologic emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 105–110.105. Visser M, Bouter LM, McQuillan GM, Wener MH, Harris TB. Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults. JAMA 1999; 282: 2131–2135.106. Walter RE, Beiser A, Givelber RJ, et al. Association between glycemic state and lung function: the Framingham Heart Study. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 911 – 916. 107. Wang QY, Zhang H, Yan X, Kang J, Yu RJ. Serum resistin and leptin in patients with chronic obstructive pulmonary disease and their relationship to nutritional state. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi

2005; 28: 445–447.108. Wanke T, Formanek D, Auinger M, et al. Inspiratory muscle performance and pulmonary function changes in insulindependent diabetes mellitus. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 97–100.109. Wannamethee SG, Lowe GD, Whincup PH, et al. Physical activity and hemostatic and inflammatory variables in elderly men. Circulation 2002; 105: 1785–1790.110. Watz H, Waschki B, Boehme C, et al. Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease on physical activity: a cross-sectional study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:743–751.111. Watz H, Waschki B, Kirsten A, Muller KC, Kretschmar B,Meyer T, Holz O, Magnussen H. The metabolic syndrome in patients with chronic bronchitis and COPD: frequency and associated consequences for

systemic inflammation and physical inactivity. Chest 2009; 136: 1039– 1046.112. Watz H, Waschki B, Meyer T, et al. Physical activity in patients with COPD. Eur Respir J 2009; 33: 262–272.113. Wedzicha JA. Airway infection accelerates decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1757–1758.114. Whitehead, J. P., A. A. Richards, I. J. Hickman, G. A. Macdonald, Prins J. B. Adiponectin: a key adipokine in the metabolic syndrome. Diabetes Obes. Metab. 2006; 8: 264–280.115. WHO. Factsheet No 312: Diabetes. Available at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/index.html.116. Willemse BW, ten Hacken NH, Rutgers B, et al. Effect of 1-year smoking cessation on airway inflammation in COPD and asymptomatic smokers. Eur Respir J 2005; 26: 835–845.117. Williams JG, Morris AI, Hayter RC, et al. Respiratory responses of diabetics to hypoxia, hypercapnia and exercise. Thorax 1984; 39: 529–534.118. Wisniacki N, Taylor W, Lye M, Wilding JP. Insulin resistance and inflammatory activation in older patients with systolic and diastolic heart failure. Heart 2005; 91: 32–37.119. Yang YM, Sun TY, Liu XM. The role of serum leptin and tumor necrosis factor-alpha in malnutrition of male chronic obstructive pulmonary disease patients. Chin Med J (Engl) 2006; 119: 628–633.120. Yeh HC., Punjabi Nm., Wang NY, Pankow JS, Duncan BB, Cox CE et al. Cross-sectional and prospective study of lung function in adults with type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)

Study. Diabetes Care 2008; 31: 741 – 6.

Кореспонденция:д-р пламен Титоренков

Клиника по пневмология и фтизиатриявоенномедицинска академия

софияул. „св. Георги софийски №3

Correspondence:Plamen Titorenkov MD

Clinic for Pulmonary DiseasesMilitary Medical Academy

Sofia3 Georgi Sofiiski str.





37

ЦирКаден риТъМ и ШиЗОФрениЯ

обзори

РезюмеЦиркадната система играе фундаментална роля по отношение патогенезата на шизофре-

нията. При шизофрения се наблюдават разстройства на цикъла сън/бодърстване през фазите на денонощието. Разстройствата се отчитат до около 80% от тези пациенти. Асоциирането на шизофрения с нарушения в цикъла сън/бодърстване е свързано и с предположението, че ши-зофренната патология и изолираните (несвързани с ендогенен процес) циркадни нарушения се базират на общи мозъчни механизми. В основата на циркадния ритъм стоят промени в експресията на гени свързани и с шизофренния процес, т.е. циркадните нарушения и в частност процеса на съня, са с някои обши патогенетични звена с шизофренията. Механизмите са раз-лични, те биха могли да са пряко свързани с шизофренния процес или косвено, чрез имунната, невротрансмитерната или системата на CLOCK гените, но категорично присъстват при клинич-но изразени прояви на заболяването.

Ключови думи: циркаден ритъм, шизофрения

р. Шишков1, д. Петкова2, Й. Красналиев3

Катедра по психиатрия и медицинска психология1

Клиника по Белодробни болести2

Клиника по Кардиохирургия3

МБАЛ “Св.Марина“ Варна, МУ Варна


38

R. Schoschkov1.D. Petkova2, Y. Krasnaliev3

Clinic of Psychiatry1

Clinic of Pulmonary Diseases2

Clinic of Cardiosurgery3

MHAT “Sv. Marina” Varna, Medical University Varna

AbstractThe circadian system plays a fundamental role in the pathogenesis of schizophrenia. In approximately

80% of schizophrenic patients disturbances in the sleep/wake cycle during day and night are found. Association between schizophrenia and sleep/wake cycle derangements is based on the concept that schizophrenic pathology and isolated (those not related to certain endogenous process) circadian rhythm derangements have common brain mechanisms. Certain gene expressions related to schizophrenic process are also related to circadian rhythm, meaning that circadian rhythm or more specifically the sleep process and schizophrenia have common pathogenesis. These mechanisms are different but they are always present in clinically manifested disease; they could be related to schizophrenic process directly or indirectly through the immune system, neurotransmitters`system or system of the CLOCK genes.

Key words: circadian rhythm, shizophrenia

CIRCADIAN RHYTHM AND SHIZOPHRENIA

обзориЦИрКадЕн рИТЪМ

И шИзОФрЕнИя


39

reviewsCIRCADIAN RHYTHM AND SHIZOPHRENIA


The system regulating circadian rhythm is still not fully investigated, especially in its connection to schizophrenia that being a result mainly of method-ological reasons (41). During the resent years, how-ever, the number of publications on the subject is rising, especially after the fundamental role of circa-dian system in healthy state (both psychic and so-matic) was determined (40). There is large amount of evidence that derangements in circadian rhythm are related to etiology and symptoms of psychic disorders (1, 2). Association of endogenous circa-dian system with sleep/wake cycles is an important part of clinical status of many psychic diseases (11, 27). Lamont et al. (2007) state that insomnia is al-ways a sign of relaps (28).

In schizophrenic patients there is disturbance in sleep/wake cycle (28), and circadian rhythm abnor-malities during the day and night phases (11). Such derangements are detected in 30-80% of patients and are found to be related to the intensity of psy-chic symptoms (16). There are studies suggesting that exogenous melatonin affects both the sleep structure and to some degree the psychic symp-toms (26). Kant, Schopenhauer and Jackson (22) emphasize on the unity of sleep and hallucinatory production. Similar ideas could be seen also in the studies by Eserinsky and Kleitman 1953 (3, 5) and prof. Ivanov (3) who propose and define the term “dreaming sleep” and point to its probable relation with the REM (rapid-eye movement) phase of sleep. Disturbances in REM-phase are found in schizo-phrenia and bipolar affective disorder (26).

Different types of sleep disturbances have been found in schizophrenic patients. Polysomnographic studies reveal a reduction in the efficiency of sleep and “total sleeping time” and increased latency of sleep (16). This could be related to the patho-physiology of disease (16). In this context, there are studies on the disturbances in 2nd stage of sleep, the slow-wave stage (SWS) and REM-phase, reduc-tion of REM-latency and REM-density (13). The pa-rameters of sleep such as the slow-wave sleep and REM-latency significantly correlate to the variations in clinical findings. They correlated also to the in-tensity of symptoms, and the presence of positive and negative symptoms, neurocognitive damage and abnormalities in brain morphology in schizo-phrenic patients (16). Concerning the specific sleep derangements, there is evidence that schizophrenic patients have breathing disturbance related to sleep (16). Studies published so far do not answer clearly the question whether motor derangements during sleep (periodic limb movements of sleep, restless legs syndrome) are more frequent in schizo-phrenia.

Системата, регулираща денонощните (цир-кадни) ритми, е все още слабо изучена, особено при шизофрения, което е свързано предимно с методологични причини (41). През последните години обаче, се забелязва нарастване броя на съобщенията по темата, особено, след като бе констатирано, че циркадната система играе фун-даментална роля по отношение здравето, както психично, така и соматично (40). Съществуват множество доказателства, които показват, че разстройство в циркадния ритъм има отноше-ние към етиологията и симптоматологията на психични разстройства (1, 2). Асоциацията меж-ду ендогенната циркадна система и циклите сън/бодърстване са важна част от клиничния статус на много психични заболявания (11, 27). Според Lamont и сътр. (2007) инсомнията винаги е сиг-нал за релапс (28).

По отношение на шизофренията, се наблюдава разстройство на цикъла сън/бодърстване през фазите на денонощието (28) и абнормности в денонощната циркадна фазовост (11). Тези раз-стройства се отчитат в 30-80% от пациентите, като е намерена и корелация с изразността на психичната симптоматика (16). Има изследвания, които сочат, че екзогенният мелатонин повли-ява, както структурата на съня, така и в извест-на степен, психотичните симптоми (26). Kant, Schopenhauer и Jackson (22) подчертават един-ство между съня и халюцинаторната продукция. Такъв тип разсъждения има и в разработки на Иванов (1999) (3), както и в трудове на Aserinsky и Kleitman (1953) (които дефинират описаното от тях понятие ”сънуващ сън” и посочват вероятна-та му връзка със „съня на бързи очни движения“ - REM сън (3, 5). Разстройства на REM съня се на-блюдават при биполярното афективно разстрой-ство и шизофрения (26).

Констатирани са различни промени по отно-шение съня при шизофренни пациенти. Посред-ством полисомнография са намерени редуцира-ната ефикасност на съня и „тоталното време за сън”, както и нараснала латентност на съня (16). Това би могло да се свърже с патофизиологията на разстройствата (16). В този контекст същест-вуват проучвания за разстройства на стадий 2 от съня, SWS-бавновълновия и REM сън, реду-циране на REM латентността и хомогенността на REM фазата (13). Параметрите на съня, като бав-новълнов сън и REM-латентност, сигнификантно корелират с вариациите на клиничните прояви. Те корелират включително с изразността на кли-ничната симптоматика (позитивни и негативни симптоми), изхода от болестта, неврокогнитив-ните увреждания и абнормности в мозъчната морфология при шизофрения (16). Относно специфичните разстройства на съня има дока-зателства, че шизофренните пациенти имат риск от нарушения на дишането, свързани със съня (16). По отношение на моторните нарушения по време на сън: синдромът на неспокойните крака (PLMS, RLS), публикуваните проучвания не дават категоричен отговор, дали тези нарушения се

40

Zarcone et al (43) report some interesting results concerning the phases of sleep. They propose a connection between REM-sleep and sleep depri-vation. The idea is based on the hypothesis that hallucinations are “probably something similar to” the REM-sleep, but happening while the person is awake. Similar conclusion is made by Ivanov (3). Some investigators suggest that prolonged sleep deprivation would induce hallucinations and psy-chotic symptoms same as these in schizophrenia (10). These experimental studies demonstrate no rebound effect after REM-phase in REM-specific sleep deprivation. Investigators found other abnor-malities in sleep phases of untreated patients. Such abnormalities (bad sleep; deranged homeostasis of sleep, comprised of reduction in slow-wave sleep, which may lead to total lack of stage 4 of sleep and shortened latency of REM-sleep) are registered in the majority of medicated subjects (9, 11, 15).

Shortened latency of REM-sleep, aberrant cycle rest/activity and reduced melatonin secretion all lead to the suggestion that circadian system ab-normality could not be ruled out and point to the derangement of homeostatic regulation of sleep in schizophrenia (12).

The relation of schizophrenia to deranged sleep/wake cycle is based on the assumption that iso-lated disturbances of circadian rhythm (those not related to endogenous process) have similar brain mechanisms to that of schizophrenia (26, 29). Such assumption is supported by ex juvantibus studies with atypical antipsychotics (39, 42). According to Benson et al (2005) atypical antipsychotics affect both psychotic symptoms and sleep disturbances, although their mechanism of action is based mainly on serotoninergic and cholinergic pathways, mono-aminergic and cholinergic disbalance (9, 36).

Atypical antipsychotics have good effects on positive symptoms, which are mainly due to hy-perdopaminergic activity of the mesocortical and mesolimbic systems. Another fact supporting that concept is that cholinergic neurons in basal prosen-cephalon, pedunculopontinous nucleus of tegmen-tum and dorso-lateral tegmentum play a major role in both sleep systems – wake and REM-sleep (23). Activity of these neurons modulates sensory pro-cesses and disregulation of their system may result in hallucinatory production seen in schizophrenic patients (8, 24, 36).

Dopaminergic system and its role in the dynamics of circadian rhythm and in the regulation of sleep/wake cycle have been neglected for long time. A number of studies demonstrate that hyperdopa-

регистрират с по-висока или по-ниска честота при шизофренни пациенти, спрямо здрави ин-дивиди.

По отношение фазите на съня, интересни ре-зултати съобщават Zarcone и сътр. (1964) (43). Една от посоките в тях е свързана с връзката между RЕМ съня и сънната депривация. Техният подход е базиран на хипотезата, че халюцинаци-ите „може би са нещо подобно” на RЕМ съня, но в будно състояние. Подобен извод прави и Иванов (3). В тази връзка някои изследователие считат, че пролонгирана сънна депривация би индуци-рала халюцинации и психотични симптоми, как-вито са видни при шизофрения (10). При тези експерименти се демонстрира отсъствие на ре-баунд ефект след REM фаза при REM сънна спе-цифична депривация. Авторите намират и други абнормности във фазите на съня при нелекува-ни пациенти. Тези абнормности (лош сън, увре-дена хомеостаза на съня, изразена в намаляване на относителния дял на бавновълновия сън, кое-то може да покаже тотално отсъствие на стадий 4 на съня и скъсена латентност на REM-съня) се регистрират и при преобладаващия брой от из-следваните медицирани субекти (9, 11, 15).

Скъсената латентност на REM-съня, аберант-ният цикъл на почивка/активност и редуцира-ната мелатонинова секреция са предпоставка за предположението, че не е изключена абнорм-ност в циркадната система и показват нарушена хомеостатична регулация на съня при шизофре-ния (12).

Асоциирането на шизофрения с нарушения в цикъла сън/бодърстване е свързано и с предпо-ложението, че шизофренната патология и изо-лираните (несвързани с ендогенен процес) цир-кадни нарушения се базират на общи мозъчни механизми (26, 29). Това схващане се подкрепя от проучвания ex juvantibus с атипичните анти-психотици (39, 42). Според Benson и сътр. (2005) те повлияват, както психотични прояви, така и абнормности в съня, въпреки, че техният меха-низъм на действие е главно свързан със серото-нинергични и холинергични пътища, момоами-нергичния и холинергичния диснбаланс (9, 36).

Атипичните антипсихотици повлияват добре позитивната симптоматика, която най-вече е свързана с хипердопаминергична активност на мезокортикалната и мезолимбичната системи. Отново в подкрепа на това виждане е фактът, че холинергичните неврони от базалния прозенце-фалон, педункулопонтиновото ядро на тегмен-тума и дорзолатералния тегментум на ствола играят ключова роля в двете системи на съня - бодърстване и RЕМ сън (23). Тяхната активност модулира сензорните процеси и дисрегулация на тази система може да причини халюцинатор-ната продукция, каквато се наблюдава при шиз-офренни пациенти (8, 24, 36).

Допаминергичната система и нейната роля в динамиката на циркадността, както и мястото на допамина в регулацията на ритмите сън/бодър-стване дълго време са били игнорирани. Реди-




41

minergic transgenic mice have REM-like manifesta-tions during wake-period which exacerbate when objects are emotionally provoked. This effect could be blocked by administration of antipsychotic med-ication (26).

Molecular mechanisms underlying circadian rhythm include positive and negative feedback regulations of interacting transcription factors and post-transcription regulatory elements (26). Circa-dian rhythms are based on expression of circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK) and brain and muscle ARNT-like 1 (BMAL 1) genes that code transcription factors (14, 17, 25). CLOCK and BMAL 1 genes regulate the expression of other two key genes: Period (PER), two Cryptochrome (CRY) genes. On the other hand PER and CRY genes regu-late the expression of CLOCK and BMAL1 through feedback (18, 33) (Fig.1).

Studies made in the last decade have added another signal chain, including retinoid-related orphan receptor (ROR)-REV-ERB genes to the fore mentioned genes (32, 34). ROR-REV-ERB genes also regulate the CLOCK and BMAL1 complex, that on its turn regulates their expression (44). Up to the cur-rent moment tens of genes playing a role in the cir-cadian clock mechanism have been found but their exact function has not been clearly defined (44).

The period and phase of the molecular clock could be affected by post-transcription modifica-tions of PER and CRY through casein kinase enzyme system (4, 19) or through GSK-3 (which has been proven to be related to psychic symptoms (38)) Probably important for the circadian function is the Timeless (TIM) gene expressed in the mammil-lary nuclei. It probably acts as a “time counter in the CNS” (7), and participates in the regulation of early embryologic development (20) including DNA rep-lication (21).

Postmortem study of gene expression of circa-dian genes in the temporal lobe of schizophrenic patients demonstrates increased PER expression as compared to controls (6). Association of PER and TIM in schizophrenic patients is found also in bipo-lar disorders (30). This association is especially inter-esting as there is evidence that relates PER to sleep disorders and morning chronotype.

Another circadian gene – CRY – is also presumed to be a schizophrenia-gene because of its location in 12q24 chromosome (31). This gene is expressed in dopaminergic cells (28), and its expression is af-

ца проучвания сочат, че хипердопаминергични трансгенни мишки имат RЕМ-подобни прояви по време на бодърстване. Те екзацербират, кога-то обектите са емоционално провокирани. Този ефект може да се блокира чрез антипсихотичен медикамент (26).

Механизмите, лежащи в основата на цир-кадния ритъм, на молекулно ниво, обхващат позитивни и негативни обратни връзки от вза-имодействащи си транскрипционни фактори и посттранскрибционни регулаторни елементи (26). В основата на ритмите стоят промени в екс-пресията на ключовите гени circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK) и brain and muscle ARNT-like 1 (BMAL1), които кодират транскрип-ционни фактори (14, 17, 25). Гените CLOCK и BMAL1 регулират експресията на други два клю-чови гена Period (PER) и Cryptochrome (CRY). От своя страна, на принципа на обратната връзка, PER и CRY регулират експресията на CLOCK и BMAL1 (18, 33) (Фигура 1).

Освен горепосочените четири гена, изследва-ния от последното десетилетие добавиха и до-пълнителна сигнална верига, включваща гените retinoid-related orphan receptor (ROR)-REV-ERB (32, 34). ROR-REV-ERB гените също регулират CLOCK и BMAL1 комплекса, които на свой ред влияят на тяхната експресия (44). Към момента са известни десетки гени, участващи в циркадния часовни-ков механизъм и точните им функции все още не са категорично ясни (44).

Посттранскрипционни модификации на PER и CRY чрез ензимната система казеин киназа (4, 19) или чрез GSK-3, за който е доказано, че е свързан с психична симптоматика (38), могат да повлияят на периода и фазата на молекулния часовник.

С вероятно важна функция по отношение цир-кадността е генът Timeless (TIM), експресиран в мамиларните ядра. Вероятната му роля е тази на „времеви измерител на ЦНС” (7) и той участва в регулацията на ранното ембрионално развитие (20), вкл. ДНК репликацията (21).

Проучване постмортем на генната експресия на циркадни гени в темпоралния лоб при шизоф-ренно болни демонстрира повишена експресия на PER в сравнение с контроли (6). Асоциация на PER и TIM при шизофрения се регистрира и при БАР (30). Тази асоциация е интересна, тъй като съществуват доказателства за връзката между PER със сънни разстройства, и сутрешен хроно-тип.

За друг циркаден ген, CRY, също се предполага, че е кандидат-ген за шизофрения поради място му в локус на хромозома 12q24 (31). Този ген е експресиран в допаминергичните клетки (28), а

Вход Пейсмейкър Изход

CLOCK-BMAL1 PER-CRY

Entry Pacemaker Exit

Фигура 1. Вериги на обратна връзка, сто-ящи в основата на молекулния „часовни-ков механизъм” в клетките на организма. Активаторите на транскрипция CLOCK и BMAL1 димеризират и индуцират експре-сията на PER - CRY гените, които на прин-ципа на обратната връзка инхибират екс-пресията на CLOCK и BMAL1. По Zhang и сътр. 2010 (44).

Fig. 1. Feedback regulation chains, under-lying the molecular “clock mechanism” of cells. Transcription activators CLOCK and BMAL1 dimerize and induce the expression of PER-CRY genes, which through feedback regulation inhibit the expression of CLOCK and BMAL1.Zhang et al. 2010 (44).

reviewsCIRCADIAN RHYTHM AND SHIZOPHRENIA


42

fected by psychoactive molecules (39).

It has been found that polymorphism of the CLOCK gene predisposes to developing schizophre-nia (37). If such polymorphism is combined with ab-errant dopaminergic transmission in CNS in nucleus suprachiasmaticus, it may lead to schizophrenic pathophysiologic processes through dopaminer-gic signalization of D2 receptors. Therefore a prob-able relation between dopamine hypothesis in the pathophysiology of schizophrenia and the sleep disorders in such patients may be supposed.

Recent studies focus on the part of DISC1 gene in sleep homeostasis of patients with psychic disease including schizophrenia (35). Investigators prove that genetic variations potentially harmful for the interaction between DISC1 and ATF4/CREB2 or N-CoR result in sleep with characteristics similar to that of patients with psychic diseases (35).

All the presented data proves a relation of circa-dian derangements and especially sleep process to the pathogenesis of schizophrenia. The underlying mechanisms are different, they could be related to schizophrenic process directly or indirectly through the immune system, neurotransmitters` system or system of the CLOCK genes but they are always present in clinically manifested disease;

експресията му се повлиява от психоактивни ве-щества (39).

Открита е връзка между полиморфизъм на гена CLOCK и шизофрения, като полиморфизмът има предразполагащо значение за развитие на заболяването (37). Когато този полиморфизъм се асоциира с аберантна допаминергична тран-смисия на ЦНС в nucleus suprachiasmaticus, може да произведе някои патофизиологични процеси (шизофренни) чрез допаминергична сигнали-зация на D2 рецептори. Следователно налице е предполагаема връзка между допаминовата хи-потеза за шизофренията и циркадните абнорм-ности при тези пациенти.

Нови изследвания разглеждат ролята на гена DISC1 в сънната хомеостаза при психични забо-лявания, включително шизофрения (35). Автори-те установяват, че генетични варианти с потен-циална увреда на взаимодействието на DISC1 с ATF4/CREB2 или с N-CoR са асоциирани с харак-теристика на съня, подобна на тази при хора с психични заболявания (35).

Така представените факти свързват циркад-ните нарушения, и в частност процеса на съня, с патогенезата на шизофренията. Механизмите са различни, те биха могли да са пряко свърза-ни с шизофренния процес или косвено, чрез имунната, невротрансмитерната или системата на CLOCK гените, но категорично присъстват при клинично изразени прояви на заболяването.

Книгопис: References:

1. Маджирова, н. Място на хронобиологията в патогенезата на някои психични състояния. дисертация за присъждане на научна степен „доктор”, пловдив, 2006.2. Маджирова, н. Хронобиологични аспекти на психиатрията. пловдив, 1995.3. Цонев, Ц., петкова, п. личност и психосоматични заболявания. практическа психосоматика, Медицина. Иванов, вл., ред. софия: знание, 1999, 17-26.4. Akashi, M., Tsuchiya, Y., Yoshino, T., Nishida, E. Control of intracellular dynamics of mammalian period proteins by casein kinase I epsilon (CKIepsilon) and CK I delta in cultured cells. MolCellBiol, 2002, 22, 1693-

1703. 5. Aserinsky, E., Kleitman, N. Regularly occurring periods of eye motility, and concomitant phenomena, during sleep. Science, 1953, 118, 273-274. 6. Aston, C., Iiang, L., Sokolov, B.R. Microarray analysis of postmortem temporal cortex from patients with schizophrenia. J Neurosci Res, 2004, 77, 858-866. 7. Barnes, T.W., Tischkau, S.A., Barnes, J.A., et al. Requirement of mammalian Timeless for circadian rhythmicity. Science, 2003, 302, 439-442. 8. Behrendt, R.R. Hallucinations, Synchronisation of thalamocortical gamma oscillations underconstrained by sensory input. Conscious Cogn, 2003, 12, 413-451. 9. Benson, K.L., Zarcone, V.P., Jr. Schizophrenia. In: Principles and practice of sleep medicine. Kryger, M.H., Roth, T., Dement, W.C., eds. 4th ed. Philadelphia, Penn.: Elsevier/ Saunders, 2005. 10. Bliss, E.L., Clark, L.D., West, C.D. Studies of sleep deprivation-relationship to schizophrenia. AMA Arch Neurol Psychiatry, 1959, 81, 348-359. 11. Boivin, D.B. Influence of sleep-wake and circadian rhythm disturbances in psychiatric disorders. JPsychiatryNeurosci, 2000, 25, 446-458. 12. Buguet, A. Is Sleeping Sickness a Circadian Disorder? The Serotonergic Hypothesis. Chronobiol Int, 1999, 16, 477-89.13. Cataletto, M.E. Sleeplessness and Circadian Rhythm Disorder. Benbadis, S., Ed. http://emedicine.medscape.com/article/1188944-overview#a0101. 14. Cermakian, N., Boivin, D.B. A molecular perspective of human circadian rhythm disorders. Brain Res Rev, 2003, 42, 204-220. 15. Chouinard, S., Poulin, J., Stip, E., Godbout, R. Sleep in untreated patients with schizophrenia, A meta-analysis. Schizophr Bull, 2004, 30, 957-967. 16. Cohrs, S. Sleep disturbances in patients with schizophrenia, impact and effect of antipsychotics. CNS Drugs, 2008, 22, 939-962.17. Dardente, H., Cermakian, N. Molecular circadian rhythms in central and peripheral clocks in mammals. Chronobiol Int, 2007, 24, 195-213. 18. DeBruyne, J.P., Weaver, D.R., Reppert, S.M. CLOCK and NPAS2 have overlapping roles in the suprachiasmatic circadian clock. Nat Neurosci, 2007, 10, 543-545. 19. Eide, E.J., Woolf, M.F., Kang, H., Woolf, P., Hurst, W., Camacho, F., Vielhaber, E.L., Giovanni, A., Virshup, D.M. Control of mammalian circadian rhythm by CKIepsilon-regulated proteasomemediated PER2

degradation. Mol Cell Biol, 2005, 25, 2795-2807. 20. Götter, A.L., Manganaro, T., Weaver, D.R., et al. A time-less function for mouse timeless. Nat Neurosci, 2000, 3, 755-756. 21. Götter, A.L. A Timeless debate, resolving TIM's noncircadian roles with possible clock function. Neuroreport, 2006, 17, 1229-1233. 22. Gottesmann, C. The dreaming sleep stage, A new neurobiological model of schizophrenia? Neuroscience, 2006, 140, 1105-1115. 23. Jones, B. Basic mechanisms of sleep-wake states. In: Principles and practice of sleep medicine. 4th ed. Kryger, M.H., Roth, T., Dement, W.C., Eds. Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2005.24. Katz, G., Durst, R., Knobler, H.Y. Exogenousmelatonin, jetlag, andpsychosis, Preliminarycaseresults. J Can Psychopharmacol, 2001, 21, 349-351. 25. Ko, C.H., Takahashi, J.S. Molecular components of the mammalian circadian clock Hum MoI Genet, 2006, 15, R271-277. 26. Lamont, E.W., Coutu, D.L., Cermakian, N., Boivin, D.B. Circadian Rhythms and Clock Genes in Psychotic Disorders. The Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences, 2010, 47.1, 27-35.27. Lamont, E.W., James, F.O., Boivin, D.B., Cermakian, N. From circadian clock gene expression to pathologies. Sleep Med, 2007, 8, 547-556. 28. Lamont, E.W., Coutu, D.L., Cermakian, N., Boivin, D.B. The role of circadian clock genes in mental disorders. Chronobiology in Psychiatry. Dialogues in Clinical Neuroscience, 2007, 9, 333-338.29. Lawrie, S.M., Abukmeil, S.S. Brain abnormality in schizophrenia, asystematic and quantitative review of volumetric magnetic resonanceimaging studies. Br J Psychiatry, 1998, 172, 110-120.30. Mansour, H.A., Wood, I., Logue, T., et al. Association study of eight circadian genes with bipolar I disorder, schizoaffective disorder and schizophrenia. Genes Brain Behav, 2006, 5, 150-157. 31. Peng, Z.W., Chen, X.G., Wei, Z. Cryptochrome 1 maybe a candidate gene of schizophrenia. Med Hypotheses, 2007, 69, 849-851. 32. Preitner, N., Damiola, F., Lopez-Molina, L., et al. The orphan nuclear receptor REV-ERB alpha controls circadian transcription within the positive limb of the mammalian circadian oscillator. Cell, 2002, 110, 251-

260. 33. Reick, M., Garcia, J.A., Dudley, C., McKnight, S.L. NPAS2, an analog of clock operative in the mammalian forebrain. Science, 2001, 293, 506-509. 34. Sato, T.K., Panda, S., Miraglia, L.J., et al. A functional genomics strategy reveals Rora as a component of the mammalian circadian clock. Neuron, 2004, 43, 527-537. 35. Sawamura, N., Ando, T., Maruyama, Y., Fujimuro, M., Mochizuki, H., Honjo, K., et al. Nuclear DISC1 regulates CRE-mediated gene transcription and sleep homeostasis in the fruit fly. Mol Psychiatry, 2008, 13,

1138-1148.36. Shamir, E., Laudon, M., Barak, Y., et al. Melatonin improves sleep quality of patients with chronic schizophrenia. J Clin Psychiatry, 2000, 61, 373-377. 37. Takao, T., Tachikawa, H., Kawanishi, Y., Mizukami, K., Asada, T. CLOCK gene T3111C polymorphism is associated with Japanese schizophrenics, a preliminary study. Eur Neuropsychopharmacol, 2007, 17, 273-276.38. Utaka, C., Miyazaki, K., Akaike, T., Ishida, N. A role for glycogensynthase kinase-3 beta in the mammalian circadian clock. J Biol Chem, 2005, 280, 29397-29402. 39. Uz, T., Ahmed, R., Akhisaroglu, M., et al. Effect of fluoxetine and cocaine on the expression of clock genes in the mouse hippocampus and striatum. Neuroscience, 2005, 134, 1309-1316. 40. Van Someren, E.J., Riemersma-Van Der Lek, R.F. Live to the rhythm, slave to the rhythm. Sleep Med Rev, 2007, 11, 465-484. 41 . Vanelle, J.M. Schizophrenia and circadian rhythms. Encephale, 2009, 35, 80-83.42. Vita, A., De Peri, L. The effects of antipsychotic treatment on cerebral structure and function in schizophrenia. Int Rev Psychiatry, 2007, 19, 4, 429-436.43. Zarcone, V., Gulevich, G., Pivik, T., Dement, W. Partial REM phase deprivation and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 1968, 18, 194-202. 44. Zhang, E.E., Kay, S.A. Clocks not winding down, unravelling circadian networks. Nat Rev Mol Cell Biol, 2010, 11, 764-776.

Кореспонденция:доц. д-р риналдо шишков, д.м

Клиника по психиатрияМБал „св.Марина“ варна, Mу варна

Correspondence:Assoc. Prof. Rinaldo Shishkov MD, PhDClinic of psychiatry MHAT „Sv. Marina“

VarnaMedical University Varna





43

идиОПаТиЧна ПУЛМОнаЛна арТериаЛна ХиПерТОниЯ: диаГнОЗа, КЛиниЧна еФеКТиВнОсТ на ТарГеТнОТО ЛеЧение, ПрОБЛеМи


РезюмеПредставяме проблемите при поставянето на диагнозата, проследяването и клинична ефек-

тивност на таргетното лечение, както и преживяемостта при пациенти с идиопатична пулмонал-на артериална хипертония от опита на единичен център за пациенти с идиопатична ПАХ, Варна. Заключенията ни са, че въпреки значителния напредък в тази област диагнозата се поставя къс-но, заболяването е с лоша прогноза и са необходими допълнителни усилия за изграждане на структурирани звена за навременното поставяне на диагнозата, и подобряване на прогнозата при тези пациенти.

Ключови думи: пулмонална артериална хипертония, лечение, клинична ефективност

д. Петкова1, Й. Йотов2, Бр. Каназирев3, В. димитрова1, св. Георгиев4

Клиника по Белодробни Болести1 Клиника по Кардиология2

Клиника по Вътрешни Болести3

Клиника по Интервенционална Кардиология4 МБАЛ „Св.Марина“ Варна, Медицински Университет – Варна


44

D. Petkova1, Y. Yotov2, Br. Kanazirev3, V. Dimitrovа1, Sv. Georgiev4

Clinic of pulmonary diseases1 Clinic of Cardiology2 Clinic of Internal Medicine3 Clinic of Interventional Cardiology4

University Hospital "St. Marina" Varna, Medical University – Varna

AbstractWe present a single center experience in problems of the diagnosis, monitoring and clinical efficacy

of the target treatment and survival of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Our conclusions are that despite significant progress in this field the diagnosis comes late, the disease has a poor prognosis and further efforts are needed to build structured support for timely diagnosis and improvement of prognosis in these patients.

Key words: pulmonary arterial hypertension, treatment, clinical efficiency

IDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION: DIAGNOSIS, CLINICAL EFFICIENCY OF TARGET TREATMENT, PROBLEMS

ИдИОпаТИчна пулМОнална арТЕрИална ХИпЕрТОнИя:

дИаГнОза, КлИнИчна ЕФЕКТИвнОсТ на ТарГЕТнОТО

лЕчЕнИЕ, прОБлЕМИ



45

ВъведениеБелодробната артериална хипертония е

прогресивно и фатално заболяване, при което поради белодробна васкуларна пролифера-ция и ремоделиране се достига до повишено белодробно артериално налягане и повише-но белодробно съдово съпротивление при нормално пулмокапилярно налягане. Идиопа-тичната пулмонална артериална хипертония (ИПАХ) е рядко заболяване с лоша прогноза. С въвеждането на таргетни медикаменти за лечение прогнозата и преживяемостта на бол-ните с ИПАХ през последните години се подо-бри значително.Въпреки новостите във всички области на белодробната артериална хипер-тония от патофизиология на заболяването до диагностиката, класификациите и напредъка в лечението, преобладава мнението, че болест-та продължава да се диагностицира късно. Предполага се също, че много от пациентите продължават да бъдат неправилно диагности-цирани.Цел

Цел на настоящото проучване e да се изслед-ва клиничната ефективност от лечението и да се проследи прогнозата при пациенти с ИПАХ, като се набележат проблемите при диагнозата, лечението и проследяването.Пациенти и методи

В проучването са включени 7 пациенти - 5 жени (71.4%) и 2-ма (28.6%) мъже на средна възраст 47.7±17.6 години. Диагнозата е по-ставена съобразно възприетите критерии на Европейското дружество по белодробни болести – Еuropean Respiratory Society (ERS) и Европейското Дружество по Кардиология – European Society of Cardiology (ESC) (2, 3). При всички пациенти е осъществена дясна сърдеч-на катетеризация и вазореактивен тест, а така също и всички необходими инструментални и лабораторни изследвания за поставяне или отхвърляне на диагнозата: ехокардиографско изследване, функционално изследване на ди-шането, компютър томографско изследване на бял дроб и сърце, сцинтиграфско изследване на бял дроб, имунологични изследвания, из-следване за HIV и маркери за хепатит. Шестима от пациентите (85.7%) са с ИПАХ, а една паци-ентка (14.3%) е с асоциирана ПАХ. След негати-вен вазореактивен тест при всички пациенти е започнато конвенционално и таргетно лече-ние, като 5 от пациентите са на монотерапия, 2 са на комбинирано лечение, а при 1 пациент е стартирана домашна кислородотерапия. Пе-риодът на проследяване обхваща от 3 до 30 месеца (ранг от 3м – 30м). Резултати

Данните от анализа за времето от началото на симптомите до поставянето на диагнозата е средно 34.3±25.4 месеца (от 12 до 72 мес). През периода на проследяване са отчетени пет хоспитализации по повод влошаване на функ-ционалния клас (WHO-FC) и трима пациенти

IntroductionPulmonary arterial hypertension is a progres-

sive and fatal disease in which the lung due to vascular proliferation and remodeling elevated pulmonary arterial pressure and increased pul-monary vascular resistance are generated with normal wedge pressures. Idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) is a rare disease with poor prognosis. The introduction of target medi-cation in recent years considerably improves the prognosis and survival of patients. Although new developments in all areas of pulmonary arte-rial hypertension are now available the prevailing opinion is that the disease continues to be diag-nosed late and in some cases incorrectly.

AimThe aim of this study was to explore clinical ef-

ficacy of treatment, monitor the prognosis in pa-tients with IPAH, and identifying problems in the early diagnosis, treatment and follow-up.

Patients and MethodsThe study included seven patients - five women

(71.4%) and 2 (28.6%) men (47.7±17.6 years) di-agnosed according the criteria of the European Society of Pulmonary Diseases – European Re-spiratory Society (ERS) and the European Society of Cardiology – European Society of Cardiology (ESC) (2, 3). In all patients, cardiac catheterization and vasoreactive test were performed, as well as all instrumental and laboratory supportive ex-aminations for establishing the diagnosis: echo-cardiography, pulmonary function tests, lung and heart computer tomography, lung scintigraphy, immunological tests, HIV and hepatitis markers. Six patients (85.7%) were with IPAH and one pa-tient (14.3%) was PAH-associated. Follow-up pe-riod ranged from 3 to 30 months. After a negative vasoreactive test all patients started conventional and target treatment, 5 patients were on mono-therapy, 2 - were on combined therapy, and 1 pa-tient started home oxygen therapy as well.

ResultsThe data analysis of time from onset of symp-

toms to diagnosis was on average 34.3±25.4 months (12 – 72 months). The follow-up of pa-tients with pulmonary arterial hypertension was from 3 to 30 months. During the follow-up five hospitalizations for worsening functional class

original articlesIDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION: DIAGNOSIS, CLINICAL EFFICIENCY OF TARGET TREATMENT, PROBLEMS


46

(42.9%) са починали с картината на напреднала и терминална десностранна сърдечна недос-татъчност (Фиг. 1).

Хемодинамиката на пациентите с ПАХ при извършване на дясна сърдечна катетеризация в началото на проследяването и при поставяне на клиничната диагноза са показани на Фигура 2. Средните стойности на систолното пулмо-артериално налягане при пациентите са 92±5 mmHg, (ранг от 87 до 98 mmHg), за пулмокапи-лярното налягане съответно 14±4 mmHg (ранг от 12 до 19 mmHg) и за дяснопредсърдното на-лягане са 9±5 mmHg (ранг от 5 до 14 mmHg). Повторни катетеризации за преоценка на със-тоянието не са извършвани.

Средните стойности за систолното aртери-ално налягане са 120±14 mmHg (от 110 – 140 mmHg), за диастолното артериално налягане 78±7 mmHg (от 70 до 90 mmHg) и за пулсова-та честота 84±12 удара/мин (от 63 до 96 удара/мин) (Фиг. 3). В хода на проследяването сред-ното систолно налягане е 122±19 mmHg, сред-ното диастолно налягане 82±10 mmHg и сред-ната пулсова честота 98±7 удара/мин.

В оценката на функционалното състояние на пациентите отчитаме подобряване на 6 минут-ния тест с ходене при един пациент, при един няма промяна и при 5–ма пациенти има тен-денция към влошаване на резултатите (Фиг. 4 и Фиг. 5). При всички пациенти в хода на ЕхоКГ проследяване и изследване се отчита намаля-ване на индиректно изчислено доплерограф-ското пулмоартериално налягане, сравнено с манометричното налягане при поставяне на диагнозата (ранг 6-12) (Фиг. 6). При един паци-ент таргетното лечение е преустановено пора-ди прояви на диспнея и клинични еквиваленти на белодробен застой по време на лечението, с влошаване на резултатите от 6 минутния тест с ходене.

Поради малкия брой случаи отбелязваме само тенденциите без изчисляване на статис-тическите им достоверности.

(WHO-FC) were reported and three patients (42.9%) died with advanced right-sided heart fail-ure (Fig. 1).

Invasive evaluation data of patients with IPAH at the time of right heart catheterization at base-line and establishing the clinical diagnosis are shown in Figure 2. The mean values of systolic pulmonary arterial pressure was 92±5 mmHg (ranked 87 – 98 mmHg), and wedge pressure was respectively 14±4 mmHg (ranked 12 – 19 mmHg) and right atrial pressure were 9±5 mmHg (ranked 5 – 14 mm Hg). Repeated catheterization to reas-sess the state was not performed.

Mean systolic blood pressure of patients was 120±14 mmHg (span 110 – 140 mmHg), mean diastolic blood pressure was 78±7 mmHg (span 70 – 90 mmHg) and mean pulse rate 84±12 bpm (span 63 – 96 bpm) (Fig. 3).

The evaluation of the functional status of pa-tients utilizing the six minute walk test improved in one patient, did not change in another, and in five patients six minute walking distance tended to deteriorate (Fig. 4 and Fig. 5). In all patients during the follow-up (rank 6 – 12 months) echo-cardiography disclosed decrease in indirectly cal-culated pulmonary arterial pressures compared to invasive manometric pressures at the time of diagnosis (Fig. 6). One patient discontinued treatment due to symptoms of dyspnea and clini-cal equivalents of pulmonary congestion during therapy with worsening results of the six minute walk test.

Due to the small number of cases we only note trends without calculating their statistical signifi-cance.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

60

48

72

34.3

12 12 12

24

1 2 3 4 5 6 7 средноaverage

паци

енти

| pat

ient

s

месеци | months

0102030

405060708090

100

1 2 3 4 5 6 7

mm

Hg

пациенти | patientsАП | PA ПK | CP

Фиг. 1. Време до поставяне на диагнозата в месеци.Fig. 1. Time to diagnosis in months.

Фиг. 2. Инвазивно определеното систолно налягане в пулмоналната артерия (АП) и пулмо капилярното на-лягане (ПК) в mm Hg при пациентите с ПАХ при започ-ване на проследяването и поставяне на диагнозата.Fig. 2. Invasive determined systolic pulmonary artery pressure (PA) and pulmonary capillary wedge pressure (CP) in mmHg in patients with IPAH at the start of monitoring.






47

ОбсъжданеПоследни данни от регистрите на Франция и

Шотландия показват честота на заболяването от 15-52 на 1 милион жители (4, 7, 8). Според данните от регистъра на Националния Инсти-тут на здравето от 1991 средна преживяемост при пациентите с ПАХ е изключително не-благоприятна – 2.8 години, а отчетената през 2010 година от европейските регистри 1-, 2-, и 3-годишна преживяемост е значително по-ви-сока, съответно – 87%, 76%, и 67% (1, 5, 6, 7). Преживяемостта в настоящото проучване на смесена група пациенти с ИПАХ и асоциирана ПАХ за 30 месечен период е 57%, без отчита-не на забавянето в поставянето на диагнозата. Установяваме различно повлияване на паци-ентите във функционално отношение, както подобряване или без промяна при двама па-циенти, така и влошаване на функционалния клас при останалите пациенти. Стойностите на доплеровото систолно пулмоартериално на-лягане бележат намаление, което би могло да е свързано, както с подобряване на състоянието следствие на провежданото лечение, но така също и с влошаване следствие на прогресия на десностранната сърдечна недостатъчност. Отчитаме късно поставяне на диагнозата сред-но с 34 месеца след началото на заболяването, като има значителни различия при отделните пациенти, вариращи от 12 месеца до 72 месе-ца. С напредване на познанията и кампанията за по-ранна диагностика на заболяването се надяваме на отчитане на успех в тази ключова област за прогнозата на пациентите с ПАХ.

В България липсва дългогодишен клиничен опит в диагностиката, лечението и проследя-ването на пациенти с ИПАХ. Данните от нашето проучване показват, че диагнозата ПАХ се по-ставя късно, което най-вероятно е свързано с малкото познаване и липсата на клинична на-соченост при диагностицирането на пациен-тите. Отчитаме необходимостта от промени и

DiscussionRecent data from the registers of France and

Scotland reveal an incidence of the disease from 15 to 52 per 1 million people (4, 7, 8). According to data from the National Institute of Health of USA in 1991 median survival in patients with PAH was extremely unfavorable – mean 2.8 years, and survival reported in 2010 by European re-cords was significantly higher – 87%, 76% and 67% respectively for 1 -, 2 -, and 3-year survival (1, 5, 6, 7). Survival in this study of a mixed group of patients with IPAH and PAH-associated for a 30-month period follow-up was 57% without tak-ing into account the delay in diagnosis. We found different responses of patients in terms of func-tional improvement or no change in two patients, and worsening functional class in the rest of the patients. The values of systolic Doppler pulmo-nary arterial pressure decreased, which could be related either to improvement due to the treat-ment, or to deterioration secondary to progres-sion of the right-sided heart failure. Considering a delay in the diagnosis of on average 34 months after the beginning of the disease, there was also significant difference between patients and diag-nosis delay ranged from 12 months to 72 months. With the advancement of knowledge and the campaign for early diagnosis of this disease we hope to move forward in this key area for the prognosis of patients with IPAH.

In Bulgaria there is no extensive clinical expe-rience in the diagnosis and follow-up of patients with IPAH.

Data from our study suggest that the diagno-sis of IPAH is delayed, which is probably related to the lack of awareness of considering this con-dition as a clinical entity in patients. We recog-nize the need change and optimize the system for treatment and follow-through improvement of structural approach in medical care for these patients with the generation of levels of compe-

0

20

40

60

80

100

120

140

160

2 4 6 8пациенти | patientsСАН | SBP ДАН | DBP ПЧ | HR

1

2

3

4

5

6

7

паци

енти

| pat

ient

s

метри | meters

306

290

350

550

210

255

290

Фиг. 3. Систолно артериално налягане (САН), диас-толно артериално налягане(ДАН), пулсова честота (ПЧ) към момента на поставяне на диагнозата.Fig. 3. Systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), and heart rate (HR) at the time of diagnosis.

Фиг. 4. Шест минутен тест с ходене при поставяне на диагнозата.Fig. 4. Six minute walking test at the time of diagnosis.

original articlesIDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION: DIAGNOSIS, CLINICAL EFFICIENCY OF TARGET TREATMENT, PROBLEMS


48

оптимизиране на системата за лечение и про-следяване, чрез усъвършенстването и струк-турирането на медицинската помощ при тези пациенти с изграждане на нива на компетент-ност и специализирани центрове съобразени с европейските стандарти.Заключение

Пулмоартериалната хипертония е прогре-сивно протичащо, фатално заболяване с висо-ка смъртност и недостатъчно навременно по-ставяне на диагнозата. Подобни са проблемите на това заболяване и в европейски, и световен мащаб, така че пациентите в нашия център не правят изключение от общите тенденции. Въ-преки ограничението от малкия брой докла-двани пациенти, нашите резултати показват, че ПАХ остава тежко, животозастрашаващо заболяване, въпреки по-добрата информира-ност, новите терапевтични възможности и по-добряване на организацията на диагностика и проследяване, включително и в нашата страна.

tence and specialized centers in accordance with European standards.

ConclusionPulmonary hypertension is a progressive and

fatal disease with high mortality and delayed di-agnosis. These are the problems in Europe and worldwide, and patients at our center are no ex-ception to the general trend. Despite the limita-tion of the small number of reported patients, our results suggest that IPAH remains a serious, life-threatening disease, despite new develop-ments in awareness, therapeutic options and im-provement in health care structures including our country too.

0

100

200

300

400

500

600

1 2 3 4 5 6 7

метр

и | m

eter

s

пациенти | patients

6 MWDT при поставянена диагнозата (m)6 MWDT at the start of diagnosis (m)

6 MWDT след стартиране на лечение (m)6 MWDT after beginning the treatment (m)

sPAP преди | before 93,5±5 mmHg

0102030

405060708090

100

1 2 3 4 5 6 7

mm

Hg

пациенти | patientssPAP след | after 79±16 mmHg

Фиг. 5. Шест минутен тест с ходене при поставяне на диагнозата преди и след започване на лечение.Fig. 5. Six minute walking test in the diagnosis before and after treatment.

Фиг. 6. Динамика на стойностите систолното пулмо-артериално налягане преди лечение (sPAP преди-манометрични стойности) и в хода на проследяване (sPAP след-доплерографски) с тенденция към нама-ляване на наляганията.Fig. 6. Dynamic of pulmonary arterial systolic pressure values before treatment (sPAP before-invasive mano-metric), and during follow-up (sPAP indirect noninva-sive) in 6-12 months show tendency towards pressure decrease.

Кореспонденция:доц. д-р диана петкова

Клиника по Белодробни БолестиМБал „св.Марина“

бул. Христо смирненски 19010 варна

Correspondence:Diana Petkova, MD

Clinic of pneumologyMHAT St. Marina

1 Hristo Smirnenski Blvd9010 Varna



1. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Ann Int Med 1991; 115: 343–349.2. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009, 30, 2493–2537.3. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2009, 34, 6 1219 – 1263. 4. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al . Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023–1030.5. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122:

156–163.6. Humbert M , Sitbon O , Yaïci A , et al ; French Pulmonary Arterial Hypertension Network . Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. EurRespir J .2010

; 36 ( 3 ): 549 – 555.7. Peacock, A. J., Murphy, N. F., McMurray, J. J., Caballero, L. & Stewart, S. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension.Eur. Respir. J. 2007; 30: 104–109. 8. Тhenappan T, Shah SJ, Rich S, et al. Contemporary survival in patients with pulmonary arterial hypertension: a reappraisal of the National Institutes of Health Risk Stratification Equation. Eur Respir J

2010; 35: 1079–1089.






49

диаГнОсТиКа, ЛеЧение и ПрОсЛедЯВане на сарКОидОЗа – ТрУднОсТиТе В ежеднеВнаТа КЛиниЧна ПраКТиКа


РезюмеВъведение: Саркоидозата е мултисистемно заболяване с неясна етиология, засилен Th 1

имунен отговор и вариабилно клинично протичане, но с преобладаващо засягане на бял дроб и лимфни възли.

Цел: Да се анализират диагностичните методи, резултатите от приложеното лечение и въз-можността за проследяване на пациенти с белодробна саркоидоза.

Материали и методи: Ретроспективно са проучени 20 пациенти (10 жени и 10 мъже) с бело-дробна саркоидоза, лекувани в МБАЛ „Св. Марина”, Варна за периода 2010 – 2011 година.

Резултати: При анализираните 20 пациенти със саркоидоза диагнозата е поставена чрез: хи-рургична биопсия (при 13 болни), ФБС и трансбронхиална щипкова биопсия (при 4), биопсия на образувание на клепача (при 1) и по данни от образната диагностика (при 2). От диагностицира-ните болни седем не са проследени в клиниката.

При останалите 13 пациенти е започната терапия като седем от тях са били само на корти-костероиди, а шест – на комбинирана терапия с кортикостероиди и Азатиоприн.

В хода на клиничното проследяване, продължило средно 25 месеца (от 2 до 70 месеца), про-гресия на заболяването е регистрирана при 2-ма от болните, а рецидив – при 3-ма.

Заключение: Данните от анализа показват,че липсва политика за контрол и проследяване на болните със саркоидоза.

Възможностите на кортикостероидната терапия в лечението на саркоидозата са ограничени.Оптималната продължителност на лечението остава неясна.

Ключови думи: саркоидоза, проследяване, прогресия, рецидив

В. Костадинова, Й. радков, М. Пенева

Клиника по пневмология и фтизиатрия, МБАЛ "Св. Марина", Варна


50

V. Kostadinova, Y. Radkov, M. Peneva

Clinic of Pulmonology and Phtisiatry, MHAT "St. Marina", Varna

AbstractIntroduction: Sarcoidosis is a multisystem disease with unknown etiology, increased Th 1 immune

response and variable clinical course. Most commonly, the lung and lymph nodules are affected.Aim: To analyze diagnostic methods, results of treatment in patients with sarcoidosis and the

opportunity of their follow up.Materials and methods: This is retrospective research of 20 patients with pulmonary sarcoidosis

(10 women and 10 men) which were admitted in ”St. Marina” hospital, Varna for the period from 2010 to 2011year.

Results: 20 patients had been reviewed. The diagnosis was confirmed with surgical biopsy (13), fiberbronchoscopy and transbronchial biopsy (4), biopsy of eyelid formation (1), radiographic presentation (2). Seven of all patients were not followed up in the clinic. Treatment was initialized in the other 13 patients: seven of them were on corticosteroids and six – on combined therapy with corticosteroids and Azathioprine.

At the time of observation which continued mean 25 months (2 – 70 months) progression was registered in 2 patients and relapse – in 3 of them.

Сonclusion: The data from analysis show that there is a lack of control policy and follow up of sarcoidosis. Possibilities of corticosteroid treatment in sarciodosis are limited.

Optimal length of therapy is not defined.

Key words: sarcoidosis, follow – up, progression, relapse

DIAGNOSIS, TREATMENT AND FOLLOW UP OF SARCOIDOSIS – THE DIFFICULTIES IN DAILY CLINICAL PRACTICE

дИаГнОсТИКа, лЕчЕнИЕ И прОслЕдяванЕ на сарКОИдОза – ТруднОсТИТЕ в ЕжЕднЕвнаТа

КлИнИчна праКТИКа



51

original articlesDIAGNOSIS, TREATMENT AND FOLLOW UP OF SARCOIDOSIS – THE DIFFICULTIES IN DAILY CLINICAL PRACTICE


ВъведениеСаркоидозата е мултисистемно заболява-

не с неясна етиология, повишен Th1 имунен отговор и вариабилно клинично протичане, но с преобладаващо засягане на бели дробо-ве и лимфни възли (2). Клиничната картина зависи от активността на грануломатозния процес, броя и степента на засегнатите орга-ни, продължителността на протичане, расата (1). Включва общи конституционални (отпад-налост, фебрилитет, отслабване на тегло) и специфични според локализацията симптоми (кашлица, задух, кожни лезии, ставен оток и болка, и други). Може да протича остро, подос-тро и хронично. Целта на лечението при сарко-идозата е потискане на грануломатозната въз-палителна реакция, ограничаване органното засягане и последващата фиброза. Трудността при определяне на терапевтичното поведение произтича от разнообразната клинична карти-на, прогноза и еволюция на болестта, а от там и липсата на точни критерии за подбор на болни за дадена лечебна схема (4). Липсват и кате-горични доказателства за дозировките и про-дължителността на приложение на медика-ментите (5) . Тъй като маркерите за активност са недостатъчно изяснени, проследяването на пациентите често е неадекватно.Цел

Да се анализират диагностичните методи, резултатите от приложеното лечение и въз-можността за проследяване на пациенти с бе-лодробна саркоидоза.Материали и методи

Ретроспективно са проучени 20 пациенти (10 жени и 10 мъже) с белодробна саркоидоза, лекувани в МБАЛ „Св. Марина” – Варна за пери-ода 2010-2011 година.Резултати

Данните от прегледа и образните изследва-ния при поставяне на диагнозата „саркоидоза” са представени на Таблици 1, 2 и 3.

IntroductionSarcoidosis is a multi-system disease with unclear

etiology, increased Th1-immune response and vari-able clinical course, but with prevailing lung and lymph node engagement (2). The clinical picture depends on the activity of the granulomatous pro-cess, number and degree of organs affected, dura-tion of process, race (1). It includes general consti-tutional (weakness, fever, weight loss) and specific according to the localization symptoms (cough, dyspnea, skin lesions, joint edema and pain, etc). The disease may progress as acute, sub-acute and chronic. The aim of treatment in case of sarcoidosis is suppression of the granulomatous inflammatory reaction, limitation of the organ engagement and subsequent fibrosis. The difficulty in therapeutic behavior definition derives from the diverse clini-cal picture, prognosis and evolution of the disease, and thence the lack of precise criteria for the selec-tion of patients for a specific treatment scheme (4). There is no explicit evidence for the dosage and duration of medicine application (5). As the activ-ity markers are not absolutely clear, the tracing of patients is often inadequate.

AimTo analyze diagnostic methods, results from ap-

plied treatment and possibility to follow up pa-tients with pulmonary sarcoidosis.

Materials and methods20 patients (10 women and 10 men) with pulmo-

nary sarcoidosis, treated at Multiprofile Hospital for Active Treatment “St. Marina”, Varna during the pe-riod 2010 – 2011 have been retrospectively studied. Results

The results from medical and image examina-tions in diagnosing sarcoidosis are presented in Table 1, 2 and 3.

СимптомиСуха кашлицаЗадух Лесна уморяемостКашлица с експекторацияМускулни и ставни болкиФебрилитет Гръдна болкаИзпотяване Промяна на гласа Кожен обривОтоци по подбедрицитеБелодробна физикална находка• чисто везикуларно дишане• сухи свиркащи хрипове• влажни звънливи хрипове• крепитации

Таблица 1. Честота на клиничните симптоми (n = 20).Брой пациенти

108553331111

15211

SymptomsDry coughDyspneaEasy tirednessCough with expectoration Muscle and joint painsFeverChest painDiaphoresisVoice changeSkin eruptionShank edemaPulmonary physical finding• clear vesicular breathing• dry whistling wheezes• damp sonorous wheezes• crepitations

Table 1. Frequency of clinical symptoms (n=20).Number of patients

108553331111

15211

Рентгенологични промениУвеличени хилусни сенкиПетнисто-ивицести сенкиОгнищна фиброзаБелодробни инфилтратиНодулерни сенкиКухинни сенки

Таблица 2. Промени в конвенционалната рентгено-графия на гръдна клетка (n=10).

Брой пациенти852111

X-ray changesEnlarged hilus shadowsSpotted-stripe shadowsFocus fibrosisLung infiltratesNodular shadowsCavity shadows

Table 2. Changes in conventional chest X ray (n=10).

Number of patients852111

52

Както е видно, най-често пациентите се пред-ставят с оплаквания от кашлица, лесна уморяе-мост и задух, а на образните изследвания се ус-тановяват медиастинална лимфаденомегалия, ретикуло-нодуларни белодробни лезии и дис-кретни пневмофиброзни промени (Фиг. 1 и 2).

Стадирането според рентгеновата находка е от полза за прогнозата, но показва ниска ко-релация със симптомите и белодробната функ-ция. Разпределението по рентгенови стадии при диагностициране са представени на Фиг. 3.

При 18 от анализираните 20 болни, клинико-рентгенологичните съмнения за саркоидоза са потвърдени морфологично. При останалите двама диагнозата сме приели само по образни данни.

As the results show most often patients present with cough, easy tiredness and dyspnea, while im-age examinations establish mediastinal lymphad-enomegaly, reticular-nodular lung lesions and dis-creet pneumofibrouse changes (Fig. 1 and 2).

Staging according to the radiographic finding is of benefit for the prognosis, but shows low corre-lation with the symptoms and lung function. The distribution by chest radiographic stages in diag-nosing is presented in Fig. 3.

The clinical-radiographic doubts about sarcoid-osis have been confirmed in 18 out of 20 analyzed patients. We have accepted the diagnosis for the other two patients only on the basis of image data.

КТ промениМедиастинална и хилусна лимфаденомегалияНодулерни лезииДискретни фиброзни измененияРетикуларни лезииПаренхимен инфилтратПерибронхиални и периваскуларни уплътненияПлеврални уплътненияУвеличени мезентериални лимфни възлиУвеличени аксиларни лимфни възлиТуморовидна белодробна маса Малък плеврален изливПаренхимни лезии в черен дроб и слезкаБронхиектазии Промени тип „матово стъкло”

Таблица 3. Промени в компютърната томография на бял дроб и медиастинум, и коремна кухина (n-17).

Брой пациенти159933322211111

CT changesMediastinal and hilus lymphadenomegalyNodular lesionsDiscreet fibrous changesReticular lesionsParenchymal infiltrate Peribronchial and perivascular thickeningPleural thickeningEnlarged mesenteric lymph nodesEnlarged axillar lymph nodes Tumor-like lung massSmall pleural effusionParenchymal lesions in the lever and spleenBronchiectasisGround-glass opacities

Table 3. Changes in chest and abdomen computed tomography (n=17).

Number of patients159933322211111

Фигура 1. КТ промени при саркоидоза: двустранни интралобуларни нодули, повече в десен среден бе-лодробен дял (1); увеличени бронхопулмонални (2) и бифуркационни (3) лимфни възли.

Фигура 2. а) КТ при диагностициране (2009г.).b) КТ след лечение с ГКС (2010г.) – намален размер на хилусните лимфни възли.c) КТ при рецидив на заболяването (2011г.), наложил приложение на лечение с ГКС и Азатиоприн.

Figure 1. CT findings in sarcoidisis: bilateral intralobular nodules predominantly in right middle lobe (1); enlarged bronchopulmonary (2) and subcarinal (3) limph nodes.

Figure 2. a) CT at diagnosing (2009).b) CT after treatment with glucocorticosteroids (2010) – reduced size of hilus lymph nodes.c) CT in disease relapse (2011), which demanded treatment with glucocorticosteroids and Azathioprine.

а) b)

c)

дИаГнОсТИКа, лЕчЕнИЕ И прОслЕдяванЕ на сарКОИдОза – ТруднОсТИТЕ в ЕжЕднЕвнаТа

КлИнИчна праКТИКа



55

original articlesDIAGNOSIS, TREATMENT AND FOLLOW UP OF SARCOIDOSIS – THE DIFFICULTIES IN DAILY CLINICAL PRACTICE


Дискусия и заключение: Данните от анализа показват,че :• Липсва политика за контрол и проследяване

на болните със саркоидоза.От всички диагностицирани болни девет

(45%) не са проследени в клиниката и не е ясно дали се лекуват и проследяват амбулаторно.

Саркоидозата е заболяване, което се диаг-ностицира стационарно, в специализирани клиники. Там би трябвало да се осъществява и проследяването на тези болни. Тъй като по сега съществуващите стандарти няма основание за последваща хоспитализация на безсимптом-ни пациенти с оглед контрол на заболяването, много от тях вероятно прекъсват лечението си или въобще не го провеждат. Поради тези при-чини и делът на излекуваните остава неясен. • Възможностите на монотерапията с корти-

костероиди при лечението на саркоидоза са ограничени.При 6 (54.5%) от проследените 11 болни се

налага добавяне на имуносупресор. Азатио-прин, който може да бъде ефективен като сте-роид-спестяващ медикамент в някои случаи (4), винаги е стартиран в доза 100 mg като до-пълнение към КС.• Оптималната продължителност на лечение-

то остава неясна. Ремисия или прогресия при анализирани-

те от нас болни са настъпили след различен по продължителност период на лечение (от 6 до 26 мес.). Становището на някои автори, че при пациенти с персистиращи повече от две години рентгенови и клинични данни за сар-коидоза лечението не трябва да бъде спирано вече се оспорва (6). В някои случаи то се оказ-ва ненужно тъй като има пациенти, при които рецидив никога не се развива или настъпва спонтанно оздравяване (3). Липсват обаче кри-терии за разпознаване на тези болни, както и маркери за преценка кога да се преустановят медикаментите.

Discussions and conclusion: The data analysis shows that:

• Lack of policy control and monitoring of pa-tients with sarcoidosis. Nine out of all diagnosed patients (45%) have not

been followed up at the clinic and it is not clear if they are under treatment or monitored at an out-patients’ department.

Sarcoidosis is a disease, which is diagnosed under hospitalization at specialized clinics. There should be carried out and follow-up of these patients. As according to the existing standards there is no rea-son for subsequent hospitalization of asymptomat-ic patients with a view to control the disease, many of them most probably cease treatment or do not carry it out at all. For these reasons the percentage of cured patients remains unclear.• The success of monotherapy with

corticosteroids for the treatment of sarcoidosis is limited. The treatment of 6 out of 11 followed patients

(54.5%) demanded the addition of immunosup-pressive agent. Azathioprine, which can be effec-tive as a steroid-saving medication in some cases (4), has always been started at a dose of 100 mg as additional therapy to glucocorticosteroids.• The optimal duration of treatment remains un-

clear. Remission or progression in the patients, ana-

lyzed by us, has been registered after a different period of treatment (from 6 to 26 months). The opinion of some authors that the treatment should not be stopped in the case of patients with radio-graphic and clinical findings for sarcoidosis, persist-ing more than two years, is already considered to be controversial (6). In some cases treatment is un-necessary since there are patients, who never suffer a relapse (3). However there are no criteria for dis-tinguishing such patients as well as no assessment markers when treatment should be stopped.


1. Иванов с. Клинично представяне и белодробно ангажиране при саркоидоза, InSpiro, 2008, 3, 15 – 22.2. ATS/ERS/WASOG Statement on Sarcoidosis . Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 16, 1999, 149 –175.3. Baughman R, Teirstein AS, Judson MA, et al Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1185 – 1189.4. Baughman R.P. Therapeutic options for sarcoidosis: old and new. Breathe 2006; Vol 2;No 4: 345 – 350.5. Grutters J.C. and van den Bosch J.M.M. Corticosteroid treatment in sarcoidosis. Eur Respir J 2006; 28: 627 – 636.6. Johns C, Michele TM. The clinical management of sarcoidosis. A 50-year experience at the Johns Hopkins Hospital.Medicine (Baltimore) 1999; 78: 65 – 111.7 . Iannuzz Michael C. i et al. Sarcoidosis. N Engl J Med 2007; 357: 2153 – 65.

Кореспонденция:д-р ваня КостадиноваКлиника по пневмология и фтизиатрия МБал ”св. Марина” – варнабул. ”Христо смирненски” 1

Correspondence:Dr. Vanya KostadinovaClinic of Pneumology and PhthisiatryMHAT “St. Marina” – Varna 1 Hristo Smirnenski blv.


56

раЗПрОсТранение на ТЮТЮнОПУШенеТО При УЧениЦи на ВъЗрасТ 18 ГОдини ОТ ОБЛасТ сТара ЗаГОра


РезюмеТютюнопушенето е една от водещите причини за болестност и смъртност в света, която може

да бъде предотвратена. Установено е, че през 21 век, смъртните случаи от болести, свързани с тютюнопушене могат да достигнат до 1 млрд. души, а три четвърти от тях ще бъдат в страни с ниски и средни доходи. Редица проучвания доказват, че ако тютюнопушенето не започне в уче-ническа възраст, вероятността това да се случи по-късно е много по-малка. Цел на настоящата работа е да се проучи разпространението на тютюнопушенето при ученици на 18 години от област Стара Загора.

Материал и методи: Използван е анкетен метод на проучване при 471 ученици, които пред-стваляват 13.2% от населението на възраст 18 години в област Стара Загора през 2010 г.

Резултати: Анкетирането обхваща 14.6% от момичетата и 11.9% от момчетата на 18 годиш-на възраст, живеещи в областта. Резултатите от проучването показват, че относителният дял на непушачите (51.8%) е по-висок в сравнение с пушачите (48.2%). Прави впечатление високият относителен дял на учениците, които пушат в три от населените места на областта - Гълъбово (67.6%), Раднево (64.5%) и Чирпан (56.1%). Честотата на тютюнопушене при момичетата (57.7%) е по-висока в сравнение с тази на момчетата (51.3%).

Заключение: Данните от проучването могат да се използват за мониторинг и оценка на пла-нове за действие за борба с тютюнопушенето на национално и регионално ниво, както и за раз-работване на програми за превенция и намаляване на тютюнопушенето сред учащите се.

Ключови думи: тютюнопушене, ученици

Г. Пракова1, Я. желязкова1, В. илиева1, д. димов1, а. Койчев1, П. Гидикова2

Първа Вътрешна Клиника, МБАЛ „Проф. д-р Ст. Киркович” АД, Ст. Загора1

Катедра Хигиена, епидемиология и инфекциозни болести, МФ, ТУ, Ст. Загора2


57

G. Prakova1, Y. Zhelyazkova1, V. Ilieva1 D. Dimov1, A. Koychev1, P. Gidikova2

First Internal Clinic, MHAT “Proff. S. Kirkovich” AD, St. Zagora1

Department of Hygiene, Epidemiology and Infectious Diseases, Medical Faculty, Tracian University, St. Zagora2

AbstractSmoking is one of the leading causes of morbidity and mortality in the world that can be prevented.

It was found that in the 21st century, deaths from diseases associated with smoking can reach 1 billion people. Three quarters of them will be in countries with low and middle incomes. A lot of studies show that if smoking does not start at school age, the probability, that it will happen later on is much smaller. The purpose of this study is to investigate the prevalence of smoking in children 18 years of age in Stara Zagora area.

Material and Methods: Inquiry Method was used in the study with 471 schoolchildren, which, represents 13.2% of the population of 18 years old in area Stara Zagora in 2010.

Results: The survey covers 14.6% of the girls and 11.9% of the boys, age 18, living in the area. The results show that the proportion of nonsmokers (51.8%) is higher compared to smokers (48.2%). The highest percentage of schoolchildren who smoke is established at three locations in the area: Galabovo (67.6%), Radnevo (64.5%) and Chirpan (56.1%). The rate of smoking among girls (57.7%) is higher than that of boys (51.3%).

Conclusion: The survey can be used to monitor and evaluate action plans for tobacco control at national and regional level, and to develop programs to prevent and reduce smoking among schoolchildren.

Key words: smoking, schoolchildren

PREVALENCE OF SMOKING IN SCHOOLCHILDREN AGED 18 FROM AREA STARA ZAGORA

original articlesPREVALENCE OF SMOKING IN SCHOOLCHILDREN AGED 18 FROM AREA STARA ZAGORA


58

Тютюнопушенето е една от водещите при-чини за болестност и смъртност в света, която може да бъде предотвратена. Установено е, че през 21 век, смъртните случаи от болести, свързани с тютюнопушене могат да достигнат до 1 млрд. души, а три четвърти от тях ще бъдат в страни с ниски и средни доходи (21). Редица проучвания доказват, че ако тютюнопушенето не започне в ученическа възраст, вероятност-та това да се случи по-късно е много по-малка. Лица, които са започнали да пушат на 15 го-дишна възраст имат три пъти по-голям риск да умрат от рак, дължащ се на тютюнопушенето в сравнение с тези, които започват да пушат след 19 години (18). В редица проучвания се комен-тира, че ранното започване на тютюнопушене често е свързано с други рискови поведения, като употреба на алкохол и наркотици, които имат допълнителен негативен здравен ефект и социални последици (2, 3, 14).

Цел на настоящата работа е да се проучи разпространението на тютюнопушенето при ученици на възраст 18 години от област Стара Загора. Материал и методи

Анкетирани са 471 ученика на възраст 18 години, които представляват 13.2% от насе-лението на област Стара Загора в същата въз-растова група през 2010 година. Проучването е проведено на учащи се от средно-образова-телните училища на градовете Стара Загора, Казанлък, Чирпан, Раднево, Гълъбово и Гурко-во. Обхванати са 232 момчета и 239 момичета, които представляват съответно 11.9% и 14.6% от учениците на 18 годишна възраст, живеещи в областта. Анкетираните ученици са разпре-делени по начало на тютюнопушенето, брой изпушени цигари дневно, продължителност на тютюнопушенето в пакетогодини, редовна употреба на алкохол. Получените резултати са обработени с помощта на статистически про-грамен продукт Statistica 7 и Table за Windows.Резултати

Относителният дял на учениците, навърши-ли 18 години и отговорили на анкетата, пред-ставляват 14.6% от момичетата и 11.9% от мом-четата в същата възрастова група, живеещи в областта. Най-висок е процентът на учениците, отговорили на анкетата, от гр. Гурково (31.5%),

Smoking is one of the leading causes of mor-bidity and mortality in the world that can be prevented. It was found that in the 21st century, deaths from diseases related to smoking may reach 1 billion people, three quarters of them will be in low-and middle-income countries (21). A lot of studies have shown that if smoking does not begin in school age, the likelihood of this hap-pening later is much smaller. People who started smoking at the age of 15 are three times more likely to die from cancer due to smoking than those who began smoking after 19 years (18). A number of studies have commented that early initiation of smoking is often associated with oth-er risk behaviors such as alcohol and drugs, which have additional negative health effects and social consequences (2, 3, 14).

The purpose of this work was to investigate the prevalence of smoking in children aged 18 years in Stara Zagora.

Material and MethodsResponded were 471 students aged 18 years,

representing 13.2% of the population of Stara Zagora in the same age group in 2010. The study was conducted for students of secondary school in Stara Zagora, Kazanlak, Chirpan, Radnevo, Gal-abovo and Gurkovo. It covers 232 boys and 239 girls, representing respectively 11.9% and 14.6% of students 18 years of age living in the area. Re-sponded students are divided of start of smoking, number of cigarettes smoked per day, duration of smoking in pack years, regular use of alcohol. The results were processed using the statistical soft-ware Statistica 7 and Table for Windows.

ResultsThe proportion of students aged 18 years and

responded to the questionnaire, representing 14.6% of the girls and 11.9% of the boys in the same age group living in the area. The highest percentage of students responding to the ques-tionnaire is from Gurkovo (31.5%) and the lowest

разпрОсТранЕнИЕ на ТЮТЮнОпушЕнЕТО прИ учЕнИЦИ

на вЪзрасТ 18 ГОдИнИ ОТ ОБласТ сТара заГОра



Таблица 1. Разпределение на пушачите и непушачите по градове.

ГрадовеИзследванияПушачи

Непушачи

Общо

Гурково

939.1%

1460.9%

23

Чирпан

3256.1%

2543.9%

57

Гълъбово

2567.6%

1232.4%

37

Казанлък

6138.9%

9661.1%

157

Раднево

4064.5%

2235.5%

62

Стара Загора

6044.4%

7555.6%

135

Общо

22748.2%

24451.8%

471

Table 1. Distribution of smokers and nonsmokers in cities.

CitiesSmokers

Nonsmokers

All

Gurkovo

939.1%

1460.9%

23

Chirpan

3256.1%

2543.9%

57

Galabovo

2567.6%

1232.4%

37

Kazanlak

6138.9%

9661.1%

157

Radnevo

4064.5%

2235.5%

62

Stara Zagora

6044.4%

7555.6%

135

All227

48.2%244

51.8%471

61

твърде активни пушачи с 6 и повече пакетого-дини. Относителният дял на момичетата-пуша-чи с 3 и с 5 пакетогодини е по-висок от този на момчетата (Фигура 6).Обсъждане

В проведеното от нас проучване относно разпространението на тютюнопушенето сред ученици, навършили 18 години от област Ста-ра Загора, установяваме твърде висок про-цент на пушачите. От всички анкетирани 471 ученика, относителният дял на пушачите е 48.2% (227), а на непушачите – 51.8%. В друго подобно проучване на тютюнопушенето при ученици на същата възраст, Nowicka-Sauer et al., 2006, установяват, че 34.1% (517) от всич-ки участници в анкетата са пушачи, като при жените, този процент е по-висок в сравнение с мъжете (13). Получените данни са в съответ-ствие с тези на ESPAD (European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs), където се регистрира висок процент на подрастващи–редовни пушачи в Aвстрия (42% от момчетата и 48% от момичетата), в Чехия (съответно 44% и 35%), в Латвия (44% и 39%), в България (36% и 44%), в Хърватия (38% и 38%) (4). Hanson и Chen, 2007, посочват като причина за по-ви-соката честота на тютюнопушенето ниския со-циалноикономически статус (11). Получените резултати за разпространението на тютюнопу-шенето в областта, посочват като най-уязвими учениците от градовете Гълъбово и Раднево. За различно разпространение на тютюнопуше-нето в определени области съобщават и други автори. Precioso et al., 2012, докладват за най-висока честота на тютюнопушенето в Ален-тежо (14.7%), следвана от Азорските острови (11.8%), а най-ниска в Aлжарве (4.1%). Авторите правят заключение, че за разпространението на тютюнопушенето сред учениците имат от-ношение, както социалноикономическия ста-тус на региона, така също и семейната среда, и степента на образование на родителите (15).

Разпространението на тютюнопушенето при анкетираните от област Стара Загора ученици е значимо по-високо от съобщената от други автори. Qing et al., 2011, установяват, че при 3 201 ученика от средно училищна възраст (12-17 г.), редовни пушачи са 10.6% (16.2% от мъжете и 4.3% от жените). Относителният дял на непушачите е 19.7% (25.3% сред мъжете и 13.4% сред жените) (16). В друго проучване на El Mhamdi et al., 2011, проведено сред 900 ученика от Монастир, Тунис, на възраст от 10 до 19 години се установява тютюнопушене при 30.2% сред мъжете и 4.6% сред жените. Чрез мултивариантен анализ авторите доказ-ват значението на редица предразполагащи фактори, като мъжки пол, недостатъчно об-разование, лоша семейна среда, асоциално поведение. Авторите правят заключение, че разпространението на тютюнопушенето сред подрастващите в Монастир е висока и изисква целенасочени действия (7). В друго проучване

with six or more packyears. The proportion of girls smokers with 3 and 5 packyears is higher than that of the boys (Figure 6).

DiscussionIn our survey conducted on the prevalence

of smoking among students aged 18 years in area Stara Zagora, we find very high percent-age of smokers. Of all surveyed 471 students, the proportion of smokers was 48.2% (227) and non-smokers - 51.8 percent. In a similar survey of smoking in students of the same age, Nowicka-Sauer et al., 2006, found that 34.1% (517) of all respondents were smokers, and in women, this percentage is higher than in men (13). The data obtained are consistent with those of the ESPAD (European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs), where is registered a high percent-age of adolescents, regular smokers in Austria (42% of boys and 48% girls) in the Czech Republic (44% and 35%), Latvia (44% and 39%), Bulgaria (36% and 44%), Croatia (38% and 38%) (4). Han-son, Chen, 2007, cited as a reason for the high incidence of smoking the low socio-economic status (11). The results for the prevalence of smok-ing in area identified as most vulnerable students from the cities Galabovo and Radnevo. For other smoking prevalence in some areas reported and other authors. Precioso et al., 2012, report the highest incidence of smoking in the Alentejo (14.7%), followed by the Azores (11.8%) and low-est in Alzharve (4.1%). The authors conclude that the prevalence of smoking among students de-pends of socio-economic status of the region, as well as family background and educational level of parents (15).

Smoking prevalence in responded in area Stara Zagora students is significantly higher than re-ported by other authors. Qing et al., 2011, found that 3 201 students from secondary school age (12-17 years), regular smokers were 10.6% (16.2% of men and 4.3% of women). The proportion of smokers was 19.7% (25.3% among men and 13.4% among women) (16). In another study of El Mhamdi et al., 2011, conducted among 900 stu-dents from Monastir, Tunisia, aged 10 to 19 years is found smoking in 30.2% among men and 4.6% among women. By multivariate analysis, the au-thors demonstrate the importance of a number of predisposing factors such as male gender, poor education, poor family environment, antisocial behavior. The authors conclude that the preva-lence of smoking among adolescents in Monastir is high and requires purposeful actions (7). In an-other study Spyratos et al., 2012, reported that 14.2% of young adults, middle-aged 15.3 ± 1.7 were defined as regular smokers (27.2% for men



62

and 20.4% for women). Warren et al., 2008, in an international study of smoking among young people aged 13-15 years, found that 9.5 percent of the participants were regular smokers in 2005. For Eastern Europe this proportion is 19.2%, for Greece – 10.4%, and for the Eastern Mediterra-nean Region – 4.9% (17, 20). Our results regard-ing the prevalence of smoking among girls often match those of Fuller, 2007, and Atkinson et al., 2010. The authors found that smoking is more prevalent among girls (18.4 to 19%) than boys (12 to 13.0%) (1, 8). According to Habib et al., 2012, there is higher incidence of smoking among boys (12.1%), than girls (5.3%) (10). Similar are the data from the study Precioso et al., 2012 (15), which found that 10.2% of boys and 9.1% of girls were regular smokers. Smoking increases with age. At age fifteen, 12.3% of boys and 8.6% of girls were regular smokers. In the study of Modric et al., 2011 (12), there was no difference between the sexes and the incidence of smoking, in contrast to the results of Damir et al., 2012, who found a higher incidence of smoking in boys than girls (6). These various data on smoking prevalence by gender is most likely determined by the charac-teristics of the countries where the studies were performed (location, religious upbringing, family environment, etc.).

It is worrying that the first smoking, the highest percentage of responded girls indicated 13 years and boys - 14 years of age. The obtained data are similar to those reported by other authors Currie et al., 2004, stating as start of smoking around age 12.7 for girls and 12.6 for boys in England (5). Results in starting smoking and number of ciga-rettes smoked collaborate with those from other studies that found that active smoking in adult-hood began to smoke in his earlier age than light-er smokers (9, 19).

Conclusion: The survey data shows very unfavorable trends

in smoking among adolescents in area Stara Zagora. Establish a high incidence of smoking among students at age 18, more common in girls smoking, too early initiation of smoking in both sexes with a high proportion of students smok-ing over 5 packyears. The results can be used to monitor and evaluate action plans for tobacco control at national and regional level and to de-velop programs to prevent and reduce smoking among students

на Spyratos et al., 2012, се съобщава, че 14.2% от подрастващите на средна възраст 15.3 ± 1.7 г. се определят като редовни пушачи (27.2% за мъже и 20.4% за жените) (17). Warren et al., 2008, в международно проучване на тютюнопушене-то сред младежите на възраст 13-15 години, ус-тановяват, че 9.5 % от участниците са редовни пушачи през 2005г (20). За страните от източна Европа този дял е 19.2%, за Гърция – 10.4%, а за източносредиземноморския регион – 4.9% (17, 20). Получените от нас резултати по отно-шение на разпространението на тютюнопуше-нето по-често при момичетата съответстват на тези от Fuller ,2007, и Atkinson et al., 2010. Ав-торите установяват, че тютюнопушенето е по-разпространено сред момичетата (18.4-19%) в сравнение с момчетата (12-13%) (1, 8). Според Habib et al., 2012, по-голяма е честота на тютю-нопушенето при момчетата (12.1%), в сравне-ние с момичетата (5.3%) (10). Подобни са дан-ните от проучване на Precioso et al, 2012 (15), които установяват, че 10.2% от момчета и 9.1% от момичетата са редовни пушачи. Тютюнопу-шенето се увеличава с възрастта. На 15 години 12.3% от момчета и 8.6% от момичетата са ре-довни пушачи. В проучването на Modric et al., 2011 (12), не е намерена разлика между двата пола и честотата на тютюнопушене, за разли-ка от резултатите на Damir et al., 2012, който е установил по-висока честота на тютюнопуше-нето при момчета, в сравнение с момичетата (6). Тези различни данни по отношение на раз-пространението на тютюнопушенето в зави-симост от пола се определят най-вероятно от характерните особености на страните, където са правени проучванията (местоположение, религиозно възпитание, семейна среда и др.). Тревожен е фактът, че като начало на тютюно-пушенето, най-висок процент от анкетирани-те момичета са посочили 13, а момчетата – 14 годишна възраст. Получените от нас данни са подобни на съобщените от други автори Currie et al., 2004, които посочват като начало на тю-тюнопушенето възрастта около 12.7 за моми-чета и 12.6 за момчета в Англия (5). Резултатите по отношение на началото на тютюнопушене-то и броя на изпушените цигари колаборират с тези от други проучвания, които установяват, че активните пушачи в зряла възраст са започ-нали да пушат в по-ранната си възраст в срав-нение с по-леките пушачи (9, 19).Заключение

Данните от проучването показват твърде не-благоприятни тенденции по отношение на тю-тюнопушенето сред подрастващите в област Стара Загора. Установява се висока честота на пушачите сред учениците на 18 годишна въз-раст, по-често тютюнопушене при момичетата, твърде ранно започване на тютюнопушенето и при двата пола с висок относителен дял на уче-ниците с тютюнопушене над 5 пакетогодини. Получените резултати могат да се използват за мониторинг и оценка на планове за действие

разпрОсТранЕнИЕ на ТЮТЮнОпушЕнЕТО прИ учЕнИЦИ

на вЪзрасТ 18 ГОдИнИ ОТ ОБласТ сТара заГОра



63


1. Atkinson, A., M. Bellis, K. Hughes, S. Hughes, L. Smallthwaite. Smoking behaviour in North West schoolchildren: a study of fifteen and sixteen year olds. Centre for Public Health, Faculty of Health and Applied Social Sciences, Liverpool John Moores University, 2009, http://www.cph.org.uk/showPublication.aspx?pubid=462.

2. Barbro, A., B. Hibell, F. Beck, M. Choquet, A. Kokkevi, A. Fotiou, S. Molinaro, A. Nociar, J. Sieroslawski, M. Trapencieris. The ESPAD report 2003. Alcohol and other drug use among students in 35 European countries. Stockholm, The Swedish Council for Information on Alcohol and Other Drugs (CAN), The Pompidou Group and Council of Europe,2004.http://www.espad.org/Uploads/ESPAD_reports/2003/17_18_Year_Old_Students_Full_Report.pdf.

3. Best, D et al. Excessive drinking and other problem behaviours among 14–16 year old schoolchildren. Addictive Behaviors, 2006, 31(8):1424-1435.4. Hibell, B. Ulf Guttormsson, Salme Ahlström, Olga Balakireva, Thoroddur Bjarnason, Anna Kokkevi, Ludwig Kraus. The 2007 ESPAD Report Substance Use Among Students in 35 European Countries. The

European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs, 2007, http://www.espad.org/documents/Espad/ESPAD_reports/2007/The_2007_ESPAD_Report-FULL_091006.pdf.5. Currie C., C. Roberts, A. Morgan, R. Smith, W. Settertobulte, O. Samdal, V. B. Rasmussen. Young People’s Health in Context: international report from the HBSC 2001/2 HBSC survey. WHO Policy Series:

Health policy for children and adolescents Issue 4. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 2004. http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0008/110231/e82923.pdf.6. Damir S., M. Ostojic, Z. Ostojic, B. Hajdarevic, L. Ostojic. Substance abuse prevalence and its relation to scholastic achievement and sport factors: an analysis among adolescents of the Herzegovina–

Neretva Canton in Bosnia and Herzegovina. BMC Public Health. 2012; 12: 274. doi: 10.1186/1471-2458-12-274.7. El Mhamdi S., Wolfcarius-Khiari G, Mhalla S, Ben Salem K, Soltani SM. Prevalence and predictors of smoking among adolescent schoolchildren in Monastir, Tunisia. East Mediterr Health J. 2011

Jun;17(6):523-8.8. Fuller, E. Drug use, smoking and drinking among young people in England 2006. London, NatCen,2007.http://www.ic.nhs.uk/webfiles/publications/smokedrinkdrug06/ report.pdf.9. Goddard, E. Smoking and drinking among adults, 2006, General Household Survey. Newport, Office of National Statistics, 2008. http://www.parliament.uk/deposits/depositedpapers/2008/DEP2008-

2395.pdf.10. Habib, E, Shiraz AS, Naseri-Kouzehgarani G, Hooman S, Reza MM. The determinants of high school students smoking habits with special focus on teachers smoking in Iran: a population based study.

Pneumologia. 2012 Jan-Mar;61(1):28-33. 11. Hanson, M.D., Chen E.: Socioeconomic status and health behaviors in adolescence: a review of the literature. J Behav Med 2007, 30:263–285.12. Modric, ., Zenic N, Sekulic D. Substance use and misuse among 17- to 18-year-old Croatian adolescents: correlation with scholastic variables and sport factors. Subst Use Misuse. 2011;46(10):1328-34

2011, Vol. 46, No. 10 , Pages 1328-1334 (doi:10.3109/10826084.2011.579677).13. Nowicka-Sauer K, M. Laska , J.Sadlak-Nowicka, H. Antkiewicz, M. Bochniak. Tobacco smoking problem in a group of 18-year-old high school students in the city of Gdańsk--finding causes and preventive

methods. Adv Med Sci. 2006;51 Suppl 1:145-50.14. Oesterle, S. et al. Adolescent heavy episodic drinking trajectories and healthy in young adulthood. Journal of Studies on Alcohol, 2004, 65:204-212.15. Precioso, J., C. Samorinha, M. Macedo, H. Antunes. Smoking prevalence in Portuguese school-aged adolescents by gender: can we be optimistic.Rev Port Pneumol. 2012 Jul-Aug;18(4):182-7.16. Qing, Y., L. Termsirikulchai, P. Vatanasomboon, D. Sujirarat, C. Tanasugarn, M. Kengganpanich . Factors related to tobacco use among middle school students in China. Southeast Asian J Trop Med Public

Health. 2011 Sep;42(5):1249-61.17. Spyratos, D., D.Pelagidou, D. Chloros, A.B.Haidich, E. Karetsi, C. Koubaniou, S. Konstantopoulos, K. Gourgoulianis, L. Sichletidis.Smoking among adolescents in Northern Greece: a large cross-sectional

study about risk and preventive factors. Subst Abuse Treat Prev Policy. 2012 Sep 10;7(1):38.18. United Kingdom Department of Health. Smoking kills: a white paper on tobacco. London, The Stationery Office, 1998. At web site: http://www.archive.officialdocuments.co.uk/document/cm41/4177/

contents.htm.19. US Department of Health and Human Services et al. Preventing tobacco use among young people: a report of theSurgeon General. Atlanta, GA, 1994. Available at http://www.cdc.gov/gov/tobacco/sgr/

sgr_1994/index-htm. Accessed 07/09/08.20. Warren, C.W., N.R.Jones, A. Peruga A, et al: Global Youth Tobacco Surveillance, 2000-2007. MMWR Surveill Summ. 2008, 57:1–28.21. World Health Organization. WHO Report on the Global. Tobacco Epidemic. The MPOWER Package. Geneva, World Health Organization, 2008. http://www.who.int/tobacco/mpower/mpower_report_

full_2008.pdf.

Кореспонденция:д-р Господинка пракова, дмМБал „проф. д-р с. Киркович” адул. столетов 2стара загора 6 000

Correspondence:Gospodinka Prakova, MD, PhDFirst Internal Clinic, MHAT “Proff. S. Kirkovich” AD St. Zagora2 Stoletov str. Stara Zagora 6 000

e@mail: [email protected]



за борба с тютюнопушенето на национално и регионално ниво, както и за разработване на програми за превенция и намаляване на тютю-нопушенето сред учащите се.

Научната публикация е в резултат на Про-ект на ТУ - Стара Загора по норвежка програ-ма за сътрудничество с България с ръководи-тел проф. Ц. Яблански, дан.

The scientific publication is a result of a project of Trackian University Stara Zagora of Norwegian Cooperation Programme with Bulgaria, headed by Prof. T. Yablanski .

64

ЕТИОлОГИя на вЪзлЕсТаТа ЕрИТЕМа

Д-ръ Тр. СърТмаДжиев


от архива

68




от архива

70




от архива

71

from the archiveETIOLOGY OF ERYRHEMA NODOSUMTr. SarTmagiev


72




от архива

73



74




от архива

75



76




от архива

77



78




от архива

79

иЗисКВаниЯ КъМ аВТОриТе

За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описание на случаи от клиничната практика и пис-ма до редакторите.

Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електро-нен ръкопис (на носител или в електронно писмо) на бъл-гарски и английски език, изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите тряб-ва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните статии - 10 страници и на пред-ставените клинични случаи - 7 страници (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4).

Под заглавието на всяка публикация се посочват имена-та на авторите, както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се местоработата на авторите. Ако ав-торският колектив е от повече от една институции, имената се маркират с цифров индекс.

Всички статии задължително се придружават от резюме на български и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи.

Структурата на всяка оригинална статия задължително включва следните шест раздела: увод, цел, материал и ме-тоди, резултати, обсъждане и заключение (изводи).

Библиографията да съдържа дo 40 литературни източни-ка за обзорни статии и до 20 за оригинални статии, подре-дени по азбучен ред , като имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният номер на цитира-ната публикация се отбелязва с арабска цифра.

Библиографските източници се цитират по следния на-чин:

• цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до).

• цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издател-ство, местоиздаване, година на издаване, страници.

• цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници.

В края на електронния ръкопис задължително се отбе-лязва адрес за кореспонденция, съдържащ името на пър-вия автор, пощенски и електронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в друго печатно издание.

Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редак-цията не изплаща хонорари.

Материалите се изпращат на адрес:Главен редактор: доцент Даниела ПетроваКЛИНИКА ПО ПРОПЕДЕВТИКА НА ВъТРЕШНИТЕ БОЛЕСТИУМБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА”ул. “Св. Георги Софийски” 1София 1431e-mail: [email protected]@gmail.comТел./ Факс: 0887 250 037

The Thoracic Medicine is the official journal of the Bulgarian Respiratory Society. The Journal publishes papers in Bulgarian and in English including reviews, original articles, case presentations, and letters to the editor.

Text, tables and figures should be submitted in electronic manuscript (the copy or electronic mail) in Bulgarian and in English, made with a word processing program Word. Figures should be submitted in the format, .tif or .jpg. Furthermore, included in electronic text, figures should be provided as separate files.

The volume of review articles should not exceed 15 standard pages, of original articles – 10 pages, and submitted clinical cases – 7 pages (30 lines, 69 – 66 characters per line, A4). Under the title of each publication the names of the authors as follows: initial of the first name and surname. Institution of work of the authors must be indicated. If authors are from more than one institution, the names are marked with a number index.

All publications must be accompanied by a summary in Bulgarian and in English which is restricted to 250 words, and up to 6 keywords.

The structure of each article must include the following six sections: introduction, aim, material and methods, discussions and conclusions.

References should include up to 40 literature sources for reviews and up to 20 for original articles, in alphabetical order, with authors names quoted as the original title, and reference number should be marked with Arabic numeral.

References should be quoted as follows:

• article quote: Author (last name, first name initials). Article title. Journal title (abbreviated by Index Medicus). Year. Volume. Issue. Pages (from-to)

• book quote: Author. Book title. Publishing house. Place of publishing. Year of publishing. Pages.

• monography quote: Author. Chapter title. Monography title. Publishing house. Place of publishing. Year of publishing. Pages.

At the end of the manuscript a corresponding address is required, containing first author’s name, post code and e-mail, telephone and fax number. Authors should attach a declaration, that the provided article is not published or submitted for printing in other journal.

Manuscripts won’t be sending back to authors. The publisher doesn’t pay honorarium.

Submissions shall be sent to:Chief Editor: assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhDDepartment of Propedeutic of Internal Diseases, UMHAT "Alexandrovska"“st. Georgi Sofiiski” str.Sofia 1431e-mail: [email protected]@gmail.comTel.: +359887 250 037

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

Издател:Българско дружество по белодробни болестиPublisher:Bulgarian Respiratory Society

Главен редактордоц. даниела петрова, д.м.Катедра по пропедевтикана вътрешните болестиуМБал “александровска”Медицински университет, софияChief editorassoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhDDepartment of Internal DiseasesUMHAT”Alexandrovska”Medical University, Sofia

Редакционен съветдоц. донка стефанова, д.м.доц. денчо Османлиев, д.м.доц. димитър попов, д.м.доц. димитър Костадинов, д.м.доц. пенка николова, д.м.проф. данаил петров, д.м.н.доц. Йордан радков, д.м.доц. Маринка пенева, д.м.доц. владимир Ходжев, д.м.д-р Цаня поповаSection editorsassoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhDassoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhDassoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHDassoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhDassoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhDprof. Danail Petrov, MD, PhDassoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhDassoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhDassoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhDTzania Popova, MD

Технически редактор:Мартин николов

Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол:Мартин николовд-р венцислава пенчева

Дизайн и предпечат:джи Еф 1 ЕООд

ISSN 1313-9827

thoracic medicine issue 14

Documents